KR101916975B1 - Bace 억제제로서의 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증 (이에 제한되지는 않음) 또는 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, 예컨대 MCI ("경증 인지 장애") (이에 제한되지는 않음), 알츠하이머 질환, 기억 상실, 알츠하이머 질환과 관련된 주의력 결핍 증상, 알츠하이머 질환 또는 치매 (혼합성 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨 질환과 관련된 치매를 포함)와 같은 질환과 관련된 신경퇴행, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성과 같은 Aβ-관련 병증의 치료 및/또는 예방을 위한 치료상의 방법에 관한 것이다.

Description

BACE 억제제로서의 화합물 및 그의 용도 {COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS}
본 발명은 화합물 및 그의 치료상 허용되는 염, 그의 제약 조성물, 그의 제조 방법 및 다양한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 β-세크레타제의 억제제이며, 따라서 아밀로이드 β(Aβ) 펩티드의 형성을 억제하고, Aβ-관련 병증, 예컨대 알츠하이머 질환, 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증 (이에 제한되지는 않음), 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, 예컨대 MCI ("경증 인지 장애") (이에 제한되지는 않음), 알츠하이머 질환, 기억 상실, 알츠하이머 질환과 관련된 주의력 결핍 증상, 알츠하이머 질환 또는 치매 (혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨 질환과 관련된 치매 포함)와 같은 질환과 관련된 신경퇴행, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성의 치료 및/또는 예방에 사용될 화합물에 관한 것이다.
알츠하이머 질환(AD)을 식별하는 주요 신경병리학적 사건은 뇌실질 및 대뇌 혈관에서의 40 내지 42개 잔기의 아밀로이드 β-펩티드 (Aβ)의 침착이다. 다량의 유전적, 생화학적 및 생체내 데이터는 결국 AD를 초래하는 병리학적 캐스케이드에서의 Aβ의 중추적 역할을 뒷받침한다. 환자는 보통 그들의 60 혹은 70대에 초기 증상 (흔히 기억 상실)을 보인다. 질병은 증가하는 치매 및 Aβ의 침착 증가와 함께 진행된다. 동시에, 미세소관-결합 단백질 타우의 하이퍼포스포릴화 형태는 신경 새포 내에 축적되어, 신경 세포 기능에 대한 과잉의 유해 효과를 초래한다. Aβ와 타우 병리학 사이의 일시적인 관계에 관한 지배적인 작업용 가설은 질병의 인간 및 동물 모델에서 Aβ 침착이 타우 축적에 선행함을 명시한다. 본 문맥 내에서, 현재 중점 연구 쟁점인 이 병리학적 작용을 중재하는 Aβ의 정확한 분자 성질을 주목할 만한 가치가 있다. 하위 Aβ 올리고머부터 Aβ 소섬유와 같은 초분자 조립체 범위에 이르는 유독성 종의 연속체가 존재할 것이다.
Aβ 펩티드는 인간 조직 중에 편재하여 발현되는 단백질인 제1형 단백질 APP (Aβ 아밀로이드 전구체 단백질)의 일체성 단편이다. 가용성 Aβ는 혈장 및 뇌척수액 (CSF) 둘 다, 및 배양 세포로부터의 배지에서 발견될 수 있기 때문에, APP는 단백질분해를 거쳐야만 한다. AD의 병리 생물학에 관련된, 소위 α-, β-, 및 γ-절단이라 칭하는, APP의 3개의 주요 절단 (cleavage)이 존재한다. APP 중 Aβ 도메인의 대략 가운데에서 발생하는 α-절단은 메탈로프로테아제 ADAM10 또는 ADAM17 (후자는 TACE로서 또한 공지됨)에 의해 수행된다. Aβ의 N 말단에서 발생하는 β-절단은 막횡단 아스파르틸 프로테아제 베타 부위 APP 절단 효소1 (BACE1)에 의해 발생된다. Aβ C 말단 및 이후의 펩티드의 방출을 야기하는 γ-절단은 γ-세크레타제로 명명된 멀티-서브유닛 아스파르틸 프로테아제에 의해 수행된다. ADAM10/17 절단 및 후속하는 γ-세크레타제 절단은 가용성 p3 펩티드의 방출을 초래하며, 이는 인간에서 아밀로이드 침착 형성을 하지 못하는 N-말단 절단 Aβ 단편이다. 이 단백질분해 루트는 흔히 비-아밀로이드 형성 경로로서 지칭된다. BACE1 및 γ-세크레타제에 의한 연이은 절단은 무손상 Aβ 펩티드를 발생시키고, 따라서 이 처리 방법은 아밀로이드 형성 경로라 일컬어진다. 이 지식을 바탕으로, Aβ 생성을 낮추는 2가지 가능한 방안을 모색하는 것이 가능하다: 비-아밀로이드 형성 절차 촉진 또는 아밀로이드 형성 절차 조절. 본 출원은 아밀로이드 형성 절차의 억제 또는 조절인 후자의 전략에 초점을 맞춘다.
아밀로이드 형성 플라크 및 혈관성 아밀로이드 혈관병증은 또한 3염색체성 21 (다운 증후군), 더치형 아밀로이드증을 수반하는 유전성 뇌 출혈 (HCHWA-D), 및 다른 신경퇴행 장애를 갖는 환자의 뇌의 특징이 된다. 신경섬유의 다발성 병변은 또한 치매-유도성 장애를 포함하는 다른 신경퇴행 장애에서 발병한다 (문헌 [Varghese, J., et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625-4630]). β-아밀로이드 침착은 주로 Aβ 펩티드의 축적이고, 이는 다르게는 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 단백질분해 생성물이다. 더욱 구체적으로는, Aβ 펩티드는 C-말단에서 하나 이상의 γ-세크레타제에 의하고, N-말단에서 β-세크레타제 효소 (BACE) (또한 아스파르틸 프로테아제 또는 Asp2 또는 베타 부위 APP 절단 효소 (BACE)로 공지됨)에 의한 APP의 절단으로부터 β-아밀로이드 형성 경로의 일부로서 생성된다.
BACE 활성은 APP로부터 Aβ 펩티드의 발생에 직접적으로 관련되고 (문헌 [Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537-540]), 연구들은 BACE의 억제가 Aβ 펩티드 생성을 억제함을 증가적으로 나타낸다 (문헌 [Roberds, S. L., et al, Human Molecular Genetics, 2001, 10, 1317-1324]). BACE는 부분적으로 활성인 전구효소로서 합성되는 막 결합된 제1형 단백질로, 뇌 조직에서 풍부하게 발현된다. 이는 주요 β-세크레타제 활성을 나타내는 것으로 생각되며, 아밀로이드-β-펩티드 (Aβ)의 생성에 있어 속도-제한 단계인 것으로 여겨진다.
따라서, BACE 활성을 감소시키거나 차단하는 약물은 뇌 또는 그외에 Aβ 또는 그의 단편이 침착되는 곳에서 Aβ수준 및 Aβ 단편의 수준을 감소시켜서 아밀로이드 플라크의 형성 및 AD 또는 Aβ 또는 그의 단편의 침착을 수반하는 기타 질환의 진행을 늦춰야 한다. 따라서, BACE는 Aβ-관련 병증, 예컨대 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증 (이에 제한되지는 않음) 또는 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, 예컨대 MCI ("경증 인지 장애") (이에 제한되지는 않음), 알츠하이머 질환, 기억 상실, 알츠하이머 질환과 관련된 주의력 결핍 증상, 알츠하이머 질환 또는 치매 (혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨 질환과 관련된 치매 포함)와 같은 질환과 관련된 신경퇴행, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성의 치료제 및/또는 예방제로서의 약물의 개발을 위한 중요한 후보물질이다.
따라서, 본원에 제공된 화합물과 같은 억제제를 통해 BACE를 억제함으로써 Aβ 및 그의 일부의 침착을 억제하는 것이 유용할 것이다.
Aβ 침착 억제의 치료적 잠재성은 다수의 그룹이 세크레타제 효소를 단리 및 특성화하고 그들의 잠재적 억제제를 확인하도록 하는 동기를 부여해오고 있다.
본 발명은 유리 염기로서의 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112013065347889-pct00001
식 중,
A는 -O- 또는 -CH2-이고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬이고;
R2는 수소, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C2 - 6알키닐, C2 - 6알케닐, C1 - 6알킬, 할로겐, 시아노, C1 - 6할로알킬, NHC(O)R9 또는 OR8이고, 여기서 상기 C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C2 - 6알키닐, C2 - 6알케닐, C1 - 6알킬, 또는 C1 - 6할로알킬은 1개 내지 3개의 R7으로 임의로 치환되고;
R5 및 R6는 독립적으로 수소, 헤테로시클릴, C3 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1 - 6알킬이며, 여기서 상기 헤테로시클릴, C3 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1 - 6알킬은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, 시아노, 또는 OR8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R5 및 R6는 이들이 부착되는 탄소와 함께 3원 내지 14원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 모노시클릭 고리, 또는 9원 내지 14원 비시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리인 고리 B를 형성하고; 여기서 고리 B는 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, 시아노, 또는 OR8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴과 임의로 융합되어 비- 또는 폴리시클릭 시스템을 형성하고;
R7은 독립적으로 C1 - 6알킬, 할로겐, 시아노, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬, OC1 - 6할로알킬, C2 - 6알키닐 또는 C2 - 6알케닐이며, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C0-6알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬, OC1 - 6할로알킬, C2 - 6알키닐 또는 C2 -6알케닐은 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬, 및 OC1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알키닐, C1 - 6할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 기로 임의로 치환되고;
R9은 헤테로아릴이며; 여기서 상기 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, OR8, C1 - 6할로알킬 또는 C1 - 6알킬로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, A는 -CH2-이다.
본 발명의 한 실시양태에서, n은 0이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 C1 - 3알킬이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R2는 아릴, 헤테로아릴, C2 - 6알키닐, 할로겐, NHC(O)R9 또는 OR8이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 C2 - 6알키닐은 1개 내지 3개의 R7으로 임의로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 아릴, 헤테로아릴, C2 - 6알키닐 또는 OR8이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 C2 - 6알키닐은 1개 내지 3개의 R7으로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5 및 R6는 독립적으로 수소 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 C1 - 6알킬 또는 OR8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소와 함께 3원 내지 14원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 모노시클릭 고리, 또는 9원 내지 14원 비시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리인 고리 B를 형성하고; 여기서 고리 B는 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬 또는 OR8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴과 임의로 융합되어 비- 또는 폴리시클릭 시스템을 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소와 함께 3원 내지 14원 시클로알킬 모노시클릭 고리인 고리 B를 형성하고; 여기서 고리 B는 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬 또는 OR8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소와 함께 OR8로 치환되는 시클로헥실 고리를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에서, R7은 독립적으로 C1 - 6알킬, 할로겐, 시아노, C0 - 6알킬C3- 6시클로알킬, C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬 또는 C2 - 6알키닐이고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬, 또는 C2 - 6알키닐은 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬 및 OC1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 할로겐, 시아노, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬 또는 C2 - 6알키닐이고, 여기서 상기 C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬, 또는 C2 - 6알키닐은 OC1-6알킬 및 OC1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R8은 독립적으로 C1 - 6알킬, C2 - 6알키닐 또는 C1 - 6할로알킬이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R8는 독립적으로 C1 - 6알킬 또는 C1 -6할로알킬이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R9은 헤테로아릴이고; 여기서 상기 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, OR8, C1 - 6할로알킬 또는 C1 - 6알킬로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서,
A는 -O- 또는 -CH2-이고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 C1 - 6알킬이고;
R2는 C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C2 - 6알키닐, 할로겐, NHC(O)R9 또는 OR8이며; 여기서 상기 C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴 또는 C2 - 6알키닐은 1개 내지 3개의 R7으로 임의로 치환되고;
R5 및 R6는 독립적으로 수소 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, 시아노 또는 OR8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R5 및 R6는 이들이 부착되는 탄소와 함게 3원 내지 14원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 모노시클릭 고리, 또는 9원 내지 14원 비시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리인 고리 B를 형성하고; 여기서 고리 B는 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬 또는 OR8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴과 임의로 융합되어 비- 또는 폴리시클릭 시스템을 형성하고;
R7은 독립적으로 C1 - 6알킬, 할로겐, 시아노, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬 또는 C2 - 6알키닐이고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C1 -6할로알킬, OC1 - 6알킬 또는 C2 - 6알키닐은 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, OC1 -6알킬 및 OC1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 독립적으로 C1 - 6알킬, C2 - 6알키닐 또는 C1 - 6할로알킬이고; 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 또는 C1 - 6알킬로부터 선택된 기로 임의로 치환되고;
R9은 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, OR8, C1 - 6할로알킬 또는 C1 - 6알킬로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서,
A는 -O- 또는 -CH2-이고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 C1 - 3알킬이고;
R2는 아릴, 헤테로아릴, C2 - 6알키닐, 할로겐, NHC(O)R9 또는 OR8이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 C2 - 6알키닐은 1개 내지 3개의 R7로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소와 함께 3원 내지 14원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 모노시클릭 고리, 또는 9원 내지 14원 비시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리인 고리 B를 형성하고; 여기서 고리 B는 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬 또는 OR8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴과 임의로 융합되어 비시클릭 시스템을 형성하고;
R7은 독립적으로 C1 - 6알킬, 할로겐, 시아노, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬 또는 C2 - 6알키닐이고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C1 -6할로알킬, OC1 - 6알킬 또는 C2 - 6알키닐은 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, OC1 -6알킬 및 OC1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 독립적으로 C1 - 6알킬, C2 - 6알키닐 또는 C1 - 6할로알킬이고; 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 시아노 또는 C1 - 6알킬로부터 선택된 기로 임의로 치환되고;
R9은 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, OR8, C1 - 6할로알킬 또는 C1 - 6알킬로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서,
A는 -CH2-이고;
n은 0이고;
R1은 메틸 또는 에틸이고;
R2는 아릴, 헤테로아릴 또는 C2 - 6알키닐이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 C2 - 6알키닐은 1개 내지 3개의 R7로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로헥실 고리를 형성하고, 이는 OR8로 치환되고;
R7은 독립적으로 C1 - 3알킬, 할로겐, 시아노 또는 C2 - 6알키닐이고;
R8은 C1 - 3알킬이다.
본 발명의 한 실시양태에서,
A는 -CH2-이고;
n은 0이고;
R1은 메틸 또는 에틸이고;
R2는 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐 또는 피리디닐은 1개 또는 2개의 R7로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로헥실 고리를 형성하고, 이는 메톡시로 치환되고;
R7은 독립적으로 클로로, 플루오로, 시아노 또는 프로프-1-인-1-일이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기의 형태를 갖는다:
Figure 112013065347889-pct00002
한 실시양태에서, 본 발명은
6-(3,5-디클로로페닐)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민;
6-(5-클로로피리딘-3-일)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민;
6-(3,5-디플루오로페닐)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민;
6-(3,5-디메틸페닐)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민;
6-(2,5-디메톡시페닐)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민;
6-(2,3-디플루오로페닐)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민;
6-(2,5-디메틸페닐)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민;
6-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민;
6-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민;
6-(2-메톡시-5-메틸페닐)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민;
6-(2-플루오로-5-메틸페닐)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민;
6-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민;
N-(4'-아미노-5'-메틸-스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-6-일)-5-클로로-피리딘-2-카르복스아미드;
N-(4'-아미노-5'-메틸-스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-6-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
N-(4'-아미노-5'-메틸-스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-6-일)-5-부트-2-인옥시-피리딘-2-카르복스아미드;
N-(4'-아미노-5'-메틸-스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-6-일)-5-부트-2-인옥시-피라진-2-카르복스아미드;
N-(4'-아미노-5'-메틸-스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-6-일)-5-메틸-티오펜-2-카르복스아미드;
N-(4'-아미노-5'-메틸-스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-6-일)-3,5-디클로로-피리딘-2-카르복스아미드;
6'-브로모-4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
4-메톡시-5"-메틸-6'-[4-(프로프-1-인-1-일)피리딘-2-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
5-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)벤젠-1,3-디카르보니트릴;
3-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-클로로벤조니트릴;
6'-(5-클로로피리딘-3-일)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
5-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-2-플루오로벤조니트릴;
6'-(3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-(시클로프로필에티닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
N-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-브로모피리미딘-2-카르복스아미드;
N-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
N-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복스아미드;
N-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-3,5-디클로로피리딘-2-카르복스아미드;
N-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드;
4-메톡시-5"-메틸-6'-(2-메틸프로폭시)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
4-메톡시-5"-메틸-6'-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-(3-플루오로프로폭시)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-브로모-5-메틸-2",3",5",6"-테트라히드로-3'H-디스피로[이미다졸-2,1'-인덴-2',4"-피란]-4-아민;
6'-(3-클로로페닐)-5-메틸-2",3",5",6"-테트라히드로-3'H-디스피로[이미다졸-2,1'-인덴-2',4"-피란]-4-아민;
6'-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸-2",3",5",6"-테트라히드로-3'H-디스피로[이미다졸-2,1'-인덴-2',4"-피란]-4-아민;
6'-브로모-4,4-디플루오로-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-(5-클로로피리딘-3-일)-4,4-디플루오로-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
N-(4"-아미노-4,4-디플루오로-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드;
5'-브로모-4-메톡시-5"-메틸디스피로[시클로헥산-1,2'-[1]벤조푸란-3',2"-이미다졸]-4"-아민;
5'-(3-클로로페닐)-4-메톡시-5"-메틸디스피로[시클로헥산-1,2'-[1]벤조푸란-3',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-브로모-5-메틸-5",6"-디히드로-4"H-디스피로[이미다졸-2,4'-크로멘-2',3"-피란]-4-아민;
6'-(3-클로로페닐)-5-메틸-5",6"-디히드로-4"H-디스피로[이미다졸-2,4'-크로멘-2',3"-피란]-4-아민;
6'-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸-5",6"-디히드로-4"H-디스피로[이미다졸-2,4'-크로멘-2',3"-피란]-4-아민;
6-브로모-5'-메틸-2-테트라히드로피란-3-일-스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민;
6-(3-클로로페닐)-5'-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,2'-이미다졸]-4'-아민;
6-브로모-2-(2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일)-5'-메틸-스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민;
6-(3-클로로페닐)-2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-5'-메틸-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,2'-이미다졸]-4'-아민;
N-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-클로로-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
N-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드;
4-메톡시-5"-메틸-6'-[2-(프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
4-메톡시-5"-메틸-6'-[3-(프로프-1-인-1-일)페닐]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-(5-브로모피리딘-3-일)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
4,4-디플루오로-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
5'-(5-클로로피리딘-3-일)-4-메톡시-5"-메틸디스피로[시클로헥산-1,2'-[1]벤조푸란-3',2"-이미다졸]-4"-아민;
4-메톡시-5"-메틸-5'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]디스피로[시클로헥산-1,2'-[1]벤조푸란-3',2"-이미다졸]-4"-아민;
7'-브로모-5-메틸-3',4'-디히드로-2'H-스피로[이미다졸-2,1'-나프탈렌]-4-아민;
7'-(5-클로로피리딘-3-일)-5-메틸-3',4'-디히드로-2'H-스피로[이미다졸-2,1'-나프탈렌]-4-아민;
5-메틸-7'-(5-(프로프-1-이닐)피리딘-3-일)-3',4'-디히드로-2'H-스피로[이미다졸-2,1'-나프탈렌]-4-아민;
6'-브로모-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로부탄-1, 2'-인덴-1', 2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-(5-클로로피리딘-3-일)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로부탄-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로부탄-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-(시클로프로필에티닐)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로부탄-1, 2'-인덴-1', 2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-(3, 3-디메틸부트-1-인-1-일)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로부탄-1, 2'-인덴-1', 2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
4-메톡시-5"-메틸-6'-[4-메틸-5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-브로모-5"-에틸-4-메톡시-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-(5-클로로피리딘-3-일)-5"-에틸-4-메톡시-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
5"-에틸-4-메톡시-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-
1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
5-(4"-아미노-5"-에틸-4-메톡시-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)피리딘-3-카르보니트릴;
3-(4"-아미노-5"-에틸-4-메톡시-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)벤조니트릴;
6'-[5-(부트-1-인-1-일)피리딘-3-일]-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
4"-아미노-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4-올;
3-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-메틸벤조니트릴;
3-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-플루오로벤조니트릴;
6'-브로모-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로프로판-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
3-(4"-아미노-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로프로판-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-클로로벤조니트릴;
4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-카르보니트릴;
4-메톡시-6'-[3-(메톡시메틸)페닐]-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-[3-플루오로-5-(메톡시메틸)페닐]-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
4-메톡시-5"-메틸-6'-{5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피리딘-3-일}-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
4-메톡시-5"-메틸-6'-(5-메틸피리딘-3-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
3-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
3-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-(디플루오로메틸)벤조니트릴;
5-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-2-플루오로-3-메톡시벤조니트릴;
6'-(3,5-디플루오로페닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
4-메톡시-5"-메틸-6'-페닐-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
3-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-메톡시벤조니트릴;
3-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-브로모벤조니트릴;
3-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-에틸벤조니트릴;
3-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-(메톡시메틸)벤조니트릴;
6'-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-(2,5-디플루오로페닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
5-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-3-클로로-2-플루오로벤조니트릴;
6'-(2,3-디플루오로페닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
3-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-4-플루오로벤조니트릴;
6'-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-(2,3-디클로로페닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
3-(4"-아미노-4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-플루오로벤조니트릴;
3-(4"-아미노-4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-메톡시벤조니트릴;
4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-6'-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
3-(4"-아미노-4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-클로로벤조니트릴;
4-(디플루오로메톡시)-6'-(3,5-디플루오로페닐)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
5-(4"-아미노-4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-2-플루오로-3-메톡시벤조니트릴;
4-메톡시-4,5"-디메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-(시클로부틸에티닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
4-메톡시-5"-메틸-6'-(3-메틸부트-1-인-1-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
4-메톡시-5"-메틸-6'-{5-[(2H3)프로프-1-인-1-일]피리딘-3-일}-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
3-(4"-아미노-5"-메틸-4-옥소디스피로[시클로헥산-1,2'-[1H]인덴-1'(3'H),2"-[2H]이미다졸]-6'-일)-5-플루오로벤조니트릴;
4-메톡시-5"-메틸-6'-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-브로모-5"-메틸-4-[(2H3)메틸옥시]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
3-(4"-아미노-5"-메틸-4-[(2H3)메틸옥시]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-플루오로벤조니트릴;
6'-(5-클로로피리딘-3-일)-5"-메틸-4-[(2H3)메틸옥시]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-[5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
4-메톡시-5"-메틸-6'-(3-메틸-1H-인돌-5-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
5"-메틸-4-[(2H3)메틸옥시]-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-[2-클로로-3-(프로프-1-인-1-일)페닐]-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-브로모-5"-메틸-4-(트리플루오로메틸)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
3-(4"-아미노-5"-메틸-4-[(2H3)메틸옥시]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-클로로벤조니트릴;
6'-(시클로부틸메톡시)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
5-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-2-플루오로-3-(메톡시메틸)벤조니트릴;
6'-브로모-4-(디플루오로메틸)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-(5-클로로피리딘-3-일)-4-(디플루오로메틸)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
6'-브로모-4-에톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
4-에톡시-5"-메틸-6'-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
3-(4"-아미노-4-에톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-플루오로벤조니트릴;
6'-(5-클로로피리딘-3-일)-4-에톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
3-(4"-아미노-4-에톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-(디플루오로메틸)벤조니트릴; 및
4-에톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 상기 어느 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
4-메톡시-5"-메틸-6'-(5-프로프-1-인-1-일피리딘-3-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
3-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-클로로벤조니트릴; 및
4-메톡시-5"-메틸-6'-(2-메틸프로폭시)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 상기 어느 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(5-프로프-1-인-1-일피리딘-3-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-클로로벤조니트릴; 및
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(2-메틸프로폭시)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 상기 어느 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
(1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민;
3-[(1r,1'R,4R)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-클로로벤조니트릴; 및
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(2-메틸프로폭시)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (이성질체 1)
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 상기 어느 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 임의의 특정 실시예가 개별적으로 청구되지 않는다는 조건 하에, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
따라서, 추가의 실시양태에서 본 발명은 4-메톡시-5"-메틸-6'-(5-프로프-1-인-1-일피리딘-3-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민이 아닌 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 추가의 실시양태에서 본 발명은 3-(4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-클로로벤조니트릴이 아닌 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 추가의 실시양태에서 본 발명은 4-메톡시-5"-메틸-6'-(2-메틸프로폭시)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민이 아닌 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도뿐만 아니라 그의 염에 관한 것이다. 제약 조성물에 사용하기 위한 염은 제약상 허용되는 염일 것이지만, 다른 염이 화학식 I의 화합물의 제조에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 인간 또는 동물 체내에서 파괴되어 화학식 I의 화합물을 제공하는 전구약물의 형태로서 투여될 수 있다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르를 포함한다. 카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 (또는 절단가능성) 에스테르는, 예를 들어 인간 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모 산 (parent acid) 또는 알코올을 생성하는 제약상 허용되는 에스테르이다. 다양한 형태의 전구약물이 본 기술분야에 공지되어 있다.
본 출원에 기재된 정의는 본 출원 전반에 걸쳐 사용되는 용어를 명확하게 하도록 의도된다. 용어 "본원"은 전체 출원을 의미한다.
본 발명의 다양한 화합물은 특정 기하 이성질체 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 호변이성질체, 시스- 및 트랜스 이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물을 포함하는 모든 이러한 화합물을 고려하는 것으로, 이들은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 치환기, 예컨대 알킬 기 중에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체뿐만 아니라 그의 혼합물은 본 발명에 포함되도록 의도된다. 본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태의 제조 방법, 예컨대 라세미 형태의 분할, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 또는 광학 활성 시약을 사용하는 합성에 의한 방법이 당업계에 널리 공지되어 있다. 필요한 경우, 라세미 물질의 분리는 당업계에 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체가 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이들은 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태를 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태의 구조가 의도된다.
치환기에 대한 결합이 고리 중 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 나타난 경우, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 어떤 원자를 통해 결합되는지 지정하지 않고 치환기를 열거하는 경우, 이러한 치환기는 상기 치환기에서 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기, 치환기의 위치 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물에 기인할 경우에만 허용가능하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "임의로 치환된"은 치환이 임의적임을 의미하며, 따라서 지정된 원자 또는 잔기가 치환되지 않을 수도 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬" (단독으로 사용되거나 또는 접미사 또는 접두사로서 사용됨)은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖거나 또는 특정 개수의 탄소 원자가 제공된 경우에는 특정 개수가 의도되는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 모두를 포함하도록 의도된다. 예를 들어 "C0 - 6알킬"은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아래 첨자가 정수 0 (영)인 경우 이 첨자가 나타내는 기는 그 기가 부재할 수 있음, 즉 기들 사이에 직접 결합이 존재할 수 있음을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐" (단독으로 사용되거나 또는 접미사 또는 접두사로서 사용됨)은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖거나 또는 특정 개수의 탄소 원자가 제공된 경우에는 특정 개수가 의도되는 분지쇄 및 직쇄 알켄 또는 올레핀 함유 지방족 탄화수소 기 모두를 포함하도록 의도된다. 예를 들어 "C2 - 6알케닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 나타낸다. 알케닐의 예는, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸부트-2-에닐, 3-메틸부트-1-에닐, 1-펜테닐, 3-펜테닐 및 4-헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알키닐" (단독으로 사용되거나 또는 접미사 또는 접두사로서 사용됨)은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖거나 또는 특정 개수의 탄소 원자가 제공된 경우에는 특정 개수가 의도되는 분지쇄 및 직쇄 알키닐 또는 올레핀 함유 지방족 탄화수소 기 모두를 포함하도록 의도된다. 예를 들어 에티닐, 프로피닐 (예컨대 1-프로피닐, 2-프로피닐), 3-부티닐, 펜티닐, 헥시닐 및 1-메틸펜트-2-이닐이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "방향족"은 방향족 특징 (예컨대 4n + 2개의 비편재화 전자)을 갖는 하나 이상의 불포화 탄소 고리(들)을 갖고 14개 이하의 탄소 원자를 포함하는 히드로카르보닐기를 지칭한다. 또한, "헤테로방향족"은 방향족 특징 (예컨대 4n + 2개의 비편재화 전자)을 갖는 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유하는 하나 이상의 불포화 고리를 갖는 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 5 내지 14개의 탄소 원자로 구성되는 방향족 고리 구조를 지칭한다. 5, 6, 7 및 8개의 탄소 원자를 함유하는 고리 구조는 단일-고리 방향족 기, 예를 들어, 페닐일 것이다. 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개를 함유하는 고리 구조는 폴리시클릭, 예를 들어 나프틸이다. 방향족 고리는 상기 기재된 이러한 치환기로 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 연결 고리 (이 고리들은 "융합 고리"임) (여기서, 고리 중 하나 이상은 방향족이고, 예를 들어 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있음)에 공통적인 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함한다. 폴리시클릭 고리의 예는 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 및 2,3-디히드로-1-벤조푸란을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬" 또는 "카르보시클릴"은 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 고리 기를 포함하도록 의도된다. 이들은 융합 또는 브릿징된 폴리시클릭계를 포함할 수 있다. 시클로알킬은 이들의 고리 구조에 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는다. 하나의 실시양태에서, 시클로알킬은 고리 구조에 3, 4, 5 및 6개의 탄소를 갖는다. 예를 들어, "C3 - 6시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알케닐"은 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 불포화 고리 기를 포함하도록 의도된다. 이들은 융합 또는 브릿징된 폴리시클릭계를 포함할 수 있다. 시클로알케닐은 이들의 고리 구조에 3 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 하나의 실시양태에서, 시클로알케닐은 고리 구조에 3, 4, 5 및 6개의 탄소를 갖는다. 예를 들어, "C3 - 6시클로알케닐"은 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 또는 시클로헥세닐과 같은 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
"반대이온"은, 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트, 술페이트, 토실레이트, 벤젠술포네이트, 암모늄, 리튬 이온 및 나트륨 이온 등과 같은 작고, 음으로 또는 양으로 대전된 종을 나타내는데 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"은 (달리 언급하지 않는다면) 3 내지 20개의 원자 (이들 중 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되며, 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 탄소 또는 질소 연결될 수 있음)를 함유하는 포화, 불포화 또는 부분 포화, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 지칭하는데, 여기서, -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 대체되고; 반대로 언급하지 않는다면, 고리 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 N-옥시드 또는 S-옥시드(들)을 형성하거나, 또는 고리 질소는 임의로 4급화되고; 여기서 고리 -NH는 아세틸, 포르밀, 메틸 또는 메실로 임의로 치환되고; 및 고리는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된다. 헤테로시클릴의 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하면, 이러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것으로 이해된다. 상기 헤테로시클릴 기가 비- 또는 트리시클릭인 경우, 하나 이상의 고리는 임의로 헤테로방향족 또는 방향족 고리일 수 있으며, 단 하나 이상의 고리는 비-헤테로방향족이다. 상기 헤테로시클릴 기가 모노시클릭인 경우, 이는 방향족이 아니어야 한다. 헤테로시클릴의 예는, 피페리디닐, N-아세틸피페리디닐, N-메틸피페리디닐, N-포르밀피페라지닐, N-메실피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-티오피라닐, 테트라히드로-티오피란 1-옥시드, 테트라히드로-티오피란 1,1-디옥시드,1H-피리딘-2-온, 및 2,5-디옥소이미다졸리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 갖는 헤테로방향족 헤테로사이클을 나타낸다. 헤테로아릴 기는 모노시클릭 및 폴리시클릭 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는, 피리딜 (즉, 피리디닐), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴 (즉, 푸라닐), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 아자-벤족사졸릴 이미다조티아졸릴, 벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,3]디옥솔릴 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 추가의 실시양태에서는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 3 내지 14개, 4 내지 14개, 3 내지 7개, 또는 5 내지 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1개의 헤테로원자를 갖는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "할로알킬" (단독으로 사용되거나 또는 접미사 또는 접두사로서 사용됨)은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖거나 또는 특정 개수의 탄소 원자가 제공된 경우에는 특정 개수가 의도되는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어 "C0-6할로알킬"은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 할로알킬의 예는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 2-클로로프로필, 3,4-디플루오로부틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "보호기"는 잠재적으로 반응성인 작용기를 바람직하지 않은 화학적 변환으로부터 보호하는 임시 치환기를 의미한다. 이러한 보호기의 예는, 카르복실산의 에스테르, 알콜의 실릴 에테르, 및 각각 알데히드 및 케톤의 아세탈 및 케탈을 포함한다. 보호기 화학의 분야가 검토되어 오고 있다 (문헌 [Greene,T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rded.; Wiley: New York, 1999]).
본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용되는"은 본원에서 믿을만한 의학적 판단의 범위 내에 속하며, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증을 일으키지 않으면서 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는데 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물을 변형시킨, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 비-독성 염은 무기산, 예컨대 염산으로부터 유도된 것을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 일부분을 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 이들 둘의 혼합물 (일반적으로는 비수성 매질, 예컨대 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 사용됨) 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "호변이성질체"는 수소 원자의 이동에 기인하는 평형상태로 존재하는 다른 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 케토-에놀 호변이성질 현상은 생성된 화합물이 케톤 및 불포화 알코올 둘 다의 특성을 갖는 것이다. 호변이성질 현상의 다른 예는 2H-이미다졸-4-아민 및 그의 호변이성질체 1,2-디히드로이미다졸-5-이민, 및 2H-이미다졸-4-티올 및 그의 호변이성질체 1,2-디히드로이미다졸-5-티온을 포함한다. 본 개시내용 전반에 걸친 화합물 묘사에서, 화합물의 단 하나의 가능한 호변이성질체만이 도시되거나 명명되는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "안정적 화합물" 및 "안정적 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효능 있는 치료제로의 제제화에 견딜만큼 충분히 강한 화합물을 가리키는 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물은 추가로 수화물 및 용매화물을 포함한다.
본 발명은 추가로, 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. "동위원소" 또는 "방사성-표지된" 화합물은, 전형적으로 자연에서 발견되는 (즉, 천연 발생) 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체 또는 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 적합한 동위원소는 2H (또한, 중수소에 대해 D로 기재함), 3H (또한, 삼중수소에 대해 T로 기재함), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방사성-표지된 화합물에 포함되는 방사성핵종은 방사성-표지된 화합물의 특정 적용에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관내 수용체 표지 및 경쟁 검정의 경우, 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I 또는 35S를 포함하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사능-영상화 적용을 위해서는, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사성-표지된 화합물"은 하나 이상의 방사성핵종이 포함된 화합물인 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 방사성핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 협측, 질, 직장, 흡입, 취입, 설하, 근육내, 피하, 국소, 비강내, 복강내, 흉곽내, 정맥내, 경막외, 경막내 또는 뇌실내 투여될 수 있고, 또한 관절로의 주사에 의해 투여될 수도 있다.
투여량은, 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 특정 환자에게 가장 적절한 개별 처방 및 투여량 수준을 결정할 때 담당의에 의해 보통 고려되는 다른 요인에 따라 달라질 것이다.
투여되는 화합물의 양은 치료받는 환자에 따라 달라질 것이고, 1일 체중 kg 당 약 100 ng 내지 100 mg으로 달라질 것이다. 예를 들어, 투여량은 본 개시내용 및 당업계의 지식으로부터 당업자가 용이하게 확정할 수 있다. 따라서, 당업자는 본 발명의 조성물 중의 및 본 발명의 방법으로 투여되는, 화합물 및 임의의 첨가제, 비히클 및/또는 담체의 양을 용이하게 결정할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 예컨대 Aβ-관련 병증의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Aβ-관련 병증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 예컨대 인간에서의 Aβ-관련 병증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은, Aβ-관련 병증, 예컨대 알츠하이머 질환, 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, MCI ("경증 인지 장애"), 기억 상실, 알츠하이머 질환과 관련된 주의력 결핍 증상, 알츠하이머 질환과 관련된 신경퇴행, 혼합 혈관성 기원 치매, 퇴행성 기원 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 파킨슨 질환과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비 외상성 뇌 손상 및 피질 기저핵 변성(이에 제한되지는 않음)의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물과 함께 BACE의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 인지 증진제, 기억 증진제 또는 콜린 에스테라제 억제제를 포유동물, 예컨대 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물, 예컨대 인간에서의 알츠하이머 질환인 Aβ-관련 병증를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 (i) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (ii) 추가의 치료제, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (iii) 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 (i) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (ii) 인지 증진제, 기억 증진제 또는 콜린 에스테라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제, 및 (iii) 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본원에서 정의된 Aβ-관련 병증의 치료는, 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물에 추가로, 본원에 언급된 하나 이상의 질환 상태를 치료하는 데 있어 가치있는 통상인 요법을 이용하는 공동 치료를 포함할 수 있다. 이러한 통상인 요법은 하기 카테고리의 작용제 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 아세틸 콜린에스테라제 억제제, 항-염증제, 인지 및/또는 기억 증진제 또는 비정형 항정신병제. 인지 증진제, 기억 증진제 및 아세틸 콜린 에스테라제 억제제는, 도네페질 (아리셉트(Aricept)), 갈란타민 (레미닐(Reminyl) 또는 라자다인(Razadyne)), 리바스티그민 (엑셀론(Exelon)), 타크린 (코그넥스(Cognex)) 및 메만틴 (나멘다(Namenda), 악수라(Axura) 또는 에빅사(Ebixa))을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비정형 항정신병제는, 올란자핀 (지프렉사로서 시판됨), 아리피프라졸 (아빌리파이로서 시판됨), 리스페리돈 (리스페르달로서 시판됨), 쿠에티아핀 (세로쿠엘로서 시판됨), 클로자핀 (클로자릴로서 시판됨), 지프라시돈 (지오돈으로서 시판됨) 및 올란자핀/플루옥세틴 (심비악스로서 시판됨)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이러한 공동 치료는 개별 치료 성분들을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 방식에 의해 달성될 수 있다. 이러한 조합 생성물은 본 발명의 화합물을 사용한다.
추가의 통상적 요법은 하기 카테고리의 작용제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 항우울제, 예컨대 아고멜라틴, 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 입사피론, 마프로틸린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 라멜테온, 레복세틴, 로발조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(ii) 비정형 항정신병제, 예컨대 쿠에티아핀, 및 그의 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(iii) 항정신병제, 예컨대 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르바마제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(iv) 항불안제, 예컨대 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(v) 항경련제, 예컨대 카르바마제핀, 클로나제팜, 에토숙시미드, 펠바메이트, 포스페니토인, 가바펜틴, 라코스아미드, 라모트로긴, 레베티라세탐, 옥스카르바제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 프레가발린, 루핀아미드, 토피라메이트, 발프로에이트, 비가바트린, 조니스아미드 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(vi) 알츠하이머 질환 치료제, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 메만틴, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(vii) 파킨슨 질환 치료제, 예컨대 데프레닐, L-도파, 레큅, 미라펙스, MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 뉴런 산화질소 신타제의 억제제, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(viii) 편두통 치료제, 예컨대 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 디히드로에르고타민, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 피조티펜, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(ix) 뇌졸중 치료제, 예컨대, 예를 들어 액티바제 및 데스모테플라제를 포함하는 혈전용해 치료제, 압식시맙, 시티콜린, 클로피도그렐, 엡티피바티드, 미노시클린, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(x) 요실금 치료제, 예컨대 다라페나신, 팔복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(xi) 신경병증성 통증 치료제, 예컨대 리도카인, 캡사이신, 및 항경련제, 예컨대 가바펜틴, 프레가발린, 및 항우울제, 예컨대 둘록세틴, 벤라팍신, 아미트립틸린, 클로미프라민, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(xii) 침해수용성 통증 치료제, 예컨대 파라세타몰, NSAIDS 및 콕시브, 예컨대 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 이부프로펜, 나부메톤, 멜록시캄, 피록시캄 및 오피오이드, 예컨대 모르핀, 옥시코돈, 부프레노르핀, 트라마돌, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(xiii) 불면증 치료제, 예컨대 아고멜라틴, 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레테이트, 덱스클라몰, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타쿠알론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 라멜테온, 롤레타미드, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(xiv) 기분 안정제, 예컨대 카르바마제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 쿠에티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
이러한 조합 생성물은 본원에 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물, 및 승인된 투여량 범위 및/또는 공개 참고문헌에 기재된 투여량 내의 다른 제약 활성 화합물(들) 또는 화합물을 사용한다.
도 1a는 1.8 Å 해상도에서 BACE 활성 부위에 결합된 실시예 20d 이성질체 1을 도시한다. 2Fo-Fc 지도는 1.7 시그마에서 그려졌다.
도 1b는 1.8 Å 해상도에서 BACE 활성 부위에 결합된 실시예 20d 이성질체 1을 도시한다. 2Fo-Fc 지도는 1.7 시그마에서 그려졌다.
도 2a는 1.40 Å 해상도에서 BACE 활성 부위에 결합된 실시예 48 이성질체 1을 도시한다. 2Fo-Fc 지도는 1.3 시그마에서 그려졌다.
도 2b는 1.40 Å 해상도에서 BACE 활성 부위에 결합된 실시예 48 이성질체 1을 도시한다. 2Fo-Fc 지도는 1.3 시그마에서 그려졌다.
도 3a는 1.45 Å 해상도에서 BACE 활성 부위에 결합된 실시예 48 이성질체 8을 도시한다. 2Fo-Fc 지도는 1.1 시그마에서 그려졌다.
도 3b는 1.45 Å 해상도에서 BACE 활성 부위에 결합된 실시예 48 이성질체 8을 도시한다. 2Fo-Fc 지도는 1.1 시그마에서 그려졌다.
도 4a는 1.35 Å 해상도에서 BACE 활성 부위에 결합된 실시예 48 이성질체 7을 도시한다. 2Fo-Fc 지도는 1.3 시그마에서 그려졌다.
도 4b는 1.35 Å 해상도에서 BACE 활성 부위에 결합된 실시예 48 이성질체 7을 도시한다. 2Fo-Fc 지도는 1.3 시그마에서 그려졌다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 하기 기재된 방법에 의해 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서 제조될 수 있다. 이러한 방법들의 하기 기재 전반에 걸쳐, 적절한 경우, 적합한 보호기가 유기 합성 분야에 숙련된 자에 의해 용이하게 이해될 방식으로 다양한 반응물 및 중간체에 첨가되고 후속으로 이들로부터 제거될 것으로 이해된다. 이러한 보호기를 사용하는 통상의 절차뿐만 아니라 적합한 보호기의 예시는, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene, P.G.M Wutz, 3rd Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999]에 기재되어 있다. 다르게는, 마이크로파 (MW)가 반응 혼합물의 가열에 사용될 수도 있음이 이해된다. 본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공하고, 달리 구체화하지 않는 한, R1 내지 R9, n 및 A는 상기 화학식 (I)에 대한 바와 같이 정의되거나, 후속하는 변형에서 R1 내지 R9, 또는 A로 전환될 수 있는 기이다. 화학식 (XI)는 화학식 (I)과 동등할 수 있다. LG는 이탈기, 예컨대 할로겐 (예컨대 염소, 브롬 또는 요오드) 또는 알킬-, 아릴- 또는 할로알킬-술포네이트 (예컨대 트리플레이트)를 나타내고 PG는 보호기를 나타낸다. 상기 방법은 하기 것들로 구성된다:
방법 (i): 상응하는 화학식 ( IIIa )의 화합물의 형성:
<반응식 1>
Figure 112013065347889-pct00003
화학식 (II)의 케톤을 (비스-치환된) 알킬 할라이드, 트리플레이트 또는 메실레이트의 존재 하에 수소화 나트륨, KOtBu, 또는 LDA로 처리하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득한다 (반응식 1). 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 중에서 -78 ℃ 내지 +50 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 알킬화는 단리 및 정제된 중간체로 연속되는 방식 또는 원-포트 계단식 (one-pot stepwise) 방식으로 수행될 수 있다. 상기 반응이 올레핀, 시아노, 술폰 등으로 치환된 생성물을 수득한다면, 추가로 딕먼 결정화(Dieckman cyclization), RCM, 친핵성 치환 또는 고리첨가에 의해 임의로 반응될 수 있어, 고도로 치환된 스피로시클릭 중간체를 수득할 수 있다.
