CN114989103A - 一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氘可来昔替尼关键中间体2‑甲氧基‑3‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯胺的合成方法，该方法一步成环反应得到目标中间体母环，不仅减少了反应步骤，而且避免了N‑烷基化反应产生的副反应，提高了路线效率和收率，极大地降低了成本。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及用于制备2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的方法。
背景技术
氘可来昔替尼(Deucravacitinib,BMS-986165)是由百时美施贵宝制药首创研发的一种新型高效选择性口服生物可利用选择性酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂药物，用于治疗自身免疫性疾病如中重度斑块型银屑病效果优良，于2021年年底分别向美国FDA和欧洲EMA提交了新药申请，一旦获批上市，预计年销售额峰值有希望超过40亿美元，极具市场前景。氘可来昔替尼结构式为6-(环丙基甲酰氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺，其中，氘可来昔替尼关键中间体为2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺，其结构式如下：
原研专利WO2014074661报道了氘可来昔替尼关键中间体的合成方法，利用2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，先经过酯化、氨解反应得到2-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺，然后与DMF·DMA甲酰化再一锅法与水合肼环合得到3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑，接着完成N-烷基化反应，最后硝基还原得到目标产物2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺，该反应步骤较长，起始原料价格昂贵，酯化反应和N-烷基化反应都需要使用剧毒的昂贵的碘甲烷，再加上还要使用钯催化氢化，物料成本较高。另外，N-烷基化反应容易产生异构体副产物，也额外增大了中间体纯化难度，更进一步加大了生产成本。
WO2021237121报道了如下合成路线，该方法利用3-溴-2-甲氧基苯胺先后与联硼酸频那醇酯、3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑经过两步偶联反应直接得到目标中间体，但是该路线起始物料、联硼酸频那醇酯、溴代三唑中间体及钯催化剂的价格昂贵，再加上两步偶联反应由于裸露氨基的影响，钯催化剂用量较大，且收率偏低，成本过高不利于放大生产。
WO2021180072报道了如下合成路线，利用5-氯-2-甲氧基苯腈为起始原料和N-甲基甲酰肼发生环合反应得到3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑，然后经硝化反应得到3-(5-氯-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑，再经钯碳氢化还原硝基和芳环上的卤素得到目标中间体。该路线硝基化反应具有一定安全隐患，且三废较多；钯碳氢化还原苯环上的氯难度较大收率较低，催化剂钯用量较大，路线成本较高，而且为了中和氢化产生的氯化氢需要加入碳酸氢钠，不利于钯碳回收还进一步增加了三废产生量，不利于放大生产。
总体来说这些路线总体步骤较长，原辅料催化剂等价格昂贵，路线成本较高，用于放大生产竞争力较弱。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种氘可来昔替尼关键中间体的合成方法，该方法工艺路线简单、收率高、成本低廉、适宜工业化生产。
为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：
2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺盐化合物5，结构式为：
其中，HyA表示常见的y元酸，具体的，y＝1时，酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；y＝2时，酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；y＝3时，酸选自磷酸或柠檬酸；n为0.5,1,1.5或2。
本发明的另一目的是提供一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺化合物4或其盐化合物5的合成方法，采取如下的技术方案：
一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺化合物4或其盐化合物5的合成方法，包括将化合物2或化合物3与氨在铜或钯的催化下进行氨化反应得到化合式4或再加入酸得到其盐化合物5；
其中，HxA表示x元酸，当x＝1时，酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、甲苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；当x＝2时，酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；当x＝3时，酸选自磷酸或柠檬酸；m为0.5,1,1.5或2；HyA表示y元酸，当y＝1时，酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；当y＝2时，酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；当y＝3时，酸选自磷酸或柠檬酸；n为0.5,1,1.5或2。
作为优选，所述氨化反应中氨源选用氨甲醇、氨乙醇或氨异丙醇溶液、氨气、氨水或六甲基二硅胺烷；选用铜催化剂时，催化剂选自碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或氧化亚铜，可以不加配体或加入配体选自TMEPA、N,N-二甲基乙二胺、乙酰丙酮、二苯甲酰基甲烷、L-脯氨酸、1,10-菲啰啉、甲酰胺、乙酰胺、对甲苯磺酰胺、尿素或苯甲酰胺；选用钯催化剂时，催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、二氯二三苯基膦钯、四三苯基膦钯、双二亚苄基丙酮钯，可以不加配体或加入配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三间甲苯基膦、S-Phos、XantPhos；不加碱或加入碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、DABCO或DBU；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、叔戊醇、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯；反应温度为30～180℃。
