CN106008355B - 化合物及其作为bace抑制剂的用途 - Google Patents

化合物及其作为bace抑制剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN106008355B
CN106008355B CN201610341918.1A CN201610341918A CN106008355B CN 106008355 B CN106008355 B CN 106008355B CN 201610341918 A CN201610341918 A CN 201610341918A CN 106008355 B CN106008355 B CN 106008355B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
imidazoles
spiral shell
indenes
hexamethylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610341918.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106008355A (zh
Inventor
G.斯杰伊克
S.卡尔斯特雷姆
A.科斯
K.科莫丁
M.内雷夫
L.奥伊伯格
L.拉科斯
L.桑德伯格
F.塞格梅布勒
P.塞德曼
B-M.斯瓦恩
S.冯伯格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46314249&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN106008355(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN106008355A publication Critical patent/CN106008355A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106008355B publication Critical patent/CN106008355B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明涉及式(I)化合物和它们的药物组合物。此外，本发明涉及用于治疗和/或预防Aβ‑相关病状的治疗方法，所述Aβ‑相关病状例如唐氏综合征、β‑淀粉样蛋白血管病例如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性大脑出血、与认知损害相关的病症例如但不限于MCI("轻度认知损害")、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意缺陷症状、与疾病例如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴呆(包括混合型血管和退行性源性的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆)。

Description

化合物及其作为BACE抑制剂的用途
本发明涉及化合物及其治疗上可接受的盐、它们的药物组合物、它们的制备方法以及它们作为治疗和/或预防各种疾病的药物的用途。特别地，本发明涉及作为β-分泌酶抑制剂且因此抑制淀粉样蛋白β(Aβ)肽的形成的化合物，所述化合物将用于治疗和/或预防Aβ-相关病状例如阿尔茨海默病、唐氏综合征和β-淀粉样蛋白血管病，例如但不限于脑淀粉样蛋白血管病、遗传性大脑出血，与认知损害相关的病症例如但不限于MCI(＂轻度认知损害＂)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意缺陷症状、与疾病例如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴呆(包括混合型血管和退行性源性(degenerative origin)的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆)、进行性核上麻痹或皮质基底核退化症。
背景
区分阿尔茨海默病(AD)的主要神经病理学事件为40-42个残基淀粉样蛋白β-肽(Aβ)沉积于脑实质和大脑血管中。大量遗传学、生物化学和体内数据支持Aβ在最终导致AD的病理学级联中的关键作用。患者通常在其六十或七十岁时出现早期症状(通常为记忆丧失)。疾病随痴呆增强和Aβ沉积增加而进展。同时，微管相关蛋白tau的高磷酸化形式积聚于神经元内，对神经元功能造成多血的有害影响。关于Aβ与τ蛋白病状之间的时间关系的盛行的工作假设认为在人类和动物疾病模型中Aβ在τ蛋白聚集之前沉积。在该上下文内，值得注意的是，介导此病理学功能的Aβ的确切分子性质目前为集中研究的问题。最有可能的是，存在范围为低阶Aβ低聚物至超分子装配物例如Aβ纤丝的毒性种类的连续体。
Aβ肽为I型蛋白APP(Aβ淀粉样蛋白前体蛋白)的整合片段，所述I型蛋白APP是在人类组织中普遍表达的蛋白。因为可溶性Aβ可在血浆和脑脊液(CSF)以及培养细胞的培养基中发现，所以APP必须进行蛋白水解。存在与AD的病理生物学有关的三种主要APP裂解：所谓的α-、β-、和γ-裂解。α-裂解大致在APP中的Aβ域中间进行且通过金属蛋白酶ADAM10或ADAM17(后者也称为TACE)实现。β-裂解在Aβ的N端上进行且由跨膜天冬氨酰基蛋白酶β位点APP裂解酶1(BACE1)引起。γ-裂解产生Aβ C末端且随后释放肽，该γ-裂解由称为γ-分泌酶的多重亚单位天冬氨酰基蛋白酶实现。ADAM10/17裂解及随后的γ-分泌酶裂解造成可溶性p3肽，该可溶性p3肽为不能在人类体内形成淀粉样蛋白沉积物的N-端截短型Aβ片段。此蛋白水解途径通常称为非淀粉样蛋白生成路径。由BACE1及γ-分泌酶连续裂解会产生完整的Aβ肽，因此此处理过程称为促淀粉样蛋白生成路径。在此现有认知下，有可能设想两种可能降低Aβ产生的途径：刺激非淀粉样蛋白生成处理，或抑制或调节淀粉样蛋白生成处理。本申请聚焦于后一种策略，即抑制或调节淀粉样蛋白生成处理。
淀粉样蛋白生成斑块和血管性淀粉样蛋白血管病也成为患有第21对染色体三体症(唐氏综合征)、荷兰型淀粉样变性的遗传性大脑出血(HCHWA-D)及其他神经退化性病症的患者的脑部特征。神经原纤维缠结也存在于其他神经退化性病症(包括痴呆诱发性病症)中(Varghese，J.等人，Journal of Medicinal Chemistry，2003，46，4625-4630)。β-淀粉样蛋白沉积物主要为Aβ肽的聚集物，其依次是淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的蛋白水解产物。更具体地，作为β-淀粉样蛋白生成路径的一部分，Aβ肽由APP在C末端经一种或更多种γ-分泌酶裂解，和在N末端经β-分泌酶(BACE，亦已知为天冬氨酰基蛋白酶或Asp2或β位点APP裂解酶(BACE))裂解而产生。
BACE活性与自APP产生Aβ肽直接相关(Sinha等人，Nature，1999，402，537-540)，且研究越来越多地指示抑制BACE可抑制Aβ肽的产生(Roberds，S.L.等人，Human MolecularGenetics，2001，10，1317-1324)。BACE为膜结合1型蛋白质，其以部分活性的酶原合成，且大量表达于脑组织中。其被认为代表主要β-分泌酶活性，且被认为是生产淀粉样β肽(Aβ)中的限速步骤。
因此降低或阻断BACE活性的药物应降低脑或沉积Aβ或其片段的别处中的Aβ的水平和Aβ片段的水平，并因此减缓淀粉样蛋白斑块的形成以及AD或其他涉及Aβ或其片段沉积的疾病的进展。BACE因此为开发用于治疗和/或预防Aβ-相关的病状的药物的重要候选，所述Aβ-相关的病状例如唐氏综合征、β-淀粉样蛋白血管病，例如但不限于大脑淀粉样蛋白血管病、遗传性大脑出血，与认知损害相关的病症例如但不限于MCI(＂轻度认知损害＂)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意缺陷症状、与疾病例如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴呆(包括混合型血管和退行性源性的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆)、进行性核上麻痹或皮质基底核退化症。
因此通过例如本文提供的化合物的抑制剂抑制BACE来抑制Aβ和其部分的沉积是有用的。
抑制Aβ沉积的治疗潜力已启发许多团队分离且表征分泌酶，并且识别它们的潜在抑制剂。
发明内容
本发明涉及根据式(I)的化合物：
其中
A是-O-或-CH2-；
n是0或1；
R1是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2是氢、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷基、卤素、氰基、C1-6卤代烷基、NHC(O)R9或OR8，其中所述C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地被一个至三个R7取代；
R5和R6独立地为氢、杂环基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或C1-6烷基，其中所述杂环基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或C1-6烷基任选地被独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、或OR8的一个或两个取代基取代；
或R5和R6与它们所连接的碳一起，形成环B，所述环B是3-14元环烷基或杂环基单环、或9-14元双环环烷基或杂环基环；并且其中环B任选地被独立地选自氧代、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、或OR8的一个或两个取代基取代；且环B任选地与芳基或杂芳基稠合以形成双环或多环体系；
R7独立地是C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6炔基或C2-6烯基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6炔基或C2-6烯基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基和OC1-6卤代烷基的1-3个取代基取代；
R8独立地是氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基或杂芳基任选地被选自卤素、氰基和C1-6烷基的基团取代；
R9是杂芳基；其中所述杂芳基任选地被卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基取代；
其呈游离碱或其药学上可接受的盐形式。
在本发明的一个实施方案中，A是-CH2-。
在本发明的一个实施方案中，n是0。
在本发明的一个实施方案中，R1是C1-3烷基。在本发明的另一个实施方案中，R1是甲基或乙基。在又一个实施方案中，R1是甲基。
在本发明的一个实施方案中，R2是芳基、杂芳基、C2-6炔基、卤素、NHC(O)R9或OR8，其中所述芳基、杂芳基或C2-6炔基任选地被一个至三个R7取代。在本发明的另一个实施方案中，R2是芳基、杂芳基、C2-6炔基或OR8，其中所述芳基、杂芳基或C2-6炔基任选地被一个至三个R7取代。
在本发明的一个实施方案中，R5和R6独立地为氢或杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或两个独立地选自C1-6烷基或OR8的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳一起，形成环B，所述环B是3-14元环烷基或杂环基单环、或9-14元双环环烷基或杂环基环；并且其中环B任选地被独立地选自氧代、卤素、C1-6烷基或OR8的一个或两个取代基取代；且环B任选地与芳基或杂芳基稠合以形成双环或多环体系。
在本发明的另一个实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳一起，形成环B，所述环B是3-14元环烷基单环；并且其中环B任选地被独立地选自氧代、卤素、C1-6烷基或OR8的一个或两个取代基取代。在又一个实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳一起形成环己基环，所述环己基环被OR8取代。
在本发明的一个实施方案中，R7独立地是C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、或C2-6炔基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基和OC1-6卤代烷基的1-3个取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，R7是卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、或C2-6炔基任选地被独立地选自OC1-6烷基和OC1-6卤代烷基的1-3个取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R8独立地是C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基。在本发明的另一个实施方案中，R8独立地是C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在本发明的一个实施方案中，R9是杂芳基；其中所述杂芳基任选地被卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基取代。
在本发明的一个实施方案中，
A是-O-或-CH2-；
n是0或1；
R1是C1-6烷基；
R2是C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C2-6炔基、卤素、NHC(O)R9或OR8；其中所述C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基或C2-6炔基任选地被一个至三个R7取代；
R5和R6独立地为氢或杂环基，其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基或OR8的一个或两个取代基取代；
或R5和R6与它们所连接的碳一起，形成环B，所述环B是3-14元环烷基或杂环基单环、或9-14元双环环烷基或杂环基环；并且其中环B任选地被独立地选自氧代、卤素、C1-6烷基或OR8的一个或两个取代基取代；且环B任选地与芳基或杂芳基稠合以形成双环或多环体系；
R7独立地是C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基任选地被1-3个独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基和OC1-6卤代烷基的取代基取代；
R8独立地是C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基；其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基或杂芳基任选地被选自卤素、氰基、或C1-6烷基的基团取代；
R9是杂芳基，其中所述杂芳基任选地被卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基取代。
在本发明的一个实施方案中，
A是-O-或-CH2-；
n是0或1；
R1是C1-3烷基；
R2是芳基、杂芳基、C2-6炔基、卤素、NHC(O)R9或OR8，其中所述芳基、杂芳基或C2-6炔基任选地被一个至三个R7取代；
R5和R6独立地为氢或杂环基，其中所述杂环基任选地被独立地选自C1-6烷基的两个取代基取代；
或R5和R6与它们所连接的碳一起，形成环B，所述环B是3-14元环烷基或杂环基单环、或9-14元双环环烷基或杂环基环；并且其中环B任选地被独立地选自氧代、卤素、C1-6烷基或OR8的一个或两个取代基取代；且环B任选地与芳基或杂芳基稠合以形成双环体系；
R7独立地是C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，任选地被1-3个独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基和OC1-6卤代烷基的取代基取代；
R8独立地是C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基；其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基或杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的基团取代；且
R9是杂芳基，其中所述杂芳基任选地被卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基取代。
在本发明的一个实施方案中，
A是-CH2-；
n是0；
R1是甲基或乙基；
R2是芳基、杂芳基或C2-6炔基，其中所述芳基、杂芳基或C2-6炔基任选地被一个至三个R7取代；
R5和R6与它们所连接的碳一起形成环己基环，所述环己基环被OR8取代；
R7独立地是C1-3烷基、卤素、氰基或C2-6炔基；
R8是C1-3烷基。
在本发明的一个实施方案中，
A是-CH2-；
n是0；
R1是甲基或乙基；
R2是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选地被一个或两个R7取代；
R5和R6与它们所连接的碳一起形成环己基环，所述环己基环被甲氧基取代；
R7独立地是氯、氟、氰基或丙-1-炔-1-基。
在一个实施方案中，式(I)化合物具有下列构型：
在另一实施方案中，本发明涉及选自由以下组成的组的式(I)化合物：
·6-(3，5-二氯苯基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺；
·6-(5-氯吡啶-3-基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺；
·6-(3，5-二氟苯基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺；
·6-(3，5-二甲基苯基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺；
·6-(2，5-二甲氧基苯基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺；
·6-(2，3-二氟苯基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺；
·6-(2，5-二甲基苯基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺；
·6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺；
·6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺；
·6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺；
·6-(2-氟-5-甲基苯基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺；
·6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺；
·N-(4’-氨基-5’-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-6-基)-5-氯-吡啶-2-甲酰胺；
·N-(4’-氨基-5’-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
·N-(4’-氨基-5’-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-6-基)-5-丁-2-炔氧基-吡啶-2-甲酰胺；
·N-(4’-氨基-5’-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-6-基)-5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-甲酰胺；
·N-(4’-氨基-5’-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-6-基)-5-甲基-噻吩-2-甲酰胺；
·N-(4’-氨基-5’-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-6-基)-3，5-二氯-吡啶-2-甲酰胺；
·6’-溴-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·4-甲氧基-5”-甲基-6’-[4-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·5-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)苯-1，3-二甲腈；
·3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-氯苯甲腈；
·6’-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·5-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-2-氟苯甲腈；
·6’-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-(环丙基乙炔基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·N-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-溴嘧啶-2-甲酰胺；
·N-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
·N-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
·N-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-3，5-二氯吡啶-2-甲酰胺；
·N-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-氯吡啶-2-甲酰胺；
·4-甲氧基-5”-甲基-6’-(2-甲基丙氧基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·4-甲氧基-5”-甲基-6’-(3，3，3-三氟丙氧基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-溴-5-甲基-2”，3”，5”，6”-四氢-3’H-二螺[咪唑-2，1’-茚-2’，4”-吡喃]-4-胺；
·6’-(3-氯苯基)-5-甲基-2”，3”，5”，6”-四氢-3’H-二螺[咪唑-2，1’-茚-2’，4”-吡喃]-4-胺；
·6’-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-2”，3”，5”，6”-四氢-3’H-二螺[咪唑-2，1’-茚-2’，4”-吡喃]-4-胺；
·6’-溴-4，4-二氟-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-(5-氯吡啶-3-基)-4，4-二氟-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·N-(4”-氨基-4，4-二氟-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-氯吡啶-2-甲酰胺；
·5’-溴-4-甲氧基-5”-甲基二螺[环己烷-1，2’-[1]苯并呋喃-3’，2”-咪唑]-4”-胺；
·5’-(3-氯苯基)-4-甲氧基-5”-甲基二螺[环己烷-1，2’-[1]苯并呋喃-3’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-溴-5-甲基-5”，6”-二氢-4”H-二螺[咪唑-2，4’-色烯-2’，3”-吡喃]-4-胺；
·6’-(3-氯苯基)-5-甲基-5”，6”-二氢-4”H-二螺[咪唑-2，4’-色烯-2’，3”-吡喃]-4-胺；
·6’-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-5”，6”-二氢-4”H-二螺[咪唑-2，4’-色烯-2’，3”-吡喃]-4-胺；
·6-溴-5’-甲基-2-四氢吡喃-3-基-螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺；
·6-(3-氯苯基)-5’-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2，3-二氢螺[色烯-4，2’-咪唑]-4’-胺；
·6-溴-2-(2，2-二甲基四氢吡喃-4-基)-5’-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺；
·6-(3-氯苯基)-2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5’-甲基-2，3-二氢螺[色烯-4，2’-咪唑]-4’-胺；
·N-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-氯-3-甲基吡啶-2-甲酰胺；
·N-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
·4-甲氧基-5”-甲基-6’-[2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
·4-甲氧基-5”-甲基-6’-[3-(丙-1-炔-1-基)苯基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·4，4-二氟-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·5’-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基二螺[环己烷-1，2’-[1]苯并呋喃-3’，2”-咪唑]-4”-胺；
·4-甲氧基-5”-甲基-5’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]二螺[环己烷-1，2’-[1]苯并呋喃-3’，2”-咪唑]-4”-胺；
·7’-溴-5-甲基-3’，4’-二氢-2’H-螺[咪唑-2，1’-萘]-4-胺；
·7’-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基-3’，4’-二氢-2’H-螺[咪唑-2，1’-萘]-4-胺；
·5-甲基-7’-(5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基)-3’，4’-二氢-2’H-螺[咪唑-2，1’-萘]-4-胺；
·6’-溴-5”-甲基-3’H-二螺[环丁烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-(5-氯吡啶-3-基)-5”-甲基-3’H-二螺[环丁烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环丁烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-(环丙基乙炔基)-5”-甲基-3’H-二螺[环丁烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5”-甲基-3’H-二螺[环丁烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·4-甲氧基-5”-甲基-6’-[4-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-溴-5”-乙基-4-甲氧基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-(5-氯吡啶-3-基)-5”-乙基-4-甲氧基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·5”-乙基-4-甲氧基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-
·1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·5-(4”-氨基-5”-乙基-4-甲氧基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)吡啶-3-腈；
·3-(4”-氨基-5”-乙基-4-甲氧基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)苯甲腈；
·6’-[5-(丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·4”-氨基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4-醇；
·3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-甲基苯甲腈；
·3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-氟苯甲腈；
·6’-溴-5”-甲基-3’H-二螺[环丙烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·3-(4”-氨基-5”-甲基-3’H-二螺[环丙烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-氯苯甲腈；
·4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-腈；
·4-甲氧基-6’-[3-(甲氧基甲基)苯基]-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-[3-氟-5-(甲氧基甲基)苯基]-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·4-甲氧基-5”-甲基-6’-{5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-3-基}-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·4-甲氧基-5”-甲基-6’-(5-甲基吡啶-3-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
·3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-(二氟甲基)苯甲腈；
·5-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-2-氟-3-甲氧基苯甲腈；
·6’-(3，5-二氟苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·4-甲氧基-5”-甲基-6’-苯基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-甲氧基苯甲腈；
·3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-溴苯甲腈；
·3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-乙基苯甲腈；
·3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；
·6’-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-(2，5-二氟苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·5-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-3-氯-2-氟苯甲腈；
·6’-(2，3-二氟苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-4-氟苯甲腈；
·6’-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-(2，3-二氯苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·3-(4”-氨基-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-氟苯甲腈；
·3-(4”-氨基-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-甲氧基苯甲腈；
·4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-6’-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·3-(4”-氨基-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-氯苯甲腈；
·4-(二氟甲氧基)-6’-(3，5-二氟苯基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·5-(4”-氨基-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-2-氟-3-甲氧基苯甲腈；
·4-甲氧基-4，5”-二甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-(环丁基乙炔基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·4-甲氧基-5”-甲基-6’-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·4-甲氧基-5”-甲基-6’-{5-[(2H3)丙-1-炔-1-基]吡啶-3-基}-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·3-(4”-氨基-5”-甲基-4-氧代二螺[环己烷-1，2’-[1H]茚-1’(3’H)，2”-[2H]咪唑]-6’-基)-5-氟苯甲腈；
·4-甲氧基-5”-甲基-6’-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-溴-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·3-(4”-氨基-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-氟苯甲腈；
·6’-(5-氯吡啶-3-基)-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·4-甲氧基-5”-甲基-6’-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-[2-氯-3-(丙-1-炔-1-基)苯基]-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-溴-5”-甲基-4-(三氟甲基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·3-(4”-氨基-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-氯苯甲腈；
·6’-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·5-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-2-氟-3-(甲氧基甲基)苯甲腈；
·6’-溴-4-(二氟甲基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-(5-氯吡啶-3-基)-4-(二氟甲基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·6’-溴-4-乙氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·4-乙氧基-5”-甲基-6’-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·3-(4”-氨基-4-乙氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-氟苯甲腈；
·6’-(5-氯吡啶-3-基)-4-乙氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·3-(4”-氨基-4-乙氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-(二氟甲基)苯甲腈；和
·4-乙氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺，
或任何前述化合物的药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及选自由以下组成的组的式(I)的化合物：
·4-甲氧基-5”-甲基-6’-(5-丙-1-炔-1-基吡啶-3-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-氯苯甲腈；和
·4-甲氧基-5”-甲基-6’-(2-甲基丙氧基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺，
或任何前述化合物的药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及选自由以下组成的组的式(I)的化合物：
·(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(5-丙-1-炔-1-基吡啶-3-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈；和
·(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(2-甲基丙氧基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺，
或任何前述化合物的药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及选自由以下组成的组的式(I)的化合物：
·(1r，1’R，4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺；
·3-[(1r，1’R，4R)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈；和
·(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(2-甲基丙氧基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(异构体1)；
或任何前述化合物的药学上可接受的盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，条件是不单独地要求保护任何具体实施例。
因此，在进一步实施方案中本发明涉及式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，条件是该化合物不是4-甲氧基-5”-甲基-6’-(5-丙-1-炔-1-基吡啶-3-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺。
在又进一步的实施方案中本发明涉及式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，条件是该化合物不是3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-氯苯甲腈.
在又进一步的实施方案中本发明涉及式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，条件是该化合物不是4-甲氧基-5”-甲基-6’-(2-甲基丙氧基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺。
本发明涉及上文所定义的式(I)的化合物的用途并涉及其盐。用于药物组合物中的盐应为药学上可接受的盐，但是其他盐可用于制备式(I)的化合物。
式(I)的化合物可以前药形式施用，该前药在人或动物体内分解，得到式(I)的化合物。前药的实例包括式(I)的化合物的体内可水解的酯。含有羧基或羟基的式(I)的化合物的体内可水解(或可裂解)的酯是例如在人或动物体内水解产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。前药的各种形式在本领域中是已知的。
本申请中陈述的定义意欲阐明在本申请通篇中所用的术语。术语＂本文＂意指整个申请。
本发明中的多种化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。本发明考虑所有此类化合物，包括互变异构体、顺式及反式异构体、R型及S型对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物、及其它的其混合物，涵盖于本发明的范围内。另外的不对称碳原子可存在于取代基例如烷基中。所有此类异构体以及其混合物意欲包括在本发明中。本文描述的化合物可具有不对称中心。含有经不对称取代的原子的本发明的化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域中熟知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式、通过从光学活性的起始物质合成、或使用光学活性试剂合成。需要时，可通过本领域中已知的方法来实现外消旋物质的分离。烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体也可存在于本文描述的化合物中，所有此类稳定异构体涵盖于本发明中。本发明的化合物的顺式和反式几何异构体已被描述且可作为异构体混合物或分离的异构形式分离。除非具体指示具体的立体化学或异构形式，否则意指结构的所有手性、非对映异构、外消旋形式以及所有几何异构形式。
当与取代基连接的键显示与连接环中两个原子的键相交时，那么该取代基可键结至环上任何原子。当列出取代基而未指示该取代基藉以结合至给定式的化合物的其余部分的原子时，那么该取代基可经由该取代基中的任何原子结合。只有当取代基、取代基位置和/或变量的组合产生稳定化合物时，可容许此类组合。
如本申请中所用，术语＂任选地被取代＂意指取代是任选的，因此指定原子或部分有可能未被取代。
如本文所用，单独使用或作为后缀或前缀的＂烷基＂意欲包括具有1至12个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基团，或若规定指定碳原子数，则意指该特定数目。例如＂C0-6烷基＂表示具有0、1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在下标为整数0(零)的情况下，该下标所指的基团指示该基团可能不存在，即基团之间存在直接键。
如本文所用，单独使用或作为后缀或前缀的＂烯基＂意欲包括具有2至12个碳原子的支链和直链烯烃或含有脂族烃基团的烯烃或若规定指定碳原子数，则意指该特定数目。例如＂C2-6烯基＂表示具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的实例包括但不限于，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。
如本文所用，单独使用或作为后缀或前缀的＂炔基＂意欲包括具有2至12个碳原子的支链和直链炔基或含有脂族烃基的烯烃，或若规定指定碳原子数，则意指该特定数目。例如乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基。
如本文所用，＂芳族＂是指具有一个或更多个具有芳族特征(例如4n+2离域电子)的不饱和碳环且包含至多14个碳原子的烃基。此外，＂杂芳族＂是指具有一个或更多个含有碳和一个或更多个例如氮、氧或硫的杂原子且具有芳族特征(例如4n+2离域电子)的不饱和环的基团。
如本文所用，术语＂芳基＂是指由5至14个碳原子组成的芳族环结构。含有5、6、7和8个碳原子的环结构是单环芳族基团，例如苯基。含有8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构是多环结构，例如萘基。芳族环可在一个或更多个环位置上用上文描述的此类取代基取代。术语＂芳基＂也包括具有两个或更多个环的多环体系，其中两个邻接的环共享两个或更多个碳(此类环为＂稠合环＂)，其中至少一个环是芳族的，例如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。多环的实例包括但不限于，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯和2，3-二氢-1-苯并呋喃。
如本文所用，术语＂环烷基＂或＂碳环基＂意欲包括具有指定的碳原子数的饱和环基团。这些可包括稠合或桥连多环体系。环烷基在其环结构中具有3至14个碳原子。在一个实施方案中，环烷基在环结构中具有3、4、5或6个碳。例如，＂C3-6环烷基＂表示例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基的基团。
如本文所用，术语＂环烯基＂意欲包括具有指定的碳原子数的不饱和环基团。这些可包括稠合或桥连的多环体系。环烯基在其环结构中可具有3至10个碳原子。在一个实施方案中，环烯基在环结构中具有3、4、5或6个碳。例如，＂C3-6环烯基＂表示例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基的基团。
如本文所用，＂卤代＂或＂卤素＂是指氟、氯、溴和碘。
＂反离子＂用于表示小的带负电荷或带正电荷的物质，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、硫酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根、铵离子、锂离子和钠离子等。
如本文所用，术语＂杂环基＂或＂杂环的＂或＂杂环＂是指含有3至20个原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、双环或三环(除非另外说明)，其中1、2、3、4或5个环原子选自除非另有说明是碳或氮连接的氮、硫或氧，其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代；且其中除非相反说明，否则环氮或硫原子任选地被氧化形成N-氧化物或S-氧化物或环氮任选地被季铵化；其中环-NH任选地用乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代；且环任选地被一个或更多个卤取代。应了解，当杂环基中S和O原子的总数超过1时，那么这些杂原子不彼此相邻。若所述杂环基是双环或三环的，则环中的至少一个可任选地是杂芳族或芳族环，条件是环的至少一个是非杂芳族环。若所述杂环基为单环基团，那么其一定不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于，哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吲哚啉基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、四氢-硫代吡喃基、四氢-噻喃1-氧化物、四氢-噻喃1，1-二氧化物、1H-吡啶-2-酮和2，5-二氧代咪唑烷基。
如本文所用，＂杂芳基＂是指具有至少一个例如硫、氧或氮的杂原子环成员的杂芳族杂环。杂芳基包括单环和多环(例如，具有2、3或4个稠合环)体系。杂芳基的实例包括但不限于，吡啶基(pyridyl)(即，吡啶基(pyridinyl))、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基(furyl)(即呋喃基(furanyl))、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、氮杂-苯并噁唑基、咪唑并噻唑基、苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基等。在一些实施方案中，杂芳基具有1至20个碳原子，在进一步的实施方案中杂芳基具有3至20个碳原子。在一些实施方案中，该杂芳基含有3至14个、4至14个、3至7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，该杂芳基具有1至4个、1至3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，该杂芳基具有1个杂原子。
如本文所用，单独使用或作为后缀或前缀的＂卤代烷基＂意欲包括具有至少一个卤素取代基且具有1至12个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，或若规定指定碳原子数，则意指该特定数目。例如＂C0-6卤代烷基＂表示具有0、1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、1-氟乙基、3-氟丙基、2-氯丙基、3，4-二氟丁基。
如本文所用，短语＂保护基＂意指保护具潜在反应性的官能基以免进行不合需要的化学转化的临时取代基。此类保护基的实例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚，以及分别是醛和酮的缩醛和缩酮。已有保护基化学领域的综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.有机合成中的保护基团，第3版；Wiley：New York，1999)。
如本文所用，＂药学上可接受的＂在本文中用于指在合理的医学判断范围内适用于与人和动物组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症且与合理效益/风险比率相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，＂药学上可接受的盐＂是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸盐或碱盐而得以改变。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒盐或季铵盐。例如，此类无毒盐包括衍生自无机酸(例如盐酸)的盐。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适合的碱或酸在水中或在有机溶剂中，或在两者的混合物中反应来制备；一般而言，使用非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
本发明进一步包括本发明化合物的所有互变异构形式。
如本文所用，＂互变异构体＂意指存在于因氢原子迁移而产生的平衡中的其他结构异构体。例如，酮-烯醇互变异构，其中所得化合物具有酮和不饱和醇两者的特性。互变异构的其他实例包括2H-咪唑-4-胺及其互变异构体、1，2-二氢咪唑-5-亚胺和2H-咪唑-4-硫醇及其互变异构体1，2-二氢咪唑-5-硫酮。应了解，在本描述通篇中的化合物表示中，仅描绘或命名化合物的一种可能的互变异构体。
如本文所用的＂稳定的化合物＂和＂稳定结构＂意指足够稳固而能够从反应混合物中分离达到适用纯度并能够配制成有效治疗剂的化合物。
本发明化合物进一步包括水合物和溶剂合物。
本发明进一步包括经同位素标记的本发明化合物。＂同位素标记＂或＂放射性标记＂化合物是一个或更多个原子被原子量或质量数不同于自然界中通常所见的(即天然存在)原子量或质量数的原子置换或取代的本发明的化合物。可并入本发明化合物中的适合的同位素包括但不限于2H(也写成D(氘))、3H(也写成T(氚))、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。并入本发明放射性标记化合物中的放射性核素将取决于放射性标记化合物的特定应用。例如，对于体外受体标记及竞争测定，并入3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物一般最适用。对于放射性成像应用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般最适用。
应了解，＂放射性标记化合物＂为并入至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中放射性核素选自由以下组成的组：3H、14C、125I、35S和82Br。
本发明化合物可经口、胃肠道外、经颊、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌肉内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内及通过注射至关节内施用。
剂量将取决于施用途径、疾病的严重度、患者的年龄和体重以及在确定最适于特定患者的个别方案和剂量水平时通常由主治医师认为的其他因素。
待施用的化合物的量将针对所治疗的患者而变化且从每天约100ng/kg体重至100mg/kg体重变化。例如，剂量可由本领域技术人员根据本发明及本领域中的知识容易地确定。因此，熟练技术人员可容易地确定组合物中的和在本发明方法中要施用的化合物以及任选的添加剂、媒介物和/或载体的量。
在另一方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作例如治疗或预防Aβ相关病状的药物。
在另一方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造治疗或预防Aβ相关病状的药物中的用途。
在另一方面中，本发明涉及治疗或预防哺乳动物(例如人)的Aβ相关病状的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明化合物及其药学上可接受的盐因此提供了治疗Aβ相关病状的方法，例如但不限于，阿尔茨海默病、唐氏综合征、β-淀粉样蛋白血管病、大脑淀粉样蛋白血管病、遗传性大脑出血、与认知损害相关的病症、MCI(＂轻度认知损害＂)、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管源性痴呆、退行性源性痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹创伤性脑损伤和皮质基底核退化症。
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在另一方面中，本发明涉及使用根据式(I)的化合物抑制BACE活性的方法。
在另一方面中，本发明涉及治疗或预防哺乳动物(例如人)的Aβ相关病状的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和至少一种认知增强剂、记忆增强剂或胆碱酯酶抑制剂，其中所述Aβ相关病状是阿尔茨海默病。
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含(i)式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，(ii)其他治疗剂、或其药学上可接受的盐，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含(i)式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，(ii)至少一种选自认知增强剂、记忆增强剂和胆碱酯酶抑制剂的试剂，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
本文中定义的Aβ相关病状的治疗可用作单一疗法或除本发明化合物之外也可涉及用有治疗一种或更多种本文所提及的疾病病况的价值的常规疗法联合治疗。此类常规疗法可包括下列类别的试剂中的一种或更多种：乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎症剂、认知和/或记忆增强剂或非典型抗精神病药。认知增强剂、记忆增强剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂包括但不限于，多奈哌齐(ARICEPT)、加兰他敏(REMINYL或RAZADYNE)、利斯的明(EXELON)、他克林(COGNEX)和美金刚(NAMENDA，AXURA或EBIXA)。非典型抗精神病剂包括但不限于，奥氮平(以ZYPREXA销售)、阿立哌唑(以ABILIFY销售)、利培酮(以RISPERDAL销售)、喹硫平(以SEROQUEL销售)、氯氮平(以CLOZARIL销售)、齐拉西酮(以GEODON销售)和奥氮平/氟西汀(以SYMBYAX销售)。
这种联合治疗可经由同时、依序或单独进行个别治疗组分给药来达成。这种组合产品使用本发明化合物。
另外的常规疗法可包括下列类别的试剂中的一种或更多种：
(i)抗抑郁剂，例如阿戈美拉汀、阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、艾扎索南、依他普仑、氟伏沙明、氟西汀、吉哌隆、丙咪嗪、伊沙匹隆、马普替林、去甲替林、奈法唑酮、帕罗西汀、苯乙肼、普罗替林、雷美替胺、瑞波西汀、罗巴佐坦、舍曲林、西布曲明、硫异西汀(thionisoxetine)、苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明、文拉法辛，以及其等效物和药学活性异构体及代谢物。
(ii)非典型抗精神病药，包括例如喹硫平以及其药学活性异构体和代谢物。
(iii)抗精神病药，包括例如氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平、苯异地尔(benzisoxidil)、联苯芦诺、卡马西平、氯氮平、氯丙嗪、德苯地平(debenzapine)、双丙戊酸、度洛西汀、艾司佐匹克隆、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、美索达嗪、奥氮平、帕潘立酮、哌拉平、奋乃静、吩噻嗪、苯丁哌啶、匹莫齐特、丙氯拉嗪、利培酮、舍吲哚、舒必利、舒普罗酮、舒立克隆、硫利达嗪、三氟拉嗪、曲美托嗪、丙戊酸盐、丙戊酸、佐匹克隆、佐替、齐拉西酮，以及其等效物和药学活性异构体及代谢物。
(iv)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮、阿扎哌隆(azapirones)、苯并二氮、巴比妥类(例如阿地唑仑)、阿普唑仑、巴尔西泮(balezepam)、苯他西泮、溴西泮、溴替唑仑(brotizolam)、丁螺环酮、氯硝西泮、氯氮、利眠宁、环丙西泮、地西泮、苯海拉明、艾司唑仑、非诺班、氟硝西泮、氟西泮、膦西泮、劳拉西泮、氯甲西泮、甲丙氨酯、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、瑞氯西泮、曲卡唑酯、曲匹泮、替马西泮、三唑仑、乌达西泮、唑拉西泮，以及其等效物和药学活性异构体及代谢物。
(v)抗惊厥药，包括例如卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、磷苯妥英、加巴喷丁、拉考沙胺、拉莫三嗪(lamotrogine)、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林(pregabaline)、卢非酰胺、托吡酯、丙戊酸盐、氨己烯酸(vigabatrine)、唑尼沙胺，以及其等效物和药学活性异构体及代谢物。
(vi)阿尔茨海默氏病疗法，包括例如多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、美金刚以及其等效物和药学活性异构体及代谢物。
(vii)帕金森氏症疗法，包括例如得普尼林、左旋多巴(L-dopa)、罗匹尼罗(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制剂例如selegine及雷沙吉兰、comP抑制剂例如答是美；A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗药、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂、及神经元一氧化氮合酶抑制剂，以及其等效物和药学活性异构体及代谢物。
(viii)偏头痛疗法，包括例如阿莫曲坦、金刚烷胺、溴隐亭、布他比妥、卡麦角林、氯醛比林、双氢麦角胺、依来曲普坦、夫罗曲坦、利舒脲、那拉曲坦、培高利特、苯噻啶(pizotiphen)、普拉克索、利扎曲坦、罗匹尼罗、舒马曲坦、佐米曲普坦、佐米格(zomitriptan)，以及其等效物和药学活性异构体及代谢物。
(ix)中风疗法，包括例如用例如重组阿替普酶和去氨普酶的溶血栓疗法、阿昔单抗、胞磷胆碱、氯吡格雷、依替巴肽、米诺环素，以及其等效物和药学活性异构体及代谢物。