방법 ( ii ): 상응하는 화학식 ( IIIa) 의 화합물의 형성:
<반응식 2>
Figure 112013065347889-pct00004
임의의 양성자성 산 (protic acid), 예컨대 보론 산 (예컨대 PhB(OH)2), 또는 N-메틸아닐리늄 트리플루오로아세테이트의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔 중에서, 실온 내지 +100 ℃ 범위의 온도에서, 화학식 (II)의 케톤을 알데히드 또는 케톤, 예컨대 포름알데히드와 반응시킨다 (반응식 2). Z 및 Y가 예를 들어 수소 또는 알킬에 대한 바와 같이 정의된 중간체 (IV)는, 실온 내지 +220 ℃ 범위의 온도에서 디엘-알더 (Diels-Alder) 반응을 사용하여 임의로 밀봉된 관에서 다양한 디엔과 반응할 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 THF 중에서 또는 홀로 수행될 수 있다. 루이스 산 또는 반응을 보조할 수 있는 임의의 다른 작용제를 첨가하여 풍부화된 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체를 수득할 수 있다. 생성된 스피로시클릭 고리는 공지된 작용기 변환에 의해 추가로 전환될 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 함유할 수 있다.
방법 ( iii ): 상응하는 화학식 ( IIIa )의 화합물의 형성:
<반응식 3>
Figure 112013065347889-pct00005
전자 끄는 기 (X), 예컨대 시아노, 카르복실산 또는 알킬에스테르를 함유하는 알킬 또는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 유도체 (V)는 임의로 치환된 오르토-할로 벤질 브로마이드 또는 클로라이드 (VI) (Y는 브롬 또는 염소와 같은 할로겐임)로 알킬화될 수 있다 (반응식 3). 상기 반응은 용매, 예컨대 벤젠, THF 또는 톨루엔 중에서 -78 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 염기, 예컨대 LDA, NaH 또는 LiHMDS에 의해 보조될 수 있다. 알킬화 중간체 (VII)는 단리될 수 있고, 추가로 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 BuLi 또는 LDA를 제공받아 고리 결정화를 가져올 수 있다. 다르게는, 용매, 예컨대 DMF, THF 또는 톨루엔 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 나트륨 카르보네이트 존재 하에 실온 내지 +100 ℃ 범위의 온도에서 킬레이트제, 예컨대 포스핀 유도체 또는 아민을 함유하는 전이 금속 화학물, 예컨대 Pd, Cu 또는 Rh를 또한 사용할 수도 있다. 반응으로부터의 생성물 (VII)이 치환기, 예컨대 올레핀, 술폰, 시아노 등을 함유하는 경우, 이들은 RCM, 고리첨가, 친핵성 치환 또는 다른 공지된 반응에 의해 추가로 조작되어 (반응식 3) 고도로 치환된 스피로시클릭 화합물 (IIIa)를 수득할 수 있다.
방법 ( iv :) 상응하는 화학식 ( XIa )의 화합물의 형성:
<반응식 4>
Figure 112013065347889-pct00006
화학식 (III)의 케톤을 암모니아와 반응하여 중간체 (VIII)을 형성한다 (반응식 4). 화학식 (VIII)의 화합물을 원 포트 시스템에서 임의로 단리시키지 않고 즉시 다음 단계로 보낼 수 있다. 화합물 (VIII)를 에틸 2-옥소프로파노에이트와 추가로 반응시켜 화학식 (IX)의 이미다졸 화합물을 형성한다. 상기 반응은 실온 내지 +160 ℃ 범위의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알코올 중에서 수행될 수 있다.
그 후, 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에 화학식 IX의 알코올을 황화 시약(sulphurating reagent), 예컨대 포스포러스 펜타설피드와 반응시킴으로써 중간체 (Xa)의 형성에 의해, 아미노 이미다졸 화합물 (XIa)를 수득할 수 있다 (반응식 4). 화학식 (Xa)의 중간체를 임의로 산화제, 예컨대 tert-부틸 히드로페록시드의 존재 하에 암모니아와 반응시켜, 화학식 (XIa)의 화합물로의 변환이 수행될 수 있다.
방법 (v): 상응하는 화학식 ( XI) 의 화합물의 형성:
<반응식 5>
Figure 112013065347889-pct00007
암모니아의 존재 하에 화학식 (III)의 케톤을 에탄피브(티오아미드)와 반응시켜 화학식 (XIII)의 화합물을 형성한다 (반응식 5). 상기 반응은 실온 내지 +180 ℃ 범위의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알코올 중에서 수행될 수 있다.
알킬화제, 예컨대 메틸 요오드와 화학식 (XIII)의 티오이미다졸이 반응하여 화학식 (XIV)의 화합물을 형성한다 (반응식 5). 상기 화합물 (XIV)는 적합한 촉매, 예컨대 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(II) 클로라이드의 존재 하에 유기금속 시약, 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드 또는 에틸마그네슘 브로마이드와 반응시킴으로써, R1이 알킬기, 예컨대 메틸 또는 에틸인 화학식 (XI)의 화합물로 추가로 변환될 수 있다. 다르게는, 적합한 용매, 예컨대 THF, 2-메틸-테트라히드로푸란 또는 톨루엔 중에서 적합한 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드의 존재 하에 아연 요오다이드와 그리냐르 시약 (예컨대 메틸마그네슘 브로마이드, 또는 에틸마그네슘 브로마이드)의 화합물과 화학식 (XIV)의 화합물을 반응시켜 화학식 (XI)의 화합물 (R1은 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸임)을 또한 수득할 수 있다.
방법 ( vi ) 상응하는 화학식 ( XI )의 화합물의 형성:
<반응식 6>
Figure 112013065347889-pct00008
화학식 (VIII)의 이민을 에탄비스(티오아미드)와 반응시켜 화학식 (XIII)의 화합물을 형성한다 (반응식 6). 상기 반응은 +120 ℃ 내지 +180 ℃ 범위의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알코올 중에서 수행될 수 있다.
알킬화제, 예컨대 메틸 요오드와 화학식 (XIII)의 티오이미다졸이 반응하여 화학식 (XIV)의 화합물을 형성한다 (반응식 6). 상기 화합물 (XIV)는 적합한 촉매, 예컨대 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(II) 클로라이드의 존재 하에 유기금속 시약, 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드 또는 에틸마그네슘 브로마이드와 반응시킴으로써, R1이 알킬기, 예컨대 메틸 또는 에틸인 화학식 (XI)의 화합물로 추가로 변환될 수 있다. 다르게는, 적합한 용매, 예컨대 THF, 2-메틸-테트라히드로푸란 또는 톨루엔 중에서 적합한 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드의 존재 하에 아연 요오다이드와 그리냐르 시약 (예컨대 메틸마그네슘 브로마이드, 또는 에틸마그네슘 브로마이드)의 화합물과 화학식 (XIV)의 화합물을 반응시켜 화학식 (XI)의 화합물 (R1은 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸임)을 또한 수득할 수 있다.
방법 ( vii ) 상응하는 화학식 ( XV )의 화합물의 형성:
<반응식 7>
Figure 112013065347889-pct00009
R11이 알킬 (예컨대, 예를 들어 tert-부틸)인 화학식 (XVI)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물을 반응시켜 화학식 (XV)의 화합물을 수득할 수 있다 (반응식 7). R12이 알킬 (예컨대 에틸 또는 이소프로필임)인 화학식 (XVII)의 화합물과 같은 적합한 루이스 산의 존재 하에 반응이 수행된다. 적합한 용매 (예컨대 디클로로메탄, 2-메틸-테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란) 중에서 실온 내지 환류 온도의 온도에서, 임의로 공비 증류와 함께 반응이 수행되어 반응에서 형성된 알코올을 제거한다.
방법 ( viii ) 상응하는 화학식 ( XVIII )의 화합물의 형성:
<반응식 8>
Figure 112013065347889-pct00010
환류 온도에서 적합한 용매, 예컨대 에탄올과 같은 적합한 알코올과 물의 혼합물 중에서 화학식 (III)의 화합물을 히드록실아민 히드로클로라이드 및 염기, 예컨대 칼륨 아세테이트와 반응시켜 화학식 (XIX)의 화합물을 수득할 수 있다 (반응식 8). 상기 화합물 (XIX)를 R13이 알킬 또는 아릴인 화학식 (XX)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XVIII)의 화합물로 추가로 변환할 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 트리에틸아민의 존재 하에 -78 ℃ 내지 실온의 온도에서 수행된다.
방법 ( ix ) 상응하는 화학식 ( XXI )의 화합물의 형성:
<반응식 9>
Figure 112013065347889-pct00011
적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 2-메틸-테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란 중에서 화학식 (III)의 화합물을 실리콘 화합물, 예컨대 LiHMDS와 반응시켜 R14이 알킬, 예컨대 메틸인 화학식 (XXI)의 화합물을 수득할 수 있다 (반응식 9).
방법 (x) 상응하는 화학식 ( XIa )의 화합물의 형성:
<반응식 10>
Figure 112013065347889-pct00012
보호기 PG를 제거하여 이민 (VIII)을 형성하는 적합한 방법을 사용하여 화합물 (XXIII) (여기서 PG는 보호기, 예컨대 예를 들어 S(O)R11 (방법 (vii), 화학식 XV), SiR14 (예컨대 SiMe3) (방법 (ix), 화학식 XXI), P(O)(R13)2) (방법 (viii), 화학식 XVIII), S(O)2알킬, C(O)O알킬, OH 또는 O알킬을 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 수득할 수 있다 (반응식 10). 적합한 방법은 상기 화합물 (XXIII)를 건조 조건 하에 적합한 용매 (예컨대 디옥산 또는 테트라히드로푸란) 중에서 산, 예컨대 염산으로 처리하는 것, 또는 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 (PG는 SiMe3일 경우)로 처리하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 화합물 (VIII)는 단리되거나 추가의 단리 없이 반응될 수 있다. 임의로 트리에틸 오르토포르메이트의 존재 하에 용매, 예컨대 메탄올 중에서 실온 내지 환류 온도의 온도에서 임의로 딘-스탁 (Dean-Stark) 조건 하에서 화학식 (VIII)의 화합물이 2-옥소프로판 티오아미드 (문헌 [Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51-64]에 기재된 것)와 추가로 반응하여 화학식 (Xa)의 화합물을 수득할 수 있다. 임의로 산화제, 예컨대 tert-부틸 히드로페록시드의 존재 하에 화학식 (Xa)의 중간체를 암모니아와 반응시킴으로써 화학식 (XIa)의 화합물로의 변환을 수행할 수 있다. 반응식 10에 의해 기재된 방법에서 2-옥소프로판 티오아미드를 2-옥소부탄티오아미드로 교환하면, 화학식 (Xa) 및 (XIa)의 화합물 대신 화학식 (Xb) 및 (XIb)의 화합물을 수득할 것이다.
Figure 112013065347889-pct00013
방법 ( xi ) 상응하는 화학식 ( XIa )의 화합물의 형성:
<반응식 11>
Figure 112013065347889-pct00014
화학식 (Xa)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물로부터 수득할 수 있다 (반응식 11). 용매, 예컨대 메탄올 중에서 실온 내지 환류 온도의 온도에서 화학식 (VIII)의 이민을 2-옥소프로판 티오아미드 (문헌 [Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51-64]에 기재된 것)와 반응시켜 화학식 (Xa)의 화합물을 수득한다. 화합물 (VIII)은 화학식 (III)의 케톤으로부터 수득할 수 있거나 (반응식 4) 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (Xa)의 화합물을 이어서 암모니아로 처리하여 화학식 (XIa)의 화합물을 수득한다. 반응식 11에 의해 기재된 방법에서 2-옥소프로판 티오아미드를 2-옥소부탄티오아미드로 교환하면, 화학식 (Xa) 및 (XIa)의 화합물 대신 화학식 (Xb) 및 (XIb)의 화합물을 수득할 것이다 (상기 참고).
방법 ( xii ) 상응하는 화학식 ( XIa )의 화합물의 형성:
<반응식 12>
Figure 112013065347889-pct00015
용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 +100 ℃ 내지 +160 ℃ 범위의 온도로 화학식 (XXIII)의 화합물 (여기서 PG는 보호기, 예컨대 예를 들어 S(O)R11 (방법 (vii), 화학식 XV), SiR14 (예컨대 SiMe3) (방법 (ix), 화학식 XXI), P(O)(R13)2) (방법 (viii), 화학식 XVIII), S(O)2알킬, C(O)O알킬, OH 또는 O알킬을 2-옥소프로판 티오아미드 (문헌 [Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51-64]에 기재된 것)와 반응시켜 화학식 (Xa)의 화합물을 수득한다 (반응식 12). 적합한 용매, 예컨대 메탄올, THF, 또는 2-메틸-테트라히드로푸란 중에서 임의로 산화제, 예컨대 tert-부틸 히드로페록시드의 존재 하에 실온 내지 150 ℃의 온도에서 임의로 닫힌 시스템에서 화학식 (Xa)의 화합물을 이어서 암모니아로 처리하여 화학식 (XIa)의 화합물을 수득한다. 반응식 12에 의해 기재된 방법에서 2-옥소프로판 티오아미드를 2-옥소부탄티오아미드로 교환하면, 화학식 (Xa) 및 (XIa)의 화합물 대신 화학식 (Xb) 및 (XIb)의 화합물을 수득할 것이다 (상기 참고).
방법 ( xiii ) 상응하는 화학식 ( XI )의 화합물의 형성:
<반응식 13>
Figure 112013065347889-pct00016
화학식 (XXIII)의 화합물 (여기서 PG는 보호기, 예컨대 예를 들어 S(O)R11 (방법 (vii), 화학식 XV), SiR14 (예컨대 SiMe3) (방법 (ix), 화학식 XXI), P(O)(R13)2) (방법 (viii), 화학식 XVIII), S(O)2알킬, C(O)O알킬, OH 또는 O알킬을 에탄비스(티오아미드)와 반응시켜 화학식 (XIII)의 화합물을 형성한다 (반응식 13). 환류 온도 내지 +180 ℃ 범위의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알코올 중에서 임의로 암모니아의 존재 하에 상기 반응이 수행될 수 있다. 메틸 요오다이드와 같은 알킬화제와 화학식 (XIII)의 티오이미다졸이 반응하여 화학식 (XIV)의 화합물을 형성한다 (반응식 13). 상기 화합물 (XIV)는 적합한 촉매, 예컨대 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(II) 클로라이드의 존재 하에 유기금속 시약, 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드 또는 에틸마그네슘 브로마이드와 반응시킴으로써, R1이 알킬기, 예컨대 메틸 또는 에틸인 화학식 (XI)의 화합물로 추가로 변환될 수 있다. 다르게는, 적합한 용매, 예컨대 THF, 2-메틸-테트라히드로푸란 또는 톨루엔 중에서 적합한 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드의 존재 하에 아연 요오다이드와 그리냐르 시약 (예컨대 메틸마그네슘 브로마이드, 또는 에틸마그네슘 브로마이드)의 화합물과 화학식 XIV의 화합물을 반응시켜 화학식 XI의 화합물 (R1은 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸임)을 또한 수득할 수 있다.
방법 ( xiv ) 상응하는 화학식 (I)의 화합물의 형성:
<반응식 14>
Figure 112013065347889-pct00017
전이 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), 팔라듐 디페닐포스핀페로센 디클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트 또는 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (0), 또는 나트륨 테트라클로로팔라데이트 (II)의 존재 하에, 예를 들어 화학식 (XXIV)의 화합물로부터 출발하고, 상기 화학식 (XXIV)의 화합물을 보론산 또는 보론산 에스테르 또는 화학식 T-R2 (여기서 T는 예를 들어 B(OH)2, B(O알킬)2, 또는 SnR3이고, R2 는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임)의 스타난과 반응시켜 R2 가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다 (반응식 14). 임의로, 적합한 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 또는 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트, 또는 아연 및 나트륨 트리페닐포스핀트리메타술포네이트가 사용된다. 상기 반응에서 적합한 염기, 예컨대, 세슘 플루오라이드, 알킬 아민, 예컨대 트리에틸 아민, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카르보네이트 또는 히드록시드, 예컨대 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 또는 나트륨 히드록시드가 사용될 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 물, 에탄올, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 다르게는 화합물 (XXIV)로부터 화합물 (Ia) (여기서 T는 상기 기재된 바 (B(OH)2 또는 B(O알킬)2)와 같음)로 변환함으로써 R2가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다 (반응식 14a). 그 후, R2는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고 LG 는 이탈기, 예컨대 할로겐인 화합물 R2-LG와 화합물 (Ia)를 반응시켜 화합물 (I)을 수득한다.
<반응식 14a>
Figure 112013065347889-pct00018
방법 ( xv ) 상응하는 화학식 (I)의 화합물의 형성:
예를 들어, LG는 이탈기, 예컨대 할로겐 (예컨대 요오드, 브롬 또는 염소)인 화학식 (XXIV)의 화합물로부터 시작하고, 상기 화학식 (XXIV)의 화합물을 금속 시아노 시약, 예컨대 제1구리 시아나이드와 반응시킴으로써 R2가 시아노인 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다 (반응식 14).
방법 ( xvi ) 상응하는 화학식 (I)의 화합물의 형성:
전이 금속 촉매, 예컨대 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드의 영향 하에 아연 요오다이드 및 메틸마그네슘 브로마이드로부터 생성된 유기금속 시약과 반응시킴으로써 LG는 이탈기, 예컨대 할로겐 (예컨대 요오드, 브롬 또는 염소)을 나타내는 화학식 (XXIV)의 화합물로부터 R2가 알킬기, 예컨대 메틸인 화학식 (I)의 화합물을 생성할 수 있다 (반응식 14),
방법 ( xvii ) 상응하는 화학식 (I)의 화합물의 형성:
염기, 예컨대 트리에틸아민 및 제1구리 요오다이드의 존재 하에 전이 금속 촉매, 예컨대 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 영향 하 알킨, 예컨대 알킬에틴 또는 시클로알킬에틴과 반응시킴으로써 LG는 이탈기, 예컨대 할로겐 (예컨대 요오드 또는 브롬)을 나타내는 화학식 (XXIV)의 화합물로부터 R2는 알킨인 화학식 (I)의 화합물을 생성할 수 있다 (반응식 14). 상기 알킨은 임의로 실릴화된다. 실온 내지 환류 범위의 온도에서 적합한 촉매, 예컨대 THF 또는 톨루엔 중에서 상기 반응을 수행할 수 있다.
방법 ( xviii ) 상응하는 화학식 (I)의 화합물의 형성:
적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트의 존재 하에 임의로 적합한 리간드, 예컨대 잔포스 (Xantphos)의 존재 하에 화학식 (XXIV)의 화합물을 화합물 R9C(O)NH2와 반응시킴으로써 반응식 14에 따라 R2는 NHC(O)R9인 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 환류 온도 내지 160 ℃의 온도에서 적합한 촉매, 예컨대 THF 또는 2-메틸-테트라히드로푸란 중에서 적합한 염기, 예컨대 세슘 카르보네이트의 존재 하에 상기 반응을 수행한다.
방법 ( xix ) 상응하는 화학식 (I)의 화합물의 형성:
반응식 15에 나타낸 바와 같이, 화학식 (XXIV)의 화합물로부터 R2가 NHC(O)R9인 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 15>
Figure 112013065347889-pct00019
용매, 예컨대 DMSO 중에서 트랜스-4-히드록시-L-프롤린, 칼륨 카르보네이트 및 제1구리 요오다이드의 존재 하에 실온 내지 150℃의 온도에서 화학식 (XXIV)의 화합물을 암모니아와 반응시켜 화학식 (XXV)의 화합물을 수득한다. R9이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XXVI)의 카르복실산과 상기 화학식 (XXV)의 화합물을 추가로 반응시킨다. 임의로 염산의 존재 하에 DMF와 같은 용매에서 적합한 아미드 커플링제, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드의 존재 하에 상기 반응을 수행한다.
방법 ( xx ) 상응하는 화학식 ( IIIb )의 화합물의 형성:
<반응식 16>
Figure 112013065347889-pct00020
실온 내지 +180 ℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 메탄올 또는 에탄올 또는 물과 적합한 알코올 (예컨대 메탄올 또는 에탄올)의 혼합물 중에서 염기, 예컨대 피롤리딘, 피페리딘, 프롤린, 모르폴린 또는 보랙스 (Borax)의 존재 하에 화학식 (XII)의 케톤을 화학식 (XXII)의 알데히드 또는 케톤과 반응시킴으로써 화학식 (IIIb)의 화합물을 수득할 수 있다 (반응식 16).
방법 ( xxi ) 화학식 I의 화합물의 형성
<반응식 17>
Figure 112013065347889-pct00021
적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트의 존재 하에, 임의로 적합한 리간드, 예컨대 2-(디-t-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸의 존재 하에 화학식 (XXVII)의 알코올과 LG는 이탈기, 예컨대 할로겐 (예컨대 요오드 또는 브롬)을 나타내는 화학식 (XXIV)의 화합물을 반응시킴으로써 R2가 OR8인 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다 (반응식 17). 20 ℃ 내지 160 ℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 THF, 2-메틸-테트라히드로푸란 또는 톨루엔 중에서 적합한 염기, 예컨대 세슘 카르보네이트의 존재 하에 상기 반응을 수행한다.
방법 ( xxii ) 화학식 ( II )의 화합물의 형성
<반응식 18>
Figure 112013065347889-pct00022
0 내지 150 ℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 THF, 2-메틸-THF, DMF, 또는 DMSO, 또는 그의 혼합물 중에서 적합한 염기, 예컨대 알칼리 카르보네이트, 예컨대 Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3의 존재 하에 화학식 (XXVIII)의 화합물을, LG는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 (예컨대 염소, 브롬, 또는 요오드), 또는 트리플루오로메틸술포네이트를 나타내는 화학식 (XXIX)의 화합물과 반응시킴으로써 R2가 OR8인 화학식 (II)의 화합물을 제조할 수 있다 (반응식 18).
방법 ( xxiii ) 화학식 ( II )의 화합물의 형성
<반응식 19>
Figure 112013065347889-pct00023
0 내지 100 ℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 THF, 2-메틸-THF, 또는 DMF 또는 그의 혼합물 중에서 적합한 활성화 시약, 예컨대 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재 하에 적합한 포스핀 원료, 예컨대 트리페닐 포스핀의 존재 하에 화학식 (XXVIII)의 화합물을 화학식 (XXVII)의 화합물과 반응시킴으로써 R2가 OR8인 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다 (반응식 19).
방법 ( xxiv ) 화학식 ( XXX )의 화합물의 형성
<반응식 20>
Figure 112013065347889-pct00024
화학식 (VIIIa)의 화합물은 예를 들어 반응식 20에 나타낸 방법 (vii) 및 방법 (x)에 의해 수득할 수 있다. 적합한 용매 (예컨대 디옥산 또는 테트라히드로푸란) 중에서 건조 조건 하에 화합물 (XVa)를 산, 예컨대 염산과 반응시킴으로써 상기 화학식 (VIIIa)의 화합물을 수득할 수 있다. 화합물 (VIIIa)는 단리되거나 또는 단리 없이 추가로 반응될 수 있다. 임의로 공비 증류 조건 하에 실온 내지 환류 온도의 온도에서 용매, 예컨대 메탄올 중에서 임의로 트리에틸 오르토포르메이트의 존재 하에 화학식 (VIIIa)의 화합물이 2-옥소프로판 티오아미드 (문헌 [Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51-64]에 기재된 것)와 추가로 반응하여 화학식 (Xc)의 화합물을 수득한다. 실온 내지 환류 온도의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 제1구리 요오다이드의 영향 하에 화학식 (Xa)의 화합물을 플루오르화 작용제, 예컨대 화학식 (XXXI)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (Xd)의 화합물을 수득할 수 있다.
임의로 산화제, 예컨대 tert-부틸 히드로페록시드의 존재 하에 화학식 (Xd)의 화합물을 암모니아와 반응시킴으로써 화학식 (XXX)의 화합물로의 변환이 수행될 수 있다.
화학식 (II), (III), (V), (VI), (XII), (XVI), (XVII), (XX), (XXII), (XXVI), 및 (XXVII)의 화합물은 상업적으로 입수가능한 화합물, 또는 문헌에 공지된 것이거나, 또는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적 방법
사용된 모든 용매는 분석용 등급이었고, 상업적으로 입수가능한 무수 용매를 반응에 일상적으로 사용하였다. 사용된 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수가능한 것이거나, 또는 문헌 절차에 따라 제조하였다. 실온은 20 내지 25 ℃를 지칭한다. 용매 혼합물 조성은 부피 백분율 또는 부피 비율로서 주어진다.
마이크로파 가열은 바이오타지 크리에이터(Biotage Creator), 이니시에이터(Initiator) 또는 스미스 신세사이저 싱글-모드(Smith Synthesizer Single-mode) 마이크로파 캐비티 (2450 MHz에서 연속 방사선을 생성함)에서 수행하였다. 마이크로파는 반응 혼합물을 가열하는데 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
박층 크로마토그래피 (TLC)는 머크 TLC-플레이트 (Merck TLC-plates) (실리카 겔 60 F254) 상에서 수행되었고 스폿은 UV 가시화되었다. 직상(straight phase) 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 ("플래쉬 크로마토그래피")는 머크 실리카 겔 60 (0.040 내지 0.063 mm) 상에서 수동으로, 또는 표시된 용매 시스템을 사용하는 레디셉™ (RediSep™) 정상 플래쉬 컬럼을 사용하는 ISCO 콤비플래쉬® 컴패니언™ (ISCO Combiflash® Companion™) 시스템을 사용하여 자동으로 수행되었다. 상 분리는 이솔루트® (Isolute®) 상 분리기 상에서 임의로 수행되었다.
NMR
NMR 스펙트럼은 적합한 배열의 프로브가 장착된 400 내지 600 MHz NMR 분광계 상에서 기록되었다. 달리 언급되지 않는 한 스펙트럼은 주변 온도에서 기록되었다. 화학적 이동은 TMS (0.00 ppm)로부터 낮은장 및 높은장 ppm으로 주어졌다. 하기의 참고 신호는 (달리 나타내지 않는 한) 1H-NMR: TMS δ 0.00, 또는 DMSO-d 6 δ 2.49, CD3OD δ 3.30, 아세톤-d6 2.04 또는 CDCl3 d 7.25의 잔류 용매 신호에서 사용되었다. 공명 다중도는 단일, 이중, 삼중, 사중, 다중, 광폭(broad) 및 겉보기(apparent)에 대하여 각각 s, d, t, q, m, br 및 app로 나타낸다. 몇몇 경우에는 단지 진단 신호만을 보고하였다.
HPLC, HPLCMS, 및 LCMS 분석:
고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 역상 (RP) 컬럼 상에서 수행되었다. 예를 들어 이동 상 A (5% CH3OH 또는 5% CH3CN (aq.) 중 10 mM NH4OAc, 또는 0.1% NH3 (aq.) 또는 0.1% 포름산 (aq.)) 및 B (CH3OH 또는 CH3CN)를 사용하여 선형 구배가 적용되었다. 질량 분광계 (MS) 분석은 전기분무 이온화 (ESI+/-) 및/또는 대기압 화학적 이온화 (APCI+/-)를 사용하는 양성 및/또는 음성 이온 모드에서 수행되었다.
GCFID 및 GCMS 분석:
가스 크로마토그래피 (GC)는 질량 분광계 (MS) 또는 불꽃 이온화 검출기 (FID)가 장착된 GC 상에서 수행되었다. MS 이온 공급원은 전기 충격 (EI) 또는 화학적 이온화 (CI, 반응물 기체 메탄)였다. 분리를 위해 캐필러리 컬럼, 예컨대 DB-5MS (J&W 사이언티픽)이 사용되었다. 선형 온도 구배가 적용되었다.
정제용 크로마토그래피:
정제용 크로마토그래피는 오토샘플러 (Autosampler) 결합된 오토메이티드 프랙션 콜렉터 (Automated Fraction Collector)(워터스 2767), 그라디언트 펌프 (구배 Pump)(워터스 2525), 컬럼 스위치 (Column Switch)(워터스 CFO) 및 PDA (워터스 2996)가 장착된 워터스 프랙션링스 (Waters FractionLynx) 시스템 상에서 수행하였다. 컬럼; X브릿지® 프렙 C8 10μm OBD™ 19 x 300mm, 가드 컬럼 장착; X테라® 프렙 MS C8 10μm 19 x 10mm 카트리지. B (100 % MeCN) 중 A (밀리큐 물 (MilliQ water) 중 95% 0.1 M NH4OAc 및 5 % MeCN)의 구배 또는 B (100 % MeOH) 중 A (밀리큐 물 중 95 % 0.1 M NH4OAc 및 5 % MeOH), A (밀리큐 물 중 0.2 % NH3) 또는 A (밀리큐 물 중 0.2 % 포름산)의 구배를 유속 20 mL/분으로 LC-분리에 적용하였다. 이성질체 분리를 위한 정제용 키랄 크로마토그래피를, 예를 들어 La프렙® 시스템 상에서 특정된 컬럼 및 이동 상 시스템을 사용하여 수행하였다.
SFC 분석:
초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 직상 컬럼 상에서 수행하였다. 이동상 A (CO2) 및 예를 들어 이동상 B (MeOH, EtOH 또는 IPA)를 사용하는 등용매 흐름 (isocratic flow)을 적용하였다.
직상 HPLC 분석:
고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 직상 컬럼 상에서 수행하였다. 예를 들어 이동상 A (헵탄) 및 B (EtOH 또는 IPA)를 사용하는 직선 구배 또는 등용매 흐름을 적용하였다.
정확한 질량 측정을 위한 고-해상도 질량 분석 (HRMS)을 록스프레이(LockSpray) 공급원이 장착되고, PDA 검출기 및 액퀴티 (Acquity) UPLC BEH C18 컬럼을 갖는 액퀴티 UPLC 시스템과 연결된 워터스 시냅트-G2 (Waters Synapt-G2) 질량 분석계 상에서 수행하였다. 측정된 질량은 3 ppm 이내의 원소 조성을 확인해 주었다.
약어
ACN: 아세토니트릴
aq: 수성
Atm: 대기압
Boc: t-부톡시카르보닐
Borax: 디-나트륨 테트라보레이트 또는 나트륨 보레이트 또는 나트륨 테트라
보레이트
Cbz: 벤질옥시카르보닐
CDI: 1,1'-카르보닐디이미다졸
dba: 디벤질리덴아세톤
DCM: 디클로로메탄
DEA: 디에틸아민
DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸 포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
Et2O: 디에틸 에테르
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
eq. 또는 equiv.: 당량
h: 시간(들)
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
IPA: 이소프로판올
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분석
LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeOH: 메탄올
min: 분(들)
MS: 질량 분석
MW: 마이크로파(들)
NH4OAc: 암모늄 아세테이트
NMR: 핵 자기 공명
ox: 산화
Psi: 제곱 인치 당 파운드
quant.: 정량적
RCM: 고리 폐쇄 복분해
r.t.: 실온
sat.: 포화
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
TFA: 트리플루오로아세트 산
THF: 테트라히드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
TMEDA: 테트라메틸에틸렌디아민
UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피
2-Me THF: 2-메틸 테트라히드로푸란
화합물은 캠브리지소프트 메드켐 (CambridgeSoft MedChem) ELN v2.2 또는 ACD/네임(Name), 버전 10.0, 또는 10.06, 또는 버전 12.01, 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc.) (ACD/Labs) (캐나다 온타리오주 토론토 소재) (www.acdlabs.com)로부터의 소프트웨어 또는 오픈아이 (OpenEye)로부터의 소프트웨어 렉시켐 버전 1.9를 사용하여 명명하였다.
실시예
하기에 본 발명의 화합물의 많은 비-제한적 실시예를 기재한다.
중간체 1
N-(6-브로모크로만-4-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00025
6-브로모크로만-4-온 (5.0 g, 22 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.6 g, 22 mmol)를 건조 THF (80 mL)에 용해시켰다. 티타늄 에톡시드 (10 g, 44 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 2일 동안 가열하였다. 12시간 후에 티타늄 에톡시드의 추가 분획 (1.0 g, 8.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 헵탄과 혼합하고 실리카 겔 상으로 증발시켰다. 실리카 (헵탄 중 0 내지 50% EtOAc) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 표제 화합물 (6.0 g, 83% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00026
Figure 112013065347889-pct00027
중간체 2
2-옥소프로판티오아미드
Figure 112013065347889-pct00028
수소 술피드 (시그마-알드리치 lecture bottle)를 용액 사이로 버블링시키면서 2-메틸-테트라히드로푸란 (850 mL) 중 아세틸 시아나이드의 용액 (140 mL, 1764.24 mmol)을 -10 ℃에서 교반하였다. 15분 후 수소 술피드의 첨가를 정지하고 교반된 혼합물에 2-메틸-테트라히드로푸란 (13 mL) 중 트리에틸아민 (1.230 mL, 8.82 mmol)을 천천히 30분에 걸쳐 첨가하였다 (발열 반응). 3 시간 동안 5 ℃에서, 3 시간 동안 10 ℃에서, 및 밤새 15 ℃에서 수소 술피드 첨가를 계속하였다. 30분 동안 질소 기체를 용액 사이로 버블링시키고, 이어서 휘발물을 증발시켰다. 잔류물에 헵탄 (100 mL)과 EtOAc (100 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 고체를 여과하여 배출하고 (79 g, 43% 수율) 여과물을 헵탄 중 50% 에틸아세테이트로 용해 분리하면서 단-플러그 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 79 g (43% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. crops (총 158 g, 87% 수율) 둘 다 GC-MS에 따른 적절한 순도의 표제 생성물을 함유하였다:
Figure 112013065347889-pct00029
중간체 3
6-브로모-4'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-5'(1'H)-티온
Figure 112013065347889-pct00030
N-(6-브로모크로만-4-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.0 g, 6.0 mmol, 중간체 1)를 건조 디옥산 (2 mL)에 용해시키고, 디옥산 (15 mL, 60,00 mmol) 중 4M HCl을 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되기 시작했다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조 Et2O (50 mL)로 희석하고 진공 여과하였다. 필터 케이크를 건조 Et2O (50 mL)로 세척하고, 그 후 진탕하여 NaHCO3 (aq) 및 CH2Cl2에 즉시 용해시켰다. 유기 상을 건조하고 (K2CO3) 증발시켜 6-브로모크로만-4-이민 (1.3 g, 5.7 mmol)을 수득하였다. 고체를 2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 1.7 g, 17 mmol, 중간체 2)와 함께 건조 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 생성된 용액을 60 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실리카 상으로의 증발 및 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc)에 의한 정제로 표제 화합물 (0.39 g, 21% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00031
중간체 4
6-브로모-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민
Figure 112013065347889-pct00032
6-브로모-4'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-5'(1'H)-티온 (0.10 g, 0.32 mmol, 중간체 3)을 MeOH (1 mL)에 용해시키고 MeOH (4 mL, 28 mmol) 중 7M 암모니아를 첨가하였다. 용액을 60 ℃에서 12 시간 동안 밀봉된 바이얼에서 가열하였다. 용액을 진공에서 증발시켰다. 7M 암모니아로 처리하는 것을 동일한 방식으로 1회 더 반복하였다. 진공에서의 증발로 표제 화합물 (73 mg, 77% 수율)을 수득하였고 이는 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용되었다.