作为优选，为得到化合物5，往含化合物4的粗品溶液加入y元酸得到化合物4的盐形式，具体当y＝1时，加入酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、甲苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；y＝2时，加入酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；y＝3时，加入酸选自磷酸；成盐溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲苯、甲基叔丁醚、异丙醚或CPME或它们之间任意两种组成的混合溶剂；成盐温度为-20～90℃。
本发明还提供了一种氘可来昔替尼中间体化合物3，其结构式为：
其中，HxA表示为常见的x元酸，具体的，x＝1时，酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、甲苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；x＝2时，酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；x＝3时，酸选自磷酸；m为0.5,1,1.5或2。
本发明目的另一目的是提供了一种氘可来昔替尼关键中间体2或3的合成方法，采取如下的技术方案：
一种氘可来昔替尼关键中间体2或3的合成方法，包括3-溴-2-甲氧基苯腈化合物1与N-甲基甲酰肼在碱性条件下进行缩合环合反应得到化合物2或再加入酸得到其盐的形式化合物3；
其中，HxA表示为常见的x元酸，具体的，x＝1时，酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、甲苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；x＝2时，酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；x＝3时，酸选自磷酸；m为0.5,1,1.5或2。
作为优选，所述缩合环化反应中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、正丁基锂、LDA、三乙胺、二异丙基乙胺、DABCO或DBU；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、1,4-二氧六环或甲苯；反应温度为-20～110℃。
作为优选，为得到盐化合物3，往含化合物2的粗品溶液可以加入x元酸得到化合物2的盐形式，当x＝1时，加入酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、甲苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；当x＝2时，加入酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；x＝3时，加入酸选自磷酸；成盐溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲苯、甲基叔丁醚、异丙醚或CPME或它们之间任意两种组成的混合溶剂；成盐温度为-20～90℃。
本发明目的另一目的是提供了一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺或其盐的制备方法，采取如下的技术方案：
一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺或其盐的制备方法，以3-溴-2-甲氧基苯腈化合物1为起始原料，与N-甲基甲酰肼发生缩合环合一步反应得到中间体3-(3-溴-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑游离态化合物2或得到其与酸形成的盐化合物3，再直接利用氨化反应将溴转化为氨基一步得到产物2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺化合物4或其与酸形成的盐化合物5，反应路线：
其中，HyA表示常见的y元酸，具体的，y＝1时，酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；y＝2时，酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；y＝3时，酸选自磷酸或柠檬酸；n为0.5,1,1.5或2。
本发明关于合成2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺或其盐的方法，是一步成环反应得到目标中间体母环，不仅减少了反应步骤，而且避免了N-烷基化反应产生的副反应，提高了路线效率和收率，极大地降低了成本。我们利用氨化反应，可以选用廉价的铜催化剂，可以进一步降低成本。该路线步骤少、操作简单，总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合工业化生产。
具体实施方式：
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
三口烧瓶中加入3-溴-2-甲氧基苯腈化合物1(21.20g,100mmol)和N-甲基甲酰肼(8.89g,120mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(170mL)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，加入碳酸铯(75.31g,240mmol)，加完后自然升温至室温并保温25～30℃反应8～10小时。反应结束加入水(254mL)，搅拌后分液，水相再用甲基叔丁醚(106mL)萃取3次，合并有机相水洗1次(106mL)，浓缩后得油状物产品2(25.47g,95.0％)
实施例1中，碳酸铯可用碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、正丁基锂、LDA、三乙胺、二异丙基乙胺、DABCO或DBU代替；反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺可用N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、1,4-二氧六环或甲苯代替。
实施例2
三口烧瓶中加入3-溴-2-甲氧基苯腈化合物1(21.20g,100mmol)和N-甲基甲酰肼(8.89g,120mmol)，加入N,N-二甲基乙酰胺(170mL)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，加入碳酸铯(75.31g,240mmol)，加完后自然升温至室温并保温25～30℃反应8～10小时。反应结束加入水(254mL)，分液，水相再用乙酸乙酯(106mL)萃取2次，合并有机相水洗1次(106mL)，收集有机相缓慢滴入甲基磺酸(19.22g，200mmol)，加热至50～55℃搅拌1小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，干燥得产品3a(31.76g,87.2％)
MS(ESI)m/z＝268.1[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.92(s,1H),7.86(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.76(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.80(s,3H).