(x)尿失禁疗法，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁、丙哌维林、罗巴佐坦、索利那新、托特罗定，以及其等效物及药学活性异构体及代谢物。
(xi)神经痛疗法，包括例如利多卡因(lidocain)、辣椒素，和抗惊厥药，例如加巴喷丁、普瑞巴林，以及抗抑郁剂，例如度洛西汀、文拉法辛、阿米替林、氯米帕明(klomipramine)，以及其等效物和药学活性异构体及代谢物。
(xii)伤害性疼痛疗法，例如对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药和考昔类药物(coxib)，例如塞来考昔、艾托考昔、芦米考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、双氯芬酸、洛索洛芬、萘普生、酮洛芬、布洛芬、萘丁美酮(nabumeton)、美洛昔康、吡罗昔康及阿片样物质，例如吗啡、羟考酮、丁丙诺啡(buprenorfin)、曲马多，以及其等效物和药学活性异构体及代谢物。
(xiii)失眠疗法，包括例如阿戈美拉汀、阿洛巴比妥、阿洛米酮、异戊巴比妥、苯佐他明、仲丁比妥、卡普脲、氯醛、氯哌喹酮、氯乙双酯、地克拉莫、乙氯维诺、依托咪酯、格鲁米特、哈拉西泮、羟嗪、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、甲喹酮、咪达氟、尼索氨酯、戊巴比妥、苯巴比妥、丙泊酚、雷美替胺、咯来米特、三氯福司、司可巴比妥、扎来普隆、唑吡坦，以及其等效物和药学活性异构体及代谢物。
(xiv)情绪稳定剂，包括例如卡马西平、双丙戊酸、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸、维拉帕米，以及其等效物和药学活性异构体及代谢物。
此类组合产品使用处于本文描述的剂量范围内的本发明化合物和其他药学活性化合物或在批准剂量范围和/或公开参考文献中所述的剂量内的化合物。
附图简述
图1A显示在分辨率下结合至BACE活性位点的实施例20d的异构体1。2Fo-Fc图以1.7σ塑造轮廓。
图1B显示在分辨率下结合至BACE活性位点的实施例20d的异构体1。2Fo-Fc图以1.7σ塑造轮廓。
图2A显示在分辨率下结合至BACE活性位点的实施例48的异构体1。2Fo-Fc图以1.3σ塑造轮廓。
图2B显示在分辨率下结合至BACE活性位点的实施例48的异构体1。2Fo-Fc图以1.3σ塑造轮廓。
图3A显示在分辨率下结合至BACE活性位点的实施例48的异构体8。2Fo-Fc图以1.1σ塑造轮廓。
图3B显示在分辨率下结合至BACE活性位点的实施例48的异构体8。2Fo-Fc图以1.1σ塑造轮廓。
图4A显示在分辨率下结合至BACE活性位点的实施例48的异构体7。2Fo-Fc图以1.3σ塑造轮廓。
图4B显示在分辨率下结合至BACE活性位点的实施例48的异构体7。2Fo-Fc图以1.3σ塑造轮廓。
化合物的制备
本发明化合物可通过下文描述的方法制备成游离碱或其药学上可接受的盐。贯穿下列对此类方法的描述，应了解，适当时，以有机合成领域技术人员容易了解的方式将适合的保护基加至各种反应物及中间体上且随后从各种反应物及中间体移除。使用此类保护基的常规方法以及适合的保护基的实例例如描述于Proteetive Groups in OrganicSynthesi(有机合成中的保护性基团)，T.W.Greene，P.G.M Wutz，第3版，Wiley-Interscience，New York，1999。应了解，可选地使用微波(MW)来加热反应混合物。本发明的另一方面提供了用于制备式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐的方法，其中除非另外说明，否则R1-R9、n和A如上文中对于式(I)所定义的，或为可在后续转化中转化成R1-R9、或A的基团。式(XI)的化合物可相当于式(I)的化合物。LG表示离去基团，例如卤素(例如氯、溴或碘)或烷基-、芳基-或卤代烷基-磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯(triflate))且PG表示保护基。所述方法包括：
方法(i)：形成式(IIIa)相应的化合物：
方案1
用适合的碱例如氢化钠、KOtBu或LDA在(经双取代的)烷基卤化物、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯存在下处理式(II)的酮，得到式(IIIa)的化合物(方案1)。所述反应可在-78℃至+50℃的温度范围下在适合的溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中进行。烷基化可与分离和纯化中间体以相继方式或以一锅逐步方式进行。若反应得到烯烃、氰基、砜等取代的产物，则其可任选地通过Dieckman环化、RCM、亲核取代或环加成使其进一步反应，得到高度取代的螺环中间体。
方法(ii)：形成式(IIIa)相应的化合物
方案2
使式(II)的酮与醛或酮例如甲醛在室温至+100℃的温度范围下在任何质子酸例如硼酸(例如PhB(OH)2)存在下、或在三氟乙酸N-甲基苯胺鎓(anilinium)存在下、在适合的溶剂例如苯或甲苯中反应(方案2)。可利用Diels-Alder反应在室温至+220℃的温度范围下任选地在密封管中使其中Z和Y被定义为例如氢或烷基的中间体(IV)与各种二烯反应。反应可在无溶剂下(neat)或在适合的溶剂例如苯、甲苯或THF中进行。可添加可能有助于反应的路易斯酸或任何其它试剂以得到富集的对映异构体或非对映异构体。所得螺环可任选地含有一个或更多个取代基，其可通过已知的官能团转化而进一步转化。
方法(iii)：形成式(IIIa)相应的化合物
方案3
含有吸电子基X例如氰基、羧酸或烷基酯的烷基或环烷基或杂环烷基衍生物(V)可用任选地取代的邻-卤代苄基溴化物或氯化物(VI)(Y＝卤素例如溴或氯)烷基化(方案3)。碱例如LDA、NaH或LiHMDS在溶剂例如苯、THF或甲苯中在-78℃至80℃的温度范围下辅助所述反应。可分离烷基化的中间体(VII)且使其在溶剂例如THF中进一步用碱例如BuLi或LDA处理以达成环化。可选地，也可在溶剂例如DMF、THF或甲苯中在碱例如三乙胺或碳酸钠存在下在室温至+100℃的温度范围下可以使用含有螯合剂的过渡金属(例如Pd、Cu或Rh)化学物，例如膦衍生物或胺。若反应产物(VII)含有取代基例如烯烃、砜、氰基等，它们可通过RCM、环加成、亲核取代或任何其他已知反应进一步操作(方案3)，得到高度取代的螺环化合物(IIIa)。
方法(iv：)形成式(XIa)相应的化合物：
方案4
使式(III)的酮与氨反应，形成中间体(VIII)(方案4)。任选地不分离式(VIII)的化合物且可在一锅体系中直接进行下一步骤。使化合物(VIII)进一步与2-氧代丙酸乙酯反应，形成式(IX)的咪唑化合物。所述反应可在室温至+160℃的温度范围下在适合的溶剂例如甲醇、乙醇或异丙醇中进行。
然后可通过将式(IX)的醇与硫化试剂例如五硫化磷在碱例如吡啶存在下反应形成中间体(Xa)而得到氨基咪唑化合物(XIa)(方案4)。可通过将式(Xa)的中间体与氨任选地在氧化剂例如叔丁基过氧化氢存在下反应而转化成式(XIa)的化合物。
方法(v)：形成式(XI)相应的化合物：
方案5
使式(III)的酮与乙烷双(硫代酰胺)在氨存在下反应，形成式(XIII)的化合物(方案5)。所述反应可在室温至+180℃的温度范围下在适合的溶剂例如甲醇、乙醇或异丙醇中进行。
使烷化剂例如甲基碘和式(XIII)的硫代咪唑反应，形成式(XIV)的化合物(方案5)。可通过使所述化合物(XIV)与有机金属试剂例如溴化甲基镁或溴化乙基镁在适合的催化剂例如[1，3-双(二苯基膦)丙烷]氯化镍(II)存在下反应可使该化合物(XIV)进一步转化成式(XI)的化合物，其中R1是烷基例如甲基或乙基。可选地，也可通过使式(XIV)的化合物与碘化锌和格氏试剂(例如溴化甲基镁、或溴化乙基镁)的混合物在适合的催化剂例如双(三苯基膦)氯化钯(II)存在下在适合的溶剂例如THF、2-甲基-四氢呋喃或甲苯中反应而得到式(XI)的化合物(R1是烷基例如甲基或乙基)
方法(vi)形成式(XI)相应的化合物：
方案6
使式(VIII)的亚胺与乙烷双(硫代酰胺)反应，形成式(XIII)的化合物(方案6)。所述反应可在+120℃至+180℃的温度范围下在适合的溶剂例如甲醇、乙醇或异丙醇中进行。
使烷化剂例如甲基碘与式(XIII)的硫代咪唑反应，形成式(XIV)的化合物(方案6)。可通过使所述化合物(XIV)与有机金属试剂例如溴化甲基镁或溴化乙基镁在适合的催化剂例如[1，3-双(二苯基膦)丙烷]氯化镍(II)存在下反应而使该化合物(XIV)进一步转化成式(XI)的化合物，其中R1是烷基例如甲基或乙基。可选地，也可通过使式(XIV)的化合物与碘化锌与格林纳试剂(例如溴化甲基镁或溴化乙基镁)的混合物在适合的催化剂例如双(三苯基膦)氯化钯(II)存在下在适合的溶剂例如THF、2-甲基-四氢呋喃或甲苯中反应得到式(XI)的化合物(R1是烷基例如甲基或乙基)。
方法(vii)形成式(XV)相应的化合物：
方案7
可通过使式(III)的化合物与式(XVI)的化合物反应得到式(XV)的化合物(方案7)，其中R11是烷基(例如叔丁基)。反应在适合的刘易斯酸(例如式(XVII)的化合物(其中R12是烷基(例如乙基或异丙基))存在下进行。反应在适合的溶剂(例如二氯甲烷、2-甲基-四氢呋喃或四氢呋喃)中在室温至回流温度的温度下进行，任选用共沸蒸馏移除反应中形成的醇。
方法(viii)形成式(XVIII)相应的化合物：
方案8
可通过使式(III)的化合物与盐酸羟胺和碱(例如乙酸钾)在适合的溶剂例如水与适合的醇(例如乙醇)的混合物中于回流温度下反应而得到式(XIX)的化合物(方案8)。可通过使所述化合物(XIX)与式(XX)的化合物(其中R13是烷基或芳基)反应使其进一步转化成式(XVIII)的化合物。该反应在适合的溶剂例如二氯甲烷中在三乙胺存在下于-78℃至室温的温度下进行。
方法(ix)形成式(XXI)相应的化合物：
方案9
可通过使式(III)的化合物与例如LiHMDS的硅化合物在适合的溶剂例如二氯甲烷、2-甲基-四氢呋喃或四氢呋喃中反应得到式(XXI)的化合物(其中R14是烷基例如甲基)(方案9)。
方法(x)形成式(XIa)相应的化合物：
方案10
可通过使用适合的的移除保护基PG的方法将化合物(XXIII)(其中PG是保护基例如S(O)R11(方法(vii)，式XV)、SiR14(例如SiMe3)(方法(ix)，式XXI)、P(O)(R13)2)(方法(viii)，式XVIII)、S(O)2烷基、C(O)O烷基、OH或O烷基)反应形成亚胺(VIII)来得到式(VIII)的化合物(方案10)。适合的方法可以是(但不限于)用例如盐酸的酸在无水条件下于适合的溶剂例如二噁烷或四氢呋喃中处理该化合物XXIII，或用质子溶剂例如甲醇处理(当PG＝SiMe3时)。可分离化合物(VIII)或在未分离下进一步反应。使式(VIII)的化合物进一步与2-氧代丙烷硫代酰胺(描述于Asinger等人Justus Liebigs Annalen der Chemie1971，vol 744，p.51-64中)任选地在原甲酸三乙酯存在下、在溶剂例如甲醇中、在室温至回流温度的温度下、任选地在Dean-Stark条件下反应，得到式(Xa)的化合物。向式(XIa)的化合物的转化可通过将式(Xa)的中间体与氨任选地在氧化剂例叔丁基过氧化氢存在下反应来进行。若在方案10描述的方法中将2-氧代丙烷硫代酰胺交换成2-氧代丁烷硫代酰胺，则将获得(Xb)和(XIb)的化合物而非式(Xa)和(XIa)的化合物。
方法(xi)形成式(XIa)相应的化合物：
方案11
可由式(VIII)的化合物获得式(Xa)的化合物(方案11)。使式(VIII)的亚胺与2-氧代丙烷硫代酰胺(描述于Asinger等人Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971，vol744，p.51-64中)在溶剂例如甲醇中在室温至回流温度的温度下反应，得到式(Xa)的化合物。可由式(III)的酮获得(方案4)或通过本领域技术人员已知的方法制备化合物(VIII)。随后用氨处理式(Xa)的化合物，得到式(XIa)的化合物。若在方案11所述的方法中将2-氧代丙烷硫代酰胺替换成2-氧代丁烷硫代酰胺，则将获得式(Xb)和(XIb)的化合物而非式(Xa)和(XIa)的化合物(参见上文)。
方法(xii)形成式(XIa)相应的化合物：
方案12
使式(XXIII)的化合物(其中PG是保护基例如S(O)R11(方法(vii)，式XV)、SiR14(例如SiMe3，方法(ix)，式XXI)、P(O)(R13)2)(方法(viii)，式XVIII)、S(O)2烷基、C(O)O烷基、OH或O烷基与2-氧代丙烷硫代酰胺(描述于Asinger等人Justus Liebigs Annalen derChemie 1971，vol 744，p.51-64)在溶剂例如乙腈中在+100℃至+160℃的温度范围下反应，得到式(Xa)的化合物(方案12)。随后用氨在适合的溶剂例如甲醇、THF或2-甲基-四氢呋喃中、任选地在氧化剂例如叔丁基过氧化氢存在下、于室温至150℃的温度下、任选地在封闭系统中处理式(Xa)的化合物，得到式(XIa)的化合物。若在方案12所述的方法中将2-氧代丙烷硫代酰胺替换成2-氧代丁烷硫代酰胺，则将获得式(Xb)和(XIb)的化合物(参见上文)而非式(Xa)和(XIa)的化合物。
方法(xiii)形成式(XI)相应的化合物：
方案13
使式(XXIII)的化合物(其中PG是保护基例如S(O)R11(方法(vii)，式XV)、SiR14(例如SiMe3)(方法(ix)，式XXI)、P(O)(R13)2)(方法(viii)，式XVIII)、S(O)2烷基、C(O)O烷基、OH或O烷基)与双(硫代酰胺)反应，形成式(XIII)的化合物(方案13)。所述反应可在回流温度至+180℃的温度范围下在适合的溶剂例如甲醇、乙醇或异丙醇中、任选地在氨存在下进行。
使烷化剂(例如甲基碘)与式(XIII)的硫代咪唑反应形成式(XIV)的化合物(方案13)。可通过使该化合物(XIV)与有机金属试剂例如溴化甲基镁或溴化乙基镁在适合的催化剂例如[1，3-双(二苯基膦)丙烷]氯化镍(II))存在下反应而使该化合物(XIV)进一步转化成式(XI)的化合物(其中R1是烷基例如甲基或乙基)。可选地，也可通过使式(XIV)的化合物与碘化锌与格氏试剂例如溴化甲基镁或溴化乙基镁的混合物在适合的催化剂例如双(三苯基膦)氯化钯(II))存在下、于适合的溶剂例如THF、2-甲基-四氢呋喃或甲苯中反应，得到式(XI)的化合物(R1是烷基例如甲基或乙基)。
方法(xiv)形成式(I)相应的化合物：
方案14
式(I)的化合物(其中R2是任选地取代的芳基或杂芳基)可由例如式(XXIV)的化合物开始制得。将所述式(XXIV)的化合物与硼酸或硼酸酯或式T-R2的锡烷(其中T为例如B(OH)2、B(O烷基)2或SnR3，且和R2是任选地取代的芳基或杂芳基)、在过渡金属催化剂例如钯催化剂存在下反应(方案14)，所述钯催化剂是例如[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)、四(三苯基膦)-钯(O)、二氯化钯二苯基膦二茂铁、醋酸钯(II)或双(二亚苄基丙酮)钯(O)、或四氯钯酸钠(II)。任选地，使用适合的的配体例如三苯基膦、三叔丁基膦或2-(双环己基膦基)联苯、3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸酯、或三苯基膦三间磺酸(metasulfonate)锌及三苯基膦三间磺酸钠。在反应中可使用适合的碱例如氟化铯、烷基胺例如三乙胺、或碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钠。所述反应可在适合的溶剂例如甲苯、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、水、乙醇、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)中进行。
可选地，其中R2是任选地取代的芳基或杂芳基的式(I)的化合物可由化合物(XXIV)通过使其转化成化合物(Ia)(其中T如上文描述(B(OH)2或B(O烷基)2))来制备(方案14a)。接着，使化合物(Ia)与化合物R2-LG(其中R2是任选地取代的芳基或杂芳基且LG是离去基团例如卤素)反应，得到化合物(I)。
方案14a
方法(xv)形成式(I)相应的化合物：
式(I)的化合物(其中R2是氰基)可由例如式(XXIV)的化合物(其中LG是离去基团例如卤素(例如碘、溴或氯))开始且使所述式(XXIV)的化合物与金属氰基试剂例如氰化亚铜(I)反应而得到(方案14)。
方法(xvi)形成式(I)相应的化合物：
式(I)的化合物(其中R2是烷基例如甲基)可通过使式(XXIV)的化合物(其中LG表示离去基团例如卤素(例如碘、溴或氯))与由碘化锌和溴化甲基镁产生的有机金属试剂在过渡金属催化剂例如双(三苯基膦)氯化钯(II)影响下反应而产生(方案14)。
方法(xvii)形成式(I)相应的化合物：
式(I)的化合物(其中R2是炔基)可通过使式(XXIV)的化合物(其中LG表示离去基团例如卤素(例如碘或溴))与炔烃例如烷基乙炔或环烷基乙炔在过渡金属催化剂例如四(三苯基膦)钯(O)影响下在碱例如三乙胺和碘化亚铜(I)存在下反应而产生(方案14)。炔烃任选地被甲硅烷基化。所述反应可在室温至回流温度的温度范围下于适合的溶剂例如THF或甲苯中进行。
方法(xviii)形成式(I)相应的化合物：
式(I)的化合物(其中R2是NHC(O)R9)可根据方案14制备，通过使式(XXIV)的化合物与化合物R9C(O)NH2在适合的钯催化剂例如醋酸钯(II)存在下、任选地在适合的配体例如Xantphos存在下反应。所述反应在适合的碱例如碳酸铯存在下于适合的溶剂例如THF或2-甲基-四氢呋喃中在回流温度至160℃的温度下进行。
方法(xix)形成式(I)相应的化合物：
式(I)的化合物(其中R2是NHC(O)R9)可如方案15所示由式(XXIV)的化合物获得。
方案15
使式(XXIV)的化合物与氨在反式-4-羟基-L-脯氨酸、碳酸钾和碘化亚铜(I)存在下在溶剂例如DMSO中在室温至150℃的温度下反应，得到式(XXV)的化合物。使所述式(XXV)的化合物进一步与式(XXVI)的羧酸(其中R9如上文所定义)反应。反应在适合的酰胺偶合剂例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺存在下在溶剂例如DMF中、任选地在盐酸存在下进行。
方法(xx)形成式(IIIb)相应的化合物：
方案16
式(IIIb)的化合物可通过使式(XII)的酮与式(XXII)的醛或酮在碱例如吡咯烷、哌啶、脯氨酸、吗啉或Borax存在下于适合的溶剂例如苯、甲苯、甲醇或乙醇、或水与适合的醇(例如甲醇或乙醇)的混合物中在室温至+180℃的温度范围下反应而得到(方案16)。
方法(xxi)形成式(I)的化合物
方案17
其中R2是OR8的式(I)的化合物可通过使式(XXIV)的化合物(其中LG表示离去基团例如卤素(例如碘或溴))与式(XXVII)的醇在适合的钯催化剂例如乙酸钯(II)存在下、任选地在适合的配体例如2-(二叔丁基膦基)-1，1’-联萘)存在下反应来制备(方案17)。所述反应在适合的碱例如碳酸铯存在下于适合的溶剂例如THF、2-甲基-四氢呋喃或甲苯中在20℃至160℃的温度下进行。
方法(xxii)形成式(II)的化合物
方案18
其中R2是OR8的式(II)的化合物可通过使式(XXVIII)的化合物与式(XXIX)的化合物(其中LG表示适合的的离去基团例如卤素(例如氯、溴或碘)或三氟甲基磺酸酯)在适合的碱例如碱金属碳酸盐(例如Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3)存在下在适合的溶剂例如THF、2-甲基-THF、DMF或DMSO、或其混合物中在0-150℃的温度下反应来制备(方案18)。
方法(xxiii)形成式(II)的化合物
方案19
其中R2是OR8的式(II)的化合物可通过使式(XXVIII)的化合物与式(XXVII)的化合物在适合的膦来源例如三苯膦存在下，在适合的活化试剂例如偶氮二羧酸二乙酯存在下，于适合的溶剂例如THF、2-甲基-THF或DMF或其混合物中，在0℃至100℃的温度下反应来制备(方案19)。
方法(xxiv)形成式(XXX)的化合物
方案20
式(VIIIa)的化合物可通过例如如方案20所示的方法(vii)和方法(x)获得。所述式(VIIIa)的化合物可通过使化合物(XVa)与酸例如盐酸在无水条件下于适合的溶剂(例如二噁烷或四氢呋喃)中反应而获得。可分离化合物(VIIIa)或在未分离下进一步反应。使式(VIIIa)的化合物进一步与2-氧代丙烷硫代酰胺(描述于Asinger等人Justus LiebigsAnnalen der Chemie 1971，vol 744，p.51-64)任选地在原甲酸三乙酯存在下、在溶剂例如甲醇中在室温至回流温度的温度下、任选地在共沸蒸馏条件下反应，得到式(Xc)的化合物。可通过使式(Xa)的化合物与适合的氟化剂(例如式(XXXI)的化合物)在碘化亚铜影响下，于适合的溶剂例如乙腈中，在室温至回流温度的温度下反应获得式(Xd)的化合物。
可通过使式(Xd)的化合物与氨任选地在氧化剂例如叔丁基过氧化氢存在下反应而转化成式(XXX)的化合物。
式(II)、(III)、(V)、(VI)、(XII)、(XVI)、(XVII)、(XX)、(XXII)、(XXVI)和(XXVII)的化合物为市售可得的化合物，或在文献中已知，或其通过本领域中已知的标准方法制备。
一般方法
所用的所有溶剂均为分析级且常规地使用市售可得的无水溶剂进行反应。所用的起始物质可自市售来源获得，或根据文献方法制备。室温指20℃至25℃。溶剂混合物组成以体积百分比或体积比给出。
微波加热在以2450MHz产生连续照射的Biotage Creator、引发器(initiator)或Smith合成器单模式微波空腔中进行。应了解，可使用微波加热反应混合物。
在Merck TLC板(硅胶硅胶60F254)上进行薄层色谱(TLC)且藉以UV使斑点显现。正相快速柱色谱(Straight phase flashcolumn chromatography)(“快速色谱”)在Merck硅胶60(0.040mm至0.063mm)上手动进行，或使用ISCOCompanionTM系统利用RediSepTM正相快速柱使用所示的溶剂系统自动进行。任选地在相分离器上进行相分离。
NMR
在装有适合构型的探针的400-600MHz NMR光谱仪上记录NMR光谱。除非另外说明，否则在环境温度下记录光谱。化学位移以自TMS(0.00ppm)向低场和高场移动的ppm给出。在1H-NMR中使用下列参考信号：TMSδ0.00、或以下的残留溶剂信号：DMSO-d6δ2.49、CD3ODδ3.30、丙酮-d62.04或CDCl3δ7.25(除非另外指明)。共振多重性用s、d、t、q、m、br和app分别表示单峰、双峰、三重峰、四重峰、多重峰、宽峰及明显峰。在一些情况下，仅报导诊断信号。
HPLC、HPLCMS和LCMS分析：
在反相(RP)柱上进行高压液相色谱(HPLC)。使用例如流动相A(10mM NH4OAc在5％CH3OH或5％CH3CN(水溶液)、或0.1％NH3(水溶液)或0.1％甲酸(水溶液)中的溶液)和B(CH3OH或CH3CN)施加线性梯度。质谱(MS)分析使用电喷雾电离(ESI+/-)和/或大气压化学电离(APCI+/-)以正离子和/或负离子模式进行。
GCFID和GCMS分析：
在装备有质谱仪(MS)或火焰电离检测器(FID)的GC上进行气相色谱(GC)。MS离子源为电子冲击(EI)或化学电离(CI，反应气体：甲烷)。对于分离，使用毛细柱，例如DB-5MS(J&W Scientific)。施加线性温度梯度。
制备型色谱：
在具有组合自动取样器的自动馏分收集器(Waters 2767)、梯度泵(Waters2525)、柱转换器(Waters CFO)及PDA(Waters 2996)的Waters FractionLynx系统上操作制备型色谱。柱；Prep C810μm OBDTM 19x 300mm，具有保护柱；Prep MS C810μm 19x 10mm Cartridge。以流速20ml/min施加A(95％0.1M NH4OAc的MilliQ水溶液和5％MeCN)在B(100％MeCN)中的梯度，或A(95％0.1M NH4OAc的MilliQ水溶液和5％MeOH)、A(0.2％NH3的MilliQ水溶液)或A(0.2％甲酸的MilliQ水溶液)在B(100％MeOH)中的梯度来进行LC-分离。在例如系统上使用指定的柱和流动相系统操作制备型手性色谱以分离异构体。
SFC分析：
在正相柱上进行超临界流体色谱(SFC)。使用移动相A(CO2)和例如移动相B(MeOH、EtOH或IPA)施加等度流动。
正相HPLC分析：
在正相柱上进行高压液相色谱(HPLC)。使用例如移动相A(庚烷)及B(EtOH或IPA)施加线性梯度或等度流动。
在装备有LockSpray来源且连接至具有PDA检测器及Acquity UPLC BEH C18柱的Acquity UPLC系统的Waters Synapt-G2质谱仪上进行高分辨率质谱(HRMS)以用于精确的质量测量。所测量的质量确定3ppm以内的元素组成。
缩写
ACN 乙腈
aq 水性
Atm 大气压
Boc 叔丁氧基羰基
Borax 四硼酸二钠或硼酸钠或四硼酸钠
Cbz 苄氧基羰基
CDI 1，1’-羰基二咪唑
dba 二苯亚甲基丙酮
DCM 二氯甲烷
DFA 二乙胺
DIBAL-H 氢化二异丁基铝
DIPEA 二异丙基乙胺
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1，1’-双(二苯基膦)二茂铁
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
eq.或equiv. 当量
h 小时
HPLC 高效液相色谱
IPA 异丙醇
LCMS 液相色谱-质谱
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
MeOH 甲醇
min 分钟
MS 质谱
MW 微波
NH4OAc 乙酸铵
NMR 核磁共振
ox 氧化
Psi 磅/平方英寸
quant. 定量
RCM 闭环易位(metathesis)
r.t. 室温
sat. 饱和
SFC 超临界流体色谱
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMEDA 四甲基乙二胺
UPLC 超高效液相色谱
2-Me THF 2-甲基四氢呋喃
化合物已使用CambridgeSoft MedChem ELN v2.2或ACD/Name版本10.0、或10.06、或版本12.01软件(来自Advanced Chemistry Development，Inc.(ACD/Labs)，Toronto ON，Canada，www.acdlabs.com)、或Lexichem版本1.9软件(来自OpenEye)命名。
实施例
下文为本发明化合物的多个非限制性实施例。
中间体1
N-(6-溴苯并二氢吡喃-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(sulfinamide)
将6-溴苯并二氢吡喃-4-酮(5.0g，22mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.6g，22mmol)溶于无水THF(80mL)中。加入乙醇钛(10g，44mmol)。将所得混合物在60℃加热2天。12h后加入另外部分的乙醇钛(1.0g，8.4mmol)。将混合物与庚烷混合且在硅胶上蒸发。快速硅胶色谱(含0-50％EtOAc的庚烷)得到标题化合物(6.0g，83％收率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.34(s，9H)3.26-3.32(m，1H)3.47-3.54(m，1H)4.28-4.40(m，2H)6.83(d，1H)7.46(dd，1H)8.06(d，1H)；MS(ES+)m/z 330[M+H]+.
中间体2
2-氧代丙烷硫代酰胺
将乙酰氰(140mL，1764.24mmol)在2-甲基-四氢呋喃(850mL)中的溶液在-10℃搅拌，同时向溶液中鼓入硫化氢(Sigma-Aldrich气阀瓶(lecture bottle))。15min后停止加入硫化氢，在30min内向搅拌的混合物缓慢加入三乙胺(1.230mL，8.82mmol)在2-甲基-四氢呋喃(13mL)中的溶液(放热反应)。在5℃继续添加硫化氢3h，在10℃添加3h，且在15℃添加过夜。向溶液中鼓入氮气30min，然后蒸发挥发物。向残余物中加入庚烷(100mL)和EtOAc(100mL)的混合物。滤出固体(79g，43％收率)，将滤液通过短柱硅胶色谱纯化，用50％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，得到79g(43％收率)标题化合物。两批(共计158g，87％收率)含有足够纯度(根据GC-MS)的标题产物：MS(ES+)m/z 104[M+H]+.
中间体3
6-溴-4’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-5’(1’H)-硫酮
将N-(6-溴苯并二氢吡喃-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g，6.0mmol，中间体1)溶于无水二噁烷(2mL)中，加入4M HCl的二噁烷(15mL，60,00mmol)溶液。白色沉淀开始形成。将混合物在室温下搅拌12h。将混合物用无水Et2O(50mL)稀释，真空过滤。将滤饼用无水Et2O(50mL)洗涤，然后通过在NaHCO3(水溶液)与CH2Cl2中振摇立即溶解。干燥有机相(K2CO3)并蒸发，得到6-溴苯并二氢吡喃-4-亚胺(1.3g，5.7mmol)。将固体与2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，1.7g，17mmol，中间体2)一起溶于无水甲醇(5mL)中，将所得溶液在60℃加热12h。在二氧化硅上蒸发且通过快速色谱(含EtOAc的庚烷)纯化，得到标题化合物(0.39g，21％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.18(m，1H)，2.35(m，1H)，2.42(s，3H)，4.35-4.40(m，1H)，4.60(m，1H)，6.81(d，1H)，6.88(d，1H)，7.33(dd，1H)；MS(ES+)m/z 311[M+H]+.
中间体4
6-溴-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺
将6-溴-4’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-5’(1’H)-硫酮(0.10g，0.32mmol，中间体3)溶于MeOH(1mL)中，加入7M氨的MeOH(4mL，28mmol)溶液。将溶液在密封小瓶中在60℃加热12h。将溶液真空蒸发。以相同方式再一次重复用7M氨水的处理。真空蒸发得到标题化合物(73mg，77％收率)，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.11(m，2H)，2.35(s，3H)，4.53(m，2H)，4.98(br s，2H)，6.66(m，1H)，6.78(d，1H)，7.22(m，1H)；MS(ES+)m/z 294[M+H]+.
中间体5
6’-溴-4-甲氧基-螺[环己烷-1，2’-二氢化茚]-1’-酮
方法A
步骤1：6’-溴螺[环己烷-1，2’-茚]-1’，4(3’H)-二酮
在冰浴冷却下，将叔丁醇钾(7.50g，66.81mmol)分批加至含6-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(11.75g，55.67mmol)和丙烯酸甲酯(11.05mL，122.5mmol)的THF(55mL)溶液中。将混合物在室温搅拌1.5h。加入水(80mL)和KOH(3.12g，55.7mmol)，将混合物加热至75℃，然后在60℃过夜。将混合物冷却至0℃，将形成的沉淀滤去，真空干燥，得到标题化合物(11.69g，72％收率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.83-1.92(m，2H)，2.15-2.27(m，2H)，2.40-2.50(m，2H)，2.71(dt，2H)，3.17(s，2H)，7.39(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.92(d，1H)；MS(ES+)m/z 293[M+H]+.
步骤2：6’-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
将6’-溴螺[环己烷-1，2’-茚]-1’，4(3’H)-二酮(中间体5步骤1，6.1g，20.8mmol)溶于THF(220mL)中，冷却至-65℃。加入硼氢化钠(0.354g，9.36mmol)，移去冷却浴。使混合物达到0℃(约30min)。加入水(10mL)，通过蒸发除去大部分有机溶剂。将残余物在EtOAc(100mL)与NaCl水溶液(50mL)之间分配。干燥有机相(MgSO4)并蒸发，得到产物，该产物与以类似方式由14.6g的6’-溴螺[环己烷-1，2’-茚]-1’，4(3’H)-二酮开始而获得的另外的产物合并。通过快速色谱(120g二氧化硅，梯度洗脱：CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(90∶10))纯化，提供13.6g(66％收率)标题化合物。所得材料由异构体1和异构体2的80∶20混合物组成。异构体的分析样品通过快速色谱(庚烷/EtOAc梯度)分离，得到：
异构体1：(1r，4r)-6’-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20-1.43(m，4H)，1.49-1.62(m，2H)，1.79-1.89(m，2H)，2.99(s，2H)，3.39-3.50(m，1H)，4.68(d，1H)，7.56(d，1H)，7.76(d，1H)，7.85(dd，1H)；MS(ES+)m/z 317[M+Na]+
和
异构体2：(1s，4s)-6’-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.20(m，2H)，1.51-1.63(m，2H)，1.65-1.76(m，2H)，1.93(td，2H)，2.98(s，2H)，3.83(d，1H)，4.45(d，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.76(d，1H)，7.84(dd，1H)；MS(ES+)m/z 317[M+Na]+.
步骤3：6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
在N2下将6’-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体5步骤2，12.7g，43.0mmol)的异构体混合物溶于THF(210mL)中，冷却至0℃。分批加入叔丁醇钾(5.79g，51.6mmol)，将混合物在0℃搅拌25min。加入甲基碘(4.30mL，68.8mmol)。移除冷却浴，将混合物在室温搅拌。分别在2h和3h后两次加入另外的叔丁醇钾(0.483g，4.30mmol)，然后将混合物搅拌2h。加入水(100mL)，将所得溶液在NaCl水溶液(200mL)和EtOAc(200mL)之间分配。将水相用另一部分的EtOAc(100mL)萃取。干燥合并的有机相(MgSO4)且蒸发，得到12.5g(94％收率)的下列混合物(约80∶20)：
异构体1：(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮：
和异构体2：(1s，4s)-6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，signals for Isomer 1)δppm 1.20-1.32(m，2H)，1.40-1.48(m，2H)，1.51-1.62(m，2H)，1.97-2.07(m，2H)，3.00(s，2H)，3.15-3.23(m，1H)，3.26(s，3H)，7.56(d，1H)，7.77(d，1H)，7.86(dd，1H)；MS(ES+)m/z 309[M+H]+.
方法B
步骤1：6’-溴螺[环己烷-1，2’-茚]-1’，4(3’H)-二酮
将6-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(800g，3.79mol)和丙烯酸甲酯(787mL，8.72mol)在2-甲基-四氢呋喃(4L)中在28℃搅拌。滴加叔戊醇钾的甲苯溶液(1.7M，2.68L，4.55mol)，同时保持温度在30℃和43℃之间。将混合物在25℃搅拌0.5h。加入水(4L)，10min后加入KOH(383g，6.82mol)。将混合物加热回流，在4h内蒸馏除去有机溶剂。将混合物冷却至10℃，将形成的沉淀滤去，真空干燥，得到标题化合物(837g，75％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.74-1.85(m，2H)，1.94(m，2H)，2.34(m，2H)，2.52-2.60(m，2H)，3.27(s，2H)，7.60(d，1H)，7.79-7.83(m，1H)，7.89(m，1H)；MS(ES+)m/z 293[M+H]+.
步骤2：(1r，4r)-6’-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
在0℃向6’-溴螺[环己烷-1，2’-茚]-1’，4(3’H)-二酮(中间体5步骤1，50.52g，172.3mmol)的DCM(250mL)溶液，缓慢加入硼烷叔丁基胺络合物(5.70g，65.49mmol)的DCM(50mL)溶液。40min后加入浓HCl(20mL)，然后加入20％NaCl(70mL)。使混合物达到室温，搅拌30min。将相分离，向水相加入DCM(40mL)和H2O(10mL)。合并有机相，浓缩，在真空下干燥过夜，得到标题产物(52.4g，100％收率)，为标题产物(83％收率)和另一非对映异构体(1s，4s)-6’-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(17％)的混合物：
1H NMR(500MHz，CDCl3，signals for both isomers)δppm 1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.39-1.50(m，3H)，1.67-1.85(m，3H)2.05-2.12(m，2H)2.96(s，0.34H)，2.98(s，1.68H)，3.76(m，0.83H)，4.04(m，0.17H)，7.34(m，1H)7.70(m，1H)7.88(d，1H)；MS(ES+)m/z295[M+H]+.
步骤3：(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
在N2下将(1r，4r)-6’-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体5步骤2，50.9g，172mmol)(含有17％(1s，4s)-6’-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮)、甲基碘(18.33mL，293.1mmol)和2-Me THF(360mL)加热至30℃。在30min内滴加叔戊醇钾的甲苯溶液(1.7M于甲苯中，203mL，344mmol)。使混合物达到室温，搅拌1h。加入水(250mL)，10min搅拌后将相分离。将有机相用水洗涤(140mL)，浓缩，真空干燥，得到固体。向该固体加入300mL MeOH，将混合物加热回流。加入水(30mL)，然后回流5min。使混合物缓慢达到室温。将混合物在室温搅拌过夜。滤去固体，得到标题化合物，为单一异构体(31g，58％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.38(m，2H)1.52(m，2H)1.77(td，2H)2.16(m，2H)2.98(s，2H)3.28(m，1H)3.40(s，3H)7.35(d，1H)7.70(dd，1H)7.88(d，1H)；MS(ES+)m/z 309[M+H]+.
方法C
步骤1：6’-溴螺[环己烷-1，2’-茚]-1’，4(3’H)-二酮
在约20-30℃、将丙烯酸甲酯(6.6L，73mol)分三等份(每份2.2L，24.6mol)逐渐加入6-溴-1-茚满酮(8.00kg，37.9mol)、THF(16L)和叔丁醇钾(210g，1.87mol)的混合物中。在第一部分的丙烯酸甲酯之后加入另外的溶于THF(0.39L)中的叔丁醇钾(86g，0.77mol)。在第二部分的丙烯酸甲酯之后加入更多的溶于THF(0.39L)中的叔丁醇钾(86g，0.77mol)。然后在约20-30℃逐步加入更多的在THF(21L)中的叔丁醇钾(4.64kg，41.3mol)溶液。在约65℃蒸去溶剂(21.5L)，然后在低于60℃下在约10min内加入水(49L)和50％KOH水溶液(2.3L，30mol)的混合物。将反应在60℃保持约6h，接着在1h内冷却至20℃，然后在20℃保持约12h后过滤。将固体用水(8L)和THF(4L)的混合物洗涤，接着干燥，得到标题化合物(7.47kg，NMR测定为92％w/w，23.4mol，62％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.78-1.84(m，2H)，1.95(td，2H)，2.32-2.38(m，2H)，2.51-2.59(m，2H)，3.27(s，2H)，7.60(d，1H)，7.81(m，1H)，7.89(m，1H).
步骤2：(1r，4r)-6’-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
将6’-溴螺[环己烷-1，2’-茚]-1’，4(3’H)-二酮(中间体5步骤1，750g，2.56mol)和丙-2-醇(9.855L)加热回流，将磨碎的NaOH(100g，2.50mol)分两批加至混合物中。将混合物加热回流2h。通过真空蒸馏除去5L溶剂。加入甲苯(2L)，通过真空蒸馏除去2L溶剂。在搅拌下将甲苯(3L)和2M HCl(1.278L，2.56mol)相继加至混合物。将相分离，将有机相用水洗涤(2.0L)。浓缩有机相，加入甲苯(2L)，然后浓缩混合物。加入2-甲基-四氢呋喃(1L)，然后通过真空蒸馏除去0.5L溶剂，将所得混合物照这样用于下一步骤。标题化合物为非对映异构体(1s，4s)-6’-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮的比率为7∶3(通过HPLC和NMR分析确定)的混合物：
1H NMR(500MHz，CDCl3，signals for both isomers)δppm 1.40-1.52(m，3H)，1.70-1.84(m，3H)，2.04-2.11(m，2H)，2.97(s，0.62H)，3.00(s，1.38H)，3.73-3.81(m，0.7H)，4.04(m，0.3H)，7.31-7.38(m，1H)，7.67-7.73(m，1H)，7.89(m，1H).
步骤3：(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
在约0-5℃、在约40min内将溶于DCM(3.6L)中的硼烷叔丁基胺络合物(820g，9.4mol)加至6’-溴螺[环己烷-1，2’-茚]-1’，4(3’H)-二酮(中间体5步骤1，7.46kg，NMR测定为92％w/w，23.4mol)在DCM(41L)中的浆液中。约1h后，加入NaCl(2.68kg)、水(12.9L)和37％盐酸(2.5L，31mol)的溶液。将混合物升温至约15℃，在静置分层后将相分离。将含有(1r，4r)-6’-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体5步骤2)的DCM相与甲烷磺酸甲酯(2.59L，30.5mol)和四丁基氯化铵(130g，0.47mol)一起返回反应器。然后在约20℃在约1h内将50％NaOH水溶液(13L，229mol)加入剧烈搅动的反应混合物。保持约16h后，加入水(19L)，分离后弃去水相。在大气压下蒸出溶剂(34L)，然后蒸出更多的溶剂(20L)，同时分5等份加入EtOH(20L)。加入EtOH(14L)，将溶液冷却至25℃。冷却期间在40℃采集样品(0.3L)。样品自发结晶，在25℃返回反应器。再加热至约40℃后，在约20min内加入水(14L)。将浆液冷却至约20℃，在过滤之前保持16h。将固体用水(4.8L)和EtOH(6.4L)的混合物洗涤，然后干燥，得到标题化合物(含有4.6％的异构体2：(1s，4s)-6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮，通过HPLC-分析)(5.57kg，NMR测定为91％，16.4mol，70％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.22-1.32(m，2H)，1.41-1.48(m，2H)，1.56(td，2H)，1.99-2.07(m，2H)，3.01(s，2H)，3.16-3.23(m，1H)，3.27(s，3H)，7.56(d，1H)，7.77(d，1H)，7.86(dd，1H).
中间体10
6-溴-2’，3’，5’，6’-四氢螺[茚-2，4’-吡喃]-1(3H)-酮
在氮气气氛下、在室温在15min内将叔丁醇钾(3.94g，35.1mmol)在t-BuOH(35mL)中的溶液滴加入6-溴-1-茚满酮(3.53g，16.73mmol)在2-甲基-四氢呋喃(350mL)中的溶液中。15min后加入双(2-溴乙基)醚(2.102mL，16.73mmol)，将所得混合物在室温搅拌5h。加入叔丁醇钾(0.938g，8.36mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(150mL)淬灭，分离有机层。将水层用EtOAc(3x 50mL)和Et2O(50mL)萃取。将合并的有机液用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。将所得残余物溶于DCM中，在硅胶上浓缩，并且用含0-40％EtOAc的庚烷洗脱的硅胶柱上进行纯化，得到1.14g(24％收率)标题化合物；MS(ES+)m/z 281[M+H]+.
中间体11
6’-溴-4，4-二氟-螺[环己烷-1，2’-茚满]-1’-酮
在0℃将6’-溴螺[环己烷-1，2’-茚]-1’，4(3’H)-二酮(中间体5方法A步骤1，2g，6.82mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入4-叔丁基-2，6-二甲基苯基三氟化硫(FLUOLEADTM)(3.24g，13.0mmol)和EtOH(0.159mL，2.73mmol)在DCM(10mL)中的溶液。使反应混合物达到室温，搅拌过夜。将反应混合物倒入冷却的1M NaOH水溶液(5mL)中，将混合物在室温搅拌60min。将水相用DCM萃取两次。将合并的有机相浓缩，将粗产物在硅胶柱(EtOAc/正庚烷0-20％的梯度)上纯化。收集两个批次。第1批得到2.2g(纯度通过HPLC、uv检测为42％)并且第2批得到819mg(纯度通过HPLC、uv检测为62％)。将化合物照这样用于下一步骤。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.57-1.66(m，2H)，1.83-1.98(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.26-2.38(m，2H)，3.01(s，2H)，7.35(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.89(d，1H).
中间体12
5-溴-4’-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2，1’-环己烷]-3-酮
步骤1：2-(5-溴-2-氟苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈
向5-溴-2-氟-苯甲醛(30.45g，150mmol)在THF(250mL)中的溶液加入DMAP(0.203g，1.73mmol)，然后加入三甲基甲硅烷基氰化物(18.24g，183.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h，然后真空浓缩，提供45.8g(定量收率)的标题化合物，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.71(m，6H)，2.31(m，2H)，3.32(m，1H)，3.41(s，3H)，7.03(d，J＝9.20Hz，1H)，7.36(t，J＝8.80，2.00Hz，1H)，7.77(d，J＝2.00Hz，1H).
步骤2：(5-溴-2-氟苯基)(1-羟基-4-甲氧基环己基)甲酮
在-78℃将LiHMDS(1.0M，165mL，165mmol)滴加至2-(5-溴-2-氟苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(中间体12步骤1，45.80g，150mmol)在乙腈(250mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1.5h，缓慢加入4-甲氧基环己酮(Lee，C.K.；Lee，I.-S.H.；Noland，W.E.Heterocycles，2007，71，419-428)(20.3g，150mmol)在THF(30mL)中的溶液，将搅拌在-78℃继续3h。在-78℃加入1M HCl水溶液(300mL)，使混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜。将相分离，将水层用EtOAc萃取(2x 500mL)。将合并的萃取液经Na2SO4干燥，过滤，和真空浓缩，提供57g粗材料。一部分粗产物(30g)通过使用含0至50％EtOAc的己烷梯度的快速色谱纯化，提供9.24g标题化合物。
步骤3：5-溴-4’-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2，1’-环己烷]-3-酮
将(5-溴-2-氟苯基)(1-羟基-4-甲氧基环己基)甲酮(中间体12步骤2，1.05g，3.17mmol)和叔丁醇钾(0.445g，3.80mmol)在THF(10mL)中的混合物在微波反应器中在70℃加热30min。真空除去溶剂，通过使用含0至15％EtOAc的己烷的梯度的快速色谱纯化残余物，提供388mg(39％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.71(m，6H)，2.31(m，2H)，3.32(m，1H)，3.41(s，3H)，7.03(d，J＝9.20Hz，1H)，7.36(t，J＝8.80，2.00Hz，1H)，7.77(d，J＝2.00Hz，1H)；MS(ES+)m/z 312[M+H]+.
中间体14
3-溴-5-(丙-1-炔基)吡啶
在氮气气氛下将3，5-二溴吡啶(30g，127mmol)、碘化亚铜(I)(7.24g，38.0mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(4.39g，3.80mmol)在甲苯(120mL)中混合。加入1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔(26.36mL，164.5mmol)、三乙胺(53.0mL，380mmol)和四-正丁基氟化铵(12.66mL，12.66mmol)。将混合物加热回流，在氮气下搅拌过夜。将水(100mL)加至反应混合物，过滤，将相分离。将有机相用1M HCl水溶液(100mL)洗涤。浓缩有机相，将其溶于MeOH(200mL)中，过滤且浓缩。将混合物溶于DCM中，用硅胶蒸发至干，然后转移至硅胶柱(300g)。将产物用含EtOAc(0-5％)的庚烷的梯度洗脱。将含有纯产物的级分合并且蒸发，得到标题化合物(16.39g，66％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.08(s，3H)，7.82(t，1H)，8.52(d，1H)，8.55(d，1H)；MS(APCI+)m/z 197.0[M+H]+.
中间体15
5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基硼酸
将3-溴-5-(丙-1-炔基)吡啶(中间体14，25g，117mmol)、2-甲基-四氢呋喃(60mL)、甲苯(200mL)和硼酸三异丙酯(33.2mL，140.78mmol)混合。将混合物冷却至-50℃。在30min内向冷却的混合物滴加n-BuLi(59.8mL，149.5mmol)。将混合物在-50℃搅拌60min。加入2MHCl水溶液(100mL)。然后使混合物达到室温，搅拌20min。将有机相和水相分离。有机相用NaOH(2M水溶液)(2x100mL)萃取。将水相合并，将pH调节至pH 5。将产物用2-甲基-THF萃取(2x100mL)。有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(16.47g，87％收率)：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 2.11(s，3H)8.21(br.s.，1H)8.53(m，2H)；MS(APCI+)m/z 162.2[M+H]+.
中间体16
2-溴-4-(丙-1-炔基)吡啶
向2-溴-4-碘吡啶(2g，7.04mmol)、碘化亚铜(I)(0.080mL，2.11mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.407g，0.35mmol)在甲苯(85mL)中的溶液加入1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔(1.054mL，7.04mmol)、三乙胺(3.24mL，23.25mmol)和四丁基氟化铵(1MTHF溶液，7.04mL，7.04mmol)，将所得混合物搅拌在氩气气氛下于室温过夜。浓缩混合物，将所得残余物在水(10mL)与DCM(10mL)之间分配，倒入相分离器中。收集有机相，将水相用DCM(10mL)萃取一次。将合并的有机液浓缩，通过使用含0％至30％EtOAc的庚烷的快速色谱纯化，得到标题化合物(1.195g，87％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.11(s，3H)，7.42(dd，1H)，7.65(s，1H)，8.35(dd，1H)；MS(ES+)m/z 196[M+H]+；MS(APCI+)m/z 196[M+H]+.
中间体17
4-(丙-1-炔基)-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶
将2-溴-4-(丙-1-炔基)吡啶(中间体16，1.077g，5.49mmol)溶于甲苯(30mL)中，加入1，1，1，2，2，2-六甲基二锡烷(2.278mL，10.99mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.635g，0.55mmol)。在氩气气氛下将反应在80℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，通过硅藻土衬垫过滤，且真空浓缩。加入甲苯(20mL)，将混合物真空浓缩，得到标题化合物，其这样用于下一步骤。MS(APCI+)m/z 282[M+H]+.
中间体18
5-(丁-2-炔基氧基)吡啶甲酸甲酯
在0℃向丁-2-炔-1-醇(0.635mL，8.49mmol)在THF(30mL)中的溶液加入5-羟基吡啶甲酸甲酯(1.3g，8.49mmol)、三苯基膦(3.34g，12.73mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(2.507mL，12.73mmol)。然后使反应混合物达到室温，搅拌2天。浓缩反应混合物且通过使用庚烷/EtOAc梯度的快速色谱纯化产物，得到1.42g(82％收率)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.87(t，3H)，4.00(s，3H)，4.79(q，2H)，7.41(dd，1H)，8.11-8.20(m，1H)，8.49(d，1H).
中间体19
5-(丁-2-炔基氧基)吡啶甲酸
在室温下向5-(丁-2-炔基氧基)吡啶甲酸甲酯(中间体18，1.42g，6.92mmol)在THF(15mL)中的溶液加入溶于水(5mL)中的氢氧化锂(0.871g，20.76mmol)以形成反应混合物。搅拌3天后将反应混合物在水与EtOAc之间分配。用HCl水溶液(2M)使水成酸性且用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥且浓缩，得到0.60g(45％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.84(t，3H)，4.87(q，2H)，7.57(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.34(d，1H)；MS(ES+)m/z 192[M+H]+.
中间体26
6-溴-5’，6’-二氢-4’H-螺[色烯-2，3’-吡喃]-4(3H)-酮
将1-(5-溴-2-羟基苯基)乙酮(8.2g，38.13mmol)、二氢-吡喃-3-酮(4.96g，49.57mmol)和吡咯烷(4.12mL，49.57mmol)在甲苯(80mL)中的溶液在50℃搅拌1h。增加温度以回流，将反应回流22h。加入另外的二氢-吡喃-3-酮(0.5g 5mmol)且将混合物再回流24h。使混合物达到室温，然后相继加入水(50mL)和EtOAc(100mL)。浓缩有机层且通过使用庚烷至含40％EtOAc的庚烷的梯度的快速色谱纯化残余物，得到标题化合物(9g，79％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.57(m，1H)，1.72(ddd，1H)，1.96(m，1H)，2.12(m，1H)，2.71(m，2H)，3.51(d，1H)，3.58(m，1H)，3.86(m，2H)，6.96(d，1H)，7.57(dd，5H)，7.97(d，4H)；MS(ES+)m/z 297[M+H]+.
中间体27
6-溴-2-四氢吡喃-3-基-苯并二氢吡喃-4-酮
将1-(5-溴-2-羟基苯基)乙酮(18g，83.70mmol)、四氢-2H-吡喃-3-甲醛(9.55g，83.70mmol)和吡咯烷(6.95mL，83.70mmol)在MeOH(125mL)中的溶液加热回流4.5h。使混合物达到室温且浓缩。将残余物溶于EtOAc(150mL)中且相继用1M NaOH(80mL)、1M HCl(80mL)和盐水(80mL)洗涤。浓缩有机相，通过用含10％EtOAc的庚烷至含40％EtOAc的庚烷的梯度的快速色谱纯化残余物，得到标题化合物(18g，69％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.50(m，3H)，1.79(m，0.5H)，1.94(m，1.5H)，2.67(m，1H)，2.86(m，1H)，3.30(m，2H)，3.78(m，1H)，3.84(m，0.5H)，4.04(dd，0.5H)，4.44(m，1H)，7.05(dd，1H)，7.71(m，1H)，7.79(d，1H)；MS(ES+)m/z 311[M+H]+.
中间体28
6-溴-2-(2，2-二甲基四氢吡喃-4-基)苯并二氢吡喃-4-酮
将1-(5-溴-2-羟基苯基)乙酮(13.5g，62.78mmol)、2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛(9.40g，62.78mmol)和吡咯烷(5.22mL，62.78mmol)在MeOH(125mL)中的溶液加热回流3h。使混合物达到室温，然后浓缩。将残余物溶于EtOAc(100mL)中且相继用1M NaOH(60mL)、1M HCl(60mL)和盐水(60mL)洗涤。浓缩有机相并通过用含10％EtOAc的庚烷至含40％EtOAc的庚烷的梯度的快速色谱纯化残余物，得到标题化合物(16.22g，76％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(m，6H)，1.26(m，2H)，1.52(m，1H)，1.76(m，1H)，2.12(ddd，1H)，2.65(m，1H)，2.83(m，1H)，3.57(m，1H)，3.66(m，1H)，4.32(ddd，1H)，7.05(dd，1H)，7.70(dd，1H)，7.78(d，1H)；MS(ES-)m/z 337[M-H]-.
中间体29
2-氧代丁烷硫代酰胺
在-10℃向丙酰氰(25g，300.88mmol)在2-甲基-四氢呋喃(200mL)中的溶液鼓入硫化氢10min。停止鼓入硫化氢且在10min内滴加三乙胺(0.419mL，3.01mmol，以2-甲基-四氢呋喃(4mL)中的溶液形式)。在-10℃继续加入硫化氢1.5h，之后停止添加且用氮气冲洗烧瓶2.5h，期间使反应混合物达到室温。浓缩混合物且将所得残余物溶解于1∶1的EtOAc：庚烷中，通过二氧化硅短柱，得到30.2g(86％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99(t，3H)，2.93(q，2H)，9.79(br.s.，1H)，10.20(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z 118[M+H]+.