Figure 112013065347889-pct00033
중간체 5
6'-브로모-4-메톡시-스피로[시클로헥산-1,2'-인단]-1'-온
방법 A
단계 1: 6'-브로모스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온
Figure 112013065347889-pct00034
아이스-배스에서 냉각 하에 THF (55 mL) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (11.75 g, 55.67 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (11.05 mL, 122.5 mmol)에 칼륨 tert-부톡시드 (7.50 g, 66.81 mmol)를 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (80 mL) 및 KOH (3.12 g, 55.7 mmol)를 첨가하고 혼합물을 75 ℃로 가열하고 그 후 밤새 60 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과시키고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (11.69 g, 72% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00035
단계 2: 6'-브로모-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00036
6'-브로모스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온 (중간체 5 단계 1, 6.1 g, 20.8 mmol)을 THF (220 mL)에 용해시키고 -65 ℃까지 냉각시켰다. 나트륨 보로히드라이드 (0.354 g, 9.36 mmol)를 첨가하고 냉각 배스를 제거하였다. 혼합물이 0 ℃ (약 30 분)에 도달하도록 하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 대부분의 유기 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)와 NaCl의 수성 용액 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)하고 증발시켜 생성물을 수득하였는데, 이는 14.6 g의 6'-브로모스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온으로부터 출발하여 유사한 방식으로 수득한 추가 생성물과 합한 것이었다. 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 실리카, 구배 용리: CH2Cl2 대 CH2Cl2/MeOH (90:10))로 정제하여 13.6 g (66% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 수득한 물질은 이성질체 1과 이성질체 2의 80:20 혼합물로 이루어졌다. 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 구배)에 의해 이성질체의 분석 샘플을 단리시켜 하기 이성질체들을 수득하였다:
이성질체 1: (1r,4r)-6'-브로모-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온:
Figure 112013065347889-pct00037
및
이성질체 2: (1s,4s)-6'-브로모-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온:
Figure 112013065347889-pct00038
단계 3: 6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00039
6'-브로모-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 5 단계 2, 12.7 g, 43.0 mmol)의 이성질체들의 혼합물을 N2 하에 THF (210 mL)에 용해시키고 0 ℃까지 냉각시켰다. 칼륨 tert-부톡시드 (5.79 g, 51.6 mmol)를 분획으로 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 25 분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (4.30 mL, 68.8 mmol)를 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 추가의 칼륨 tert-부톡시드 (0.483 g, 4.30 mmol)를 각각 2시간 후 및 3시간 후에 총 2회 첨가하고, 그 후 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 생성된 용액을 수성 NaCl 용액(200 mL)과 EtOAc (200 mL) 사이에 분배하였다. EtOAc (100 mL)의 또 다른 분획으로 수성 상을 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)하고 증발시켜 12.5 g (94% 수율)의 하기 이성질체들의 혼합물 (약 80:20)을 수득하였다:
이성질체 1: (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온:
Figure 112013065347889-pct00040
및 이성질체 2: (1s,4s)-6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온:
Figure 112013065347889-pct00041
방법 B
단계 1: 6'-브로모스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온
Figure 112013065347889-pct00042
2-메틸-테트라히드로푸란 (4L) 중 메틸 아크릴레이트 (787 mL, 8.72 mol) 및 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (800 g, 3.79 mol)을 28 ℃에서 교반하였다. 30 ℃ 내지 43 ℃의 온도를 유지하면서 톨루엔 (1.7 M, 2.68 L, 4.55 mol) 중 칼륨 tert-펜톡시드 용액을 적가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 물 (4 L)을 첨가하고 10 분 후에 KOH (383 g, 6.82 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 환류시키고 유기 용매를 4 시간 동안 증류하였다. 혼합물을 10 ℃까지 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과시켜 진공에서 건조하여 표제 화합물 (837 g, 75% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00043
단계 2: (1r,4r)-6'-브로모-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00044
DCM (250 mL) 중 6'-브로모스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온 (중간체 5 단계 1, 50.52 g, 172.3 mmol)에, DCM (50 mL) 중 보란 tert-부틸아민 착물 (5.70 g, 65.49 mmol)을 0 ℃에서 천천히 충전하였다. 40 분 후 농축된 HCl (20 mL)과 후속하는 20 % NaCl (70 mL)을 충전하였다. 혼합물이 실온까지 도달하도록 하고 30 분 동안 교반하였다. 상기 상을 분리하고 수 상 (water phase)에 DCM (40 mL) 및 H2O (10 mL)를 충전하였다. 유기 상을 합하고, 농축시키고 진공 하에 밤새 건조하여 표제 생성물 (52.4 g, 100% 수율)을 표제 화합물 (83% 수율)과 다른 부분입체이성질체 (1s,4s)-6'-브로모-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (17%)의 혼합물로서 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00045
단계 3: (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00046
(1r,4r)-6'-브로모-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 5 단계 2, 50.9 g, 172 mmol) (17%의 (1s,4s)-6'-브로모-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온을 함유함), 메틸 요오다이드 (18.33 mL, 293.1 mmol) 및 2-Me THF (360 mL)를 N2 하에 30 ℃까지 가열하였다. 톨루엔 중 칼륨 tert-펜톡시드 용액 (톨루엔 중 1.7 M, 203 mL, 344 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물이 실온에 도달하도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 물 (250 mL)을 첨가하고 10 분의 교반 후에 상들이 분리되었다. 유기 상을 물 (140 mL)로 세척하고, 농축하고 진공에서 건조하여 고체를 수득하였다. 300 mL MeOH를 고체에 첨가하고 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 물 (30 mL)을 첨가하고 이어서 5분 동안 환류시켰다. 혼합물이 천천히 실온에 도달하도록 하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하여 단일 이성질체 (31 g, 58% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00047
방법 C
단계 1: 6'-브로모스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온
Figure 112013065347889-pct00048
약 20 내지 30 ℃에서 메틸 아크릴레이트 (6.6 L, 73 mol)를 3 번의 동등한 분획 (각각 2.2 L, 24.6 mol)으로 6-브로모-1-인다논 (8.00 kg, 37.9 mol), THF (16 L) 및 칼륨 tert-부톡시드 (210 g, 1.87 mol)의 혼합물에 점진적으로 충전하였다. 추가의 THF (0.39 L) 중 용해된 칼륨 tert-부톡시드 (86 g, 0.77 mol)를 메틸 아크릴레이트의 첫 번째 분획 후에 충전하였다. 추가의 THF (0.39 L) 중 용해된 칼륨 tert-부톡시드 (86 g, 0.77 mol)를 메틸 아크릴레이트의 두 번째 분획 후에 충전하였다. 그 후, 추가의 THF (21 L) 중 칼륨 tert-부톡시드 (4.64 kg, 41.3 mol) 용액을 약 20 내지 30 ℃에서 점진적으로 충전하였다. 용매 (21.5 L)를 약 65 ℃에서 증류시키고 그 후 물 (49 L)과 50% 수성 KOH (2.3 L, 30 mol)의 혼합물을 60 ℃ 미만에서 약 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 60 ℃에서 약 6시간 동안 유지하고, 그 후 1 시간에 걸쳐 20 ℃까지 냉각시키고, 20 ℃에서 약 12 시간 동안 유지 한 후 여과하였다. 물 (8 L)과 THF (4 L)의 혼합물로 고체를 세척하고, 그 후 건조하여 표제 화합물 (7.47 kg, 92% w/w NMR 검정, 23.4 mol, 62% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00049
단계 2: (1r,4r)-6'-브로모-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00050
6'-브로모스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온 (중간체 5 단계 1, 750 g, 2.56 mol) 및 프로판-2-올 (9.855 L)을 가열하여 환류시키고 분쇄 NaOH (100 g, 2.50 mol)를 2 번의 분획으로 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 2 시간 동안 환류시켰다. 5 L의 용매를 진공 증류에 의해 제거하였다. 톨루엔 (2 L)을 첨가하고 2 L의 용매를 진공 증류에 의해 제거하였다. 교반 하에 톨루엔 (3 L) 및 이어서 2 M HCl (1.278 L, 2.56 mol)을 혼합물에 첨가하였다. 상들을 분리하고 유기 상을 물 (2.0 L)로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고 톨루엔 (2 L)을 첨가하고 그 후 혼합물을 농축시켰다. 2-메틸-테트라히드로푸란 (1 L)을 첨가하고 그 후 0.5 L의 용매를 진공 증류에 의해 제거하고, 생성된 혼합물을 이와 같이 다음 단계에서 사용하였다. 표제 화합물은 부분입체이성질체 (1s,4s)-6'-브로모-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온과 비 7:3 (HPLC 및 NMR 분석에 의해 설정됨)의 혼합물이었다:
Figure 112013065347889-pct00051
단계 3: (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00052
DCM (41 L) 중 6'-브로모스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온 (중간체 5 단계 1, 7.46 kg, 92% w/w NMR 검정, 23.4 mol)의 슬러리에 DCM (3.6 L) 중 용해된 보란 tert-부틸아민 착물 (820 g, 9.4 mol)을 약 0 내지 5 ℃에서 약 40 분에 걸쳐 충전하였다. 약 1시간 후, NaCl (2.68 kg), 물 (12.9 L) 및 37% 염산 (2.5 L, 31 mol)의 용액을 충전하였다. 혼합물을 약 15 ℃까지 가열하고 상들이 층으로 자리잡힌 후에 상들을 분리하였다. (1r,4r)-6'-브로모-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 5 단계 2)을 함유하는 DCM 상을 메틸 메탄술포네이트 (2.59 L, 30.5 mol) 및 테트라부틸-암모늄 클로라이드 (130 g, 0.47 mol)와 함께 반응기로 반환하였다. 그 후, 수성 50% NaOH (13 L, 229 mol)를 강력 교반된 (agitated) 반응 혼합물에 약 1 시간에 걸쳐 약 20 ℃에서 충전하였다. 약 16 시간 동안 유지한 후, 물 (19 L)을 첨가하고 분리 후 수성 상을 제거하였다. 대기압에서 용매 (34 L)를 증류시키고, 그 후 EtOH (20 L)를 5 번의 동등한 분획으로 첨가하는 동안 추가의 용매 (20 L)를 증류시켰다. EtOH (14 L)를 첨가하고 용액을 25 ℃까지 냉각시켰다. 냉각시키는 동안 40 ℃에서 샘플 (0.3 L)을 채취하였다. 샘플은 자발적으로 결정화되었고 25 ℃에서 반응기로 재충전하였다. 약 40 ℃까지 재-가열한 후, 약 20 분에 걸쳐 물 (14 L)을 충전하였다. 슬러리를 약 20 ℃까지 냉각시키고 여과 전에 16 시간 동안 유지하였다. 물 (4.8 L)과 EtOH (6.4 L)의 혼합물로 고체를 세척하고 그 후 건조하여 표제 화합물 (HPLC-분석에 의한 4.6%의 이성질체 2: (1s,4s)-6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온을 함유함) (91% NMR 검정에서 5.57 kg, 16.4 mol, 70% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00053
중간체 10
6-브로모-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[인덴-2,4'-피란]-1(3H)-온
Figure 112013065347889-pct00054
실온에서 질소 분위기 하에 t-BuOH (35 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (3.94 g, 35.1 mmol)의 용액을 2-메틸-테트라히드로푸란 (350 mL) 중 6-브로모-1-인다논 (3.53 g, 16.73 mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 15 분 후에 비스(2-브로모에틸) 에테르 (2.102 mL, 16.73 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 칼륨 tert-부톡시드 (0.938 g, 8.36 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (150 mL)로 켄칭하고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL) 및 Et2O (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM에서 용해시키고 실리카 겔 상으로 농축시키고 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하고 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc로 용리하여 1.14 g (24% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112013065347889-pct00055
중간체 11
6'-브로모-4,4-디플루오로-스피로[시클로헥산-1,2'-인단]-1'-온
Figure 112013065347889-pct00056
DCM (10 mL) 중 6'-브로모스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온 (중간체 5 방법 A 단계 1, 2 g, 6.82 mmol)의 용액을 0 ℃에서 DCM (10 mL) 중 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐술퍼 트리플루오라이드 (플루오리드(FLUOLEAD)™) (3.24 g, 13.0 mmol) 및 EtOH (0.159 mL, 2.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각된 수성 1 M NaOH 용액 (5 mL) 내로 주입하고 혼합물을 60 분 동안 실온에서 교반하였다. 수 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상들을 농축시키고 조 물질을 실리카 컬럼 (EtOAc/n-헵탄의 구배 0 내지 20%) 상에서 정제하였다. 2개의 배치(batch)를 수집하였다. 배치 1은 2.2 g (HPLC에 의한 순도, uv 검출 42%)을 제공하였고 배치 2는 819 mg (HPLC에 의한 순도, uv 검출 62%)을 제공하였다. 화합물을 이와 같이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112013065347889-pct00057
중간체 12
5-브로모-4'-메톡시-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로헥산]-3-온
단계 1 : 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴
Figure 112013065347889-pct00058
THF (250 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드 (30.45 g, 150 mmol)의 용액에 DMAP (0.203 g, 1.73 mmol) 및 이어서 트리메틸실릴 시아나이드 (18.24 g, 183.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 그 후 진공에서 농축시켜 45.8 g (정량적 수득량)의 표제 화합물을 수득하였으며 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112013065347889-pct00059
단계 2 : (5-브로모-2-플루오로페닐)(1-히드록시-4-메톡시시클로헥실)메타논
Figure 112013065347889-pct00060
-78 ℃에서 아세토니트릴 (250 mL) 중 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴 (중간체 12 단계 1, 45.80 g, 150 mmol)의 용액에 LiHMDS (1.0 M, 165 mL, 165 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고 THF (30 mL) 중 4-메톡시시클로헥사논 (문헌 [Lee, C. K.; Lee, I.-S. H.; Noland, W. E. Heterocycles, 2007, 71, 419-428]) (20.3 g, 150 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고 -78 ℃에서의 교반을 3시간 동안 지속하였다. 1M 수성 HCl (300 mL)을 -78 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 천천히 가열하여 실온에 도달하게 하고 밤새 교반하였다. 상들을 분리하고 수성 층을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 57 g의 조 물질을 수득하였다. 헥산 중에서 EtOAc 중 0 내지 50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 물질의 일부 (30 g)를 정제하여 9.24 g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 5-브로모-4'-메톡시-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로헥산]-3-온
Figure 112013065347889-pct00061
THF (10 mL) 중 (5-브로모-2-플루오로페닐)(1-히드록시-4-메톡시시클로헥실)메타논 (중간체 12 단계 2, 1.05 g, 3.17 mmol)과 칼륨 tert-부톡시드 (0.445 g, 3.80 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 30 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 헥산 중 0 내지 15% EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 388 mg (39% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00062
중간체 14
3-브로모-5-(프로프-1-이닐)피리딘
Figure 112013065347889-pct00063
3,5-디브로모피리딘 (30 g, 127 mmol), 제1구리 요오다이드 (7.24 g, 38.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4.39 g, 3.80 mmol)을 질소 분위기 하에 톨루엔 (120 mL)에서 혼합하였다. 1-(트리메틸실릴)-1-프로핀 (26.36 mL, 164.5 mmol), 트리에틸아민 (53.0 mL, 380 mmol) 및 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 (12.66 mL, 12.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 환류시키고 질소 하에 밤새 교반하였다. 물 (100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 여과시키고 상을 분리하였다. 유기 상을 1 M 수성 HCl (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고 MeOH (200 mL)에 용해시키고, 여과하고 농축시켰다. 혼합물을 DCM에 용해시키고 실리카 겔로 건조 상태까지 증발시키고, 그 후 실리카 겔 컬럼 (300 g)으로 이동시켰다. 생성물을 헵탄 중 EtOAc (0 내지 5%)의 구배로 용리하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 표제 화합물 (16.39 g, 66% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00064
중간체 15
5-(프로프-1-이닐)피리딘-3-일보론산
Figure 112013065347889-pct00065
3-브로모-5-(프로프-1-이닐)피리딘 (중간체 14, 25 g, 117 mmol), 2-메틸-테트라히드로푸란 (60 mL), 톨루엔 (200 mL) 및 트리이소프로필 보레이트 (33.2 mL, 140.78 mmol)를 혼합하였다. 혼합물을 -50 ℃까지 냉각시켰다. 차가운 혼합물에 n-BuLi (59.8 mL, 149.5 mmol)를 30 분 동안 적가하였다. 혼합물을 60 분 동안 -50 ℃에서 교반하였다. 2M 수성 HCl (100 mL)을 첨가하였다. 그 후 혼합물이 실온에 도달하도록 하고 20분 동안 교반하였다. 유기 상 및 수 상을 분리하였다. 유기 상을 NaOH (2M aq.) (2x100 mL)로 추출하였다. 수 상을 합하고 pH를 pH 5로 조정하였다. 생성물을 2-메틸-THF (2x100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과시키고 농축시켜 표제 화합물 (16.47 g, 87% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00066
중간체 16
2-브로모-4-(프로프-1-이닐)피리딘
Figure 112013065347889-pct00067
톨루엔 (85 mL) 중 2-브로모-4-요오도피리딘 (2 g, 7.04 mmol), 제1구리 요오다이드 (0.080 mL, 2.11 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.407 g, 0.35 mmol)의 용액에 1-(트리메틸실릴)-1-프로핀 (1.054 mL, 7.04 mmol), 트리에틸아민 (3.24 mL, 23.25 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 7.04 mL, 7.04 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 물 (10 mL)과 DCM (10 mL) 사이에 분배하고 상 분리기 내로 주입하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 DCM (10 mL)으로 1회 추출하였다. 합한 유기물을 농축시키고 헵탄 중 0% 내지 30% EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.195 g, 87% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00068
중간체 17
4-(프로프-1-이닐)-2-(트리메틸스타닐)피리딘
Figure 112013065347889-pct00069
2-브로모-4-(프로프-1-이닐)피리딘 (중간체 16, 1.077 g, 5.49 mmol)을 톨루엔 (30 mL)에 용해시키고 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스타난 (2.278 mL, 10.99 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.635 g, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 밤새 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 규조토의 패드를 통해 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 톨루엔 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 이와 같이 사용되었다:
Figure 112013065347889-pct00070
중간체 18
메틸 5-(부트-2-이닐옥시)피콜리네이트
Figure 112013065347889-pct00071
THF (30 mL) 중 부트-2-인-1-올 (0.635 mL, 8.49 mmol)의 용액에 메틸 5-히드록시피콜리네이트 (1.3 g, 8.49 mmol), 트리페닐포스핀 (3.34 g, 12.73 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.507 mL, 12.73 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 헵탄/EtOAc 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.42 g (82% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00072
중간체 19
5-(부트-2-이닐옥시)피콜린산
Figure 112013065347889-pct00073
THF (15 mL) 중 메틸 5-(부트-2-이닐옥시)피콜리네이트 (중간체 18, 1.42 g, 6.92 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 용해된 리튬 히드록시드 (0.871 g, 20.76 mmol)를 첨가하고, 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 3일의 교반 후에 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 물을 HCl의 수성 용액 (2M)으로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축시켜 0.60 g (45% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00074
중간체 26
6-브로모-5',6'-디히드로-4'H-스피로[크로멘-2,3'-피란]-4(3H)-온
Figure 112013065347889-pct00075
톨루엔 (80 mL) 중 1-(5-브로모-2-히드록시페닐)에타논 (8.2 g, 38.13 mmol), 디히드로-피란-3-온 (4.96 g, 49.57 mmol) 및 피롤리딘 (4.12 mL, 49.57 mmol)의 용액을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 환류 온도로 증가시켜, 반응물을 22 시간 동안 환류시켰다. 추가의 디히드로-피란-3-온 (0.5 g 5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 추가 24 시간 동안 환류시켰다. 혼합물이 실온에 도달하도록 하고 그 후 물 (50 mL) 및 이어서 EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 농축시키고 헵탄 중 헵탄 내지 40% EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (9 g, 79% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00076
중간체 27
6-브로모-2-테트라히드로피란-3-일-크로만-4-온
Figure 112013065347889-pct00077
MeOH (125 mL) 중 1-(5-브로모-2-히드록시페닐)에타논 (18 g, 83.70 mmol), 테트라히드로-2H-피란-3-카브알데히드 (9.55 g, 83.70 mmol) 및 피롤리딘 (6.95 mL, 83.70 mmol)의 용액을 4.5 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물이 실온에 도달하도록 하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해시키고 1M NaOH (80 mL), 1M HCl (80 mL), 및 염수 (80 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 헵탄 중 10% EtOAc 내지 헵탄 중 40% EtOAc의 구배를 갖는 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (18 g, 69% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00078
중간체 28
6-브로모-2-(2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일)크로만-4-온
Figure 112013065347889-pct00079
MeOH (125 mL) 중 1-(5-브로모-2-히드록시페닐)에타논 (13.5 g, 62.78 mmol), 2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카브알데히드 (9.40 g, 62.78 mmol) 및 피롤리딘 (5.22 mL, 62.78 mmol)의 용액을 3 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물이 실온에 도달하도록 하고 그 후 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고 1M NaOH (60 mL), 1M HCl (60 mL), 및 염수 (60 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고 헵탄 중 10 % EtOAc 내지 헵탄 중 40% EtOAc의 구배를 갖는 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (16.22 g, 76% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00080
Figure 112013065347889-pct00081
중간체 29
2-옥소부탄티오아미드
Figure 112013065347889-pct00082
2-메틸-테트라히드로푸란 (200 mL) 중 프로피오닐 시아나이드 (25 g, 300.88 mmol)의 용액 사이로 수소 술피드를 -10 ℃에서 10 분 동안 버블링시켰다. 수소 술피드의 첨가를 중지하고 트리에틸아민 (0.419 mL, 3.01 mmol, 2-메틸-테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 용액)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 수소 술피드 첨가를 중지하기 전에 1.5 시간 동안 -10 ℃에서 지속하고, 플라스크를 질소로 2.5 시간 동안 씻어내고 그 시간 동안 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하였다. 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 1 : 1의 EtOAc:헵탄 중에서 용해시키고 단 플러그의 실리카를 통과시켜 30.2 g (86% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00083
중간체 30
5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4',6-디아민
Figure 112013065347889-pct00084
DMSO (0.9 mL) 중 6-브로모-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민 (중간체 4, 115 mg, 0.39 mmol), 트랜스-4-히드록시-L-프롤린 (51 mg, 0.39 mmol), CuI (37 mg, 0.20 mmol), 및 K2C03 (162 mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 암모니아 (H20 중 30 내지 33%, 0.37 mL, 5.86 mmol)를 첨가하고 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 마이크로파 방사능 처리하였다. 혼합물을 DMSO 및 물로 희석시키고 규조토의 패드를 통해 여과시켰다. NaCl (들)을 첨가하고 수성 혼합물을 EtOAc (5x35 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 조 물질을 수득하고 이는 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 실리카, 용리제: CHCl3/(MeOH/NH3) 구배)에 의해 정제되고 표제 화합물 (59 mg, 65% 수율)을 제공하였다.
Figure 112013065347889-pct00085
중간체 31
1-브로모-3-(프로프-1-이닐)벤젠
Figure 112013065347889-pct00086
톨루엔 (20 mL) 중 1-브로모-3-요오도벤젠 (3.0 g, 10.6 mmol), 제1구리 요오다이드 (0.61 g, 3.2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.61 g, 0.53 mmol)의 용액에 1-(트리메틸실릴)-1-프로핀 (1.6 mL, 10.6 mmol), 트리에틸아민 (4.9 mL, 35.0 mmol) 및 테트라히드로푸란 중 테트라부틸 암모늄 플루오라이드의 1M 용액 (10.6 mL, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물과 Et2O 사이에 분배하고 유기 상을 황상 마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카의 플러그를 통해 여과시키고 헵탄 (4x25 mL)으로 용리하여 표제 화합물 (1.6 g, 80% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00087
중간체 32
2-클로로-4-(프로프-1-이닐)피리딘
Figure 112013065347889-pct00088
4-브로모-2-클로로피리딘 (1.00 g, 5.20 mmol), 1-(트리메틸실릴)-1-프로핀 (0.846 mL, 5.72 mmol), 제1구리 요오다이드 (99 mg, 0.52 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (90 mg, 0.08 mmol)을 마이크로파 바이얼 중의 톨루엔 (14 mL)에서 용해시켰다. 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M) (6 mL, 6.00 mmol)를 첨가하고 반응 용기를 밀봉하여 100 ℃에서 20 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 헵탄 중 EtOAc (0 내지 50%)의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 표제 화합물 (530 mg, 67% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00089
중간체 33
4-브로모-2-(프로프-1-이닐)피리딘
Figure 112013065347889-pct00090
4-브로모-2-요오도피리딘 (1.42 g, 5.00 mmol)으로부터 시작하여 중간체 32에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물 (0.560 g, 57% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00091
중간체 34
3-(프로프-1-이닐)페닐보론산
Figure 112013065347889-pct00092
n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 3.7 mL, 9.4 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 톨루엔 (15 mL) 중 1-브로모-3-(프로프-1-이닐)벤젠 (중간체 31, 1.66 g, 8.51 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (2.2 mL, 9.4 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고 그 후 실온에 도달하도록 하고 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78 ℃까지 냉각시키고, 3 M 수성 염산을 첨가하고 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 고체 KOH의 첨가에 의해 혼합물을 염기성화하였다. 2-메틸-테트라히드로푸란을 교반 하에 첨가하고 수득한 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 1.0 g (75% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00093
중간체 35
3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00094
디옥산 (5 mL) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (665 mg, 2.62 mmol), 3-클로로-5-요오도벤조니트릴 (345 mg, 1.31 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (386 mg, 3.93 mmol)의 현탁액을 아르곤의 흐름으로 몇 분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf) CH2Cl2 (53.5 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류에서 N2 하에 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물이 냉각되도록 하고 그 후 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리제: 헵탄 /EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (69 mg, 20% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00095
주의: 생성물은 UV -응답을 갖지 않지만 인몰리브덴산 및 Ce ( S0 4 ) 2 를 함유하는 가시화제에 의해 TLC 상에서 가시화된다.
중간체 36
5-(부트-2-이닐옥시)피라진-2-카르복실산
Figure 112013065347889-pct00096
DMF (35 mL) 중 5-클로로-피라진-2-카르복실산 (0.79 g, 5.00 mmol)의 슬러리에 2-부틴-1-올 (3.74 mL, 50.0 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (2.24 g, 20.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 2 M HCl로 중화시키고 그 후 진공에서 농축시켰다. 조 물질의 일부 (400 mg)를 헵탄과 EtOAc의 1:1 혼합물과 0.5 M NaOH 사이에 분배하였다. 1 M HCl의 첨가에 의해 수성 상을 약간 산성 (pH-3 내지 4)으로 만들었다. 수득한 현탁액에 NaCl (들)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)하고 증발시켜 0.11 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00097
중간체 37
1-(4-브로모-2-요오도벤질)시클로부탄카르보니트릴
Figure 112013065347889-pct00098
리튬 디이소프로필아미드 (3.34 mL, 6.68 mmol)를 THF (20 mL) 중 시클로부탄카르보니트릴 (0.417 g, 5.14 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 그 후 THF (8 mL) 중 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-요오도벤젠 (문헌 [Caruso, A.; Tovar, J., D. J. Org. Chem. 2011, 76, 2227-2239.] 참고, 2.51 g, 6.68 mmol)의 용액을 천천히 적가하고 반응을 실온까지 도달하도록 하였다. 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반하고 그 후 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 농축시켜 조 물질을 수득하였으며 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리제: 헵탄/에틸 아세테이트 12: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.71 g, 89% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00099
중간체 38
6'-브로모스피로[시클로부탄-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00100
1-(4-브로모-2-요오도벤질)시클로부탄카르보니트릴 (중간체 37, 2.60 g, 6.91 mmol)가 충전된 건조 플라스크를 아르곤 분위기 하에 건조 THF (100 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 -78 ℃까지 냉각시키고 그 후 tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.7 M, 8.13 mL, 13.83 mmol)을 적가하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 -78 ℃에서 교반하고 그 후 반응물을 MeOH (0.5 mL) 및 이어서 수성 염산 (2M, 10 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 농축시켜 유기 용매를 제거하고 그 후 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축시켜 조 물질을 수득하였으며 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리제: 헵탄/EtOAc 20:1-15:1-10:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.1 g, 63% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00101
Figure 112013065347889-pct00102
중간체 39
6'-(시클로부틸메톡시)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온
Figure 112013065347889-pct00103
THF (140 mL) 중 6-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (3 g, 20.3 mmol)의 용액에 시클로부틸메탄올 (2.10 mL, 22.3 mmol), 트리페닐포스핀 (7.97 g, 30.4 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (5.98 mL, 30.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃까지 가열하고 주말에 걸쳐 교반되도록 두었다. 헵탄 중 0 내지 10% EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 물질을 정제하여 2.56 g (58% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00104
중간체 40
(1r,4r)-6'-(시클로부틸메톡시)-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00105
6'-(시클로부틸메톡시)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온 (중간체 39, 2.35 g, 7.88 mmol)을 테트라히드로푸란 (40 mL) 및 MeOH (3.19 mL, 78.76 mmol)에 용해시켰다. 보란-트리메틸아민 착물 (1.26 g, 17.3 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 시트르산 모노히드레이트 (23.2 g, 110 mmol)를 한꺼번에 첨가하고 이어서 물 (2.84 mL, 157 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 물로 희석하기 전에 4 시간 동안 교반하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 (구배 용리 n-헵탄 중 0 내지 50% EtOAc) 상에서 정제하여 표제 화합물 (1.84 g, 78% 수율, 29%의 (1s,4s)-6'-(시클로부틸메톡시)-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온을 함유함)을 수득하였다. 화합물은 다음 단계에서 이와 같이 사용되었다:
Figure 112013065347889-pct00106
중간체 41
3-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘
Figure 112013065347889-pct00107
2,3-디브로모-5-클로로피리딘 (1.3 g, 4.70 mmol), 메틸보론 산 (0.30 g, 5.01 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.50 g, 0.70 mmol) 및 디옥산 (10 mL)을 첨가하였다. K2C03 (2 M 수성 용액, 7.0 mL, 14.0 mmol)를 첨가하고 반응을 N2 (g) 분위기 하에 두었다. 반응물을 5 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 50 ℃에서 밤새 교반하고 그 후 추가로 1 시간 동안 가열하여 교반시켰다. 메틸보론 산 (0.14 g, 2.35 mmol)을 첨가하고 반응물을 4 시간 동안 환류시키고 실온까지 냉각되도록 하였다. 실리카 플러그를 통해 혼합물을 여과시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하고 상들을 분리하였다. 유기 상을 2회 더 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 여과시키고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g SiO2, DCM 중 0.1 M NH3를 함유하는 0 내지 20% MeOH)에 의해 정제하였다. 순물질을 함유하는 분획을 풀링하고(pooled) 농축하여 표제 화합물 (123 mg, 13% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00108
중간체 42
디에틸 2-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)말로네이트
Figure 112013065347889-pct00109
0 ℃에서 DMF (6 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 55%, 0.27 g, 6.2 mmol)의 현탁액에 디에틸 말로네이트 (0.87 mL, 5.7 mmol)를 적가하였다. 아이스-배스를 제거하고 혼합물을 N2 하에 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 5-브로모-2,3-디클로로피리딘 (1.0 g, 4.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물이 냉각되도록 하고 그 후 NaCl을 함유하는 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)하고 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (25 g SiO2, 헵탄/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 반응하지 않은 말론산 에스테르의 잔류물을 함유하는 표제 화합물 (0.8 g, 2 mmol, 52% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00110
이 물질의 일부를 후속하는 단계에서 이와 같이 사용하였다.
중간체 43
5-브로모-3-클로로-2-메틸피리딘
Figure 112013065347889-pct00111
불순 디에틸 2-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)말로네이트 (중간체 42, 0.41 g, 1.2 mmol) 및 농축 수성 HCl (3 mL)의 용액을 환류에서 3 시간 동안 가열하였다. 휘발물을 진공에서 제거하고 잔류물을 아세토니트릴로 공(co)-증발시켰다. 잔류 고체 (모노-탈카르복실레이트화 산)를 디옥산 (4.5 mL)에 용해시키고 환류에서 밤새 가열하였다. 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (4 g SiO2, 헵탄/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.12 g, 51% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00112
중간체 44
3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure 112013065347889-pct00113
디옥산 (5 mL) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.836 g, 3.29 mmol), 5-브로모-3-클로로-2-메틸피리딘 (중간체 43, 0.34 g, 1.65 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (0.485 g, 4.94 mmol)의 현탁액을 N2 (g)의 흐름으로 몇 분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf) CH2Cl2 (0.067 g, 0.08 mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류에서 N2 (g) 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각되도록 하고 그 후 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g SiO2, 헵탄 중 0 내지 80% EtOAc로 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.44 g, 정량적 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00114
(보론산에 상응하는 질량).
중간체 45
3-브로모-4-메틸-5-(프로프-1-이닐)피리딘
Figure 112013065347889-pct00115
3,5-디브로모-4-메틸피리딘 (0.50 g, 2.0 mmol), 1-(트리메틸실릴)-1-프로핀 (0.35 mL, 2.4 mmol), 제1구리 요오다이드 (0.11 g, 0.60 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.023 g, 0.02 mmol)을 톨루엔 (2 mL) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 아르곤 흐름에 의해 몇 분 동안 탈기시켰다. 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M) (2.4 mL, 2.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 N2 하에 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3를 함유하는 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)하고 증발시켜 조 물질을 수득하였으며 이를 플래쉬 크로마토그래피 (40 g SiO2, 헵탄/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.067 g, 16% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00116
중간체 46
(1r,4r)-6'-(시클로부틸메톡시)-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00117
(1r,4r)-6'-(시클로부틸메톡시)-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 40, 이성질체의 29% 함유, 1.84 g, 6.13 mmol)을 2-Me THF (17 mL) 중에서 불활성 분위기 하에 용해시키고 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 메틸 요오다이드 (0.498 mL, 7.96 mmol)를 첨가하고 이어서 칼륨 tert-부톡시드 (0.962 g, 8.58 mmol)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 칼륨 tert-부톡시드 (0.962 g, 8.58 mmol)를 첨가하고 교반을 계속하였다. 추가의 30 분 후, 칼륨 tert-부톡시드의 새로운 분획 (0.103 g, 0.92 mmol)을 첨가하고 교반을 계속하였다. 총 4 시간 후, 완전한 전환을 달성하였다. 물 (6 mL) 및 염수 (3 mL)를 첨가하였다. 상들을 분리하고 유기 층을 건조시키고 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 (n-헵탄 중 0 내지 50% EtOAc의 구배 용리) 상에서 정제하여 표제 화합물 (1.480 g, 77 %)을 수득하였다. 생성물은 29%의 (1s,4s)-6'-(시클로부틸메톡시)-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온을 함유하였고 이와 같이 다음 단계에서 사용되었다:
Figure 112013065347889-pct00118
중간체 47
6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온
Figure 112013065347889-pct00119
THF (140 mL) 중 6-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (3.0 g, 20.3 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (7.97 g, 30.4 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (1.963 mL, 22.27 mmol)을 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (5.98 mL, 30.4 mmol)를 적가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 두었다. 출발 물질이 남은 채로 존재했기 때문에, 3,3,3-트리플루오로-1-프로판올 (0.892 mL, 10.1 mmol)을 적가하고 교반을 계속하였다. 30 분 후 혼합물을 40 ℃ 까지 가열하고 1 시간 후에 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (용리제로서 헵탄 중 0 내지 12% EtOAc)에 의해 정제하여 1.08 g (22% 수율)의 표제 화합물 (일정 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 함유함)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00120
중간체 48
3-브로모-5-(부트-1-이닐)-피리딘
Figure 112013065347889-pct00121
부트-1-인 (g)을 아이스-워터 배스에서 냉각된 무수 아세토니트릴을 통해 5분 동안 조심스럽게 버블링시켰다. 생성된 용액은 mL 당 약 170 mg 부트-1-인을 함유하였다. 아르곤 분위기 하에 부트-1-인 (4.57 mL, 14.36 mmol) 및 디이소프로필아민 (3.72 mL, 26.11 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (15 mL) 중 3,5-디브로모피리딘 (3.09 g, 13.06 mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드 (0.458 g, 0.65 mmol) 및 CuI (0.249 g, 1.31 mmol)의 혼합물에 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc로 희석하고 실리카의 단 플러그를 통과시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 (구배 용리 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc) 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.40 g의 표제 화합물 (87% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00122
중간체 49
5-(부트-1-이닐)피리딘-3-일보론산
Figure 112013065347889-pct00123
n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 5.46 mL, 13.7 mmol)를 -50 ℃에서 2-Me THF (20 mL) 중 3-브로모-5-(부트-1-이닐)피리딘 (중간체 48, 2.39 g, 11.4 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (3.15 mL, 13.65 mmol)의 용액에 적가하였다. 온도를 -50 내지 -40 ℃로 유지하면서 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각 배스로부터 들어올리고 2 M 수성 HCl (12 mL, 24 mmol)을 적가한 후 이어서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 수성 상에서 pH 약 12를 수득할 때까지 수성 NaOH (2 M)를 첨가하였다. 상들을 분리하였다. 유기 상을 희석된 수성 NaOH 및 물로 추출하였다. 합한 수성 상들을 EtOAc로 세척하고, 농축 HCl의 첨가에 의해 pH 약 5까지 산성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켜 1.522 g (76% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00124
중간체 50
3-브로모-5-메틸벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00125
1,3-디브로모-5-메틸벤젠 (1.0 g, 4.0 mmol), 구리 시아나이드 (0.179 g, 2.00 mmol), 피리딘 (0.323 mL, 4.00 mmol), 및 DMF (15 mL)의 혼합물을 190 ℃에서 10 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물이 실온까지 냉각되도록 하고 그 후 H20 (20 mL) 및 수성 NH3 용액 (25 내지 35% NH3, 10 mL)의 용액에 주입하고 수 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Mg2S04)하고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.58 g, 74% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00126
중간체 51
1-(4-브로모-2-요오도벤질)시클로프로판카르보니트릴
Figure 112013065347889-pct00127
시클로프로판카르보니트릴 (1.96 mL, 26.6 mmol) 및 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-요오도벤젠 (문헌 [Caruso, A.; Tovar, J., D. J. Org. Chem. 2011, 76, 2227-2239] 참고) (4.0 g, 10.6 mmol)로부터 출발하여 1-(4-브로모-2-요오도벤질)시클로부탄카르보니트릴 (중간체 37)에 대하여 기재된 바와 같이 표제 화합물 (2.1 g, 55% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00128

중간체 52
6'-브로모스피로[시클로프로판-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00129
건조된 플라스크를 1-(4-브로모-2-요오도벤질)시클로프로판카르보니트릴 (중간체 51, 3.29 g, 9.09 mmol)로 충전하고 건조 THF (30 mL)를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃까지 냉각시키고 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 7.27 mL, 18.2 mmol)를 적가하였다. 용액이 실온에 도달하도록 하였다. 반응물을 MeOH (2 mL) 및 HCl (1M, 5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 수 상을 포화 NaHCO3로 염기성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. HCl (1 M, 4 mL) 및 DCM (5 mL)을 첨가하고 유기 상을 수집하였다. 이를 2회 반복하였다. 수 상을 포화 NaHCO3로 염기성화하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 상 분리기를 통해 건조시키고 건조상태로 증발시켜 표제 화합물 (1.1 g, 51% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00130

중간체 53
1-브로모-3-플루오로-5-(메톡시메틸)벤젠
NaH (미네랄 오일 중 60% 분산, 245 mg, 6.12 mmol)를 2-Me THF (20 mL) 중 (3-브로모-5-플루오로페닐)메탄올 (1.195 g, 5.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 기체 방출이 중단된 후, MeI (0.455 mL, 7.29 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. NaH (50 mg, 2.1 mmol) 및 MeI (0.10 mL, 1.6 mmol)의 또 다른 분획을 첨가하고 혼합물을 60 ℃까지 2 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 (헵탄 중 0 내지 15% EtOAc의 구배) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.810 g (63% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00132
중간체 54
3-브로모-5-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘
Figure 112013065347889-pct00133
2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.434 g, 4.34 mmol)을 THF (10 mL) 중 NaH (0.198 g, 4.96 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 기체 방출이 중단되었을 때, DMF 중 (5-브로모피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (WO2007/076247 참고; 1.10 g, 4.13 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 그 후 휘발성 용매를 증발시켰다. 남은 용액을 물로 희석하고 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 헵탄 중 EtOAc로 구배 용리하는 것을 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 227 mg의 표제 화합물 (20% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00134
중간체 55
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00135
3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.25 mL, 5.00 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.54 g, 10.0 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 클로라이드 (288 mg, 0.35 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (1.47 g, 15.0 mmol)를 환저 플라스크 내의 디옥산 (15 mL) 중에서 혼합하였다. 분위기를 아르곤으로 바꾸고, 혼합물을 110 ℃까지 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 용리제로서 헵탄/EtOAc (70/30)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (495 mg, 33% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00136
중간체 56
3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00137
4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (643 mg, 2.53 mmol), 디-μ-메톡소비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) (50.4 mg, 0.08 mmol), 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (82 mg, 0.30 mmol)을 혼합하였다. 분위기를 아르곤으로 바꾸었다. 아르곤 분위기를 유지하면서 헥산 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 실온에서 교반하였다. 헥산 (5 mL) 중 3-(디플루오로메틸)벤조니트릴 (776 mg, 5.07 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 용리제로서 헵탄/EtOAc (85/15)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 192 mg (13% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00138
중간체 57
3-클로로-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00139
디옥산 (15 mL) 중 5-브로모-3-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (0.959 g, 4.09 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.08 g, 8.18 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (0.234 g, 0.29 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (1.20 g, 12.3 mmol)의 현탁액을 마이크로파 바이얼에 위치시켰다. 혼합물을 아르곤 흐름으로 몇 분 동안 탈기시키고, 반응 혼합물을 그 후 110 ℃까지 1 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 규조토를 통해 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 용리제로서 헵탄/EtOAc (70/30)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (1.22 g, 정량적 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00140
중간체 58
3-브로모-5-에틸벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00141
DMF (15 mL) 중 1,3-디브로모-5-에틸벤젠 (2.7 g, 10.2 mmol), 구리 시아나이드 (0.916 g, 10.2 mmol), 피리딘 (1.65 mL, 20.5 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 H20 (30 mL)와 암모니아(25% 수성 용액, 20 mL)의 용액 내로 주입하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. n-헵탄 중 0 내지 60% EtOAc의 구배 용리를 갖는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 생성물을 정제하였다.