实施2中，碳酸铯可用碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、正丁基锂、LDA、三乙胺、二异丙基乙胺、DABCO或DBU代替；反应溶剂N,N-二甲基乙酰胺可用N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、1,4-二氧六环或甲苯代替。
实施例3
三口烧瓶中加入3-溴-2-甲氧基苯腈化合物1(21.20g,100mmol)和N-甲基甲酰肼(8.89g,120mmol)，加入四氢呋喃(170mL)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，加入碳酸铯(75.31g,240mmol)，加完后自然升温至室温并保温25～30℃反应8～10小时。反应结束加入水(254mL)，分液，水相再用乙酸乙酯(106mL)萃取2次，合并有机相水洗1次(106mL)，收集有机相浓缩至干，加入异丙醇212mL溶解，缓慢滴入对甲苯磺酸异丙醇溶液(38.04g，200mmol，溶于106mL异丙醇)，加热至50～55℃搅拌1小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，少量异丙醇洗涤，干燥得产品3b(39.01g,88.6％)
MS(ESI)m/z＝268.1[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.78(s,1H),7.85(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.74(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.53–7.46(m,2H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,2H),3.97(s,3H),3.79(s,3H),2.30(s,3H).
实施例3中，碳酸铯可用碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、正丁基锂、LDA、三乙胺、二异丙基乙胺、DABCO或DBU代替；反应溶剂四氢呋喃可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、1,4-二氧六环或甲苯代替。
实施例4
三口烧瓶中加入3-溴-2-甲氧基苯腈1(21.20g,100mmol)和N-甲基甲酰肼(8.89g,120mmol)，加入四氢呋喃(170mL)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，加入叔丁醇钾(26.93g,240mmol)，加完后自然升温至室温并保温25～30℃反应8～10小时。反应结束加入水(254mL)，分液，水相再用乙酸乙酯(106mL)萃取2次，合并有机相水洗1次(106mL)，浓缩至干加入210mL异丙醇，缓慢加入40％硫酸(49.03g，200mmol)，加热至50～55℃搅拌1小时，缓慢冷却至0～5℃，过滤，少量异丙醇洗涤，干燥得产品3c(32.30g,88.2％)
MS(ESI)m/z＝268.0[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.77(s,1H),7.83(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.49(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.75(s,3H).
实施例4中叔丁醇钾可用碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、正丁基锂、LDA、三乙胺、二异丙基乙胺、DABCO或DBU代替代替；反应溶剂四氢呋喃可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、1,4-二氧六环或甲苯代替。
实施例5
三口烧瓶中加入3-溴-2-甲氧基苯腈1(21.20g,100mmol)和N-甲基甲酰肼(8.89g,120mmol)，加入NMP(170mL)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，加入碳酸铯(75.31g,240mmol)，加完后自然升温至室温并保温25～30℃反应8～10小时。反应结束加入水(254mL)，分液，水相再用乙酸乙酯(106mL)萃取2次，合并有机相水洗1次(106mL)，浓缩至干加入210mL乙醇，缓慢加入33％盐酸(22.10g，200mmol)，加热至50～55℃搅拌1小时，缓慢冷却至0～5℃，过滤，少量乙醇洗涤，干燥得产品3d(26.71g,87.7％)
MS(ESI)m/z＝268.1[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),7.86(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.79(s,3H).
实施例5中碳酸铯可用叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、正丁基锂、LDA、三乙胺、二异丙基乙胺、DABCO或DBU代替代替；反应溶剂N-甲基吡咯烷酮NMP可用四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、1,4-二氧六环或甲苯代替。
实施例6
三口烧瓶中加入3-溴-2-甲氧基苯腈1(21.20g,100mmol)和N-甲基甲酰肼(8.89g,120mmol)，加入四氢呋喃(170mL)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，加入叔丁醇钠(23.06g,240mmol)，加完后自然升温至室温并保温25～30℃反应8～10小时。反应结束加入水(254mL)，分液，水相再用乙酸乙酯(106mL)萃取2次，合并有机相水洗1次(106mL)，浓缩至干加入210mL乙醇，缓慢加入85％磷酸(23.06g，200mmol)，加热至50～55℃搅拌1小时，缓慢冷却至0～5℃，过滤，少量乙醇洗涤，干燥得产品3e(30.86g,84.3％)
MS(ESI)m/z＝268.2[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.57(s,1H),7.85(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.17(t,J＝7.9Hz,1H),3.98–3.91(m,3H),3.80(s,3H).