中间体30
5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’，6-二胺
将6-溴-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺(中间体4，115mg，0.39mmol)、反式-4-羟基-L-脯氨酸(51mg，0.39mmol)、CuI(37mg，0.20mmol)和K2CO3(162mg，1.17mmol)在DMSO(0.9mL)中的混合物在室温搅拌15min。加入氨(30-33％于H2O中，0.37mL，5.86mmol)并使混合物在110℃经受微波辐射3h。将混合物用DMSO和水稀释，通过硅藻土衬垫过滤。加入NaCl(固体)，将含水混合物用EtOAc萃取(5x35mL)。干燥合并的有机相(Na2SO4)并蒸发，得到粗产物，其通过快速色谱(4g二氧化硅，洗脱剂：CHCl3/(MeOH/NH3)梯度)纯化，提供标题化合物(59mg，65％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.76-1.92(m，2H)，2.19(s，3H)，4.18-4.34(m，2H)，4.45(br.s.，2H)，5.69(d，1H)，6.35(dd，1H)，6.45(br.s.，2H)，6.50(d，1H)；MS(ES+)m/z231[M+H]+.
中间体31
1-溴-3-(丙-1-炔基)苯
向1-溴-3-碘苯(3.0g，10.6mmol)、碘化亚铜(I)(0.61g，3.2mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.61g，0.53mmol)在甲苯(20mL)中的溶液加入1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔(1.6mL，10.6mmol)、三乙胺(4.9mL，35.0mmol)和1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(10.6mL，10.6mmol)。在氮气气氛下将所得混合物于室温搅拌过夜。将混合物在水与Et2O之间分配，将有机相经硫酸镁干燥，真空浓缩。通过二氧化硅柱过滤残余物且用庚烷洗脱(4x25mL)，提供标题化合物(1.6g，80％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.05(s，3H)，7.30(t，1H)，7.39(d，1H)，7.52-7.56(m，1H)，7.56-7.58(m，1H)；MS(CI)m/z 195[M+H]+.
中间体32
2-氯-4-(丙-1-炔基)吡啶
于微波小瓶中将4-溴-2-氯吡啶(1.00g，5.20mmol)、1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔(0.846mL，5.72mmol)、碘化亚铜(I)(99mg，0.52mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(90mg，0.08mmol)溶解于甲苯(14mL)中。加入四-正丁基氟化铵(1M在THF)中(6mL，6.00mmol)且将反应容器密封，在微波反应器中于100℃加热20min。冷却后，将混合物通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。通过使用含EtOAc的庚烷(0-50％)的梯度的快速色谱纯化产物，得到标题化合物(530mg，67％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.11(s，3H)，7.38(dd，1H)，7.51(s，1H)，8.37(d，1H).；MS(ES+)m/z 152[M+H]+.
中间体33
4-溴-2-(丙-1-炔基)吡啶
如中间体32所述由4-溴-2-碘吡啶(1.42g，5.00mmol)开始制备标题化合物(0.560g，57％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.08(s，3H)，7.63(dd，1H)，7.73(d，1H)，8.39(d，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 196[M+H]+.
中间体34
3-(丙-1-炔基)苯基硼酸
在氩气气氛下、在-78℃将正丁基锂(2.5M于己烷中，3.7mL，9.4mmol)滴加至1-溴-3-(丙-1-炔基)苯(中间体31，1.66g，8.51mmol)和硼酸三异丙酯(2.2mL，9.4mmol)在四氢呋喃(5mL)和甲苯(15mL)中的溶液。将反应混合物搅拌30min，然后达到室温且搅拌1h。将混合物冷却至-78℃，加入3M盐酸水溶液且将混合物在室温搅拌15min。通过加入固体KOH使混合物碱化。在搅拌下加入2-甲基-四氢呋喃且通过过滤收集所得固体，提供标题化合物1.0g(75％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.01(s，3H)，6.92-7.03(m，1H)，7.09-7.20(m，1H)，7.55-7.79(m，2H).
中间体35
3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈
用氩气流将4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(665mg，2.62mmol)、3-氯-5-碘苯甲腈(345mg，1.31mmol)和乙酸钾(386mg，3.93mmol)在二噁烷(5mL)中的悬浮液脱气数分钟。加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(53.5mg，0.07mmol)且在N2下将混合物回流加热4h。使混合物冷却，然后过滤。将滤饼用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液。通过快速色谱(洗脱剂：庚烷/EtOAc梯度)纯化残余物，提供标题化合物(69mg，20％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.30(s，12H)，7.88(dd，1H)，7.90-7.94(m，1H)，8.19(dd，1H)；MS(CI)m/z 264[M+H]+.
注意：该产物无UV-响应但通过含有磷钼酸和Ce(SO4)2的显色剂(visualizationagent)在TLC上显色
中间体36
5-(丁-2-炔基氧基)吡嗪-2-羧酸
向5-氯-吡嗪-2-羧酸(0.79g，5.00mmol)在DMF(35mL)中的浆液加入2-丁炔-1-醇(3.74mL，50.0mmol)和叔丁醇钾(2.24g，20.0mmol)。将所得混合物在65℃加热过夜。将反应混合物用2M HCl中和，然后真空浓缩。将一部分(400mg)粗材料在0.5MNaOH与1∶1的庚烷和EtOAc混合物之间分配。通过加入1M HCl使水相成微酸性(pH-3-4)。向所得悬浮液加入NaCl(固体)且将混合物用EtOAc萃取两次。干燥合并的有机相(Na2SO4)且蒸发，得到0.11g标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.84(t，3H)，5.06(q，2H)，8.42(d，1H)，8.82(d，1H)，13.38(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z 193[M+H]+.
中间体37
1-(4-溴-2-碘苄基)环丁烷甲腈
在氩气气氛下、在-78℃二异丙基酰胺锂(3.34mL，6.68mmol)滴加至环丁烷腈(0.417g，5.14mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30min，然后缓慢滴加4-溴-1-(溴甲基)-2-碘苯(参见Caruso，A.；Tovar，J.，D.J.Org.Chem.2011，76，2227-2239.，2.51g，6.68mmol)在THF(8mL)中的溶液，使反应达到室温。将混合物再搅拌3h，然后用水淬灭。将反应混合物在水与EtOAc之间分配，将有机层经MgSO4干燥且浓缩，得到粗产物，其通过快速色谱(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯12∶1)纯化，提供标题化合物(1.71g，89％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.08-2.34(m，4H)，2.47-2.58(m，2H)，3.18-3.23(m，2H)，7.29(s，1H)，7.49(dd，1H)，8.03(d，1H)；GC MS(EI)m/z 375M+.
中间体38
6’-溴螺[环丁烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
向干燥烧瓶装入1-(4-溴-2-碘苄基)环丁烷甲腈(中间体37，2.60g，6.91mmol)，将其在氩气气氛下溶于无水THF(100mL)中。将所得混合物冷却至-78℃，然后滴加叔丁基锂(1.7M于戊烷中，8.13mL，13.83mmol)。将反应在-78℃搅拌1.5h，然后将反应相继用MeOH(0.5mL)、盐酸水溶液(2M，10mL)淬灭。浓缩所得溶液以除去有机溶剂，然后在DCM与水之间分配。有机相经MgSO4干燥且浓缩，得到粗产物，其通过快速色谱(洗脱剂：庚烷/EtOAc20∶1-15∶1-10∶1)纯化，提供标题化合物(1.1g，63％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.97-2.13(m，3H)，2.13-2.24(m，1H)，2.45-2.60(m，2H)，3.24(s，2H)，7.31(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.88(d，1H)；GC MS(EI)m/z 250M+.
中间体39
6’-(环丁基甲氧基)螺[环己烷-1，2’-茚]-1’，4(3’H)-二酮
向6-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(3g，20.3mmol)在THF(140mL)中的溶液加入环丁基甲醇(2.10mL，22.3mmol)、三苯基膦(7.97g，30.4mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(5.98mL，30.4mmol)。将混合物加热至45℃，搅拌整个周末。粗产物通过使用含0-10％EtOAc的庚烷的梯度的快速色谱纯化，得到2.56g(58％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.81-2.03(m，4H)，2.11-2.20(m，2H)，2.69-2.74(m，2H)，2.78(dt，1H)，3.04-3.12(m，2H)，3.96(d，2H)，7.17-7.22(m，2H)，7.36(d，1H)；MS(ES+)m/z 217[M+H]+.
中间体40
(1r，4r)-6’-(环丁基甲氧基)-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
将6’-(环丁基甲氧基)螺[环己烷-1，2’-茚]-1’，4(3’H)-二酮(中间体39，2.35g，7.88mmol)溶于四氢呋喃(40mL)和MeOH(3.19mL，78.76mmol)中。加入硼烷-三甲基胺络合物(1.26g，17.3mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。一次性加入柠檬酸一水合物(23.2g，110mmol)，然后滴加水(2.84mL，157mmol)。将混合物搅拌4h，之后用水稀释，用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用NaHCO3和盐水洗涤，并浓缩。在硅胶柱(梯度洗脱：含0-50％EtOAc的正庚烷)上纯化粗产物，得到标题化合物(1.84g，78％收率，含有29％的(1s，4s)-6’-(环丁基甲氧基)-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮)。该化合物照这样用于下一步骤：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(m，次要异构体)，1.2-1.4(m，4H)，1.57(m，2H)，1.71(m，次要异构体)，1.75-1.95(m，6H)，2.07(m，2H)，2.71(m，1H)，2.92(m，2H)，3.44(m，1H)，3.84(m，次要异构体)，3.98(d，2H)，4.42(d，次要异构体)，4.66(d，1H)，7.07(d，1H)，7.26(m，1H)，7.44(m，1H)；MS(ES+)m/z 301.1[M+H]+.
中间体41
3-溴-5-氯-2-甲基吡啶
加入2，3-二溴-5-氯吡啶(1.3g，4.70mmol)、甲基硼酸(0.30g，5.01mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.50g，0.70mmol)和二噁烷(10mL)。加入K2CO3(2M水溶液，7.0mL，14.0mmol)，将反应置于N2(g)气氛下。将反应加热回流5h。将反应在50℃搅拌过夜，然后再加热回流1h。加入甲基硼酸(0.14g，2.35mmol)，将反应回流4h并使其冷却至室温。将混合物通过二氧化硅插塞过滤。加入EtOAc和水，将相分离。用水再洗涤有机相两次。有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速色谱(12gSiO2，0-20％MeOH(含有0.1M NH3)的DCM溶液)纯化，将含有纯产物的级分混合并浓缩，得到标题化合物(123mg，13％收率)：
1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.56(s，3H)，8.29(d，1H)，8.52(d，1H)；MS(CI)m/z 206[M+H]+.
中间体42
2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)丙二酸二乙酯
在0℃将丙二酸二乙酯(0.87mL，5.7mmol)滴加至NaH(55％于矿物油中，0.27g，6.2mmol)在DMF(6mL)中的悬浮液。除去冰浴，将混合物在N2下于室温搅拌20min。加入5-溴-2，3-二氯吡啶(1.0g，4.4mmol)，将混合物在120℃搅拌过夜。使混合物冷却，然后在含有NaCl的水与EtOAc之间分配。干燥有机相(MgSO4)并蒸发，得到粗产物，其通过快速色谱(25gSiO2，庚烷/EtOAc梯度)纯化，提供标题化合物(0.8g，2mmol，52％收率)，其含有未反应的丙二酸酯的残余物。MS(ES+)m/z 350[M+H]+。一部分该材料照这样用于后续步骤。
中间体43
5-溴-3-氯-2-甲基吡啶
将不纯的2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(中间体42，0.41g，1.2mmol)和浓HCl水溶液(3mL)的溶液在回流下加热3h。真空除去挥发物，将残余物与乙腈共蒸发。将残余物固体(单-脱羧基化的酸)溶于二噁烷(4.5mL)中，回流加热过夜。真空除去挥发物。通过快速色谱(4g SiO2，庚烷/EtOAc梯度)纯化残余物，提供标题化合物(0.12g，51％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.60(s，3H)，7.82(d，1H)，8.46(d，1H)；MS(CI)m/z206[M+H]+.
中间体44
3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
将4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(0.836g，3.29mmol)、5-溴-3-氯-2-甲基吡啶(中间体43，0.34g，1.65mmol)和乙酸钾(0.485g，4.94mmol)在二噁烷(5mL)中的悬浮液用N2(g)流脱气数分钟。加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.067g，0.08mmol)，将混合物在N2(g)下回流加热1.5h。使混合物冷却至室温，然后过滤。将滤饼用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液。通过快速色谱(40g SiO2，用含0-80％EtOAc的庚烷的梯度)纯化残余物，得到标题化合物(0.44g，定量收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，12H)，2.65(s，3H)，7.95-8.03(m，1H)，8.69(d，1H)；MS(ES+)m/z 172[M+H]+(对应于硼酸的质量)。
中间体45
3-溴-4-甲基-5-(丙-1-炔基)吡啶
将3，5-二溴-4-甲基吡啶(0.50g，2.0mmol)、1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔(0.35mL，2.4mmol)、碘化亚铜(I)(0.11g，0.60mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.023g，0.02mmol)在甲苯(2mL)中混合。通过氩气流将混合物脱气数分钟。加入四-正丁基氟化铵(1M在THF)(2.4mL，2.4mmol)，将反应在N2下于70℃加热过夜。将混合物在含有饱和NaHCO3水溶液的水与EtOAc之间分配。干燥有机相(MgSO4)并蒸发，得到粗产物，其通过快速色谱(40gSiO2，庚烷/EtOAc梯度)纯化，提供标题化合物(0.067g，16％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.15(s，3H)，2.46(s，3H)，8.48(s，1H)，8.61(s，1H)；MS(ES+)m/z 210[M+H]+.
中间体46
(1r，4r)-6’-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
在惰性气氛下将(1r，4r)-6’-(环丁基甲氧基)-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体40，含有29％异构体，1.84g，6.13mmol)溶于2-Me THF(17mL)中，将溶液冷却至0℃。加入甲基碘(0.498mL，7.96mmol)，然后分批加入叔丁醇钾(0.962g，8.58mmol)。将所得混合物在35℃搅拌1h。加入叔丁醇钾(0.962g，8.58mmol)，继续搅拌。再搅拌30min后，加入新的一部分叔丁醇钾(0.103g，0.92mmol)，继续搅拌。总共搅拌4h后，获得完全转化。加入水(6mL)和盐水(3mL)。将相分离，干燥有机层并浓缩。在硅胶柱(梯度洗脱：含0-50％EtOAc的正庚烷)上纯化粗产物，得到标题化合物(1.480g，77％)。产物含有29％的(1s，4s)-6’-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮，其照这样用于下一步骤：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.11(m，次要异构体)，1.26(m，2H)，1.40(d，1H)，1.57(m，2H)，1.75-1.95(m，5H)，2.0-2.1(m，3H)，2.71(m，1H)，2.95(s，3H)，2.95(s，次要异构体)，3.19(m，1H)，3.24(s，次要异构体)，3.26(s，3H)，3.45(m，次要异构体)，3.99(d，2H)，7.07(d，1H)，7.26(m，1H)，7.45(m，1H)；MS(ES+)m/z 315.1[M+H]+.
中间体47
6-(3，3，3-三氟丙氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮
向6-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(3.0g，20.3mmol)在THF(140mL)中的溶液加入三苯基膦(7.97g，30.4mmol)和3，3，3-三氟丙-1-醇(1.963mL，22.27mmol)。滴加偶氮二羧酸二异丙酯(5.98mL，30.4mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。由于还有剩余的原材料，加入3，3，3-三氟-1-丙醇(0.892mL，10.1mmol)，继续搅拌。30min后将混合物加热至40℃，1h后浓缩混合物。通过快速色谱(含0-12％EtOAc的庚烷作为洗脱剂)纯化粗产物，提供1.08g(22％收率)的标题化合物(含有一些偶氮二羧酸二异丙酯)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.65(qt，2H)，2.71-2.77(m，2H)，3.05-3.13(m，2H)，4.23(t，2H)，7.17-7.23(m，2H)，7.40(d，1H)；MS(ES+)m/z 245[M+H]+.
中间体48
3-溴-5-(丁-1-炔基)-吡啶
在5min内向冷却在冰水浴中的无水乙腈中轻柔地鼓入丁-1-炔(g)。所得溶液含有约170mg丁-1-炔/mL。在氩气气氛下将丁-1-炔(4.57mL，14.36mmol)和二异丙胺(3.72mL，26.11mmol)的溶液相继加至3，5-二溴吡啶(3.09g，13.06mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.458g，0.65mmol)和CuI(0.249g，1.31mmol)在乙腈(15mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜，用EtOAc稀释并通过二氧化硅短柱。蒸发溶剂，通过快速硅胶色谱(梯度洗脱：含0-20％EtOAc的庚烷)纯化残余物，得到2.40g标题化合物(87％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，4H)，2.47(q，3H)，8.11(t，1H)，8.57(d，1H)，8.65(d，1H)；MS(ES+)m/z 210[M+H]+.
中间体49
5-(丁-1-炔基)吡啶-3-基硼酸
在-50℃将n-BuLi(2.5M于己烷中，5.46mL，13.7mmol)滴加至3-溴-5-(丁-1-炔基)吡啶(中间体48，2.39g，11.4mmol)和硼酸三异丙酯(3.15mL，13.65mmol)在2-Me THF(20mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，同时将温度保持在-50至-40℃之间。将混合物从冷却浴举起，加入2M HCl水溶液(12mL，24mmol)，然后搅拌20min。将混合物用EtOAc稀释。加入NaOH水溶液(2M)直至水相获得约12的pH。将相分离。将有机相用稀NaOH水溶液和用水萃取。将合并的水相用EtOAc洗涤，通过加入浓HCl酸化至pH为约5，用DCM萃取。有机相经Na2SO4干燥并浓缩，得到1.522g(76％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.11-1.37(m，3H)，2.26-2.58(m，2H)，7.46-10.34(m，3H)；MS(ES+)m/z 176[M+H]+.
中间体50
3-溴-5-甲基苯甲腈
将1，3-二溴-5-甲基苯(1.0g，4.0mmol)、氰化铜(0.179g，2.00mmol)、吡啶(0.323mL，4.00mmol)和DMF(15mL)的混合物在微波反应器中于190℃加热10h。将反应混合物冷却至室温，然后倒入H2O(20mL)和NH3水溶液(25-35％NH3，10mL)的溶液，将水相用EtOAc萃取。干燥合并的有机萃取液(Mg2SO4)，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(己烷/EtOAc梯度洗脱)纯化残余物，提供标题化合物(0.58g，74％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.39(s，3H)7.41(s，1H)7.58(s，1H)7.60(s，1H)；MS(EI)m/z 195M+.
中间体51
1-(4-溴-2-碘苄基)环丙烷甲腈
如对于1-(4-溴-2-碘苄基)环丁烷甲腈(中间体37)所述，由环丙烷甲腈(1.96mL，26.6mmol)和4-溴-1-(溴甲基)-2-碘苯(4.0g，10.6mmol)开始制备标题化合物(2.1g，55％收率)(参见Caruso，A.；Tovar，J.，D.J.Org.Chem.2011，76，2227-2239)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.02-1.07(m，2H)，1.33-1.37(m，2H)，2.98(s，2H)，7.35(d，1H)，7.51(dd，1H)，8.02(d，1H)；MS(CI)m/z 362[M+H]+.
中间体52
6’-溴螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
向干燥烧瓶装入1-(4-溴-2-碘苄基)环丙烷甲腈(中间体51，3.29g，9.09mmol)，在氩气气氛下加入无水THF(30mL)。将所得混合物冷却至-78℃，滴加n-BuLi(2.5M于己烷中，7.27mL，18.2mmol)。使溶液达到室温。将反应用MeOH(2mL)和HCl(1M，5mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将水相用饱和NaHCO3碱化，用EtOAc萃取两次。合并有机相，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。加入HCl(1M，4mL)和DCM(5mL)，收集有机相。将此重复两次。水相用饱和NaHCO3碱化，用DCM萃取。通过相分离器干燥合并的有机相，蒸发至干，得到标题化合物(1.1g，51％收率)：MS(CI)m/z 237[M+H]+.
中间体53
1-溴-3-氟-5-(甲氧基甲基)苯
将NaH(60％于矿物油中的分散体，245mg，6.12mmol)加至(3-溴-5-氟苯基)甲醇(1.195g，5.83mmol)在2-Me THF(20mL)中的溶液。气体放出停止后，加入MeI(0.455mL，7.29mmol)，将所得混合物在室温搅拌16h。加入另一部分的NaH(50mg，2.1mmol)和MeI(0.10mL，1.6mmol)，将混合物加热至60℃，持续2h。将冷却的混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱(梯度：含0-15％EtOAc的庚烷)纯化残余物，得到0.810g(63％收率)标题化合物：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.30(s，3H)，4.38-4.46(m，2H)，7.18(m，1H)，7.37(s，1H)，7.44-7.50(m，1H)；MS(EI)m/z 218M+.
中间体54
3-溴-5-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)吡啶
将2，2，2-三氟乙醇(0.434g，4.34mmol)加至NaH(0.198g，4.96mmol)在THF(10mL)中的悬浮液。当气体停止放出时，加入(5-溴吡啶-3-基)甲基甲烷磺酸酯(参见WO2007/076247；1.10g，4.13mmol)在DMF中的溶液。将所得混合物在室温搅拌2h，然后蒸发挥发性溶剂。将剩余溶液用水稀释，用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的萃取液经MgSO4干燥并浓缩。通过使用含EtOAc的庚烷的梯度的快速硅胶色谱洗脱纯化残余物，得到227mg标题化合物(20％收率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.92(q，2H)，4.70(s，2H)，7.87(m，1H)，8.50(m，1H)，8.66(d，1H)；MS(EI)m/z 269M+.
中间体55
3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
在圆底烧瓶中将3-溴-5-(三氟甲基)苯甲腈(1.25mL，5.00mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(2.54g，10.0mmol)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(288mg，0.35mmol)和乙酸钾(1.47g，15.0mmol)在二噁烷(15mL)中混合。气氛替换为氩气，将混合物加热至110℃，持续1h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，将滤饼用EtOAc洗涤。用盐水洗涤滤液，经MgSO4干燥，和真空浓缩。通过快速使用庚烷/EtOAc(70/30)作为洗脱剂的快速色谱纯化残余物，得到标题化合物(495mg，33％收率)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.37(s，12H)，7.98(m，1H)，8.26(s，2H)；MS(ES+)m/z297[M+H]+.
中间体56
3-(二氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈
将4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(643mg，2.53mmol)、二-μ-甲氧代双(1，5-环辛二烯)二铱(I)(50.4mg，0.08mmol)和4，4’-二叔丁基-2，2’-二吡啶基(82mg，0.30mmol)混合。气氛替换为氩气。加入己烷(5mL)，同时维持氩气气氛。将混合物在室温搅拌5min。加入3-(二氟甲基)苯甲腈(776mg，5.07mmol)在己烷(5mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，并通过使用庚烷/EtOAc(85/15)作为洗脱剂的快速色谱进行纯化，得到192mg(13％收率)标题化合物：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.37(s，12H)，6.68(s，1H)7.86-7.91(m，1H)8.14(s，1H)8.18-8.22(m，1H)；MS(ES+)m/z 279[M+H]+.
中间体57
3-氯-2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈
将5-溴-3-氯-2-氟苯甲腈(0.959g，4.09mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(2.08g，8.18mmol)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.234g，0.29mmol)和乙酸钾(1.20g，12.3mmol)在二噁烷(15mL)中的悬浮液置于微波小瓶中。将混合物用氩气流脱气数分钟，然后将反应混合物在微波反应器中加热至110℃，持续1h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。通过使用庚烷/EtOAc(70/30)作为洗脱剂的快速色谱纯化残余物，得到标题化合物(1.22g，定量收率)：GC MS(EI)m/z282M+.
中间体58
3-溴-5-乙苯甲腈
将1，3-二溴-5-乙苯(2.7g，10.2mmol)、氰化铜(0.916g，10.2mmol)、吡啶(1.65mL，20.5mmol)在DMF(15mL)中的混合物在150℃加热3h。冷却至室温后，将混合物倒入H2O(30mL)和氨(25％水溶液，20mL)的溶液中并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。使用用含0-60％EtOAc的正庚烷梯度洗脱的快速硅胶色谱纯化产物。GCMS(CI)m/z 210[M+1]+.
中间体59
3-溴-5-(甲氧基甲基)苯甲腈
将MeOH(0.088mL，2.18mmol)加至NaH(45mg，1.13mmol)在DMF(2mL)中的浆液。当气体放出停止时，加入3-溴-5-(溴甲基)苯甲腈(参见WO2009/100169；240mg，0.87mmol)在DMF(1mL)中的溶液。通过加入饱和NH4Cl水溶来淬灭反应。将混合物在甲苯(5mL)和水(3mL)之间分配。收集甲苯层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。在减压下干燥粗产物，其用于下一步骤：GCMS(CI)m/z 226[M+H]+.
中间体60
6’-溴-4-羟基-4-甲基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
在-15℃和Ar下、甲基氯化镁(3M THF溶液，3.41mL，10.2mmol)加至6’-溴螺[环己烷-1，2’-茚]-1’，4(3’H)-二酮(中间体5方法A步骤1，3g，10.2mmol)在THF(4mL)中的溶液。使反应达到室温。将混合物冷却至-15℃，加入甲基氯化镁(3M THF溶液，3.41mL，10.2mmol)，将混合物在室温搅拌1h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。异构体产物使用装备有Chiralpak AD-H柱(20*250mm；5μm)和由40％MeOH(含有0.1％DEA)和60％CO2组成的流动相(50mL/min的流速)的SFC BergerMultigram II系统来分离，得到：
异构体1：(1r，4r)-6’-溴-4-羟基-4-甲基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(114mg，11％收率)，保留时间为3.9min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.17(s，3H)，1.48(m，4H)，1.60(m，4H)，2.98(s，2H)，4.39(s，1H)，7.55(d，1H)，7.75(d，1H)，7.85(dd，1H)；MS(ES-)m/z 307[M-H]-，和
异构体2：(1s，4s)-6’-溴-4-羟基-4-甲基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(164mg，16％收率)，保留时间为9.4min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.10(d，2H)，1.14(s，3H)，1.43(td，2H)，1.56(d，2H)，1.95(td，2H)，2.97(s，2H)，4.11(s，1H)，7.53(d，1H)，7.76(d，1H)，7.85(dd，1H)；MS(ES-)m/z307[M-H]-.
中间体61
(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-4-甲基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
将(1r，4r)-6’-溴-4-羟基-4-甲基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体60，异构体1，0.114g，0.37mmol)和甲基碘(0.046mL，0.74mmol)溶于THF(5mL)中。滴加叔戊醇钾(1.7M于甲苯中，0.282mL，0.48mmol)，将混合物搅拌30min。加入叔戊醇钾(1.7M于甲苯中，0.217mL，0.37mmol)，将混合物搅拌15min。加入水(10mL)和EtOAc(10mL)的混合物，将所得混合物搅拌10min。收集有机相，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(119mg，87％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.19(s，3H)，1.48(br.s.，4H)，1.53(m，4H)，1.66(m，2H)，1.83(m，2H)，2.86(s，2H)，3.17(s，3H)，7.23(d，1H)，7.59(m，1H)，7.77(m，1H)；MS(ES+)m/z 323[M+H]+.
中间体62
6-(3-氟丙氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮
向6-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(3.0g，20mmol)在THF(140mL)中的溶液加入3-氟丙-1-醇(1.67mL，22.3mmol)、三苯基膦(7.97g，30.4mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(5.98mL，30.4mmol)。将混合物在室温搅拌两天。加入更多的3-氟丙醇(0.5mL)，将混合物加热至45℃。2h后浓缩混合物，粗产物通过使用含0-20％EtOAc的庚烷作为洗脱剂的快速色谱进行纯化，提供3.42g(81％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.12-2.26(m，2H)，2.68-2.76(m，2H)，3.04-3.12(m，2H)，4.14(t，2H)，4.61(t，1H)，4.70(t，1H)，7.17-7.22(m，2H)，7.38(d，1H)；MS(EI)m/z 208M+.
中间体63
6’-(3-氟丙氧基)螺[环己烷-1，2’-茚]-1’，4(3’H)-二酮
将6-(3-氟丙氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(中间体62，3.42g，16.4mmol)和丙烯酸甲酯(3.26mL，36.1mmol)在2-Me THF(15mL)中的混合物冷却至0℃。分批加入叔丁醇钾(2.21g，19.71mmol)。在室温搅拌1h后，加入水(22.5mL)和KOH(0.921g，16.4mmol)，将混合物回流加热4.5h。使混合物冷却至室温，加入盐水。将层分离，用EtOAc萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到3.14g(66％收率)的标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.82-1.91(m，2H)，2.13-2.27(m，4H)，2.41-2.52(m，2H)，2.70(dt，2H)，3.16(s，2H)，4.11-4.17(m，2H)，4.60(t，1H)，4.72(t，1H)，7.21-7.27(m，2H)，7.39(dd，1H)；MS(ES+)m/z 291[M+H]+.
中间体64
6’-(3-氟丙氧基)-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
将6’-(3-氟丙氧基)螺[环己烷-1，2’-茚]-1’，4(3’H)-二酮(中间体63，3.14g，10.8mmol)溶于四氢呋喃(50mL)和MeOH(4.38mL，108mmol)中。加入硼烷-三甲基胺络合物(1.74g，23.8mmol)，将所得混合物搅拌过夜。一次性加入柠檬酸一水合物(31.8g，151mmol)，然后滴加水(3.90mL，216mmol)。将混合物搅拌3h，然后用水稀释，用EtOAc萃取(x2)。合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。使用使用含MeOH(0-10％)的DCM的梯度的硅胶快速色谱纯化产物，得到1.94(61％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤：MS(ES+)m/z 307[M+H]+.
中间体65
6’-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
在氩气下将6’-(3-氟丙氧基)-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体64，1.94g，6.64mmol)溶于四氢呋喃(35mL)中，冷却至0℃。分批加入叔丁醇钾(2.23g，19.9mmol)，将混合物在0℃搅拌15min。加入甲基碘(0.83mL，13.3mmol)。移除冷却浴，将混合物在室温搅拌过夜。加入水(200mL)，将所得溶液在另外的水(200mL)和EtOAc(400mL)之间分配。有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。使用使用含EtOAc(0-50％)的庚烷的梯度的快速色谱分离产物，得到0.611g(30％收率)标题化合物：MS(ES+)m/z307[M+H]+.
中间体66
6-异丁氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮
向6-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(5.0g，33.8mmol)在DMF(170mL)中的溶液加入K2CO3(9.33g，67.5mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(5.50mL，50.6mmol)。将所得的橙色混合物在室温搅拌过夜，然后加热至60℃，持续2天。将混合物冷却至室温，加入水，将混合物用EtOAc萃取(x 4)。将合并的有机层经MgSO4干燥和真空浓缩。通过使用含0-20％EtOAc的庚烷作为洗脱剂的快速色谱进行纯化，得到4.98g(72％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.03(d，6H)，2.10(dt，1H)，2.69-2.75(m，2H)，3.04-3.11(m，2H)，3.75(d，2H)，7.17-7.22(m，2H)，7.37(d，1H)；MS(ES+)m/z 205[M+H]+.
中间体67
6’-异丁氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’，4(3’H)-二酮
使用对于中间体63描述的方法，由6-异丁氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(中间体66，3.0g，14.7mmol)和丙烯酸甲酯(2.92mL，32.3mmol)开始制备标题化合物(3.02g，72％收率)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.04(m，8H)1.86(m，2H)2.11(dt，1H)2.21(m，2H)2.47(m，3H)2.70(m，2H)3.15(s，2H)3.76(m，3H)7.20(m，1H)7.25(m，1H)7.38(d，1H)；MS(ES+)m/z287[M+H]+.
中间体68
(1r，4r)-4-羟基-6’-异丁氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
使用对于6’-(3-氟丙氧基)-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体64)描述的方法由6’-异丁氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’，4(3’H)-二酮(中间体67，3.02g，10.6mmol)和硼烷-三甲基胺络合物(1.69g，23.2mmol)开始制备标题化合物(1.20g，40％收率，含有5％另一异构体)。通过使用含0-100％EtOAc的庚烷作为洗脱剂的快速色谱纯化产物：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(d，J＝6.82Hz，7H)，1.38-1.52(m，5H)，1.76-1.87(m，2H)，2.02-2.16(m，4H)，2.97(s，2H)，3.70-3.82(m，4H)，7.17(d，J＝2.53Hz，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.34(dd，J＝8.34，0.51Hz，1H)；MS(ES+)m/z 289[M+H]+.
中间体69
(1r，4r)-6’-异丁氧基-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
在惰性气氛下将(1r，4r)-4-羟基-6’-异丁氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体68，1.2g，4.16mmol)溶于2-Me THF(12mL)中，将溶液冷却至0℃。加入甲基碘(0.338mL，5.41mmol)，然后分批加入叔丁醇钾(0.654g，5.83mmol)。将所得混合物在35℃搅拌1h。加入叔丁醇钾(0.233g，2.08mmol)，继续搅拌。再搅拌30min后，加入新的一部分叔丁醇钾(0.070g，0.62mmol)，继续搅拌。总共搅拌4h后，获得完全转化，加入水(6mL)和盐水(3mL)。将相分离，有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到1.23g(98％收率)标题化合物：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.03(d，6H)1.38(m，2H)1.50(dt，2H)1.78(m，2H)2.09(m，1H)2.15(m，2H)2.96(s，2H)3.27(m，1H)3.41(s，3H)3.75(d，2H)7.17(d，1H)7.21(m，1H)7.34(dd，1H).MS(ES+)m/z 303[M+H]+.
中间体70
3-溴-5-[(2H3)丙-1-炔-1-基]吡啶
在Ar和0℃下将n-BuLi(2.5M于己烷中，0.44mL，1.10mmol)滴加至3-溴-5-乙炔基吡啶(参见WO2005/094822，200mg，1.10mmol)在THF(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1h。在0℃加入碘甲烷-d3(0.56mL，1.32mmol)，将反应在室温搅拌1h。将反应用氯化铵溶液(饱和水溶液，2mL)淬灭，和用DCM(15mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过用含0-30％EtOAc的正庚烷的梯度的快速色谱洗脱纯化产物，得到标题化合物(77mg，35％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.84(t，1H)，8.53(d，1H)，8.56(d，1H)；MS(ES+)m/z199[M+H]+.
中间体71
6”-溴二螺[1，3-二氧戊环-2，1’-环己烷-4’，2”-茚]-1”(3”H)-酮
将在甲苯(100mL)中的乙烷-1，2-二醇(0.968mL，17.4mmol)、6’-溴螺[环己烷-1，2’-茚]-1’，4(3’H)-二酮(中间体5方法A步骤1，5.09g，17.4mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.165g，0.87mmol)加热至回流过夜。将混合物冷却至室温，然后转移至分液漏斗，用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤。滤去形成的固体，浓缩滤液。将滤液残余物溶于EtOAc中，用水洗涤。形成更多的固体，其通过过滤收集。重复该过程三次以上直至无更多的固体形成。将合并的固体在真空下干燥过夜，得到3.76g标题化合物。浓缩剩余的有机相，得到1.9g标题化合物。合并固体得到标题化合物(5.66g，97％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.50(dt，2H)1.66-1.74(m，2H)1.92(dt，2H)2.06(td，2H)3.01(s，2H)3.97-4.03(m，4H)7.34(d，1H)7.70(dd，1H)7.89(d，1H)；MS(ES+)m/z 337[M+H]+.
中间体72
6’-溴-4-[(2H3)甲基氧基]螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
在惰性气氛下将6’-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体5步骤2，3g，10.2mmol)(64∶36比率的异构体(1r，4r)和(1s，4s)的)溶于2-Me THF(30mL)中，将溶液冷却至0℃。加入碘甲烷-d3(0.633mL，10.1mmol)，然后分批加入叔丁醇钾(1.60g，14.2mmol)。将所得混合物在室温搅拌1h。加入叔丁醇钾(0.456g，4.07mmol)，继续搅拌。再搅拌30min后，加入叔丁醇钾(0.342g，3.05mmol)，继续搅拌。总共搅拌4h后，加入水和盐水。将相分离，将有机层用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。通过使用含0-15％EtOAc的庚烷作为洗脱剂的快速色谱进行纯化，得到1.66g(52％收率)标题化合物，是主要异构体(1r，4r)和次要异构体(1s，4s)的混合物。主要异构体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.20-1.28(m，1H)，1.32-1.43(m，1H)，1.48-1.64(m，3H)，1.77(td，1H)，2.00-2.11(m，1H)，2.12-2.20(m，1H)，2.98(s，2H)，3.23-3.32(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.66-7.73(m，1H)，7.87-7.90(m，1H)；MS(ES+)m/z 312[M+H]+.
中间体73
3-溴-5-(二氟甲基)吡啶
将5-溴烟碱醛(5.0g，26.9mmol)溶于DCM(25mL)中。气氛替换为氩气，加入二乙基氨基三氟化硫(4.29mL，32.3mmol)。将反应混合物在21℃搅拌2h。将反应用15mL饱和NaHCO3淬灭。将相分离，收集有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过使用庚烷/EtOAc 90/10作为洗脱剂的快速色谱纯化残余物，得到标题化合物(3.66g，65％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.15(t，1H)8.32(S，1H)8.80(S，1H)8.91(S，1H)；MS(EI)m/z 207M+.
中间体74
3-(二氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
将4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(8.95g，35.2mmol)、3-溴-5-(二氟甲基)吡啶(中间体73，3.67g，17.6mmol)、乙酸钾(5.19g，52.9mmol)在二噁烷(70mL)中的悬浮液用氩气流脱气数分钟。加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.179g，0.22mmol)，将混合物在N2下回流加热4h。使混合物冷却，过滤。将滤饼用EtOAc洗涤，将滤液真空浓缩。通过快速硅胶色谱、用含EtOAc的正庚烷的梯度洗脱，纯化残余物。仍含有一些杂质的标题化合物(2.0g)照这样用于下一步骤：MS(EI)m/z207M+.
中间体75
1-溴-2-氯-3-(丙-1-炔基)苯
向微波小瓶加入1，3-二溴-2-氯苯(780mg，2.89mmol)、三甲基(丙-1-炔基)甲硅烷(0.645mL，4.33mmol)、碘化铜(28mg，0.14mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(118mg，0.14mmol)、四丁基氟化铵(1M的THF溶液，8.66mL，8.66mmol)、二异丙胺(1.23mL，8.66mmol)和无水DMF(5mL)。将小瓶封盖，用氩气冲洗，将混合物在微波反应器中在100℃辐射1h。将混合物用水稀释，用DCM萃取三次，通过相分离器干燥并真空浓缩。通过快速色谱(100％的庚烷作为洗脱剂)纯化产物，得到146mg(22％收率)的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.13(S，3H)7.24(t，J＝7.88Hz，1H)7.53(dd，J＝7.57，1.26Hz，1H)7.74(dd，J＝8.04，1.42Hz，1H)；MS(CI)m/z 231[M+H]+.
中间体76
4-(三氟甲基)环己烷羧酸酯
将4-(三氟甲基)环己烷羧酸(5.00g，25.5mmol)溶于甲苯(100mL)中，加入硫酸(0.014mL，0.25mmol)。将反应混合物在Dean-Stark条件下反应16h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤，并真空浓缩，提供标题化合物(5.64g，99％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，1H)1.19-1.30(m，2H)1.38-1.50(m，3H)1.83(d，2H)2.18(S，3H)2.91-3.12(m，3H)3.20(S，3H)6.55(br.S.，2H)6.89(d，1H)7.01-7.26(m，1H)7.43(d，1H)7.60(dd，1H)8.01(d，2H)8.22(S，1H)；MS(ES+)m/z 449[M+H]+和(ES-)m/z 447[M-H]-.
中间体77
1-(4-溴-2-碘苄基)-4-(三氟甲基)环己烷羧酸乙酯
将4-(三氟甲基)环己烷羧酸乙酯(中间体76，1.492g，6.65mmol)溶于THF(25mL)中。气氛替换为氩气，将溶液冷却至-78℃。加入二异丙基酰胺锂(1.8M在THF/庚烷/乙苯中的溶液)(4.07mL，7.32mmol)，同时将温度保持在-78℃。将溶液在-78℃搅拌30min。通过注射器加入含4-溴-1-(溴甲基)-2-碘苯(参见Caruso，A.；Tovar，J.，D.J.Org.Chem.2011，76，2227-2239.，2.50g，6.65mmol)的THF(25mL)溶液。使混合物达到室温，同时搅拌2h。将水(10mL)加入反应混合物中，然后加EtOAc(40mL)。将相分离。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(洗脱剂：庚烷/EtOAc为95/5)纯化残余物，得到标题化合物(2.41g，69％收率)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.22-1.27(m，3H)1.29-1.43(m，4H)1.82-1.90(m，2H)1.82-1.90(m，3H)1.97(br.s.，2H)2.28-2.36(m，3H)3.01(s，3H)4.18(q，3H)6.91(m，1H)7.38(m，1H)7.99(m，1H)；MS(ES+)m/z 520[M+H]+.
中间体78
6’-溴-4-(三氟甲基)螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
将1-(4-溴-2-碘苄基)-4-(三氟甲基)环己烷羧酸乙酯(中间体77，2.41g，4.64mmol)溶于THF(40mL)中。气氛替换为氩气，将溶液冷却至-78℃。滴加异丙基氯化镁-氯化锂(1.3M THF溶液)(2.86mL，3.71mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌15min。将反应混合物搅拌30min的同时升温至室温，。用饱和的NH4Cl将反应混合物淬灭。加入盐水，将相分离。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过制备型色谱(XBridge C18(10μm，50x 250mm)柱，用50-100％MeCN在(95％0.05M NH4OAc的MilliQ水溶液和5％MeCN)中的梯度，以100mL/min的流速洗脱15min)纯化残余物。纯化提供了标题化合物(0.849g，52％收率)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.51-1.61(m，3H)1.75-1.84(m，2H)1.97(m，2H)2.18(m，2H)2.90(s，2H)7.29(dd，1H)7.69(dd，1H)7.84(d，1H)；MS(ES+)346[M+H]+.
中间体79
2-氟-3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈
用氩气冲洗含有2-氟-3-甲氧基苯甲腈(302mg，2.00mmol)、4，4’-二叔丁基-2，2’-二吡啶基(8mg，0.03mmol)和双(频哪醇合(pinacolato))二硼(254mg，1.0mmol)的烧瓶，然后装入己烷(6mL)。然后将混合物在25℃搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。浓缩有机相，将粗产物在硅胶柱(0-50％EtOAc/正庚烷)上纯化，以得到标题化合物(362mg，根据HPLC测得为73％纯度)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.63-7.55(m，2H)，3.93(s，3H)，1.31(s，12H)；MS(EI)m/z 277M+.
中间体80
6’-溴-4-乙氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
在N2下将2∶1异构体混合物形式的6’-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体5步骤2，10.4g，34.1mmol)和乙基碘(3.6mL，44.3mmol)溶于2-MeTHF(100mL)中。将KOt-Bu(7.65g，68.2mmol)分批加入反应混合物中，保持内部温度低于30℃。将溶液在室温搅拌过夜。加入水(40mL)和盐水(25mL)，将混合物进一步搅拌5min。将混合物用盐水和2-Me-THF洗涤直至形成两层。将相分离。将活性炭加至有机层，然后将其搅拌10min。加入硅藻土，将混合物进一步搅拌5min。将混合物通过硅胶和硅藻土的插塞过滤，用庚烷/EtOAc 7∶3漂洗。浓缩滤液。重复过滤顺序，提供4.0g(36％收率)标题化合物(为2∶1异构体混合物形式)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 1.22(t，3H)，1.32-1.45(m，2H)，1.45-1.52(m，2H)，1.77(dt，2H)，2.07-2.16(m，2H)，2.98(s，2H)，3.30-3.40(m，1H)，3.57(q，2H)，7.34(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.87(d，1H).
中间体81
6’-(3，3，3-三氟丙氧基)螺[环己烷-1，2’-茚]-1’，4(3’H)-二酮
使用对于中间体63描述的方法，由6-(3，3，3-三氟丙氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(中间体47，1.08g，4.42mmol)和丙烯酸甲酯(878μL，9.73mmol)开始制备标题化合物(854mg，58％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.82-1.92(m，2H)，2.17-2.27(m，2H)，2.42-2.53(m，2H)，2.60-2.75(m，4H)，3.14-3.20(m，2H)，4.22-4.27(m，2H)，7.19-7.22(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.41(d，1H)：MS(ES+)m/z 327[M+H]+.
中间体82
(1r，4r)-4-羟基-6’-(3，3，3-三氟丙氧基)螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
使用对于中间体64描述的方法，由6’-(3，3，3-三氟丙氧基)螺[环己烷-1，2’-茚]-1’，4(3’H)-二酮(中间体81，689mg，2.11mmol)和硼烷-三甲基胺络合物(339mg，4.65mmol)开始制备标题化合物(357mg，51％收率，含有16％的另一异构体)。通过使用含0-100％EtOAc的庚烷作为洗脱剂的快速色谱纯化产物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.40-1.52(m，4H)，1.82(td，2H)，2.03-2.13(m，2H)，2.65(qt，2H)，2.99(s，2H)，3.73-3.82(m，1H)，4.23(t，2H)，7.16-7.20(m，1H)，7.22(dd，1H)，7.38(d，1H)；MS(ES+)m/z 329[M+H]+.