Figure 112013065347889-pct00142
중간체 59
3-브로모-5-(메톡시메틸)벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00143
MeOH (0.088 mL, 2.18 mmol)를 DMF (2 mL) 중 NaH (45 mg, 1.13 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 기체 방출이 중단되었을 때, DMF (1 mL) 중 3-브로모-5-(브로모메틸)벤조니트릴 (WO2009/100169 참고; 240 mg, 0.87 mmol)의 용액을 첨가하였다. 수성 포화 NH4Cl 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 톨루엔 (5 mL)과 물 (3 mL) 사이에 분배하였다. 톨루엔 층을 수집하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 감압에서 건조하고 다음 단계에서 사용하였다:
Figure 112013065347889-pct00144
중간체 60
6'-브로모-4-히드록시-4-메틸스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00145
메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 3 M, 3.41 mL, 10.2 mmol)를 -15 ℃에서 아르곤 하에 THF (4 mL) 중 6'-브로모스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온 (중간체 5 방법 A 단계 1, 3 g, 10.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물이 실온에 도달하도록 하였다. 혼합물을 -15 ℃까지 냉각하고, 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 3 M, 3.41 mL, 10.2 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 그 후 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 키랄팍 (Chiralpak) AD-H 컬럼 (20*250 mm; 5μm) 및 40% MeOH (0.1% DEA 포함)와 60% C02로 이루어진 50 mL/분 유속의 이동 상이 장착된 SFC 베르거 멀티그램 (Berger Multigram) II 시스템을 사용하여 이성질체형 생성물을 분리하여 하기 이성질체들을 수득하였다:
이성질체 1: (1r,4r)-6'-브로모-4-히드록시-4-메틸스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (114 mg, 11% 수율), 체류 시간 3.9 분:
Figure 112013065347889-pct00146
및
이성질체 2: (1s,4s)-6'-브로모-4-히드록시-4-메틸스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (164 mg, 16% 수율), 체류 시간 9.4 분:
Figure 112013065347889-pct00147
중간체 61
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-4-메틸스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00148
(1r,4r)-6'-브로모-4-히드록시-4-메틸스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 60, 이성질체 1, 0.114 g, 0.37 mmol) 및 메틸 요오다이드 (0.046 mL, 0.74 mmol)를 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 칼륨 tert-펜톡시드 (톨루엔 중 1.7 M, 0.282 mL, 0.48 mmol)를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 칼륨 tert-펜톡시드 (톨루엔 중 1.7 M, 0.217 mL, 0.37 mmol)를 첨가하고 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 물 (10 mL)과 EtOAc (10 mL)의 혼합물을 첨가하고 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 유기 상을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물 (119 mg, 87% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00149
중간체 62
6-(3-플루오로프로폭시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온
Figure 112013065347889-pct00150
THF (140 mL) 중 6-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (3.0 g, 20 mmol)의 용액에 3-플루오로프로판-1-올 (1.67 mL, 22.3 mmol), 트리페닐포스핀 (7.97 g, 30.4 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (5.98 mL, 30.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 추가의 3-플루오로프로판올 (0.5 mL)을 첨가하고 혼합물을 45 ℃까지 가열하였다. 2 시간 후 혼합물을 농축하고, 용리제로서 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 3.42 g (81% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00151
중간체 63
6'-(3-플루오로프로폭시)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온
Figure 112013065347889-pct00152
2-Me THF (15 mL) 중 6-(3-플루오로프로폭시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (중간체 62, 3.42 g, 16.4 mmol)와 메틸 아크릴레이트 (3.26 mL, 36.1 mmol)의 혼합물을 0 ℃까지 냉각하였다. 칼륨 tert-부톡시드 (2.21 g, 19.71 mmol)를 분획으로 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 (22.5 mL) 및 KOH (0.921 g, 16.4 mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고 염수를 첨가하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 3.14 g (66% 수율)의 표제 화합물을 수득하였으며 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다:
Figure 112013065347889-pct00153
중간체 64
6'-(3-플루오로프로폭시)-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00154
6'-(3-플루오로프로폭시)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온 (중간체 63, 3.14 g, 10.8 mmol)를 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 MeOH (4.38 mL, 108 mmol) 중에서 용해시켰다. 보란-트리메틸아민 착물 (1.74 g, 23.8 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 시트르산 모노히드레이트 (31.8 g, 151 mmol)를 한번에 첨가하고 이어서 물 (3.90 mL, 216 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc (x 2)로 추출하기 전에 3 시간 동안 교반하였다. 합한 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. DCM 중 MeOH (0 내지 10%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 생성물을 정제하여 1.94 (61% 수율)의 표제 화합물을 수득하였으며 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다:
Figure 112013065347889-pct00155
중간체 65
6'-(3-플루오로프로폭시)-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00156
6'-(3-플루오로프로폭시)-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 64, 1.94 g, 6.64 mmol)를 아르곤 하에서 테트라히드로푸란 (35 mL) 중에 용해시키고 0 ℃까지 냉각하였다. 칼륨 tert-부톡시드 (2.23 g, 19.9 mmol)를 분획으로 첨가하고 0 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (0.83 mL, 13.3 mmol)를 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고 생성된 용액을 추가의 물 (200 mL)과 EtOAc (400 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 헵탄 중 EtOAc (0 내지 50%)의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 생성물을 단리시켜 0.611 g (30% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00157
중간체 66
6-이소부톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온
Figure 112013065347889-pct00158
DMF (170 mL) 중 6-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (5.0 g, 33.8 mmol)의 혼합물에 K2C03 (9.33 g, 67.5 mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판 (5.50 mL, 50.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 주황색 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 그 후 60 ℃까지 2 일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출 (x 4)하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 용리제로서 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 4.98 g (72% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00159
중간체 67
6'-이소부톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온
Figure 112013065347889-pct00160
6-이소부톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (중간체 66, 3.0 g, 14.7 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (2.92 mL, 32.3 mmol)로부터 출발하여 중간체 63에 대하여 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 (3.02 g, 72% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00161
중간체 68
(1r,4r)-4-히드록시-6'-이소부톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00162
6'-이소부톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온 (중간체 67, 3.02 g, 10.6 mmol) 및 보란-트리메틸아민 착물 (1.69 g, 23.2 mmol)로부터 시작하여 6'-(3-플루오로프로폭시)-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 64)에 대하여 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 (1.20 g, 40% 수율, 5%의 또 다른 이성질체 함유)를 제조하였다. 용리제로서 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다:
Figure 112013065347889-pct00163
중간체 69
(1r,4r)-6'-이소부톡시-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00164
(1r,4r)-4-히드록시-6'-이소부톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 68, 1.2 g, 4.16 mmol)를 불활성 분위기 하에 2-Me THF (12 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0 ℃까지 냉각하였다. 메틸 요오다이드 (0.338 mL, 5.41 mmol)를 첨가하고 이어서 칼륨 tert-부톡시드 (0.654 g, 5.83 mmol)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 칼륨 tert-부톡시드 (0.233 g, 2.08 mmol)를 첨가하고 교반을 계속하였다. 추가의 30 분 후, 칼륨 tert-부톡시드의 새로운 분획 (0.070 g, 0.62 mmol)을 첨가하고 교반을 계속하였다. 총 4 시간 후, 완전한 전환을 달성하고 물 (6 mL) 및 염수 (3 mL)를 첨가하였다. 상들을 분리하고 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 1.23 g (98% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00165
중간체 70
3-브로모-5-[(2H3)프로프-1-인-1-일]피리딘
Figure 112013065347889-pct00166
아르곤 하에 0 ℃에서 THF (2 mL) 중 3-브로모-5-에티닐피리딘 (WO2005/094822 참고, 200 mg, 1.10 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 0.44 mL, 1.10 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 요오도메탄-d3 (0.56 mL, 1.32 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드 용액 (수성 포화, 2 mL)으로 켄칭하고 DCM (15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. n-헵탄 중 0 내지 30% EtOAc의 구배 용리를 갖는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 표제 화합물 (77 mg, 35% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00167
중간체 71
6"-브로모디스피로[1,3-디옥솔란-2,1'-시클로헥산-4',2"-인덴]-1"(3"H)-온
Figure 112013065347889-pct00168
톨루엔 (100 mL) 중 에탄-1,2-디올 (0.968 mL, 17.4 mmol), 6'-브로모스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온 (중간체 5 방법 A 단계 1, 5.09 g, 17.4 mmol) 및 p-톨루엔술폰 산 모노히드레이트 (0.165 g, 0.87 mmol)를 밤새 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 분리 깔때기로 이동시키기 전에 실온까지 냉각하고 NaHCO3 (포화 수성)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하였다. 형성된 고체를 여과시키고 여과물을 농축하였다. 여과 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 물로 세척하였다. 추가의 고체가 형성되었고 이는 여과에 의해 수집하였다. 고체가 더 이상 형성되지 않을 때까지 이 절차를 3회 더 반복하였다. 합한 고체를 진공 하에 밤새 건조하여 3.76 g의 표제 화합물을 수득하였다. 남은 유기 상을 농축시켜 1.9 g의 표제 화합물을 수득하였다. 고체를 합하여 표제 화합물 (5.66 g, 97% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00169
중간체 72
6'-브로모-4-[(2H3)메틸옥시]스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00170
6'-브로모-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 5 단계 2, 3 g, 10.2 mmol) (64:36의 이성질체 (1r,4r) 및 (1s,4s)의 비)를 불활성 분위기 하에 2-Me THF (30 mL)에 용해시키고 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 요오도메탄-d3 (0.633 mL, 10.1 mmol)을 첨가하고 이어서 칼륨 tert-부톡시드 (1.60 g, 14.2 mmol)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 칼륨 tert-부톡시드 (0.456 g, 4.07 mmol)를 첨가하고 교반을 계속하였다. 추가 30 분 후, 칼륨 tert-부톡시드 (0.342 g, 3.05 mmol)를 첨가하고 교반을 계속하였다. 총 4 시간 후, 물 및 염수를 첨가하였다. 상들을 분리하고 유기 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 용리제로서 헵탄 중 0 내지 15% EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 다수 이성질체 (1r,4r)과 소수 이성질체 (1s,4s)의 혼합물로서 1.66 g (52% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 다수 이성질체:
Figure 112013065347889-pct00171
중간체 73
3-브로모-5-(디플루오로메틸)피리딘
Figure 112013065347889-pct00172
5-브로모니코틴알데히드 (5.0 g, 26.9 mmol)을 DCM (25 mL) 중에 용해시켰다. 분위기를 아르곤으로 바꾸고, 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드 (4.29 mL, 32.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 21 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 15 mL 포화 NaHCO3로 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 용리제로서 헵탄/EtOAc 90/10을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (3.66 g, 65% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00173
중간체 74
3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure 112013065347889-pct00174
디옥산 (70 mL) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (8.95 g, 35.2 mmol), 3-브로모-5-(디플루오로메틸)피리딘 (중간체 73, 3.67 g, 17.6 mmol), 칼륨 아세테이트 (5.19 g, 52.9 mmol)의 현탁액을 아르곤 흐름으로 몇 분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf) CH2Cl2 (0.179 g, 0.22 mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류에서 N2 하에 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물이 냉각되도록 하고 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. n-헵탄 중 EtOAc의 구배 용리를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 여전히 약간의 불순물을 함유하는 표제 화합물 (2.0 g)이 다음 단계에서 이와 같이 사용되었다:
Figure 112013065347889-pct00175
중간체 75
1-브로모-2-클로로-3-(프로프-1-이닐)벤젠
Figure 112013065347889-pct00176
1,3-디브로모-2-클로로벤젠 (780 mg, 2.89 mmol), 트리메틸(프로프-1-이닐)실란 (0.645 mL, 4.33 mmol), 구리 요오다이드 (28 mg, 0.14 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 (118 mg, 0.14 mmol), 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 8.66 mL, 8.66 mmol), 디이소프로필아민 (1.23 mL, 8.66 mmol) 및 무수 DMF (5 mL)를 마이크로파 바이얼에 첨가하였다. 바이얼을 캡핑하고 아르곤으로 퍼징하고 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 마이크로파 반응기에서 방사능 처리하였다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 3회 추출하고 상 분리기를 통해 건조하고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리제로서 100% 헵탄)에 의해 정제하여 146 mg (22% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00177
중간체 76
4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112013065347889-pct00178
4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르복실산 (5.00 g, 25.5 mmol)을 톨루엔 (100 mL) 중에 용해시키고, 황산 (0.014 mL, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스타크 (Dean-Stark) 조건 하에 16 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (5.64 g, 99 % 수율)을 제공하였다:
Figure 112013065347889-pct00179
중간체 77
에틸 1-(4-브로모-2-요오도벤질)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112013065347889-pct00180
에틸 4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르복실레이트 (중간체 76, 1.492 g, 6.65 mmol)를 THF (25 mL) 중에 용해시켰다. 분위기를 아르곤으로 바꾸고, 용액을 -78 ℃까지 냉각시켰다. 온도를 -78 ℃에서 유지하면서 리튬 디이소프로필아미드 (THF/헵탄/에틸벤젠 중 1.8 M) (4.07 mL, 7.32 mmol)를 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 -78 ℃에서 교반하였다. THF (25 mL) 중 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-요오도벤젠 (문헌 [Caruso, A.; Tovar, J., D. J. Org. Chem. 2011, 76, 2227-2239.] 참고, 2.50 g, 6.65 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 2 시간 동안 교반하면서 혼합물이 실온에 도달하도록 하였다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 EtOAc (40 mL)를 첨가하였다. 상들을 분리하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리제: 헵탄/EtOAc 95/5)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.41 g, 69% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00181
중간체 78
6'-브로모-4-(트리플루오로메틸)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00182
에틸 1-(4-브로모-2-요오도벤질)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르복실레이트 (중간체 77, 2.41 g, 4.64 mmol)를 THF (40 mL) 중에 용해시켰다. 분위기를 아르곤으로 바꾸고, 용액을 -78 ℃까지 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 - 리튬 클로라이드 (THF 중 1.3 M) (2.86 mL, 3.71 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하면서 실온까지 따뜻해지도록 두었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 염수를 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피 (50 내지 100% MeCN의 구배를 갖는 X브릿지 C18 (10μm, 50 x 250mm) 컬럼)에 의해 밀리큐 물 중 0.05M NH4OAc (95%) 및 MeCN (5%) 중에서 15 분에 걸쳐 100 mL/분의 유속으로 정제하였다. 정제로 표제 화합물 (0.849 g, 52% 수율)을 제공받았다:
Figure 112013065347889-pct00183
중간체 79
2-플루오로-3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00184
2-플루오로-3-메톡시벤조니트릴 (302 mg, 2.00 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (8 mg, 0.03 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (254 mg, 1.0 mmol)을 함유하는 플라스크를 아르곤으로 씻어내고, 그 후 헥산 (6 mL)으로 충전하였다. 혼합물을 그 후 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고 조 물질을 실리카 컬럼 (0 내지 50% EtOAc/n-헵탄) 상에서 정제하여 표제 화합물 (HPLC에 따라 73% 순도를 갖는 362 mg)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00185
중간체 80
6'-브로모-4-에톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00186
이성질체들 (중간체 5 단계 2, 10.4 g, 34.1 mmol)의 2:1 혼합물로서 6'-브로모-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 및 에틸 요오다이드 (3.6 mL, 44.3 mmol)를 N2 하에 2-MeTHF (100 mL) 중에 용해시켰다. KOt-Bu (7.65 g, 68.2 mmol)을 반응 혼합물에 분획으로 첨가하고 내부 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (40 mL) 및 염수 (25 mL)를 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 추가로 교반하였다. 2개의 층이 형성될 때까지 혼합물을 염수 및 2-Me-THF로 세척하였다. 상들을 분리하였다. 활성탄을 유기 층에 첨가하고 그 후 10 분 동안 교반하였다. 규조토를 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔의 플러그 및 규조토를 통해 여과하고, 이를 헵탄/EtOAc 7:3으로 헹구었다. 여과물을 농축시켰다. 여과 시퀀스를 반복하여 4.0 g (36% 수율)의 표제 화합물 (이성질체들의 2:1 혼합물)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00187
중간체 81
6'-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온
Figure 112013065347889-pct00188
6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (중간체 47, 1.08 g, 4.42 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (878 μL, 9.73 mmol)로부터 출발하여 중간체 63에 대해 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 (854 mg, 58% 수율)을 제조하였다 :
Figure 112013065347889-pct00189
중간체 82
(1r,4r)-4-히드록시-6'-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00190
6'-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)스피로-[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온 (중간체 81, 689 mg, 2.11 mmol) 및 보란-트리메틸아민 착물 (339 mg, 4.65 mmol)로부터 출발하여 중간체 64에 대해 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 (357 mg, 51% 수율, 16%의 또 다른 이성질체를 함유함)을 제조하였다. 용리제로서 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다:
Figure 112013065347889-pct00191
중간체 83
((1r,4r)-4-메톡시-6'-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00192
(1r,4r)-4-히드록시-6'-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 82, 357 mg, 1.09 mmol)을 2-Me THF (7 mL) 중에 불활성 분위기 하에서 용해시키고, 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 메틸 요오다리드 (88 μL, 1.41 mmol)를 첨가하고 이어서 칼륨 tert-부톡시드 (171 mg, 1.52 mmol)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 일정 알코올이 남아서, 칼륨 tert-부톡시드 (61 mg, 0.54 mmol)를 더욱 첨가하고 교반을 계속하였다. 30 분 후, 물 및 염수를 추가하였다. 상들을 분리하고 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 용리제로서 헵탄 중 0 내지 25%의 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 201 mg (54% 수율)의 표제 화합물 (11%의 또 다른 이성질체를 함유함)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00193
중간체 84
3-(브로모메틸)-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00194
NBS (1.729 g, 9.71 mmol)를 아세토니트릴 (25 mL) 중 2-플루오로-3-메틸벤조니트릴 (1.25 g, 9.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 환류시키고, 그 후 벤조산 페록시무수물 (0.045 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 그 후 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 수성 상을 폐기하고 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 용리제로서 헵탄 중 EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (1.39 g, 70% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00195
중간체 85
2-플루오로-3-(메톡시메틸)벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00196
3-(브로모메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (중간체 84, 1.39 g, 6.49 mmol)을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고 나트륨 메톡시드 (1.238 mL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 그 후 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 그 후 진공에서 농축시켰다. 용리제로서 EtOAc/헵탄을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성된 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (0.900 g, 84% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00197
중간체 86
2-플루오로-3-(메톡시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00198
4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.15 g, 4.53 mmol), 디-μ-메톡스비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) (45 mg, 0.07 mmol), 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (72.9 mg, 0.27 mmol)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 분위기를 아르곤으로 바꿨다. 헥산 (10 mL)을 첨가하고, 그 동안 아르곤 분위기를 유지하였다. 혼합물을 5 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 색이 적색으로 변하였다. 헥산 (10 mL) 중 2-플루오로-3-(메톡시메틸)벤조니트릴 (중간체 85, 748 mg, 4.53 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 용리시키고 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 용리제 시스템을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 254 mg (19% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00199
중간체 87
메틸 4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112013065347889-pct00200
-78 ℃에서 건조 THF 중 4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복실산 (5.44 g, 29.2 mmol)의 용액에 보란-메틸 술피드 착물 (19.0 mL, 38.0 mmol)을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 그 후 천천히 실온에 도달하도록 하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (4.80 g, 95% 수율)을 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00201
중간체 88
메틸 4-포르밀시클로헥산카르복실레이트
Figure 112013065347889-pct00202
DCM 중 메틸 4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복실레이트 (중간체 87, 4.08 g, 23.7 mmol)의 용액에 NaHCO3 (9.95 g, 118 mmol)를 첨가하고, 이어서 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin Periodinane)(12.1 g, 28.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. Et2O (60 mL)를 첨가하고 이어서 NaHCO3의 수성 용액 (1 M, 60 mL) 및 나트륨 티오술페이트의 20% 수성 용액 (40 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 상들을 분리하고 수성 상을 Et2O로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (4.0g, 99% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00203
중간체 89
메틸 4-(디플루오로메틸)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112013065347889-pct00204
메틸 4-포르밀시클로헥산카르복실레이트 (중간체 88, 4.0 g, 23.5 mmol)를 건조 DCM (80 mL)에 용해시켰다. 비스(2-메톡시에틸)아미노-술퍼 트리플루오라이드 (3.42 mL, 25.9 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 물 (40 mL)을 적가하고 반응 혼합물을 2 분 동안 교반하였다. 상 분리기를 사용하여 유기 상을 수 상으로부터 분리하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (4.28 g, 95% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00205
중간체 90
메틸 1-(4-브로모-2-요오도벤질)-4-(디플루오로메틸)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112013065347889-pct00206
메틸 4-(디플루오로메틸)시클로헥산카르복실레이트 (중간체 89, 2.46 g, 12.8 mmol)를 THF (25 mL) 중에 용해시켰다. 분위기를 N2 (g)로 바꾸고, 용액을 -78 ℃까지 냉각시켰다. 온도를 -78 ℃로 유지하면서, 리튬 디이소프로필아미드 (THF/헵탄/에틸벤젠 중 1.8M) (8.51 mL, 15.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 60 분 동안 -78 ℃에서 교반하였다. THF (5.0 mL) 중 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-요오도벤젠 (문헌 [Caruso, A.; Tovar, J., D. J. Org. Chem. 2011, 76, 2227-2239] 참고, 4.8 g, 12.8 mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응물을 2.5 시간 동안 냉각하면서, 냉각 배스로부터 제거하고, 실온에 도달하도록 하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 이어서 DCM (30 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 수집하고 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 100% EtOAc, 220 g SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.29 g, 53% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00207
중간체 91
6'-브로모-4-(디플루오로메틸)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00208
메틸 1-(4-브로모-2-요오도벤질)-4-(디플루오로메틸)시클로헥산카르복실레이트 (중간체 90, 2.3 g, 4.72 mmol)를 THF (30 mL) 중에 용해시켰다. 분위기를 N2 (g)로 바꾸고, 용액을 -20 ℃까지 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 - 리튬 클로라이드 (THF 중 1.3M, 4.00 mL, 5.19 mmol)를 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃에서 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 배스로부터 제거하고, 1.5 시간 동안 교반하면서 실온까지 따뜻해지도록 두었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 그 후 40 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 유기 층을 수집하고 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 10% EtOAc)에 의해 정제하고 이어서 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.562 g, 24% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00209
실시예 1
6-(3,5-디클로로페닐)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민
Figure 112013065347889-pct00210
6-브로모-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민 (73 mg, 0.25 mmol, 중간체 4), 3,5-디클로로페닐보론 산 (95 mg, 0.50 mmol) 및 K2CO3 (83 mg, 0.60 mmol)를 디옥산 (2 mL) 중에서 혼합하고 5 분 동안 질소를 통과시킴으로써 탈기시켰다. 그 후 (1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (10 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밀봉 바이얼에서 밤새 100 ℃에서 가열하였다. (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로-팔라듐(II) (10 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고 마이크로파 오븐에서 130 ℃에서 2 x 1 시간 동안 가열을 계속하였다. 정제용 HPLC에 의한 정제로 표제 화합물 (13 mg, 14% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00211
실시예 2
6-(5-클로로피리딘-3-일)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민
Figure 112013065347889-pct00212
6-브로모-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민 (60 mg, 0.20 mmol, 중간체 4), 5-클로로피리딘-3-일보론 산 (62 mg, 0.40 mmol) 및 2M K2C03 (수성, 0.20 mL, 0.41 mmol)를 디옥산 (5 mL) 중에서 혼합하고 5 분 동안 질소를 통과시킴으로써 탈기시켰다. 그 후 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (8 mg, 10 μmol)을 첨가하고 혼합물을 마이크로파 오븐에서 130 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 정제용 크로마토그래피 HPLC에 의한 정제로 표제 화합물 (42 mg, 63% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00213
실시예 3
6-(3,5-디플루오로페닐)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민
Figure 112013065347889-pct00214
6-브로모-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민 (중간체 4, 0.10 g, 0,34 mmol), 3,5-디플루오로페닐보론 산 (0.11 g, 0,68 mmol) 및 2M K2C03 (수성, 0.34 mL, 0.69 mmol)를 디옥산 (3 mL) 중에서 혼합하고 5 분 동안 질소를 통과시킴으로써 탈기시켰다. 그 후 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (14 mg, 20 μmol)을 첨가하고 혼합물을 마이크로파 오븐에서 130 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 정제용 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물 (17 mg, 15% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00215
실시예 4-12
Figure 112013065347889-pct00216
6-브로모-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민 (중간체 4, 0.20 mmol, 1.0 eq)과 1,4-디옥산, EtOH 및 물의 혼합물 (2 mL, v:v:v = 4:1:1) 중 상응하는 보론 산 R2-B(OH)2 (0.40 mmol, 2.0 eq)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (0.02 mmol, 0.1 eq) 및 X-포스 (0.02 mmol, 0.1 eq)를 첨가하고 이어서 질소 하에 Na2C03 (0.40 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표 1의 각각의 화합물을 수득하였다.
[표 1]
Figure 112013065347889-pct00217
Figure 112013065347889-pct00218
실시예 13a
N-(4'-아미노-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-6-일)-5-클로로피콜린아미드
Figure 112013065347889-pct00219
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (58 mg, 0.30 mmol)를 DCM (1.5 mL) 중 5-클로로피리딘-2-카르복실산 (37 mg, 0.23 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 수득한 용액을 10 분 동안 교반하고 DMF (1.5 mL) 중 5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4',6-디아민 (중간체 30, 54 mg, 0.23 mmol) 및 2 M HCl (0.117 mL, 0.23 mmol)의 빙-냉각된 용액에 2분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 5분 동안 교반하였다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 정제용 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 수성 잔류물을 (포화) NaHCO3로 알칼리화하고 그 후 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상들을 건조 (Na2SO4)하고 증발시켜 생성물을 수득하였으며 이를 플래쉬 크로마토그래피 (4 g, 헵탄 중 구배 용리 (EtOAc/MeOH/농축 NH3))에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 31% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00220
실시예 13c
N-(4'-아미노-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-6-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure 112013065347889-pct00221
5-(트리플루오로메틸)피콜린 산 (45 mg, 0.23 mmol) 및 5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4',6-디아민 (중간체 30, 54 mg, 0.23 mmol)로부터 출발하여 실시예 13a에 대하여 기재한 바와 같이 표제 화합물 (44 mg, 46% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00222
실시예 13d
N-(4'-아미노-5'-메틸스피로 크로만-4,2'-이미다졸]-6-일)-5-(부트-2-이닐옥시)피콜린아미드
Figure 112013065347889-pct00223
5-(부트-2-이닐옥시)피콜린 산 (중간체 19, 45 mg, 0.24 mmol) 및 5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4',6-디아민 (중간체 30, 54.7 mg, 0.24 mmol)로부터 출발하여 실시예 13a에 대하여 기재한 바와 같이 표제 화합물 (15 mg, 16% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00224
실시예 13e
N-(4'-아미노-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-6-일)-5-(부트-2-이닐옥시)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112013065347889-pct00225
5-(부트-2-이닐옥시)피라진-2-카르복실산 (중간체 36, 58 mg, 0.30 mmol) 및 5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4',6-디아민 (중간체 30, 63 mg, 0.27 mmol)으로부터 출발하여 실시예 13a에 대하여 기재한 바와 같이 표제 화합물 (28 mg, 24% 수율)을 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 실리카, 헵탄 중 EtOAc/MeOH/농축 NH3 (80/20/1)의 구배 용리)와 이어서 정제용 크로마토그래피에 의해 조 물질을 정제하였다. 순수 분획을 합하고 증발시켰다. 잔류 오일을 EtOAc 및 헵탄으로 증발시킴으로써 고체화하였다:
Figure 112013065347889-pct00226
실시예 13f
N-(4'-아미노-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-6-일)-5-메틸티오펜-2-카르복스아미드
Figure 112013065347889-pct00227
5-메틸티오펜-2-카르복실산 (32.1 mg, 0.23 mmol) 및 5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4',6-디아민 (중간체 30, 52 mg, 0.23 mmol)으로부터 출발하여 실시예 13a에 대하여 기재한 바와 같이 표제 화합물 (45.5 mg, 57% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00228
실시예 13i
N-(4'-아미노-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-6-일)-3,5-디클로로피콜린아미드
Figure 112013065347889-pct00229
3,5-디클로로피콜린 산 (45 mg, 0.23 mmol) 및 5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4',6-디아민 (중간체 30, 54 mg, 0.23 mmol)으로부터 출발하여 실시예 13a에 대하여 기재한 바와 같이 표제 화합물 (59 mg, 62% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00230
실시예 15
6'-브로모-4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00231
단계 1: N-((1r,4r)-5'-브로모-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00232
건조 2-메틸-테트라히드로푸란 (7.5 mL) 중 티타늄 에톡시드 (0.733 mL, 3.56 mmol), 2-메틸-2-프로판술핀아미드 (0.411 g, 3.39 mmol) 및 (1r,4r)-6'-브로모-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 5 단계 2 이성질체 1) (0.5 g, 1.69 mmol)을 3일 동안 환류시켰다. 2-메틸-2-프로판술핀아미드 (0.411 g, 3.39 mmol), 티타늄 에톡시드 (0.733 mL, 3.56 mmol) 및 2-메틸-테트라히드로푸란 (3 mL)을 첨가하고 혼합물을 추가 4일 동안 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 MeOH (12.5 mL), NaHCO3 (수성 포화) (5 mL) 및 EtOAc (50 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 90 분 동안 교반하고 그 후 규조토와 Na2SO4의 혼합물을 통해 여과하고 그 후 진공에서 농축시켰다. CHCl3/MeOH (40:1-30:1-20:1)의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물 (0.398 g, 59% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00233
단계 2: (1r,4r)-6'-브로모-4-히드록시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온
Figure 112013065347889-pct00234
디옥산 (10 mL) 중 N-((1r,4r)-5'-브로모-4-히드록시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸-프로판-2-술핀아미드 (실시예 15 단계 1) (2.21 g, 5.55 mmol)에 N2 (g) 하에서 HCl (1,4-디옥산 중 4 M) (13.87 mL, 55.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 그 후 농축시켰다. DCM 및 Et2O를 첨가하여 고체가 생성되었다. 고체를 여과시키고 Et2O로 세척하였다. 고체를 DCM 중에 용해시켰다. NaHCO3 (포화 수성)를 첨가하고 혼합물을 상 분리기 내로 주입하였다. 유기 상을 수집하고 농축시켰다. (1r,4r)-6'-브로모-1'-이미노-1',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-4-올, 및 2-옥소프로판티오아미드를 함유하는 잔류물 (중간체 2, 1.55 g, 15.0 mmol)을 건조 MeOH (25 mL) 중에 용해시키고 60 ℃에서 N2 (g) 하에 밤새 가열하였다. 고체가 형성되었고 이를 여과시켰다. 여과물을 농축시켰다. n-헵탄 중 0 내지 100 % EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물 (1.334 g, 63 % 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00235
단계 3: (1r,4r)-6'-브로모-4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00236
(1r,4r)-6'-브로모-4-히드록시-5"-메틸-3H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (실시예 15 단계 2, 500 mg, 1.32 mmol)를 건조 MeCN (19 mL)에 현탁시킨 후 이를 건조 MeCN으로 2회 공-증발시키고, 제1구리 요오다이드 (25.1 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 60 ℃에서 5 분 동안 아르곤 하에 가열하였다. 2-(플루오로-술포닐)디플루오로아세트 산 (0.217 mL, 1.98 mmol)을 흐름 중에 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 가열하였다. 1 시간 후 추가의 2-(플루오로술포닐)디플루오로아세트 산 (0.217 mL, 1.98 mmol)을 첨가하였다. 추가 1 시간 동안의 가열 후, 물, Et2O 및 EtOAc를 첨가하였다. 상들을 분리하고 수성 상을 EtOA로 1회 추출하였다. 합한 유기 상들을 건조 (Na2SO4)하고, 여과하고 농축시켰다. (1r,4r)-6'-브로모-4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온을 함유하는 잔류물에 암모니아 (MeOH 중 7 M) (18 mL, 126 mmol)를 첨가하고 혼합물을 40 분 동안 100 ℃에서 마이크로파 처리하였다. 혼합물을 농축시키고 암모니아 (MeOH 중 7 M) (18 mL, 126 mmol)에 재-용해시키고 다시 40 분 동안 100 ℃에서 마이크로파 처리하였다. 혼합물을 농축시켰다. CHCl3/MeOH 30:1 내지 20:1의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물 (411 mg, 76% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00237
실시예 19
6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
방법 A
단계 1: (N-(5'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드)
Figure 112013065347889-pct00238
6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 5 방법 A 단계 3, 이성질체들의 혼합물, 1.14 g, 3.69 mmol), 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.670 g, 5.53 mmol) 및 티타늄 에톡시드 (1.519 mL, 7.37 mmol)를 2-Me THF (8 mL) 중에 용해시키고 26 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물이 실온까지 냉각되도록 두었다. EtOAc (80 mL) 및 NaHCO3 (포화, 15 mL)를 교반 하에 첨가하였다. 혼합물을 그 후 교반 없이 15 분 동안 두었다. 유기 상을 여과에 의해 수집하고, MgSO4 상에서 건조하고 농축시켰다. n-헵탄 중 0 내지 20% EtOAc의 구배를 갖는 플래쉬 크로마토그래피로 표제 화합물 (1.00 g, 66% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00239
단계 2: 6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민
Figure 112013065347889-pct00240
무수 1,4-디옥산 (25 mL) 중 N-(5'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 19 단계 1, 이성질체들의 혼합물, 2 g, 4.85 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (12.12 mL, 48.50 mmol)을 첨가하였다. 백색 침전물이 즉시 형성되고 생성된 탁한 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 90 분 동안 교반하였다. Et2O (30 mL)를 첨가하고 고체를 여과하고 Et2O로 세척하였다. 고체를 DCM (40 mL)과 포화 수성 NaHCO3 (40 mL) 사이에 분배하였다. 상들을 분리하고 유기 층을 농축시켰다. 조 표제 화합물 (1.41 g)을 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112013065347889-pct00241
단계 3: 6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온
Figure 112013065347889-pct00242
6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 (실시예 19 단계 2, 1.41 g, 4.57 mmol) 및 2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 1.42 g, 13.7 mmol)를 건조 MeOH (30 mL) 중에 용해시키고 생성된 용액을 60 ℃에서 질소 분위기 하에 가열하였다. 15 시간 후 반응물이 실온으로 냉각되도록 하였다. 침전물이 형성되고 이를 여과시키고 진공에서 건조하여 표제 화합물 (1.16 g, 64% 수율)을 이성질체들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00243
단계 4: 6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00244
6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (실시예 19 단계 3, 0.936 g, 2.38 mmol)을 암모니아 (MeOH 중 7M, 10 mL, 70.00 mmol) 중에 용해시키고 생성된 혼합물을 아르곤으로 버블링하고 그 후 마이크로파 반응기에서 1 시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 암모니아 (MeOH 중 7M, 6 mL, 42 mmol)를 첨가하고 반응물을 아르곤으로 버블링시키고 MW를 사용하여 60 분 동안 120 ℃에서 다시 가열하였다. 용매를 증발시키고 암모니아 (MeOH 중 7M, 10 mL, 70 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 버블링시키고 그 후 MW를 사용하여 2 시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고 암모니아 (MeOH 중 7M, 15 mL, 105 mmol)를 첨가하고 반응물을 2 시간 동안 120 ℃에서 다시 가열하였다. 용매를 증발시키고 암모니아 (MeOH 중 7M, 15 mL, 105 mmol)를 첨가하고 반응물을 2 시간 동안 120 ℃에서 다시 가열하였다. 용매를 증발시키고 암모니아 (MeOH 중 7M, 20 mL, 140 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 MW를 사용하여 1 시간 동안 120 ℃에서 다시 가열하였다. 용매를 증발시키고 생성된 잔류물을 DCM (60 mL) 및 염수 (x2) 중에 용해시키고 상 분리기 내로 주입하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물 (0.736 g, 82% 수율)을 이성질체들의 혼합물로서 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00245
6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민의 이성질체들의 분리
정제용 크로마토그래피 (X브릿지® 프렙 C8 10μm OBD™ 19 x 250mm 컬럼 및 가드 컬럼; X테라® 프렙 MS C8 10μm 19 x 10mm 카트리지가 장착된 워터스 프랙션링스 시스템. 밀리큐 물 중 0.2% NH3에서 35 내지 70% MeOH의 선형 구배를 20mL/분의 유속으로 적용함)를 사용하여 6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 단계 4, 80 mg, 0.21 mmol)을 정제하여 하기의 것들을 수득하였다:
이성질체 혼합물 1
(1s,4s)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (제 1 용리물, 소수 이성질체, 2.0 mg, 2.5% 수율):
Figure 112013065347889-pct00246
및
이성질체 혼합물 2
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (제 2 용리물, 다수 이성질체, 수율 미결정):
Figure 112013065347889-pct00247
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로-[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민의 이성질체들의 분리
룩스C4; 4.6*250 mm; 5μm 컬럼, 및 15% MeOH (0.1% DEA 함유) 및 85% C02로 이루어진 이동상을 갖춘 SFC 베르거 멀티그램 II를 유속 50 mL/분으로 사용하여 이성질체 혼합물 2의 이성질체들을 분리하여 하기의 것들을 수득하였다:
이성질체 1: (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (9 mg, 11% 수율), 체류 시간 6.1 분:
Figure 112013065347889-pct00249
및
이성질체 2: (1r,1'S,4S)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (15 mg, 19% 수율), 체류 시간 9.5 분:
Figure 112013065347889-pct00250
(1s,4s)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로-[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민의 이성질체들의 분리
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (다수) 및 (1s,4s)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (소수)을 함유하는 혼합물 1.7 g을 하기 조건을 사용하는 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하였다: 컬럼: X브릿지 C18; 50*300 mm; 10μm, 이동 상: 20 분에 걸쳐 0.1% 수성 NH3 중 20 내지 60% MeCN, 유속: 120 mL/분. 체류 시간 15 분을 갖는 생성된 소수 이성질체 (상기 이성질체 혼합물 1에 대한 등가물)를 하기의 시스템을 사용하는 정제용 SFC에 의해 그 후 그의 이성질체들로 분리하여 하기 이성질체들을 수득하였다: 베르거 멀티그램 II SFC 시스템, 컬럼: 키랄셀 OD-H; 20*250 mm; 5μm, 이동 상: 10% MeOH (0.1% DEA 함유) / 90% C02, 유속: 50 mL/분으로 하기의 결과를 초래한다:
미결정 절대 배열 (undetermined absolute configuration) (77 mg, 5% 수율) 및 체류시간 6.5 분을 갖는 이성질체 3:
Figure 112013065347889-pct00251
및
미결정 절대 배열 (64 mg, 4% 수율) 및 체류시간 12 분을 갖는 이성질체 4:
Figure 112013065347889-pct00252
방법 B
단계 1: N-((1r,4r)-5'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00253
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 5 방법 B 단계 3, 31 g, 100 mmol), 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (15.8 g, 130 mmol), 2-메틸-테트라히드로푸란 (200 mL) 및 티타늄 에톡시드 (41.3 mL, 200 mmol)를 100 ℃까지 가열하여 74 ℃에서 공비 혼합물을 수득하였다. 공비 증류를 8 시간 동안 계속하고 그 후 혼합물을 밤새 환류시켰다. 공비 증류를 추가의 8 시간 동안 계속하고 그 후 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 추가의 2-Me THF를 첨가하여 혼합물의 기존 농도를 수득하였다. 물 (150 mL) 중 황산 (11.14 mL, 200.5 mmol) 및 Na2SO4 (35.6 g, 250 mmol)의 용액을 제조하였다. 반응 혼합물을 그 후 20 분에 걸쳐 산성 용액의 부피의 4/5에 첨가하였다. 상들을 분리하고, 유기 상을 남은 산성 용액으로 세척하고, 이어서 물 (75 mL) 중 암모늄 아세테이트 (15.46 g, 200.5 mmol) 및 물 (75 mL)로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고 진공에서 밤새 건조하여 표제 화합물 (40.8 g, 99% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00254
단계 2: (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 히드로클로라이드
Figure 112013065347889-pct00255
Et2O (30 mL) 및 DCM (30 mL)에 용해된 N-((1r,4r)-5'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 19 단계 1, 40.8 g, 98.9 mmol)에 HCl (Et2O 중 2M, 99 mL, 197 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 여과하기 전에 60 분 동안 교반하였다. 필터 케이크를 Et2O로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물 (31.3 g, 92% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00256
단계 3: (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2'-이미다졸]-4"(3"H)-티온
Figure 112013065347889-pct00257
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 히드로클로라이드 (실시예 19 단계 2, 95 g, 200 mmol) (30% (1s,4s)-6'-브로모-4-메톡시스피로-[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 히드로클로라이드를 함유함)를 DCM (600 mL)과 2 M 수성 NaOH (400 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고 2-프로판올 (200 mL)을 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 생성된 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시스피로-[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민, 트리메틸 오르토포르메이트 (66 mL, 602 mmol) 및 2-프로판올 (300 mL)을 80 ℃까지 가열하였다. 온도를 65 ℃ 초과로 유지하면서 2-프로판올 (250 mL) 중 2-옥소프로판티오아미드 (51.5 g, 500 mmol)를 40 분 동안 첨가하였다. 반응물을 75 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부피의 약 ½까지 농축시키고 0 ℃에서 밤새 두었다. 고체가 형성되어 이를 여과시키고, 진공 캐비넷에서 3 시간 동안 40 ℃에서 건조하여 표제 화합물 (61.24 g, 78% 수율, 14%의 (1s,4s)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2'-이미다졸]-4"(3"H)-티온을 함유함)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00258
단계 4: (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00259
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (실시예 19 단계 3, 22.7 g, 57.7 mmol) 및 암모니아 (MeOH 중 7 M, 180 mL, 1.26 mol)를 압력 반응기에 놓고 74 ℃까지 밤새 가열하였다. 잔류물이 실온에 도달하도록 하고 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 2 M 시트르산 (400 mL)과 EtOAc (400 mL) 사이에 분배하였다. 임의의 불용성 물질을 여과시키고 이는 반응하지 않은 출발 물질로서 측정되었다. 유기 상 (org 1)을 진공에서 농축시켜 추가의 반응하지 않은 출발 물질을 수득하였다. 수성 상에 EtOAc (300 mL)를 첨가하고 그 후 50% NaOH를 pH 약 12까지 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 생성된 유기 상 (org 2)을 저장하였다. org 1으로부터의 잔류물, 및 여과된 고체를 합하고 암모니아 (MeOH 중 7 M, 180 mL, 1.26 mmol) 중에 현탁시키고 압력 반응기에 주입하고 100 ℃로 밤새 가열하였다. 수득한 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2 M 시트르산 (300 mL)과 EtOAc (300 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상에 EtOAc (300 mL)를 첨가하고 그 후 50% NaOH를 pH 약 12까지 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 유기 상을 상기 org 2와 합하였다. 활성탄을 유기 상에 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 규조토를 통해 여과시켰다. 유기 상을 농축시키고 진공에서 밤새 건조하여 고체를 수득하였다. 상기 고체에 디이소프로필 에테르 (125 mL)를 첨가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물이 실온에 도달하도록 하고 고체를 여과시켜 표제 화합물 (상기 실시예 19 이성질체 혼합물 2와 동등함) (15 g, 69% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00260
단계 5: (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1',2"-인덴-1',2"이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00261
1 L 환-저 플라스크에 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 61 g, 162 mmol), EtOH (99.5%, 600 mL) 및 물 (60 mL)을 첨가하여 균일 혼합물을 수득하고 이를 70 ℃까지 가열하였다. 혼합물을 상승된 온도에서 30 분 동안 교반하고 이어서 D(+)-10-캄포술폰 산 (18.8 g, 81.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 그 후 2 시간에 걸쳐 20 ℃에 도달하도록 하고 이어서 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 수득하고 이를 진공 오븐에서 50 ℃에서 10 시간 동안 건조하여 표제 화합물을 D(+)-10-캄포술폰 산 염 (37 g; 37% 수율)으로서 수득하였다. 키랄팍 AD-H 컬럼 (4.6*250 mm; 5μm), 및 10% MeOH (0.1% DEA를 함유함)와 90% C02로 이루어진 3 mL/분의 유속의 이동 상이 장착된 SFC 베르거 애널리틱스 시스템 (Berger Analytix system) 상의 분석에 의해 거울상 이성질 비를 측정하였다. 체류 시간 3.68 분 (면적 2.5%)을 갖는 제 1 피크는 이성질체 2와 동등한 (1r,1'S,4S)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민에 상응한다. 체류 시간 4.58 분 (면적 97.5%)을 갖는 제 2 피크는 이성질체 1과 동등한 표제 화합물 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1',2"-인덴-1',2"이미다졸]-4"-아민에 상응한다. KOH (0.32g, 5.7 mmol)의 수성 용액 (4 mL)과 함께 디클로로메탄 (4 mL) 중에 현탁된 캄포술폰 산 염 (0.32 g, 0.53 mmol)을 실온에서 30 분 동안 교반함으로써 염으로부터의 표제 화합물의 유리 (liberation)를 수행하였다. 유기 상을 분리하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 95%의 거울상 이성질체 과량으로 (상기와 같이 측정됨) 정량적으로 수득하였다.
방법 C
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 히드로클로라이드
Figure 112013065347889-pct00262
티타늄 (IV) 에톡시드 (24 mL, 115 mmol) 및 2-메틸-테트라히드로푸란 (44 mL)으로 약 82 ℃에서 가열함으로써 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 5 단계 3 방법 C, 91% NMR 검정에서 19.20 g, 56.5 mmol)을 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (8.90 g, 73.5 mmol)와 반응시켰다. 용매의 3개의 분획 (분획 당 약 26 mL)을 각각 0.5 시간, 7.5 시간 및 8 시간의 가열 후에 증류시키고 각각의 증류를 완료한 후 2-메틸-테트라히드로푸란 (분획 당 26 mL, 3개의 분획)을 더욱 첨가하였다. 17.5 시간 후에 용매의 추가 분획 (약 26 mL)를 증류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM (52.5 mL)으로 희석시키고 그 후 Na2SO4 (17.9% w/w), 물 (72.2% w/w) 및 황산 (9.9% w/w)으로부터 제조된 용액 (92 mL, 113 g)에 약 4 분에 걸쳐 점진적으로 첨가하였다. DCM (52.5 mL)을 사용하여 반응 플라스크 및 첨가 깔때기를 세척하고 그 후 워크-업 플라스크에 첨가하였다. 층들을 분리한 후, 유기 상을 물 (17.5 mL)과, Na2SO4 (17.9% w/w), 물 (72.2% w/w) 및 황산 (9.9% w/w)으로부터 제조된 용액 (18.5 mL, 23 g)의 혼합물로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 (8.75 g)와 약 6 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고 필터 케이크를 DCM (17.5 mL)으로 세척하였다. 용매 (약 108 mL)를 증류시킴으로써 합한 여과물을 농축시켰다. 추가의 DCM (52.5 mL)을 첨가하고 동일한 양의 용매 (52.5 mL)를 증류시켰다. 건조 용액을 약 20 ℃까지 냉각시키고 DCM (17.5 mL) 및 EtOH (8.7 mL)로 희석시켰다. HCl (Et2O 중 2 M) (34 mL, 68 mmol)을 그 후 약 20 분에 걸쳐 점진적으로 첨가하였다. 생성된 슬러리를 약 20 ℃에서 약 45 분 동안 유지한 후 여과하였다. 필터 케이크를 동일 부피의 DCM 및 Et2O로부터 제조된 용액 (분획 당 17.5 mL, 3개의 분획)으로 세척하고 그 후 진공에서 건조하여 약 4%의 또 다른 이성질체 (88% w/w NMR 검정에서 17.41 g, 44.4 mmol, 79% 수율) (NMR 검정에서 잔류 DCM은 6.8% w/w에서 검출되고 암모늄 클로라이드는 2.9% w/w에서 검출됨)를 함유하는 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00263
실시예 20a
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(5-프로프-1-인-1-일피리딘-3-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00264
방법 A
5-(프로프-1-이닐)피리딘-3-일보론 산 (중간체 15, 0.044 g, 0.27 mmol), (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 A 단계 4, 0.085 g, 0.23 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (9.29 mg, 0.01 mmol), K2C03 (2M aq., 1.355 mL, 0.68 mmol) 및 2-메틸-테트라히드로푸란 (0.5 mL)을 혼합하고 MW를 사용하여 100 ℃까지 2x30 분 동안 가열하였다. 2-메틸-테트라히드로푸란 (5 mL) 및 H20 (5 mL)를 첨가하고 층들을 분리하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조하고 그 후 농축시켰다. 조 물질을 DCM에 용해시키고 H20로 세척하였다. 유기 상을 상 분리기를 통해 분리하고 진공에서 건조하였다. 조 생성물을 정제용 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시키고 H20-상을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기를 통해 분리하고 건조하여 표제 화합물 (0.033 g, 36% 수율)을 수득하였다,
Figure 112013065347889-pct00265
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(5-프로프-1-인-1-일피리딘-3-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민의 이성질체들의 분리
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(5-프로프-1-인-1-일피리딘-3-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 20a, 0.144 g, 0.35 mmol)을 정제용 크로마토그래피 (SFC 베르거 멀티그램 II, 컬럼: 키랄셀 OD-H; 20*250 mm; 5μm, 이동 상: 30% MeOH (0.1% DEA를 함유함); 70% C02, 유속: 50 mL/분, 총 주입 횟수: 4)를 사용하여 정제하였다. 상기 생성물을 함유하는 분획을 합하고 MeOH를 증발시켜 하기 이성질체를 수득하였다:
이성질체 1: (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(5-프로프-1-인-1-일피리딘-3-일)-3'H-디스피로-[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (49 mg, 34% 수율), 체류 시간 2.5 분:
Figure 112013065347889-pct00266
및
이성질체 2: (1r,1'S,4S)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(5-프로프-1-인-1-일피리딘-3-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (50 mg, 35% 수율), 체류 시간 6.6 분:
Figure 112013065347889-pct00267
방법 B
용기를 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 7.5 g, 19.9 mmol), 5-(프로프-1-이닐)피리딘-3-일보론 산 (중간체 15, 3.37 g, 20.9 mmol), 2.0 M 수성 K2C03 (29.9 mL, 59.8 mmol), 및 2-메틸-테트라히드로푸란 (40 mL)으로 충전하였다. 용기를 진공 하에 퍼지시키고 분위기를 아르곤으로 교체하였다. 나트륨 테트라클로로팔라데이트 (II) (0.147 g, 0.50 mmol) 및 3-(디-tert-부틸 포스포늄) 프로판 술포네이트 (0.267 g, 1.00 mmol)를 첨가하고 내용물을 16 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 내용물을 30 ℃까지 냉각시키고 상들을 분리하였다. 수성 상을 2-메틸-테트라히드로푸란 (2 x 10 mL)으로 추출하고, 그 후 유기물을 합하고, 염수로 세척하고 활성탄 (2.0 g)으로 처리하였다. 혼합물을 규조토 상에서 여과시키고, 그 후 2-메틸-테트라히드로푸란 (20 mL)으로 세척하였다. 여과물을 약 50 mL의 부피까지 농축시키고, 그 후 물 (300 μL)을 첨가하고, 시드 물질을 첨가하여 결정화를 촉진시키면서 내용물을 강력 교반하였다. 생성물이 결정화되기 시작했고 혼합물을 2시간 동안 실온에서, 그 후 30 분 동안 0 내지 5 ℃에서 아이스 배스에서 교반한 후 여과시켰다. 필터 케이크를 10 mL 차가운 2-메틸-테트라히드로푸란으로 세척하고 그 후 진공 오븐에서 45 ℃에서 건조하여 라세미 표제 화합물 (5.2 g, 12.6 mmol, 63% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00268
(1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로-[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (이성질체 1)
Figure 112013065347889-pct00269
방법 C
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(5-프로프-1-인-1-일피리딘-3-일)-3'H-디스피로-[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 20a 방법 B, 4.85 g, 11.76 mmol) 및 EtOH (75 mL)의 용액을 55 ℃에서 교반하였다. EtOH (20 mL) 중 (+)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 (2.271 g, 5.88 mmol)의 용액을 첨가하고 교반을 계속하였다. 2 분 후에 침전물이 형성되기 시작했다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 천천히 30 ℃까지 냉각하고 그 후 추가의 16 시간 동안 교반하였다. 열을 제거하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 냉각된 EtOH (45 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 5 시간 동안 45 ℃에서 건조하고, 그 후 상기 물질을 용기에 충전하고 DCM (50 mL) 및 2.0 M 수성 NaOH 용액 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 상들을 분리하고 수성 층을 10 mL DCM으로 추출하였다. 유기 상을 진공에서 잔류물로 농축시키고 20 mL EtOH를 첨가하였다. 용기에 물 (15 mL)을 천천히 첨가하면서, 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 침전물이 천천히 형성되기 시작했고, 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반한 후 추가의 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 그 후 여과하였다. 필터 케이크를 물 (15 mL)로 세척하고 진공 오븐에서 16 시간 동안 45 ℃에서 건조하여 표제 화합물 (1.78 g, 36% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00270
이 물질은 상기 실시예 20a 이성질체 1과 동등하다.