实施例6中，叔丁醇钠可用碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、正丁基锂、LDA、三乙胺、二异丙基乙胺、DABCO或DBU代替代替；反应溶剂四氢呋喃可用N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、1,4-二氧六环或甲苯代替。
实施例7
三口烧瓶中加入3-溴-2-甲氧基苯腈1(21.20g,100mmol)和N-甲基甲酰肼(8.89g,120mmol)，加入四氢呋喃(170mL)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，加入乙醇钠(16.33g,240mmol)，加完后自然升温至室温并保温25～30℃反应8～10小时。反应结束加入水(254mL)，分液，水相再用醋酸异丙酯(106mL)萃取2次，合并有机相水洗1次(106mL)，收集有机相缓慢滴入草酸溶液(18.00g，200mmol，溶于90mL甲醇)，加热至50～55℃搅拌1小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，少量醋酸异丙酯洗涤，干燥得产品3f(32.41g,90.5％)
MS(ESI)m/z＝268.0[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.57(s,1H),7.85(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.71(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.17(t,J＝7.9Hz,1H),3.95(s,3H),3.80(s,3H).
实施例7中，叔丁醇钠可用碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、正丁基锂、LDA、三乙胺、二异丙基乙胺、DABCO或DBU代替代替；反应溶剂四氢呋喃可用N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、1,4-二氧六环或甲苯代替。
实施例8
密封反应瓶中加入化合物2(26.81g,100mmol)和叔丁醇(134mL)，吹氮气后加入溴化亚铜(717mg,5mmol)，加入氨水(68.1g,1000mmol,25％)，封管加热至150～160℃搅拌反应10～16小时。反应结束缓慢冷却至室温，过滤滤去少量滤渣，加入水(134mL)分液，水相用乙酸乙酯(134mL)萃取2次，合并有机相水(134mL)洗1次，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂打浆，过滤，干燥得产品4(18.69g,91.5％)。
实施例8中，氨水可用氨甲醇、氨乙醇或氨异丙醇溶液、氨气或六甲基二硅胺烷代替；溴化亚铜可用碘化亚铜、氯化亚铜或氧化亚铜代替，反应过程中可以加入配体选自TMEPA、N,N-二甲基乙二胺、乙酰丙酮、二苯甲酰基甲烷、L-脯氨酸、1,10-菲啰啉、甲酰胺、乙酰胺、对甲苯磺酰胺、尿素或苯甲酰胺；反应溶剂叔丁醇可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔戊醇、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯代替。
实施例9
反应瓶中加入化合物式2(26.81g,100mmol)和四氢呋喃(134mL)，吹氮气后加入四三苯基膦钯(580mg,0.5mmol)，加入三苯基膦(262mg,1mmol)，加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，加入六甲基二硅胺烷(80.70g,500mmol)，氮气保护加热至55～60℃搅拌反应6～8小时。反应结束缓慢冷却至室温，过滤滤去少量滤渣，加入水(134mL)，水相用乙酸乙酯(134mL)萃取2次，合并有机相水(134mL)洗1次，浓缩后用异丙醇和石油醚混合溶剂打浆，过滤，干燥得产品4(19.03g,93.2％)。
实施例9中，六甲基二硅胺烷可用氨甲醇、氨乙醇或氨异丙醇溶液、氨气或氨水代替；催化剂四三苯基膦钯可用醋酸钯、二氯化钯、二氯二三苯基膦钯、双二亚苄基丙酮钯代替，配体三苯基膦可用三环己基膦、三叔丁基膦、三间甲苯基膦、S-Phos、XantPhos代替，也可以不加入配体；碳酸钾可用碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、DABCO或DBU代替，这里也可以不加入碳酸钾；反应溶剂四氢呋喃可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、叔戊醇、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯。
实施例10
密封反应瓶中加入化合物式2(26.81g,100mmol)和叔戊醇(134mL)，吹氮气后加入碘化亚铜(952mg,5mmol)，加入氨水(68.1g,1000mmol,25％)，封管加热至130～140℃搅拌反应10～16小时。反应结束缓慢冷却至室温，过滤滤去少量滤渣，加入水(134mL)分液，水相用乙酸乙酯(134mL)萃取2次，合并有机相水(134mL)洗1次，浓缩至一半体积，加热至50～55℃，缓慢滴加甲基磺酸(19.22g，200mmol)，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，干燥得产品5a(33.78g,85.2％)。
MS(ESI)m/z＝205.1[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.81(s,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.75(s,3H),2.48(s,6H).