中间体83
((1r，4r)-4-甲氧基-6’-(3，3，3-三氟丙氧基)螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
在惰性气氛下将(1r，4r)-4-羟基-6’-(3，3，3-三氟丙氧基)螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体82，357mg，1.09mmol)溶于2-Me THF(7mL)中，将溶液冷却至0℃。加入甲基碘(88μL，1.41mmol)，然后分批加入叔丁醇钾(171mg，1.52mmol)。将所得混合物在室温搅拌1h。剩余一些醇，于是加入更多的叔丁醇钾(61mg，0.54mmol)，继续搅拌。30min后，加入水和盐水。将相分离，将有机层经MgSO4干燥并浓缩。通过使用含0-25％EtOAc的庚烷作为洗脱剂的快速色谱纯化，得到201mg(54％收率)标题化合物(含有11％的另一异构体)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.32-1.44(m，2H)，1.51(d，2H)，1.78(td，2H)，2.12-2.21(m，2H)，2.59-2.70(m，2H)，2.97(s，2H)，3.24-3.32(m，1H)，3.41(s，3H)，4.23(t，2H)，7.16-7.23(m，2H)，7.37(d，1H)；MS(ES+)m/z 343[M+H]+.
中间体84
3-(溴甲基)-2-氟苯甲腈
将NBS(1.729g，9.71mmol)加至2-氟-3-甲基苯甲腈(1.25g，9.25mmol)在乙腈(25mL)中的溶液。将获得的混合物回流，然后加入过氧化苯甲酸酐(0.045g，0.18mmol)。将反应混合物回流过夜，然后冷却至室温，加入水。弃去水相，将有机相经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过使用含EtOAc的庚烷的梯度作为洗脱剂的快速色谱进行纯化，得到标题化合物(1.39g，70％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 4.75(s，2H)7.43(t，1H)7.93(t，2H)；MS(EI)m/z213M+.
中间体85
2-氟-3-(甲氧基甲基)苯甲腈
将3-(溴甲基)-2-氟苯甲腈(中间体84，1.39g，6.49mmol)溶于MeOH(10mL)中，加入甲醇钠(1.238mL，6.49mmol)。将混合物在室温搅拌2h。浓缩混合物，然后在水与EtOAc之间分配。分离有机层，然后真空浓缩。所得残余物通过使用EtOAc/庚烷作为洗脱剂的快速色谱进行纯化，得到标题化合物(0.900g，84％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.32(s，3H)4.52(br.s，2H)7.42(t，1H)7.77-7.84(m，1H)7.86-7.92(m，1H)；MS(EI)m/z 166M+.
中间体86
2-氟-3-(甲氧基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈
将4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.15g，4.53mmol)、二-μ-甲氧代双(1，5-环辛二烯)二铱(I)(45mg，0.07mmol)和4，4’-二叔丁基-2，2’-二吡啶基(72.9mg，0.27mmol)加至反应烧瓶中。气氛替换为氩气。加入己烷(10mL)，同时维持氩气气氛。将混合物在室温搅拌5min。反应混合物的颜色变成红色。加入2-氟-3-(甲氧基甲基)苯甲腈(中间体85，748mg，4.53mmol)在己烷(10mL)中的溶液，将混合物回流2h。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。收集有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过使用EtOAc/庚烷洗脱系统的快速色谱纯化残余物，得到254mg(19％收率)标题化合物：MS(EI)m/z 291M+.
中间体87
4-(羟基甲基)环己烷羧酸甲酯
在-78℃、在20min内向4-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(5.44g，29.2mmol)在无水THF中的溶液滴加硼烷-甲基硫络合物(19.0mL，38.0mmol)。将混合物搅拌3h，然后缓慢达到室温。将反应用水(20mL)淬灭，将混合物用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(4.80g，95％收率)，为两种非对映异构体的混合物：MS(EI)m/z 172M+.
中间体88
4-甲酰基环己烷羧酸甲酯
向4-(羟基甲基)环己烷羧酸甲酯(中间体87，4.08g，23.7mmol)在DCM中的溶液中加入NaHCO3(9.95g，118mmol)，然后加入戴斯-马丁过碘烷(12.1g，28.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5h。加入Et2O(60mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1M，60mL)和20％硫代硫酸钠水溶液(40mL)。将所得混合物搅拌过夜。将相分离，水相用Et2O萃取。有机相用盐水洗涤，将MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(4.0g，99％收率)：MS(EI)m/z 170M+.
中间体89
4-(二氟甲基)环己烷羧酸甲酯
将4-甲酰基环己烷羧酸甲酯(中间体88，4.0g，23.5mmol)溶于无水DCM(80mL)中。在20min内滴加双(2-甲氧基乙基)氨基-三氟化硫(3.42mL，25.9mmol)。将反应混合物搅拌1.5h。滴加水(40mL)，将反应混合物搅拌2min。用相分离器将有机相与水相分离，真空蒸发，得到标题化合物(4.28g，95％收率)：MS(CI)m/z 193[M+H]+.
中间体90
1-(4-溴-2-碘苄基)-4-(二氟甲基)环己烷羧酸甲酯
将4-(二氟甲基)环己烷羧酸甲酯(中间体89，2.46g，12.8mmol)溶于THF(25mL)中。气氛替换为N2(g)，将溶液冷却至-78℃。加入二异丙基酰胺锂(1.8M THF/庚烷/乙苯溶液)(8.51mL，15.3mmol)，同时将温度保持在-78℃。将溶液在-78℃搅拌60min。经由注射器加入4-溴-1-(溴甲基)-2-碘苯(参见Caruso，A.；Tovar，J.，D.J.Org.Chem.2011，76，2227-2239.，4.8g，12.8mmol)在THF(5.0mL)中的溶液。将反应从冷却浴中移出，搅拌2.5h的同时让其达到室温。加入水(30mL)，然后加入DCM(30mL)。收集有机层，经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发。通过快速色谱(含0-100％EtOAc的庚烷，220g SiO2)纯化残余物，得到标题化合物(3.29g，53％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.11-1.20(m，2H)，1.39(td，2H)，1.67-1.80(m，3H)，2.30(d，2H)，3.01(s，2H)，3.70(s，3H)，5.49(d，1H)，6.89(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.99(d，1H)，MS(CI)m/z 487[M+H]+.
中间体91
6’-溴-4-(二氟甲基)螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
将1-(4-溴-2-碘苄基)-4-(二氟甲基)环己烷羧酸甲酯(中间体90，2.3g，4.72mmol)溶于THF(30mL)中。气氛替换为N2(g)，将溶液冷却至-20℃。在1h内滴加异丙基氯化镁-氯化锂(1.3M THF溶液，4.00mL，5.19mmol)。将反应混合物在-20℃搅拌40min。从冷却浴移出反应混合物，搅拌1.5h的同时升温至室温。将反应在室温搅拌过夜，然后在40℃加热3h。将反应冷却至室温，用饱和NH4Cl淬灭。将所得混合物搅拌过夜。收集有机层，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱(含0-10％EtOAc的庚烷)，然后用制备型色谱纯化残余物，得到标题化合物(0.562g，24％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.46-1.65(m，4H)，1.75-1.96(m，5H)，2.93(s，2H)，6.00(dt，1H)，7.51(d，1H)，7.73(d，1H)，7.83(dd，1H).
实施例1
6-(3，5-二氯苯基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺
将6-溴-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺(73mg，0.25mmol，中间体4)、3，5-二氯苯基硼酸(95mg，0.50mmol)和K2CO3(83mg，0.60mmol)在二噁烷(2mL)中混合，经由通入氮气5min来脱气。然后加入(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯钯(II)(10mg，0.01mmol)，将混合物在密封小瓶中于100℃加热过夜。加入(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯钯(II)(10mg，0.01mmol)，在微波中于130℃继续加热2x 1h。通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(13mg，14％收率)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.04-2.30(m，2H)，2.38(s，3H)，4.50-4.69(m，2H)，4.88(br s，2H)，6.69(s，1H)，6.98(d，1H)，7.32-7.35(m，4H)；MS(ES+)m/z 360[M+H]+.
实施例2
6-(5-氯吡啶-3-基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺
将6-溴-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺(60mg，0.20mmol，中间体4)、5-氯吡啶-3-基硼酸(62mg，0.40mmol)和2M K2CO3(水溶液，0.20mL，0.41mmol)在二噁烷(5mL)中混合，经由通入氮气5min来脱气。然后加入(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯钯(II)(8mg，10μmol)，将混合物在微波烘箱中于130℃加热1h。通过制备型色谱HPLC纯化，得到标题化合物(42mg，63％收率)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.17(m，2H)，2.37(s，3H)，4.59(m，2H)，5.04(br s，2H)，6.73(d，1H)，7.01(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.70(m，1H)，8.45(m，1H)，8.55(m，1H)；MS(ES+)m/z 327[M+H]+.
实施例3
6-(3，5-二氟苯基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺
将6-溴-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺(中间体4，0.10g，0，34mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(0.11g，0，68mmol)和2M K2CO3(水溶液，0.34mL，0.69mmol)在二噁烷(3mL)中混合，经由通入氮气5min来脱气。然后加入(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯钯(II)(14mg，20μmol)，将混合物在微波烘箱中于130℃加热1h。通过制备型色谱HPLC纯化，得到标题化合物(17mg，15％收率)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.25(m，2H)，2.41(s，3H)，4.57(m，2H)，6.66-6.86(m，2H)，6.89-7.05(m，3H)，7.38(d，1H)，8.1-9.0(br m，2H)；MS(ES+)m/z 328[M+H]+.
实施例4-12
在氮气下向6-溴-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺(中间体4，0.20mmol，1.0eq)和相应的硼酸R2-B(OH)2(0.40mmol，2.0eq)在1，4-二噁烷、EtOH和水(2mL，v∶v∶v＝4∶1∶1)的混合物中的溶液中加入Pd2(dba)3(0.02mmol，0.1eq)和X-Phos(0.02mmol，0.1eq)，然后加入Na2CO3(0.40mmol，2.0eq)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。粗产物通过制备型TLC纯化，提供表1中的各化合物。
表1.
实施例13a
N-(4’-氨基-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-6-基)-5-氯吡啶酰胺
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(58mg，0.30mmol)加至5-氯吡啶-2-羧酸(37mg，0.23mmol)在DCM(1.5mL)中的悬浮液。将获得的溶液搅拌10min，在2min内滴加至用冰冷却的5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’，6-二胺(中间体30，54mg，0.23mmol)和2M HCl(0.117mL，0.23mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌5min。真空除去挥发物，通过制备型色谱纯化残余物。将含有产物的级分合并，真空除去有机溶剂。将水性残余物用(饱和)NaHCO3碱化，然后用EtOAc萃取两次。干燥合并的有机相(Na2SO4)并蒸发，得到产物，其通过快速色谱(4g，用含(EtOAc/MeOH/浓NH3)的庚烷进行梯度洗脱)纯化，提供标题化合物(27mg，31％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.92(br.s.，2H)，2.23(s，3H)，4.23-4.54(m，2H)，6.56(br.s.，2H)，6.80(d，1H)，7.05(br.s.，1H)，7.54-7.72(m，1H)，8.04-8.12(m，1H)，8.13-8.23(m，1H)，8.72(br.s.，1H)，10.41(s，1H)；HPLC，MS(APCI+)m/z 370[M+H]+.
实施例13c
N-(4’-氨基-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺
如对于实施例13a描述地，由5-(三氟甲基)吡啶甲酸(45mg，0.23mmol)和5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’，6-二胺(中间体30，54mg，0.23mmol)开始制备标题化合物(44mg，46％收率)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.85-1.98(m，2H)，2.24(s，3H)，4.30-4.50(m，2H)，6.56(s，2H)，6.81(d，1H)，7.02-7.10(m，1H)，7.62-7.71(m，1H)，8.28(d，1H)，8.46(dd，1H)，9.01-9.10(m，1H)，10.57(s，1H)；MS(APCI+)m/z 404[M+H]+.
实施例13d
N-(4’-氨基-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-6-基)-5-(丁-2-炔基氧基)吡啶酰胺
如对于实施例13a所述，由5-(丁-2-炔基氧基)吡啶甲酸(中间体19，45mg，0.24mmol)和5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’，6-二胺(中间体30，54.7mg，0.24mmol)开始制备标题化合物(15mg，16％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.87(t，3H)，2.03(m，1H)，2.30(m，1H)，2.39(m，3H)，4.50(m，1H)，4.62(m，1H)，4.76(m，2H)，6.92(d，1H)，6.98(m，1H)，7.41(dd，1H)，7.49(m，1H)，8.18(d，1H)，8.28(d，1H)，9.61(s，1H)；MS(ES+)m/z 404[M+H]+.
实施例13e
N-(4’-氨基-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-6-基)-5-(丁-2-炔基氧基)吡嗪-2-甲酰胺
如对于实施例13a所述，由5-(丁-2-炔基氧基)吡嗪-2-羧酸(中间体36，58mg，0.30mmol)和5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’，6-二胺(中间体30，63mg，0.27mmol)开始制备标题化合物(28mg，24％收率)。通过快速色谱(4g二氧化硅，用含(EtOAc/MeOH/浓NH3(80/20/1)的庚烷进行梯度洗脱)、然后通过制备型色谱纯化粗产物。将纯级分合并，蒸发。通过用EtOAc和庚烷蒸发来使残余油状物固体化：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.85(t，3H)，1.88-1.96(m，2H)，2.23(s，3H)，4.28-4.48(m，2H)，5.07(q，2H)，6.55(s，2H)，6.79(d，1H)，7.02-7.10(m，1H)，7.55-7.64(m，1H)，8.39(d，1H)，8.84(d，1H)，10.26(s，1H)；MS(APCI+)m/z 405[M+H]+.
实施例13f
N-(4’-氨基-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-6-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
如对于实施例13a的描述，由5-甲基噻吩-2-羧酸(32.1mg，0.23mmol)和5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’，6-二胺(中间体30，52mg，0.23mmol)开始制备标题化合物(45.5mg，57％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.91(m，2H)，2.23(s，3H)，2.47(s，3H)，4.39(m，2H)，6.55(s，2H)，6.73(d，1H)，6.78(d，1H)，6.86(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.73(d，1H)，9.86(s，1H)；MS(ES+)m/z 355[M+H]+.
实施例13i
N-(4’-氨基-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-6-基)-3，5-二氯吡啶酰胺
如对于实施例13a的描述，由3，5-二氯吡啶甲酸(45mg，0.23mmol)和5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’，6-二胺(中间体30，54mg，0.23mmol)开始制备标题化合物(59mg，62％收率)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.82-2.01(m，2H)，2.22(s，3H)，4.29-4.49(m，2H)，6.57(s，2H)，6.75-6.85(m，2H)，7.48-7.57(m，1H)，8.41(d，1H)，8.68(d，1H)，10.39(s，1H)；MS(APCI+)m/z 404[M+H]+.
实施例15
6’-溴-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
步骤1：N-((1r，4r)-5’-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将在无水2-甲基-四氢呋喃(7.5mL)中的乙醇钛(0.733mL，3.56mmol)、2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.411g，3.39mmol)和(1r，4r)-6’-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体5步骤2异构体1)(0.5g，1.69mmol)回流3天。加入2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.411g，3.39mmol)、乙醇钛(0.733mL，3.56mmol)和2-甲基-四氢呋喃(3mL)，将混合物回流4天以上。将冷却的混合物加入MeOH(12.5mL)、NaHCO3(饱和水溶液)(5mL)和EtOAc(50mL)的混合物中。将所得浆液搅拌90min，然后通过硅藻土和Na2SO4的混合物过滤，然后真空浓缩。通过使用CHCl3/MeOH(40∶1-30∶1-20∶1)梯度的快速色谱纯化，得到标题化合物(0.398g，59％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.21-1.78(m，15H)，1.83(m，2H)，2.96-3.01(m，2H)，3.44(m，1H)，4.63-4.72(m，1H)，7.50(d，1H)，7.73-7.82(m，1H)，8.51(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z 398[M+H]+.
步骤2：(1r，4r)-6’-溴-4-羟基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
在N2(g)下向含N-((1r，4r)-5’-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例15步骤1)(2.21g，5.55mmol)的二噁烷(10mL)中加入HCl(4M在1，4-二噁烷中的溶液)(13.87mL，55.48mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后浓缩。加入DCM和Et2O，导致形成固体。滤去固体，用Et2O洗涤。将固体溶于DCM中。加入NaHCO3(饱和水溶液)，将混合物倒入相分离器。收集有机相并浓缩。将含有(1r，4r)-6’-溴-1’-亚氨基-1’，3’-二氢螺[环己烷-1，2’-茚]-4-醇和2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，1.55g，15.0mmol)的残余物溶于无水MeOH(25mL)中，在60℃和N2(g)下加热过夜。形成并滤去固体。浓缩滤液。通过使用0-100％EtOAc的正庚烷梯度的快速色谱纯化，得到标题化合物(1.334g，63％收率)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.32(m，4H)，1.43(m，2H)，1.70m，2H)，2.26(s，3H)，2.98(d，1H)，3.06(d，1H)，3.26(m，1H)，4.58(d，1H)，6.97(d，1H)，7.35(d，1H)，7.51(dd，1H)，12.34(s，1H)；MS(ES+)m/z 379[M+H]+.
步骤3：(1r，4r)-6’-溴-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将(1r，4r)-6’-溴-4-羟基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(实施例15步骤2，500mg，1.32mmol)与无水MeCN共蒸发两次，之后将其悬浮于无水MeCN(19mL)中，加入碘化亚铜(25.1mg，0.13mmol)，将所得混合物在60℃和氩气下加热5min。以流加入2-(氟磺酰基)二氟乙酸(0.217mL，1.98mmol)，将反应混合物在60℃加热。1h后加入更多的2-(氟磺酰基)二氟乙酸(0.217mL，1.98mmol)。再加热1h后，加入水、Et2O和EtOAc。将相分离，将水相用EtOAc萃取一次。干燥合并的有机相(Na2SO4)，过滤并浓缩。向含有(1r，4r)-6’-溴-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮的残余物加入氨(7M MeOH溶液)(18mL，126mmol)，将混合物在100℃微波处理40min。浓缩混合物，再溶于氨(7M MeOH溶液)(18mL，126mmol)中和在100℃微波处理40min。浓缩混合物。通过使用CHCl3/MeOH 30∶1-20∶1的梯度的快速色谱纯化，得到标题化合物(411mg，76％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.06(m，1H)，1.35-1.54(m，5H)，1.79(m，2H)，2.17(s，3H)，2.93(d，1H)，3.04(d，1H)，3.87(m，1H)，6.61(s，2H)，6.65(m，2H)，7.26(d，1H)，7.35(dd，1H)；MS(ES+)m/z 412[M+H]+.
实施例19
6’-溴4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
方法A
步骤1：(N-(5’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺)
将6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体5方法A步骤3，异构体混合物，1.14g，3.69mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.670g，5.53mmol)和乙醇钛(1.519mL，7.37mmol)溶于2-Me THF(8mL)中，加热回流26h。让反应冷却至室温。在搅拌下加入EtOAc(80mL)和NaHCO3(饱和，15mL)。然后将混合物在没有搅拌下静置15min。通过过滤收集有机相，经MgSO4干燥和浓缩。用0-20％EtOAc的正庚烷的梯度的快速色谱，得到标题化合物(1.00g，66％收率)。
1H NMR(500MHz，CD3CN，signals for the major isomer)δppm 0.85-0.91(m，1H)，1.27(s，9H)，1.25-1.86(multiplets，5H)，2.01-2.10(m，2H)，3.02(br.s，2H)，3.18-3.26(m，1H)，3.31(s，3H)，7.37(d，1H)，7.67(dd，1H)，8.59(br.s.，1H)，MS(ES+)m/z 413[M+H]+.
步骤2：6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺
向N-(5’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例19步骤1，异构体混合物，2g，4.85mmol)在无水1，4-二噁烷(25mL)中的溶液加入4M HCl在1，4-二噁烷中的溶液(12.12mL，48.50mmol)。立即形成白色沉淀，在室温将所得的混浊混合物在氮气气氛下搅拌90min。加入Et2O(30mL)，滤去固体，用Et2O洗涤。将固体在DCM(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(40mL)之间分配。将相分离，浓缩有机层。将粗标题化合物(1.41g)直接用于下一步骤。MS(EI)m/z 307M+.
步骤3：6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
将6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺(实施例19步骤2，1.41g，4.57mmol)和2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，1.42g，13.7mmol)溶于无水MeOH(30mL)中，将所得溶液在60℃和氮气气氛下加热。15h后使反应冷却至室温。滤去形成的沉淀，真空干燥，得到标题化合物(1.16g，64％收率)，为异构体混合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(m，4H)，1.47(m，2H)，1.87(m，2H)，2.27(m，3H)，3.03(m，3H)，3.20(s，3H)，6.98(d，1H)，7.34(d，1H)，7.51(dd，1H)；MS(APCI+)m/z 394[M+H]+.
步骤4：6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(实施例19步骤3，0.936g，2.38mmol)溶解于氨(7M MeOH溶液，10mL，70.00mmol)中，用氩气鼓泡入所得的反应混合物中，然后在微波反应器中在120℃加热1h。蒸发溶剂。加入氨(7M MeOH溶液，6mL，42mmol)，将反应用氩气鼓泡并使用MW在120℃再次加热60min。蒸发溶剂，加入氨(7M MeOH溶液，10mL，70mmol)。将反应用氩气鼓泡，然后使用MW在120℃加热2h。蒸发溶剂，加入氨(7M MeOH溶液，15mL，105mmol)，将反应在120℃再次加热2h。蒸发溶剂，加入氨(7M MeOH溶液，15mL，105mmol)，将反应在120℃再次加热2h。蒸发溶剂，加入氨(7MMeOH溶液，20mL，140mmol)。将反应使用MW在120℃再次加热1h。蒸发溶剂并将所得残余物溶解于DCM(60mL)和盐水(x2)中，倒入相分离器中。有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(0.736g，82％收率)，为异构体混合物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.09(td，1H)，1.27-1.49(m，3H)，1.62-1.74(m，2H)，1.93-2.01(m，2H)，2.37(s，3H)，3.04-3.18(m，3H)，3.34(s，3H)，6.90(d，1H)，7.20(d，1H)，7.38(dd，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 376[M+H]+.
分离6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺的异构体
6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤4，80mg，0.21mmol)使用制备型色谱(装备有Prep C8 10μm OBDTM19x250mm柱和保护柱；Prep MS C8 10μm 19x 10mm Cartridge的WatersFractionLynx系统。以20mL/min的流速施加35-70％MeOH在0.2％NH3的MilliQ水溶液中的线性梯度)纯化，得到：
异构体混合物1
(1s，4s)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(洗脱的第一个异构体，次要异构体，2.0mg，2.5％收率)：
1H NMR(500MHz，CD3CN)δppm 1.15-1.25(m，2H)，1.36(td，1H)，1.45-1.59(m，2H)，1.63-1.74(m，3H)，2.19(s，3H)，2.98-3.06(dd，2H)，3.20(s，3H)，3.32(t，1H)，5.19-5.39(m，2H)，6.75(d，1H)，7.20(d，1H)，7.34(dd，1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+.
和
异构体混合物2
(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(洗脱的第二个异构体，主要异构体，收率未测定)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.09(td，3.47Hz，1H)，1.27-1.49(m，3H)，1.62-1.74(m，2H)，1.93-2.01(m，2H)，2.37(s，3H)，3.04-3.18(m，3H)，3.34(s，3H)，6.90(d，1H)，7.20(d1H)，7.38(dd，1.73Hz，1H)，MS(MM-ES+APCI)+m/z 378[M+H]+.
分离(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺的异构体
异构体混合物2的异构体使用具有LuxC4；4.6*250mm；5μm柱和由15％MeOH(含有0.1％DEA)和85％CO2组成的流动相(50mL/min的流速)的SFC Berger Multigram II来分离，得到：
异构体1：(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(9mg，11％收率)，保留时间为6.1min：
1H NMR(500MHz，CD3CN)δppm 1.05(dd，1H)，1.23(dt，2H)，1.39(d，1H)，1.49(ddd，2H)，1.81-1.89(m，2H)，2.17(s，3H)，2.94-3.10(m，3H)，3.23(s，3H)，5.32(br.s.，2H)，6.75(d，1H)，7.19(d，1H)，7.33(dd，1H)，MS(MM-ES+APCI)+m/z 378[M+H]+；和
异构体2：(1r，1’S，4S)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(15mg，19％收率)，保留时间为9.5min：
1H NMR(500MHz，CD3CN)δppm 1.00-1.09(m，1H)，1.17-1.31(m，2H)，1.39(td，1H)，1.50(ddd，2H)，1.86(dt，2H)，2.18(s，3H)，2.94-3.10(m，3H)，3.24(s，3H)，5.32(br.s.，2H)，6.76(d，1H)，7.20(d，1H)，7.34(dd，1H)，MS(MM-ES+APCI)+m/z 378[M+H]+.
分离(1s，4s)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺的异构体
1.7g的含有(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(主要)和(1s，4s)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(次要)的混合物通过制备型色谱使用下列条件来纯化：柱：XBridgeC18；50*300mm；10μm，流动相：含20-60％MeCN的0.1％NH3水溶液(20min)，流速：120mL/min。然后，获得的次要异构体(相当于上述异构体混合物1)(保留时间为15min)通过制备型SFC使用下列系统分离成其异构体：(Berger Multigram II SFC系统，柱：Chiralcel OD-H；20*250mm；5μm，流动相：10％MeOH(含有0.1％DEA)/90％CO2，流速：50mL/min)产生：
绝对构型未被测定的异构体3(77mg，5％收率)，保留时间为6.5min：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.17(m，2H)，1.24(td，1H)，1.36-1.54(m，2H)，1.57-1.74(m，3H)，2.16(s，3H)，2.85-3.07(m，2H)，3.12(s，3H)，3.29(br.s.，1H)，6.58(s，2H)，6.63(d，1H)，7.24(d，1H)，7.33(dd，1H)；MS(APCI+)m/z 376[M+H]+，和绝对构型未被测定的异构体4(64mg，4％收率)，保留时间为12min：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.17(m，2H)，1.24(td，1H)，1.36-1.55(m，2H)，1.57-1.74(m，3H)，2.16(s，3H)，2.85-3.06(m，2H)，3.12(s，3H)，3.29(br.s.，1H)，6.58(s，2H)，6.63(d，1H)，7.24(d，1H)，7.33(dd，1H)；MS(APCI+)m/z 376[M+H]+.
方法B
步骤1：N-((1r，4r)-5’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体5方法B步骤3，31g，100mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15.8g，130mmol)、2-甲基-四氢呋喃(200mL)和乙醇钛(41.3mL，200mmol)加热至100℃，在74℃得到共沸物。继续共沸蒸馏8h，然后将混合物回流过夜。再继续共沸蒸馏8h，然后将混合物回流过夜。将混合物冷却至室温，加入另外的2-Me THF，得到混合物的起始浓度。制备硫酸(11.14mL，200.5mmol)和Na2SO4(35.6g，250mmol)在水(150mL)中的溶液。然后在20min内将反应混合物加至酸性溶液的4/5体积。将相分离，用剩余的酸性溶液、然后用含醋酸铵(15.46g，200.5mmol)的水(75mL)和水(75mL)洗涤有机相。浓缩有机相，真空干燥过夜，得到标题化合物(40.8g，99％收率)：MS(ES+)m/z412[M+H]+.
步骤2：(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺盐酸盐
在5min内将HCl(2M的Et2O溶液，99mL，197mmol)滴加至溶于Et2O(30mL)和DCM(30mL)中的N-((1r，4r)-5’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例19步骤1，40.8g，98.9mmol)。将混合物搅拌60min，随后过滤。用Et2O洗涤滤饼，真空干燥，得到标题化合物(31.3g，92％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(m，2H)1.70(d，2H)2.04(m，4H)3.17(s，2H)3.23(m，1H)3.28(s，3H)7.61(d，1H)8.04(dd，1H)8.81(s，1H)；MS(EI)m/z 307M-.
步骤3：(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2’-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺盐酸盐(实施例19步骤2，95g，200mmol)(含有30％(1s，4s)-6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺盐酸盐)在DCM(600mL)和2M NaOH水溶液(400mL)之间分配。浓缩有机相，加入2-丙醇(200mL)，浓缩混合物。将所得的(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺、原甲酸三甲酯(66mL，602mmol)和2-丙醇(300mL)加热至80℃。保持温度高于65℃的同时，在40min内加入含2-氧代丙烷硫代酰胺(51.5g，500mmol)的2-丙醇(250mL)，。将反应在75℃搅拌2h。将混合物浓缩至～1/2体积，置于0℃过夜。滤去形成的固体，在真空柜中于40℃干燥3h，得到标题化合物(61.24g，78％收率，含有14％的(1s，4s)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2’-咪唑]-4”(3”H)-硫酮)：MS(EI)m/z 392M+.
步骤4：(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(实施例19步骤3，22.7g，57.7mmol)和氨(7M MeOH溶液，180mL，1.26mol)置于压力反应器中，加热至74℃过夜。使残余物达到室温，浓缩混合物。将残余物在2M柠檬酸(400mL)和EtOAc(400mL)之间分配。滤去任何不可溶的材料，经测定其为未反应的起始材料。真空浓缩有机相(org 1)，得到另外的未反应的起始材料。向水相加入EtOAc(300mL)，然后加入50％NaOH直至pH～12，将混合物搅拌10min。保存所得的有机相(org 2)。将来自org1的残余物和滤去的固体合并，悬浮于氨(7M MeOH溶液，180mL，1.26mmol)中，并置于压力反应器中，加热100℃过夜。将获得的溶液真空浓缩。将残余物在2M柠檬酸(300mL)和EtOAc(300mL)之间分配。向水相加入EtOAc(300mL)，然后加入50％NaOH直至pH～12，将混合物搅拌10min。将有机相与来自上述的org 2合并。将活性炭加入有机相中，将混合物搅拌30min，然后使其通过硅藻土过滤。浓缩有机相，真空干燥过夜，得到固体。向固体加入二异丙基醚(125mL)，将混合物回流过夜。使混合物达到室温，滤去固体，得到标题化合物(相当于上述实施例19的异构体混合物2)(15g，69％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(m，1H)1.1-1.25(m，2H)1.35-1.45(m，3H)1.81(br.d，2H)2.16(s，3H)2.87-3.03(m，3H)3.18(s，3H)6.59(br.s.，2H)，6.64(d，1H)，7.25(d，1H)，7.34(dd，1H)；ES+)m/z 376[M+H]+.
步骤5：(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”甲基-3’H-二螺[环己烷-1’，2”-茚-1’，2”咪唑]-4”-胺
向1L圆底烧瓶中加入(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，61g，162mmol)、EtOH(99.5％，600mL)和水(60mL)，得到均质混合物，将其加热至70℃。将混合物在升温下搅拌30min，随后加入D(+)-10-樟脑磺酸(18.8g，81.0mmol)。将混合物在70℃搅拌3h，然后在2h内达到20℃，随后在20℃搅拌12h。过滤混合物，得到固体，将固体在真空烘箱中于50℃干燥10h，得到标题化合物，为D(+)-10-樟脑磺酸盐(37g；37％收率)。通过在装备有Chiralpak AD-H柱(4.6*250mm；5μm)和由10％MeOH(含有0.1％DEA)和90％CO2组成的流动相(3mL/min的流速)的SFCBerger Analytix系统上分析测定对映异构体比率。保留时间为3.68min(面积2.5％)的第一个峰对应于(1r，1’S，4S)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺，相当于异构体2。保留时间为4.58min(面积97.5％)的第二个峰对应于标题化合物(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”甲基-3’H-二螺[环己烷-1’，2”-茚-1’，2”咪唑]-4”-胺，相当于异构体1。
通过将悬浮于二氯甲烷(4mL)中的樟脑磺酸盐(0.32g，0.53mmol)与KOH水溶液(4mL)(0.32g，5.7mmol)在室温搅拌30min使标题化合物从盐中释出。分离有机相并真空浓缩，定量得到标题化合物，对映体过量为95％(如上测定)。
方法C
(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺盐酸盐
通过在约82℃与乙醇钛(IV)(24mL，115mmol)和2-甲基-四氢呋喃(44mL)加热，使(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体5步骤3方法C，19.20g，NMR测定为91％，56.5mmol)与2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.90g，73.5mmol)反应。分别在0.5h、7.5h和8h加热时间后蒸馏掉三份溶剂(每份约26mL)，在完成每次蒸馏后加入更多的2-甲基-四氢呋喃(每份26mL，共三份)。17.5h后蒸馏掉另一部分的溶剂(约26mL)。让反应混合物冷却至室温，用DCM(52.5mL)稀释，然后在约4min内逐步加入由Na2SO4(17.9％w/w)、水(72.2％w/w)和硫酸(9.9％w/w)制备的溶液(92mL，113g)中。使用DCM(52.5mL)洗涤反应烧瓶和加料漏斗，然后加至后处理烧瓶。分离各层后，有机相用水(17.5mL)和由Na2SO4(17.9％w/w)、水(72.2％w/w)和硫酸(9.9％w/w)制备的溶液(18.5mL，23g)的混合物洗涤。将混合物与Na2SO4(8.75g)搅拌约6h。将浆液过滤，将滤饼用DCM(17.5mL)洗涤。通过蒸馏掉溶剂(约108mL)浓缩合并的滤液。加入更多的DCM(52.5mL)，蒸馏掉相同体积的溶剂(52.5mL)。将干燥溶液冷却至约20℃，用DCM(17.5mL)和EtOH(8.7mL)稀释。然后，在约20min内逐步加入HCl(2M Et2O溶液)(34mL，68mmol)。将所得浆液在约20℃保持约45min，之后过滤。滤饼用由等体积的DCM和Et2O制备的溶液(每份17.5mL，共三份)洗涤，然后真空干燥，得到含有约4％的另一异构体的标题化合物(17.41g，NMR测定为88％w/w，44.4mmol，79％收率)(NMR测定中检测出残余DCM为6.8％w/w且氯化铵为2.9％w/w)：
1H NMR(500MHz，DMSO-a6)δppm 1.30(m，2H)，1.70(d，2H)，1.98(m，2H)，2.10(m，2H)，3.17(s，2H)，3.23(m，1H)，3.29(s，3H)，7.61(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.75(d，1H)，12.90(br s，2H).
实施例20a
(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(5-丙-1-炔-1-基吡啶-3-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
方法A
将5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基硼酸(中间体15，0.044g，0.27mmol)、(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法A步骤4，0.085g，0.23mmol)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(9.29mg，0.01mmol)、K2CO3(2M水溶液，1.355mL，0.68mmol)和2-甲基-四氢呋喃(0.5mL)混合，使用MW加热至100℃，进行2x30min。加入2-甲基-四氢呋喃(5mL)和H2O(5mL)，将层分离。有机层用MgSO4干燥，然后浓缩。将粗品溶于DCM中，用H2O洗涤。将有机相通过相分离器分离，真空干燥。用制备型色谱纯化粗产物。蒸发溶剂，将H2O相用DCM萃取。将有机相通过相分离器分离，干燥，得到标题化合物(0.033g，36％收率)，
1H NMR(500MHz，CD3CN)δppm 1.04-1.13(m，1H)，1.23-1.35(m，2H)，1.44(td，1H)，1.50-1.58(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)，2.07(s，3H)，2.20(s，3H)，3.00(ddd，1H)，3.08(d，1H)，3.16(d，1H)，3.25(s，3H)，5.25(br.s.，2H)，6.88(d，1H)，7.39(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.85(t，1H)，8.48(d，1H)，8.64(d，1H)，MS(MM-ES+APCI)+m/z 413[M+H]+.
分离(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(5-丙-1-炔-1-基吡啶-3-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺的异构体
将(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(5-丙-1-炔-1-基吡啶-3-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例20a，0.144g，0.35mmol)使用制备型色谱(SFCBerger Multigram II，柱：Chiralcel OD-H；20*250mm；5μm，流动相：30％MeOH(含有0.1％DEA)；70％CO2，流速：50mL/min，总注射次数：4)纯化。将含有产物的级分合并，蒸发MeOH，得到：
异构体1：(1r，1’R，4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(5-丙-1-炔-1-基吡啶-3-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(49mg，34％收率)，保留时间为2.5min：
1H NMR(500MHz，CD3CN)δppm 1.07-1.17(m，1H)，1.23-1.39(m，2H)，1.47(td，1H)，1.57(ddq，2H)，1.86-1.94(m，2H)，2.09(s，3H)，2.23(s，3H)，2.98-3.07(m，1H)，3.11(d，1H)，3.20(d，1H)，3.28(s，3H)，5.30(br.s.，2H)，6.91(d，1H)，7.42(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.88(t，1H)，8.51(d，1H)，8.67(d，1H)，MS(MM-ES+APCI)+m/z 413.2[M+H]+；和
异构体2：(1r，1’S，4S)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(5-丙-1-炔-1-基吡啶-3-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(50mg，35％收率)，保留时间为6.6min：
1H NMR(500MHz，CD3CN)δppm 1.02-1.13(m，1H)，1.20-1.35(m，2H)，1.44(d，1H)，1.54(ddd，2H)，1.84-1.91(m，2H)，2.06(s，3H)，2.20(s，3H)，3.00(tt，1H)，3.08(d，1H)，3.16(d，1H)，3.25(s，3H)，5.26(br.s.，2H)，6.88(d，1H)，7.39(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.84(t，1H)，8.48(d，1H)，8.63(d，1H)，MS(MM-ES+APCI)+m/z 413.2[M+H]+.
方法B
向容器装入(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，7.5g，19.9mmol)、5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基硼酸(中间体15，3.37g，20.9mmol)、2.0M K2CO3水溶液(29.9mL，59.8mmol)和2-甲基-四氢呋喃(40mL)。在真空下吹扫容器，气氛替换为氩气。加入四氯钯酸钠(II)(0.147g，0.50mmol)和3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(0.267g，1.00mmol)，将内容物加热回流16h的时间。将内容物冷却至30℃，将相分离。将水相用2-甲基-四氢呋喃萃取(2x 10mL)，然后将有机物合并，用盐水洗涤，用活性炭(2.0g)处理。将混合物经硅藻土过滤，然后用2-甲基-四氢呋喃(20mL)洗涤。将滤液浓缩至约50mL的体积，然后加入水(300μL)，当加入种子材料来加速结晶时，剧烈搅拌内容物。产物开始结晶，混合物在室温搅拌2h，然后在冰浴中于0-5℃搅拌30min，之后过滤。将滤饼用10mL冷的2-甲基-四氢呋喃洗涤，然后在真空烘箱中于45℃干燥，得到外消旋标题化合物(5.2g，12.6mmol，63％收率)：MS(ES+)m/z 413[M+H]+.
(1r，1’R，4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(异构体1)
方法C
将(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(5-丙-1-炔-1-基吡啶-3-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例20a方法B，4.85g，11.76mmol)和EtOH(75mL)的溶液在55℃搅拌。加入(+)-二-对甲苯酰基-D-酒石酸(2.271g，5.88mmol)在EtOH(20mL)中的溶液，继续搅拌。2min后沉淀开始形成。将混合物搅拌2h，之后缓慢冷却至30℃，然后再搅拌16h。移除热源，将混合物在室温搅拌30min。过滤混合物，将滤饼用冷的EtOH(45mL)洗涤。将固体在真空烘箱中于45℃干燥5h，然后将材料加至容器中，加入DCM(50mL)和2.0M NaOH水溶液(20mL)。将混合物在25℃搅拌15min。将相分离，将水层用10mL DCM萃取。将有机相真空浓缩成残余物，加入20mL EtOH。当将水(15mL)缓慢加入容器中时，将所得溶液在室温搅拌。沉淀缓慢开始形成，将所得混合物搅拌10min，之后加入另外的水(20mL)。将混合物在室温搅拌1h，然后过滤。将滤饼用水(15mL)洗涤，在真空烘箱中于45℃干燥16h的时间，得到标题化合物(1.78g，36％收率)：MS(ES+)m/z 413[M+H]+。该材料相当于上述实施例20a的异构体1。
方法D
向500mL圆底烧瓶中加入为D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2’-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤5，25.4g，41.7mmol)、2M KOH水溶液(100mL)和2-甲基-四氢呋喃(150mL)。将混合物在室温搅拌30min，随后将混合物转移至分液漏斗，使其沉降。将相分离，将有机相用2M K2CO3水溶液(100mL)洗涤。将有机相转移至500mL圆底烧瓶中，随后加入5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基硼酸(中间体15，6.72g，41.74mmol)、K2CO3(2.0M，62.6mL，125.21mmol)。借助于向溶液中鼓入Ar5min使混合物脱气。然后向混合物加入四氯钯酸钠(II)(0.307g，1.04mmol)和3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(0.560g，2.09mmol)，之后回流(80℃)加热混合物过夜。使反应混合物冷却至室温，将相分离。水相用2-Me-THF萃取(2x100mL)。将有机物合并，用盐水洗涤，用活性炭处理。经硅藻土过滤混合物，将滤饼用2-Me-THF洗涤(2x20mL)，浓缩滤液，得到17.7g，其与来自其它试验的2.8g合并。在温热下将材料溶于2-Me-THF中，置于二氧化硅(～500g)上。用2-Me-THF/Et3N(100：0-97.5：2.5)洗脱，得到产物。蒸发溶剂，然后与EtOH(无水，250mL)共蒸发，得到(9.1g，53％收率)。制备HCl盐以进一步纯化产物：在温和温热下将产物溶于CH2Cl2(125mL)中，加入含HCl的Et2O(～15mL)在Et2O(100mL)中的溶液，随后加入Et2O(～300mL)，得到沉淀，将沉淀过滤，用Et2O洗涤，得到HCl盐。加入CH2Cl2和2M NaOH水溶液，将相分离浓缩有机相，然后与MeOH共蒸发。将形成的固体在真空柜中于45℃干燥过夜，得到标题化合物(7.4g，43％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(d，1H)1.12-1.30(m，2H)1.37-1.51(m，3H)1.83(d，2H)2.09(s，3H)2.17(s，3H)2.89-3.12(m，3H)3.20(s，3H)6.54(s，2H)6.83(s，1H)7.40(d，1H)7.54(d，1H)7.90(s，1H)8.51(d，1H)8.67(d，1H)；HRMS-TOF(ES+)m/z 413.2338[M+H]+(计算值413.2341)；对映体纯度＞99.5％；NMR强度97.8±0.6％(不包括水)。
实施例20b
(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[4-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
在微波小瓶中将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，50mg，0.13mmol)、乙酸钾(26.1mg，0.27mmol)、双(频哪醇合)二硼(37.1mg，0.15mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(5.43mg，6.64μmol)溶解于二噁烷(1mL)中。将反应容器密封并在Biotage Initiator中于110℃加热20min。冷却后，加入K2CO3(36.7mg，0.27mmol)、Pd(Ph3P)4(7.68mg，6.64μmol)和水(0.300mL)，然后加入含2-氯-4-(丙-1-炔基)吡啶(中间体32，22.16mg，0.15mmol)的二噁烷(0.5mL)。将反应容器密封并在Biotage Initiator中于110℃加热30min。冷却后，将混合物过滤并真空浓缩。通过使用含(0-100％)EtOAc的庚烷的梯度、然后EtOAc：MeOH(9：1)的快速色谱纯化产物，得到标题化合物(18mg，32％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(m，1H)，1.12-1.31(m，2H)，1.39-1.54(m，3H)，1.77-1.87(m，2H)，2.11(s，3H)，2.19(s，3H)，2.90-3.12(m，3H)，3.20(s，3H)，6.56(m，2H)，7.25(dd，1H)，7.31(s，1H)，7.38(d，1H)，7.78(m，1H)，7.88(m，1H)，8.55(d，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 413[M+H]+
实施例20c
5-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]苯-1，3-二甲腈
如对于实施例20d的描述，由(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，133mg，0.35mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)间苯二甲腈(135mg，0.53mmol)开始制备标题化合物(79mg，53％收率)(L.Echegoyen，F.Diederich等人Eur.J.Org.Chem.2007，4659-4673)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.90-1.04(m，1H)，1.10-1.30(m，2H)，1.34-1.52(m，3H)，1.83(d，2H)，2.18(s，3H)，2.86-3.13(m，3H)，3.19(s，3H)，6.54(s，2H)，6.96(d，1H)，7.43(d，1H)，7.63(dd，1H)，8.34-8.42(m，3H)；MS(APCI+)m/z 424[M+H]+.
实施例20d
3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈
方法A
将四氯钯酸钠(II)(3mg，10μmol)、3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(5mg，0.02mmol)、(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，71mg，0.19mmol)、3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(中间体35，75mg，0.28mmol)和2M K2CO3水溶液(0.29mL，0.57mmol)在二噁烷(2mL)中混合，通过N2(g)流将混合物脱气数分钟。将反应混合物回流加热2h。加入水和EtOAc，将相分离。用EtAc萃取水相，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将材料通过快速色谱(25g二氧化硅，用EtOAc至EtOAc/MeOH/浓NH3的混合物梯度洗脱)纯化。通过制备型色谱纯化所得材料。将纯级分合并，蒸发有机溶剂。将残余物在1M NaOH水溶液与EtOAc之间分配。干燥有机相(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物(31mg，38％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.90-1.03(m，1H)，1.10-1.31(m，2H)，1.34-1.53(m，3H)，1.74-1.89(m，2H)，2.18(s，3H)，2.87-3.14(m，3H)，3.19(s，3H)，6.55(br.s.，2H)，6.89(s，1H)，7.41(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.95(d，2H)，8.01(s，1H)；MS(APCI-)m/z 433[M+H]+.
3-[(1r，1’R，4R)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈(异构体1)
方法B
如对于上述实施例20d的描述，由(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19异构体1)开始以两个独立批次(143mg，0.38mmol和48mg，0，13mmol)制备标题化合物。用快速色谱和制备型色谱纯化后，将产物从乙腈和水中冷冻干燥。将获得的产物在40℃进一步真空干燥，提供标题化合物，为单一对映异构体(127mg，58％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(td，1H)，1.10-1.30(m，2H)，1.34-1.51(m，3H)，1.83(d，2H)，2.18(s，3H)，2.88-3.13(m，3H)，3.19(s，3H)，6.55(s，2H)，6.89(d，1H)，7.41(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.95(dt，2H)，8.02(t，1H)；MS(APCI+)m/z 433[M+H]+.