방법 D
500 mL 환저 플라스크에 D(+)-10-캄포 술폰 산 염으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2'-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 5, 25.4 g, 41.7 mmol), 2 M 수성 KOH (100 mL) 및 2-메틸-테트라히드로푸란 (150 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후 혼합물을 분리 깔때기로 이동시키고 정치하도록 하였다. 상을 분리하였고 유기 상을 2 M 수성 K2C03 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 500 mL 환저 플라스크로 이동시킨 후 5-(프로프-1-이닐)피리딘-3-일보론 산 (중간체 15, 6.72 g, 41.74 mmol), K2C03 (2.0 M, 62.6 mL, 125.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 용액을 통해 5 분 동안 Ar을 버블링함으로써 탈기하였다. 그 다음, 혼합물에 나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (0.307 g, 1.04 mmol) 및 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (0.560 g, 2.09 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 밤새 환류 온도 (80 ℃)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식도록 하고 상을 분리하였다. 수성 상을 2-Me-THF (2x100 mL)로 추출하였다. 유기물을 합치고 염수로 세척하고 활성탄으로 처리하였다. 혼합물을 규조토 상에서 여과하고 필터 케이크를 2-Me-THF (2x20 mL)로 세척하였고, 여과물을 농축시켜, 다른 반응(run)에서 얻은 2.8 g과 합한 17.7 g을 산출하였다. 물질을 데우면서 2-Me-THF 중에 용해시켰고 실리카 상에 놓았다 (약 500 g). 2-Me-THF/ Et3N (100:0-97.5:2.5)을 이용한 용리로 생성물을 산출하였다. 용매를 증발시킨 후, EtOH (절대, 250 mL)로 공-증발시켜 산출하였다 (9.1 g, 53% 수율). HCl-염을 생성물을 추가로 정제하도록 제조하였다: 생성물을 조심스럽게 데우면서 CH2Cl2 (125 mL) 중에 용해시키고, Et2O (약 15 mL) 중 내지 Et2O (100 mL) 중의 HCl을 첨가한 후, Et2O (약 300 mL)를 첨가하여, Et2O로 여과되고 세척되어 HCl-염을 산출하는 침전물을 산출하였다. CH2Cl2 및 2 M 수성 NaOH를 첨가하고 상을 분리하였다. 유기 상을 농축시킨 후, MeOH로 공-증발시켰다. 형성된 고체를 진공 캐비넷에서 45 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 산출하였다 (7.4 g, 43% 수율):
Figure 112013065347889-pct00271
실시예 20b
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[4-(프로프-1-인-1-일)피리딘-2-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00272
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 50 mg, 0.13 mmol), 칼륨 아세테이트 (26.1 mg, 0.27 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (37.1 mg, 0.15 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (5.43 mg, 6.64 μmol)을 마이크로웨이브 바이얼 내에서 디옥산 (1 mL) 중에 채웠다. 반응 용기를 밀봉하고 110 ℃에서 20 분 동안 바이오타지 이니시에이터 내에서 가열하였다. 냉각 후, K2C03 (36.7 mg, 0.27 mmol), Pd(Ph3P)4 (7.68 mg, 6.64 μmol), 및 물 (0.300 mL)을 첨가한 후, 디옥산 (0.5 mL) 중 2-클로로-4-(프로프-1-이닐)피리딘 (중간체 32, 22.16 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 110 ℃에서 30 분 동안 바이오타지 이니시에이터에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 헵탄 중 EtOAc (0-100%)의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후, EtOAc:MeOH (9:1)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (18 mg, 32% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00273
실시예 20c
5-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]벤젠-1,3-디카르보니트릴
Figure 112013065347889-pct00274
표제 화합물 (79 mg, 53% 수율)을 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 133 mg, 0.35 mmol), 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소프탈로니트릴 (문헌 [L. Echegoyen, F. Diederich et al. Eur. J. Org. Chem. 2007, 4659-4673]) (135 mg, 0.53 mmol)로부터 출발하는 실시예 20d에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00275
실시예 20d
3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-클로로벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00276
방법 A
나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (3 mg, 10 μmol), 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (5 mg, 0.02 mmol), (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 71 mg, 0.19 mmol), 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (중간체 35, 75 mg, 0.28 mmol) 및 2 M 수성 K2CO3 (0.29 mL, 0.57 mmol)를 디옥산 (2 mL) 중에 혼합하였고 혼합물을 몇 분 동안 N2 (g) 스트림으로 탈기하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류중에 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였고 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 실리카, EtOAc/MeOH/농축 NH3의 혼합물에 대한 EtOAc의 구배 용리제)에 의해 정제하였다. 수득한 물질을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모았고 유기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1 M 수성 NaOH와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축하여, 표제 화합물 (31 mg, 38% 수율)을 산출하였다.
Figure 112013065347889-pct00277
3-[(1r,1'R,4R)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-클로로벤조니트릴 (이성질체 1)
Figure 112013065347889-pct00278
방법 B
표제 화합물을 2개의 분리된 배치 (143 mg, 0.38 mmol 및 48 mg, 0.13 mmol)에서 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 이성질체 1)으로부터 출발하는 상기 실시예 20d에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 및 정제용 크로마토그래피에 의한 정제 후, 생성물을 아세토니트릴 및 물로부터 동결-건조하였다. 수득한 생성물을 진공에서 40 ℃에서 추가로 건조하여, 표제 화합물을 단일 거울상체로서 (127 mg, 58% 수율) 얻었다.
Figure 112013065347889-pct00279
방법 C
D(+)-10-캄포술폰 산 염 (실시예 19 단계 5, 36.6 g, 60.1 mmol)으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민, 2-메틸-테트라히드로푸란 (440 mL) 및 2 M 수성 KOH (330 mL)를 30 분 동안 교반하였다. 유기 상을 2 M 수성 K2C03 (148 mL)로 세척하였다. 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (중간체 35, 24.97 g, 62.5 mmol) 및 2 M 수성 K2C03 (90 mL, 180.4 mmol)를 유기 상에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하였다. 나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (0.456 g, 1.50 mmol) 및 3-(디-tert-부틸포스피늄)프로판 술포네이트 (0.832 g, 3.01 mmol)를 첨가한 후, N2(g) 하에서 환류하도록 가열하였다. 혼합물을 환류 온도에서 220 분 동안 교반하였다. 혼합물에 추가의 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.600 g, 1.50 mmol)을 첨가한 후, N2(g) 하에 추가의 140 분 동안 환류시켰다. 그 다음, 혼합물을 20 ℃에 이르도록 한 후 혼합물을 30 분 동안 20 ℃에서 교반하였다. 혼합물에 물 (210 mL) 및 2-Me-THF (211 mL)를 첨가한 후 10 분 동안 교반하였다. 유기 상을 염수 (211 mL) 및 물 (211 mL)로 세척하였다. 유기 상을 추가의 2-Me-THF를 첨가하면서 수회 증류하였다. 혼합물을 그 후 농축하여, 고체를 산출하였다. 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 2% MeOH 중 NH3, 2% MeOH, 96% DCM; Rf=0.35)에 의해 정제하여, 생성물을 고체로서 산출하였다. 고체에 99.5% EtOH (150 mL)를 첨가한 후, 감압 하에 혼합물을 증류하여, 고체를 산출하였다. 상기 절차를 4회 반복하였다. 고체에 99.5% EtOH (270 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 내부 T=70 ℃까지 가열하였다. 혼합물을 2 시간 동안 45 ℃로 냉각시키면서 그 다음 45 ℃에서 6 시간 동안 교반에 의해 결정화가 일어나도록 하였다. 혼합물을 그 후 1 시간 동안 22 ℃에 도달하도록 하고 22 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고 3 시간 동안 교반한 후 여과하여 고체를 산출하였고, 고체는 차가운 99.5% EtOH (70 mL)로 세척되어, 진공 오븐에서 50 ℃에서 20 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (15.66 g; 60% 수율)을 산출하는 생성물을 고체로서 산출한다. 거울상이성질체 과다는 키랄팍(Chiralpak) OD-H 컬럼 (4.6*250 mm; 5μm)을 장착한 SFC 베르거 애널리틱스 시스템, 및 35% MeOH (0.1% DEA를 함유) 및 65% C02로 이루어진 이동 상에서 99.5%로 측정되었다. 체류 시간 1.87 분 (면적 99.75%)에 대한 제1 피크는 표제 화합물 3-[(1r,1'R,4R)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-클로로벤조니트릴과 일치한다. 체류 시간 4.08 분 (면적 0.25 %)에 대한 제2 피크는 3-[(1r,1'S,4S)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-클로로벤조니트릴과 일치한다:
Figure 112013065347889-pct00280
다른 분석 테이터 (NMR, MS, HPLC)는 화합물에 대해 이전에 기재된 곳에서와 일치함.
실시예 20e
(1r,4r)-6'-(5-클로로피리딘-3-일)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00281
방법 A
나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (3.13 mg, 10.63 μmol), 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (5.71 mg, 0.02 mmol), (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19) (80 mg, 0.21 mmol) 및 5-클로로피리딘-3-일보론 산 (35.2 mg, 0.21 mmol)을 바이얼에 첨가하였다. 2-메틸-테트라히드로푸란 (1 mL) 및 K2C03 (2M 수성) (0.319 mL, 0.64 mmol)를 첨가하고, 바이얼을 Ar (g)로 씻어내고 캡핑하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 90 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 물을 첨가하고 잔류물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기를 사용하여 건조시키고 농축시켰다. 조질 생성물을 정제용 크로마토그래피로 정제하였다. 요망되는 분획을 농축시켰다. 물 및 DCM을 첨가하고 상을 상 분리기에 부었다. 유기 상을 수집하고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물 (32 mg, 37% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00282
(1r,1'R,4R)-6'-(5-클로로피리딘-3-일)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (이성질체 1)
Figure 112013065347889-pct00283
방법 B
나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (0.015 g, 0.05 mmol), 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (0.014 g, 0.05 mmol), (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로-헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 이성질체 1, 0.190 g, 0.50 mmol) 및 5-클로로피리딘-3-일보론 산 (0.100 g, 0.61 mmol)을 바이얼에 첨가하였다. 2-메틸-테트라히드로푸란 (3 mL) 및 칼륨 카르보네이트 (2M 수성) (0.757 mL, 1.51 mmol)를 첨가하고 바이얼을 Ar (g)로 씻어내고 캡핑하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 90 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 물을 첨가하고 잔류물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (25g SiO2, DCM 중 MeOH 중 5% 등용매 0.1 M NH3)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합치고 용매를 증발시켜, 표제 화합물 (0.085 g, 41% 수율)을 산출하였다.
Figure 112013065347889-pct00284
실시예 20f
(1r,4r)-6'-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00285
5-플루오로피리딘-3-일보론 산 (48 mg, 0.34 mmol) 및 전촉매 13 (하기 참고) (8.36 mg, 10.63 μmol)을 마이크로웨이브 바이얼에 첨가하였다. 바이얼을 밀봉하고 아르곤으로 비웠다(evacuated) (3 회 반복함). 탈기된 THF (0.5 mL) 중에 용해된 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 80.0 mg, 0.21 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 탈기된 0.5 M K3PO4 용액 (1.276 mL, 0.64 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 바이얼을 마이크로웨이브 반응기에서 120 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. THF (1.5 mL) 및 전촉매 13 (도 1) (8.36 mg, 10.63 μmol)을 첨가하였다. 반응을 비우고 아르곤으로 다시 채웠다. 용액을 실온에서 대략 10 분 동안 교반한 다음, 15 분 동안 120 ℃에서 MW를 사용하여 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 정제용 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 산출하였다 (34.5 mg, 41% 수율).
Figure 112013065347889-pct00286
Figure 112013065347889-pct00287
전촉매 13의 제조를 위해, 문헌[Kinzel, T.; Yong Zhang, Y.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073-14075]를 참고한다.
실시예 20g
5-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00288
방법 A: 표제 화합물 (18 mg, 20% 수율)을 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 84 mg, 0.22 mmol) 및 3-시아노-4-플루오로페닐보론 산 (40.5 mg, 0.25 mmol)으로부터 출발하는 실시예 20e에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013065347889-pct00289
5-[(1r,1'R,4R)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-2-플루오로벤조니트릴 (이성질체 1)
Figure 112013065347889-pct00290
방법 B: 표제 화합물 (34 mg, 20% 수율)을 D(+)-10-캄포 술폰 산 염으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 단계 5, 230 mg, 0.38 mmol) 및 3-시아노-4-플루오로페닐보론 산 (74.8 mg, 0.45 mmol)으로부터 출발하는 실시예 83에서의 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00291
실시예 20h
(1r,4r)-6'-(3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00292
아르곤 분위기 하에서 DMF (8 mL) 중 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 0.157 g, 0.42 mmol)의 용액에 3,3-디메틸부트-1-인 (0.045 g, 0.54 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.048 g, 0.04 mmol) 및 트리에틸아민 (1.75 mL, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 제1구리 요오다이드 (0.012 g, 0.06 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 65 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 한 뒤, 염수와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.047 g, 30% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00293
(1r,4r)-6'-(3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민의 이성질체의 분리
(1r,4r)-6'-(3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로-[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 20h, 0.047 g, 0, 13 mmol)의 이성질체를 키랄팍 OD-H 컬럼 (20*250 mm; 5μm)을 장착한 SFC 베르거 멀티그램 II 조제용 HPLC, 및 10% IPA (0.1% DEA 함유함) 및 90% C02로 이루어진 이동 상을 사용하여 50 mL/분의 유속으로 분리하여, 하기를 산출하였다:
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 1 (16 mg, 33% 수율), 체류 시간 4.9 분:
Figure 112013065347889-pct00294
및
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 2 (16.0 mg, 34% 수율), 체류 시간 6.7 분:
Figure 112013065347889-pct00295
실시예 20i
(1r,4r)-6'-(시클로프로필에티닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
단계 1: (1r,4r)-6'-(시클로프로필에티닐)-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온
Figure 112013065347889-pct00296
CuI (46.8 mg, 0.25 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (43.1 mg, 0.06 mmol)를 마이크로웨이브 바이얼내로 실었다. 바이얼을 캡핑하고 THF (4 mL) 중 6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 5 방법 A 단계 3, 760 mg, 2.46 mmol)의 용액을 첨가하고, 바이얼을 아르곤으로 씻어낸 후, 에티닐시클로프로판 (487 mg, 7.37 mmol) 및 트리에틸아민 (1.028 mL, 7.37 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 MW를 사용하여 1 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. CuI (56 mg), 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (52 mg) 및 에티닐시클로프로판 (0.5 mL)을 첨가하고 혼합물을 100 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 짧은 실리카 플러그를 통해 통과시키고, EtOAc로 추가로 용리하였다. 용리액을 농축시키고, 잔류물을 THF (15 mL) 중에 용해시키고 CuI (62 mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (54 mg) 및 Cs2C03 (1708 mg, 5.24 mmol)를 함유하는 마이크로웨이브 바이얼로 첨가하였다. 바이얼을 아르곤으로 씻어내고, 에티닐시클로프로판 (0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 MW를 사용하여 90 분 동안 100 ℃로 가열하였다. CuI (60 mg), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드 (57 mg) 및 에티닐시클로프로판 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 짧은 실리카 플러그를 통해 통과시키고 농축시켰다. 잔류물을 동일한 반응 (243 mg의 6'-브로모-4-메톡시스피로-[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온으로부터 출발함)의 이전 배치로부터의 조질 생성물과 합쳤다. 합한 배치를 실리카 상에서 헵탄 중 0-30% EtOAc의 구배 용리를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 정제용 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 498 mg (52% 수율)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112013065347889-pct00297
단계 2: N-((1r,4r)-5'-(시클로프로필에티닐)-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00298
(1r,4r)-6'-(시클로프로필에티닐)-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1(3'H)-온 (실시예 20i 단계 1, 494 mg, 1.68 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (366 mg, 3.02 mmol)를 2-Me THF (15 mL) 중에 용해시켰다. Ti(OEt)4 (0.704 mL, 3.36 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 80 ℃로 70 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc (85 mL)로 희석하였다. 물 (3 mL)을 강력 교반 하에 첨가한 후, 혼합물을 1 시간 동안 정치하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-70% EtOAc/헵탄 구배 용리를 사용하여 실리카 상에서 정제하여 표제 화합물 470 mg을 산출하였다 (70% 수율).
Figure 112013065347889-pct00299
단계 3: 6'-(시클로프로필에티닐)-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민
Figure 112013065347889-pct00300
디옥산 중 4 M HCl (1.5 mL, 6.00 mmol)을 5 ℃에서 건조 디옥산 (5 mL) 중 N-(5'-(시클로프로필에티닐)-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 20i 단계 2, 470 mg, 1.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하고 1 시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 밤새 정치한 다음 농축시켰다. 생성물 (히드로클로라이드 염임)을 DCM 중에 용해시키고 수성의 포화된 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 363 mg의 표제 화합물을 산출하였다 (정량적 수득량).
Figure 112013065347889-pct00301
단계 4: (1r,4r)-6'-(시클로프로필에티닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00302
무수 MeOH (10 mL) 중 6'-(시클로프로필에티닐)-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 (실시예 20i 단계 3, 360 mg, 1.23 mmol) 및 2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 380 mg, 3.68 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 18 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 MeOH 중 암모니아의 7 M 용액 (20 mL, 140 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 MW를 사용하여 45 분 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물 농축시키고, 또 다른 부분의 7 M MeOH (20 mL, 140 mmol) 중 암모니아를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 MW를 사용하여 45 분 동안 120 ℃로 가열하였다. 상기 농축, 암모니아 첨가 및 가열 사이클을 2회 더 반복하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 플러그를 통해 통과시켜 DCM/EtOAc (약 50:50)로 추가로 용리시켰다. 요망되는 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고 잔류물을 HPLC에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물 85 mg (19% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00303
(1r,4r)-6'-(시클로프로필에티닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민의 이성질체의 분리
(1r,4r)-6'-(시클로프로필에티닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 20i 단계 4, 65 mg, 0.18 mmol)의 이성질체를 키랄팍(Chiralpak) OD-H; 20*250 mm; 5μm 컬럼, 및 20% MeOH (0.1% DEA를 함유함) 및 80% C02로 이루어진 이동 상을 갖는 SFC 베르거 멀티그램 II 조제용 HPLC를 사용하여 50 mL/분의 유속으로 분리시켜, 하기를 산출하였다:
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 1 (22 mg, 35% 수율), 체류 시간 2.9 분:
Figure 112013065347889-pct00304
및
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 2 (22 mg, 35% 수율), 체류 시간 4.0 분:
Figure 112013065347889-pct00305
실시예 20j
N-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-브로모피리미딘-2-카르복스아미드
단계 1: (1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4",6'-디아민
Figure 112013065347889-pct00306
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 156 mg, 0.41 mmol), 트랜스-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (54.4 mg, 0.41 mmol), 제1구리 요오다이드 (39.5 mg, 0.21 mmol) 및 K2C03 (172 mg, 1.24 mmol)을 마이크로웨이브 바이얼에서 건조 디메틸술폭시드 (3 mL) 중에 혼합하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 실온에서 30 분 동안 교반하였다. H20 중 30-33%인 암모니아 (0.389 mL, 6.22 mmol)를 첨가하고, 바이얼을 밀봉하여 마이크로웨이브 합성기에서 3 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 반응을 EtOAc (25 mL)로 희석하였고 염수 (25 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 DCM 중 0%- 100%의 구배 (0.1 N NH3을 함유하는 DCM 중의 10% MeOH)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 산출하였다 (99 mg, 76% 수율).
Figure 112013065347889-pct00307
단계 2: N-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-브로모피리미딘-2-카르복스아미드
Figure 112013065347889-pct00308
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (45.5 mg, 0.24 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중 5-브로모피리미딘-2-카르복실산 (44.4 mg, 0.22 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 수득한 용액을 5 분 동안 교반하였고, 2 분에 걸쳐 얼음-냉각된 DMF (0.500 mL) 중 (1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4",6'-디아민 (실시예 20j 단계 1, 57 mg, 0.18 mmol) 및 2M HCl (0.091 mL, 0.18 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 밤새 실온에 도달하도록 하였다. 용매를 증발시켰다. 조질을 정제용 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (10 mg, 11% 수율)을 산출하였다.
Figure 112013065347889-pct00309
실시예 20k
N-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013065347889-pct00310
잔트포스(Xantphos) (20.76 mg, 0.04 mmol), 세슘 카르보네이트 (156 mg, 0.48 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (8.05 mg, 0.04 mmol) 및 5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (79 mg, 0.42 mmol)를 마이크로웨이브 바이얼에 첨가하였다. 바이얼을 아르곤으로 씻어냈다. 건조 THF (1.4 mL) 중의 6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 A 단계 4, 90 mg, 0.24 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 MW를 사용하여 150 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 잔트포스 (20.76 mg, 0.04 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (8.05 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 반응을 다시 1 시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 잔트포스 및 Pd(OAc)2의 첨가 및 가열을 포함하는 동일한 절차를 1회 더 반복하였다. 용매를 증발시키고 조질 생성물을 DCM 중에 용해시켰다. 혼합물을 염수로 추출하고, 상 분리기를 통해 여과시켰다. 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g SiO2, DCM 중 0-10% MeOH 중 0.1 M NH3)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 증발시켰다. 생성물을 정제용 크로마토그래피를 사용하여 추가로 정제하여, 표제 화합물 (10 mg, 9% 수율)을 산출하였다.
Figure 112013065347889-pct00311
실시예 20n
N-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-6-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복스아미드
Figure 112013065347889-pct00312
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (45.5 mg, 0.24 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중 5-클로로-3-메틸벤조푸란-2-카르복실산 (46.1 mg, 0.22 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 수득한 용액을 5 분 동안 교반한 다음, 2 분에 걸쳐 얼음-냉각된 DMF (0.500 mL) 중 (1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4",6'-디아민 (실시예 20j 단계 1, 57 mg, 0.18 mmol) 및 2M HCl (0.091 mL, 0.18 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 10 분 동안 0 ℃에서 교반한 후 밤새 실온에 도달하도록 하였다. 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 정제용 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (7 mg, 8% 수율)을 산출하였다.
Figure 112013065347889-pct00313
실시예 20o
N-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-3,5-디클로로피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013065347889-pct00314
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (55.8 mg, 0.29 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중 3,5-디클로로피콜린 산 (43.0 mg, 0.22 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 수득한 용액을 5 분 동안 교반하고, 2 분에 걸쳐 얼음-냉각된 DMF (0.5 mL) 중 4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4",6'-디아민 (실시예 20j 단계 1, 70 mg, 0.22 mmol) 및 2M HCl (0.112 mL, 0.22 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 60 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, DMSO로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 합하고 DCM (x3)으로 추출하였고, 유기 상을 상 분리기를 통해 통과시켰다. 용매의 제거는 표제 화합물 (19.5 mg, 18% 수율)을 제공하였다:
Figure 112013065347889-pct00315
실시예 20q
N-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013065347889-pct00316
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (37.5 mg, 0.20 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중 5-클로로피콜린 산 (28.4 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 5 분 동안 실온에서 교반한 후, 2 분에 걸쳐 얼음-냉각된 DMF (0.500 mL) 중 4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4",6'-디아민 (실시예 20j, 단계 1, 47 mg, 0.15 mmol) 및 2M HCl (0.075 mL, 0.15 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 정제용 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 DCM으로 추출하고, 상 분리기를 통해 건조시키고 증발시켜, 표제 화합물 (3 1.5 mg, 46% 수율)을 산출하였다.
Figure 112013065347889-pct00317
실시예 20t
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(2-메틸프로폭시)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
단계 1: N-((1r,4r)-5'-이소부톡시-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00318
(1r,4r)-6'-이소부톡시-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 69, 1.24 g, 4.10 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.895 g, 7.38 mmol)를 2-메틸-테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해시키고 티타늄(IV) 에톡시드 (1.72 mL, 8.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시키면서 가열하였다. 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.45 g, 3.7 mmol)를 더 첨가하고 반응을 계속하였다. 이틀 뒤, 혼합물을 실온으로 식도록 하고 EtOAc (35 mL)를 첨가한 후, 물 (15 mL)을 강력 교반 하에 적가하였다. 10 분 교반한 후, 혼합물을 1 시간 동안 정치하도록 한 뒤, 형성된 고체를 여과해내었다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 용리제로서 헵탄 중 0-20% EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제는 1.036 g (62% 수율)의 표제 화합물을 제공하였다:
Figure 112013065347889-pct00319
단계 2: (1r,4r)-6'-이소부톡시-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민
Figure 112013065347889-pct00320
HCl (1,4-디옥산 중 4 M, 6.4 mL, 25.5 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (3 mL) 중 N-((1r,4r)-5'-이소부톡시-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 20t, 단계 1, 1.036 g, 2.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 용적의 1/3로 농축시키고 Et2O (40 mL)를 첨가하였다. 형성된 고체를 여과해내고 Et2O로 세척하였다. 고체를 DCM과 포화된 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 상을 분리하였고 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물 (635 mg, 82% 수율)을 즉시 다음 단계에서 그대로 사용하였다:
Figure 112013065347889-pct00321
단계 3: (1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(2-메틸프로폭시)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H) -티온
Figure 112013065347889-pct00322
2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 652 mg, 6.32 mmol) 및 (1r,4r)-6'-이소부톡시-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 (실시예 20t, 단계 2, 635 mg, 2.11 mmol)을 건조 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고 생성된 용액을 60 ℃에서 질소 분위기 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 식도록 하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 용리제로서 헵탄 중 0-40% EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제는 678 mg (83% 수율)의 표제 화합물을 제공하였다:
Figure 112013065347889-pct00323
단계 4: (1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(2-메틸프로폭시)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00324
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(2-메틸프로폭시)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (실시예 20t 단계 3, 678 mg, 1.75 mmol) 및 암모니아 (MeOH 중 7 M, 15 mL, 105 mmol)를 마이크로웨이브 바이얼에서 혼합하였다. 바이얼을 밀봉하고 반응을 100 ℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다 (중지 시간 유지함). 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 암모니아 (MeOH 중 7 M, 15 mL, 105 mmol) 중에 용해시키고 100 ℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 상기 (농축, 암모니아의 첨가 및 가열)를 2 회 반복하였다 (총 4 회 연속). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc와 2 M 시트르산 사이에 분배하였다. 상을 분리하였고 유기 층을 2 M 시트르산으로 추출하였다. 유기 층을 폐기하면서, 합한 수성 상을 50% NaOH (aq)의 첨가로 pH 12까지 염기화하였다. 생성물을 EtOAc (x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 숯으로 처리하고 규조토를 통해 여과시켰다. 여과 패드를 EtOAc로 세정하였고 여과물을 진공에서 농축시켜, 432 mg (67% 수율)의 표제 화합물을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00325
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(2-메틸프로폭시)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민의 이성질체의 분리
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(2-메틸프로폭시)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 20t 단계 4, 376 mg, 1.02 mmol)의 이성질체를 LuxC4 (20*250 mm; 5μm) 컬럼 및 30% MeOH (0.1% DEA를 함유함) 및 70% C02로 이루어진 이동 상을 갖춘 SFC 베르거 멀티그램 II 조제용 HPLC를 50 mL/분의 유속으로 사용하여 분리하여, 하기를 산출하였다:
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 1 (128 mg, 34% 수율), 체류 시간 2.6 분:
Figure 112013065347889-pct00326
및
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 2 (146 mg, 39% 수율), 체류 시간 3.5 분:
Figure 112013065347889-pct00327
실시예 20u
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
단계 1: N-[(1r,1'E,4r)-4-메톡시-6'-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-일리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00328
(1r,4r)-4-메톡시-6'-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 83, 320 mg, 0.93 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (204 mg, 1.68 mmol)를 2-메틸-테트라히드로푸란 (4 mL) 중에 용해시켰다. 티타늄(IV) 에톡시드 (0.391 mL, 1.87 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류중에 주말에 걸쳐 가열하였다. 혼합물을 실온으로 식도록 하고 EtOAc (10 mL)를 첨가한 후, 물 (5 mL)을 강력 교반 하에 적가하였다. 10 분의 교반 후 혼합물을 1 시간 동안 정치하도록 한 다음, 형성된 고체를 여과해내었다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 용리제로서 헵탄 중 0-20% EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 조질 생성물의 정제는 270 mg (65% 수율)의 표제 화합물 (5%의 또 다른 이성질체를 함유함)을 제공하였다:
Figure 112013065347889-pct00329
단계 2: (1r,4r)-4-메톡시-6'-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민
Figure 112013065347889-pct00330
HCl (1,4-디옥산 중 4M) (1.52 mL, 6.06 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (1 mL) 중 N-((1r,4r)-4-메톡시-5'-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 20u 단계 1, 270 mg, 0.61 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 용적의 약 1/3까지 농축시키고 Et2O (40 mL)를 첨가하였다. 여과해내고 Et2O로 세척하여 고체를 형성시켰다. 고체를 DCM과 포화된 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 상을 분리하였고 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 9%의 또 다른 이성질체를 함유하는 생성물 (174 mg, 84% 수율)을 즉시 다음 단계에서 그대로 사용하였다:
Figure 112013065347889-pct00331
단계 3: (1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온
Figure 112013065347889-pct00332
2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 158 mg, 1.53 mmol) 및 4-메톡시-6'-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 (실시예 20u, 단계 2, 174 mg, 0.51 mmol)을 건조 MeOH (3 mL) 중에 용해시키고 생성된 주황색 용액을 60 ℃에서 질소 분위기 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 식도록 하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 용리제로서 헵탄 중 0-30% EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제는 5%의 또 다른 이성질체를 함유하는 175 mg (81% 수율)의 표제 화합물을 제공하였다:
Figure 112013065347889-pct00333
단계 4: (1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00334
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (실시예 20u 단계 3, 175 mg, 0.41 mmol) 및 암모니아 (MeOH 중 7M, 3 mL, 21 mmol)를 마이크로웨이브 바이얼에서 혼합하였다. 바이얼을 밀봉하고 반응을 110 ℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 암모니아 (MeOH 중 7M, 3 mL, 21 mmol) 중에 용해시키고 110 ℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 상기 절차 (농축, 암모니아의 첨가 및 가열)를 2회 반복하였다 (총 4 연속). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc와 2 M 수성 시트르산 사이에 분배하였다. 상을 분리하였고 유기 층을 2 M 시트르산으로 추출하였다. 유기 층을 폐기하면서, 합한 수성 상을 50% 수성 NaOH의 첨가에 의해 pH 12까지 염기화하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다 (2 회). 합한 유기 층을 숯으로 처리하고 규조토를 통해 여과하였다. 여과 패드를 EtOAc로 세정하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 정제용 크로마토그래피에 의한 정제는 64 mg (38% 수율)의 표제 화합물을 제공하였다:
Figure 112013065347889-pct00335
실시예 20v
(1r,4r)-6'-(3-플루오로프로폭시)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
단계 1: N-(5'-(3-플루오로프로폭시)-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00336
6'-(3-플루오로프로폭시)-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 65, 611mg, 1.99 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (435 mg, 3.59 mmol)를 2-메틸-테트라히드로푸란 (40 mL) 중에 용해시켰다. 티타늄(IV) 에톡시드 (0.84 mL, 3.99 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 80 ℃로 주말에 걸쳐 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고 EtOAc (85 mL)로 희석하였다. 물 (3 mL)을 강력 교반 하에 첨가한 다음 혼합물을 1 시간 동안 정치하게 하였다. 혼합물을 여과시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 헵탄 중 EtOAc (0-70%)의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 244 mg (30% 수율)의 표제 화합물을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00337
단계 2: 6'-(3-플루오로프로폭시)-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민
Figure 112013065347889-pct00338
HCl (1,4-디옥산 중 4M, 1.489 mL, 5.96 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (25 mL) 중 N-(5'-(3-플루오로-프로폭시)-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 20v, 단계 1, 244mg, 0.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 백색 침전물이 즉시 형성되었고 생성된 혼탁한 혼합물을 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 (aq)로 희석하고 DCM으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 임의의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 204 mg (정량적 수득량)의 표제 화합물을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00339
단계 3: 6'-(3-플루오로프로폭시)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온
Figure 112013065347889-pct00340
6'-(3-플루오로프로폭시)-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 (실시예 20v, 단계 2, 204mg, 0.67 mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (0.193 mL, 1.76 mmol) 및 2-프로판올 (5 mL)을 MW 바이얼에 첨가하였다. 바이얼을 밀봉하고 혼합물을 60℃에서 가열하였다 (오일 조). MeOH (15 mL) 중 2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 138 mg, 1.34 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0-50% EtOAc)를 사용하여 단리시켜, 표제 화합물 (167 mg, 64% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00341
단계 4: (1r,4r)-6'-(3-플루오로프로폭시)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00342
6'-(3-플루오로프로폭시)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (실시예 20v, 단계 3, 167mg, 0.43 mmol)을 마이크로웨이브 바이얼 내에 거치하였다. 암모니아 (MeOH 중 7 M, 2mL, 14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 90 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 암모니아 (MeOH 중 7M, 2mL, 14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 농축, 암모니아의 첨가 및 MW를 사용한 120 ℃에서의 가열 사이클을 5회 반복하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성물을 정제용 크로마토그래피를 사용하여 단리시켜, 40 mg (25% 수율)의 표제 화합물을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00343
실시예 20w
N-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-클로로-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013065347889-pct00344
DCM/DMF/THF (2.0　: 2.0　: 0.5 mL)의 혼합물 중 5-클로로-3-메틸피콜린 산 (37.6 mg, 0.22 mmol)의 슬러리에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (45.5 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 활성 산을 함유하는 혼합물을 20 분 동안 아르곤 하에서 교반한 뒤, 차갑게 (0 ℃, 외부 온도) 교반한 DMF (2.0 mL) 중 (1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4",6'-디아민 (실시예 20j, 단계 1, 57.0 mg, 0.18 mmol), 염산 (3 M) (0.3 mL, 0.90 mmol) 및 트리에틸아민 (0.099 mL, 0.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 후, 상기와 같이 제조된 활성 산의 또 다른 부분을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 5 분 동안 교반한 다음 실온에서 약 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 30 ℃로 30 분 동안 상승시켰다. 반응을 MeOH (1.5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 정제용 크로마토그래피에 의해 정제되는 조질 생성물을 산출하였다. 단리된 물질을 MeOH (1.5 mL) 중 1.25M HCl로 처리하여, 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 (15 mg, 18% 수율)으로서 산출하였다.
Figure 112013065347889-pct00345
실시예 20x
N-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013065347889-pct00346
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (39.1 mg, 0.20 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중 5-플루오로피콜린 산 (26.6 mg, 0.19 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 10 분 동안 실온에서 교반한 다음 얼음-냉각된 DMF (0.500 mL) 중 4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4",6'-디아민 (실시예 20j, 단계 1, 49 mg, 0.16 mmol) 및 2M HCl (0.078 mL, 0.16 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 정제용 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고 MeOH를 증발시켰다. DCM을 첨가하고 유기 상을 추출하고, 상 분리기를 통해 건조시키고 증발시켜, 표제 화합물 (25 mg, 37% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00347
실시예 20y
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[2-(프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00348
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19, 75 mg, 0.20 mmol), 칼륨 아세테이트 (39.1 mg, 0.40 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (55.7 mg, 0.22 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (8.14 mg, 9.97 μmol)을 마이크로웨이브 바이얼에서 디옥산 (2 mL) 중에 채웠다. 반응 용기를 밀봉하고 110 ℃에서 30 분 동안 가열한 다음 120 ℃에서 15 분 동안 바이오타지 이니시에이터에서 가열하였다. 냉각 후, K2CO3 (55 mg, 0.40 mmol), Pd(Ph3P)4 (11.5 mg, 9.97 μmol), 및 물 (0.3 mL)을 첨가한 다음 디옥산 (1 mL) 중 4-브로모-2-(프로프-1-이닐)피리딘 (중간체 33, 39 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 110 ℃에서 30 분 동안 바이오타지 이니시에이터에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 헵탄 중 EtOAc의 구배 (0-100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 다음 EtOAc:MeOH (9:1)로 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (7 mg, 9% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00349
실시예 20z
(1r,4r)-4- 메톡시 -5"- 메틸 -6'-[3-( 프로프 -1-인-1-일) 페닐 ]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"- 이미다졸 ]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00350
디옥산 (2 mL) 중 나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (2.9 mg, 9.70 μmol), 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (5.2 mg, 20.0 μmol), (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19, 73 mg, 0.19 mmol) 및 3-(프로프-1-이닐)페닐보론 산 (중간체 34, 47 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 환류중에 밤새 가열하였다. 3-(프로프-1-이닐)페닐보론 산 (46.6 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고 가열을 4 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4.0 mg (5% 수율)의 표제 화합물을 산출하였다.
Figure 112013065347889-pct00351
실시예 20aa
(1r,4r)-6'-(5-브로모피리딘-3-일)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00352
MeCN (3.5 mL)　및 DMF (0.5 mL) 중 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19, 130 mg, 0.35 mmol)의 용액을 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (132 mg, 0.52 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (14.1 mg, 0.02 mmol) 및 KOAc (136 mg, 1.38 mmol)의 혼합물에　아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 MW를 사용하여 30 분 동안 120 ℃로 가열하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (14.1 mg, 0.02 mmol) 및 3,5-디브로모피리딘 (123 mg, 0.52 mmol)을 첨가하고 혼합물을 MW를 사용하여 30 분 동안 120 ℃로 가열하였다. 3,5-디브로모피리딘 (123 mg, 0.52 mmol), KOAc (35 mg, 0.35 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (14.1 mg, 0.02 mmol) 및 물 (100 μL)을 첨가하고 혼합물을 120 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 3,5-디브로모피리딘 및 촉매를 첨가하고 순차로 가열하는 또 다른 사이클을 수행하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc 및 헵탄 (0-100%)의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, MeOH 및 DCM (0-5%)의 구배를 사용하여 정제하였다. 정제용 크로마토그래피에 의한 추가의 정제는 22 mg의 표제 화합물 (14% 수율)을 산출하였다.
Figure 112013065347889-pct00353
실시예 25
6'-브로모-5-메틸-2",3",5",6"-테트라히드로-3'H-디스피로[이미다졸-2,1'-인덴-2',4"-피란]-4-아민
단계 1: N-(5-브로모-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[인덴-2,4'-피란]-3(1H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00354
티타늄(IV) 에톡시드 (2.119 mL, 10.14 mmol)를 2-메틸-테트라히드로푸란 (12 mL) 중 6-브로모-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[인덴-2,4'-피란]-1(3H)-온 (중간체 10, 1.14 g, 4.05 mmol) 및 2-메틸-2-프로판술핀아미드 (0.688 g, 5.68 mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 식으면, MeOH (1.5 mL), 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음 규조토를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (3 x 10 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 헵탄 중 0-40% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물 545 mg (35% 수율)을 산출하였다;
Figure 112013065347889-pct00355
단계 2: 6-브로모-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[인덴-2,4'-피란]-1(3H)-이민
Figure 112013065347889-pct00356
HCl (1,4-디옥산 중 4M) (0.683 mL, 2.73 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (1 mL) 중 N-(5-브로모-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[인덴-2,4'-피란]-3(1H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 25 단계 1, 105 mg, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. Et2O (3 mL)를 첨가하고, 침전물을 여과해내고 Et2O로 세척한 다음 DCM (5 mL) 및 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL) 내에 용해시켰다. 혼합물을 상 분리기 내로 붓고, 유기 층을 수집하고 농축시켜, 다음 단계에서 임의의 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 산출하였다.
단계 3: 6'-브로모-5-메틸-2",3",5",6"-테트라히드로-3'H-디스피로[이미다졸-2,1'-인덴-2',4"-피란]-4(3H)-티온
Figure 112013065347889-pct00357
6-브로모-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[인덴-2,4'-피란]-1(3H)-이민 (실시예 25 단계 2, 235 mg, 0.84 mmol) 및 2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 173 mg, 1.68 mmol)를 무수 MeOH (5 mL) 중에 채우고 생성된 혼합물을 60 ℃에서 질소 분위기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 식으면, 혼합물을 농축시키고 헵탄 중 0-50% EtOAc를 사용하여 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 385 mg (95% 수율)의 표제 화합물을 산출하였다;
Figure 112013065347889-pct00358
단계 4: 6'-브로모-5-메틸-2",3",5",6"-테트라히드로-3'H-디스피로[이미다졸-2,1'-인덴-2',4"-피란]-4-아민
Figure 112013065347889-pct00359
6'-브로모-5-메틸-2",3",5",6"-테트라히드로-3'H-디스피로[이미다졸-2,1'-인덴-2',4"-피란]-4(3H)-티온 (실시예 25 단계 3, 415 mg, 1.14 mmol)을 NH3 (MeOH 중 7M, 13 mL, 91 mmol) 중에 채우고 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120 ℃에서 2x1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 NH3 (MeOH 중 7M, 13 mL, 91 mmol) 내에 채운 다음, 다시 1 시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 DCM (10 mL) 및 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL) 중에 채우고 상 분리기 내로 부었다. 유기 층을 수집하고, 농축시키고 DCM 중 0-10% (MeOH 중 0.1M NH3)를 사용하여 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 295 mg (75% 수율)의 표제 화합물을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00360
실시예 26a
6'-(3-클로로페닐)-5-메틸-2",3",5",6"-테트라히드로-3'H-디스피로[이미다졸-2,1'-인덴-2',4"-피란]-4-아민
Figure 112013065347889-pct00361
6'-브로모-5-메틸-2",3",5",6"-테트라히드로-3'H-디스피로[이미다졸-2,1'-인덴-2',4"-피란]-4-아민 (실시예 25, 75 mg, 0.22 mmol), 3-클로로페닐보론 산 (40.4 mg, 0.26 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (8.86 mg, 10.77 μmol), 2 M 수성 K2CO3 (0.215 mL, 0.43 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)의 혼합물을 바이얼내에서 혼합하고 마이크로웨이브 반응기에서 130 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 실온으로 식으면, 혼합물을 염수 (3 mL)로 희석하고 DCM (3 x 3 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 농축시키고 생성된 잔류물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 모으고, 용매를 진공에서 제거하였고, 생성된 수성 잔류물을 DCM (3 x 3 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 상 분리기를 통해 통과시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (2 mL)에 채우고 진공 오븐에서 40 ℃에서 주말에 걸쳐 건조시켜, 36 mg (44% 수율)의 표제 화합물을 산출하였다;
Figure 112013065347889-pct00362
실시예 26c
6'-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸-2",3",5",6"-테트라히드로-3'H-디스피로[이미다졸-2,1'-인덴-2',4"-피란]-4-아민
Figure 112013065347889-pct00363
표제 화합물을 6'-브로모-5-메틸-2",3",5",6"-테트라히드로-3'H-디스피로[이미다졸-2,1'-인덴-2',4"-피란]-4-아민 (실시예 25, 75 mg, 0.22 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로벤젠보론 산 (45.1 mg, 0.26 mmol)으로부터 출발하여 실시예 26a에 대해 기재된 것과 같이 42% 수율로 합성하였다;
Figure 112013065347889-pct00364
실시예 27
6'-브로모-4,4-디플루오로-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
단계 1: N-(5'-브로모-4,4-디플루오로스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00365
6'-브로모-4,4-디플루오로스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 11, 819 mg, 2.60 mmol), 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (630 mg, 5.20 mmol) 및 티타늄 에톡시드 (1.874 mL, 9.10 mmol)를 2-Me THF (9 mL) 중에 용해시키고 MW를 사용하여 1 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. EtOAc (20 mL) 및 NaHCO3 (수성, 포화됨, 2 mL)를 교반 하에 첨가하였다. 혼합물을 교반없이 1 시간 동안 정치하였다. 유기 상을 여과에 의해 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. n-헵탄 중 0 - 50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피는 표제 화합물 (340 mg, 31% 수율)을 산출하였다.
Figure 112013065347889-pct00366
단계 2: 6'-브로모-4,4-디플루오로스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민
Figure 112013065347889-pct00367
HCl (1,4-디옥산 중 4M, 3.38 mL, 13.51 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (4 mL) 중 N-(5'-브로모-4,4-디플루오로스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 27 단계 1, 565 mg, 1.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 90 분 동안 교반하였다. Et2O (2 mL)를 첨가하고 침전물을 여과해내고 Et2O로 세척하였다. 고체를 DCM (8 mL)과 포화된 수성 NaHCO3 (8 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하였고 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 다음 단계에서 바로 사용되는 6'-브로모-4,4-디플루오로스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 (418 mg, 99% 수율)을 산출하였다.
Figure 112013065347889-pct00368
단계 3: 6'-브로모-4,4-디플루오로-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온
Figure 112013065347889-pct00369
6'-브로모-4,4-디플루오로스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 (실시예 27 단계 2, 418 mg, 1.33 mmol) 및 2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 412 mg, 3.99 mmol)를 건조 MeOH (6 mL) 중에 용해시키고 생성된 용액을 60 ℃에서 N2(g) 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식도록 하였다. 여과해내고 진공에서 건조시켜, 표제 화합물 (387 mg, 73% 수율)을 수득하는 침전물을 형성하였다.