实施例10中，氨水可用氨甲醇、氨乙醇或氨异丙醇溶液、氨气或六甲基二硅胺烷代替；碘化亚铜可用溴化亚铜、氯化亚铜或氧化亚铜代替，反应过程中可以加入配体选自TMEPA、N,N-二甲基乙二胺、乙酰丙酮、二苯甲酰基甲烷、L-脯氨酸、1,10-菲啰啉、甲酰胺、乙酰胺、对甲苯磺酰胺、尿素或苯甲酰胺；反应溶剂叔戊醇可用叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔戊醇、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯代替。
实施例11
密封反应瓶中加入化合物式3d(30.46g,100mmol)和乙二醇(134mL)，吹氮气后加入氯化亚铜(495mg,5mmol)，加入二异丙基乙胺(25.85g,200mmol)，加入氨甲醇溶液(7N,1100mmol,157mL)，封管加热至130～140℃搅拌反应10～16小时。反应结束缓慢冷却至室温，过滤滤去少量滤渣，加入水(134mL)分液，水相用乙酸乙酯(134mL)萃取2次，合并有机相水(134mL)洗1次，浓缩至干加入乙醇134mL，加热至50～55℃，缓慢滴入对甲苯磺酸乙醇溶液(38.04g，200mmol，溶于134mL乙醇醇)，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，少量乙醇洗涤，干燥得产品5b(48.94g,89.2％)。
MS(ESI)m/z＝205.2[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.85(s,1H),7.85(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,4H),7.50(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(d,J＝7.9Hz,4H),3.98(s,3H),3.73(s,3H),2.29(s,6H).
实施例11中，氨甲醇溶液可用氨乙醇或氨异丙醇溶液、氨水、氨气或六甲基二硅胺烷代替；氯化亚铜可用碘化亚铜、溴化亚铜或氧化亚铜代替，反应过程中可以加入配体选自TMEPA、N,N-二甲基乙二胺、乙酰丙酮、二苯甲酰基甲烷、L-脯氨酸、1,10-菲啰啉、甲酰胺、乙酰胺、对甲苯磺酰胺、尿素或苯甲酰胺；二异丙基乙胺可用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、DABCO或DBU代替；反应溶剂乙二醇可用叔戊醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔戊醇、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯代替。
实施例12
密封反应瓶中加入化合物式2(26.81g,100mmol)和乙二醇(134mL)，吹氮气后加入氧化亚铜(358mg,2.5mmol)，加入三乙胺(30.36g,300mmol)，加入氨甲醇溶液(7N,1200mmol,171mL)，封管加热至130～140℃搅拌反应10～16小时。反应结束缓慢冷却至室温，过滤滤去少量滤渣，加入水(134mL)分液，水相用乙酸乙酯(134mL)萃取2次，合并有机相水(134mL)洗1次，浓缩至干，加入丙酮268mL，加热至38～40℃，缓慢滴加40％硫酸(49.03g，200mmol)，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，少量丙酮洗涤，干燥得产品5c(28.85g,82.1％)。
MS(ESI)m/z＝205.1[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.77(s,1H),7.83(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.49(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),3.98(s,3H),3.75(s,3H).