方法C
将(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺作为D(+)-10-樟脑磺酸盐(实施例19步骤5，36.6g，60.1mmol)、2-甲基-四氢呋喃(440mL)和2M KOH水溶液(330mL)搅拌30min。用2M K2CO3水溶液(148mL)洗涤有机相。将3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(中间体35，24.97g，62.5mmol)和2M K2CO3水溶液(90mL，180.4mmol)加至有机相。将混合物脱气。加入四氯钯酸钠(II)(0.456g，1.50mmol)和3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(0.832g，3.01mmol)，随后在N2(g)下加热至回流。将混合物在回流温度搅拌220min。向混合物中加入另外的3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(0.600g，1.50mmol)，随后在N2(g)下回流另外140min。然后让混合物达到20℃，随后在20℃搅拌混合物30min。向混合物中加入水(210mL)和2-Me-THF(211mL)，随后搅拌10min。有机相用盐水(211mL)和水(211mL)洗涤。将有机相蒸馏数次，加入另外的2-Me-THF。然后浓缩混合物，得到固体。通过快速色谱(SiO2；2％NH3MeOH溶液，2％MeOH，96％DCM；Rf＝0.35)纯化粗产物，得到为固体的产物。向固体加入99.5％EtOH(150mL)，随后在减压下蒸馏混合物，得到固体。将该过程重复4次。向固体加入99.5％EtOH(270mL)。将混合物加热至内部温度＝70℃。在2h内将混合物冷却至45℃，期间结晶出现，随后在45℃搅拌6h。然后在1h内使混合物达到22℃，在22℃搅拌2h。将混合物冷却至5℃，搅拌3h，随后过滤，得到固体，将固体用冷的99.5％EtOH(70mL)洗涤，得到为固体的产物，将其在真空烘箱中于50℃干燥20h，得到标题化合物(15.66g；60％收率)。在装备有Chiralpak OD-H柱(4.6*250mm；5μm)和由35％MeOH(含有0.1％DEA)和65％CO2组成的流动相的SFC Berger Analytix系统上测得对映体过量为99.5％。保留时间为1.87min(面积99.75％)的第一个峰对应于标题化合物3-[(1r，1’R，4R)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈。保留时间为4.08min(面积0.25％)的第二个峰对应于3-[(1r，1’S，4S)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈：HRMS-TOF(ES+)m/z 433.1801[M+H]+(计算值：433.1795)；NMR强度90.0±0.2％(检测出残余溶剂乙醇为7.2±0.1％)。其他分析数据(NMR，MS，HPLC)与先前对于该化合物所描述的数据一致。
实施例20e
(1r，4r)-6’-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
方法A
将四氯钯酸钠(II)(3.13mg，10.63μmol)，3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(5.71mg，0.02mmol)、(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19)(80mg，0.21mmol)和5-氯吡啶-3-基硼酸(35.2mg，0.21mmol)加至小瓶。加入2-甲基-四氢呋喃(1mL)和K2CO3(2M水溶液)(0.319mL，0.64mmol)，将小瓶用Ar(g)冲洗，封盖。将混合物在微波反应器中于90℃加热30min。加入水，将残余物用EtOAc萃取(x3)。使用相分离器干燥有机相并浓缩。用制备型色谱纯化粗产物。将所需的级分浓缩。加入水和DCM，将相倒入相分离器。收集有机相并真空浓缩，得到标题化合物(32mg，37％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.98(td，1H)，1.13-1.29(m，2H)，1.37-1.50(m，3H)，1.83(d，2H)，2.17(s，3H)，2.91-2.98(m，1H)，3.00(d，1H)，3.09(d，1H)，3.20(s，3H)，6.54(br.s.，2H)，6.85-6.90(m，1H)，7.42(d，1H)，7.57(dd，1H)，8.09(t，1H)，8.56(d，1H)，8.71(d，1H)；MS(ES+)m/z 409[M+H]+.
(1r，1’R，4R)-6’-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(异构体1)
方法B
将四氯钯酸钠(II)(0.015g，0.05mmol)、3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(0.014g，0.05mmol)、(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19异构体1，0.190g，0.50mmol)和5-氯吡啶-3-基硼酸(0.100g，0.61mmol)加至小瓶。加入2-甲基-四氢呋喃(3mL)和碳酸钾(2M水溶液)(0.757mL，1.51mmol)，将小瓶用Ar(g)冲洗，封盖。将混合物在微波反应器中于90℃加热30min。加入水，将残余物用EtOAc萃取(x3)。将有机相合并，用MgSO4干燥并浓缩。使用快速色谱(25gSiO2，5％等度的含0.1M NH3的MeOH在DCM中的溶液)纯化粗产物。将含有产物的级分合并，蒸发溶剂，得到标题化合物(0.085g，41％收率)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.06-1.21(m，1H)，1.27-1.44(m，2H)，1.44-1.56(m，1H)，1.56-1.70(m，2H)，1.96(d，2H)，2.33(s，3H)，3.09(t，1H)，3.17(d，1H)，3.26(d，1H)，7.05(s，1H)，7.50(d，1H)，7.59(d，1H)，8.03-8.09(m，1H)，8.49(s，1H)，8.65(s，1H)，MS(ES+)m/z 409[M+H]+.
实施例20f
(1r，4r)-6’-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将5-氟吡啶-3-基硼酸(48mg，0.34mmol)和前催化剂(precatalyst)13(参见下文)(8.36mg，10.63μmol)加至微波小瓶。将小瓶密封，用氩气排空(重复3次)。经由注射器加入溶于脱气的THF(0.5mL)中的(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，80.0mg，0.21mmol)。经由注射器加入脱气的0.5M K3PO4溶液(1.276mL，0.64mmol)。将小瓶在微波反应器中于120℃加热15min。加入THF(1.5mL)和前催化剂13(图1)(8.36mg，10.63μmol)。将反应物排空，用氩气再次充气。将溶液在室温下搅拌约10min，然后使用MW在120℃加热15min。蒸发溶剂。使用制备型色谱纯化粗产物，得到标题化合物(34.5mg，41％收率)，
1H NMR(500MHz，CD3CN)δppm 1.05-1.14(m，1H)，1.23-1.35(m，2H)，1.44(td，1H)，1.50-1.57(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)，2.20(s，3H)，3.00(tt，1H)，3.09(d，1H)，3.17(d，1H)，3.25(s，3H)，5.27(br.s.，2H)，6.92(d，1H)，7.41(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.65-7.71(m，1H)，8.40(d，1H)，8.60(t，1H)，MS(MM-ES+APCI)+m/z 393.2[M+H]+.
对于前催化剂13的制备请参见：Kinzel，T.；Yong Zhang，Y.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.2010.132，14073-14075.
实施例20g
5-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-2-氟苯甲腈
方法A：如对于实施例20e的描述，由(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，84mg，0.22mmol)和3-氰基-4-氟苯基硼酸(40.5mg，0.25mmol)开始制备标题化合物(18mg，20％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(td，1H)，1.13-1.28(m，2H)，1.37-1.50(m，3H)，1.83(d，2H)，2.17(s，3H)，2.90-2.96(m，1H)，2.98(d，1H)，3.05-3.11(m，1H)，3.20(s，3H)，6.53(br s，2H)，6.81-6.84(m，1H)，7.40(d，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.89-7.95(m，1H)，8.10(dd，1H)MS(ES+)m/z 417[M+H]+.
5-[(1r，1’R，4R)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-2-氟苯甲腈(异构体1)
方法B：使用实施例83中的方法，由D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤5，230mg，0.38mmol)和3-氰基-4-氟苯基硼酸(74.8mg，0.45mmol)开始制备标题化合物(34mg，20％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(m，1H)，1.21(m，2H)，1.46(m，3H)，1.83(d，2H)，2.17(s，3H)，3.01(m，3H)，3.20(s，3H)，6.53(br.s，2H)，6.83(d，1H)，7.40(d，1H)，7.53(m，2H)，7.92(m，1H)，8.10(dd，1H)；MS(ES+)m/z 417[M+H]+.
实施例20h
(1r，4r)-6’-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
在氩气气氛下向(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，0.157g，0.42mmol)在DMF(8mL)中的溶液加入3，3-二甲基丁-1-炔(0.045g，0.54mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.048g，0.04mmol)和三乙胺(1.75mL，12.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌5min。加入碘化亚铜(0.012g，0.06mmol)，将反应混合物在65℃搅拌过夜。使反应混合物达到室温，然后在盐水与EtOAc之间分配。有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。通过制备型色谱纯化残余物，得到标题化合物(0.047g，30％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.82-0.97(m，1H)，1.24(m，11H)，1.34-1.48(m，3H)，1.81(d，2H)，2.15(s，3H)，2.86-3.08(m，3H)，3.18(s，3H)，6.47(s，1H)，6.54(s，2H)，7.14(dd，1H)，7.23(d，1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+.
分离(1r，4r)-6’-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺的异构体
(1r，4r)-6’-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例20h，0.047g，0，13mmol)的异构体使用具有ChiralpakOD-H柱(20*250mm；5μm)和由10％IPA(含有0.1％DEA)和90％CO2组成的流动相(50mL/min的流速)的SFC Berger Multigram II制备型HPLC来分离，得到：
绝对构型未被测定的异构体1(16mg，33％收率)，保留时间为4.9min：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.84-0.98(m，1H)，1.24(m，11H)，1.34-1.47(m，3H)，1.81(d，2H)，2.16(s，3H)，2.88-3.06(m，3H)，3.18(s，3H)，6.47(s，1H)，6.54(s，2H)，7.14(dd，1H)，7.23(d，1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+；和
绝对构型未被测定的异构体2(16.0mg，34％收率)，保留时间为6.7min：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.81-0.99(m，1H)，1.24(m，11H)，1.34-1.50(m，3H)，1.81(d，2H)，2.15(s，3H)，2.87-3.07(m，3H)，3.18(s，3H)，6.47(s，1H)，6.54(s，2H)，7.09-7.18(m，1H)，7.23(d，1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+.
实施例20i
(1r，4r)-6’-(环丙基乙炔基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
步骤1：(1r，4r)-6’-(环丙基乙炔基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮
将CuI(46.8mg，0.25mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(43.1mg，0.06mmol)称重于微波小瓶中。将小瓶封盖，加入6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体5方法A步骤3，760mg，2.46mmol)在THF(4mL)中的溶液，将小瓶用氩气冲洗，随后相继加入乙炔基环丙烷(487mg，7.37mmol)和三乙胺(1.028mL，7.37mmol)。使用MW将反应混合物加热至100℃，持续1h。加入CuI(56mg)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(52mg)和乙炔基环丙烷(0.5mL)，将混合物加热至100℃，持续3h。将反应混合物用EtOAc稀释，通过二氧化硅短柱(shortplug)，进一步用EtOAc洗脱。浓缩洗脱液，将残余物溶于THF(15mL)中，加至含有CuI(62mg)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(54mg)和Cs2CO3(1708mg，5.24mmol)的微波小瓶。用氩气冲洗小瓶，加入乙炔基环丙烷(0.5mL)。使用MW将所得混合物加热至100℃，持续90min。加入CuI(60mg)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(57mg)和乙炔基环丙烷(0.5mL)，将混合物加热至100℃for 1h。将反应混合物用EtOAc稀释，通过二氧化硅短柱并浓缩。将残余物与来自先前批次的相同反应(由243mg 6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮开始)的粗产物合并。将合并的批次通过使用含0-30％EtOAc的庚烷的梯度的快速硅胶色谱洗脱进行纯化。将产物进一步通过制备型色谱纯化，提供498mg(52％收率)标题化合物：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.78-0.84(m，2H)，0.85-0.92(m，2H)，1.29-1.54(m，5H)，1.71-1.82(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，3.01(s，2H)，3.21-3.32(m，1H)，3.40(s，3H)，7.36(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.71-7.77(m，1H).MS(ES+)m/z 295[M+H]+.
步骤2：N-((1r，4r)-5’-(环丙基乙炔基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(1r，4r)-6’-(环丙基乙炔基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(实施例20i步骤1，494mg，1.68mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(366mg，3.02mmol)溶于2-MeTHF(15mL)中。加入Ti(OEt)4(0.704mL，3.36mmol)，将所得混合物加热至80℃，持续70h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释(85mL)。在剧烈搅拌下加入水(3mL)，然后将混合物静置1h。过滤混合物，蒸发溶剂，将残余物通过使用0-70％EtOAc/庚烷的梯度的快速硅胶色谱洗脱进行纯化，得到470mg标题化合物(70％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm 0.83(m，2H)，0.87(m，2H)，1.29-1.91(m，16H)，2.12(m，2H)，3.00(s，2H)，3.20-3.33(m，1H)，3.40(s，3H)，7.27和7.29(m与溶剂重叠，2H)，7.49(dd，1H).MS(ES+)m/z 398[M+H]+.
步骤3：6’-(环丙基乙炔基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺
在5℃将4M HCl的二噁烷溶液(1.5mL，6.00mmol)加至N-(5’-(环丙基乙炔基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例20i步骤2，470mg，1.18mmol)在无水二噁烷(5mL)中的溶液。使反应混合物回到室温，搅拌1h，然后将其在0℃贮存过夜，然后浓缩。将产物(盐酸盐形式)溶于DCM中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到363mg标题化合物(定量收率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.78-0.85(m，2H)，0.85-0.91(m，2H)，1.34-1.49(m，3H)，1.54-1.63(m，2H)，1.68-1.84(m，2H)，2.08-2.19(m，2H)，2.98(s，2H)，3.23-3.33(m，1H)，3.38-3.43(m，3H)，7.27(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.69(br.s.，1H).MS(ES+)m/z 294[M+H]+.
步骤4：(1r，4r)-6’-(环丙基乙炔基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
在氩气气氛下将6’-(环丙基乙炔基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺(实施例20i步骤3，360mg，1.23mmol)和2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，380mg，3.68mmol)在无水MeOH(10mL)中的混合物加热至60℃，持续18h。浓缩混合物，加入7M氨的MeOH溶液(20mL，140mmol)。使用MW将所得混合物加热至120℃，持续45min。浓缩反应混合物，将另一部分的7M氨的MeOH溶液(20mL，140mmol)加至残余物，将混合物使用MW加热至120℃，持续45min。将浓缩、加入氨和加热的这个循环重复两次以上。浓缩反应混合物，将残余物溶于DCM中，通过二氧化硅插塞，其进一步用DCM/EtOAc(～50：50)洗脱。将含有所需产物的级分浓缩，将残余物进一步通过HPLC纯化，得到85mg(19％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.71-0.76(m，2H)，0.79-0.85(m，2H)，1.09(td，1H)，1.26-1.42(m，3H)，1.42-1.50(m，1H)，1.60-1.71(m，2H)，1.87-2.00(m，2H)，2.27(s，3H)，3.02-3.10(m，1H)，3.10-3.19(m，2H)，3.33(s，3H)，6.76(s，1H)，7.20(d，1H)，7.24(dd，1H)；MS(ES+)m/z 362[M+H]+，(ES-)m/z 360[M-H]-.
分离(1r，4r)-6’-(环丙基乙炔基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺的异构体
将(1r，4r)-6’-(环丙基乙炔基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例20i步骤4，65mg，0.18mmol)的异构体使用具有Chiralpak OD-H；20*250mm；5μm柱和由20％MeOH(含有0.1％DEA)和80％CO2组成的流动相(50mL/min的流速)的SFC Berger Multigram II制备型HPLC来分离，得到：
绝对构型未被测定的异构体1(22mg，35％收率)，保留时间为2.9min：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.67(m，2H)，0.83(m，2H)，0.93(br.s.，1H)，1.18(m，2H)，1.43(m，4H)，1.80(m，2H)，2.15(s，3H)，2.96(m，3H)，3.18(s，3H)，6.48(s，1H)，6.53(s，2H)，7.15(dd，1H)，7.23(d，1H)；MS(APCI+)m/z 362[M+H]+.
和
绝对构型未被测定的异构体2(22mg，35％收率)，保留时间为4.0min：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.67(m，2H)，0.83(m，2H)，0.93(m，1H)，1.18(m，2H)，1.42(m，4H)，1.80(m，2H)，2.15(s，3H)，2.97(m，3H)，3.18(s，3H)，6.48(s，1H)，6.53(s，2H)，7.15(dd，1H)，7.23(d，1H)；MS(APCI+)m/z 362[M+H]+.
实施例20j
N-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-溴嘧啶-2-甲酰胺
步骤1：(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”，6’-二胺
在微波小瓶中将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，156mg，0.41mmol)、反式-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(54.4mg，0.41mmol)、碘化亚铜(I)(39.5mg，0.21mmol)和K2CO3(172mg，1.24mmol)混合于无水二甲亚砜(3mL)中。在氩气下将混合物在室温搅拌30min。加入30-33％氨在H2O中的溶液(0.389mL，6.22mmol)，将小瓶密封并在微波合成仪中于110℃加热3h。将反应用EtOAc(25mL)稀释，用盐水(25mL)洗涤。水层用EtOAc萃取(2x 25mL)。将有机物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过使用0％-100％(10％MeOH在(含有0.1N NH3的)DCM中的溶液)在DCM中的梯度的快速硅胶色谱纯化粗产物，得到标题化合物(99mg，76％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(td，1H)，1.07-1.25(m，2H)，1.33-1.50(m，2H)，1.79(m，2H)，2.12(s，3H)，2.80(m，2H)，2.91(m，1H)，3.18(s，3H)，4.71(s，2H)，5.82(d，1H)，6.35(dd，1H)，6.41(s，2H)，6.89(d，1H)；MS(ES+)m/z 313[M+H]+.
步骤2：N-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-溴嘧啶-2-甲酰胺
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(45.5mg，0.24mmol)加至5-溴嘧啶-2-羧酸(44.4mg，0.22mmol)在DCM(0.5mL)中的悬浮液。将获得的溶液搅拌5min，在2min内滴加至用冰冷却的(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”，6’-二胺(实施例20j步骤1，57mg，0.18mmol)和2M HCl(0.0)91mL，0.18mmol)在DMF(0.500mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌10min，然后达到室温过夜。蒸发溶剂。使用制备型色谱纯化残余物，得到标题化合物(10mg，11％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.85-1.00(m，1H)，1.08-1.31(m，2H)，1.38-1.52(m，3H)，1.77-1.87(m，2H)，2.16(s，3H)，2.87-3.06(m，3H)，3.19(s，3H)，6.50-6.60(m，2H)，7.15-7.20(m，1H)，7.22-7.29(m，1H)，7.50-7.63(m，1H)，9.18(s，2H)，10.53-10.64(m，1H).MS(ES+)m/z 497.1[M+H]+.
实施例20k
N-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
将Xantphos(20.76mg，0.04mmol)、碳酸铯(156mg，0.48mmol)、醋酸钯(II)(8.05mg，0.04mmol)和5-(三氟甲基)吡啶酰胺(79mg，0.42mmol)加至微波小瓶。将小瓶用氩气冲洗。加入6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法A步骤4，90mg，0.24mmol)在无水THF(1.4mL)中的溶液。使用MW将反应在150℃加热1h。加入Xantphos(20.76mg，0.04mmol)和醋酸钯(II)(8.05mg，0.04mmol)，将反应在150℃再次加热1h。将包括添加Xantphos和Pd(OAc)2以及加热的相同过程重复一次以上。蒸发溶剂，将粗产物溶于DCM中。将混合物用盐水萃取，通过相分离器过滤。蒸发溶剂。使用快速色谱(12g SiO2，含0-10％的0.1M NH3的MeOH溶液的DCM)纯化粗产物。将含有产物的级分合并，蒸发溶剂。使用制备型色谱进一步纯化产物，得到标题化合物(10mg，9％收率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.09(td，1H)，1.30-1.42(m，2H)，1.52-1.62(m，1H)，1.631.78(m，2H)，1.91-2.01(m，2H)，2.34(s，3H)，3.03-3.13(m，1H)，3.13-3.24(m，2H)，3.3(s，3H)，7.35(d，1H)，7.54(dd，1H)，8.15(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.85(s，1H)，9.87(s，1H)；MS(ES+)m/z 486[M+H]+.
实施例20n
N-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-l’，2”-咪唑]-6’-基]-6-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(45.5mg，0.24mmol)加至5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸(46.1mg，0.22mmol)在DCM(0.5mL)中的悬浮液。将获得的溶液搅拌5min，然后在2min内滴加至用冰冷却的(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”，6’-二胺(实施例20j步骤1，57mg，0.18mmol)和2M HCl(0.091mL，0.18mmol)在DMF(0.500mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌10min，然后让其达到室温过夜。蒸发溶剂。使用制备型色谱纯化粗产物，得到标题化合物(7mg，8％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.86-0.97(m，1H)，1.08-1.32(m，2H)，1.41-1.51(m，3H)，1.79-1.87(m，2H)，2.18(s，3H)，2.54(s，3H)，2.89-3.08(m，3H)，3.21(s，3H)，6.57(br.s，2H)，7.15(s，1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.56-7.60(m，1H)，7.66(s，1H)，7.91(d，1H)，10.28(s，1H).MS(ES+)m/z 505.2[M+H]+.
实施例20o
N-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-3，5--二氯吡啶2-甲酰胺
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(55.8mg，0.29mmol)加至3，5-二氯吡啶甲酸(43.0mg，0.22mmol)在DCM(0.5mL)中的悬浮液。将获得的溶液搅拌5min，在2min内滴加至用冰冷却的4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”，6’-二胺(实施例20j步骤1，70mg，0.22mmol)和2M HCl(0.112mL，0.22mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌60min。将混合物在室温搅拌2天，之后将混合物浓缩，用DMSO稀释，通过制备型色谱纯化。将级分合并，用DCM萃取(x3)，将有机相通过相分离器。除去溶剂，提供标题化合物(19.5mg，18％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm 1.06(td，J＝13.56，3.78Hz，1H)，1.26-1.43(m，2H)，1.56(td，J＝13.56，3.15Hz，1H)，1.61-1.73(m，2H)，1.89-1.99(m，2H)，2.31(s，3H)，3.03-3.10(m，1H)，3.10-3.20(m，2H)，3.33(s，3H)，7.25(d，J＝1.89Hz，1H)，7.31(d，J＝8.20Hz，1H)，7.41(d，J＝8.20Hz，1H)，7.87(d，J＝1.89Hz，1H)，8.24(d，J＝2.21Hz，1H)，9.66(s，1H)；MS(ES+)m/z 486[M+H]+.
实施例20q
N-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(37.5mg，0.20mmol)加至5-氯吡啶甲酸(28.4mg，0.18mmol)在DCM(0.5mL)中的悬浮液。将溶液在室温搅拌5min，然后在2min内滴加至用冰冷却的4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”，6’-二胺(实施例20j，步骤1，47mg，0.15mmol)和2M HCl(0.075mL，0.15mmol)在DMF(0.500mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌2min。蒸发溶剂。使用制备型色谱纯化粗产物。收集含有纯产物的级分，用DCM萃取，通过相分离器干燥并蒸发，得到标题化合物(31.5mg，46％收率)。
1H NMR(500MHz，CD3CN)δppm 1.04(td，1H)，1.17-1.28(m，2H)，1.45(td，1H)，1.53(d，2H)，1.83-1.89(m，2H)，2.19(s，3H)，2.93-3.06(m，2H)，3.06-3.18(m，1H)，3.24(s，3H)，5.27(br.s.，2H)，7.14(d，1H)，7.27(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.99(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.63(d，1H)，9.80(br.s.，1H)，MS(ES+)m/z 452[M+H]+.
实施例20t
(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(2-甲基丙氧基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
步骤1：N-((1r，4r)-5’-异丁氧基-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(1r，4r)-6’-异丁氧基-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体69，1.24g，4.10mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.895g，7.38mmol)溶于2-甲基-四氢呋喃(15mL)中并加入乙醇钛(IV)(1.72mL，8.20mmol)。将所得混合物加热至回流过夜。加入更多的2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.45g，3.7mmol)，继续反应。一天后，使混合物冷却至室温。加入EtOAc(35mL)，然后在剧烈搅拌下滴加水(15mL)。搅拌10min后，使混合物静置1h，之后滤去形成的固体。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过使用含0-20％EtOAc的庚烷的梯度作为洗脱剂的快速色谱进行纯化，得到1.036g(62％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.01-1.07(m，6H)，1.31-1.36(s，9H)，1.36-1.46(m，2H)，1.52-1.67(m，4H)，2.07-2.14(m，3H)，2.96(s，2H)，3.22-3.33(m，1H)，3.38-3.42(m，3H)，3.73-3.84(m，2H)，7.10(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.75-8.03(m，1H)；MS(ES+)m/z 406[M+H]+.
步骤2：(1r，4r)-6’-异丁氧基-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺
将HCl(4M的1，4-二噁烷溶液，6.4mL，25.5mmol)加至N-((1r，4r)-5’-异丁氧基-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例20t，步骤1，1.036g，2.55mmol)在无水1，4-二噁烷(3mL)中的溶液。在N2下将所得混合物在室温搅拌1h。将混合物浓缩至1/3体积，加入Et2O(40mL)。滤去形成的固体，用Et2O洗涤。将固体在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将相分离，有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。产物(635mg，82％收率)照这样直接用于下一步骤：MS(EI)m/z 301M+。
步骤3：(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(2-甲基丙氧基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
将2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，652mg，6.32mmol)和(1r，4r)-6’-异丁氧基-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺(实施例20t，步骤2，635mg，2.11mmol)溶于无水MeOH(10mL)中，在氮气气氛下将所得溶液在60℃加热过夜。使混合物冷却至室温，真空蒸发溶剂。通过使用含0-40％EtOAc的庚烷的梯度作为洗脱剂的快速色谱进行纯化，得到678mg(83％收率)标题化合物：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.00(d，6H)，1.12-1.48(m，5H)，1.56-1.80(m，3H)，2.01-2.09(m，1H)，2.40(s，3H)，3.06(s，2H)，3.03-3.14(m，1H)，3.35(s，3H)，3.63(d，2H)，6.43(d，1H)，6.86(dd，1H)，7.21(d，1H)，8.69(s，1H)；MS(ES+)m/z 387[M+H]+.
步骤4：(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(2-甲基丙氧基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(2-甲基丙氧基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(实施例20t步骤3，678mg，1.75mmol)和氨(7M MeOH溶液，15mL，105mmol)在微波小瓶中混合。将小瓶密封，将反应在微波反应器中于100℃加热30min(固定的保持时间)。真空浓缩混合物，将残余物溶于氨(7M MeOH溶液，15mL，105mmol)，在微波反应器中于100℃加热30min。将这(浓缩、添加氨和加热)重复两次(共计4轮)。蒸发溶剂后，将残余物在EtOAc与2M柠檬酸之间分配。将相分离，将有机层用2M柠檬酸萃取。弃去有机层，同时通过加入50％NaOH(水溶液)将合并的水相碱化至pH 12。将产物用EtOAc萃取(x 2)。将合并的有机层用炭处理，通过硅藻土过滤。将滤垫用EtOAc漂洗，真空浓缩滤液，得到432mg(67％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(d，1H)，0.93(d，6H)，1.08-1.26(m，2H)，1.35-1.49(m，3H)，1.80(d，2H)，1.86-1.97(m，1H)，2.15(s，3H)，2.81-2.98(m，3H)，3.18(s，3H)，3.58(dd，2H)，6.05(d，1H)，6.50(br.s.，2H)，6.70(dd，1H)，7.15(d，1H)；MS(ES+)m/z 370[M+H]+.
分离(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(2-甲基丙氧基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺的异构体
将(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(2-甲基丙氧基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例20t步骤4，376mg，1.02mmol)的异构体使用装备有LuxC4(20*250mm；5μm)柱和由30％MeOH(含有0.1％DEA)和70％CO2(50mL/min的流速)组成的流动相的SFC Berger Multigram II制备型HPLC来分离，得到：
绝对构型未被测定的异构体1(128mg，34％收率)，保留时间为2.6min：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(d，1H)，0.93(d，6H)，1.08-1.27(m，2H)，1.35-1.47(m，3H)，1.80(d，2H)，1.86-1.98(m，1H)，2.14(s，3H)，2.82-2.99(m，3H)，3.18(s，3H)，3.58(dd，2H)，6.05(d，1H)，6.50(s，2H)，6.70(dd，1H)，7.14(d，1H)；MS(ES+)m/z370[M+H]+；和
绝对构型未被测定的异构体2(146mg，39％收率)，保留时间为3.5min：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(d，1H)，0.93(d，6H)，1.08-1.26(m，2H)，1.35-1.47(m，3H)，1.80(d，2H)，1.87-1.98(m，1H)，2.15(s，3H)，2.81-2.98(m，3H)，3.18(s，3H)，3.58(dd，2H)，6.05(d，1H)，6.50(s，2H)，6.70(dd，1H)，7.14(d，1H).MS(ES+)m/z370[M+H]+.
实施例20u
(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(3，3，3-三氟丙氧基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
步骤1：N-[(1r，1’E，4r)-4-甲氧基-6’-(3，3，3-三氟丙氧基)螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(1r，4r)-4-甲氧基-6’-(3，3，3-三氟丙氧基)螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体83，320mg，0.93mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(204mg，1.68mmol)溶于2-甲基-四氢呋喃(4mL)中。加入乙醇钛(IV)(0.391mL，1.87mmol)。将所得混合物加热回流整个周末。让混合物冷却至室温，加入EtOAc(10mL)，然后在剧烈搅拌下滴加水(5mL)。搅拌10min后使混合物静置1h，之后滤去形成的固体。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过使用含0-20％EtOAc的庚烷作为洗脱剂的快速色谱进行纯化，得到270mg(65％收率)标题化合物(含有5％另一异构体)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.32-1.35(m，9H)，1.36-1.45(m，2H)，1.52-1.57(m，1H)，1.60-1.68(m，1H)，1.72-2.07(m，2H)，2.13(d，2H)，2.63(dt，2H)，2.97(s，2H)，3.21-3.32(m，1H)，3.40(s，3H)，4.26(td，2H)，7.11(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.87-8.13(m，1H)；MS(ES+)m/z 446[M+H]+.
步骤2：(1r，4r)-4-甲氧基-6’-(3，3，3-三氟丙氧基)螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺
将HCl(4M 1，4-二噁烷溶液)(1.52mL，6.06mmol)加至N-((1r，4r)-4-甲氧基-5’-(3，3，3-三氟丙氧基)螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例20u步骤1，270mg，0.61mmol)在无水1，4-二噁烷(1mL)中的溶液。在N2下将所得混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩至～1/3体积，加入Et2O(40mL)。滤去形成的固体，用Et2O洗涤。将固体在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将相分离，有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。含有9％另一异构体的产物(174mg，84％收率)照这样直接用于下一步骤：MS(ES+)m/z 342[M+H]+。
步骤3：(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(3，3，3-三氟丙氧基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
将2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，158mg，1.53mmol)和4-甲氧基-6’-(3，3，3-三氟丙氧基)螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺(实施例20u，步骤2，174mg，0.51mmol)溶于无水MeOH(3mL)中，在氮气气氛下将所得橙色溶液在60℃加热过夜。让混合物冷却至室温，真空蒸发溶剂。通过使用含0-30％EtOAc的庚烷的梯度作为洗脱剂的快速色谱进行纯化，得到175mg(81％收率)含有5％另一异构体的标题化合物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.15-1.24(m，1H)，1.34-1.53(m，2H)，1.56-1.69(m，2H)，1.75(dd，1H)，2.02(dt，2H)，2.40(s，3H)，2.53-2.64(m，2H)，3.08(s，2H)，3.09-3.13(m，1H)，3.35(s，3H)，4.12(t，2H)，6.44(s，1H)，6.87(d，1H)，7.24(d，1H)，8.84(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z 387[M+H]+.
步骤4：(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(3，3，3-三氟丙氧基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(3，3，3-三氟丙氧基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(实施例20u步骤3，175mg，0.41mmol)和氨(7MMeOH溶液，3mL，21mmol)在微波小瓶中混合。将小瓶密封，将反应在微波反应器中于110℃加热30min。真空浓缩混合物，将残余物溶于氨(7M MeOH溶液，3mL，21mmol)中，在微波反应器中于110℃加热30min。将这个过程(浓缩、添加氨和加热)重复两次(共计4轮)。蒸发溶剂后，将残余物在EtOAc与2M柠檬酸水溶液之间分配。将相分离，有机层用2M柠檬酸萃取。弃去有机层，同时通过加入50％NaOH水溶液将合并的水相碱化至pH 12。将产物用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用炭处理，通过硅藻土过滤。将滤垫用EtOAc漂洗，将滤液真空浓缩。通过制备型色谱纯化，得到64mg(38％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(td，1H)，1.08-1.27(m，2H)，1.34-1.49(m，3H)，1.80(d，2H)，2.15(s，3H)，2.69(tt，2H)，2.82-2.99(m，3H)，3.15-3.22(m，3H)，4.00-4.10(m，2H)，6.08(d，1H)，6.51(br.s.，2H)，6.75(dd，1H)，7.18(d，1H)；MS(APCI+)m/z 410[M+H]+.
实施例20v
(1r，4r)-6’-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
步骤1：N-(5’-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将6’-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体65，611mg，1.99mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(435mg，3.59mmol)溶于2-甲基-四氢呋喃(40mL)中。加入乙醇钛(IV)(0.84mL，3.99mmol)，将所得混合物加热至80℃，持续整个周末。让反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释(85mL)。在剧烈搅拌下加入水(3mL)，然后将混合物静置1h。过滤混合物，蒸发溶剂，通过使用含EtOAc(0-70％)的庚烷的梯度的快速色谱纯化残余物，得到244mg(30％收率)标题化合物：MS(ES+)m/z 410[M+H]+。
步骤2：6’-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺
将HCl(4M 1，4-二噁烷溶液，1.489mL，5.96mmol)加至N-(5’-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例20v，步骤1，244mg，0.60mmol)在无水1，4-二噁烷(25mL)中的溶液。直接形成白色沉淀，将所得混浊混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将混合物用NaHCO3(水溶液)稀释，用DCM萃取，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到204mg(定量收率)标题化合物，其不经任何纯化即可用于下一步骤：MS(ES+)m/z 306[M+H]+。
步骤3：6’-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
将6’-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺(实施例20v，步骤2，204mg，0.67mmol)、原甲酸三甲酯(0.193mL，1.76mmol)和2-丙醇(5mL)加至MW小瓶中。将小瓶密封，将混合物在60℃加热(油浴)。加入含2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，138mg，1.34mmol)的MeOH(15mL)，将所得混合物在60℃搅拌过夜，然后真空浓缩。使用快速色谱(含0-50％EtOAc的庚烷)分离产物，得到标题化合物(167mg，64％收率)：MS(ES+)m/z391[M+H]+。
步骤4：(1r，4r)-6’-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将6’-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(实施例20v，步骤3，167mg，0.43mmol)置于微波小瓶中。加入氨(7MMeOH溶液，2mL，14mmol)。将混合物在微波反应器中于90℃加热30min。浓缩混合物，加入氨(7MMeOH溶液，2mL，14mmol)。将混合物在微波反应器中于120℃加热30min。将浓缩、添加氨和用MW在120℃加热的循环重复5次。真空浓缩混合物。使用制备型色谱分离产物，得到40mg(25％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(td，J＝13.40，2.84Hz，1H)1.07-1.27(m，2H)1.31-1.48(m，3H)1.81(d，J＝9.46Hz，2H)1.95-2.10(m，2H)2.17(s，3H)2.83-2.99(m，3H)3.18(s，3H)3.88-3.95(m，2H)4.51(t，J＝5.99Hz，1H)4.61(t，J＝5.99Hz，1H)6.14(d，J＝2.21Hz，1H)6.75(dd，J＝8.20，2.52Hz，1H)7.17(d，J＝8.20Hz，1H)MS(ES+)m/z 374[M+H]+.
实施例20w
N-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-氯-3-甲基吡啶-2-甲酰胺
向5-氯-3-甲基吡啶甲酸(37.6mg，0.22mmol)在DCM/DMF/THF(2.0∶2.0∶0.5mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(45.5mg，0.24mmol)。在氩气下将含有活化酸的混合物搅拌20min，之后将其加至冷的(0℃，外部温度)搅拌的(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”，6’-二胺(实施例20j，步骤1，57.0mg，0.18mmol)、盐酸(3M)(0.3mL，0.90mmol)和三乙胺(0.099mL，0.71mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液。2h后，在0℃加入如上制备的另一部分活化酸。将混合物在0℃搅拌5min，然后在室温搅拌～1h，之后将温度升至30℃，持续30min。通过加入MeOH(1.5mL)淬灭反应，将混合物在减压下浓缩，得到粗产物，其通过制备型色谱纯化。将分离的材料用含1.25MHCl的MeOH溶液(1.5mL)处理，得到盐酸盐形式的标题化合物(15mg，18％收率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.14(m，1H)，1.28-1.44(m，3H)，1.64-1.78(m，2H)，1.96-2.10(m，2H)，2.46(s，3H)，2.77(s，3H)，3.05-3.16(m，2H)，3.22(m，1H)，3.35(s，3H)，7.32-7.36(m，2H)，7.62-7.66(m，2H)，8.37(d，1H)，10.05(s，1H)；MS(ES+)m/z 466[M+H]+.
实施例20x
N-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(39.1mg，0.20mmol)加至5-氟吡啶甲酸(26.6mg，0.19mmol)在DCM(0.5mL)中的悬浮液。将溶液在室温搅拌10min，然后滴加至用冰冷却的4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”，6’-二胺(实施例20j，步骤1，49mg，0.16mmol)和2M HCl(0.078mL，0.16mmol)在DMF(0.500mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌1h。蒸发溶剂。使用制备型色谱纯化粗产物。将含有产物的级分合并，蒸发MeOH。加入DCM，萃取有机相，通过相分离器干燥并蒸发，得到标题化合物(25mg，37％收率)：
1H NMR(500MHz，CD3CN)δppm 0.99-1.10(m，1H)，1.18-1.27(m，2H)，1.45(td，1H)，1.50-1.57(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，2.20(s，3H)，2.94-3.06(m，2H)，3.06-3.15(m，1H)，3.25(s，3H)，5.29(br.s.，2H)，7.15(d，1H)，7.28(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.72(td，1H)，8.24(dd，1H)，8.52(d，1H)，9.78(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z 436[M+H]+.
实施例20y
(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
在微波小瓶中将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19，75mg，0.20mmol)、乙酸钾(39.1mg，0.40mmol)、双(频哪醇合)二硼(55.7mg，0.22mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(8.14mg，9.97μmol)溶解于二噁烷(2mL)中。将反应容器密封并在110℃加热30min，然后在Biotage Initiator中于120℃加热15min。冷却后，加入K2CO3(55mg，0.40mmol)、Pd(Ph3P)4(11.5mg，9.97μmol)和水(0.3mL)，随后加入含4-溴-2-(丙-1-炔基)吡啶(中间体33，39mg，0.20mmol)的二噁烷(1mL)。将反应容器密封并在Biotage Initiator中于110℃加热30min。冷却后，将混合物过滤并真空浓缩。通过使用含EtOAc的庚烷(0-100％)的梯度、然后EtOAc∶MeOH(9∶1)的快速色谱纯化产物，之后制备型色谱，得到标题化合物(7mg，9％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(m，1H)，1.12-1.29(m，2H)，1.39-1.50(m，3H)，1.83(m，2H)，2.08(s，3H)，2.18(s，3H)，2.90-3.13(m，3H)，3.20(s，3H)，6.56(s，2H)，6.89(d，1H)，7.42(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.62(dd，1H)，8.49(d，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 413[M+H]+.
实施例20z
(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[3-(丙-1-炔-1-基)苯基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
在氩气下将四氯钯酸钠(II)(2.9mg，9.70μmol)、3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(5.2mg，20.0μmol)、(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19，73mg，0.19mmol)和3-(丙-1-炔基)苯基硼酸(中间体34，47mg，0.29mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物加热回流过夜。加入3-(丙-1-炔基)苯基硼酸(46.6mg，0.29mmol)，继续加热4h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配，有机层经MgSO4干燥，并蒸发溶剂。通过制备型色谱纯化残余物，得到4.0mg(5％收率)标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.91-1.02(m，1H)，1.10-1.32(m，2H)，1.40-1.54(m，3H)，1.84(d，2H)，2.06(s，3H)，2.18(s，3H)，2.92-3.13(m，3H)，3.21(s，3H)，6.55(s，2H)，6.75(d，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.35-7.42(m，2H)，7.44-7.50(m，3H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 412[M+H]+.
实施例20aa
(1r，4r)-6’-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
在氩气气氛下将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19，130mg，0.35mmol)在MeCN(3.5mL)和DMF(0.5mL)中的溶液加至4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(132mg，0.52mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(14.1mg，0.02mmol)和KOAc(136mg，1.38mmol)中的混合物。使用MW将混合物加热至120℃，持续30min。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(14.1mg，0.02mmol)和3，5-二溴吡啶(123mg，0.52mmol)，使用MW将混合物加热至120℃，持续30min。加入3，5-二溴吡啶(123mg，0.52mmol)、KOAc(35mg，0.35mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(14.1mg，0.02mmol)和水(100μL)，将混合物于120℃加热30min。进行另一循环：添加3，5-二溴吡啶和催化剂以及后续加热。将反应混合物过滤，浓缩滤液，通过使用EtOAc和庚烷(0-100％)的梯度、然后MeOH和DCM(0-5％)的快速色谱纯化残余物。通过制备型色谱HPLC进一步纯化，得到22mg标题化合物(14％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(td，1H)，1.13-1.30(m，2H)，1.36-1.52(m，3H)，1.83(d，2H)，2.17(s，3H)，2.91-2.98(m，1H)，3.00(d，1H)，3.09(d，1H)，3.20(s，3H)，6.54(s，2H)，6.86(d，1H)，7.42(d，1H)，7.56(dd，1H)，8.19(t，1H)，8.64(d，1H)，8.73(d，1H).MS(ES+)m/z 453[M+H]+and(ES-)m/z 451[M-H]-.
实施例25
6’-溴-5-甲基-2”，3”，5”，6”-四氢-3’H-二螺[咪唑-2，1’-茚-2’，4”-吡喃]-4-胺
步骤1：N-(5-溴-2’，3’，5’，6’-四氢螺[茚-2，4’-吡喃]-3(1H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将乙醇钛(IV)(2.119mL，10.14mmol)加至6-溴-2’，3’，5’，6’-四氢螺[茚-2，4’-吡喃]-1(3H)-酮(中间体10，1.14g，4.05mmol)和2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.688g，5.68mmol)在2-甲基-四氢呋喃(12mL)中的溶液，将所得混合物在70℃搅拌过夜。当冷却至室温时，加入MeOH(1.5mL)、饱和NaHCO3水溶液(5mL)和EtOAc(10mL)。将混合物搅拌1h，然后通过硅藻土过滤。将滤饼用EtOA洗涤(3x 10mL)。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，在用含0-40％EtOAc的庚烷洗脱的硅胶柱上进行纯化，得到545mg(35％收率)标题化合物；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.54(br.s.，1H)，7.80(dd，1H)，7.51(d，1H)，3.88(dd，2H)，3.51(m，2H)，3.14(s，2H)，1.38(m，2H)，1.24(m，11H)，MS(ES+)m/z 384[M+H]+.
步骤2：6-溴-2’，3’，5’，6’-四氢螺[茚-2，4’-吡喃]-1(3H)-亚胺
将HCl(4M 1，4-二噁烷溶液)(0.683mL，2.73mmol)加至N-(5-溴-2’，3’，5’，6’-四氢螺[茚-2，4’-吡喃]-3(1H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例25步骤1，105mg，0.27mmol)在无水1，4-二噁烷(1mL)中的溶液，在氮气气氛下将所得混合物在室温搅拌过夜。加入Et2O(3mL)，滤去沉淀，用Et2O洗涤，然后溶于DCM(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)中。将混合物倒入相分离器，收集有机层并浓缩，得到标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：6’-溴-5-甲基-2”，3”，5”，6”-四氢-3’H-二螺[咪唑-2，1’-茚-2’，4”-吡喃]-4(3H)-硫酮
将6-溴-2’，3’，5’，6’-四氢螺[茚-2，4’-吡喃]-1(3H)-亚胺(实施例25步骤2，235mg，0.84mmol)和2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，173mg，1.68mmol)溶于无水MeOH(5mL)中，在氮气气氛下将所得混合物在60℃搅拌3h。当冷却至室温时浓缩混合物，在用含0-50％EtOAc的庚烷洗脱的硅胶柱上进行纯化，得到385mg(95％收率)标题化合物；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.40(br.s，1H)，7.53(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.03(d，1H)，3.71(td，2H)，3.44(m，2H)，3.15(m，2H)，2.29(s，3H)，1.64(s，1H)，1.55(s，1H)，1.27(m，2H)；MS(ES+)m/z 365[M+H]+.
步骤4：6’-溴-5-甲基-2”，3”，5”，6”-四氢-3’H-二螺[咪唑-2，1’-茚-2’，4”-吡喃]-4-胺
将6’-溴-5-甲基-2”，3”，5”，6”-四氢-3’H-二螺[咪唑-2，1’-茚-2’，4”-吡喃]-4(3H)-硫酮(实施例25步骤3，415mg，1.14mmol)溶解于NH3(7M MeOH溶液，13mL，91mmol)中，将所得混合物在微波反应器中于120℃加热2x1h。浓缩混合物并将所得残余物溶解于NH3(7M MeOH溶液，13mL，91mmol)中，然后在120℃再次加热1h。浓缩混合物并将所得残余物溶解于DCM(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)中，倒入相分离器。收集有机层，浓缩，在用含0-10％(0.1M NH3的MeOH溶液)的DCM洗脱的硅胶柱上进行纯化，得到295mg(75％收率)标题化合物：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.36(dd，1H)，7.27(d，1H)，6.68(d，1H)，6.65(br.s，1H)，3.65(m，2H)，3.46(m，1H)，3.38(m，1H)，3.15(m，1H)，3.00(m，1H)，2.18(s，3H)，1.66(td，1H)，1.19(m，3H)；MS(ES+)m/z 348[M+H]+.