Figure 112013065347889-pct00370
단계 4: 6'-브로모-4,4-디플루오로-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00371
암모니아 (MeOH 중 7 M) (1.5 mL, 10.5 mmol) 중 6'-브로모-4,4-디플루오로-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (실시예 27 단계 3, 57 mg, 0.14 mmol)을 마이크로웨이브 반응기에서 40 분 동안 100 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 암모니아 (MeOH 중 7 M) (1.5 mL, 10.5 mmol) 중에 재-용해시키고, MW를 사용하여 40 분 동안 100 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. CHCl3/MeOH 40:1-30:1-20:1의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 조질 생성물의 정제는 표제 화합물 (21 mg, 39% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00372
실시예 28c
6'-(5-클로로피리딘-3-일)-4,4-디플루오로-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00373
나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (7.70 mg, 0.03 mmol), 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (7.02 mg, 0.03 mmol), 6'-브로모-4,4-디플루오로-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 27, 100 mg, 0.26 mmol) 및 5-클로로피리딘-3-일보론 산 (52.0 mg, 0.31 mmol)을 마이크로웨이브 바이얼에 첨가하고 2-메틸-테트라히드로푸란 (1 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (2M aq) (0.392 mL, 0.78 mmol)를 첨가하고 바이얼을 Ar (g)로 씻어내고 캡핑하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100 ℃에서 45 분 동안 가열하였다. 추가의 나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (7.70 mg, 0.03 mmol), 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (7.02 mg, 0.03 mmol) 및 0.5 당량의 5-클로로피리딘-3-일보론 산을 반응 혼합물에 첨가하였고, 이를 90 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고 잔류물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 를 사용하여 건조시키고 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 (4g SiO2, DCM 중 MeOH 중 7 M NH3 1:9/DCM 0-100%) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (41 mg, 38% 수율)을 산출하였다.
Figure 112013065347889-pct00374
실시예 28d
N-(4"-아미노-4,4-디플루오로-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드
단계 1: 4,4-디플루오로-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4",6'-디아민
Figure 112013065347889-pct00375
6'-브로모-4,4-디플루오로-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 27, 116 mg, 0.30 mmol), 트랜스-4-히드록시-L-프롤린 (40 mg, 0.30 mmol), 제1구리 요오다이드 (29 mg, 0.15 mmol) 및 K2CO3 (126 mg, 0.91 mmol)을 마이크로웨이브 바이얼에서 건조 디메틸술폭시드 (3 mL) 중에 혼합하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 암모니아 (H2O 중 30-33%) (0.285 mL, 4.55 mmol)를 첨가하고, 바이얼을 밀봉하고 110 ℃에서 3 시간 동안 마이크로웨이브 합성기 내에서 가열하였다. 추가의 제1구리 요오다이드 (29 mg, 0.15 mmol) 및 트랜스-4-히드록시-L-프롤린 (40 mg, 0.30 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 110 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고 염수 (10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모으고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 짧은 실리카 컬럼 (4g SiO2) 상에 적용하고 DCM 중 0-100% (MeOH 중 7 M NH3 및 DCM 1:9)로 용리하여, 표제 화합물 (46 mg, 48% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00376
단계 2: N-(4"-아미노-4,4-디플루오로-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013065347889-pct00377
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (36 mg, 0.19 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중 5-클로로피콜린 산 (27 mg, 0.17 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 수득한 주황색 용액을 5 분 동안 교반한 다음, 2 분에 걸쳐 얼음-냉각된 DMF (0.5 mL) 중 4,4-디플루오로-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4",6'-디아민 (실시예 28d 단계 1, 46 mg, 0.14 mmol) 및 2M 수성 HCl (0.072 mL, 0.14 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 다음 밤새 실온으로 도달하도록 하였다. 용매를 증발시켰다. 조질을 정제용 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (11 mg, 17% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00378
실시예 28h
4,4-디플루오로-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00379
표제 화합물 (26 mg, 24% 수율)을 6'-브로모-4,4-디플루오로-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 27, 100 mg, 0.26 mmol) 및 5-(프로프-1-이닐)피리딘-3-일보론 산 (중간체 15, 50.5 mg, 0.31 mmol)으로부터 출발하는 실시예 28c에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013065347889-pct00380
실시예 29
5'-브로모-4-메톡시-5"-메틸디스피로[시클로헥산-1,2'-[1]벤조푸란-3',2"-이미다졸]-4"-아민
단계 1: N-(5-브로모-4'-메톡시-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로헥산]-3-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00381
메틸 THF (15 mL) 중 5-브로모-4'-메톡시-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로헥산]-3-온 (중간체 12, 2.8 g, 9.00 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.024 g, 16.20 mmol)의 혼합물에 티타늄 에톡시드 (3.71 mL, 18.00 mmol)를 첨가하였고, 반응을 환류되도록 가열하였다. 21 시간 후, 반응을 실온으로 식도록 한 후, 이를 EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 물 (12 mL)을 10 분에 걸쳐 강력 교반 하에 적가한 후, 혼합물을 교반없이 1.5 시간 동안 정치하여 두었다. 고체를 여과해내고 유기물을 증발시켰다. 조질 생성물을 0%- 50% 헵탄 중 EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2.41 g의 표제 화합물 (65% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00382
단계 2: 5-브로모-4'-메톡시-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로헥산]-3-이민
Figure 112013065347889-pct00383
무수 1,4-디옥산 (40 mL) 중 N-(5-브로모-4'-메톡시-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로헥산]-3-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 29 단계 1, 2 g, 4.83 mmol) 용액에 1,4-디옥산 (12.07 mL, 48.27 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. Et2O (30 mL)를 첨가하고, 침전물을 여과해내고 Et2O로 세척한 후, DCM (40 mL)과 포화된 수성 NaHCO3 (40 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고 유기 층을 농축시켜, 즉시 다음 단계에서 사용되는 1.37 g의 조질 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00384
단계 3: 5'-브로모-4-메톡시-5"-메틸디스피로[시클로헥산-1,2'-[1]벤조푸란-3',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온
Figure 112013065347889-pct00385
5-브로모-4'-메톡시-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로헥산]-3-이민 (실시예 29 단계 2, 1.37 g, 4.41 mmol) 및 2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 0.909 g, 8.81 mmol)를 건조 MeOH (25 mL) 중에 용해시키고 생성된 주황색 용액을 60 ℃에서 질소 분위기 하에 밤새 가열하였다. 2-옥소프로판티오아미드 (400 mg)를 더 첨가하고 교반을 계속하였다. 24 시간 후, 혼합물을 실온으로 식도록 하고 용매를 증발시켰다. 0-100% 헵탄 중 EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제는 373 mg의 표제 화합물 (21% 수율)을 제공하였다.
Figure 112013065347889-pct00386
단계 4: 5'-브로모-4-메톡시-5"-메틸디스피로[시클로헥산-1,2'-[1]벤조푸란-3',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00387
5'-브로모-4-메톡시-5"-메틸디스피로[시클로헥산-1,2'-[1]벤조푸란-3',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (실시예 29 단계 3, 365 mg, 0.92 mmol) 및 MeOH (10mL, 70.00 mmol) 중 7M 암모니아의 혼합물을 마이크로웨이브 바이얼에서 제조하였다. 바이얼을 밀봉하고 반응을 120 ℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 MeOH 중 7M 암모니아 (4 mL)에 용해시키고 120 ℃에서 30 분 동안 MW를 사용하여 1회 더 가열하였다. 다시, 혼합물을 농축하고, MeOH 중 7M 암모니아 (10mL, 70.00 mmol)를 첨가하고 혼합물을 120 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 조질 생성물을 DCM 중 20% MeOH에 용해시키고 실리카 패드를 통해 여과하고 DCM 중 20% MeOH로 용리하였다. 유기 층의 농축 후, DCM을 잔류물에 첨가하였다. 여과되고 DCM으로 세척되어 94 mg의 표제 화합물 (27% 수율)을 수득하는 고체를 형성시켰다. 모액을 농축시키고, Et2O를 첨가하였고 고체를 여과해내고 건조시켜, 표제 화합물의 2차 수확 (85 mg, 24% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00388
실시예 30b
5'-(3-클로로페닐)-4-메톡시-5"-메틸디스피로[시클로헥산-1,2'-[1]벤조푸란-3',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00389
3-클로로페닐보론 산 (47.7 mg, 0.31 mmol), 5'-브로모-4-메톡시-5"-메틸디스피로-[시클로헥산-1,2'-[1]벤조푸란-3',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 29, 77 mg, 0.20 mmol) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (8.37 mg, 10.18 μmol)을 마이크로웨이브 바이얼에 넣고 건조 디옥산 (2 mL) 중에 용해시켰다. 2M K2CO3 수성 용액 (0.204 mL, 0.41 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 기체로 탈기하였고 혼합물을 120 ℃에서 20 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 10 mg (0.03 mmol)의 5'-브로모-4-메톡시-5"-메틸디스피로-[시클로헥산-1,2'-[1]벤조푸란-3',2"-이미다졸]-4"-아민으로부터의 2차 반응과 합치고 농축시켰다. EtOAc (7 mL) 및 NaHCO3의 포화된 수성 용액 (5 mL)을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (5 mL)로 추출하였고 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여, 38.5 mg의 표제 화합물 (41% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00390
실시예 30d
5'-(5-클로로피리딘-3-일)-4-메톡시-5"-메틸디스피로[시클로헥산-1,2'-[1]벤조푸란-3',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00391
나트륨 테트라클로로팔라데이트 (II) (2.294 mg, 7.80 μmol), 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (4.19 mg, 0.02 mmol), 5-클로로피리딘-3-일보론 산 (25.8 mg, 0.16 mmol) 및 5'-브로모-4-메톡시-5"-메틸디스피로[시클로헥산-1,2'-[1]벤조푸란-3',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 29, 59 mg, 0.16 mmol)을 바이얼에 첨가하였다. 2-메틸-테트라히드로푸란 (1 mL) 및 2 M 수성 K2CO3 (0.234 mL, 0.47 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 질소 기체를 용액을 통해 버블링하여 탈기하였다. 바이얼을 밀봉하고 마이크로웨이브 반응기에서 90 ℃에서 30 분 동안 가열하였고, 조질 혼합물을 20 mg (0.05 mmol)의 5'-브로모-4-메톡시-5"-메틸디스피로[시클로헥산-1,2'-[1]벤조푸란-3',2"-이미다졸]-4"-아민으로부터의 2차 반응과 합쳤다. 물 (5 mL) 및 EtOAc (5 mL)를 첨가하고 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (5 mL)로 추출하고 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. MeOH 중 1.2% 7M NH3 을 함유하는, DCM 중 0-10% MeOH 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제는 36 mg의 표제 화합물 (56% 수율)을 제공하였다:
Figure 112013065347889-pct00392
실시예 30e
4-메톡시-5"-메틸-5'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]디스피로[시클로헥산-1,2'-[1]벤조푸란-3',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00393
5-(프로프-1-이닐)피리딘-3-일보론 산 (중간체 15, 57.4 mg, 0.36 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (9.79 mg, 0.01 mmol), 세슘 카르보네이트 (233 mg, 0.71 mmol) 및 5'-브로모-4-메톡시-5"-메틸디스피로[시클로헥산-1,2'-[1]벤조푸란-3',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 29, 90 mg, 0.24 mmol)을 DME:EtOH:물의 6:3:1 혼합물 (2 mL) 중에 용해시키고 150 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 15 분 동안 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc (7 mL)와 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 정제용 크로마토그래피에 의한 조질 생성물의 정제는 41 mg의 표제 화합물 (42% 수율)을 제공하였다.
Figure 112013065347889-pct00394
실시예 45
6'-브로모-5-메틸-5",6"-디히드로-4"H-디스피로[이미다졸-2,4'-크로멘-2',3"-피란]-4-아민
단계 1: N-(6-브로모-5',6'-디히드로-4'H-스피로[크로멘-2,3'-피란]-4(3H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00395
6-브로모-5',6'-디히드로-4'H-스피로[크로멘-2,3'-피란]-4(3H)-온 (중간체 26, 2.007 g, 6.75 mmol), 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.228 g, 10.13 mmol) 및 티타늄 에톡시드 (2.78 mL, 13.51 mmol)를 메틸 THF (16 mL) 중에 용해시키고 19 시간 동안 환류되도록 가열하였다. 반응을 실온으로 식도록 두고, 실온 도달시 EtOAc (80 mL) 및 NaHCO3 (포화됨, 5 mL)를 교반 하에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 정치하였다. 유기 상을 여과로 수집하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질 생성물을 헵탄 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 증발시켜, 표제 화합물 (2.63 g, 97% 수율)을 NMR에 의해 결정된 바와 같이 1:1 비율의 부분입체이성질체의 혼합물로서 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00396
단계 2: 6-브로모-5',6'-디히드로-4'H-스피로[크로멘-2,3'-피란]-4(3H)-이민
Figure 112013065347889-pct00397
HCl (1,4-디옥산 중 4M) (0.395 mL, 12.99 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (6 mL) 중 N-(6-브로모-5',6'-디히드로-4'H-스피로[크로멘-2,3'-피란]-4(3H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 45 단계 1, 520 mg, 1.30 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과해내고 Et2O로 세척하였다. 그 후 고체를 DCM 및 포화된 수성 NaHCO3 중에 용해시켰다. 혼합물을 상 분리기 내로 붓고, 유기 층을 수집하고 농축하였다. 표제 화합물을 임의의 추가의 정제 없이 바로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 6'-브로모-5-메틸-5",6"-디히드로-4"H-디스피로[이미다졸-2,4'-크로멘-2',3"-피란]-4(3H)-티온
Figure 112013065347889-pct00398
2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 289 mg, 2.80 mmol) 및 6-브로모-5',6'-디히드로-4'H-스피로[크로멘-2,3'-피란]-4(3H)-이민 (실시예 45 단계 2, 331.4 mg, 1.12 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL) 중에 용해시키고 MW를 사용하여 20 분 동안 120 ℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조질 생성물을 헵탄 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였지만, 부산물과 함께 공동-용리하였다. 상기 완전히 순수하진 않은 부산물을 다음 단계에서 혼합물로서 사용하였다.
단계 4: 6'-브로모-5-메틸-5",6"-디히드로-4"H-디스피로[이미다졸-2,4'-크로멘-2',3"-피란]-4-아민
Figure 112013065347889-pct00399
6'-브로모-5-메틸-5",6"-디히드로-4"H-디스피로[이미다졸-2,4'-크로멘-2',3"-피란]-4(3H)-티온 (실시예 45 단계 3, 319 mg, 0.84 mmol)을 암모니아 (MeOH 중 7M, 10 mL, 70.00 mmol) 중에 채웠고 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 암모니아 (MeOH 중 7M, 10 mL, 70.00 mmol)를 첨가하고 반응을 MW를 사용하여 1 시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고 생성된 잔류물을 DCM 및 포화된 NaHCO3 중에 채우고 상 분리기 내로 부었다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 조질 생성물을을 헵탄 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, DCM 중 1% NH3을 갖는 0-40% MeOH의 구배로 정제하였다. 요망되는 분획을 증발시켜, 표제 화합물 (130 mg, 43% 수율)을 NMR에 의해 결정된 바과 같이 1:1 비율인 부분입체이성질체의 혼합물로서 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00400
6'-브로모-5-메틸-5",6"-디히드로-4"H-디스피로[이미다졸-2,4'-크로멘-2',3"-피란]-4-아민의 이성질체의 분리
6'-브로모-5-메틸-5",6"-디히드로-4"H-디스피로[이미다졸-2,4'-크로멘-2',3"-피란]-4-아민 (실시예 45 단계 4)의 부분입체이성질체 혼합물을 정제용 크로마토그래피 (A (95% 밀리Q(MilliQ) 물 중 0.05 M NH4OAc 및 5% MeCN) 중 15-55% B (100% MeCN)의 구배를 적용하는, X브릿지(XBridge) C18 10mm 50 x 250mm 컬럼을 갖는 길슨 프렙. 시스템(Gilson Prep. system)을 15 분에 걸쳐 100 mL/분의 유속으로 사용)를 사용하여 분리하여 (3회로 분리 주입), 하기를 산출하였다:
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 1 (0.143 g, 11.5% 수율), 체류 시간 12.5 분:
Figure 112013065347889-pct00401
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 2 (0.109 g, 9% 수율), 체류 시간 13.1 분:
Figure 112013065347889-pct00402
실시예 46a
6'-(3-클로로페닐)-5-메틸-5",6"-디히드로-4"H-디스피로[이미다졸-2,4'-크로멘-2',3"-피란]-4-아민
Figure 112013065347889-pct00403
이성질체 1
6'-브로모-5-메틸-5",6"-디히드로-4"H-디스피로[이미다졸-2,4'-크로멘-2',3"-피란]-4-아민 (실시예 45 이성질체 1, 116 mg, 0.32 mmol), 3-클로로페닐보론 산 (64.7 mg, 0.41 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (26.0 mg, 0.03 mmol), K2CO3 (2 M 수성) (0.318 mL, 0.64 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이얼에 첨가하였다. 바이얼을 캡핑하고, 비우고, 아르곤으로 충전하였다. 바이얼을 마이크로웨이브 반응기에서 130 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 염수를 첨가하고 잔류물을 DCM (x3)으로 추출하고, 상 분리기로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 농축시켰다. 물 및 DCM을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기 상을 상 분리기로 건조시키고 농축시켜, 배열이 결정되지 않은 표제 화합물의 이성질체 1 (38.5 mg, 30% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00404
이성질체 2
6'-브로모-5-메틸-5",6"-디히드로-4"H-디스피로[이미다졸-2,4'-크로멘-2',3"-피란]-4-아민 (실시예 45 이성질체 2, 102 mg, 0.28 mmol)을 실시예 46a, 이성질체 1에 대해 기재된 바와 같이 처리하여, 배열이 결정되지 않은 표제 화합물의 이성질체 2 (52 mg, 46% 수율)를 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00405
실시예 46b
6'-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸-5",6"-디히드로-4"H-디스피로[이미다졸-2,4'-크로멘-2',3"-피란]-4-아민
Figure 112013065347889-pct00406
이성질체 1
6'-브로모-5-메틸-5",6"-디히드로-4"H-디스피로[이미다졸-2,4'-크로멘-2',3"-피란]-4-아민 (실시예 45 이성질체 1, 77 mg, 0.21 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로페닐보론 산 (47.9 mg, 0.27 mmol)을 실시예 46a 이성질체 1에 대해 기재된 조건을 사용하여 반응시켜, 배열이 결정되지 않은 표제 화합물의 이성질체 1 (33 mg, 38% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00407
이성질체 2
6'-브로모-5-메틸-5",6"-디히드로-4"H-디스피로[이미다졸-2,4'-크로멘-2',3"-피란]-4-아민 (실시예 45 이성질체 2, 77 mg, 0.21 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로페닐보론 산 (47.9 mg, 0.27 mmol)을 실시예 46a 이성질체 1에 대해 기재된 조건을 사용하여 반응시켜, 배열이 결정되지 않은 표제 화합물의 이성질체 2 (24 mg, 27% 수율)를 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00408
실시예 47
6-브로모-5'-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민
단계 1: N-(6-브로모-2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)크로만-4-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00409
6-브로모-2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)크로만-4-온 (중간체 27, 1.5 g, 4.82 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.052 g, 8.68 mmol)를 건조 2-메틸-테트라히드로푸란 (12 mL) 중에 용해시켰다. 순수한(Neat) 티타늄 에톡시드 (1.788 mL, 8.68 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 MW에 의해 130 ℃에서 60 분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고 물 (40 mL)을 반응 혼합물을 강력 교반하면서 적가하였다. 교반을 15 분 동안 계속하였다. 고체를 디캔팅하고 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고 실리카 패드 (대략 10 g)를 통해 직접 진공 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물 (1.8 g, 90% 수율)을 산출하였다.
Figure 112013065347889-pct00410
단계 2: 6-브로모-4'-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-5'(1'H)-티온
Figure 112013065347889-pct00411
N-(6-브로모-2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)크로만-4-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 47 단계 1, 0.5 g, 1.21 mmol) 및 2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 0.373 g, 3.62 mmol)를 건조 마이크로웨이브 바이얼에서 건조 아세토니트릴 (4.0 mL) 중에 용해시켰다. 바이얼을 밀봉하고 MW를 사용하여 20 분 동안 130 ℃에서 가열하였다. 용매를 증발시켜, 바로 다음 반응에서 사용되는 조질 표제 화합물을 산출하였다.
Figure 112013065347889-pct00412
단계 3: 6-브로모-5'-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민
Figure 112013065347889-pct00413
6-브로모-4'-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-5'(1'H)-티온 (실시예 47 단계 2, 3.78 g, 9.56 mmol)을 MeOH (30.1 mL, 210 mmol) 중 7N 암모니아 용액 중에 용해시키고, MW를 사용하여 100 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 재-용해시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압중에 농축시켰다. 2개 이성질체 혼합물을 X-브릿지 C18, 50x250 mm 컬럼을 장착한 길슨 RP HPLC 시스템으로 0.05 M 수성 암모늄 아세테이트 중 아세토니트릴의 구배 용리를 사용하여 분리하여, 하기를 산출하였다:
이성질체 혼합물 1 (241 mg, 7% 수율), 체류 시간 13.75 분:
Figure 112013065347889-pct00414
, 및
이성질체 혼합물 2 (206 mg, 6% 수율), 체류 시간 14.53 분:
Figure 112013065347889-pct00415
.
단계 4: 6-브로모-5'-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민의 이성질체의 분리
실시예 47 단계 3으로부터의 이성질체 혼합물 1 중 이성질체, 60 mg을, 키랄셀(Chiralcel) OD-H; 4.6*250 mm; 5μm 컬럼; 및 10% MeOH (0.1% 디에틸아민을 함유함) 및 90% CO2으로 이루어진 이동 상을 사용하는 키랄 SFC 상에서 3 mL/분의 유속으로 분리하여, 절대 배열이 결정되지 않은 하기 입체이성질체을 산출하였다:
이성질체 1 (13.7 mg, 11% 수율), 체류 시간 7.63 분:
Figure 112013065347889-pct00416
이성질체 2 (15.7 mg, 13% 수율), 체류 시간 8.67 분:
Figure 112013065347889-pct00417
이성질체 3 (7.6 mg, 6% 수율), 체류 시간 10.60 분:
Figure 112013065347889-pct00418
이성질체 4 (7.8 mg, 6.5% 수율), 체류 시간 11.64 분:
Figure 112013065347889-pct00419
실시예 47 단계 3으로부터의 이성질체 혼합물 2 중 이성질체, 60 mg을, 키랄팍 AD-H; 20*250 mm; 5μm 컬럼 및 15% IPA (0.1% 디에틸아민을 함유함) 및 85% CO2으로 이루어진 이동 상을 사용하는 키랄 SFC 상에서 50 mL/분의 유속으로 분리하여, 절대 배열이 결정되지 않은 하기 입체이성질체을 산출하였다:
이성질체 5 (14.2 mg, 11% 수율), 체류 시간 5.49 분:
Figure 112013065347889-pct00420
이성질체 6 (4.4 mg, 4% 수율), 체류 시간 6.27 분:
Figure 112013065347889-pct00421
이성질체 7 (14.3 mg, 12% 수율), 체류 시간 7.17 분:
Figure 112013065347889-pct00422
이성질체 8 (4.5 mg; 4% 수율), 체류 시간 8.98 분:
Figure 112013065347889-pct00423
실시예 48a
6-(3-클로로페닐)-5'-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민
Figure 112013065347889-pct00424
6-브로모-5'-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민 (실시예 47 단계 3으로부터의 이성질체 혼합물 1, 0.181 g, 0.48 mmol), 3-클로로페닐보론 산 (0.112 g, 0.72 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (0.035 g, 0.04 mmol), K2CO3 (2 M 수성) (0.479 mL, 0.96 mmol) 및 1,4-디옥산 (4 mL)의 혼합물을 바이얼내에서 혼합하고 마이크로웨이브 반응기에서 130 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 실온으로 식으면, 혼합물을 염수 (3 mL)로 희석하고 DCM (3 x 3 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 농축시키고 생성된 잔류물을 MeOH (1.5 mL) 중에 채우고, 여과시키고 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 입체이성질체를 피노미넥스 럭스(Phenomenex Lux) C4 상에서 4.6*250 mm; 5μm 컬럼, 및 20% MeOH (0.1% 디에틸아민을 함유함) 및 80% CO2로 이루어진 이동 상을 갖는 키랄 SFC HPLC를 사용하여 50 mL/분의 유속으로 분리하여, 하기를 산출하였다:
이성질체 1 (2S,4R)-6-(3-클로로페닐)-5'-메틸-2-[(3R)-테트라히드로-2H-피란-3-일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,2'-이미다졸]-4'-아민:
Figure 112013065347889-pct00425
(23 mg, 12% 수율), 체류 시간 6.77 분:
Figure 112013065347889-pct00426
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 2 (19 mg, 10% 수율), 체류 시간 7.85 분:
Figure 112013065347889-pct00427
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 3 (12 mg, 6% 수율), 체류 시간 10.03 분:
Figure 112013065347889-pct00428
이성질체 4 (2R,4R)-6-(3-클로로페닐)-5'-메틸-2-[(3S)-테트라히드로-2H-피란-3-일]-1',2,3,3'-테트라히드로스피로[크로멘-4,2'-이미다졸]-4'-아민:
Figure 112013065347889-pct00429
(10 mg, 5% 수율)으로 체류 시간 11.65 분:
Figure 112013065347889-pct00430
6-브로모-5'-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민 (실시예 47 단계 3으로부터의 이성질체 혼합물 2, 0.146 g, 0.39 mmol)을 상기된 바와 같이 3-클로로페닐보론 산 (0.091 g, 0.58 mmol)과 반응시켰다. 이성질체를 하기 키랄 HPLC 방법을 사용하여 분리하였다:
방법 1: OD-H; 20*250 mm; 5μm 컬럼 및 15% (0.1% 디에틸아민을 함유하는 IPA/EtOH 50:50) 및 85% CO2로 이루어진 이동 상을 갖는 SFC HPLC를 사용하여 50 mL/분의 유속으로 하기를 산출함:
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 5 (29 mg, 15% 수율), 체류 시간 8.94 분:
Figure 112013065347889-pct00431
및
이성질체 6 절대 배열이 결정되지 않은 (9 mg, 5% 수율), 체류 시간 11.11 분:
Figure 112013065347889-pct00432
및
이성질체 혼합물 1을 방법 2: 피노미넥스 럭스 C4; 20*250 mm; 5μm 컬럼, 및 20% MeOH (0.1% 디에틸아민을 함유함) 및 80% CO2로 이루어진 이동상을 갖는 SFC HPLC를 사용하여 50 mL/분의 유속으로 하기를 산출함;을 사용하여 추가로 분리하였다
이성질체 7 (2R,4R)-6-(3-클로로페닐)-5'-메틸-2-[(3R)-테트라히드로-2H-피란-3-일]-1',2,3,3'-테트라히드로스피로[크로멘-4,2'-이미다졸]-4'-아민:
Figure 112013065347889-pct00433
(8 mg, 4% 수율), 체류 시간 6.64 분:
Figure 112013065347889-pct00434
및
이성질체 8 (2S,4R)-6-(3-클로로페닐)-5'-메틸-2-[(3S)-테트라히드로-2H-피란-3-일]-1',2,3,3'-테트라히드로스피로[크로멘-4,2'-이미다졸]-4'-아민:
Figure 112013065347889-pct00435
(25 mg, 13% 수율), 체류 시간 10.30 분:
Figure 112013065347889-pct00436
실시예 49
6-브로모-2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-5'-메틸-스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민
단계 1: N-(6-브로모-2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)크로만-4-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00437
티타늄 (IV) 에톡시드 (6.18 mL, 29.48 mmol)를 건조 THF (150 mL) 중 6-브로모-2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)크로만-4-온 (중간체 28, 4 g, 11.79 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 용액을 5 분 동안 교반한 후, 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.715 g, 14.15 mmol)의 첨가가 일부분에서 이루어졌다. 반응을 80 ℃의 가열 조를 사용하여 주말에 걸쳐 (약 70 시간) 환류시켰다. 반응을 실온으로 식히고, EtOAc (300 mL)로 희석하였다. 포화된 NaHCO3 (150 mL)를 강력 교반 하에 첨가하였다. 5 분 뒤 규조토를 첨가하고, 혼합물을 10 분 더 교반하였다. 슬러리를 규조토를 통해 여과하고 (EtOAc로 세척함), 여과물을 감압중에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의한 정제는 표제 화합물 (4.93 g, 95% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00438
단계 2: 6-브로모-2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-4'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-5'(1'H)-티온
Figure 112013065347889-pct00439
건조 DMF (15 mL) 중 2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 3.29 g, 31.94 mmol)의 용액을 N-(6-브로모-2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)크로만-4-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 49 단계 1, 4.71 g, 10.65 mmol)에 건조 마이크로웨이브 바이얼에서 아르곤 하에 첨가하였다. 바이얼을 밀봉하고 120 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 생성물을 단리하지 않고 바로 다음 반응의 용액으로 사용하였다:
Figure 112013065347889-pct00440
단계 3: 6-브로모-2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민
Figure 112013065347889-pct00441
이전 단계로부터 바로 유래된 6-브로모-2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-4'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-5'(1'H)-티온 (실시예 49 단계 2)을 마이크로웨이브 바이얼에서 건조 DMF (4 mL) 중에 용해시켰다. MeOH (18 mL, 126 mmol) 중 7M 암모니아를 첨가하였다. 바이얼을 밀봉하고 100 ℃에서 60 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다 (중지 시간 유지함). 혼합물을 농축시키고 잔류물을 암모니아 (MeOH 중 7M, 18 mL, 126 mmol) 중에 용해시키고 120 ℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 상기 사이클을 3회 더 반복하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔여 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 7%의 MeOH(NH3))로 처리하여, 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 (1.29 g, 두 단계에 걸쳐 30% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00442
단계 4: 6-브로모-2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민의 이성질체의 분리:
6-브로모-2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민 (실시예 49 단계 3, 1.28 g, 3.15 mmol)을 0.05 M 수성 암모늄 아세테이트 중 아세토니트릴의 구배 용리를 갖는 X-브릿지 C18 , 50x250 mm 컬럼을 장착한 길슨 RP HPLC 시스템을 사용하여 정제하였다. 정제는 두 이성질체 혼합물을 수득하였다:
이성질체 혼합물 1: (182 mg, 14% 수율), 체류 시간 8.11 분:
Figure 112013065347889-pct00443
이성질체 혼합물 2: (608 mg, 47% 수율), 체류 시간 8.68 분:
Figure 112013065347889-pct00444
실시예 50
6-(3-클로로페닐)-2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민
Figure 112013065347889-pct00445
6-브로모-2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민 (실시예 49 단계 4로부터의 이성질체 혼합물 1, 0.08 g, 0.20 mmol), 3-클로로페닐보론 산 (0.046 g, 0.30 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (0.015 g, 0.02 mmol), 2M 수성 K2CO3 용액 (0.197 mL, 0.39 mmol) 및 1,4-디옥산 (1.5 mL)을 바이얼에서 혼합하고 마이크로웨이브 반응기에서 130 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 실온으로 식으면, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과물을 농축시키고 생성물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물의 이성질체 혼합물 1 (30 mg, 35% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00446
상기한 것과 동일한 절차를 사용하지만 6-브로모-2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-5'-메틸스피로[크로만-4,2'-이미다졸]-4'-아민 (실시예 49 단계 4로부터의 이성질체 혼합물 2, 0.102 g, 0.25 mmol)으로부터 출발하여 표제 화합물의 이성질체 혼합물 2 (35 mg, 32% 수율)를 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00447
실시예 51
7'-브로모-5-메틸-3',4'-디히드로-2'H-스피로[이미다졸-2,1'-나프탈렌]-4-아민
Figure 112013065347889-pct00448
단계 1: N-(7-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00449
7-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (5 g, 22.21 mmol), 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (4.04 g, 33.32 mmol) 및 티타늄 에톡시드 (9.15 mL, 44.43 mmol)를 2-Me THF (50 mL) 중에 용해시키고 22 시간 동안 환류되도록 가열하였다. 반응을 실온으로 식도록 두었다. EtOAc (20 mL), NaHCO3 (포화됨, 5 mL) 및 물을 교반 하에 첨가하였다. 혼합물을 교반 없이 1 시간 동안 정치하도록 두었다. 유기 상을 여과에 의해 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 정제없이 다음 단계에서 사용되는 표제 화합물 (7.29 g) 을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00450
단계 2: 7-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-이민
Figure 112013065347889-pct00451
HCl (1,4-디옥산 중 4M) (6.75 mL, 222.07 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (50 mL) 중 N-(7-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 51 단계 1, 7.29 g, 22.2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과해내고 Et2O로 세척하였다. 그 다음 고체를 DCM 및 포화된 수성 NaHCO3 중에 용해시켰다. 혼합물을 상 분리기 내로 붓고, 유기 층을 수집하고 농축시켰다. 생성물을 바로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 7'-브로모-4-메틸-3',4'-디히드로-2'H-스피로[이미다졸-2,1'-나프탈렌]-5(1H)-티온
Figure 112013065347889-pct00452
7-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-이민 (실시예 51 단계 2, 3 g, 13.39 mmol)을 MeOH (70 mL) 및 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. 2-옥소프로판티오아미드 (4.14 g, 40.16 mmol, 중간체 2)를 첨가하였다. 용액을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 식도록 하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, 차가운 MeOH로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 모액을 농축하였다. 합한 침전물 및 농축된 모액을 2회의 순차적인 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (1: 40 g SiO2, DCM 중 0-30% MeOH 중 0.2 NH3, 2: 80 g SiO2, DCM 중 0-10 % MeOH 중 0.2 M NH3), 표제 화합물 (1.05 g, 25% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00453
단계 4: 7'-브로모-5-메틸-3',4'-디히드로-2'H-스피로[이미다졸-2,1'-나프탈렌]-4-아민
Figure 112013065347889-pct00454
7'-브로모-4-메틸-3',4'-디히드로-2'H-스피로[이미다졸-2,1'-나프탈렌]-5(1H)-티온 (실시예 51 단계 3, 1 g, 3.23 mmol)을 암모니아 (MeOH 중 7M, 15 mL, 105 mmol) 중에 채우고 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 110 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 암모니아 (MeOH 중 7M, 15 mL, 105 mmol)를 첨가하고 반응을 MW를 사용하여 30 분 동안 110 ℃에서 다시 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 암모니아 (MeOH 중 7M, 15 mL, 105 mmol)를 첨가하고 반응을 MW를 사용하여 30 분 동안 110 ℃에서 다시 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 0.1 M 시트르산 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 폐기하면서, 수성 상은 50% NaOH (수성)의 첨가로 pH 12까지 염기화하고 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기로 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.619 g, 65% 수율)을 산출하였다. 생성물의 20 mg을 플래쉬 크로마토그래피 (4 g SiO2, MeOH 중 0.1M NH3인 DCM)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (10 mg)을 산출하였다.
Figure 112013065347889-pct00455
실시예 52
7'-(5-클로로피리딘-3-일)-5-메틸-3',4'-디히드로-2'H-스피로[이미다졸-2,1'-나프탈렌]-4-아민
Figure 112013065347889-pct00456
나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (3.52 mg, 0.01 mmol), 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (6.43 mg, 0.02 mmol), 5-클로로피리딘-3-일보론 산 (51.6 mg, 0.31 mmol) 및 7'-브로모-5-메틸-3',4'-디히드로-2'H-스피로[이미다졸-2,1'-나프탈렌]-4-아민 (실시예 51 단계 4, 70 mg, 0.24 mmol)을 바이얼에 첨가하였다. 2-메틸-테트라히드로푸란 (1 mL) 및 K2CO3 (2M 수성) (0.359 mL, 0.72 mmol)를 첨가하고 혼합물을 N2 (g) 버블링에 의해 탈기하였다. 바이얼을 밀봉하고 마이크로웨이브 반응기에서 90 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. EtOAc (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (4 g SiO2, 0-10% DCM 중 0.1M NH3을 함유하는 MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 농축시켜, 표제 화합물 (26 mg, 33% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013065347889-pct00457
실시예 53
5-메틸-7'-(5-(프로프-1-이닐)피리딘-3-일)-3',4'-디히드로-2'H-스피로[이미다졸-2,1'-나프탈렌]-4-아민
Figure 112013065347889-pct00458
표제 화합물 (19 mg, 22% 수율)을 실시예 52에 대해 기재된 것과 같이 5-(프로프-1-이닐)피리딘-3-일보론 산 (중간체 15, 66 mg, 0.33 mmol) 및 7'-브로모-5-메틸-3',4'-디히드로-2'H-스피로[이미다졸-2,1'-나프탈렌]-4-아민 (실시예 51, 75 mg, 0.26 mmol)으로부터 출발시켜 제조하였다.
Figure 112013065347889-pct00459
실시예 54
6'-브로모-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로부탄-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
단계 1: N-(5'-브로모스피로[시클로부탄-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00460
6'-브로모스피로[시클로부탄-1, 2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 38, 1.1 g, 4.38 mmol), 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.96 g, 7.88 mmol), 및 티타늄 에톡시드 (1.805 mL, 8.76 mmol)를 메틸 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 환류되도록 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 식도록 한 다음, 이를 EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 물 (22 mL)을 10 분에 걸쳐 강력 교반 하에 적가한 다음, 혼합물을 교반 없이 1.5 시간 동안 정치하도록 두었다. 고체를 여과해내고 유기물을 증발시켜, 플래쉬 크로마토그래피 (용리제: 헵탄/에틸아세테이트 8:1)에 의해 정제되어 다음 단계에서 그대로 사용되는 표제 화합물 (2.1 g, 77% 수율)을 제공하는, 조질 생성물을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00461
단계 2: 6'-브로모스피로[시클로부탄-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민
Figure 112013065347889-pct00462
염산 (1,4-디옥산 중 4M, 14.89 mL, 59.55 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (60 mL) 중 N-(5'-브로모스피로[시클로부탄-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 54 단계 1, 2.11 g, 5.96 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 3 시간 동안 교반하였다. Et2O (4 mL)를 첨가하고 침전물을 여과해내고 Et2O로 세척한 뒤, DCM (100 mL)과 포화된 수성 NaHCO3 (100 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하였고 유기 층을 농축시켜, 추가의 정제 없이 그대로 사용되는 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 6'-브로모-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로부탄-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온
Figure 112013065347889-pct00463
6'-브로모스피로[시클로부탄-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 (실시예 54 단계 2, 1.49 g, 5.96 mmol) 및 2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 1.844g, 17.88 mmol)를 건조 MeOH (12 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 60 ℃에서 아르곤 분위기 하에 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 식도록 한 다음, 농축시켜, 플래쉬 크로마토그래피 (용리제: 헵탄/EtOAc 12:1 내지 10:1)에 의해 정제되어 표제 화합물 (1.62 g, 81% 수율)을 제공하는 조질 생성물을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00464
단계 4: 6'-브로모-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로부탄-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00465
6'-브로모-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로부탄-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (실시예 54 단계 3, 1.62 g, 4.83 mmol) 및 암모니아 (MeOH 중 7M, 15.2 mL, 106 mmol)를 마이크로 바이얼에서 함께 혼합하였다. 바이얼을 밀봉하고 반응을 90 ℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 암모니아 (MeOH 중 7M, 15.2 mL, 106 mmol) 중에 용해시키고, 90 ℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 1회 더 가열하였다. 상기 사이클을 4회 더 반복하였다. 용매를 증발시킨 후, 조질을 2 M 수성 염산으로 산성화하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 염기성 pH에 도달할 때까지 2M NaOH로 처리한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 유기 상을 그 뒤 2M 시트르산으로 산성화하였다. 수성 상을 염기성 pH에 도달할 때까지 2M NaOH로 처리한 다음, EtOAc로 추출하였다. 표제 화합물을 함유하는 유기 상을 모으고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고 50% 수성 NaOH로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 표제 화합물 (1.0 g, 65% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00466
실시예 55
6'-(5-클로로피리딘-3-일)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로부탄-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00467
나트륨 테트라클로로팔라데이트 (II) (2.77 mg, 9.43 μmol), 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (5.06 mg, 0.02 mmol), 5-클로로피리딘-3-일보론 산 (40.6 mg, 0.25 mmol) 및 6'-브로모-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로부탄-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 54, 60 mg, 0.19 mmol)을 바이얼에 첨가하였다. 2-메틸-테트라히드로푸란 (1 mL) 및 2 M 수성 K2CO3 (0.283 mL, 0.57 mmol)를 첨가하고 혼합물을 N2 (g) 버블링에 의해 탈기하였다. 바이얼을 밀봉하고 마이크로웨이브 반응기에서 90 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. EtOAc (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. MeOH 중 1.2% 7M NH3를 함유하는, DCM 중 0-10% MeOH의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제는 51 mg의 표제 화합물 (77% 수율)을 제공하였다.
Figure 112013065347889-pct00468
실시예 56
5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로부탄-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00469
표제 화합물 (60 mg, 68% 수율)을 실시예 55에 기재된 방법에 의해, 6'-브로모-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로부탄-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 54) (80 mg, 0.25 mmol) 및 5-(프로프-1-이닐)피리딘-3-일보론 산 (중간체 15, 53 mg, 0.33 mmol)으로부터 출발하여 제조하였다.