实施例12中，氨甲醇溶液可用氨乙醇或氨异丙醇溶液、氨水、氨气或六甲基二硅胺烷代替；氧化亚铜可用氯化亚铜、碘化亚铜或溴化亚铜代替，反应过程中可以加入配体选自TMEPA、N,N-二甲基乙二胺、乙酰丙酮、二苯甲酰基甲烷、L-脯氨酸、1,10-菲啰啉、甲酰胺、乙酰胺、对甲苯磺酰胺、尿素或苯甲酰胺；三乙胺可用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基乙胺、DABCO或DBU代替；反应溶剂乙二醇可用叔戊醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔戊醇、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯代替。
Claims (9)
1.2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺盐化合物5，结构式为：
其中，HyA表示常见的y元酸，具体的，y＝1时，酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；y＝2时，酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；y＝3时，酸选自磷酸或柠檬酸；n为0.5,1,1.5或2。
2.一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺化合物4或其盐化合物5的合成方法，其特征在于包括将化合物2或化合物3与氨在铜或钯的催化下进行氨化反应得到化合式4或再加入酸得到其盐化合物5；
其中，HxA表示x元酸，当x＝1时，酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、甲苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；当x＝2时，酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；当x＝3时，酸选自磷酸或柠檬酸；m为0.5,1,1.5或2；HyA表示y元酸，当y＝1时，酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；当y＝2时，酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；当y＝3时，酸选自磷酸或柠檬酸；n为0.5,1,1.5或2。
3.根据权利要求2所述的2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺化合物4或其盐化合物5的合成方法，其特征在于所述氨化反应中氨源选用氨甲醇、氨乙醇或氨异丙醇溶液、氨气、氨水或六甲基二硅胺烷；选用铜催化剂时，催化剂选自碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或氧化亚铜，可以不加配体或加入配体选自TMEPA、N,N-二甲基乙二胺、乙酰丙酮、二苯甲酰基甲烷、L-脯氨酸、1,10-菲啰啉、甲酰胺、乙酰胺、对甲苯磺酰胺、尿素或苯甲酰胺；选用钯催化剂时，催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、二氯二三苯基膦钯、四三苯基膦钯、双二亚苄基丙酮钯，可以不加配体或加入配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三间甲苯基膦、S-Phos、XantPhos；不加碱或加入碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、DABCO或DBU；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、叔戊醇、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯。
4.根据权利要求2所述的2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺化合物4或其盐化合物5的合成方法，其特征在于为得到化合物5，往含化合物4的粗品溶液加入y元酸得到化合物4的盐形式，当y＝1时，加入酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、甲苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；当y＝2时，加入酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；当y＝3时，加入酸选自磷酸；成盐溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲苯、甲基叔丁醚、异丙醚或CPME或它们之间任意两种组成的混合溶剂。
5.一种氘可来昔替尼中间体化合物3，其结构式为：
其中，HxA表示为x元酸，x＝1时，酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、甲苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；x＝2时，酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；x＝3时，酸选自磷酸；m为0.5,1,1.5或2。
6.一种氘可来昔替尼关键中间体2或3的合成方法，其特征在于包括3-溴-2-甲氧基苯腈化合物1与N-甲基甲酰肼在碱性条件下进行缩合环合反应得到化合物2或再加入酸得到其盐的形式化合物3；
其中，HxA表示为x元酸，x＝1时，酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、甲苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；x＝2时，酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；x＝3时，酸选自磷酸；m为0.5,1,1.5或2。
7.根据权利要求6所述的一种氘可来昔替尼关键中间体2或3的合成方法，其特征在于所述缩合环化反应中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、正丁基锂、LDA、三乙胺、二异丙基乙胺、DABCO或DBU；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、1,4-二氧六环或甲苯。
8.根据权利要求6所述的一种氘可来昔替尼关键中间体2或3的合成方法，其特征在于为得到盐化合物3，往含化合物2的粗品溶液加入x元酸得到化合物2的盐形式，当x＝1时，加入酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、甲苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；当x＝2时，加入酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；当x＝3时，加入酸选自磷酸；成盐溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲苯、甲基叔丁醚、异丙醚或CPME或它们之间任意两种组成的混合溶剂。
9.一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺或其盐的制备方法，其特征在于以3-溴-2-甲氧基苯腈化合物1为起始原料，与N-甲基甲酰肼发生缩合环合一步反应得到中间体3-(3-溴-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑游离态化合物2或得到其与酸形成的盐化合物3，再直接利用氨化反应将溴转化为氨基一步得到产物2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺化合物4或其与酸形成的盐化合物5，反应路线：
其中，HyA表示常见的y元酸，具体的，y＝1时，酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；y＝2时，酸选自硫酸、草酸、马来酸或富马酸；y＝3时，酸选自磷酸或柠檬酸；n为0.5,1,1.5或2。
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