实施例26a
6’-(3-氯苯基)-5-甲基-2”，3”，5”，6”-四氢-3’H-二螺[咪唑-2，1’-茚-2’，4”-吡喃]-4-胺
将6’-溴-5-甲基-2”，3”，5”，6”-四氢-3’H-二螺[咪唑-2，1’-茚-2’，4”-吡喃]-4-胺(实施例25，75mg，0.22mmol)、3-氯苯基硼酸(40.4mg，0.26mmol)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(8.86mg，10.77μmol)、2M K2CO3水溶液(0.215mL，0.43mmol)和1，4-二噁烷(2mL)的混合物在小瓶中混合，在微波反应器中于130℃加热15min。当冷却至室温时，将混合物用盐水(3mL)稀释，用DCM萃取(3x 3mL)。将合并的有机液浓缩，通过制备型色谱纯化所得的残余物。将含有标题化合物的级分合并，真空除去溶剂，将所得的含水的残余物用DCM萃取(3x 3mL)。将合并的有机液通过相分离器并浓缩。将所得残余物溶解于MeOH(2mL)中，在真空烘箱中于40℃干燥整个周末，得到36mg(44％收率)标题化合物；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.55(t，1H)，7.49(m，2H)，7.39(m，3H)，6.80(d，1H)，6.61(br.s，1H)，3.66(m，2H)，3.48(m，1H)，3.40(td，1H)，3.22(d，1H)，3.08(d，1H)，2.19(s，3H)，1.72(td，1H)，1.22(m，3H)；MS(ES+)m/z 380[M+H]+.
实施例26c
6’-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-2”，3”，5”，6”-四氢-3’H-二螺[咪唑-2，1’-茚-2’，4”-吡喃]-4-胺
如对于实施例26a的描述，由6’-溴-5-甲基-2”，3”，5”，6”-四氢-3’H-二螺[咪唑-2，1’-茚-2’，4”-吡喃]-4-胺(实施例25，75mg，0.22mmol)和3-氯-4-氟苯硼酸(45.1mg，0.26mmol)开始合成标题化合物，收率为42％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.72(dd，1H)，7.52(m，2H)，7.42(m，2H)，6.80(d，1H)，6.60(br.s，1H)，3.66(m，2H)，3.48(t，1H)，3.40(m，1H)，3.20(m，1H)，3.07(m，1H)，2.19(s，3H)，1.71(td，1H)，1.23(m，3H)，；MS(ES+)m/z 398[M+H]+.
实施例27
6’-溴-4，4-二氟-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
步骤1：N-(5’-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将6’-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体11，819mg，2.60mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(630mg，5.20mmol)和乙醇钛(1.874mL，9.10mmol)溶于2-Me THF(9mL)中，使用MW加热至120℃，持续1h。在搅拌下加入EtOAc(20mL)和NaHCO3(饱和水溶液，2mL)。在无搅拌下将混合物静置1h。通过过滤收集有机相，经MgSO4干燥并浓缩。用含0-50％EtOAc的正庚烷溶液的梯度的快速色谱得到标题化合物(340mg，31％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(s，9H)，1.56-1.71(m，2H)，2.10(br.s.，6H)，3.12(s，2H)，7.49(d，1H)，7.81(dd，1H)，8.43-8.63(m，1H).MS(ES+)m/z 418[M+H]+.
步骤2：6’-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺
将HCl(4M 1，4-二噁烷溶液，3.38mL，13.51mmol)加至N-(5’-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例27步骤1，565mg，1.35mmol)在无水1，4-二噁烷(4mL)中的溶液。将所得混合物在氮气气氛下于室温搅拌90min。加入Et2O(2mL)，滤去沉淀，用Et2O洗涤。将固体在DCM(8mL)和饱和NaHCO3水溶液(8mL)之间分配。将相分离，将有机层经MgSO4干燥并浓缩，得到6’-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺(418mg，99％收率)，其直接用于下一步骤。MS(ES+)m/z 314[M+H]+.
步骤3：6’-溴-4，4-二氟-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
将6’-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺(实施例27步骤2，418mg，1.33mmol)和2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，412mg，3.99mmol)溶于无水MeOH(6mL)中，在N2(g)下将所得溶液在60℃加热过夜。使反应混合物冷却至室温。滤去形成的沉淀，真空干燥，得到标题化合物(387mg，73％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.47(m，2H)，1.49-1.62(m，2H)，1.81-2.08(m，4H)，2.28(s，3H)，3.09(d，1H)，3.15(d，1H)，7.02(d，1H)，7.33(d，1H)，7.53(d，1H)，12.42(s，1H)；MS(ES+)m/z 399.0[M+H]+.
步骤4：6’-溴-4，4-二氟-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将6’-溴-4，4-二氟-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(实施例27步骤3，57mg，0.14mmol)在氨(7M MeOH溶液)(1.5mL，10.5mmol)中的溶液在微波反应器中于100℃加热40min。浓缩混合物，将其再溶于氨(7M MeOH溶液)(1.5mL，10.5mmol)中，使用MW在100℃加热40min。浓缩混合物。粗产物通过使用CHCl3/MeOH 40∶1-30∶1-20∶1的梯度的快速色谱纯化，得到标题化合物(21mg，39％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.15-1.29(m，1H)，1.47(m，2H)，1.61-1.73(m，1H)，1.73-1.97(m，4H)，2.18(s，3H)，2.98(d，1H)，3.08(d，1H)，6.67(m，3H)，7.26(d，1H)，7.37(dd，1H)；MS(ES+)m/z 382[M+H]+.
实施例28c
6’-(5-氯吡啶-3-基)-4，4-二氟-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将四氯钯酸钠(II)(7.70mg，0.03mmol)、3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(7.02mg，0.03mmol)、6’-溴-4，4-二氟-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例27，100mg，0.26mmol)和5-氯吡啶-3-基硼酸(52.0mg，0.31mmol)加至微波小瓶，溶于2-甲基-四氢呋喃(1mL)中。加入K2CO3(2M水溶液)(0.392mL，0.78mmol)，将小瓶用Ar(g)冲洗，封盖。将混合物在微波反应器中于100℃加热45min。将另外的四氯钯酸钠(II)(7.70mg，0.03mmol)、3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(7.02mg，0.03mmol)和0.5当量5-氯吡啶-3-基硼酸加至反应混合物中，将其加热至90℃持续1h。加入水，将残余物用EtOAc萃取(x3)。有机相用MgSO4干燥并浓缩。在硅胶柱(4g SiO2，在MeOH∶DCM 1∶9/DCM 0-100％中的7M NH3)纯化粗产物，得到标题化合物(41mg，38％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.23-1.32(m，1H)，1.52(br.s.，2H)，1.72(br.s.，1H)，1.79-1.98(m，4H)，2.19(s，3H)，3.08(d，1H)，3.16(d，1H)，6.62(br.s.，2H)，6.90(d，1H)，7.43(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.10(t，1H)，8.57(d，1H)，8.72(d，1H).MS(APCI+)m/z415.2[M+H]+.
实施例28d
N-(4”-氨基-4，4-二氟-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-氯吡啶-2-甲酰胺
步骤1：4，4-二氟-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”，6’-二胺
在微波小瓶中将6’-溴-4，4-二氟-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例27，116mg，0.30mmol)、反式-4-羟基-L-脯氨酸(40mg，0.30mmol)、碘化亚铜(I)(29mg，0.15mmol)和K2CO3(126mg，0.91mmol)在无水二甲亚砜(3mL)中混合。在氩气下将混合物在室温搅拌30min。加入氨(30-33％的H2O溶液)(0.285mL，4.55mmol)，将小瓶密封并在微波合成仪中于110℃加热3h。加入另外的碘化亚铜(I)(29mg，0.15mmol)和反式-4-羟基-L-脯氨酸(40mg，0.30mmol)，然后将混合物加热至10℃持续4h。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤。水层用EtOAc(2x 10mL)萃取。将有机层合并和真空浓缩。将残余物施加在二氧化硅短柱(4g SiO2)上，用0-100％(7M NH3的MeOH溶液和DCM 1∶9)在DCM中的溶液洗脱，得到标题化合物(46mg，48％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，1H)，1.48(br.s.，2H)，1.64-1.96(m，5H)，2.11-2.17(m，3H)，2.83(d，1H)，2.90(d，1H)，4.75(s，2H)，5.83(d，1H)，6.37(dd，1H)，6.50(s，2H)，6.90(d，1H)；MS(ES+)m/z 319.1[M+H]+.
步骤2：N-(4”-氨基-4，4-二氟-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-氯吡啶-2-甲酰胺
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(36mg，0.19mmol)加至5-氯吡啶甲酸(27mg，0.17mmol)在DCM(0.5mL)中的悬浮液。将获得的橙色溶液搅拌5min，然后在2min内滴加至用冰冷却的4，4-二氟-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”，6’-二胺(实施例28d步骤1，46mg，0.14mmol)和2M HCl水溶液(0.072mL，0.14mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌10min，然后达到室温过夜。蒸发溶剂。将残余物使用制备型色谱纯化，得到标题化合物(11mg，17％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(d，1H)，1.51(d，2H)，1.66-1.98(m，5H)，2.18(s，3H)，2.99(d，1H)，3.08(d，1H)，6.63(br.s.，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.62(d，1H)，8.10(d，1H)，8.18(dd，1H)，8.74(s，1H)，10.50(s，1H)；MS(APCI+)m/z 458.1[M+H]+.
实施例28h
4，4-二氟-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
如对于实施例28c的描述，由6’-溴-4，4-二氟-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例27，100mg，0.26mmol)和5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基硼酸(中间体15，50.5mg，0.31mmol)开始制备标题化合物(26mg，24％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.22-1.30(m，1H)，1.51(br.s.，2H)，1.71(br.s.，1H)，1.78-1.97(m，4H)，2.09(s，3H)，2.19(s，3H)，3.06(d，1H)，3.15(d，1H)，6.61(s，2H)，6.85(d，1H)，7.41(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.91(t，1H)，8.51(d，1H)，8.67(d，1H).MS(APCI+)m/z 419.2[M+H]+.
实施例29
5’-溴-4-甲氧基-5”-甲基二螺[环己烷-1，2’-[1]苯并呋喃-3’，2”-咪唑]-4”-胺
步骤1：N-(5-溴-4’-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2，1’-环己烷]-3-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向5-溴-4’-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2，1’-环己烷]-3-酮(中间体12，2.8g，9.00mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.024g，16.20mmol)在甲基THF(15mL)中的混合物加入乙醇钛(3.71mL，18.00mmol)，将反应加热回流。21h后，让反应冷却至室温，此后将其用EtOAc(150mL)稀释。在10min内在剧烈搅拌下滴加水(12mL)，然后在无搅拌下将混合物静置1.5h。滤去固体，蒸发有机物。通过使用含0％-50％EtOAc的庚烷的梯度的快速色谱纯化粗产物，得到2.41g标题化合物(65％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.33(s，9H)，1.81(m，6H)，2.12(d，2H)，3.33(m，1H)，3.42(s，3H)，6.94(d，1H)，7.59(dd，1H)，8.53(m，1H)；MS(ES+)m/z 415[M+H]+.
步骤2：5-溴-4’-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2，1’-环己烷]-3-亚胺
向N-(5-溴-4’-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2，1’-环己烷]-3-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例29步骤1，2g，4.83mmol)在无水1，4-二噁烷(40mL)中的溶液加入4M HCl的1，4-二噁烷溶液(12.07mL，48.27mmol)，将所得混合物在氮气气氛下于室温搅拌过夜。加入Et2O(30mL)，滤去沉淀，用Et2O洗涤，然后在DCM(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(40mL)之间分配。将相分离，浓缩有机层，得到1.37g粗标题化合物，其直接用于下一步骤：MS(EI)m/z309M+.
步骤3：5’-溴-4-甲氧基-5”-甲基二螺[环己烷-1，2’-[1]苯并呋喃-3’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
将5-溴-4’-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2，1’-环己烷]-3-亚胺(实施例29步骤2，1.37g，4.41mmol)和2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，0.909g，8.81mmol)溶于无水MeOH(25mL)中，将所得橙色溶液在氮气气氛下于60℃搅拌过夜。加入更多的2-氧代丙烷硫代酰胺(400mg)，继续搅拌。24h后，使混合物冷却至室温，蒸发溶剂。通过使用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度的快速色谱纯化，得到373mg标题化合物(21％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(m，1H)，1.47(m，3H)，1.87(m，2H)，1.97(m，2H)，2.29(s，3H)，3.13(s，3H)，4.11(m，1H)，6.99(d，1H)，7.16(d，1H)，7.48(dd，1H)；MS(ES+)m/z 396[M+H]+.
步骤4：5’-溴-4-甲氧基-5”-甲基二螺[环己烷-1，2’-[1]苯并呋喃-3’，2”-咪唑]-4”-胺
将5’-溴-4-甲氧基-5”-甲基二螺[环己烷-1，2’-[1]苯并呋喃-3’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(实施例29步骤3，365mg，0.92mmol)和7M氨的MeOH溶液(10mL，70.00mmol)的混合物在微波小瓶中制备。将小瓶密封，将反应在微波反应器中于120℃加热30min。浓缩混合物，将残余物溶于7M氨的MeOH溶液(4mL)，使用MW于120℃再次加热30min。再一次浓缩混合物，加入7M氨的MeOH溶液(10mL，70.00mmol)，将混合物在120℃加热。浓缩混合物，将粗产物溶于含20％MeOH的DCM中，通过二氧化硅衬垫过滤，用含20％MeOH的DCM洗脱。浓缩有机层后，将DCM加至残余物。滤去形成的固体，用DCM洗涤，得到94mg标题化合物(27％收率)。将母液浓缩，加入Et2O，滤去固体，干燥，得到第二批标题化合物(85mg，24％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，1H)，1.43(m，3H)，1.80(d，2H)，1.95(m，2H)，2.20(s，3H)，3.07(d，1H)，3.21(s，3H)，6.68(d，1H)，6.74(br.s.，2H)，6.87(d，1H)，7.31(dd，1H)；MS(ES+)m/z 379[M+H]+.
实施例30b
5’-(3-氯苯基)-4-甲氧基-5”-甲基二螺[环己烷-1，2’-[1]苯并呋喃-3’，2”-咪唑]-4”-胺
将3-氯苯基硼酸(47.7mg，0.31mmol)、5’-溴-4-甲氧基-5”-甲基二螺[环己烷-1，2’-[1]苯并呋喃-3’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例29，77mg，0.20mmol)和(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯钯(II)(8.37mg，10.18μmol)放入微波小瓶中，溶于无水二噁烷(2mL)中。加入2M K2CO3水溶液(0.204mL，0.41mmol)，将混合物用氮气脱气，将混合物在微波反应器中于120℃加热20min。将混合物与来自10mg(0.03mmol)5’-溴-4-甲氧基-5”-甲基二螺[环己烷-1，2’-[1]苯并呋喃-3’，2”-咪唑]-4”-胺的第二反应物合并和浓缩。加入EtOAc(7mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)，将相分离。将水相用EtOAc(5mL)萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发。通过制备型色谱纯化粗产物，得到38.5mg标题化合物(41％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(m，1H)，1.46(m，3H)，1.82(m，2H)，1.98(m，2H)，2.21(s，3H)，3.09(m，1H)，3.22(s，3H)，6.71(br.s.，2H)，6.85(d，1H)，6.98(d，1H)，7.32(m，1H)，7.40(s，1H)，7.47(m，1H)，7.51(m，1H)，7.54(s，1H)；MS(APCI+)m/z 410[M+H]+.
实施例30d
5’-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基二螺[环己烷-1，2’-[1]苯并呋喃-3’，2”-咪唑]-4”-胺
将四氯钯酸钠(II)(2.294mg，7.80μmol)、3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(4.19mg，0.02mmol)、5-氯吡啶-3-基硼酸(25.8mg，0.16mmol)和5’-溴-4-甲氧基-5”-甲基二螺[环己烷-1，2’-[1]苯并呋喃-3’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例29，59mg，0.16mmol)加至小瓶。加入2-甲基-四氢呋喃(1mL)和2M K2CO3水溶液(0.234mL，0.47mmol)，通过向溶液中鼓入氮气来使混合物脱气。将小瓶密封，在微波反应器中于90℃加热30min，将粗混合物与来自20mg(0.05mmol)5’-溴-4-甲氧基-5”-甲基二螺[环己烷-1，2’-[1]苯并呋喃-3’，2”-咪唑]-4”-胺的第二反应物合并。加入水(5mL)和EtOAc(5mL)，将相分离。将水相用EtOAc(5mL)萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发。通过使用(含有1.2％7M NH3的MeOH溶液)MeOH在DCM中的0-10％梯度的快速色谱纯化，得到36mg标题化合物(56％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(m，1H)，1.46(m，3H)，1.81(m，2H)，1.97(m，2H)，2.21(s，3H)，3.10(m，1H)，3.22(s，3H)，6.71(br.s.，2H)，7.01(m，2H)，7.61(dd，1H)，8.08(t，1H)，8.51(d，1H)，8.72(d，1H)；MS(APCI+)m/z 411[M+H]+.
实施例30e
4-甲氧基-5”-甲基-5’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]二螺[环己烷-1，2’-[1]苯并呋喃-3’，2”-咪唑]-4”-胺
将5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基硼酸(中间体15，57.4mg，0.36mmol)、(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯钯(II)(9.79mg，0.01mmol)、碳酸铯(233mg，0.71mmol)和5’-溴-4-甲氧基-5”-甲基二螺[环己烷-1，2’-[1]苯并呋喃-3’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例29，90mg，0.24mmol)溶于DME∶EtOH∶水为6∶3∶1的混合物(2mL)中，在微波反应器中在150℃加热15min。浓缩混合物，将残余物在EtOAc(7mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)之间分配。将层分离，将有机层经MgSO4干燥并浓缩。通过制备型色谱纯化粗产物，得到41mg标题化合物(42％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(m，1H)，1.46(m，3H)，1.81(m，2H)，1.98(m，2H)，2.09(s，3H)，2.21(s，3H)，3.10(m，1H)，3.22(s，3H)，6.70(s，2H)，6.95(d，1H)，6.99(d，1H)，7.56(d，1H)，7.91(t，1H)，8.47(d，1H)，8.67(d，1H)；MS(APCI+)m/z 415[M+H]+.
实施例45
6’-溴-5-甲基-5”，6”-二氢-4”H-二螺[咪唑-2，4’-色烯-2’，3”-吡喃]-4-胺
步骤1：N-(6-溴-5’，6’-二氢-4’H-螺[色烯-2，3’-吡喃]-4(3H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将6-溴-5’，6’-二氢-4’H-螺[色烯-2，3’-吡喃]-4(3H)-酮(中间体26，2.007g，6.75mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.228g，10.13mmol)和乙醇钛(2.78mL，13.51mmol)溶于甲基THF(16mL)中，加热回流19h。当在搅拌下加入EtOAc(80mL)和NaHCO3(饱和，5mL)时将反应冷却至室温。将混合物静置1h。通过过滤收集有机相，经MgSO4干燥并浓缩。通过使用含0-50％EtOAc的庚烷的梯度的快速色谱纯化粗产物。蒸发所需级分，得到标题化合物，为比率1∶1(通过NMR测定)的非对映异构体混合物(2.63g，97％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.34(s，9H)，1.50-1.57(m，0.5H)，1.60-1.68(m，1H)，1.73(m，0.5H)1.87-2.09(m，2H)，2.99(d，0.5H)，3.26(d，0.5H)，3.33(d，0.5H)，3.45-3.61(m，2H)，3.64(d，0.5H)，3.77-3.93(m，2H)，6.88-6.93(m，1H)，7.48(dd，1H)，7.98(dd，1H)；MS(ES+)m/z 401.9[M+H]+.
步骤2：6-溴-5’，6’-二氢-4’H-螺[色烯-2，3’-吡喃]-4(3H)-亚胺
将HCl(4M 1，4-二噁烷溶液)(0.395mL，12.99mmol)加入N-(6-溴-5’，6’-二氢-4’H-螺[色烯-2，3’-吡喃]-4(3H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例45步骤1，520mg，1.30mmol)在无水1，4-二噁烷(6mL)中的悬浮液中，将所得混合物在氮气气氛下于室温搅拌2天。形成沉淀。滤去沉淀，用Et2O洗涤。然后将固体溶于DCM和饱和NaHCO3水溶液中。将混合物倒入相分离器中，收集有机层并浓缩。标题化合物不经任何进一步纯化即可直接用于下一步骤。
步骤3：6’-溴-5-甲基-5”，6”-二氢-4”H-二螺[咪唑-2，4’-色烯-2’，3”-吡喃]-4(3H)-硫酮
将2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，289mg，2.80mmol)和6-溴-5’，6’-二氢-4’H-螺[色烯-2，3’-吡喃]-4(3H)-亚胺(实施例45步骤2，331.4mg，1.12mmol)溶于乙腈(3mL)中，使用MW加热至120℃持续20min。在减压下蒸发溶剂。通过使用含0-50％EtOAc的庚烷的梯度的快速色谱纯化粗产物但与副产物共洗脱。不完全纯的产物作为混合物用于下一步骤。
步骤4：6’-溴-5-甲基-5”，6”-二氢-4”H-二螺[咪唑-2，4’-色烯-2’，3”-吡喃]-4-胺
将6’-溴-5-甲基-5”，6”-二氢-4”H-二螺[咪唑-2，4’-色烯-2’，3”-吡喃]-4(3H)-硫酮(实施例45步骤3，319mg，0.84mmol)溶解于氨(7M MeOH溶液，10mL，70.00mmol)中，将所得混合物在微波反应器中于120℃加热2h。蒸发溶剂，加入氨(7M MeOH溶液，10mL，70.00mmol)，将反应使用MW在120℃加热1h。蒸发溶剂并将所得残余物溶解于DCM和饱和的NaHCO3中，倒入相分离器。干燥有机相并浓缩。通过使用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度、随后0-40％MeOH在含有1％NH3的DCM溶液中的梯度的快速色谱纯化粗产物。蒸发所需级分，得到标题化合物(130mg，43％收率)，为比率1∶1(通过NMR测定)的非对映异构体混合物：NMR：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.41-1.49(m)，1.76-1.89(m)，1.89-1.95(m)，1.95-2.06(m)，2.21(s)，2.23(s)，3.16(m)，3.41(d)，3.51(dd)，3.69(dd)，3.92(t)，4.07-4.12(m)，6.45(d)，6.47(d)，6.57(br.s.)，6.61(br.s.)，6.82(d)，7.25(d)，7.26(d)；MS(ES+)m/z366.0[M+H]+.
分离6’-溴-5-甲基-5”，6”-二氢-4”H-二螺[咪唑-2，4’-色烯-2’，3”-吡喃]-4-胺的异构体
使用制备型色谱(具有XBridge C18 10μm 50x 250mm柱的Gilson Prep.系统，在15min内施加15-55％B(100％MeCN)在A(95％0.05M NH4OAc的MilliQ水溶液和5％MeCN)中的梯度，流速100mL/min)分离(3次单独的注射)6’-溴-5-甲基-5”，6”-二氢-4”H-二螺[咪唑-2，4’-色烯-2’，3”-吡喃]-4-胺(实施例45步骤4)的非对映异构体混合物，得到：
异构体1(0.143g，11.5％收率)，绝对构型未被测定，保留时间为12.5min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.54-1.61(m，1H)，1.84(ddd，2H)，1.96-2.06(m，1H)，2.13-2.18(m，1H)，2.36(s，3H)，3.57(ddd，1H)，3.70(d，1H)，3.80-3.86(m，1H)，4.03(d，1H)，6.60(d，1H)，6.88(d，1H)，7.25(dd，1H)；MS(ES+)m/z 366.0[M+H]+.
异构体2(0.109g，9％收率)，绝对构型未被测定，保留时间为13.1min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.52-1.60(m，1H)，1.72(br.s.，2H)，1.86(ddd，1H)，1.95-2.06(m，1H)，2.20-2.26(m，1H)，2.37(s，3H)，3.57(ddd，1H)，3.66(d，1H)，3.80-3.86(m，1H)，3.95(d，1H)，6.59(d，1H)，6.88(d，1H)，7.25(dd，1H)；MS(ES+)m/z 366.0[M+H]+.
实施例46a
6’-(3-氯苯基)-5-甲基-5”，6”-二氢-4”H-二螺[咪唑-2，4’-色烯-2’，3”-吡喃]-4-胺
异构体1
将6’-溴-5-甲基-5”，6”-二氢-4”H-二螺[咪唑-2，4’-色烯-2’，3”-吡喃]-4-胺(实施例45异构体1，116mg，0.32mmol)、3-氯苯基硼酸(64.7mg，0.41mmol)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(26.0mg，0.03mmol)、K2CO3(2M水溶液)(0.318mL，0.64mmol)和1，4-二噁烷(2mL)的混合物加至微波小瓶。将小瓶封盖，排空，用氩气填充。在微波反应器中于130℃加热20min。加入盐水，将残余物用DCM(x3)萃取，用相分离器干燥并在减压下浓缩。通过制备型色谱纯化粗产物。将所需的级分浓缩。加入水和DCM，将层分离。有机相用相分离器干燥并浓缩，得到构型未被测定的标题化合物的异构体1(38.5mg，30％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.44-1.53(m，1H)，1.83-1.92(m，3H)，2.01(d，2H)，2.22(s，3H)，3.41-3.48(m，1H)，3.56(d，1H)，3.67-3.73(m，1H)，3.99(d，1H)，6.58(s，1H)，6.62(s，1H)，6.95(d，1H)，7.31-7.39(m，2H)，7.39-7.47(m，3H)；MS(ES+)m/z 396[M+H]+.
异构体2
如对于实施例46a异构体1的描述，处理6’-溴-5-甲基-5”，6”-二氢-4”H-二螺[咪唑-2，4’-色烯-2’，3”-吡喃]-4-胺(实施例45异构体2，102mg，0.28mmol)，得到构型未被测定的标题化合物的异构体2(52mg，46％收率)：
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.45-1.51(m，1H)，1.80-1.91(m，3H)，2.04(d，1H)，2.06-2.11(m，1H)，2.25(s，3H)，3.40-3.47(m，1H)，3.54(d，1H)，3.68-3.74(m，1H)，3.94(d，1H)，6.54(s，1H)，6.59(d，1H)，6.95(d，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.41(d，1H)，7.43-7.47(m，2H)；MS(ES+)m/z 396[M+H]+.
实施例46b
6’-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-5”，6”-二氢-4”H-二螺[咪唑-2，4’-色烯-2’，3”-吡喃]-4-胺
异构体1
使用实施例46a异构体1描述的条件6’-溴-5-甲基-5”，6”-二氢-4”H-二螺[咪唑-2，4’-色烯-2’，3”-吡喃]-4-胺(实施例45异构体1，77mg，0.21mmol)和3-氯-4-氟苯基硼酸(47.9mg，0.27mmol)进行反应，得到构型未被测定的标题化合物的异构体1(33mg，38％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.44-1.52(m，1H)，1.81-1.92(m，3H)，1.97-2.05(m，2H)，2.22(s，3H)，3.41-3.48(m，1H)，3.56(d，1H)，3.67-3.74(m，1H)，3.98(d，1H)，6.57(s，2H)，6.60(d，1H)，6.94(d，1H)，7.38-7.46(m，3H)，7.60(dd，1H)；MS(ES+)m/z 414[M+H]+.
异构体2
使用对于实施例46a异构体1描述的条件将6’-溴-5-甲基-5”，6”-二氢-4”H-二螺[咪唑-2，4’-色烯-2’，3”-吡喃]-4-胺(实施例45异构体2，77mg，0.21mmol)和3-氯-4-氟苯基硼酸(47.9mg，0.27mmol)进行反应，得到构型未被测定的标题化合物的异构体2(24mg，27％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.41-1.54(m，1H)，1.78-1.92(m，3H)，1.99-2.13(m，2H)，2.25(s，3H)，3.40-3.47(m，1H)，3.54(d，1H)，3.68-3.74(m，1H)，3.94(d，1H)，6.53(br.s，2H)，6.58(d，1H)，6.94(d，1H)，7.39-7.46(m，3H)，7.58-7.63(m，1H)；MS(ES+)m/z414[M+H]+.
实施例47
6-溴-5’-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺
步骤1：N-(6-溴-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)苯并二氢吡喃-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将6-溴-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)苯并二氢吡喃-4-酮(中间体27，1.5g，4.82mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.052g，8.68mmol)溶于无水2-甲基-四氢呋喃(12mL)中。加入纯乙醇钛(1.788mL，8.68mmol)。将所得混合物由MW在130℃加热60min。将混合物用EtOAc稀释(150mL)，在剧烈搅拌反应混合物时滴加水(40mL)。继续搅拌15min。将固体倾析，将混合物通过硅藻土衬垫过滤。分离有机层，经MgSO4干燥，直接通过二氧化硅衬垫(约10g)真空过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1.8g，90％收率)。MS(ES+)m/z 414[M+H]+。
步骤2：6-溴-4’-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-5’(1’H)-硫酮
在干燥的微波小瓶中将N-(6-溴-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)苯并二氢吡喃-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例47步骤1，0.5g，1.21mmol)和2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，0.373g，3.62mmol)溶于无水乙腈(4.0mL)中。将小瓶密封，用MW于130℃加热20min。蒸发溶剂，得到粗标题化合物，其直接用于下一反应。MS(ES+)m/z 395[M+H]+.
步骤3：6-溴-5’-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺
将6-溴-4’-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-5’(1’H)-硫酮(实施例47步骤2，3.78g，9.56mmol)溶于7N氨的MeOH溶液(30.1mL，210mmol)中，用MW在100℃加热1h。浓缩反应混合物，将残余物重新溶于DCM中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。使用具有X-Bridge C18，50x250mm柱的Gilson RP HPLC系统(用乙腈在0.05M醋酸铵水溶液中的梯度洗脱)分离两种异构体混合物，得到：
异构体混合物1(241mg，7％收率)，保留时间为13.75min：MS(ES+)m/z 378[M+H]+，和
异构体混合物2(206mg，6％收率)，保留时间为14.53min：MS(ES+)m/z 378[M+H]+.
步骤4：分离6-溴-5’-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺的异构体
在使用Chiralcel OD-H；4.6*250mm；5μm柱和由10％MeOH(含有0.1％二乙胺)和90％CO2组成的流动相(3mL/min的流速)的手性SFC上分离60mg来自实施例47步骤3的异构体混合物1的异构体，得到绝对构型未被测定的下列立体异构体：
异构体1(13.7mg，11％收率)，保留时间为7.63min：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.48(m，2H)，1.66(m，2H)，1.83(dt，1H)，1.98(ddt，1H)，2.41(s，3H)，2.48(m，1H)，3.38(m，2H)，3.92(d，1H)，4.25(m，1H)，4.33(ddd，1H)，6.55(d，1H)，6.79(d，1H)，7.22(dd，1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+.
异构体2(15.7mg，13％收率)，保留时间为8.67min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.46(m，1H)，1.53(dd，1H)，1.67(m，2H)，1.83(dt，1H)，1.99(dtd，1H)，2.44(s，3H)，2.50(m，1H)，3.38(m，2H)，3.92(d，1H)，4.25(dd，1H)，4.32(ddd，1H)，6.56(d，1H)，6.79(d，1H)，7.24(dd，1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+.
异构体3(7.6mg，6％收率)，保留时间为10.60min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.46(m，1H)，1.56(dd，1H)，1.67(m，2H)，1.83(dt，1H)，1.97(dtd，1H)，2.35(s，3H)，2.40(t，1H)，3.38(m，2H)，3.93(d，1H)，4.26(dd，1H)，4.47(ddd，1H)，6.72(d，1H)，6.79(d，1H)，7.24(dd，1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+.
异构体4(7.8mg，6.5％收率)，保留时间为11.64min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.45(m，1H)，1.55(dd，1H)，1.67(m，2H)，1.83(dt，1H)，1.97(dtd，1H)，2.34(s，3H)，2.40(m，1H)，3.38(m，2H)，3.93(d，1H)，4.26(dd，1H)，4.47(ddd，1H)，6.71(d，1H)，6.79(d，1H)，7.24(dd，1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+.
在使用Chiralpak AD-H；20*250mm；5μm柱和由15％IPA(含有0.1％二乙胺)和85％CO2组成的流动相(50mL/min的流速)的手性SFC上分离60mg来自实施例47步骤3的异构体混合物2的异构体，得到绝对构型未被测定的下列立体异构体：
异构体5(14.2mg，11％收率)，保留时间为5.49min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.44(d，1H)，1.66(m，3H)，1.98(m，2H)，2.43(s，3H)，2.57(m，1H)，3.45(m，2H)，3.92(m，2H)，4.41(m，1H)，6.57(d，1H)，6.80(d，1H)，7.24(dd，1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+.
异构体6(4.4mg，4％收率)，保留时间为6.27min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.49(d，1H)，1.64(m，3H)，1.97(m，2H)，2.39(s，3H)，2.48(m，1H)，3.43(m，2H)，3.93(m，2H)，4.53(ddd，1H)，6.74(d，1H)，6.80(m，1H)，7.25(m，1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+.
异构体7(14.3mg，12％收率)，保留时间为7.17min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.44(d，1H)，1.66(m，3H)，1.99(m，2H)，2.43(s，3H)，2.57(m，1H)，3.45(m，2H)，3.93(m，2H)，4.41(m，1H)，6.57(d，1H)，6.80(d，1H)，7.24(dd，1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+.
异构体8(4.5mg；4％收率)，保留时间为8.98min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.43(m，1H)，1.63(m，3H)，1.94(m，1H)，2.04(m，1H)，2.31(m，3H)，2.47(t，1H)，3.43(m，2H)，3.94(m，2H)，4.53(m，1H)，6.71(d，1H)，6.78(d，1H)，7.23(dd，1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+.
实施例48a
6-(3-氯苯基)-5’-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺
将6-溴-5’-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺(来自实施例47步骤3的异构体混合物1，0.181g，0.48mmol)、3-氯苯基硼酸(0.112g，0.72mmol)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.035g，0.04mmol)、K2CO3(2M水溶液)(0.479mL，0.96mmol)和1，4-二噁烷(4mL)的混合物在小瓶中混合，在微波反应器中于130℃加热15min。当冷却至室温时，将混合物用盐水(3mL)稀释，用DCM(3x 3mL)萃取。将合并的有机液浓缩，将所得残余物溶解于MeOH(1.5mL)中，过滤，通过制备型色谱纯化。使用在Phenomenex Lux C4；4.6*250mm；5μm柱上的手性SFC HPLC，和由20％MeOH(含有0.1％二乙胺)和80％CO2组成的流动相以及50mL/min的流速分离立体异构体，得到：
异构体1(2S，4R)-6-(3-氯苯基)-5’-甲基-2-[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基]-2，3-二氢螺[色烯-4，2’-咪唑]-4’-胺：
(23mg，12％收率)，保留时间为6.77min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.70(m，4H)，1.86(m，1H)，2.02(ddt，1H)，2.45(s，3H)，2.57(t，1H)，3.40(m，2H)，3.94(d，1H)，4.30(dd，1H)，4.39(ddd，1H)，6.59(d，1H)，6.98(d，1H)，7.24(m，1H)，7.29(m，2H)，7.34(dd，1H)，7.39(s，1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+.
绝对构型未被测定的异构体2(19mg，10％收率)，保留时间为7.85min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.69(m，4H)，1.86(m，1H)，2.02(m，1H)，2.44(s，3H)，2.57(t，1H)，3.40(m，2H)，3.94(d，1H)，4.30(dd，1H)，4.40(ddd，1H)，6.59(d，1H)，6.98(d，1H)，7.24(qd，1H)，7.28(m，2H)，7.33(dd，1H)，7.39(m，1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+
绝对构型未被测定的异构体3(12mg，6％收率)，保留时间为10.03min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.68(m，4H)，1.86(m，1H)，2.01(m，1H)，2.34(s，3H)，2.47(t，1H)，3.40(m，2H)，3.94(m，1H)，4.31(dd，1H)，4.54(m，1H)，6.75(d，1H)，6.98(m，1H)，7.23(m，1H)，7.30(m，2H)，7.34(dd，1H)，7.40(m，1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+
异构体4(2R，4R)-6-(3-氯苯基)-5’-甲基-2-[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基]-1’，2，3，3’-四氢螺[色烯-4，2’-咪唑]-4’-胺：
(10mg，5％收率)，保留时间为11.65min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.69(m，4H)，1.86(d，1H)，2.01(m，1H)，2.34(s，3H)，2.47(t，1H)，3.40(m，2H)，3.95(d，1H)，4.31(dd，1H)，4.54(ddd，1H)，6.76(d，1H)，6.97(d，1H)，7.23(m，1H)，7.30(m，2H)，7.34(dd，1H)，7.40(m，1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+.
如上所述，将6-溴-5’-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺(来自实施例47步骤3的异构体混合物2，0.146g，0.39mmol)与3-氯苯基硼酸(0.091g，0.58mmol)反应。使用手性HPLC方法来分离异构体：
方法1：具有OD-H；20*250mm；5μm柱和由15％(含有0.1％二乙胺的IPA/EtOH 50∶50)和85％CO2组成的流动相(50mL/min的流速)的SFC HPLC，得到：
绝对构型未被测定的异构体5(29mg，15％收率)，保留时间为8.94min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.67(m，4H)，2.02(m，2H)，2.46(s，3H)，2.65(t，1H)，3.44(td，1H)，3.52(t，1H)，3.95(m，2H)，4.46(m，1H)，6.60(d，1H)，6.99(d，1H)，7.24(m，1H)，7.29(d，2H)，7.35(dd，1H)，7.39(s，1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+.
和
绝对构型未被测定的异构体6(9mg，5％收率)，保留时间为11.11min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.60(m，4H)，1.98(td，1H)，2.07(d，1H)，2.36(s，3H)，2.56(t，1H)，3.43(m，1H)，3.51(t，1H)，3.96(m，2H)，4.60(dd，1H)，6.76(d，1H)，6.98(d，1H)，7.24(m，1H)，7.30(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.41(s，1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+
和
使用方法2进一步分离异构体混合物1：具有Phenomenex Lux C4；20*250mm；5μm柱和由20％MeOH(含有0.1％二乙胺)和80％CO2组成的流动相(50mL/min的流速)的SFC HPLC，得到：
异构体7(2R，4R)-6-(3-氯苯基)-5’-甲基-2-[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基]-1’，2，3，3’-四氢螺[色烯-4，2’-咪唑]-4’-胺：
(8mg，4％收率)，保留时间为6.64min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.65(m，4H)，1.98(dd，1H)，2.08(d，1H)，2.32(s，3H)，2.55(t，1H)，3.43(td，1H)，3.51(t，1H)，3.96(m，2H)，4.61(m，1H)，6.76(d，1H)，6.97(d，1H)，7.23(m，1H)，7.30(m，2H)，7.34(dd，1H)，7.41(s，1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+.
和
异构体8(2S，4R)-6-(3-氯苯基)-5’-甲基-2-[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基]-1’，2，3，3’-四氢螺[色烯-4，2’-咪唑]-4’-胺：
(25mg，13％收率)，保留时间为10.30min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.68(m，4H)，2.01(m，2H)，2.43(s，3H)，2.64(t，1H)，3.45(td，1H)，3.52(t，1H)，3.95(m，2H)，4.47(m，1H)，6.60(d，1H)，6.98(d，1H)，7.24(m，1H)，7.28(d，2H)，7.33(dd，1H)，7.39(s，1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+.
实施例49
6-溴-2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5’-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺
步骤1：N-(6-溴-2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)苯并二氢吡喃-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在氩气下将乙醇钛(IV)(6.18mL，29.48mmol)加入6-溴-2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)苯并二氢吡喃-4-酮(中间体28，4g，11.79mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中。将溶液搅拌5min，之后一次性添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.715g，14.15mmol)。在80℃的加热浴温度下将反应回流整个周末(～70h)。将反应冷却至室温，用EtOAc(300mL)稀释。在剧烈搅拌下加入饱和NaHCO3(150mL)。5min后加入硅藻土，将混合物再搅拌10min。将浆液通过硅藻土(用EtOAc洗涤)过滤，将滤液在减压下蒸发。通过快速硅胶色谱(EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(4.93g，95％收率)：MS(ES+)m/z 442[M+H]+.
步骤2：6-溴-2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-5’(1’H)-硫酮
在氩气下、在干燥微波小瓶中将2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，3.29g，31.94mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液加至N-(6-溴-2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)苯并二氢吡喃-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例49步骤1，4.71g，10.65mmol)。将小瓶密封，在120℃加热30min。产物不分离即直接在溶液中用于下一反应：MS(ES-)m/z 421[M-H]-。
步骤3：6-溴-2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺
在微波小瓶中将直接来自先前步骤的6-溴-2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-5’(1’H)-硫酮(实施例49步骤2)溶于无水DMF(4mL)中。加入7M氨的MeOH溶液(18mL，126mmol)。将小瓶密封，在微波反应器中将反应在100℃加热60min(固定的保持时间)。浓缩混合物，将残余物溶于氨(7M MeOH溶液，18mL，126mmol)中，在微波反应器中于120℃加热30min。将该循环重复三次以上。蒸发溶剂后，将剩余产物进行快速色谱(含0-7％MeOH(NH3)的DCM)，得到标题化合物，为异构体混合物(1.29g，两步之后的收率为30％)：MS(ES+)m/z 406[M+H]+.
步骤4：分离6-溴-2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺的异构体：
使用具有X-Bridge C18，50x250mm柱的Gilson RP HPLC系统并用含乙腈的0.05M醋酸铵水溶液的梯度洗脱对6-溴-2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺(实施例49步骤3，1.28g，3.15mmol)进行纯化。纯化得到异构体的两种混合物：
异构体混合物1：(182mg，14％收率)，保留时间为8.11min：MS(ES+)m/z 406[M+H]+。
异构体混合物2：(608mg，47％收率)，保留时间为8.68min：MS(ES+)m/z 406[M+H]+。
实施例50
6-(3-氯苯基)-2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺
将6-溴-2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺(来自实施例49步骤4的异构体混合物1，0.08g，0.20mmol)、3-氯苯基硼酸(0.046g，0.30mmol)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.015g，0.02mmol)、2MK2CO3水溶液(0.197mL，0.39mmol)和1，4-二噁烷(1.5mL)在小瓶中混合，在微波反应器中于130℃加热20min。当冷却至室温时，将混合物用DCM稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥。浓缩滤液，通过制备型色谱纯化产物，得到标题化合物的异构体混合物1(30mg，35％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.28(m，7H)，1.48(m，3H)，1.64(d，1H)，1.91(t，1H)，2.11(m，1H)，2.40(s，3H)，2.51(t，1H)，3.74(td，1H)，3.85(td，1H)，4.48(dd，1H)，6.81(d，1H)，7.01(d，1H)，7.26(m，1H)，7.32(d，2H)，7.40(m，2H)；MS(ES+)m/z 438[M+H]+.
使用上述相同方法但由6-溴-2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5’-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2’-咪唑]-4’-胺(来自实施例49步骤4的异构体混合物2，0.102g，0.25mmol)开始，得到标题化合物的异构体混合物2(35mg，32％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.29(m，6H)，1.50(m，3H)，1.66(d，1H)，1.90(d，1H)，2.17(m，1H)，2.51(s，3H)，2.62(m，1H)，3.74(td，1H)，3.86(dd，1H)，4.29(dd，1H)，6.64(d，1H)，7.03(d，1H)，7.27(m，1H)，7.32(m，2H)，7.40(m，2H)，8.18(s，1H)；MS(ES+)m/z 438[M+H]+.
实施例51
7’-溴-5-甲基-3’，4’-二氢-2’H-螺[咪唑-2，1’-萘]-4-胺
步骤1：N-(7-溴-3，4-二氢萘-1(2H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将7-溴-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(5g，22.21mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.04g，33.32mmol)和乙醇钛(9.15mL，44.43mmol)溶于2-Me THF(50mL)中，加热回流22h。将反应冷却至室温。在搅拌下加入EtOAc(20mL)、NaHCO3(饱和，5mL)和水。在无搅拌下将混合物静置1h。通过过滤收集有机相，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(7.29g)，其不经纯化用于下一步骤：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.34(s，9H)，2.00-2.10(m，2H)，2.77-2.86(m，2H)，3.01-3.12(m，1H)，3.28(ddd，1H)，7.09(d，1H)，7.50(dd，1H)，8.25(d，1H)，MS(ES+)m/z 328[M+H]+.
步骤2：7-溴-3，4-二氢萘-1(2H)-亚胺
将HCl(4M 1，4-二噁烷溶液)(6.75mL，222.07mmol)加至N-(7-溴-3，4-二氢萘-1(2H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例51步骤1，7.29g，22.2mmol)在无水1，4-二噁烷(50mL)中的悬浮液。将所得混合物在氮气气氛下于室温搅拌1h。滤去形成的沉淀，用Et2O洗涤。然后将固体溶于DCM和饱和NaHCO3水溶液中。将混合物倒入相分离器中，收集有机层并浓缩。将产物直接用于下一步骤。
步骤3：7’-溴-4-甲基-3’，4’-二氢-2’H-螺[咪唑-2，1’-萘]-5(1H)-硫酮
将7-溴-3，4-二氢萘-1(2H)-亚胺(实施例51步骤2，3g，13.39mmol)溶于MeOH(70mL)和THF(10mL)中。加入2-氧代丙烷硫代酰胺(4.14g，40.16mmol，中间体2)。将溶液在60℃加热过夜。将反应冷却至室温。滤去形成的沉淀，用冷MeOH洗涤，真空干燥。浓缩母液。将合并的沉淀和浓缩的母液使用两次后续快速色谱(1∶40g SiO2，含0-30％0.2NH3的MeOH在DCM中的溶液，2∶80g SiO2，含0-10％0.2M NH3的MeOH在DCM中的溶液)进行纯化，得到标题化合物(1.05g，25％收率)。MS(ES+)m/z 309[M+H]+.