Figure 112013065347889-pct00470
실시예 57
5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로부탄-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민의 이성질체의 분리
5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로부탄-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 56, 47 mg, 0.13 mmol)의 이성질체를 키랄셀 OD-H; 20*250 mm; 5μm 컬럼, 및 30% MeOH (0.1% DEA를 함유함) 및 70% CO2로 이루어진 이동 상을 갖는 SFC 베르거 멀티그램 II 조제용 HPLC를 50 mL/분의 유속으로 사용하여 분리하여, 하기를 산출하였다:
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 1 (16 mg, 34% 수율), 체류 시간 2.4 분:
Figure 112013065347889-pct00471
및
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 2 (15 mg, 33% 수율), 체류 시간 7.2 분:
Figure 112013065347889-pct00472
실시예 58
6'-(시클로프로필에티닐)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로부탄-1, 2'-인덴-1', 2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00473
DMF (10 mL) 중 6'-브로모-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로부탄-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 54, 0.10 g, 0.31 mmol)의 용액에 에티닐시클로-프로판 (0.031 g, 0.47 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.036 g, 0.03 mmol) 및 트리에틸아민 (1.31 mL, 9.43 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 제1구리 요오다이드 (8.98 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.046 g, 48% 수율)을 제공하는 조질 생성물을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00474
실시예 59
6'-(3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로부탄-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00475
DMF (10 mL) 중 6'-브로모-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로부탄-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 54, 0.100 g, 0.31 mmol)의 용액에 3,3-디메틸-부트-1-인 (0.039 g, 0.47 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.036 g, 0.03 mmol) 및 트리에틸아민 (1.31 mL, 9.43 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 뒤, 제1구리 요오다이드 (8.98 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 밤새 교반한 다음, 포화된 수성 NaHCO3와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.039 g, 38% 수율)을 제공하는 조질 생성물을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00476
실시예 60
(1r,4r)-6'-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00477
4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (287 mg, 1.13 mmol), (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19, 213 mg, 0.57 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (167 mg, 1.70 mmol) 및 디옥산 (3 mL)을 첨가하고 혼합물을 몇 분 동안 아르곤 (g) 스트림으로 탈기하였다. PdCl2(dppf) CH2Cl2 (32.4 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1.5 시간 동안 N2 분위기 하에 환류하도록 가열하였다. 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (120 mg, 0.47 mmol)을 첨가하고 반응을 밤새 환류시키면서 가열하였다. 휘발물(volatiles)을 진공에서 제거하고 80 mg의 잔류물 ((1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (MS (ES+) m/z 424 [M+H]+)을 5-브로모-3-클로로-2-메틸피리딘 (중간체 43, 47 mg, 0.23 mmol), K2CO3 (0.38 mL, 0.76 mmol) 및 디옥산 (2 mL)과 혼합하였다. 혼합물을 몇 분 동안 아르곤 (g) 스트림으로 탈기하였다. PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (138 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 바이얼을 밀봉하고 마이크로웨이브 반응기에서 140 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. EtOAc를 첨가하고 혼합물을 염수 및 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g SiO2, DCM 중 0-20%의 0.1 M NH3를 함유하는 MeOH)에 의해 정제하였다. 조질 생성물을 정제용 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고 농축시켰다. 물 상을 DCM으로 추출하고 상 분리기를 사용하여 상을 분리하였다. 유기 상을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물 (5 mg, 6% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00478
실시예 61
(1r,1'R,4R)-6'-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00479
D(+)-10-캄포 술폰 산 염으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 단계 5, 0.4 g, 0.66 mmol)을 2-메틸-테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. 물 (3 mL) 중 KOH (0.4 g, 7.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 물 상을 제거하고 잔류물을 2M K2CO3 용액 (3 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 제거하고 유기 상을 마이크로웨이브 바이얼로 이동시켰다. 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (중간체 44, 0.200 g, 0.79 mmol)을 첨가한 후, K2CO3 (2.0 M, 0.986 mL, 1.97 mmol)를 첨가하였다. Ar (g)을 혼합물을 통해 버블링하였다. 나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (9.67 mg, 0.03 mmol) 및 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (0.018 g, 0.07 mmol)를 첨가하였고, 바이얼을 닫고 MW를 사용하여 30 분 동안 100 ℃에서 가열하였다. 실온으로 식힌 후, 물 및 2-Me THF를 첨가하고 물 상을 제거하였다. 유기 상을 염수 및 물로 세척하였고 진공에서 농축하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g SiO2, 구배 용리 헵탄 중 0-100%)를 사용하여 정제한 후, 플래쉬 크로마토그래피 (40 g SiO2, 구배 용리 DCM 중 0-10% MeOH (0.2 M NH3을 함유함))를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (0.065 g, 23% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00480
실시예 62
(1r,4r)-6'-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00481
3-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘 (중간체 41, 47 mg, 0.23 mmol), (1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 60에서 제조됨, 80 mg, 0.19 mmol), K2CO3 (2 M 수성 용액, 0.38 mL, 0.76 mmol) 및 디옥산 (2 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 아르곤 스트림으로 몇 분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (138 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 바이얼을 밀봉하고 마이크로웨이브 반응기에서 140 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. EtOAc를 첨가하였고, 반응을 염수 및 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g SiO2, DCM 중 0.1 M NH3을 함유하는 0-20% MeOH)에 의해 정제하였다. 조질 생성물을 정제용 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 농축시키고, 동결 건조하여 표제 화합물 (5 mg, 6% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00482
실시예 63
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[4-메틸-5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00483
디옥산 (3 mL) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (160 mg, 0.63 mmol), 3-브로모-4-메틸-5-(프로프-1-이닐)피리딘 (중간체 45, 66 mg, 0.31 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (93 mg, 0.94 mmol)의 현탁액을 몇 분 동안 아르곤 스트림으로 탈기하였다. PdCl2(dppf) CH2Cl2 (13 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 환류중에 N2 하에 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 식도록 하고, 진공에서 여과시키고 농축시켰다. 수득한 잔류물 (80 mg, 4-메틸-3-(프로프-1-이닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘)을 디옥산 (3 mL) 중 나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (4 mg, 0.01 mmol), 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (6 mg, 0.02 mmol), 및 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19, 90 mg, 0.24 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 몇 분 동안 아르곤 스트림으로 탈기한 후, 환류중에 가열하였다. 반응 혼합물을 식도록 하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜, 플래쉬 크로마토그래피 (4 g SiO2, 헵탄-(EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1) 구배에 의해 정제되는 조질 생성물을 산출하였다. 수득한 물질을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 1 M NaOH와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜, 아세토니트릴과의 공-증발에 의해 고체화되는 오일성 잔류물을 산출하였고, 진공에서 40 ℃에서 건조 후 표제 화합물 (15 mg, 15% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00484
실시예 64
(1r,4r)-6'-브로모-5"-에틸-4-메톡시-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
단계 1: (1r,4r)-6'-브로모-5"-에틸-4-메톡시-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온
Figure 112013065347889-pct00485
HCl (1,4-디옥산 중 4M, 1.807 mL, 7.23 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (3 mL) 중 N-((1r,4r)-5'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 19 방법 B 단계 1, 0.60 g, 1.45 mmol)의 용액에 첨가하였고 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 한 침전물이 형성되었다. Et2O (15 mL)를 첨가하였고 고체를 여과해내고 Et2O (10 mL)로 세척하였다. 고체를 DCM (20 mL)과 포화된 수성 NaHCO3 (20 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하였고 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, MeOH (50 mL) 중 2-옥소부탄티오아미드 (중간체 29, 1.891 g, 16.14 mmol)와 혼합되는 조질 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 (1.658 g)을 산출하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리 0 내지 50% n-헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.8 g, 82% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00486
단계 2: (1r,4r)-6'-브로모-5"-에틸-4-메톡시-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00487
(1r,4r)-6'-브로모-5"-에틸-4-메톡시-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (실시예 64 단계 1, 0.32 g, 0.80 mmol)을 암모니아 (MeOH 중 7M 용액, 7.04 mL, 49.31 mmol) 중에 용해시키고 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 90 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 암모니아 (MeOH 중 7M 용액, 7.04 mL, 49.31 mmol) 중에 재-용해시키고 90 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 상기 절차를 1회 더 반복하였다. 용매를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 시트르산 (2 M 수성 용액, 10 mL)과 EtOAc (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 고체 NaHCO3로 기체 방출이 중단될 때까지 중화시키고, 생성물을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압중에 농축시켜, 표제 화합물 (0.168 g, 54% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00488
실시예 65
(1r,4r)-6'-(5-클로로피리딘-3-일)-5"-에틸-4-메톡시-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00489
(1r,4r)-6'-브로모-5"-에틸-4-메톡시-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 64, 0.084 g, 0.22 mmol), 5-클로로피리딘-3-일보론 산 (0.034 g, 0.22 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (0.016 g, 0.02 mmol), K2CO3 (2 M 수성 용액, 0.215 mL, 0.43 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)의 혼합물을 바이얼에서 혼합하고 마이크로웨이브 반응기에서 130 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 실온으로 식으면, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (46 mg, 51% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00490
실시예 66
(1r,4r)-6'-(5-클로로피리딘-3-일)-5"-에틸-4-메톡시-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민의 이성질체의 분리
(1r,4r)-6'-(5-클로로피리딘-3-일)-5"-에틸-4-메톡시-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 65, 39 mg, 0.09 mmol)을 키랄셀 OD-H 컬럼 (4.6*250 mm; 5μm) 및 25% MeOH (0.1% DEA를 함유함) 및 75% CO2로 이루어진 이동 상을 갖는, SFC 베르거 멀티그램 II 시스템을 사용하는 키랄 HPLC 분리를 50 mL/분의 유속으로 처리하여, 하기를 산출하였다:
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 1 (15 mg, 39% 수율), 체류 시간 3.2 분:
Figure 112013065347889-pct00491
및
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 2 (11 mg, 29% 수율), 체류 시간 8.9 분:
Figure 112013065347889-pct00492
실시예 67
(1r,4r)-5"-에틸-4-메톡시-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00493
표제 화합물 (40 mg, 43% 수율)을 (1r,4r)-6'-브로모-5"-에틸-4-메톡시-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 64, 84 mg, 0.22 mmol), 및 5-(프로프-1-이닐)피리딘-3-일보론 산 (중간체 15, 35 mg, 0.22 mmol)으로부터 출발하는 실시예 65에 기재된 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00494
실시예 68
(1r,4r)-5"-에틸-4-메톡시-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민의 이성질체의 분리
(1r,4r)-5"-에틸-4-메톡시-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 67, 29 mg, 0.07 mmol)을 키랄셀 OD-H 컬럼 (4.6*250 mm; 5μm) 및 25% MeOH (0.1% DEA를 함유함) 및 75% CO2로 이루어진 이동 상을 갖는, SFC 베르거 멀티그램 II 시스템을 사용하는 키랄 HPLC 분리를 50 mL/분의 유속으로 처리하여, 하기를 산출하였다:
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 1 (11 mg, 39% 수율), 체류 시간 3.4 분:
Figure 112013065347889-pct00495
및
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 2 (11 mg, 39% 수율), 체류 시간 8.7 분:
Figure 112013065347889-pct00496
실시예 69
5-[(1r,4r)-4"-아미노-5"-에틸-4-메톡시-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112013065347889-pct00497
표제 화합물 (44 mg, 52% 수율)을 (1r,4r)-6'-브로모-5"-에틸-4-메톡시-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 64, 80 mg, 0.20 mmol), 및 5-시아노피리딘-3-일보론 산 (0.030 g, 0.20 mmol)으로부터 출발하는 실시예 65에 기재된 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00498
실시예 70
3-[(1r,4r)-4"-아미노-5"-에틸-4-메톡시-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00499
(1r,4r)-6'-브로모-5"-에틸-4-메톡시-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 64, 81 mg, 0.21 mmol), 및 3-시아노페닐보론 산 (30 mg, 0.21 mmol)으로부터 출발하여 실시예 65에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 (73 mg, 85% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00500
실시예 71
3-[(1r,4r)-4"-아미노-5"-에틸-4-메톡시-3'H-디스피로-[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]벤조니트릴의 이성질체의 분리
키랄셀 OD-H 컬럼 (4.6*250 mm; 5μm) 및 25% MeOH (0.1% DEA를 함유함) 및 75% CO2로 이루어진 이동 상을 갖춘 SFC 베르거 멀티그램 II 시스템을 50 mL/분의 유속으로 사용하여 3-[(1r,4r)-4"-아미노-5"-에틸-4-메톡시-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]벤조니트릴 (실시예 70, 34 mg, 0.08 mmol)을 키랄 HPLC 분리로 처리하여 하기의 것들을 수득하였다:
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 1 (22 mg, 65% 수율), 체류 시간 3.4 분:
Figure 112013065347889-pct00501
및
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 2 (19 mg, 56% 수율), 체류 시간 11.6 분:
Figure 112013065347889-pct00502
실시예 72
(1r,4r)-6'-[5-(부트-1-인-1-일)피리딘-3-일]-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00503
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 83 mg, 0.22 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (9.0 mg, 0.01 mmol), 5-(부트-1-이닐)피리딘-3-일보론 산 (60 mg, 0.34 mmol) 및 Cs2CO3 (144 mg, 0.44 mmol)를 마이크로파 바이얼 내로 칭량하였다. DME, 물 및 EtOH (6:3:1)의 혼합물 (5 mL)을 첨가하고 바이얼을 아르곤으로 씻어냈다. 생성된 혼합물을을 120 ℃로 마이크로파 반응기에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 여과하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여, 37 mg (39% 수율)의 표제 화합물을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00504
실시예 73
(1r,1'R,4R)-4"-아미노-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4-올
Figure 112013065347889-pct00505
(1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 20a 이성질체 1, 519 mg, 1.26 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (8mL) 중의 (메틸티오)트리메틸실란 (1.249 mL, 8.81 mmol)에 첨가하고, 아연 요오다이드 (2.0 g, 6.29 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (697 mg, 1.89 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 60 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 5%의 바륨 히드록시드 수성 용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다. 용매 증발 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 7% MeOH (NH3를 함유함))로 처리하여, 표제 화합물 (100 mg, 20% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00506
실시예 74
3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-메틸벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00507
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 414 mg, 1.10 mmol), 칼륨 아세테이트 (216 mg, 2.20 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (307 mg, 1.21 mmol) 및 PdCl2(dppf)-디클로로메탄 부가물 (44.9 mg, 0.06 mmol)을 바이오타지 10 내지 20 mL 마이크로파 바이얼 내의 디옥산 (8 mL) 중에 채웠다. 반응 용기를 밀봉하고 130 ℃에서 35+20 분 동안 바이오타지 이니시에이터에서 가열하였다. (1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 혼합물을 함유하는 수득한 혼합물이 직접 사용되었다. K2CO3 (2 M 수성, 2.20 mL, 4.41 mmol), Pd(Ph3P)4 (63.7 mg, 0.06 mmol) 및 디옥산 (2 mL) 중 3-브로모-5-메틸벤조니트릴 (중간체 50, 216 mg, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 130 ℃에서 20 분 동안 바이오타지 이니시에이터에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 용기를 개봉하고, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 정제용 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (62 mg, 16% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00508
실시예 75
3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-플루오로벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00509
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 300 mg, 0.80 mmol), 3-시아노-5-플루오로-페닐보론 산 (145 mg, 0.88 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (59.0 mg, 0.07 mmol), K2CO3, 2 M 수성 용액 (0.797 mL, 1.59 mmol) 및 1,4-디옥산 (5 mL)의 혼합물을 바이얼 중에서 혼합하고 마이크로파 반응기에서 20 분 동안 130 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각되었을 때 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과물을 농축시키고 생성물을 정제용 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (190 mg, 57% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00510
실시예 76
3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-플루오로벤조니트릴의 이성질체의 분리
3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-플루오로벤조니트릴 (실시예 75, 157 mg, 0.378 mmol)을 MeOH/DEA 중에 용해시키고 30% MeOH (0.1% DEA 함유) 및 70% C02로 이루어진 이동상을 사용하는 룩스C4 (4.6*250 mm; 5μm) 컬럼이 장착된 50 mL/분의 유속의 SFC 베르거 멀티그램 II 시스템 상에서 생성된 용액을 주입 (2회 분리 주입)하여 하기의 것들을 수득하였다:
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 1 (56 mg, 36% 수율), 체류 시간 4.8 분:
Figure 112013065347889-pct00511
및
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 2 (56 mg, 36% 수율), 체류 시간 13 분:
Figure 112013065347889-pct00512
실시예 77
6'-브로모-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로프로판-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
단계 1: N-(5'-브로모스피로[시클로프로판-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00513
6'-브로모스피로[시클로프로판-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 52, 1.41 g, 5.96 mmol)으로부터 출발하여 실시예 19 방법 A 단계 1에 대해 기재된 바와 같이 정량적 수득량으로 표제 화합물을 제조하였다 :
Figure 112013065347889-pct00514
단계 2: 6'-브로모스피로[시클로프로판-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민
Figure 112013065347889-pct00515
N-(5'-브로모스피로[시클로프로판-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 77 단계 1, 2.0 g, 5.88 mmol)로부터 출발하여 실시예 19 방법 A 단계 2에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물 (0.61 g, 44% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00516
단계 3: 6'-브로모-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로프로판-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온
Figure 112013065347889-pct00517
6'-브로모스피로[시클로프로판-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 (실시예 77 단계 2, 0.61 g, 2.54 mmol)으로부터 출발하여 실시예 19 방법 A 단계 3에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물 (0.51 g, 63% 수율)을 제조하였다.
Figure 112013065347889-pct00518
단계 4
6'-브로모-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로프로판-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00519
6'-브로모-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로프로판-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (실시예 77 단계 3, 0.51 g, 1.59 mmol)으로부터 출발하여 실시예 19 방법 A 단계 4에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물 (0.33 g, 68% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00520
실시예 78
3-(4"-아미노-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로프로판-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일)-5-클로로벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00521
6'-브로모-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로프로판-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 77, 0.10 g, 0.33 mmol), 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (중간체 35, 0.121 g, 0.46 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (0.048 g, 0.07 mmol), 2M 수성 K2CO3 (0.493 mL, 0.99 mmol) 및 THF (1 mL)를 마이크로파 바이얼에 첨가하였다. 혼합물 사이로 N2 (g)를 버블링시킴으로써 혼합물을 탈기시켰다. 바이얼을 밀봉하고 마이크로파 반응기에서 30 분 동안 130 ℃에서 가열하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (0.048 g, 0.07 mmol)를 첨가하고 혼합물 사이로 N2 (g)를 버블링시킴으로써 혼합물을 탈기시켰다. 바이얼을 밀봉하고 마이크로파 반응기에서 30 분 동안 130 ℃에서 가열하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고 혼합물을 1.0 M HCl (2x10 mL)로 추출하였다. 1 M NaOH (aq)의 첨가에 의해 수성 상을 pH 12까지 염기성화하면서 유기 층을 제거하였다. 염기성 물 상을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기를 통해 건조하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH 중 0 내지 10% 0.1 M NH3, DCM 중, 25 g SiO2 컬럼)에 의해 정제하였다. 생성물 제 2 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 100% EtOAc, 25 g SiO2 컬럼) 및 이어서 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켰다. DCM을 첨가하고 유기 상을 수집하고 상 분리기를 통해 건조하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (10 mg, 0.028 mmol, 8% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00522
실시예 79
(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-카르보니트릴
단계 1: Tert-부틸 [(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-일]카르바메이트
Figure 112013065347889-pct00523
디-tert-부틸 디카르보네이트 (87 mg, 0.40 mmol)를 DMF (5 mL) 중 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 100 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 그 후 물 (10 mL)과 EtOAc (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (112 mg, 88% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00524
tBuOC (O)-기의 위치는 확실히 수립되지 않았다.
단계 2: (1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-카르보니트릴
Figure 112013065347889-pct00525
무수 DMF (2.1 mL) 중 tert-부틸 [(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-일]카르바메이트 (실시예 79 단계 1, 112 mg, 0.24 mmol), 시안화 아연 (33 mg, 0.28 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (14 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 60 분 동안 170 ℃에서 방사능 처리하고 그 후 실온에서 밤새 두었다. 혼합물을 conc. NH3 (10 mL)로 희석하고 DCM (2x10 mL)으로 추출하고, 상 분리기 컬럼을 통해 건조하고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 정제용 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 6% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00526
실시예 80
(1r,4r)-4-메톡시-6'-[3-(메톡시메틸)페닐]-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00527
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 단계 4 방법 B, 183 mg, 0.49 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (20 mg, 0.02 mmol) 및 Cs2CO3 (317 mg, 0.97 mmol)를 마이크로파 바이얼에 위치시켰다. DME, 물 및 EtOH (5 mL)의 6:3:1 혼합물 중 3-(메톡시메틸)페닐보론 산의 용액 (105 mg, 0.63 mmol)을 첨가하고, 관의 뚜껑을 덮고 아르곤으로 씻어냈다. 혼합물을 120 ℃까지 마이크로파 반응기에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토 및 MgSO4의 플러그를 통해 여과시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 54 mg (26% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00528
실시예 81
(1r,4r)-6'-[3-플루오로-5-(메톡시메틸)페닐]-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00529
1-브로모-3-플루오로-5-(메톡시메틸)벤젠 (중간체 53, 139 mg, 0.63 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (177 mg, 0.70 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (26 mg, 0.03 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (187 mg, 1.90 mmol)를 마이크로파 바이얼 내로 칭량하였다. 2-Me THF (2 mL)를 첨가하고 바이얼을 아르곤으로 씻어냈다. 혼합물을 100 ℃까지 마이크로파 반응기에서 30분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물로부터, 가정된 디옥산 중 0.3 M 용액으로서, 형성된 2-(3-플루오로-5-(메톡시메틸)-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.945 mL, 0.28 mmol)을 취하였다. 용액을 마이크로파 관 중의 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 82 mg, 0.22 mmol), 나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (7 mg, 0.02 mmol), 3-(디-tert-부틸포스피노)프로판-1-술폰 산 (13 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (0.33 mL, 0.65 mmol) 및 디옥산 (2 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 관을 아르곤으로 씻어내고 혼합물을 120 ℃까지 마이크로파 반응기에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 그 후 이를 활성탄으로 5 분 동안 처리하고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 19 mg (20% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00530
실시예 82
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-{5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피리딘-3-일}-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00531
3-브로모-5-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘 (중간체 54, 222 mg, 0.82 mmol) 및 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 149 mg, 0.40 mmol)으로부터 출발하여 실시예 81에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물 (37 mg, 19% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00532
실시예 83
(1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(5-메틸피리딘-3-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00533
D(+)-10-캄포 술폰 산 염 (실시예 19 단계 5, 130 mg, 0.21 mmol)으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민을 2-메틸-테트라히드로푸란 (3 mL)으로 처리하였다. 수성 KOH 용액 (1 M, 3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물 상을 제거하고 현탁액을 수성 K2CO3 용액 (2 M, 3 mL)으로 세척하였다. 상을 분리하고, 유기 층에 마이크로파 바이얼 중의 (5-메틸-3-피리디닐)-보론 산 (40.5 mg, 0.30 mmol), 나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (8.80 mg, 0.03 mmol), 및 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (16.05 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. K2CO3 (2.0 M, 0.320 mL, 0.64 mmol)를 첨가하고, 바이얼을 닫고, 분위기를 아르곤으로 바꾸었다. 반응 혼합물을 100 ℃까지 30분 동안 마이크로파 방사능에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 19% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00534
실시예 84
(1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00535
D(+)-10-캄포 술폰 산 염 (실시예 19 단계 5, 130 mg, 0.21 mmol)으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민, 및 5-트리플루오로메틸-피리딘-3-보론 산 (56.5 mg, 0.30 mmol)으로부터 출발하여 실시예 83에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물 (35 mg 32% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00536
실시예 85
3-[(1r,1'R,4R)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00537
D(+)-10-캄포 술폰 산 염 (실시예 19 단계 5, 130 mg, 0.21 mmol)으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민, 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (중간체 55, 70 mg, 0.23 mmol)로부터 출발하여 실시예 83에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물 (34 mg, 34% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00538
실시예 86
3-[(1r,1'R,4R)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-(디플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00539
D(+)-10-캄포 술폰 산 염 (실시예 19 단계 5, 130 mg, 0.21 mmol)으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 및 3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보롤란-2-일)벤조니트릴 (중간체 56, 71.5 mg, 0.26 mmol)로부터 출발하여 실시예 83에 기재된 절차에 따라 표제 화합물 (50 mg, 49% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00540
실시예 87
5-[(1r,1'R,4R)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-2-플루오로-3-메톡시벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00541
D(+)-10-캄포 술폰 산 염 (실시예 19 단계 5, 0.150 g, 0.25 mmol)으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 및 2-플루오로-3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보롤란-2-일)벤조니트릴 (중간체 79, 0.082 g, 0.30 mmol)로부터 출발하여 반응 시간이 1 시간인 것을 제외하고 실시예 83에 기재된 절차에 따라 표제 화합물 (13 mg, 12% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00542
실시예 88
(1r,1'R,4R)-6'-(3,5-디플루오로페닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00543
D(+)-10-캄포 술폰 산 염으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 단계 5, 153 mg, 0.25 mmol) 및 3,5-디플루오로페닐보론 산 (48 mg, 0.30 mmol)으로부터 출발하여 반응 온도가 120 ℃인 것을 제외하고 실시예 83에 기재된 절차에 따라 표제 화합물 (49 mg, 48% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00544
실시예 89
(1r,1'R,4R)-6'-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00545
D(+)-10-캄포 술폰 산 염으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 단계 5, 153 mg, 0.25 mmol) 및 2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (76 mg, 0.30 mmol)으로부터 출발하여 실시예 83에 기재된 절차에 따라 표제 화합물 (49 mg, 47% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00546
실시예 90
(1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-페닐-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00547
D(+)-10-캄포 술폰 산 염으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 단계 5, 149 mg, 0.24 mmol) 및 페닐보론 산 (30+6 mg, 0.24+0.05 mmol)으로부터 출발하여 반응 시간이 30+15 분인 것을 제외하고 실시예 83에 기재된 절차에 따라 표제 화합물 (41 mg, 44% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00548
실시예 91
3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-메톡시벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00549
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 87 mg, 0.23 mmol), 3-시아노-5-메톡시-페닐보론 산 (45 mg, 0.25 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 클로라이드 (17 mg, 0.02 mmol), K2CO3 (2 M 수성용액, 0.231 mL, 0.46 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)의 혼합물을 바이얼 내에서 혼합하고 마이크로파 반응기에서 130 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되었을 때, 혼합물을 DCM으로 증류하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (37 mg, 37% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00550
실시예 92
3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-메톡시벤조니트릴의 이성질체의 분리
키랄셀 OD-H 컬럼 (4.6*250 mm; 5μm) 및 25% MeOH (0.1% DEA를 함유함) 및 75% CO2로 이루어진 이동 상을 갖춘 SFC 베르거 멀티그램 II 시스템을 50 mL/분의 유속으로 사용하여 실시예 91로부터의 3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-메톡시벤조니트릴의 라세믹 혼합물 (19 mg, 0.04 mmol)을 분리하여 하기의 것들을 수득하였다:
이성질체 1: 3-[(1r,1'R,4R)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-메톡시벤조니트릴 (2 mg 10% 수율), 체류 시간 3.5 분:
Figure 112013065347889-pct00551
Figure 112013065347889-pct00552
및
이성질체 2: 3-[(1r,1'S,4S)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-메톡시벤조니트릴 (1 mg, 5% 수율), 체류 시간 9.5 분:
Figure 112013065347889-pct00553
Figure 112013065347889-pct00554
실시예 92 이성질체 1 (대체 방법)
3-[(1r,1'R,4R)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-메톡시벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00555
D(+)-10-캄포 술폰 산 염 (실시예 19 단계 5, 151 mg, 0.25 mmol)으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 및 3-시아노-5-메톡시페닐보론 산 (44 mg, 0.25 mmol)으로부터 출발하여 반응 시간이 30+30 분인 것을 제외하고 실시예 83에 기재된 절차에 따라 표제 화합물 (26 mg, 24% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00556
실시예 93
3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-브로모벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00557
디옥산 (2 mL) 중 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 120 mg, 0.32 mmol), 칼륨 아세테이트 (63 mg, 0.64 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (89 mg, 0.35 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (13 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 바이얼에서 혼합하고 마이크로파 반응기에서 35 분 동안 130 ℃에서 가열하였다. (1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민의 형성이 LCMS (MS (ES+) m/z 342, 425 [M+H]+, 보론산 에스테르 및 가수분해된 보론산 둘 다에 상응하는 masses가 검출됨)에 의해 관찰되었다. 수득한 혼합물을 그대로 사용하였다. 디옥산 (1 mL) 중 K2CO3 (2 M 수성 용액, 0.319 mL, 0.64 mmol), Pd(Ph3P)4 (18 mg, 0.02 mmol) 및 3,5-디브로모벤조니트릴 (125 mg, 0.48 mmol)을, (1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민을 함유하는 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 마이크로파 반응기에서 20 분 동안 130 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각되었을 때 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 30% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00558
실시예 94
3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-브로모벤조니트릴의 이성질체들의 분리
키랄셀 OD-H 컬럼 (20*250 mm; 5μm) 및 35% MeOH (0.1% DEA를 함유함) 및 65% CO2로 이루어진 이동 상을 갖춘 SFC 베르거 멀티그램 II 시스템을 50 mL/분의 유속으로 사용하여 실시예 93으로부터의 3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-브로모벤조니트릴의 라세미 혼합물 (60 mg, 0.13 mmol)을 분리하여 하기의 것들을 수득하였다:
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 1 (13 mg, 22% 수율), 체류 시간 2.0 분:
Figure 112013065347889-pct00559
및
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 2 (15 mg, 25% 수율), 체류 시간 4.9 분:
Figure 112013065347889-pct00560
실시예 95
3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-에틸벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00561
3-브로모-5-에틸벤조니트릴 (중간체 58, 0.124 g, 0.59 mmol) 및 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민) (실시예 19 방법 B 단계 4, 200 mg, 0.53 mmol)으로부터 출발하여 실시예 93에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물 (38 mg, 17% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00562
실시예 96
3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-(메톡시메틸)벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00563
3-브로모-5-(메톡시메틸)벤조니트릴 (중간체 59, 66 mg, 0.29 mmol) 및 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민) (실시예 19 방법 B 단계 4, 109 mg, 0.29 mmol)으로부터 출발하여 실시예 93에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물 (52 mg, 40% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00564
실시예 97
3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로-[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-(메톡시메틸)벤조니트릴의 이성질체들의 분리
키랄셀 OD-H 컬럼 (20*250 mm; 5μm) 및 30% MeOH (0.1% DEA를 함유함) 및 70% CO2로 이루어진 이동 상을 갖춘 SFC 베르거 멀티그램 II 시스템을 50 mL/분의 유속으로 사용하여 실시예 96으로부터의 라세미 혼합물 (40 mg, 0.09 mmol)을 분리하여 하기의 것들을 수득하였다:
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 1 (14 mg, 35% 수율), 체류 시간 2.5 분:
Figure 112013065347889-pct00565
및
절대 배열이 결정되지 않은 이성질체 2 (13 mg, 33% 수율), 체류 시간 7.5 분:
Figure 112013065347889-pct00566
실시예 98
(1r,1'R,4R)-6'-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00567
D(+)-10-캄포 술폰 산 염 (실시예 19 단계 5, 150 mg, 0.25 mmol)으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 및 2-플루오로-5-메톡시페닐보론 산 (42+21 mg, 0.25 mmol)으로부터 출발하여 반응 시간이 30+30 분인 것을 제외하고 실시예 83에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 물질을 D(+)-10-캄포 술폰 산 염으로서의 80 mg (0.13 mmol)의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민으로부터 출발하는 동일한 반응 수행으로부터의 생성물과 합하고 정제용 크로마토그래피로 정제하여 38 mg (24% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00568
실시예 99
(1r,1'R,4R)-6'-(2,5-디플루오로페닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00569
D(+)-10-캄포 술폰 산 염 (실시예 19 단계 5, 230 mg, 0.38 mmol)으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 및 2,5-디플루오로페닐보론 산 (87 mg, 0.56 mmol)으로부터 출발하여 실시예 83에 기재된 절차에 따라 표제 화합물 (24.4 mg, 16% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00570
실시예 100
5-[(1r,1'R,4R)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-3-클로로-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00571
D(+)-10-캄포 술폰 산 염 (실시예 19 단계 5, 150 mg, 0.25 mmol)으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 및 3-클로로-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보롤란-2-일)벤조니트릴 (중간체 57, 90 mg, 0.32 mmol)로부터 출발하여 실시예 83에 기재된 절차에 따라 표제 화합물 (22 mg, 20% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00572
실시예 101
(1r,1'R,4R)-6'-(2,3-디플루오로페닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00573
D(+)-10-캄포 술폰 산 염으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 단계 5, 150 mg, 0.40 mmol)을 2-Me THF (2 mL) 및 수성 KOH 용액 (0.4 g KOH in 3 mL 물)으로 처리하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후 물 상을 제거하고 잔여 현탁액을 2 M 수성 Na2CO3 용액 (3 mL)으로 세척하였다. 물 용액을 제거하고, 유기 상을 마이크로파 바이얼로 이동시켰다. 2,3-디플루오로페닐보론 산 (126 mg, 0.80 mmol)을 첨가한 후, Na2CO3 (598 μL, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 이를 통해 아르곤을 버블링함으로써 용액을 탈기하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 (16.4 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 마이크로파 반응기 내에서 30분 동안 120 ℃에서 반응을 자극하였다. 물/EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수 및 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 정제용 크로마토그래피를 사용하여 생성물을 정제하여, 표제 화합물 (61 mg, 60% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00574
실시예 102
3-[(1r,1'R,4R)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-4-플루오로벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00575
표제 화합물 (20 mg, 19% 수율)을 D(+)-10-캄포 술폰 산 염으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 단계 5, 150 mg, 0.40 mmol) 및 5-시아노-2-플루오로페닐보론 산 (131 mg, 0.80 mmol)으로부터 출발하는 실시예 101에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00576
실시예 103
(1r,1'R,4R)-6'-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00577
표제 화합물 (56 mg, 53% 수율)을 D(+)-10-캄포 술폰 산 염으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 단계 5, 155 mg, 0.25 mmol) 및 2,4-디플루오로페닐보론 산 (48.3 mg, 0.31 mmol)으로부터 출발하는 실시예 83에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 CHCl3/MeOH로부터 재결정화하였다:
Figure 112013065347889-pct00578
실시예 104
(1r,1'R,4R)-6'-(2,3-디클로로페닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00579
표제 화합물 (19 mg, 11% 수율)을 D(+)-10-캄포 술폰 산 염으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 단계 5, 150mg, 0.40 mmol) 및 2,3-디클로로페닐보론 산 (114 mg, 0.60 mmol)으로부터 출발하는 실시예 101에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00580
실시예 105
3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-플루오로벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00581
3-시아노-5-플루오로페닐보론 산 (54 mg, 0.33 mmol)을 건조 2-메틸-테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 (1r,4r)-6'-브로모-4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 15 단계 3, 90 mg, 0.22 mmol)에 첨가하였다. K2CO3 (2.0 M 수성, 0.327 mL, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 이를 통해 아르곤 (g)을 버블링함으로써 (1 분) 혼합물을 탈기하였다. 그 다음, 나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (3.2 mg, 10.92 μmol) 및 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (5.9 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40 분 동안 100 ℃에서 마이크로웨이빙하였다. 3-시아노-5-플루오로페닐보론 산 (54 mg, 0.33 mmol), 나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (3.2 mg, 10.92 μmol) 및 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (5.9 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 120 ℃에서 마이크로웨이빙하였다. 물, 2-메틸-테트라히드로푸란 및 EtOAc를 혼합물에 첨가하고 상을 분리하였다. 유기 상을 염수 및 물로 1회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. CHCl3/MeOH (30:1-20:1)의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후, 정제용 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물 (13 mg, 13% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00582
실시예 106
3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-메톡시벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00583
표제 화합물 (45 mg, 22% 수율)을 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (139 + 139 mg, 0.54+0.54 mmol) 및 (1r,4r)-6'-브로모-4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-3'H-디스피로-[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 15 단계 3, 184 mg, 0.45 mmol)으로부터 출발하는 실시예 105에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100 ℃에서 40 분 동안 반응시킨 후, 총 3 시간 동안 120 ℃에서 반응시켰다:
Figure 112013065347889-pct00584
실시예 107
(1r,4r)-4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-6'-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00585
표제 화합물 (68.5 mg, 59% 수율)을 3-(4,4,5,5- 테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (99+99 mg, 0.36+0.36 mmol) 및(1r,4r)-6'-브로모-4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 15 단계 3, 100 mg, 0.24 mmol)으로부터 출발하는 실시예 105에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 반응을 마이크로파 반응기에서 120 ℃에서 40+30 분 동안 가열하였다:
Figure 112013065347889-pct00586
실시예 108
3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-클로로벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00587
표제 화합물 (20 mg, 17% 수율)을 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (중간체 35, 96 mg, 0.36 mmol) 및 (1r,4r)-6'-브로모-4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 15 단계 3, 100 mg, 0.24 mmol).으로부터 출발하는 실시예 105에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 반응을 마이크로파 반응기에서 120 ℃에서 40+30+30 분 동안 가열하였다:
Figure 112013065347889-pct00588
실시예 109
(1r,4r)-4-(디플루오로메톡시)-6'-(3,5-디플루오로페닐)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00589
표제 화합물을 2-(3,5-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (62+34+34 mg, 0.26+0.14+0.14 mmol)　및 (1r,4r)-6'-브로모-4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 15 단계 3, 97 mg, 0.24 mmol)으로부터 출발하는 실시예 105에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 반응을 마이크로파 반응기에서 120 ℃에서 각각 30+30+20 분 동안 가열하였다. X브릿지(XBridge) C18; 21*250 mm; 5μm 컬럼 및 40 내지 80% MeCN / 0.1% 수성 NH3을 이동 상으로서 20 mL/분의 유속으로 사용하는 정제용 크로마토그래피에 의한 정제 (2회 분리 주입)로 체류 시간 12.4 분 동안 표제 화합물을 산출하였다. 요망되는 분획을 모으고, 아세토니트릴을 증발시키고 잔여 수성 상을 DCM로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 농축하고 진공에서 45 ℃에서 밤새 건조시켜, 표제 화합물 (44.5 mg, 42% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00590
실시예 110
5-[(1r,4r)-4"-아미노-4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-2-플루오로-3-메톡시벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00591
표제 화합물 (22 mg, 21% 수율)을 2-플루오로-3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조-니트릴 (중간체 79, 89+30 mg, 0.32+011 mmol) 및 (1r,4r)-6'-브로모-4-(디플루오로메톡시)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 15 단계 3, 88 mg, 0.21 mmol)으로부터 출발하는 실시예 105에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 MW로 120 ℃에서 30+30+15 분 동안 가열하였다. X브릿지 C18; 4.6*250 mm; 5μm 컬럼 및 30 내지 70% MeCN / 0.1% 수성 NH3을 이동 상으로서 20 mL/분의 유속으로 사용하는 정제용 크로마토그래피에 의한 정제 (3회 분리 주입)로 체류 시간 16.2 분 동안 표제 화합물을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00592
실시예 111
(1r,4r)-4-메톡시-4,5"-디메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
단계 1: N-[(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-4-메틸스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-일리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00593
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-4-메틸스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 61, 0.613 g, 1.90 mmol), 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.919 g, 7.59 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡시드 (2.163 mL, 10.43 mmol)를 2-Me THF (6 mL) 중에 용해시키고 6일 동안 환류 중에 가열하였다. 반응을 실온으로 식도록 한 뒤 EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 물 (20 mL)을 강력 교반 하에 첨가하였고, 수득한 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 규조토를 첨가하고 혼합물을 교반 없이 1 시간 동안 정치하도록 두었다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축시켰다. 조질 표제 화합물 (0.7 g, 87% 수율)을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다:
Figure 112013065347889-pct00594
단계 2: (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-4-메틸스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민
Figure 112013065347889-pct00595
HCl (1,4-디옥산 중 4M, 1.9 mL, 7.60 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (4 mL) 중의 N-((1r,4r)-5'-브로모-4-메톡시-4-메틸스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.648 g, 1.52 mmol, 실시예 111 단계 1) 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 한 침전물이 형성되었다. Et2O (5 mL)를 첨가하고 고체를 여과해내고 Et2O (5 mL)로 세척하였다. 고체를 DCM (20 mL)과 포화된 수성 NaHCO3 (20 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하였고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축시켜, 다음 단계에서 바로 사용되는 조질 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00596
단계 3: (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-4,5"-디메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온
Figure 112013065347889-pct00597
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-4-메틸스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 (0.515 g, 1.60 mmol, 실시예 111 단계 2) 및 2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 0.495 g, 4.79 mmol)를 MeOH (6 mL) 중에 용해시키고 18 시간 동안 환류시켰다. 반응을 농축시키고 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 물 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 실리카 겔의 패드 사이로 통과시키고 DCM으로 용리하고 (부 생성물 제거) DCM:MeOH (9:1)로 용리하였다 (생성물 용리). 생성물 용액을 농축시켜 표제 화합물 (0.536 g, 82% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00598