步骤4：7’-溴-5-甲基-3’，4’-二氢-2’H-螺[咪唑-2，1’-萘]-4-胺
将7’-溴-4-甲基-3’，4’-二氢-2’H-螺[咪唑-2，1’-萘]-5(1H)-硫酮(实施例51步骤3，1g，3.23mmol)溶解于氨(7M MeOH溶液，15mL，105mmol)中，将所得混合物在微波反应器中于110℃加热30min。蒸发溶剂。加入氨(7M MeOH溶液，15mL，105mmol)，使用MW将反应于110℃再次加热30min。蒸发溶剂。加入氨(7M MeOH溶液，15mL，105mmol)，使用MW将反应于110℃再次加热30min。蒸发溶剂，将残余物溶于EtOAc(20mL)中。用0.1M柠檬酸萃取所得混合物(2x 10mL)。弃去有机层，同时通过加入50％NaOH(水溶液)将水相碱化至pH 12，用DCM(3x 20mL)萃取。有机相用相分离器干燥并真空浓缩，得到标题化合物(0.619g，65％收率)。使用快速色谱(4g SiO2，含DCM的0.1M NH3的MeOH溶液)纯化20mg产物，得到标题化合物(10mg).
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.88-1.99(m，2H)，2.07-2.16(m，1H)，2.20(dqd，1H)，2.31-2.37(m，3H)，2.92(t，2H)，6.68(d，1H)，7.04(d，1H)，7.25(dd，1H)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.84(ddd，1H)，1.94(ddd，1H)，2.03-2.12(m，1H)，2.15(dtd，1H)，2.34(s，3H)，2.91(t，2H)，6.69(d，1H)，7.11(d，1H)，7.29(dd，1H)，MS(ES+)m/z 292[M+H]+.
实施例52
7’-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基-3’，4’-二氢-2’H-螺[咪唑-2，1’-萘]-4-胺
将四氯钯酸钠(II)(3.52mg，0.01mmol)、3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(6.43mg，0.02mmol)、5-氯吡啶-3-基硼酸(51.6mg，0.31mmol)和7’-溴-5-甲基-3’，4’-二氢-2’H-螺[咪唑-2，1’-萘]-4-胺(实施例51步骤4，70mg，0.24mmol)加至小瓶。加入2-甲基-四氢呋喃(1mL)和K2CO3(2M水溶液)(0.359mL，0.72mmol)，将混合物通过鼓入N2(g)来脱气。将小瓶密封，在微波反应器中于90℃加热30min。加入EtOAc(5mL)和水(5mL)，将相分离。用EtOAc萃取水相两次，将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(4g SiO2，0-10％含有0.1M NH3的MeOH在DCM中的溶液)纯化粗产物。将含有产物的级分合并并浓缩，得到标题化合物(26mg，33％收率)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.85-1.94(m，1H)，2.01(ddd，1H)，2.08-2.17(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.35(s，3H)，3.02(t，2H)，6.84(d，1H)，7.34(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.97(t，1H)，8.48(d，1H)，8.57(d，1H)；MS(ES+)m/z 325[M+H]+.
实施例53
5-甲基-7’-(5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基)-3’，4’-二氢-2’H-螺[咪唑-2，1’-萘]-4-胺
如对于实施例52的描述，由5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基硼酸(中间体15，66mg，0.33mmol)和7’-溴-5-甲基-3’，4’-二氢-2’H-螺[咪唑-2，1’-萘]-4-胺(实施例51，75mg，0.26mmol)开始制备标题化合物(19mg，22％收率)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.86-1.93(m，1H)，2.01(ddd，1H)，2.08(s，3H)，2.09-2.17(m，1H)，2.17-2.26(m，1H)，2.34(s，3H)，3.02(t，2H)，6.80(d，1H)，7.33(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.85(t，1H)，8.44(d，1H)，8.52(d，1H)；MS(ES+)m/z 329[M+H]+
实施例54
6’-溴-5”-甲基-3’H-二螺[环丁烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
步骤1：N-(5’-溴螺[环丁烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将6’-溴螺[环丁烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体38，1.1g，4.38mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.96g，7.88mmol)和乙醇钛(1.805mL，8.76mmol)溶于甲基THF(20mL)中，加热回流过夜。将反应冷却至室温，然后将其用EtOAc稀释(150mL)。在剧烈搅拌下在10min内滴加水(22mL)，然后在无搅拌下将混合物静置1.5h。滤去固体，蒸发有机物，得到粗产物，其通过快速色谱(洗脱剂∶庚烷/乙酸乙酯8∶1)纯化，提供标题化合物(2.1g，77％收率)，照这样用于下一步骤：MS(ES+)m/z 354[M+H]+。
步骤2：6’-溴螺[环丁烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺
将盐酸(4M 1，4-二噁烷溶液，14.89mL，59.55mmol)加至N-(5’-溴螺[环丁烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例54步骤1，2.11g，5.96mmol)在无水1，4-二噁烷(60mL)中的溶液，将所得混合物在氩气气氛下搅拌3h。加入Et2O(4mL)，滤去沉淀，用Et2O洗涤，然后在DCM(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。将相分离，浓缩有机层，提供标题化合物，其不经进一步纯化即可照这样使用。
步骤3：6’-溴-5”-甲基-3’H-二螺[环丁烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
将6’-溴螺[环丁烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺(实施例54步骤2，1.49g，5.96mmol)和2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，1.844g，17.88mmol)溶于无水MeOH(12mL)中，将所得溶液在氩气气氛下于60℃加热过夜。将反应冷却至室温，然后浓缩，得到粗产物，其通过快速色谱(洗脱剂∶庚烷/EtOAc12∶1至10∶1)纯化，提供标题化合物(1.62g，81％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.73-2.07(m，6H)，2.42(s，3H)，3.13-3.38(m，2H)，7.10(s，1H)，7.21(d，1H)，7.42-7.47(m，1H)，9.15(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z 337[M+H]+.
步骤4：6’-溴-5”-甲基-3’H-二螺[环丁烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将6’-溴-5”-甲基-3’H-二螺[环丁烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(实施例54步骤3，1.62g，4.83mmol)和氨(7M MeOH溶液，15.2mL，106mmol)在微波小瓶中混合在一起。将小瓶密封，将反应在微波反应器中于90℃加热30min。浓缩混合物，将残余物溶于氨(7M MeOH溶液，15.2mL，106mmol)中，在微波反应器中于90℃再次加热30min。将该循环再重复四次。蒸发溶剂后，将粗品用2M盐酸水溶液酸化，用EtOAc洗涤。将水相用2M NaOH处理直至达到碱性pH，然后其用EtOAc萃取。有机相经MgSO4干燥并浓缩。然后有机相用2M柠檬酸酸化。水相用2M NaOH处理直至达到碱性pH，然后其用EtOAc萃取。将含有标题化合物的有机相合并，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物溶于EtOAc中，用50％NaOH水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥并浓缩，提供标题化合物(1.0g，65％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.48-1.67(m，4H)，1.73-1.86(m，1H)，2.08-2.17(m，1H)，2.19(s，3H)，3.06-3.20(m，2H)，6.65(br.s.，2H)，6.71(d，1H)，7.26(d，1H)，7.35(dd，1H)；MS(ES+)m/z 318[M+H]+.
实施例55
6’-(5-氯吡啶-3-基)-5”-甲基-3’H-二螺[环丁烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将四氯钯酸钠(II)(2.77mg，9.43μmol)，3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(5.06mg，0.02mmol)、5-氯吡啶-3-基硼酸(40.6mg，0.25mmol)和6’-溴-5”-甲基-3’H-二螺[环丁烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例54，60mg，0.19mmol)加至小瓶。加入2-甲基-四氢呋喃(1mL)和2M K2CO3水溶液(0.283mL，0.57mmol)，通过鼓入N2(g)来使混合物脱气。将小瓶密封，在微波反应器中于90℃加热30min。加入EtOAc(5mL)和水(5mL)，将相分离。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过使用(含有1.2％7M NH3的MeOH溶液)0-10％MeOH在DCM中的梯度的快速色谱纯化，得到51mg标题化合物(77％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.62(m，4H)1.83(d，1H)2.16(s，1H)2.21(s，3H)3.23(d，2H)6.60(s，2H)6.94(d，1H)7.43(d，1H)7.58(dd，1H)8.10(t，1H)8.57(d，1H)8.71(d，1H)；MS(ES+)m/z 351[M+H]+.
实施例56
5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环丁烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
通过实施例55中描述的方法，由6’-溴-5”-甲基-3’H-二螺[环丁烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例54)(80mg，0.25mmol)和5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基硼酸(中间体15，53mg，0.33mmol)开始制备标题化合物(60mg，68％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.59(m，4H)1.83(d，1H)2.09(s，3H)2.16(d，1H)2.21(s，3H)3.23(m，2H)6.60(s，2H)6.89(d，1H)7.41(d，1H)7.54(dd，1H)7.91(t，1H)8.52(d，1H)8.67(d，1H).MS(ES+)m/z 355[M+H]+.
实施例57
分离5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环丁烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺的异构体
将5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环丁烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例56，47mg，0.13mmol)的异构体使用具有Chiralcel OD-H；20*250mm；5μm柱和由30％MeOH(含有0.1％DEA)和70％CO2组成的流动相(50mL/min的流速)的SFC Berger Multigram II制备型HPLC进行分离，得到：
绝对构型未被测定的异构体1(16mg，34％收率)，保留时间为2.4min：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.58(m，4H)，1.83(m，1H)，2.09(s，3H)，216(m，1H)，2.21(s，3H)，3.23(m，2H)，6.59(m，2H)，6.89(m，1H)，7.41(m，1H)，7.55(m，1H)，7.91(m，1H)，8.52(m，1H)，8.67(m，1H)；MS(APCI+)m/z 355[M+H]+；和
绝对构型未被测定的异构体2(15mg，33％收率)，保留时间为7.2min：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.61(br.s.，4H)，1.82(m，1H)，2.09(s，3H)，2.16(m，1H)，2.21(s，3H)，3.23(d，2H)，6.60(s，2H)，6.89(d，1H)，7.41(d，1H)，7.54(d，1H)，7.91(t，1H)，8.52(d，1H)，8.67(d，1H)；MS(APCI+)m/z 355[M+H]+.
实施例58
6’-(环丙基乙炔基)-5”-甲基-3’H-二螺[环丁烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
在氩气下向6’-溴-5”-甲基-3’H-二螺[环丁烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例54，0.10g，0.31mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入乙炔基环丙烷(0.031g，0.47mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.036g，0.03mmol)和三乙胺(1.31mL，9.43mmol)。将反应混合物在室温搅拌5min，之后加入碘化亚铜(8.98mg，0.05mmol)。将反应混合物在65℃搅拌过夜。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配。有机相经MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，其通过制备型色谱纯化，提供标题化合物(0.046g，48％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.60-0.73(m，2H)，0.77-0.89(m，2H)，1.46(tt，1H)，1.50-1.65(m，4H)，1.72-1.85(m，1H)，2.08-2.16(m，1H)，2.18(s，3H)，3.07-3.23(m，2H)，6.54(d，1H)，6.60(s，2H)，7.16(dd，1H)，7.20-7.27(m，1H)；MS(ES+)m/z 304[M+H]+.
实施例59
6’-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5”-甲基-3’H-二螺[环丁烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
在氩气下向6’-溴-5”-甲基-3’H-二螺[环丁烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例54，0.100g，0.31mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入3，3-二甲基丁-1-炔(0.039g，0.47mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.036g，0.03mmol)和三乙胺(1.31mL，9.43mmol)。将反应混合物在室温搅拌5min，之后加入碘化亚铜(8.98mg，0.05mmol)。将反应混合物在65℃搅拌过夜，然后在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配。有机相经MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，其通过制备型色谱纯化，提供标题化合物(0.039g，38％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.24(s，9H)，1.47-1.66(m，4H)，1.73-1.84(m，1H)，2.09-2.17(m，1H)，2.18(s，3H)，3.16(d，2H)，6.53(d，1H)，6.60(s，2H)，7.14(dd，1H)，7.24(d，1H)；MS(ES+)m/z 320[M+H]+
实施例60
(1r，4r)-6’-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
加入4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(287mg，1.13mmol)、(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19，213mg，0.57mmol)和乙酸钾(167mg，1.70mmol)和二噁烷(3mL)，将混合物用氩气流(g)脱气数分钟。加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(32.4mg，0.04mmol)，在N2气氛下将混合物加热回流1.5h。加入4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(120mg，0.47mmol)，将反应加热回流过夜。真空除去挥发物，将80mg残余物((1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(MS(ES+)m/z424[M+H]+)与5-溴-3-氯-2-甲基吡啶(中间体43，47mg，0.23mmol)、K2CO3(0.38mL，0.76mmol)和二噁烷(2mL)混合。将混合物用氩气流(g)脱气数分钟。加入PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(138mg，0.19mmol)。将小瓶密封，在微波反应器中于140℃加热30min。加入EtOAc，将混合物用盐水和水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(12g SiO2，0-20％(含有0.1M NH3的)MeOH的DCM溶液)纯化粗产物。用制备型色谱纯化粗产物。将含有产物的级分合并和浓缩。水相用DCM萃取，使用相分离器将相分离。真空浓缩有机相，得到标题化合物(5mg，6％收率)：
1H NMR(CD3OD)δppm 1.11(td，1H)，1.24-1.43(m，2H)，1.49(td，1H)，1.63(td，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.32(s，3H)，2.61(s，3H)，3.04-3.12(m，1H)，3.15(d，1H)，3.25(d，1H)，3.33(s，3H)，6.99(d，1H)，7.47(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.99(d，1H)，8.51(d，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 423[M+H]+
实施例61
(1r，1’R，4R)-6’-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤5，0.4g，0.66mmol)溶于2-甲基-四氢呋喃(5mL)中。加入含KOH(0.4g，7.13mmol)的水(3mL)。将反应混合物搅拌30min，之后除去水相，将残余物用2M K2CO3溶液(3mL)洗涤。除去水相，将有机相转移至微波小瓶。加入3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(中间体44，0.200g，0.79mmol)，之后加入K2CO3(2.0M，0.986mL，1.97mmol)。向混合物中鼓入Ar(g)。加入四氯钯酸钠(II)(9.67mg，0.03mmol)和3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(0.018g，0.07mmol)，将小瓶关闭，用MW在100℃加热30min。冷却至室温后，加入水和2-Me THF，除去水相。有机相用盐水和水洗涤，真空浓缩。产物使用快速色谱(40g SiO2，含0-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱)、之后通过快速色谱(40g SiO2，0-10％(含有0.2M NH3的)MeOH的DCM溶液的梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(0.065g，23％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.90-1.02(m，1H)，1.09-1.31(m，2H)，1.35-1.55(m，3H)，1.83(d，2H)，2.17(s，3H)，2.52-2.59(m，3H)，2.89-3.03(m，2H)，3.03-3.13(m，1H)，3.19(s，3H)，6.54(br.s.，2H)，6.84(s，1H)，7.40(d，1H)，7.54(d，1H)，8.00(s，1H)，8.58(s，1H)；MS(ES+)m/z 423[M+H]+
实施例62
(1r，4r)-6’-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
加入3-溴-5-氯-2-甲基吡啶(中间体41，47mg，0.23mmol)、(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(在实施例60中制备，80mg，0.19mmol)、K2CO3(2M水溶液，0.38mL，0.76mmol)和二噁烷(2mL)，将混合物用氩气流脱气数分钟。加入PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(138mg，0.19mmol)。将小瓶密封，在微波反应器中于140℃加热30min。加入EtOAc，将反应用盐水和水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(12g SiO2，0-20％含有0.1M NH3的MeOH的DCM)纯化粗产物。用制备型色谱纯化粗产物。将含有产物的级分合并，浓缩，冷冻干燥，得到标题化合物(5mg，6％收率)：
1H NMR(CD3OD)δppm 1.07-1.19(m，1H)，1.29-1.44(m，2H)，1.49(td，1H)，1.57-1.72(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，2.30(s，3H)，2.37(s，3H)，3.04-3.13(m，1H)，3.17(d，1H)，3.26(d，1H)，3.34(s，3H)，6.66-6.72(m，1H)，7.26(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.60(d，1H)，8.38(d，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 423[M+H]+
实施例63
(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[4-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(160mg，0.63mmol)、3-溴-4-甲基-5-(丙-1-炔基)吡啶(中间体45，66mg，0.31mmol)和乙酸钾(93mg，0.94mmol)在二噁烷(3mL)中的悬浮液用氩气流脱气数分钟。加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(13mg，0.02mmol)，在N2下将混合物回流加热4h。将混合物冷却，过滤并真空浓缩。将获得的残余物(80mg，4-甲基-3-(丙-1-炔基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶)与四氯钯酸钠(II)(4mg，0.01mmol)、3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(6mg，0.02mmol)和(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19，90mg，0.24mmol)在二噁烷(3mL)中混合。将混合物用氩气流脱气数分钟，然后回流加热。使反应混合物冷却，真空除去溶剂。将残余物在水与EtOAc之间分配。干燥有机相(Na2SO4)并蒸发，得到粗产物，其通过快速色谱(4g SiO2，庚烷-(EtOAc/MeOH/NH390∶10∶1)梯度纯化。将所得材料通过制备型色谱纯化。将含有产物的级分合并，真空除去有机溶剂。将残余物在1MNaOH与EtOAc之间分配。干燥有机相(Na2SO4)并蒸发，得到油性残余物，其通过与乙腈共蒸发进行固化，在40℃真空干燥后得到标题化合物(15mg，15％收率)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(t，1H)，1.11-1.34(m，2H)，1.34-1.57(m，3H)，1.83(d，2H)，2.13(m，9H)，2.87-3.13(m，3H)，3.20(s，3H)，6.50(d，3H)，7.18(d，1H)，7.39(d，1H)，8.16(br.s.，1H)，8.46(br.s.，1H)；MS(APCI+)m/z 427[M+H]+
实施例64
(1r，4r)-6’-溴-5”-乙基-4-甲氧基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
步骤1：(1r，4r)-6’-溴-5”-乙基-4-甲氧基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
将HCl(4M 1，4-二噁烷溶液，1.807mL，7.23mmol)加至N-((1r，4r)-5’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例19方法B步骤1，0.60g，1.45mmol)在无水1，4-二噁烷(3mL)中的溶液，将所得混合物在氮气气氛下于室温搅拌90min。形成沉淀。加入Et2O(15mL)，滤去固体，用Et2O(10mL)洗涤。将固体在DCM(20mL)与饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。将相分离，有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺(1.658g)，其与2-氧代丁烷硫代酰胺(中间体29，1.891g，16.14mmol)在MeOH(50mL)中混合。将所得混合物回流18h。浓缩反应混合物，通过快速硅胶色谱(梯度洗脱：0至50％EtOAc的正庚烷溶液)纯化产物，得到标题化合物(1.8g，82％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.17(td，1H)，1.33(m，6H)，1.63(m，1H)，1.75(m，1H)，2.02(m，2H)，2.80(m，2H)，3.09(m，3H)，3.35(s，3H)，7.04(d，1H)，7.21(d，1H)，7.45(dd，1H)，8.97(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z407[M+H]+
步骤2：(1r，4r)-6’-溴-5”-乙基-4-甲氧基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将(1r，4r)-6’-溴-5”-乙基-4-甲氧基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(实施例64步骤1，0.32g，0.80mmol)溶于氨(7M MeOH溶液，7.04mL，49.31mmol)中，将混合物在微波烘箱中于90℃加热2h。浓缩混合物，重新溶于氨(7M MeOH溶液，7.04mL，49.31mmol)中，于90℃加热30min。再一次重复此过程。真空浓缩溶剂，将残余物在柠檬酸(2M水溶液，10mL)与EtOAc(5mL)之间分配。水层用固体NaHCO3中和直至气体放出停止，将产物用EtOAc(50mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(0.168g，54％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.08(td，1H)，1.38(m，6H)，1.67(m，2H)，1.96(m，2H)，2.62(m，2H)，3.06(m，1H)，3.12(m，2H)，3.34(s，3H)，6.87(d，1H)，7.20(d，1H)，7.36(dd，1H)；MS(ES+)m/z 390[M+H]+
实施例65
(1r，4r)-6’-(5-氯吡啶-3-基)-5”-乙基-4-甲氧基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将(1r，4r)-6’-溴-5”-乙基-4-甲氧基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例64，0.084g，0.22mmol)、5-氯吡啶-3-基硼酸(0.034g，0.22mmol)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.016g，0.02mmol)、K2CO3(2M水溶液，0.215mL，0.43mmol)和1，4-二噁烷(2mL)的混合物在小瓶中混合，在微波反应器中于130℃加热20min。当冷却至室温时，将混合物用DCM稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型色谱纯化产物，得到标题化合物(46mg，51％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.12(td，1H)，1.38(m，6H)，1.72(m，2H)，2.03(m，2H)，2.74(q，2H)，3.11(m，1H)，3.23(d，1H)，3.30(d，1H)，3.35(s，3H)，6.99(s，1H)，7.50(m，2H)，7.79(t，1H)，8.35(s，1H)，8.52(d，1H)，8.63(m，1H)；MS(ES+)m/z 423[M+H]+.
实施例66
分离(1r，4r)-6’-(5-氯吡啶-3-基)-5”-乙基-4-甲氧基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺的异构体
使用具有Chiralcel OD-H柱(4.6*250mm；5μm)和由25％MeOH(含有0.1％DEA)和75％CO2组成的流动相(50mL/min的流速)的SFC Berger Multigram II系统将(1r，4r)-6’-(5-氯吡啶-3-基)-5”-乙基-4-甲氧基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例65，39mg，0.09mmol)进行手性HPLC分离，得到：
绝对构型未被测定的异构体1(15mg，39％收率)，保留时间为3.2min：
1H NMR(600MHz，)δppm 1.12(td，1H)，1.32(t，3H)，1.42(m，3H)，1.71(t，2H)，1.97(d，2H)，2.63(m，2H)，3.08(m，1H)，3.24(m，2H)，3.35(s，3H)，6.90(s，1H)，7.44(s，2H)，7.78(s，1H)，8.49(m，1H)，8.62(s，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 423[M+H]+.
和
绝对构型未被测定的异构体2(11mg，29％收率)，保留时间为8.9min：
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.11(m，1H)1.32(t，3H)1.39(m，2H)1.50(m，1H)1.72(t，2H)1.97(d，2H)2.61(dquin，2H)3.08(m，1H)3.24(m，2H)3.35(s，3H)6.89(s，1H)7.43(m，2H)7.78(s，1H)8.49(m，1H)8.62(s，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 423[M+H]+
实施例67
(1r，4r)-5”-乙基-4-甲氧基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
通过实施例65中描述的方法，由(1r，4r)-6’-溴-5”-乙基-4-甲氧基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例64，84mg，0.22mmol)和5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基硼酸(中间体15，35mg，0.22mmol)开始制备标题化合物(40mg，43％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.12(td，1H)，1.34(t，3H)，1.41(m，3H)，1.70(dd，1H)，1.77(d，1H)，2.05(m，2H)，2.09(s，3H)，2.80(q，2H)，3.11(m，1H)，3.22(d，1H)，3.30(d，1H)，3.35(s，3H)，7.03(s，1H)，7.46(m，1H)，7.52(m，1H)，7.79(s，1H)，8.54(m，1H)，8.64(m，1H)；MS(ES+)m/z 427[M+H]+
实施例68
分离(1r，4r)-5”-乙基-4-甲氧基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺的异构体
使用具有Chiralcel OD-H柱(4.6*250mm；5μm)和由25％MeOH(含有0.1％DEA)和75％CO2组成的流动相(50mL/min的流速)的SFC Berger Multigram II系统将(1r，4r)-5”-乙基-4-甲氧基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例67，29mg，0.07mmol)进行手性HPLC分离，得到：
绝对构型未被测定的异构体1(11mg，39％收率)，保留时间为3.4min：
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.12(m，1H)，1.32(t，3H)，1.41(m，3H)，1.72(m，2H)，1.99(br.s.，2H)，2.09(s，3H)，2.66(m，2H)，3.09(m，1H)，3.24(m，2H)，3.35(s，3H)，6.93(s，1H)，7.44(q，2H)，7.77(s，1H)，8.53(br.s.，1H)，8.62(br.s.，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z427[M+H]+
和
绝对构型未被测定的异构体2(11mg，39％收率)，保留时间为8.7min：
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.11(m，1H)，1.32(t，3H)，1.39(m，2H)，1.49(m，1H)，1.72(m，2H)，1.97(d，2H)，2.09(s，3H)，2.61(m，2H)，3.08(m，1H)，3.23(m，2H)，3.35(s，3H)，6.89(s，1H)，7.43(m，2H)，7.77(s，1H)，8.53(s，1H)，8.61(s，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 427[M+H]+
实施例69
5-[(1r，4r)-4”-氨基-5”-乙基-4-甲氧基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]吡啶-3-甲腈
通过实施例65中描述的方法，由(1r，4r)-6’-溴-5”-乙基-4-甲氧基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例64，80mg，0.20mmol)和5-氰基吡啶-3-基硼酸(0.030g，0.20mmol)开始制备标题化合物(44mg，52％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.14(td，1H)，1.37(m，6H)，1.72(m，2H)，2.04(m，2H)，2.73(q，2H)，3.10(m，1H)，3.24(d，1H)，3.31(d，1H)，3.36(s，3H)，7.00(s，1H)，7.52(m，2H)，8.06(t，1H)，8.83(d，1H)，8.95(d，1H)；MS(ES+)m/z 414[M+H]+
实施例70
3-[(1r，4r)-4”-氨基-5”-乙基-4-甲氧基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]苯甲腈
通过实施例65中描述的方法，由(1r，4r)-6’-溴-5”-乙基-4-甲氧基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例64，81mg，0.21mmol)和3-氰基苯基硼酸(30mg，0.21mmol)开始制备标题化合物(73mg，85％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.13(td，1H)，1.38(m，6H)，1.72(m，2H)，2.05(m，2H)，2.76(q，2H)，3.11(m，1H)，3.22(d，1H)，3.30(d，1H)，3.35(s，3H)，7.00(s，1H)，7.46(m，1H)，7.52(m，2H)，7.61(d，1H)，7.73(d，1H)，7.78(s，1H)，8.32(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z 413[M+H]+
实施例71
分离3-[(1r，4r)-4”-氨基-5”-乙基-4-甲氧基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]苯甲腈的异构体
使用具有Chiralcel OD-H柱(4.6*250mm；5μm)和由25％MeOH(含有0.1％DEA)和75％CO2组成的流动相(50mL/min的流速)的SFC Berger Multigram II系统将3-[(1r，4r)-4”-氨基-5”-乙基-4-甲氧基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]苯甲腈(实施例70，34mg，0.08mmol)进行手性HPLC分离，得到：
绝对构型未被测定的异构体1(22mg，65％收率)，保留时间为3.4min：
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.12(td，1H)，1.33(t，3H)，1.42(m，3H)，1.72(m，2H)，1.98(d，2H)，2.63(m，2H)，3.08(m，1H)，3.24(m，2H)，3.35(s，3H)，6.90(s，1H)，7.43(m，2H)，7.48(t，1H)，7.57(d，1H)，7.73(d，1H)，7.78(s，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 413[M+H]+
和
绝对构型未被测定的异构体2(19mg，56％收率)，保留时间为11.6min：
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.11(m，1H)，1.32(t，3H)，1.39(m，2H)，1.48(m，2H)，1.72(t，2H)，1.97(d，2H)，2.62(dquin，2H)，3.08(m，1H)，3.23(m，2H)3.35(s，3H)，6.89(s，1H)，7.42(s，2H)，7.47(t，1H)，7.57(d，1H)，7.72(d，1H)，7.78(s，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z413[M+H]+
实施例72
(1r，4r)-6’-[5-(丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，83mg，0.22mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(9.0mg，0.01mmol)、5-(丁-1-炔基)吡啶-3-基硼酸(60mg，0.34mmol)和Cs2CO3(144mg，0.44mmol)称重到微波小瓶中。加入DME、水和EtOH(6∶3∶1)(5mL)的混合物，将小瓶用氩气冲洗。将所得混合物在微波反应器中加热至120℃持续1h。将混合物用EtOAc稀释，过滤。蒸发溶剂，通过制备型色谱纯化残余物，得到37mg(39％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.12(td，1H)，1.27(t，2H)，1.29-1.44(m，2H)，1.50(td，1H)，1.65-1.77(m，2H)，1.92-2.01(m，2H)，2.31(s，3H)，2.45(q，2H)，3.02-3.15(m，1H)，3.17-3.28(m，2H)，3.34(s，3H)，6.90(s，1H)，7.41(s，2H)，7.78(t，1H)，8.53(d，1H)，8.61(d，1H)；MS(APCI+)m/z 427[M+H]+
实施例73
(1r，1’R，4R)-4”-氨基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4-醇
将(1r，1’R，4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例20a异构体1，519mg，1.26mmol)加入含(甲基硫代)三甲基甲硅烷(1.249mL，8.81mmol)的1，2-二氯乙烷(8mL)中，然后加入碘化锌(2.0g，6.29mmol)和四丁基碘化铵(697mg，1.89mmol)。将悬浮液在60℃搅拌2天。过滤反应混合物，将滤液用5％氢氧化钡水溶液、再用水洗涤。蒸发溶剂后，将残余物进行快速色谱(0-7％(含有NH3的)MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(100mg，20％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.89-1.02(m，1H)1.13-1.35(m，2H)1.41(br.s.，3H)1.66(br.s.，2H)2.09(s，3H)2.17(s，3H)3.04(dd，2H)3.18-3.27(m，1H)4.55(br.s，1H)6.53(br.s.，2H)6.82(s，1H)7.41(d，1H)7.53(dd，1H)7.90(s，1H)8.51(d，1H)8.66(d，1H)；MS(ES+)m/z 399[M+H]+
实施例74
3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-甲基苯甲腈
在Biotage 10-20mL微波小瓶中将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，414mg，1.10mmol)、乙酸钾(216mg，2.20mmol)、双(频哪醇合(pinacolato))二硼(307mg，1.21mmol)和PdCl2(dppf)-二氯甲烷加合物(44.9mg，0.06mmol)溶解于二噁烷(8mL)中。将反应容器密封，在BiotageInitiator中于130℃加热35+20min。直接使用获得的含有(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺的混合物。加入K2CO3(2M水溶液，2.20mL，4.41mmol)、Pd(Ph3P)4(63.7mg，0.06mmol)和3-溴-5-甲基苯甲腈(中间体50，216mg，1.10mmol)的二噁烷(2mL)溶液。将反应容器密封，在Biotage Initiator中于130℃加热20min。冷却后，将容器打开盖，将混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型色谱纯化产物，得到标题产物化合物(62mg，16％收率)：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(td，1H)1.11-1.30(m，2H)1.35-1.52(m，3H)1.83(d，2H)2.18(s，3H)2.39(s，3H)2.90-2.97(m，1H)2.97-3.11(m，2H)3.20(s，3H)6.53(br.s，2H)6.82(s，1H)7.39(d，1H)7.52(d，1H)7.59(s，1H)7.67(s，1H)7.77(s，1H)；MS(ES+)m/z 413[M+H]+
实施例75
3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-氟苯甲腈
将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，300mg，0.80mmol)、3-氰基-5-氟苯基硼酸(145mg，0.88mmol)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(59.0mg，0.07mmol)、2M K2CO3水溶液(0.797mL，1.59mmol)和1，4-二噁烷(5mL)的混合物在小瓶中混合，在微波反应器中于130℃加热20min。当冷却至室温时，将混合物用DCM稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥。浓缩滤液，通过制备型色谱纯化产物，得到标题化合物(190mg，57％收率)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.90-1.03(m，1H)1.11-1.31(m，2H)1.36-1.53(m，3H)1.82(d，2H)2.18(s，3H)2.88-2.98(m，1H)2.96-3.12(m，2H)3.19(s，3H)6.56(br.s，2H)6.90(d，1H)7.40(d，1H)7.58(dd，1H)7.73-7.84(m，2H)7.90(t，1H)；MS(ES+)m/z 417[M+H]+
实施例76
分离3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-氟苯甲腈的异构体
将3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-氟苯甲腈(实施例75，157mg，0.378mmol)溶于MeOH/DEA中，在具有LuxC4(4.6*250mm；5μm)柱的SFC Berger Multigram II系统上使用由30％MeOH(含有0.1％DEA)和70％CO2组成的流动相(50mL/min的流速)注入所得溶液(2次单独的注射)，得到：
绝对构型未被测定的异构体1(56mg，36％收率)，保留时间为4.8min：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.88-1.05(m，1H)1.09-1.30(m，2H)1.35-1.52(m，3H)1.83(d，2H)2.18(s，3H)2.88-2.98(m，1H)3.04(q，2H)3.19(s，3H)6.53(br.s，2H)6.90(s，1H)7.41(d，1H)7.59(d，1H)7.74-7.84(m，2H)7.90(s，1H)；MS(ES+)m/z 417[M+H]+；和
绝对构型未被测定的异构体2(56mg，36％收率)，保留时间为13min：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.92-1.06(m，1H)1.11-1.30(m，2H)1.36-1.56(m，3H)1.83(d，2H)2.18(s，3H)2.89-2.97(m，1H)3.04(q，2H)3.20(s，3H)6.53(br.s.，2H)6.90(s，1H)7.41(d，1H)7.59(d，1H)7.73-7.83(m，2H)7.91(s，1H)；MS(ES+)m/z 417[M+H]+
实施例77
6’-溴-5”-甲基-3’H-二螺[环丙烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
步骤1：N-(5’-溴螺[环丙烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如对于实施例19方法A步骤1的描述，由6’-溴螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体52，1.41g，5.96mmol)开始以定量收率制备标题化合物：MS(ES+)m/z342[M+H]+.
步骤2：6’-溴螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺
如对于实施例19方法A步骤2的描述，由N-(5’-溴螺[环丙烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例77步骤1，2.0g，5.88mmol)开始制备标题化合物(0.61g，44％收率)：MS(ES+)m/z236[M+H]+.
步骤3：6’-溴-5”-甲基-3’H-二螺[环丙烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
如对于实施例19方法A步骤3的描述，由6’-溴螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺(实施例77步骤2，0.61g，2.54mmol)开始制备标题化合物(0.51g，63％收率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.55-0.62(m，1H)，0.64-0.73(m，2H)，0.79-0.87(m，1H)，2.39(s，3H)，2.91(d，1H)，3.36(d，1H)，7.09(d，1H)，7.21(d，1H)，7.48(dd，1H)，MS(ES+)m/z 321[M+H]+
步骤4
6’-溴-5”-甲基-3’H-二螺[环丙烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
如对于实施例19方法A步骤4的描述，由6’-溴-5”-甲基-3’H-二螺[环丙烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(实施例77步骤3，0.51g，1.59mmol)开始制备标题化合物(0.33g，68％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.23(ddd，1H)，0.42-0.57(m，1H)，0.65(dt，1H)，0.79(ddd，1H)，2.29(s，3H)，2.87(d，1H)，3.42(d，1H)，6.90(d，1H)，7.19(d，1H)，7.37(dd，1H)，MS(ES+)m/z 304[M+H]+
实施例78
3-(4”-氨基-5”-甲基-3’H-二螺[环丙烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基)-5-氯苯甲腈
将6’-溴-5”-甲基-3’H-二螺[环丙烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例77，0.10g，0.33mmol)、3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(中间体35，0.121g，0.46mmol)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.048g，0.07mmol)、2MK2CO3水溶液(0.493mL，0.99mmol)和THF(1mL)加至微波小瓶。通过向混合物中鼓入N2(g)使其脱气。将小瓶密封，在微波反应器中于130℃加热30min。加入[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.048g，0.07mmol)，通过向混合物中鼓入N2(g)使其脱气。将小瓶密封，在微波反应器中于130℃加热30min。将残余物溶于EtOAc，将混合物用1.0M HCl(2x10mL)萃取。弃去有机层，同时通过加入1M NaOH(水溶液)将水相碱化至pH 12。将碱性水相用DCM萃取(2x20mL)。有机相通过相分离器干燥并真空浓缩。通过快速色谱(0-10％0.1M NH3的MeOH在DCM中的溶液，25g SiO2柱)纯化粗产物。通过第二次快速色谱(含0-100％EtOAc的庚烷，25g SiO2柱)、而后制备型色谱，纯化产物。将含有纯产物的级分合并和浓缩。加入DCM，收集有机相，通过相分离器干燥并真空浓缩，得到标题化合物(10mg，0.028mmol，8％收率)：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 0.14-0.23(m，1H)，0.50-0.58(m，1H)，0.62-0.70(m，1H)，0.80(ddd，1H)，2.30(s，3H)，2.96(d，1H)，3.49(d，1H)，7.02-7.08(m，1H)，7.47(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.73(s，1H)，7.88(s，2H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 361[M+H]+
实施例79
(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-腈
步骤1：[(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-基]氨基甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(87mg，0.40mmol)加至搅拌的(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，100mg，0.27mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将反应在室温搅拌过夜。然后将混合物在水(10mL)与EtOAc(10mL)之间分配。有机相用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(112mg，88％收率)：MS(ES-)m/z474[M-H]-。tBuOC(O)-基团的位置未被肯定地确定。
步骤2：(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-腈
将[(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例79步骤1，112mg，0.24mmol)、氰化锌(33mg，0.28mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(14mg，0.01mmol)在无水DMF(2.1mL)中的混合物在微波烘箱中于170℃照射60min，然后在室温静置过夜。将混合物用浓NH3(10mL)稀释，用DCM(2x10mL)萃取，通过相分离器柱干燥并真空浓缩。使用制备型色谱纯化产物，得到标题化合物(5mg，6％收率)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.16(m，1H)1.34(m，3H)1.66(m，2H)2.04(m，2H)2.45(s，3H)2.66(s，2H)3.04-3.15(m，1H)3.35(s，3H)7.17(s，1H)7.48(d，J＝7.88Hz，1H)7.63(d，J＝7.57Hz，1H)8.23(br.s.，1H)MS(ES+)m/z 323[M+H]+
实施例80
(1r，4r)-4-甲氧基-6’-[3-(甲氧基甲基)苯基]-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤4方法B，183mg，0.49mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(20mg，0.02mmol)和Cs2CO3(317mg，0.97mmol)置于微波小瓶中。加入3-(甲氧基甲基)苯基硼酸(105mg，0.63mmol)在DME、水和EtOH(5mL)的6∶3∶1混合物中的溶液，将管封盖，用氩气冲洗。将混合物在微波反应器中加热至120℃，持续1h。将反应混合物通过硅藻土插塞和MgSO4过滤。蒸发溶剂，通过制备型色谱纯化残余物，得到54mg(26％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.94(td，1H)，1.12-1.31(m，2H)，1.43-1.52(m，3H)，1.83(m，2H)，2.16(s，3H)，2.91-3.01(m，2H)，3.05-3.11(m，1H)，3.20(s，3H)，3.30(s，3H)，4.45(s，2H)，6.56(s，2H)，6.75(d，1H)，7.25(m，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.40-7.44(m，2H)，7.44-7.47(m，1H)；MS(ES+)m/z 418[M+H]+
实施例81
(1r，4r)-6’-[3-氟-5-(甲氧基甲基)苯基]-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将1-溴-3-氟-5-(甲氧基甲基)苯(中间体53，139mg，0.63mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(177mg，0.70mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(26mg，0.03mmol)和乙酸钾(187mg，1.90mmol)称重到微波小瓶中。加入2-Me THF(2mL)，将小瓶用氩气冲洗。将混合物在微波反应器中加热至100℃，持续30min。从该反应混合物中取出形成的2-(3-氟-5-(甲氧基甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.945mL，0.28mmol)，为假定的0.3M的二噁烷溶液。将溶液加至微波管中的(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，82mg，0.22mmol)、四氯钯酸钠(II)(7mg，0.02mmol)、3-(二叔丁基膦基)丙烷-1-磺酸(13mg，0.05mmol)、K2CO3(0.33mL，0.65mmol)和二噁烷(2mL)中的溶液。将管用氩气冲洗，将混合物在微波反应器中加热至120℃，持续2h。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水相。将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥。然后其用活性炭处理5min，过滤并真空浓缩。通过HPLC纯化残余物，得到19mg(20％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.94(m，1H)，1.12-1.30(m，2H)，1.40-1.51(m，3H)，1.83(m，2H)，2.17(s，3H)，2.91-3.02(m，2H)，3.05-3.11(m，1H)，3.20(s，3H)，3.31(s，3H)，4.46(s，2H)，6.56(br.s.，2H)，6.79(s，1H)，7.07(d，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.38(d，1H)，7.47-7.51(m，1H)；MS(ES+)m/z 436[M+H]+
实施例82
(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-{5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-3-基}-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
如对于实施例81的描述，由3-溴-5-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)吡啶(中间体54，222mg，0.82mmol)和(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，149mg，0.40mmol)开始制备标题化合物(37mg，19％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.91-1.01(m，1H)，1.13-1.31(m，2H)，1.44-1.52(m，3H)，1.83(m，2H)，2.17(s，3H)，2.90-3.04(m，2H)，3.05-3.14(m，1H)，3.20(s，3H)，4.16(q，2H)，4.76(s，2H)，6.56(s，2H)，6.80-6.85(m，1H)，7.42(d，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.83-7.90(m，1H)，8.48-8.52(m，1H)，8.70(m，1H)；MS(ES+)m/z 487[M+H]+
实施例83
(1r，1’R，4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(5-甲基吡啶-3-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤5，130mg，0.21mmol)用2-甲基-四氢呋喃(3mL)处理。加入KOH溶液(1M，3mL)，将混合物搅拌1h。移去水相，将悬浮液用K2CO3水溶液(2M，3mL)洗涤。将相分离，并向有机层加入(5-甲基-3-吡啶基)-硼酸(40.5mg，0.30mmol)、四氯钯酸钠(II)(8.80mg，0.03mmol)和3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(16.05mg，0.06mmol)在微波小瓶中的混合物。加入K2CO3(2.0M，0.320mL，0.64mmol)，将小瓶关闭，气氛替换为氩气。通过微波辐射将反应混合物加热至100℃，持续30min。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过制备型色谱纯化残余物，得到标题化合物(18mg，19％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(td，1H)1.12-1.29(m，2H)1.41-1.52(m，3H)1.83(d，2H)2.17(s，3H)2.33(s，3H)2.89-2.98(m，1H)3.04(q，2H)3.20(s，3H)6.55(br.s.，2H)6.80(s，1H)7.40(d，1H)7.50(dd，1H)7.72(s，1H)8.35(s，1H)8.52(d，1H)；MS(ES+)m/z389[M+H]+
实施例84
(1r，1’R，4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
如对于实施例83的描述，由D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤5，130mg，0.21mmol)和5-三氟甲基-吡啶-3-硼酸(56.5mg，0.30mmol)开始制备标题化合物(35mg32％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87-1.06(m，1H)1.11-1.31(m，2H)1.38-1.54(m，3H)1.83(d，2H)2.17(s，3H)2.96(m，1H)3.06(q，2H)3.20(s，3H)6.55(br.s，2H)6.93(d，1H)7.45(d，1H)7.63(dd，1H)8.28(s，1H)8.91(d，1H)9.05(d，1H)；MS(ES+)m/z 443[M+H]+
实施例85
3-[(1r，1’R，4R)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-(三氟甲基)苯甲腈
如对于实施例83的描述，由D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤5，130mg，0.21mmol))和3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲腈(中间体55，70mg，0.23mmol)开始制备标题化合物(34mg 34％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(br.s.，1H)1.12-1.29(m，2H)1.40-1.50(m，3H)1.83(d，2H)2.18(s，3H)2.91-3.13(m，3H)3.20(s，3H)6.55(br.s.，2H)6.94(s，1H)7.44(m，1H)7.64(m，1H)8.14(s，1H)8.27(s，1H)8.35(s，1H)；MS(ES+)m/z 467[M+H]+
实施例86
3-[(1r，1’R，4R)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-(二氟甲基)苯甲腈
根据实施例83中描述的方法，由D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤5，130mg，0.21mmol)和3-(二氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(中间体56，71.5mg，0.26mmol)开始制备标题化合物(50mg，49％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.96(d，1H)1.19-1.30(m，2H)1.38-1.50(m，3H)1.83(d，2H)2.18(s，3H)2.91-3.12(m，3H)3.20(s，3H)6.55(br.s.，2H)6.89(d，1H)7.01-7.26(m，1H)7.43(d，1H)7.60(dd，1H)8.01(d，2H)8.22(s，1H)；MS(ES+)m/z 449[M+H]+and(ES-)m/z447[M-H]-
实施例87
5-[(1r，1’R，4R)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-2-氟-3-甲氧基苯甲腈
根据实施例83中描述的方法，由D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤5，0.150g，0.25mmol)和2-氟-3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(中间体79，0.082g，0.30mmol)开始(除了反应时间为1h之外)制备标题化合物(13mg，12％收率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(td，1H)，1.22(m，2H)，1.43(m，3H)，1.83(d，2H)，2.17(s，3H)，2.95(m，2H)，3.08(d，1H)，3.20(s，3H)，3.97(s，3H)，6.53(s，2H)，6.84(d，1H)，7.40(d，1H)，7.54(m，2H)，7.58(dd，1H)；MS(APCI+)m/z 447.2[M+H]+
实施例88
(1r，1’R，4R)-6’-(3，5-二氟苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
根据实施例83中描述的方法，由D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤5，153mg，0.25mmol)和3，5-二氟苯基硼酸(48mg，0.30mmol)开始(除了反应温度为120℃之外)制备标题化合物(49mg，48％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(td，1H)，1.1-1.3(m，2H)，1.4-1.5(m，3H)，1.8(m，2H)，2.2(s，3H)，2.9-3.0(m，2H)，3.0-3.1(m，1H)，3.2(s，3H)，6.5(s，2H)，6.8(s，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.4(d，1H)，7.5-7.6(m，1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+
实施例89
(1r，1’R，4R)-6’-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
根据实施例83中描述的方法，由D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤5，153mg，0.25mmol)和2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(76mg，0.30mmol)开始制备标题化合物(49mg，47％收率)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.94(td，1H)，1.10-1.33(m，2H)，1.39-1.54(m，3H)，1.83(m，2H)，2.15(s，3H)，2.90-3.03(m，2H)，3.04-3.13(m，1H)，3.20(s，3H)，3.84(s，3H)，6.55(s，2H)，6.64(s，1H)，6.89(td，1H)，7.08-7.19(m，2H)，7.31(m，1H)，7.38(d，1H)；MS(ES+)m/z 422[M+H]+
实施例90
(1r，1’R，4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-苯基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
根据实施例83中描述的方法，由D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤5，149mg，0.24mmol)和苯基硼酸(30+6mg，0.24+0.05mmol)开始(除了反应时间为30+15min之外)制备标题化合物(41mg，44％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(td，1H)1.12-1.30(m，2H)1.43-1.51(m，3H)1.83(d，2H)2.16(s，3H)2.91-2.96(m，1H)2.96-3.00(m，1H)3.06-3.10(m，1H)3.20(s，3H)6.54(br.s.，2H)6.75(d，1H)7.28-7.33(m，1H)7.35-7.47(m，4H)7.47-7.52(m，2H)；MS(ES+)m/z 374[M+H]+
实施例91
3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-甲氧基苯甲腈
将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，87mg，0.23mmol)、3-氰基-5-甲氧基苯基硼酸(45mg，0.25mmol)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(17mg，0.02mmol)、K2CO3(2M水溶液，0.231mL，0.46mmol)和1，4-二噁烷(2mL)在小瓶中混合，在微波反应器中于130℃加热20min。当冷却至室温时，将混合物用DCM稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备型色谱纯化产物，得到标题化合物(37mg，37％收率)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(m，1H)，1.22(m，2H)，1.44(m，3H)，1.83(d，2H)，2.18(s，3H)，2.99(m，3H)，3.19(s，3H)，3.85(s，3H)，6.83(d，1H)，7.37(m，3H)，7.54(m，2H)，8.18(s，1H)；MS(ES+)m/z 430[M+H]+
实施例92
分离3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-甲氧基苯甲腈的异构体
将来自实施例91的3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-甲氧基苯甲腈(19mg，0.04mmol)的外消旋混合物使用具有Chiralcel OD-H柱(4.6*250mm；5μm)和由25％MeOH(含有0.1％DEA)和75％CO2组成的流动相(50mL/min的流速)的SFC Berger Multigram II系统进行分离，得到：
异构体1：3-[(1r，1’R，4R)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-甲氧基苯甲腈(2mg 10％收率)，保留时间为3.5min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.04(td，1H)，1.29(m，2H)，1.42(td，1H)，1.63(m，2H)，1.89(d，2H)，2.25(s，3H)，3.01(m，1H)，3.14(m，2H)，3.27(s，3H)，3.78(s，3H)，6.80(s，1H)，6.98(s，1H)，7.16(m，1H)，7.29(s，1H)，7.33(s，2H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 429[M+H]+；和
异构体2：3-[(1r，1’S，4S)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-甲氧基苯甲腈(1mg，5％收率)，保留时间为9.5min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.05(m，1H)，1.29(m，3H)，1.43(m，1H)，1.63(m，2H)，1.89(d，2H)，2.25(s，3H)，3.00(m，1H)，3.14(m，2H)，3.27(s，3H)，3.78(s，3H)，6.80(s，1H)，6.98(s，1H)，7.16(s，1H)，7.29(s，1H)，7.33(s，2H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 429[M+H]+
实施例92异构体1(替代方法)
3-[(1r，1’R，4R)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-甲氧基苯甲腈
根据实施例83中描述的方法，由D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤5，151mg，0.25mmol)和3-氰基-5-甲氧基苯基硼酸(44mg，0.25mmol)开始(除了反应时间为30+30min之外)制备标题化合物(26mg，24％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.16(td，1H)，1.42(m，3H)，1.74(m，2H)，2.02(m，2H)，2.39(s，3H)，3.11(m，1H)，3.25(q，2H)，3.37(s，3H)，3.88(s，3H)，6.93(s，1H)，7.09(s，1H)，7.26(m，1H)，7.39(s，1H)，7.46(m，2H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 429[M+H]+
实施例93
3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-溴苯甲腈
将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，120mg，0.32mmol)、乙酸钾(63mg，0.64mmol)、双(频哪醇合)二硼(89mg，0.35mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(13mg，0.02mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在小瓶中混合，在微波反应器中于130℃加热35min。通过LCMS(MS(ES+)m/z342，425[M+H]+，检测到对应于硼酸酯和水解的硼酸的质量)观察到形成(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺。将获得的混合物原样使用。将含K2CO3(2M水溶液，0.319mL，0.64mmol)、Pd(Ph3P)4(18mg，0.02mmol)和3，5-二溴苯甲腈(125mg，0.48mmol)的二噁烷(1mL)加至含有(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺的上述混合物中。将反应容器密封，在微波反应器中于130℃加热20min。当冷却至室温时，将混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。通过制备型色谱纯化产物，得到标题化合物(45mg，30％收率)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(m，1H)，1.21(m，2H)，1.44(m，3H)，1.83(d，2H)，2.18(s，3H)，2.94(m，1H)，3.00(d，1H)，3.09(d，1H)，3.20(s，3H)，6.56(br.s.，1H)，6.88(d，1H)，7.41(d，1H)，7.58(dd，1H)，8.07(m，3H)；MS(ES+)m/z 477[M+H]+
实施例94
分离3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-溴苯甲腈的异构体
将来自实施例93的3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-溴苯甲腈的外消旋混合物(60mg，0.13mmol)使用具有Chiralcel OD-H柱(20*250mm；5μm)和由35％MeOH(含有0.1％DEA)和65％CO2组成的流动相(50mL/min的流速)的SFC Berger Multigram II系统进行分离，得到
绝对构型未被测定的异构体1(13mg，22％收率)，保留时间为2.0min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.12(td，1H)，1.37(m，2H)，1.50(m，1H)，1.70(m，2H)，1.97(d，2H)，2.34(s，3H)，3.08(m，1H)，3.22(m，2H)，3.35(s，3H)，6.87(m，1H)，7.41(m，2H)，7.70(dt，2H)，7.87(t，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 477[M+H]+；和
绝对构型未被测定的异构体2(15mg，25％收率)，保留时间为4.9min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.12(td，1H)，1.38(m，2H)，1.51(td，1H)，1.70(m，2H)，1.97(d，2H)，2.34(s，3H)，3.09(t，1H)，3.23(m，2H)，3.35(s，3H)，6.87(s，1H)，7.41(m，2H)，7.70(m，2H)，7.87(t，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 477[M+H]+
实施例95
3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-乙基苯甲腈
如对于实施例93的描述，由3-溴-5-乙苯甲腈(中间体58，0.124g，0.59mmol)和(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺)(实施例19方法B步骤4，200mg，0.53mmol开始制备标题化合物(38mg，17％收率)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.14(td，1H)1.27(t，3H)1.36(m，3H)1.71(m，2H)2.00(m，2H)2.39(s，3H)2.72(q，2H)3.10(m，1H)3.23(m，2H)3.35(s，3H)6.95(m，1H)7.45(m，3H)7.54(s，1H)7.59(m，1H)8.49(s，1H)；MS(ES+)m/z 427[M+H]+
实施例96
3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-(甲氧基甲基)苯甲腈
如对于实施例93的描述，由3-溴-5-(甲氧基甲基)苯甲腈(中间体59，66mg，0.29mmol)和(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺)(实施例19方法B步骤4，109mg，0.29mmol)开始制备标题化合物(52mg，40％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.15(td，1H)，1.39(m，3H)，1.72(m，2H)，2.02(m，2H)，2.43(s，3H)，3.10(m，1H)，3.20(d，1H)，3.28(d，1H)，3.35(s，3H)，3.44(s，3H)，4.52(s，2H)，6.99(s，1H)，7.48(m，2H)，7.58(s，1H)，7.69(d，2H)，8.41(br.s.，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z443[M+H]+
实施例97
分离3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-(甲氧基甲基)苯甲腈的异构体
将来自实施例96的外消旋混合物(40mg，0.09mmol)使用具有Chiralcel OD-H柱(20*250mm；5μm)和由30％MeOH(含有0.1％DEA)和70％CO2组成的流动相(50mL/min的流速)的SFC Berger Multigram II系统进行分离，得到：
绝对构型未被测定的异构体1(14mg，35％收率)，保留时间为2.5min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.12(td，1H)，1.37(m，2H)，1.51(td，1H)，1.72(td，2H)，1.97(d，2H)，2.34(s，3H)，3.09(m，1H)，3.23(m，2H)，3.35(s，3H)，3.43(s，3H)，4.50(s，2H)，6.91(s，1H)，7.43(m，2H)，7.54(s，1H)，7.70(s，2H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 443[M+H]+；和
绝对构型未被测定的异构体2(13mg，33％收率)，保留时间为7.5min：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.12(td，1H)，1.38(m，2H)，1.51(m，1H)，1.72(m，2H)，1.97(d，2H)，2.34(s，3H)，3.09(m，1H)，3.23(m，2H)，3.35(s，3H)，3.43(s，3H)，4.50(s，2H)，6.91(s，1H)，7.43(m，2H)，7.54(s，1H)，7.70(s，2H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 443[M+H]+
实施例98
(1r，1’R，4R)-6’-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
根据实施例83中描述的方法，由D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤5，150mg，0.25mmol)和2-氟-5-甲氧基苯基硼酸(42+21mg，0.25mmol)开始(除了反应时间为30+30min之外)制备标题化合物。将所得材料与来自相同的反应试验(由80mg(0.13mmol)的D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺开始)的产物合并，通过制备型色谱纯化，提供38mg(24％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.94(m，1H)1.21(m，2H)1.47(m，3H)1.83(m，2H)2.15(s，3H)2.94(m，1H)3.04(m，2H)3.20(s，3H)3.76(s，3H)6.54(s，2H)6.67(s，1H)6.88(m，2H)7.17(t，1H)7.36(m，2H)；MS(ES+)m/z 422[M+H]+
实施例99
(1r，1’R，4R)-6’-(2，5-二氟苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
根据实施例83中描述的方法，由D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤5，230mg，0.38mmol)和2，5-二氟苯基硼酸(87mg，0.56mmol)开始制备标题化合物(24.4mg，16％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.94(m，1H)1.21(m，2H)1.46(m，3H)1.83(m，2H)2.15(s，3H)2.94(m，1H)3.05(dd，2H)3.20(s，3H)6.54(s，2H)6.70(s，1H)7.20(m，1H)7.29(m，2H)7.38(d，2H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+.