단계 4: (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-4,5"-디메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00599
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-4,5"-디메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (0.535 g, 1.31 mmol 실시예 111 단계 3)을 암모니아 (MeOH 중 7 M, 16.89 mL, 118.2 mmol) 중에 용해시키고 혼합물을 마이크로파로 90 ℃에서 60 분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 암모니아 (MeOH 중 7M, 18.76 ml, 131.3 mmol) 중에 용해시키고 이를 다시 마이크로파로 30분 동안 90 ℃에서 가열하였다. 상기 절차 (농축 및 마이크로파 반응기에서의 암모니아 처리)를 1회 더 반복하였다. 혼합물을 농축시키고 DCM 중 0 내지 6% MeOH (MeOH 중 6‰ 7N NH3를 함유함)의 구배를 갖는 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하였다:
Figure 112013065347889-pct00600
단계 5: (1r,4r)-4-메톡시-4,5"-디메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00601
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-4,5"-디메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 111, 단계 4, 84 mg, 0.22 mmol), 5-(프로프-1-이닐)피리딘-3-일보론 산 (중간체 15, 45 mg, 0.28 mmol) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 클로라이드 (17.7 mg, 0.02 mmol), K2CO3 (2 M 수성 용액, 0.215 mL, 0.43 mmol) 및 1,4-디옥산 (1 mL)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 20 분 동안 130 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각되었을 때 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (53 mg, 58% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00602
실시예 112
(1r,4r)-6'-(시클로부틸에티닐)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00603
DMF (10 mL) 중 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 0.168 g, 0.45 mmol), K2CO3 (0.093 g, 0.67 mmol), 제1구리 요오다이드 (5.10 mg, 0.03 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.031 g, 0.03 mmol)의 혼합물에 (시클로부틸에티닐)트리메틸실란 (0.102 g, 0.67 mmol)을 첨가하였다 (문헌 [Kozhushkov, S. I.; Wagner-Gillen, K.; Khlebnikov A. F.; de Meijere, A. Synthesis 2010 (23), 3967-3973] 참고). 반응 혼합물에 대한 분위기를 아르곤으로 바꾸고 혼합물을 70 ℃까지 밤새 가열하였다. 반응물이 실온에 도달하도록 하고 EtOAc 및 염수를 첨가하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (73 mg, 44% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00604
실시예 113
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(3-메틸부트-1-인-1-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00605
DMF (8 mL) 중의 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 0.153 g, 0.41 mmol)용액에 아르곤 하에서 3-메틸부트-1-인 (0.028 g, 0.41 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (0.047 g, 0.04 mmol) 및 트리에틸아민 (1.70 mL, 12.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 제1구리 요오다이드 (0.012 g, 0.06 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 65 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물 염수와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.035 g, 24% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00606
실시예 114
(1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-{5-[(2H3)프로프-1-인-1-일]피리딘-3-일}-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00607
2-Me THF (3 mL) 중 D(+)-10-캄포 술폰 산 염 (실시예 19 단계 5, 135 mg, 0.22 mmol)으로서의 (1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 용액을 KOH (1 M 수성임, 3.5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 유기 층을 분리하고 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 1,4-디옥산 (2 mL) 및 비스(피나콜라토)디보론 (62 mg, 0.24 mmol) 중에 용해시키고, 칼륨 아세테이트 (44 mg, 0.44 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (9 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 마이크로파로 40 분 동안 130 ℃에서 가열하였다. 냉각 후, 용기의 뚜껑을 벗기고, 디옥산 (1 mL) 중의 K2CO3 (2 M aq, 0.22 mL, 0.44 mmol), Pd(Ph3P)4 (13 mg, 0.01 mmol) 및 3-브로모-5-[(2H3)프로프-1-인-1-일]피리딘 (중간체 70, 53 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 마이크로파로 130 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 정제용 크로마토그래피 (XBridge 컬럼 19x250 mm, 5μm, 0.1% 수성 암모니아 중 20-60% MeCN의 이동상을 가짐, 15 mL/분의 유속)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (15 mg, 16% 수율, 체류 시간 14 분)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00608
실시예 115
3-(4"-아미노-5"-메틸-4-옥소디스피로[시클로헥산-1,2'-[1H]인덴-1'(3'H),2"-[2H]이미다졸]-6'-일)-5-플루오로벤조니트릴
단계 1: N-(6"-브로모디스피로[1,3-디옥솔란-2,1'-시클로헥산-4',2"-인덴]-1"(3"H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00609
6"-브로모디스피로[1,3-디옥솔란-2,1'-시클로헥산-4',2"-인덴]-1"(3"H)-온 (중간체 71, 320 mg, 0.95 mmol), 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (173 mg, 1.42 mmol) 및 티타늄 에톡시드 (0.391 mL, 1.90 mmol)를 2-Me THF (5 mL) 중에 용해시키고 밤새 환류되도록 가열하였다. 반응을 중지하고 실온으로 냉각되도록 두었다. EtOAc 및 물을 교반하에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 정치하여 두었다. 유기 상을 여과에 의해 수집하고, 상 분리기를 사용하여 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (290 mg, 69% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00610
단계 2: 6'-브로모-1'-이미노-1',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-4-온
Figure 112013065347889-pct00611
1,4-디옥산 (2 mL) 중의 N-(6"-브로모디스피로[1,3-디옥솔란-2,1'-시클로헥산-4',2"-인덴]-1"(3"H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 115, 단계 1, 288 mg, 0.65 mmol)에 N2 (g) 하에서 HCl (4 M in 1,4-디옥산, 1.635 mL, 6.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 농축하였다. 조질 생성물을 DCM 중에 용해시키고, NaHCO3 (포화된 수성임)으로 세척하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 상 분리기를 사용하여 건조시키고 농축시켜, 다음 단계에서 그대로 사용되는 표제 화합물 (220 mg, 정량 수득)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00612
단계 3: 6'-브로모-4"-메틸-5"-티오xo-1",5"-디히드로-3'H,4H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4-온
Figure 112013065347889-pct00613
2-프로판올 (25 mL) 중의 6'-브로모-1'-이미노-1',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-4-온 (실시예 115, 단계 2, 2.37 g, 8.11 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (2.5 mL, 22.8 mmol)를 80 ℃로 가열하였다. 2-프로판올 (10 mL) 중에 용해된 2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 1.673 g, 16.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물 실온으로 냉각되도록 한 후 농축시켰다. 조질 생성물을 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 농축하여, 표제 화합물 (0.563 g, 18% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00614
단계 4: 6"-브로모-5"'-메틸-3"H-트리스피로[1,3-디옥솔란-2,1'-시클로헥산-4',2"-인덴-1",2"'-이미다졸]-4"'(3"'H)-티온
Figure 112013065347889-pct00615
톨루엔 (8 mL) 중의 에탄-1,2-디올 (0.074 mL, 1.33 mmol), 6'-브로모-4"-메틸-5"-티옥소-1",5"-디히드로-3'H,4H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4-온 (실시예 115 단계 3, 0.5 g, 1.33 mmol) 및 p-톨루엔술폰 산 모노히드레이트 (0.013 g, 0.07 mmol)를 밤새 환류되도록 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 NaHCO3 (포화된 수성임)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켜, 표제 화합물 (0.506 g, 91% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00616
단계 5: 6"-브로모-5"'-메틸-3"H-트리스피로[1,3-디옥솔란-2,1'-시클로헥산-4',2"-인덴-1",2"'-이미다졸]-4"'-아민
Figure 112013065347889-pct00617
6"-브로모-5"'-메틸-3"H-트리스피로[1,3-디옥솔란-2,1'-시클로헥산-4',2"-인덴-1",2"'-이미다졸]-4"'(3"'H)-티온 (실시예 115 단계 4, 0.5 g, 1.19 mmol)을 암모니아 (MeOH 중 7 M, 15 mL, 105 mmol) 중에 채우고 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 110 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 동일한 절차 (암모니아 첨가, 가열 및 증발)를 3회 반복하였다. 용매를 증발시켜, 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물 (0.568 g, 정량 수득)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00618
단계 6: 4"-아미노-6'-브로모-5"-메틸-3'H,4H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4-온
Figure 112013065347889-pct00619
6"-브로모-5"'-메틸-3"H-트리스피로[1,3-디옥솔란-2,1'-시클로헥산-4',2"-인덴-1",2"'-이미다졸]-4"'-아민 (실시예 115 단계 5, 0.568 g, 1.40 mmol)을 HCl (MeOH 중 1.25 M, 15 mL, 18.8 mmol) 및 물 (5 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 60 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고 수성 상을 추출하였다. 수성 상을 폐기하였다. 수성 시트르산 용액 (0.1 M)을 유기 상에 첨가하고 상을 분리하였다. 유기 상을 시트르산 (0.1 M 수성)으로 1회 더 추출하였다. 합한 시트르산 상을 1 M NaOH로 염기성화하고 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 상 분리기로 건조시키고 건조상태까지 진공에서 증발시켰다. 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g SiO2, DCM 중 0-20% (MeOH 중 0.1 M NH3)의 구배 용리)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.116 g, 23% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00620
단계 7: 3-(4"-아미노-5"-메틸-4-옥소디스피로[시클로헥산-1,2'-[1H]인덴-1'(3'H),2"-[2H]이미다졸]-6'-일)-5-플루오로벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00621
4"-아미노-6'-브로모-5"-메틸-3'H,4H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4-온 (실시예 115 단계 6, 92 mg, 0.26 mmol), 3-시아노-5-플루오로페닐보론 산 (42 mg, 0.26 mmol), 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (6.8 mg, 0.03 mmol), 나트륨 테트라클로로-팔라데이트(II) (3.8 mg, 0.01 mmol), 2-Me THF (2 mL) 및 K2CO3 (2 M 수성, 0.383 mL, 0.77 mmol)를 마이크로파 바이얼에 첨가하였다. 바이얼을 밀봉하고 바이얼을 MW에서 30분 동안 100 ℃에서 가열하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고 유기 상을 수집하고, 상 분리기를 통해 건조하고 진공에서 건조 상태까지 증발시켰다. 조질 생성물을 정제용 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (39 mg, 38% 수율)을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00622
실시예 116
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00623
3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (98 mg, 0.38 mmol) 및 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 130 mg, 0.35 mmol)을 사용하는, 실시예 81에 대해 기재된 절차와 유사한 절차가 뒤따랐다. DCM 중 0-10%의 0.2 M 메탄올 암모니아로 구배 용리를 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 65 mg (44% 수율)의 표제 화합물을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00624
실시예 117
(1r,4r)-6'-브로모-5"-메틸-4-[(2H3)메틸옥시]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
단계 1: (1r,4r)-N-{6'-브로모-4-[(2H3)메틸옥시]스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-일리덴}-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00625
6'-브로모-4-[(2H3)메틸옥시]스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 72, 1.66 g, 5.32 mmol), 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.20 g, 9.57 mmol) 및 티타늄 에톡시드 (2.19 mL, 10.6 mmol)를 2-Me THF (12 mL) 중에 용해시키고 환류하도록 주말에 걸쳐 가열하였다. 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고 그 후 이를 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 격렬한 교반 하에 물 (15 mL)을 적가하였다. 10 분 후 혼합물을 교반하지 않고 1 시간 동안 정치시켰다. 고체를 여과해내고 유기 층을 농축시켰다. 헵탄 중 0 내지 25% EtOAc를 용리제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 1.44 g (65% 수율)의 표제 화합물을 다수 이성질체 (1r,4r) 및 소수 이성질체 (1s,4s)의 혼합물로서 수득하였다. 다수 이성질체 (1r,4r):
Figure 112013065347889-pct00626
단계 2: (1r,4r)-6'-브로모-4-[(2H3)메틸옥시]스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민
Figure 112013065347889-pct00627
HCl (1,4-디옥산중 4 M, 8.67 mL, 34.7 mmol)을　무수 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 N-{6'-브로모-4-[(2H3)메틸옥시]스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-일리덴}-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 117 단계 1, 1.44 g, 3.47 mmol) 용액에 첨가하였다. 백색 침전물이 즉시 형성되었고, 생성된 혼탁한 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 45 분 동안 교반하였다. Et2O (30 mL)를 첨가하고, 고체를 여과해내고 Et2O로 세척하였다. 고체를 DCM과 포화된 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 상을 분리하였고 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켜, 다음 단계에서 그대로 사용되는 이성질체 (1r,4r) (다수) 및 (1s,4s) (소수)의 혼합물로서의 표제 화합물 999 mg (93% 수율)을 얻었다:
Figure 112013065347889-pct00628
단계 3: (1r,4r)-6'-브로모-5"-메틸-4-[(2H3)메틸옥시]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온
Figure 112013065347889-pct00629
2-프로판올 (10 mL) 중의 6'-브로모-4-[(2H3)메틸옥시]스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 (실시예 117 단계 2, 0.999 g, 3.21 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (1.06 mL, 9.63 mmol)를 80 ℃로 가열시켰다. 2-프로판올 (6 mL)에 용해된 2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 0.828 g, 8.02 mmol)를 약 10분에 걸쳐 적가하였고, 생성된 주황색 혼합물을 80 ℃에서 N2하에 교반시켰다. 3시간 후에, 혼합물을 대략 1/2 부피까지 농축하였고 4 ℃에서 밤새 두었다. 형성된 고체를 여과해내고, 차가운 MeOH로 세척하고, 진공에서 건조하여, 이성질체 (83:27의 (1r,4r) 및 (1s,4s))의 혼합물로서 0.701 g의 (55% 수율) 표제 화합물을 수득하였다. 모액을 농축시키고 조질 생성물을 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 이성질체 (94:6의 (1r,4r) 및 (1s,4s))의 혼합물로서 또 다른 0.181 g (14% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 다수 이성질체 (1r,4r):
Figure 112013065347889-pct00630
단계 4: (1r,4r)-6'-브로모-5"-메틸-4-[(2H3)메틸옥시]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00631
(1r,4r)-6'-브로모-5"-메틸-4-[(2H3)메틸옥시]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (실시예 117 단계 3, 0.701 g, 1.77 mmol) 및 암모니아 (7 M in MeOH, 12 mL, 84 mmol)를 마이크로파 바이얼에서 혼합하였다. 바이얼을 밀봉하고 반응물을 100 ℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다 (고정 유지 시간). 혼합물을 농축시키고 잔류물을 새로운 암모니아 (MeOH 중 7 M, 12 mL, 84 mmol) 중에 용해시키고 다시 100 ℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 이러한, 암모니아의 농축, 첨가 및 가열을 1회 더 반복하였다 (총 3회 수행). 용매의 증발 후, 잔류물을 EtOAc와 2 M 시트르산 사이에 분배하였다. 상을 분리하고 유기 층을 2 M 시트르산으로 추출하였다. 합한 수성 상을 50% NaOH (수성) 첨가에 의해 pH 12까지 염기성화하는 동안 유기 층을 폐기하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 차콜로 처리하고 규조토를 통해 여과하였다. 필터 패드를 EtOAc로 씻어내고 유기 상을 농축시켜, 0.521 g (78% 수율)의 표제 화합물을 이성질체의 혼합물 (75:25의 (1r,4r) 및 (1s,4s))로서 수득하였다. X브릿지 C18 (150*19 mm; 5μm) 컬럼, 및 0.1M 수성 NH4OAc 중 5 내지 40% MeCN으로 이루어진 이동 상을 갖춘 워터스 프랙션링스 조제용 HPLC를 18 분에 걸쳐 45 ℃의 온도에서 20 mL/분의 유속으로 사용하여 (1r,4r)-6'-브로모-5"-메틸-4-[(2H3)메틸옥시]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민의 순 샘플을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00632
실시예 118
3-{(1r,4r)-4"-아미노-5"-메틸-4-[(2H3)메틸옥시]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일}-5-플루오로벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00633
(1r,4r)-6'-브로모-5"-메틸-4-[(2H3)메틸옥시]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 117, 0.100 g, 0.26 mmol), 3-시아노-5-플루오로페닐보론 산 (65 mg, 0.40 mmol), 나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (3.8 mg, 0.01 mmol) 및 3-(디-tert-부틸-포스포늄)프로판 술포네이트 (7.1 mg, 0.03 mmol)를 마이크로파 바이얼에 주입하였다. 2-Me THF (2 mL) 및 이어서 K2CO3 (2.0 M, 0.395 mL, 0.79 mmol)를 첨가하고 혼합물을 탈기시켰다. 혼합물을 그 후 100 ℃에서 30 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고 상들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 조질 생성물을 정제용 크로마토그래피로 정제하고 이어서 EtOAc 중 5% MeOH (0.1M NH3를 함유함)의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 40 mg (37% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00634
실시예 119
(1r,4r)-6'-(5-클로로피리딘-3-일)-5"-메틸-4-[(2H3)메틸옥시]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00635
(1r,4r)-6'-브로모-5"-메틸-4-[(2H3)메틸옥시]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 117, 0.100 g, 0.26 mmol) 및 5-클로로피리딘-3-일보론 산 (0.054 g, 0.34 mmol)으로부터 출발하여 실시예 118에 대해 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물 (23 mg, 21% 수율)을 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00636
실시예 120
(1r,4r)-6'-[5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00637
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 400 mg, 1.06 mmol)을 MW-바이얼 중의 2-Me THF (3 mL)에 용해시켰다. 3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (중간체 74, 184 mg, 0.72 mmol) 및 이어서 K2CO3 (2.0 M 수성) (1.595 mL, 3.19 mmol)를 첨가하였다. 그 후 나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (44 mg, 0.15 mmol) 및 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (80 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 시스템을 닫고 MW 반응기에서 30분 동안 100 ℃에서 반응시켰다. 물 및 2-Me THF를 첨가하였다. 물 상을 제거하였다. 유기 상을 염수 및 물로 1회 세척하였다. 유기 상을 잔공속에서 농축시키고 생성물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7 mg (1.5% 수율)의 표제 화합물을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00638
실시예 121
(1r,4r)-4-메톡시-5"-메틸-6'-(3-메틸-1H-인돌-5-일)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00639
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 110 mg, 0.29 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (82 mg, 0.32 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (11.9 mg, 0.01 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (86 mg, 0.88 mmol)를 마이크로파 바이얼에 위치시켰다. 2-Me THF (5 mL)를 첨가하고, 바이얼을 비우고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 100 ℃까지 마이크로파 장치에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물에 5-브로모-3-메틸-1H-인돌 (74 mg, 0.35 mmol), 나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (4.3 mg, 0.01 mmol), 3-(디-tert-부틸포스피노)프로판-1-술폰 산 (7.8 mg, 0.03 mmol) 및 2 M 수성 K2CO3 (0.438 mL, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 바이얼을 비우고 아르곤으로 재충전하였다. 반응 혼합물을 120 ℃로 마이크로파 반응기에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 DCM 중 0-10% (MeOH 중 0.2 M 암모니아)의 구배 용리를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 56 mg (44% 수율)의 표제 화합물을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00640
실시예 122
(1r,4r)-5"-메틸-4-[(2H3)메틸옥시]-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00641
(1r,4r)-6'-브로모-5"-메틸-4-[(2H3)메틸옥시]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 117, 0.100 g, 0.26 mmol), 5-(프로프-1-이닐)피리딘-3-일보론 산 (중간체 15, 55 mg, 0.34 mmol), 나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (3.88 mg, 0.01 mmol) 및 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (7.07 mg, 0.03 mmol)를 마이크로파 바이얼 중에 거치하였다. 2-Me THF (2 mL) 를 첨가한 후 수성 K2CO3 (2.0 M, 0.395 mL, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 분위기를 아르곤으로 교환하고, 혼합물을 100 ℃에서 마이크로파 반응기에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, EtOAc 및 염수를 첨가하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피 (X브릿지 C18 (150 x 19 mm, 5 mm) 컬럼 및 50 mM 수성 NH4OAc 중 10-40% MeCN의 구배로 18 분에 걸쳐 45 ℃에서 20 mL/분의 유속을 사용함)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (55 mg, 50% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00642
실시예 123
(1r,4r)-6'-[2-클로로-3-(프로프-1-인-1-일)페닐]-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00643
마이크로파 바이얼에서 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 0.218 g, 0.58 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.162 g, 0.64 mmol), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 (24 mg, 0.03 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (0.114 g, 1.16 mmol)를 디옥산 (7 mL) 중에 용해시키고 130 ℃에서 40 분 동안 마이크로파 반응기에서 방사능 처리하였다. 혼합물에 K2CO3 (2 M 수성, 0.578 mL, 1.16 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (33 mg, 0.03 mmol) 및 디옥산 (2 mL) 중 1-브로모-2-클로로-3-(프로프-1-이닐)벤젠 (중간체 75, 146 mg, 0.64 mmol)의 용액을 첨가하였다. 바이얼을 밀봉하고 130 ℃에서 20 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 정제용 크로마토그래피를 사용하여 단리시켜 25 mg (10% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00644
실시예 124
6'-브로모-5"-메틸-4-(트리플루오로메틸)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
단계 1: N-(5'-브로모-4-(트리플루오로메틸)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00645
건조 2-Me THF (30 mL) 중의 티타늄 에톡시드 (2.03 mL, 9.85 mmol), 2-메틸-2-프로판술핀아미드 (0.895 g, 7.39 mmol) 및 6'-브로모-4-(트리플루오로메틸)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 78, 1.71 g, 4.93 mmol)을 100 ℃로 가열하여 74 ℃에서 공비혼합물을 산출하였다. 공비 증류를 5 시간 동안 계속하였고 그 후 혼합물을 2 일 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 연속 교반 하에 물 (10 mL) 및 EtOAc (20mL)를 첨가하고, 그 동안 고체가 형성되었다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 형성된 고체를 1 시간 동안 침전하도록 두었다. 혼합물을 여과시키고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축시켜, 플래쉬 크로마토그래피 (용리제 헵탄/EtOAc 65/35)에 의해 정제되어 표제 화합물 (400 mg, 18% 수율)을 산출하는 잔여물을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00646
단계 2: 6'-브로모-5"-메틸-4-(트리플루오로메틸)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온
Figure 112013065347889-pct00647
N-(5'-브로모-4-(트리플루오로메틸)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸-프로판-2-술핀아미드 (실시예 124 단계 1, 400 mg, 0.89 mmol)를 디옥산 (10 mL) 중에 용해하였다. 분위기를 아르곤으로 교환하였다. 염산 (디옥산 중 4 M) (2.22 mL, 8.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 21 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 DCM (약 4 내지 6 mL) 중에 용해하였다. Et2O (14 mL)를 첨가하고 고체를 여과해내고 Et2O로 세척하였다. 고체를 DCM (10 mL)과 포화된 수성 NaHCO3 (8 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하였고 유기 층을 진공에서 농축시켰다. i-PrOH (20 mL) 중 획득한 고체 (340 mg), 트리메틸 오르토포르메이트 (0.292 mL, 2.67 mmol), 및 N-에틸디이소프로필아민 (0.307 mL, 1.78 mmol) 80 ℃로 10 분 동안 가열한 후, 2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 183 mg, 1.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 플래쉬 크로마토그래피 (용리제 헵탄/EtOAc 80/20)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (40 mg, 10% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00648
단계 3: 6'-브로모-5"-메틸-4-(트리플루오로메틸)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00649
6'-브로모-5"-메틸-4-(트리플루오로메틸)-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (실시예 124 단계 2, 40 mg, 0.09 mmol)을 마이크로파 바이얼에서 암모니아 (MeOH 중 7 M) (2 mL, 14.0 mmol) 중에 용해시켰다. 바이얼을 캡핑하고, 110 ℃로 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 암모니아 (MeOH 중 7 M) (2 mL, 14.0 mmol)중에 용해시키고 110 ℃로 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 상기 사이클 (농축, 암모니아 첨가 및 가열)을 모든 출발 물질이 생성물로 전환될 때까지 (6 회) 반복하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고 진공에서 농축시키고 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (8 mg, 21% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00650
실시예 125
3-{(1r,4r)-4"-아미노-5"-메틸-4-[(2H3)메틸옥시]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일}-5-클로로벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00651
표제 화합물 (40 mg, 35% 수율)을 (1r,4r)-6'-브로모-5"-메틸-4-[(2H3)메틸옥시]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 117, 0.100 g, 0.26 mmol) 및 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (중간체 35, 0.114 g, 0.29 mmol)로부터 출발하는 실시예 118에 대해 기재된 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00652
실시예 126
(1r,4r)-6'-(시클로부틸메톡시)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
단계 1: N-((1r,4r)-5'-(시클로부틸메톡시)-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00653
(1r,4r)-6'-(시클로부틸메톡시)-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 46, 1.48 g, 4.71 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.027 g, 8.47 mmol)를 2-Me THF (17 mL) 중에 용해시켰고, 티타늄(IV) 에톡시드 (1.97 mL, 9.41 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시키면서 가열하였다. 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.560 g, 4.62 mmol)를 첨가하고 반응을 6 시간 동안 환류시켰다. 추가의 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.560 g, 4.62 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡시드 (1 mL, 4.79 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 추가의 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.560 g, 4.62 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡시드 (1 mL, 4.79 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 반응이 80% 전환이 도달되는 시점까지 밤새 환류시켰다. EtOAc (10 mL) 및 포화된 수성 NaHCO3 (2 mL)를 교반하에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 정치되도록 두었다. 유기 상을 규조토를 통한 여과에 의해 수집하고, MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 (n-헵탄 중 0-100% EtOAc의 구배 용리) 상에서 정제하여, 30%의 (1s,4s)-이성질체를 함유하는 표제 화합물 (1.12g, 57% 수율)을 산출하였다. 이것은 다음 단계에서 그처럼 사용되었다:
Figure 112013065347889-pct00654
단계 2: (1r,4r)-6'-(시클로부틸메톡시)-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민
Figure 112013065347889-pct00655
HCl (4 M in 1,4-디옥산) (6.70 mL, 26.8 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (8 mL) 중의 N-((1r,4r)-5'-(시클로부틸메톡시)-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 126 단계 1, 1.12 g, 2.68 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 90분 동안 교반하였다. DCM (20 mL) 및 포화된 수성 NaHCO3 (15 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하였고 유기 층을 농축하여 표제 화합물 (0.840 g, 정량 수득)을 산출하였으며, 이는 다음 단계에서 바로 사용되었다:
Figure 112013065347889-pct00656
단계 3: (1r,4r)-6'-(시클로부틸메톡시)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온
Figure 112013065347889-pct00657
(1r,4r)-6'-(시클로부틸메톡시)-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 (실시예 126 단계 2, 0.84 g, 2.68 mmol) 및 2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 0.829 g, 8.04 mmol)를 건조 MeOH (12 mL) 중에 용해시켰고, 생성된 주황색 용액을 60℃에서 N2 (g) 하에 밤새 가열하였다. 추가의 2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 0.829 g, 8.04 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 이것을 60 ℃로 6 시간 동안 가열하였지만, 혼합물 내에 요망되는 생성물은 없었다. 반응 혼합물을 농축시키고 용매를 2-프로판올 (12 mL)로 교체하고 트리메틸 오르토포르메이트 (0.880 mL, 8.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 대략 2일 동안 가열하였다 (20% 전환율). 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해한 후 물로 세척하였다. 유기 상을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (n-헵탄 중 0-100% EtOAc) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (0.140 g, 13% 수율)을 산출하였다. 생성물은 15%의 (1s,4s)-이성질체를 함유하였고 다음 단계에서 그대로 사용되었다:
Figure 112013065347889-pct00658
단계 4: (1r,4r)-6'-(시클로부틸메톡시)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00659
(1r,4r)-6'-(시클로부틸메톡시)-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (실시예 126 단계 3, 140 mg, 0.35 mmol) 및 암모니아 (7 M in MeOH) (1.5 mL, 10.5 mmol)를 40 분 동안 100 ℃에서 마이크로파로 가열하였다. 혼합물을 농축한 다음, 암모니아 (MeOH 중 7 M) (1.5 mL, 10.5 mmol) 중에 재-용해하였다. 혼합물을 40 분 동안 110 ℃에서 마이크로파로 가열하였다. 상기 절차 (농축, 암모니아 중 용해 및 가열)를 4 회 반복하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제한 후 (4g SiO2, DCM 중 0-100%의 구배 용리 (MeOH/DCM 1:9 중 7 M NH3)), 정제용 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 산출하였다 (44.0 mg, 28% 수율):
Figure 112013065347889-pct00660
실시예 127
5-[(1r,4r)-4"-아미노-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-2-플루오로-3-(메톡시메틸)벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00661
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 19 방법 B 단계 4, 328 mg, 0.87 mmol)을 2-Me THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 2-플루오로-3-(메톡시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (중간체 86, 254 mg, 0.87 mmol)을 상기 용액에 첨가한 후 K2CO3 (2.0 M 수성) (1.3 mL, 2.61 mmol)을 첨가하였다. 나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (35.9 mg, 0.12 mmol) 및 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (65.5 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, MW-바이얼을 닫고 마이크로파 반응기에서 30분 동안 100 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 이동시키고, 물 및 2-Me THF를 첨가하였다. 물 상을 제거하였다. 유기 상을 염수 및 물로 1회 세척하였다. 유기 상을 진공에서 농축하고, 생성물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (23 mg, 5% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00662
실시예 128
6'-브로모-4-(디플루오로메틸)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
단계 1: N-(5'-브로모-4-(디플루오로메틸)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00663
티타늄 에톡시드 (0.893 mL, 4.33 mmol), 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.315 g, 2.60 mmol) 및 6'-브로모-4-(디플루오로메틸)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 91, 0.713 g, 2.17 mmol)을 2-Me THF (5 mL) 중에 용해시키고 90 ℃로 밤새 가열하였다. 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.315 g, 2.60 mmol) 및 티타늄 에톡시드 (0.893 mL, 4.33 mmol)를 첨가하고 반응을 7 시간 동안 환류시켰다. 또 다른 부분의 시약을 첨가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응을 실온에 이르도록 하였다. EtOAc (50 mL)를 첨가한 후 NaHCO3 (10 mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g SiO2, 헵탄 중 0-40% EtOAc)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (564 mg, 60% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00664
단계 2: 6'-브로모-4-(디플루오로메틸)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민
Figure 112013065347889-pct00665
HCl (1,4-디옥산 중 4 M) (3.26 mL, 13.0 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 중 N-(5'-브로모-4-(디플루오로메틸)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 128 단계 1, 0.564 g, 1.30 mmol) 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과해내고 Et2O로 세척하였다. 고체를 그 후 DCM 및 포화된 수성 NaHCO3 중에 용해시켰다. 혼합물을 상 분리기로 모으고, 유기 층을 수집하고 농축하여 다음 단계에서 그대로 사용되는 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112013065347889-pct00666
단계 3: 6'-브로모-4-(디플루오로메틸)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온
Figure 112013065347889-pct00667
6'-브로모-4-(디플루오로메틸)스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 (실시예 128 단계 2, 0.310 g, 0.94 mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (0.209 mL, 1.89 mmol) 및 2-프로판올 (4 mL)을 80 ℃로 가열하였다. 2-프로판올 (1 mL) 중 2-옥소프로판티오아미드 (중간체 2, 0.244 g, 2.36 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 3.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시킨 후 MeOH를 첨가하였다. 반응을 주말동안 냉장고에서 거치하도록 두었다. 용매를 증발시키고 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g SiO2, 헵탄 중 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (300 mg, 77% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00668
단계 4: 6'-브로모-4-(디플루오로메틸)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00669
6'-브로모-4-(디플루오로메틸)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (실시예 128 단계 3, 0.3 g, 0.73 mmol)을 암모니아 (MeOH 중 7 M) (6.22 mL, 43.6 mmol)에 놓고 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 110 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 동일한 양의 암모니아를 첨가하고, 혼합물을 가열하고 농축하였다 (5 회). 조질 물질을 EtOAc에 용해시켰다. 수성 시트르산 용액 (0.1 M)을 첨가하고 상을 분리하였다. 시트르산 상을 1 M NaOH로 염기화하고 DCM로 2회 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 농축시켜, 표제 화합물 (0.120 g, 42% 수율)을 산출하였다. 20 mg의 생성물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여, 11 mg의 표제 화합물을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00670
실시예 129
6'-(5-클로로피리딘-3-일)-4-(디플루오로메틸)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00671
6'-브로모-4-(디플루오로메틸)-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 128, 0.1 g, 0.25 mmol), 5-클로로피리딘-3-일 보론 산 (0.048 g, 0.30 mmol), 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (6.77 mg, 0.03 mmol), 나트륨 테트라클로로-팔라데이트(II) (3.71 mg, 0.01 mmol), 2-Me THF (2 mL) 및 수성 K2CO3 (2.0 M, 0.379 mL, 0.76 mmol)를 마이크로파 바이얼에 첨가하였다. 바이얼을 밀봉하고 비우고, Ar (g)으로 채운 후, 마이크로파 반응기에서 30분 동안 100 ℃에서 가열하였다. 동일한 양의 Pd-촉매, 리간드 및 붕소 에스테르를 첨가하고, 바이얼을 밀봉하고 비우고 Ar (g)으로 채웠다. 바이얼을 마이크로파 반응기에서 30분 동안 100 ℃에서 가열하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고 유기 상을 추출하고, 상 분리기를 통해 건조시키고 건조한 상태까지 증발시켰다. 조질 생성물을 정제용 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (12 mg, 11% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00672
실시예 130
(1r,4r)-6'-브로모-4-에톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
단계 1: N-[(1r,1'E,4r)-6'-브로모-4-에톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-일리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112013065347889-pct00673
6'-브로모-4-에톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (중간체 80, 3.7 g, 11.4 mmol, 이성질체의 2:1 혼합물임), 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.77 g, 22.9 mmol) 및 티타늄 에톡시드 (8.26 mL, 40.1 mmol)를 2-Me THF (30 mL) 중에 용해시키고 48 시간 동안 환류하도록 가열하였다. 반응을 식게 두었다. EtOAc (100 mL) 및 NaHCO3 (수성 Sat, 30 mL)를 교반하에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 정치하여 두었다. 유기 상을 여과에 의해 모으고, MgSO4 상에서 건초시키고 농축시켰다. n-헵탄 중 0 - 20% EtOAc를 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (2회)로 표제 화합물 (1.48 g, 30% 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00674
단계 2: (1r,4r)-6'-브로모-4-에톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민
Figure 112013065347889-pct00675
HCl (4 M in 1,4-디옥산) (12.7 mL, 50.9 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (25 mL) 중의 N-((1r,4r)-5'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-3'(1'H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 130 단계 1, 2.17 g, 5.09 mmol) 용액에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었다. Et2O (30 mL)를 첨가하고, 고체를 여과해 내고 Et2O (10 mL)로 세척하였다. 고체를 DCM (20 mL)와 포화된 수성 NaHCO3 (20 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하였고 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질 생성물 (1.2 g, 73% 수율)을 바로 다음 단계에서 사용하였다:
Figure 112013065347889-pct00676
단계 3: (1r,4r)-6'-브로모-4-에톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온
Figure 112013065347889-pct00677
(1r,4r)-6'-브로모-4-에톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 (실시예 130 단계 2, 1.2 g, 3.72 mmol) 및 2-옥소부탄티오아미드 (중간체 2, 1.15 g, 11.2 mmol)를 MeOH (80 mL) 중에 용해시키고 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 농축시키고 수득한 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다:
Figure 112013065347889-pct00678
단계 4: (1r,4r)-6'-브로모-4-에톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00679
(1r,4r)-6'-브로모-4-에톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (실시예 130 단계 3)을 암모니아 (MeOH 중 7 M) (18 mL, 126 mmol) 중에 용해시키고 마이크로파 바이얼에 거치하였다. 바이얼을 밀봉하고 반응을 120 ℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 암모니아 (MeOH 중 7 M) (18 mL, 126 mmol) 중에 용해시키고 120 ℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 1회 더 가열하였다. 상기 절차 (농축, 암모니아 첨가 및 가열)를 3회 더 반복하였다. 용매 증발 후, 잔류물을 DCM 중의 0 - 7% 의 MeOH (NH3 함유함)를 용리제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 처리한 후, 정제용 크로마토그래피에 의해 정제되게 하여, 표제 화합물 (600 mg, 2개 단계에 걸쳐 41%의 수율)을 산출하였다:
Figure 112013065347889-pct00680
실시예 131
(1r,4r)-4-에톡시-5"-메틸-6'-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00681
(1r,4r)-6'-브로모-4-에톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 130, 100 mg, 0.26 mmol)을 2-Me THF (5 mL) 중에 용해시키고, 5-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일보론 산 (73.4 mg, 0.38 mmol)을 상기 용액에 첨가한 후, K2CO3 (2.0M aq, 0.384 mL, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 나트륨 테트라클로로팔라데이트(II) (10.5 mg, 0.04 mmol) 및 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (19 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였고, 시스템을 닫고 (MW 바이얼) 마이크로파 반응기에서 30분 동안 100 ℃에서 작동시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 25 mg (21% 수율)을 얻었다:
Figure 112013065347889-pct00682
실시예 132
3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-에톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-플루오로벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00683
표제 화합물 (9 mg, 9% 수율)을 (1r,4r)-6'-브로모-4-에톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 130, 0.86 mg, 0.22 mmol) 및 3-시아노-5-플루오로페닐보론 산 (44 mg, 0.26 mmol)으로부터 출발하는 실시예 131에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00684
실시예 133
(1r,4r)-6'-(5-클로로피리딘-3-일)-4-에톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00685
표제 화합물 (34 mg, 36% 수율)을 반응 시간이 30 분인 것 및 생성물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하는 것을 제외하고, (1r,4r)-6'-브로모-4-에톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 130, 88 mg, 0.23 mmol) 및 5-클로로피리딘-3-일보론 산 (53.2 mg, 0.34 mmol)으로부터 출발하는 실시예 26a에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00686
실시예 134
3-[(1r,4r)-4"-아미노-4-에톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-6'-일]-5-(디플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112013065347889-pct00687
표제 화합물 (50 mg, 48% 수율)을 반응을 30분 동안 가열하는 것 및 생성물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하는 것을 제외하고, (1r,4r)-6'-브로모-4-에톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 130, 88 mg, 0.23 mmol) 및 3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (중간체 56, 88 mg, 0.23 mmol)로부터 출발하는 실시예 26a에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00688
실시예 135
(1r,4r)-4-에톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민
Figure 112013065347889-pct00689
표제 화합물 (50 mg, 40% 수율)을 반응을 30분 동안 가열하는 것 및 생성물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하는 것을 제외하고, (1r,4r)-6'-브로모-4-에톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민 (실시예 130, 113 mg, 0.29 mmol) 및 5-(프로프-1-이닐)피리딘-3-일보론 산 (중간체 15, 56 mg, 0.35 mmol)으로부터 출발하는 실시예 26a에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure 112013065347889-pct00690
생물학적 검정
화합물의 활성 수준을 하기 방법을 사용하여 시험하였다:
TR - FRET 검정
TR-FRET에서 사용된 β-세크레타아제 효소는 하기와 같이 제조된다:
인간 β-세크레타아제의 수용성 부분에 대한 cDNA (AA 1 - AA 460)를 ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK 포유동물 발현 벡터를 사용하여 클로닝하였다. 유전자를 IgG1의 Fc 도메인 (친화도 태그)에 융합시키고 HEK 293 세포내로 안정되게 클로닝하였다. 정제된 sBACE-Fc를 -80 ℃에서 Tris 완충제, pH 9.2 중에 저장하였고 40%의 순도를 가졌다.
효소 (절단된 형태)를 6 μg/mL로 희석하였고 (스톡(stock) 1.3 mg/mL) 기질 (유로퓸)CEVNLDAEFK(Qsy7)을 반응 완충제 (나트륨아세테이트, 챕스(chaps), 트리톤(triton) x-100, EDTA pH4.5) 중에 200 nM로 희석하였다 (스톡 120 μM). 로봇 시스템 바이오멕 FX(Biomek FX) 및 벨로시티 11(Velocity 11)을 모든 액체 처리에 대해 사용하였고, 효소 및 기질 용액은 이들이 로봇 시스템에 거치될 때까지 얼음 상에 유지되었다. 효소 (9 μl)를 플레이트에 첨가한 다음, 디메틸술폭시드 중 화합물 1 μl를 첨가하고 혼합하고 10 분 동안 사전-배양하였다. 기질 (10 μl)을 그 다음 첨가하고 혼합하고, 반응을 15 분 동안 실온에서 진행시켰다. 반응을 정지 용액 (7 μl, 나트륨 아세테이트, pH 9)의 첨가로 중단시켰다. 생성물의 형광은 340nm의 여기 파장 및 615nm의 방출 파장을 갖는 빅터 II(Victor II) 플레이트 판독기 상에서 측정하였다. 검정은 코스타(Costar) 384 웰 환저인, 저용량, 비-결합 표면 플레이트 (코닝(Corning) #3676)에서 수행되었다. 효소의 최종 농도는 2.7 μg/ml이고; 기질의 최종 농도는 100 nM (약 250 nM의 Km)이었다. 시험 화합물 대신에 100% 활성 수준 및 0% 활성을 규정하는 디메틸술폭시드 대조군을 효소 결핍된 웰 (반응 완충제로 대체됨)에 의해 정의하였다. 대조군 억제제는 또한 투여 응답 검정에서 사용되었고 약 150 nM의 IC50을 가졌다.
희석 TR - FRET 검정
높은 친화도를 갖는 화합물을 TR-FRET 검정에 대해 상기 기재된 바와 같은 조건에서, 그러나 50배 적은 효소 및 암 조건 중 실온에서 6.5 시간 길이의 반응 시간으로, 희석 TR-FRET 검정에서 추가로 시험하였다.
sAPP β 방출 검정
SH-SY5Y 세포를 글루타맥스(Glutamax), 10% FCS 및 1% 비필수 아미노산과 함께 DMEM /F-12 중에 배양하고, 저온보존하여 바이알 당 7.5-9.5x106　세포 농도로 -140 ℃에서 저장하였다. 글루타맥스, 10% FCS 및 1% 비필수 아미노산을 갖는 DMEM /F-12 중에서, 384-웰 조직 배양에 대해 대략 10000 세포/웰의 농도에서의 타우(Thaw) 세포 및 시드는 플레이트를, 100μL 세포 susp/웰로 처리하였다. 그 다음 세포 플레이트를 7-24 시간 동안 37 ℃, 5% CO2에서 배양하였다. 세포 배지를 제거한 후, 글루타맥스, 10% FCS, 1% 비필수 아미노산 및 1% PeSt를 갖는 DMEM /F-12 중에 최종 농도가 1% DMSO가 되도록 희석되는 30 μL의 화합물을 첨가하였다. 화합물을 17 시간 동안 (밤새) 37 ℃, 5% CO2에서 세포와 함께 배양하였다. 메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery) (MSD) 플레이트를 sAPPβ 방출의 검출에 사용하였다. MSD sAPPβ 플레이트를 Tris 세척 완충제 중 1% BSA 내에 1 시간 동안 진탕중에 실온에서 블로킹하고 (40μL/웰), Tris 세척 완충제에서 1회 세척하였다 (40μL/웰). 20 μL의 배지를 예비-블로킹되고 세척된 MSD sAPPβ 마이크로플레이트로 이동시켰고, 세포 플레이트를 세포 독성을 측정하기 위한 ATP 검정에서 추가로 사용하였다. MSD 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 진탕시키면서 배양하였고 배지를 폐기하였다. 10 μL 검출 항체를 웰마다 첨가 (1 nM)한 뒤, 실온에서 2 시간 동안 진탕시키면서 배양한 다음 폐기하였다. 40 μL의 판독 완충제를 웰마다 첨가하고 플레이트를 섹터 이미저(SECTOR Imager)에서 판독하였다.
ATP 검정
sAPPβ 방출 검정에서 나타난 바와 같이, sAPPβ 검출을 위한 세포 플레이트로부터 20 μL 배지를 이동시킨 후, 플레이트를 총 세포 ATP를 측정하는 캠브렉스 바이오사이언스(Cambrex BioScience)로부터의 비아라이트TM 플러스(ViaLightTM Plus) 세포 증식/세포 독성 키트를 사용하여 세포 독성을 분석하는데 사용하였다. 검정은 제조 프로토콜에 따라 수행되었다. 간단히 말하면, 10 μL 세포 용해 시약을 웰 마다 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 10 분 동안 배양하였다. 25 μL의 환원된 비아라이트TM 플러스 ATP 시약 첨가 2분 후, 발광을 왈락 빅터2 (Wallac Victor2) 1420 다중지표 카운터에서 측정하였다. 독성 역치(Tox threshold)는 대조군의 75% 아래의 시그널이다.
결과
본 발명의 화합물에 대한 전형적인 IC50 값은 약 0.1 내지 약 100,000 nM의 범위 내이다. 예시된 최종 화합물상의 생물학적 데이터는 하기 표 2에 주어진다.
[표 2]
Figure 112013065347889-pct00691
Figure 112013065347889-pct00692
Figure 112013065347889-pct00693
Figure 112013065347889-pct00694
Figure 112013065347889-pct00695
BACE1 단백질과 공동결정화된 예시 화합물의 X-선 결정체 구조 결정
단백질 발현, 정제 및 결정화
인간 BACE, CID1328 14-453은 이전에 간행된 프로토콜 (문헌 [Patel, S., Vuillard, L., Cleasby, A., Murray, C.W., Yon, J. J Mol Biol 2004, 343, 407])에 따라 클로닝되고, 발현되고, 재폴딩되고, 활성화되고, 정제된다. 단백질 완충제는 20 mM Tris pH 8.5, 150 mM NaCl로 교환되고 3.5 mg/mL로 농축되었다. 농축된 단백질을 1:1로 11% PEG6k, 100 mM Na 아세테이트 pH 5.0의 스톡과 실온에서 혼합하였고 증기 발산 기법을 시딩과 함께 사용하여 결정화하였다. 결정체를 10 mM의 예시 화합물, 10% DMSO, 18% PEG6000, 90 mM Na 아세테이트 pH 4.85, 18 mM Tris pH 8.5 및 135 mM NaCl로 24 시간 동안 침지시키고 20% 글리세롤을 동결보호제로서 사용하여 액체 질소에서 순간 냉동하였다.
데이터 수집 및 보정
실시예 48 이성질체 1, 실시예 48 이성질체 7 또는 실시예 48 이성질체 8의 침지된 결정체에 대한 X선 회절 데이터를 유럽 싱크로트론 방사선 설비 빔라인 (Synchrotron Radiation Facility beamlines) ID23-1 및 ID29 (Grenoble France)에서 1.35 내지 1.45 Å의 해상도로 수집하였다. 실시예 20d 이성질체 1의 화합물의 데이터를 리가쿠 FR-E+ 수퍼브라이트 회전 산화전극(Rigaku FR-E+ SuperBright rotating anode) 및 HTC 이미징 플레이트 상에서 1.80 Å의 해상도로 수집하였다. 모든 데이터를 MOSFLM (문헌 [Leslie, A.G.W. Joint CCP4+ESF-EAMCB Newsletter on Protein Crystallography 1992, 26, 27])을 사용하여 색인화하여 통합하였고 SCALA (Collaborative Computational Project 4, 1994)를 사용하여 공간 군 P212121에서, 약 [48,76,105]의 세포 치수를 갖는 것으로 스케일링하였고, 비대칭 단위당 하나의 단량체에 대해 2.2 Å3/Da의 매튜 계수(Matthews coefficient)를 산출하였다. 실시예 48 이성질체 1, 실시예 48 이성질체 7 및 실시예 48 이성질체 8의 구조는 Refmac5 (문헌 [Murshudov, G.N., Vagin, A.A., Dodson, E. J. Acta Crystallogr., Sect. D 1997, 53, 240])를 사용하는 간행된 1FKN 구조에 기초한 사전에 결정된 BACE-1 구조의 단단한 바디(rigid body)의 정제에 의해 결정된다 (문헌 [Hong, L., Koelsch, G., Lin, X., Wu, S., Terzyan, S., Ghosh, A.K., Zhang, X.C., Tang, J. Science 2000, 290, 5489, 150-153]). 초기 모델은 Coot에서의 모델 재정립의 대안적인 사이클 (문헌 [Emsley, P., Cowtan, K. Acta Crystallogr., Sect. D 2004, 60, 2126]) 및 Refmac5 및 오토버스터(AutoBuster)에서의 정제 (문헌 [Bricogne, G., Blanc, E., Brandl, M., Flensburg, C., Keller, P., Paciorek, W., Roversi, P., Sharff, A., Smart, O., Vonrhein, C., Womack, T. Global Phasing Ltd, Cambridge, UK 2010])에 의해 추가로 정제되었다. BACE 활성 부위 부근에서의 강한 5-15 시그마 Fo-Fc 밀도는 결합된 화합물의 위치를 나타냈다. 실시예 48 이성질체에 대한 규제는 정제된 생략 맵(refined omit maps)에 기초하여 관심 화합물의 절대 배열을 결정하도록, Writedict (문헌 [Wlodek S., Skillman A.G., Nicholls A., Acta Crystallogr., Sect. D 2006, 62, 741-749])에 의해 만들어지고, Flynn (문헌 [Wlodek S., Skillman A.G., Nicholls A., Acta Crystallogr., Sect. D 2006, 62, 741-749])에 의해 사용되었다. BACE-억제제 복합체의 최종 정제는 Refmac5 및 오토버스터에서 수행되었다. 실시예 20d 이성질체 1, 실시예 48 이성질체 1, 실시예 48 이성질체 7 및 실시예 48 이성질체 8의 생성된 2Fo-Fc 맵은 도 1-4에 나타날 수 있다. 모든 데이터 수집 및 보정 통계는 표 3에서 찾을 수 있다.
[표 3]
데이터 수집 및 보정 통계
Figure 112013065347889-pct00696

Claims (38)

  1. 하기 화학식을 갖는 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로-[시클로헥산-1,2'-인덴-1',2"-이미다졸]-4"-아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112018071227664-pct00712
  2. 활성 성분으로서 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증(amyloid angiopathy), 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, MCI ("경증 인지 손상"), 알츠하이머 질환, 기억 상실, 알츠하이머 질환과 관련된 주의력 결핍 증상, 알츠하이머 질환과 관련된 신경퇴행, 혼합성 혈관 기원의 치매, 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 파킨슨 질환과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비, 또는 피질 기저핵 변성인 Aβ-관련 병증(pathology)을 치료하거나 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, Aβ-관련 병증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상과 관련된 장애, MCI ("경증 인지 손상"), 알츠하이머 질환, 기억 상실, 알츠하이머 질환과 관련된 주의력 결핍 증상, 알츠하이머 질환과 관련된 신경퇴행, 혼합성 혈관 기원의 치매, 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 파킨슨 질환과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비, 또는 피질 기저핵 변성인 Aβ-관련 병증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 알츠하이머 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
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