实施例100
5-[(1r，1’R，4R)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-3-氯-2-氟苯甲腈
根据实施例83中描述的方法，由D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤5，150mg，0.25mmol)和3-氯-2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(中间体57，90mg，0.32mmol)开始制备标题化合物(22mg，20％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.07-1.17(m，1H)，1.29-1.44(m，3H)，1.50(br.s.，2H)，1.65-1.75(m，4H)，1.98(d，，2H)，2.36(s，3H)，3.04-3.13(m，1H)，3.23(d，2H)，3.35(s，3H)，6.85(d，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.63(dd，1H)，7.77(dd，2.36Hz，1H)；MS(ES+)m/z 451[M+H]+
实施例101
(1r，1’R，4R)-6’-(2，3-二氟苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤5，150mg，0.40mmol)用2-Me THF(2mL)和KOH水溶液(含0.4g KOH的3mL水)处理。将反应搅拌30min，之后除去水相，将剩余的悬浮液用2M Na2CO3水溶液(3mL)洗涤。除去水溶液，将有机相转移至微波小瓶。加入2，3-二氟苯基硼酸(126mg，0.80mmol)，然后加入Na2CO3(598μL，1.20mmol)。通过向其鼓入氩气使溶液脱气。加入1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(16.4mg，0.02mmol)，将反应于120℃在微波反应器中照射30min。加入水/EtOAc，将相分离。有机相用盐水和水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。使用制备型色谱纯化产物，得到标题化合物(61mg，60％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.14(d，1H)1.42(d，3H)1.67-1.81(m，2H)1.94-2.12(m，2H)2.41(s，3H)3.11(m，1H)3.1620(m，1H)3.29(m，1H)3.36(s，3H)6.97(s，1H)7.06-7.15(m，3H)7.44(m，1H)7.50(m，1H)8.35(s，1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+
实施例102
3-[(1r，1’R，4R)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-4-氟苯甲腈
使用实施例101中描述的方法，由D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤5，150mg，0.40mmol)和5-氰基-2-氟苯基硼酸(131mg，0.80mmol)开始制备标题化合物(20mg，19％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.15(td，1H)1.31-1.47(m，3H)1.67-1.79(m，2H)1.95-2.11(m，2H)2.43(s，3H)3.12(m，1H)3.22(m，1H)3.30(m，1H)3.36(s，3H)6.95(s，1H)7.23(dd，1H)7.41-7.52(m，2H)7.61(ddd，1H)7.70(dd，1H)8.38(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z417[M+H]+
实施例103
(1r，1’R，4R)-6’-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
根据实施例83中描述的方法，由D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤5，155mg，0.25mmol)和2，4-二氟苯基硼酸(48.3mg，0.31mmol)开始制备标题化合物(56mg，53％收率)。将标题化合物从CHCl3/MeOH重结晶：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(m，1H)，1.12-1.32(m，2H)，1.39-1.55(m，3H)，1.84(d，2H)，2.16(s，3H)，2.91-3.01(m，2H)，3.11(d，1H)，3.21(s，3H)，6.55(s，2H)，6.65(s，1H)，7.14(td，1H)，7.26-7.35(m，2H)，7.40(d，1H)，7.45(m，1H)；MS(ES+)m/z 410.1[M+H]+
实施例104
(1r，1’R，4R)-6’-(2，3-二氯苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
使用实施例101中描述的方法，由D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤5，150mg，0.40mmol)和2，3-二氯苯基硼酸(114mg，0.60mmol)开始制备标题化合物(19mg，11％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.01(m，1H)1.13-1.34(m，2H)1.41(t，1H)1.49(d，2H)1.84(d，2H)2.17(s，3H)2.95(m，1H)3.03(m，1H)3.12(m，1H)3.20(s，3H)6.61(s，1H)7.25(dd，2H)7.35-7.41(m，2H)7.61(dd，1H)；MS(ES+)m/z 442[M+H]+.
实施例105
3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-氟苯甲腈
将3-氰基-5-氟苯基硼酸(54mg，0.33mmol)加至含(1r，4r)-6’-溴-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例15步骤3，90mg，0.22mmol)的无水2-甲基-四氢呋喃(2mL)。加入K2CO3(2.0M水溶液，0.327mL，0.65mmol)。通过向混合物鼓入Ar(g)(1min)使其脱气。然后加入四氯钯酸钠(II)(3.2mg，10.92μmol)和3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(5.9mg，0.02mmol)，将混合物于100℃微波加热40min。加入3-氰基-5-氟苯基硼酸(54mg，0.33mmol)、四氯钯酸钠(II)(3.2mg，10.92μmol)和3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(5.9mg，0.02mmol)，将混合物在120℃微波加热1h。将水、2-甲基-四氢呋喃和EtOAc加至混合物，将相分离。用盐水和水洗涤有机相一次。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过使用CHCl3/MeOH(30∶1-20∶1)的梯度的快速色谱、随后制备型色谱纯化，得到标题化合物(13mg，13％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(m，1H)，1.37-1.58(m，5H)，1.81(d，2H)，2.19(s，3H)，3.03(d，1H)，3.12(d，1H)，3.88(m，1H)，6.56(s，2H)，6.66(t，1H)，6.91(s，1H)，7.42(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.79(m，2H)，7.91(s，1H)；MS(ES+)m/z 453.0[M+H]+
实施例106
3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-甲氧基苯甲腈
使用实施例105中描述的方法，由3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(139+139mg，0.54+0.54mmol)和(1r，4r)-6’-溴-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例15步骤3，184mg，0.45mmol)开始制备标题化合物(45mg，22％收率)。将反应混合物在微波反应器中于100℃运行40min，随后于120℃总共运行3h。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(m，1H)，1.38-1.58(m，5H)，1.81(m，2H)，2.18(s，3H)，3.02(d，1H)，3.12(d，1H)，3.81-3.93(m，4H)，6.56(s，2H)，6.66(t，1H)，6.83(d，1H)，7.33-7.43(m，3H)，7.50-7.59(m，2H)；MS(ES+)m/z 465.1[M+H]+
实施例107
(1r，4r)-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-6’-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
使用实施例105中描述的方法，由3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶(99+99mg，0.36+0.36mmol)和(1r，4r)-6’-溴-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例15步骤3，100mg，0.24mmol)开始制备标题化合物(68.5mg，59％收率)。将反应在微波反应器中于120℃加热40+30min：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.11(m，1H)，1.39-1.47(m，1H)，1.47-1.60(m，4H)，1.82(m，2H)，2.18(s，3H)，3.05(d，1H)，3.14(d，1H)，3.89(m，1H)，6.58(br.s.，2H)，6.66(t，1H)，6.94(d，1H)，7.46(d，1H)，7.64(dd，1H)，8.28(s，1H)，8.91(s，1H)，9.05(d，1H)；MS(ES+)m/z 479.1[M+H]+
实施例108
3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈
使用实施例105中描述的方法，由3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(中间体35，96mg，0.36mmol)和(1r，4r)-6’-溴-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例15步骤3，100mg，0.24mmol)开始制备标题化合物(20mg，17％收率)。将反应在微波反应器中于120℃加热40+30+30min：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(m，1H)，1.38-1.57(m，5H)，1.81(m，2H)，2.19(s，3H)，3.03(d，1H)，3.12(d，1H)，3.88(m，1H)，6.56(s，2H)，6.66(t，1H)，6.90(s，1H)，7.42(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.95(m，2H)，8.02(s，1H)；MS(ES+)m/z 469.1[M+H]+
实施例109
(1r，4r)-4-(二氟甲氧基)-6’-(3，5-二氟苯基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
使用实施例105中描述的方法，由2-(3，5-二氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(62+34+34mg，0.26+0.14+0.14mmol)和(1r，4r)-6’-溴-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例15步骤3，97mg，0.24mmol)开始制备标题化合物。将反应在微波反应器中于120℃各加热30+30+20min。通过使用XBridgeC18；21*250mm；5μm柱和作为流动相(20mL/min的流速)的40-80％MeCN/0.1％NH3水溶液的制备型色谱(2次单独的注射)纯化，得到标题化合物，保留时间为12.4min。将所需级分合并，蒸发乙腈，将剩余的水相用DCM萃取。有机层用水洗涤，浓缩并在45℃真空干燥过夜，得到标题化合物(44.5mg，42％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.08(m，1H)1.40-1.46(m，1H)1.46-1.56(m，4H)1.77-1.85(m，2H)2.18(s，3H)3.01(d，1H)3.11(d，1H)3.84-3.93(m，1H)6.56(s，2H)6.83(s，1H)7.17(tt，1H)7.27(d，2H)7.39(d，1H)7.52-7.57(m，1H)；MS(ES+)m/z 446.0[M+H]+
实施例110
5-[(1r，4r)-4”-氨基-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-2-氟-3-甲氧基苯甲腈
使用实施例105中描述的方法，由2-氟-3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(中间体79，89+30mg，0.32+011mmol)和(1r，4r)-6’-溴-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例15步骤3，88mg，0.21mmol)开始制备标题化合物(22mg，21％收率)。将反应混合物用MW于120℃加热30+30+15min。通过使用XBridge C18；4.6*250mm；5μm柱和30-70％MeCN/0.1％NH3水溶液作为流动相(20mL/min的流速)的制备型色谱(3次单独的注射)纯化，得到标题化合物，保留时间16.2min：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.08(m，1H)1.40-1.55(m，5H)1.76-1.86(m，2H)2.18(s，3H)3.02(d，1H)3.11(d，1H)3.83-3.93(m，1H)3.97(s，3H)6.56(s，2H)6.66(t，1H)6.85(s，1H)7.41(d，1H)7.53-7.57(m，2H)7.58(dd，1H)；MS(ES+)m/z 483.0[M+H]+
实施例111
(1r，4r)-4-甲氧基-4，5”-二甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
步骤1：N-[(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-4-甲基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-4-甲基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体61，0.613g，1.90mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.919g，7.59mmol)和乙醇钛(IV)(2.163mL，10.43mmol)溶于2-Me THF(6mL)中，回流加热6天。将反应冷却至室温，之后将其用EtOAc(30mL)稀释。在剧烈搅拌下加入水(20mL)，将获得的混合物搅拌10min。加入硅藻土，在无搅拌下将混合物静置1h。将混合物通过硅藻土衬垫过滤。分离有机层，经MgSO4干燥并真空浓缩。将粗标题化合物(0.7g，87％收率)不经进一步纯化即可用于下一步骤：MS(ES+)m/z 428[M+H]+.
步骤2：(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-4-甲基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺
将HCl(4M 1，4-二噁烷溶液，1.9mL，7.60mmol)加至N-((1r，4r)-5’-溴-4-甲氧基-4-甲基螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.648g，1.52mmol，实施例111步骤1)在无水1，4-二噁烷(4mL)中的溶液，将所得混合物在氮气气氛下于室温搅拌90min。形成沉淀。加入Et2O(5mL)，滤去固体，用Et2O(5mL)洗涤。将固体在DCM(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。将相分离，有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗标题化合物，其直接用于下一步骤：GCMS(CI)m/z 322[M+H]+.
步骤3：(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-4，5”-二甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-4-甲基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺(0.515g，1.60mmol，实施例111步骤2)和2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，0.495g，4.79mmol)溶于MeOH(6mL)中，回流18h。浓缩反应，将残余物溶于DCM(10mL)中。有机层用水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。将滤液通过硅胶衬垫，用DCM洗脱(去除副产物)并用DCM∶MeOH(9∶1)洗脱(以洗脱产物)。浓缩产物溶液，得到标题化合物(0.536g，82％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.16(s，3H)，1.35(m，3H)，1.60(m，8H)，2.40(s，3H)，3.08(s，2H)，3.23(s，3H)，7.06(d，1H)，7.20(d，1H)，7.45(dd，1H)；MS(ES+)m/z 407[M+H]+
步骤4：(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-4，5”-二甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-4，5”-二甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(0.535g，1.31mmol实施例111步骤3)溶于氨(7M MeOH溶液，16.89mL，118.2mmol)中，将混合物用微波于90℃加热60min。浓缩混合物，溶于氨(7M MeOH溶液，18.76ml，131.3mmol)中，将其用微波于90℃再次加热30min。再一次重复该过程(浓缩，在微波反应器中进行氨处理)。浓缩混合物，通过用含0-6％MeOH的DCM(含有6‰7N NH3的MeOH)的梯度的快速色谱纯化产物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.12(s，3H)，1.56(m，8H)，2.32(s，3H)，3.11(d，2H)，3.22(s，3H)，6.84(d，1H)，7.17(d，1H)，7.33(dd，1H)；MS(ES+)m/z 392[M+H]+
步骤5：(1r，4r)-4-甲氧基-4，5”-二甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-4，5”-二甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例111，步骤4，84mg，0.22mmol)、5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基硼酸(中间体15，45mg，0.28mmol)[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(17.7mg，0.02mmol)、K2CO3(2M水溶液，0.215mL，0.43mmol)和1，4-二噁烷(1mL)中的混合物在微波反应器中于130℃加热20min。当冷却至室温时，将混合物用DCM稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备型色谱纯化产物，得到标题化合物(53mg，58％收率)：
1H NMR(CDCl3)δppm 1.15(s，3H)，1.29(d，1H)，1.65(m，7H)，2.10(s，3H)，2.39(s，3H)，3.20(m，1H)，3.24(s，3H)，3.27(m，1H)，6.94(d，1H)，7.45(m，2H)，7.78(t，1H)，8.55(d，1H)，8.62(d，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 427[M+H]+
实施例112
(1r，4r)-6’-(环丁基乙炔基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
向(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，0.168g，0.45mmol)、K2CO3(0.093g，0.67mmol)、碘化亚铜(I)(5.10mg，0.03mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.031g，0.03mmol)在DMF(10mL)中的混合物加入(环丁基乙炔基)三甲基甲硅烷(0.102g，0.67mmol)(参见Kozhushkov，S.I.；Wagner-Gillen，K.；Khlebnikov A.F.；de Meijere，A.Synthesis 2010(23)，3967-3973)。将反应混合物上的气氛替换为氩气，将混合物加热至70℃过夜。使反应达到室温。加入EtOAc和盐水。有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型色谱纯化残余物，得到标题化合物(73mg，44％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(d，1H)，1.49(d，2H)，1.70-1.83(m，3H)，2.10-2.21(m，3H)，2.21-2.31(m，1H)，2.41(td，2H)，2.50(s，3H)，2.55-2.65(m，2H)，3.23-3.42(m，3H)，3.50-3.59(m，4H)，6.85(s，1H)，6.88(s，2H)，7.51(dd，1H)，7.59(d，1H)；MS(ES+)m/z 376[M+H]+.
实施例113
(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
在氩气下向(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，0.153g，0.41mmol)在DMF(8mL)中的溶液加入3-甲基丁-1-炔(0.028g，0.41mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.047g，0.04mmol)和三乙胺(1.70mL，12.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5min，然后加入碘化亚铜(0.012g，0.06mmol)，将反应混合物于65℃加热18h。将反应混合物在盐水与EtOAc之间分配。有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。通过制备型色谱纯化残余物，得到标题化合物(0.035g，24％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87-0.98(m，1H)，1.09-1.26(m，8H)，1.35-1.48(m，3H)，1.81(d，2H)，2.15(s，3H)，2.73(dt，1H)，2.88-3.08(m，3H)，3.18(s，3H)，6.49(s，1H)，6.54(s，2H)，7.15(dd，1H)，7.24(d，1H)；MS(ES+)m/z 364[M+H]+
实施例114
(1r，1’R，4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-{5-[(2H3)丙-1-炔-1-基]吡啶-3-基}-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将D(+)-10-樟脑磺酸盐形式的(1r，1’R，4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19步骤5，135mg，0.22mmol)在2-Me THF(3mL)中的溶液用KOH处理(1M水溶液，3.5mL)。将混合物搅拌30min，分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶于1，4-二噁烷(2mL)和双(频哪醇合)二硼(62mg，0.24mmol)中，加入乙酸钾(44mg，0.44mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(9mg，0.01mmol)。将获得的混合物用微波于130℃加热40min。冷却后，将容器打开盖，加入含K2CO3(2M水溶液，0.22mL，0.44mmol)、Pd(Ph3P)4(13mg，0.01mmol)和3-溴-5-[(2H3)丙-1-炔-1-基]吡啶(中间体70，53mg，0.27mmol)的二噁烷(1mL)。将反应容器密封，用微波于130℃加热20min。将混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过制备型色谱(XBridge柱19x250mm，5μm，具有含20-60％MeCN的0.1％氨水的流动相(15mL/min的流速)纯化产物，得到标题化合物(15mg，16％收率，停留时间14min)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.12(td，1H)，1.37(m，2H)，1.50(m，1H)，1.72(m，2H)，1.98(m，2H)，2.34(s，3H)，3.09(m，1H)，3.23(m，2H)，3.35(s，3H)，6.92(s，1H)，7.43(s，2H)，7.77(t，1H)，8.54(d，1H)，8.62(d，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 416[M+H]+
实施例115
3-(4”-氨基-5”-甲基-4-氧代二螺[环己烷-1，2’-[1H]茚-1’(3’H)，2”-[2H]咪唑]-6’-基)-5-氟苯甲腈
步骤1：N-(6”-溴二螺[1，3-二氧戊环-2，1’-环己烷-4’，2”-茚]-1”(3”H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将6”-溴二螺[1，3-二氧戊环-2，1’-环己烷-4’，2”-茚]-1”(3”H)-酮(中间体71，320mg，0.95mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(173mg，1.42mmol)和乙醇钛(0.391mL，1.90mmol)溶于2-Me THF(5mL)中，回流加热过夜。停止反应，放置冷却至室温。在搅拌下加入EtOAc和水。将混合物静置2h。通过过滤收集有机相，使用相分离器干燥并真空浓缩。通过使用含0-30％EtOAc的庚烷的梯度的快速色谱纯化粗产物，得到标题化合物(290mg，69％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)1.48-1.54(m，1H)1.61(dd，1H)1.67-1.77(m，2H)1.81-1.90(m，2H)2.10(br.s.，2H)2.95-3.05(m，2H)3.95-4.02(m，4H)7.25(s，1H)7.60(dd，1H)8.62(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z 440.0[M+H]+
步骤2：6’-溴-1’-亚氨基-1’，3’-二氢螺[环己烷-1，2’-茚]-4-酮
在N2(气体)下向在1，4-二噁烷(2mL)中的N-(6”-溴二螺[1，3-二氧戊环-2，1’-环己烷-4’，2”-茚]-1”(3”H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例115，步骤1，288mg，0.65mmol)加入HCl(4M 1，4-二噁烷溶液，1.635mL，6.54mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将粗产物溶于DCM中，用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。将水相用DCM萃取。使用相分离器干燥合并的有机物并浓缩，得到标题化合物(220mg，定量收率)，其直接用于下一步骤：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.24(m，2H)1.25-1.35(m，2H)1.66-1.75(m，2H)1.83-1.93(m，2H)2.86(s，2H)5.83(s，1H)7.40(d，1H)7.64(dd，1H)7.69(d，1H)；MS(ES+)m/z 292[M+H]+
步骤3：6’-溴-4”-甲基-5”-硫代-1”，5”-二氢-3’H，4H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4-酮
将6’-溴-1’-亚氨基-1’，3’-二氢螺[环己烷-1，2’-茚]-4-酮(实施例115，步骤2，2.37g，8.11mmol)和原甲酸三甲酯(2.5mL，22.8mmol)在2-丙醇(25mL)中加热至80℃。加入溶于2-丙醇(10mL)中的2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，1.673g，16.2mmol)。将混合物在80℃加热过夜。使混合物冷却至室温，之后浓缩。通过使用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度的快速色谱纯化粗产物。浓缩所需级分，得到标题化合物(0.563g，18％收率)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.69(ddd，1H)，1.74-1.81(m，1H)，1.90-1.96(m，1H)，2.00-2.05(m，1H)，2.40(s，4H)，2.42-2.55(m，3H)，3.25-3.35(m，2H)，7.11(d，1H)，7.26(br.s.，1H)，7.50(dd，1H)，8.67(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z 377[M+H]+
步骤4：6”-溴-5”’-甲基-3”H-三螺[1，3-二氧戊环-2，1’-环己烷-4’，2”-茚-1”，2”’-咪唑]-4”’(3”’H)-硫酮
将乙烷-1，2-二醇(0.074mL，1.33mmol)、6’-溴-4”-甲基-5”-硫代-1”，5”-二氢-3’H，4H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4-酮(实施例115步骤3，0.5g，1.33mmol)和对甲苯磺酸-水合物(0.013g，0.07mmol)在甲苯(8mL)中加热回流过夜。将混合物冷却至r.t，然后用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。用EtOAc萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.506g，91％收率)：MS[ES+]m/z 423[M+H]+.
步骤5：6”-溴-5”’-甲基-3”H-三螺[1，3-二氧戊环-2，1’-环己烷-4’，2”-茚-1”’，2”’-咪唑]-4”’-胺
将6”-溴-5”’-甲基-3”H-三螺[1，3-二氧戊环-2，1’-环己烷-4’，2”-茚-1”，2”’-咪唑]-4”’(3”’H)-硫酮(实施例115步骤4，0.5g，1.19mmol)溶解于氨(7M MeOH溶液，15mL，105mmol)中，将所得混合物在微波反应器中于110℃加热30min。真空蒸发溶剂，将相同过程(添加氨、加热和蒸发)重复3次。蒸发溶剂，得到标题化合物(0.568g，定量收率)，其不经进一步纯化即可使用：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.35-1.49(m，2H)，1.61(d，2H)，1.69-1.81(m，2H)，2.33(s，3H)，3.14(s，2H)，3.87-3.98(m，4H)，6.88(d，1H)，7.19(d，1H)，7.35(dd，1H)；MS(ES+)m/z 404[M+H]+
步骤6：4”-氨基-6’-溴-5”-甲基-3’H，4H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4-酮
将6”-溴-5”’-甲基-3”H-三螺[1，3-二氧戊环-2，1’-环己烷-4’，2”-茚-1”，2”’-咪唑]-4”’-胺(实施例115步骤5，0.568g，1.40mmol)溶于HCl(1.25M MeOH溶液，15mL，18.8mmol)和水(5mL)中。将混合物在60℃搅拌1.5h，然后于80℃搅拌3h。加入EtOAc，萃取水相。弃去水相。将柠檬酸水溶液(0.1M)加至有机相中，将相分离。用柠檬酸(0.1M水溶液)再萃取有机相一次。将合并的柠檬酸相用1M NaOH碱化，用DCM萃取两次。用相分离器干燥合并的有机相，真空蒸发至干。通过快速色谱(24g SiO2，梯度洗脱：含0-20％(0.1M NH3的MeOH溶液)的DCM)纯化粗产物，得到标题化合物(0.116g，23％收率)：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.24(t，1H)，1.55(td，1H)，1.88(dd，2H)，2.15-2.30(m，2H)，2.30-2.38(m，3H)，2.42-2.60(m，2H)，3.27(s，1H)，3.33-3.41(m，1H)，6.88(d，1H)，7.31(d，1H)，7.42(dd，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 360.0[M+H]+
步骤7：3-(4”-氨基-5”-甲基-4-氧代二螺[环己烷-1，2’-[1H]茚-1’(3’H)，2”-[2H]咪唑]-6’-基)-5-氟苯甲腈
将4”-氨基-6’-溴-5”-甲基-3’H，4H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4-酮(实施例115步骤6，92mg，0.26mmol)、3-氰基-5-氟苯基硼酸(42mg，0.26mmol)、3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(6.8mg，0.03mmol)、四氯钯酸钠(II)(3.8mg，0.01mmol)、2-Me THF(2mL)和K2CO3(2M水溶液，0.383mL，0.77mmol)加至微波小瓶。将小瓶密封，在MW中于100℃加热30min。加入EtOAc和水，收集有机相，通过相分离器干燥，真空蒸发至干。使用制备型色谱纯化粗产物，得到标题化合物(39mg，38％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.45(td，1H)，1.67-1.78(m，2H)，1.78-1.90(m，1H)，2.08(d，1H)，2.14-2.23(m，4H)，2.34-2.48(m，2H)，3.20-3.32(m，2H)，6.61(br.s.，2H)，6.94(s，1H)，7.45(d，1H)，7.63(d，1H)，7.74-7.87(m，2H)，7.93(s，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 401[M+H]+
实施例116
(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
根据与对于实施例81描述的方法类似的方法，使用3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(98mg，0.38mmol)和(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，130mg，0.35mmol)。通过使用0-10％0.2M甲醇氨在DCM中的梯度的快速硅胶色谱洗脱纯化产物，得到65mg(44％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.90-1.01(m，1H)，1.13-1.33(m，2H)，1.46-1.54(m，3H)，1.84(m，2H)，2.18(s，3H)，2.28(s，3H)，2.91-3.03(m，2H)，3.05-3.12(m，1H)，3.20(s，3H)，6.56(br.s.，2H)，6.81(s，1H)，7.23(s，1H)，7.38(d，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.93-7.98(m，1H)，8.31(m，1H)，11.31(s，1H)；MS(ES+)m/z 428[M+H]+
实施例117
(1r，4r)-6’-溴-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
步骤1：(1r，4r)-N-{6’-溴-4-[(2H3)甲基氧基]螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将6’-溴-4-[(2H3)甲基氧基]螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体72，1.66g，5.32mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.20g，9.57mmol)和乙醇钛(2.19mL，10.6mmol)溶于2-Me THF(12mL)中，加热回流整个周末。使混合物冷却至室温，之后其用EtOAc(20mL)稀释。在剧烈搅拌下滴加水(15mL)。10min后，在无搅拌下将混合物静置1h。滤去固体，浓缩有机层。通过使用含0-25％EtOAc的庚烷作为洗脱剂的快速色谱进行纯化，得到1.44g(65％收率)标题化合物，为主要异构体(1r，4r)和次要异构体(1s，4s)的混合物。主要异构体(1r，4r)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.31-1.36(m，9H)，1.38(m，1H)，1.52-168(m，4H)，1.96-2.07(m，1H)，2.13(dt，2H)，2.97(d，2H)，3.20-3.33(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.61(dd，1H)，8.46-8.71(m，1H).MS(ES+)m/z 415[M+H]+
步骤2：(1r，4r)-6’-溴-4-[(2H3)甲基氧基]螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺
将HCl(4M 1，4-二噁烷溶液，8.67mL，34.7mmol)加至N-{6’-溴-4-[(2H3)甲基氧基]螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例117步骤1，1.44g，3.47mmol)在无水1，4-二噁烷(5mL)中的溶液。直接形成白色沉淀，将所得混浊混合物在氩气气氛下于室温搅拌45min。加入Et2O(30mL)，滤去固体，用Et2O洗涤。将固体在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将相分离，有机层经Na2SO4干燥并浓缩，提供999mg(93％收率)标题化合物，为异构体(1r，4r)(主要)和(1s，4s)(次要)的混合物，其直接用于下一步骤：MS(ES+)m/z 311[M+H]+.
步骤3：(1r，4r)-6’-溴-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
将6’-溴-4-[(2H3)甲基氧基]螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺(实施例117步骤2，0.999g，3.21mmol)和原甲酸三甲酯(1.06mL，9.63mmol)在2-丙醇(10mL)中加热至80℃。在～10min内滴加溶于2-丙醇(6mL)中的2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，0.828g，8.02mmol)，在N2下将所得的橙色混合物于80℃搅拌。3h后将混合物浓缩至约1/2体积，于4℃放置过夜。滤去形成的固体，用冷的MeOH洗涤，真空干燥，得到0.701g(55％收率)标题化合物，为异构体混合物(83∶27的(1r，4r)和(1s，4s))。浓缩母液，通过使用含0-40％EtOAc的庚烷的梯度的快速色谱纯化粗产物，得到另外0.181g(14％收率)标题化合物，为异构体混合物(94∶6的(1r，4r)和(1s，4s))。主要异构体(1r，4r)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.32(m，4H)，1.47(dd，2H)，1.81-1.92(m，2H)，2.23-2.29(m，3H)，2.95-3.09(m，3H)，6.98(d，1H)，7.34(d，1H)，7.51(dd，1H)，12.35(s，1H)；MS(ES+)m/z 396[M+H]+
步骤4：(1r，4r)-6’-溴-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将(1r，4r)-6’-溴-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(实施例117步骤3，0.701g，1.77mmol)和氨(7M MeOH溶液，12mL，84mmol)在微波小瓶中混合。将小瓶密封，将反应在微波反应器中于100℃加热30min(固定的保持时间)。浓缩混合物，将残余物溶于新的氨(7M MeOH溶液，12mL，84mmol)，在微波反应器中于100℃再次加热30min。再一次重复该过程(浓缩、添加氨和加热)(总共3次)。蒸发溶剂后，将残余物在EtOAc与2M柠檬酸之间分配。将相分离，有机层用2M柠檬酸萃取。弃去有机层，同时通过加入50％NaOH(水溶液)将合并的水相碱化至pH 12，用EtOAc萃取x2。将合并的有机层用炭处理，通过硅藻土过滤。将滤垫用EtOAc漂洗，浓缩有机相，得到0.521g(78％收率)标题化合物，为异构体混合物(75∶25的(1r，4r)和(1s，4s))。使用具有XBridge C18(150*19mm；5μm)柱的Waters FractionLynx制备型HPLC和由含5-40％MeCN的0.1M NH4Oac水溶液组成的流动相(18min，流速为20mL/min，且温度为45℃)获得(1r，4r)-6’-溴-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺的纯样品：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.88-0.98(m，1H)，1.09-1.26(m，2H)，1.35-1.46(m，3H)，1.81(d，2H)，2.16(s，3H)，2.86-3.04(m，3H)，6.59(br.s.，2H)，6.65(s，1H)，7.25(d，1H)，7.34(dd，1H).MS(ES+)m/z 379[M+H]+
实施例118
3-{(1r，4r)-4”-氨基-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基}-5-氟苯甲腈
将(1r，4r)-6’-溴-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例117，0.100g，0.26mmol)、3-氰基-5-氟苯基硼酸(65mg，0.40mmol)、四氯钯酸钠(II)(3.8mg，0.01mmol)和3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(7.1mg，0.03mmol)放入微波小瓶中。加入2-Me THF(2mL)，随后加入K2CO3(2.0M，0.395mL，0.79mmol)，使混合物脱气。然后将混合物在微波反应器中于100℃加热30min。加入水和EtOAc，将相分离。将水相用EtAc萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。通过制备型色谱、随后使用5％MeOH(含有0.1M NH3)在EtOAc中的梯度的快速色谱纯化粗产物，得到40mg(37％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.94-1.03(m，1H)，1.13-1.28(m，2H)，1.36-1.50(m，3H)，1.82(d，2H)，2.18(s，3H)，2.90-2.98(m，1H)，2.98-3.11(m，2H)，6.53(s，2H)，6.90(s，1H)，7.41(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.79(dd，2H)，7.91(s，1H)；MS(ES+)m/z 420[M+H]+
实施例119
(1r，4r)-6’-(5-氯吡啶-3-基)-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
使用对于实施例118描述的方法，由(1r，4r)-6’-溴-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例117，0.100g，0.26mmol)和5-氯吡啶-3-基硼酸(0.054g，0.34mmol)开始制备标题化合物(23mg，21％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.93-1.02(m，1H)，1.13-1.29(m，2H)，1.40-1.50(m，3H)，1.80-1.85(m，2H)，2.17(s，3H)，2.91-2.98(m，1H)，2.98-3.13(m，2H)，6.54(s，2H)，6.87(d，1H)，7.42(d，1H)，7.57(dd，1H)，8.09(t，1H)，8.56(d，1H)，8.71(d，1H).MS(ES+)m/z412[M+H]+
实施例120
(1r，4r)-6’-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
在MW小瓶中将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，400mg，1.06mmol)溶于2-Me THF(3mL)中。加入3-(二氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(中间体74，184mg，0.72mmol)，然后加入K2CO3(2.0M水溶液)(1.595mL，3.19mmol)。然后加入四氯钯酸钠(II)(44mg，0.15mmol)和3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(80mg，0.30mmol)，将系统密闭，在MW反应器中于100℃运行30min。加入水和2-Me THF。弃去水相。有机相用盐水和水洗涤一次。真空浓缩有机相，通过制备型色谱纯化产物，得到7mg(1.5％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(m，1H)1.12-1.31(m，2H)1.38-1.55(m，3H)1.83(d，2H)2.17(s，3H)2.91-2.99(m，1H)3.05(q，2H)3.20(s，3H)6.56(br.s，2H)6.87(s，1H)7.18(t，1H)7.44(d，1H)7.59(dd，1H)8.09(s，1H)8.73(s，1H)8.92(s，1H)；MS(ES+)m/z425[M+H]+
实施例121
(1r，4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，110mg，0.29mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(82mg，0.32mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(11.9mg，0.01mmol)和乙酸钾(86mg，0.88mmol)置于微波小瓶中。加入2-Me THF(5mL)，将小瓶排空，用氩气再填满。将混合物在微波装置中加热至100℃，持续30min。向所得混合物中加入5-溴-3-甲基-1H-吲哚(74mg，0.35mmol)、四氯钯酸钠(II)(4.3mg，0.01mmol)、3-(二叔丁基膦基)丙烷-1-磺酸(7.8mg，0.03mmol)和2M K2CO3水溶液(0.438mL，0.88mmol)。将小瓶排空，用氩气再填满。将反应混合物在微波反应器中加热至120℃，持续30min。将反应混合物用EtOAc和DCM稀释，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过使用含0-10％(0.2M氨的MeOH溶液)的DCM的梯度洗脱的快速硅胶色谱纯化残余物，得到56mg(44％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.94(m，1H)，1.12-1.32(m，2H)，1.49(m，3H)，1.84(m，2H)，2.17(s，3H)，2.27(s，3H)，2.90-3.01(m，2H)，3.03-3.12(m，1H)，3.20(s，3H)，6.55(s，2H)，6.77(s，1H)，7.11(s，1H)，7.20(m，1H)，7.30-7.38(m，2H)，7.46(m，1H)，7.54(s，1H)，10.75(s，1H)；MS(ES+)m/z 427[M+H]+
实施例122
(1r，4r)-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将(1r，4r)-6’-溴-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例117，0.100g，0.26mmol)、5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基硼酸(中间体15，55mg，0.34mmol)、四氯钯酸钠(II)(3.88mg，0.01mmol)和3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(7.07mg，0.03mmol)置于微波小瓶中。加入2-Me THF(2mL)，然后加入K2CO3水溶液(2.0M，0.395mL，0.79mmol)。使混合物脱气，气氛替换为氩气，将混合物在微波反应器中于100℃加热30min。让反应混合物达到室温，加入EtOAc和盐水。有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过(XBridge C18(150x 19mm，5μm)柱和含10-40％MeCN的50mM NH4Oac水溶液的梯度在45℃以20mL/min的流速进行18min)的制备型色谱纯化残余物，得到标题化合物(55mg，50％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.90-1.04(m，1H)，1.11-1.31(m，2H)，1.37-1.55(m，3H)，1.83(d，2H)，2.09(s，3H)，2.17(s，3H)，2.89-3.14(m，3H)，6.53(br.s.，2H)，6.83(s，1H)，7.41(d，1H)，7.54(d，1H)，7.90(s，1H)，8.51(s，1H)，8.67(d，1H)；MS(ES+)m/z 416[M+H]+
实施例123
(1r，4r)-6’-[2-氯-3-(丙-1-炔-1-基)苯基]-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
在微波小瓶中，将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，0.218g，0.58mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(0.162g，0.64mmol)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(24mg，0.03mmol)和乙酸钾(0.114g，1.16mmol)溶于二噁烷(7mL)中，在微波反应器中于130℃照射40min。向混合物加入K2CO3(2M水溶液，0.578mL，1.16mmol)、四(三苯基膦)钯(33mg，0.03mmol)和1-溴-2-氯-3-(丙-1-炔基)苯(中间体75，146mg，0.64mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液。将小瓶密封，在微波反应器中于130℃加热20min。冷却后，将混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用制备型色谱分离产物，得到25mg(10％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.15(td，J＝13.40，2.84Hz，1H)1.30-1.47(m，3H)1.67-1.75(m，1H)1.79(d，J＝8.51Hz，1H)1.96-2.10(m，2H)2.12(s，3H)2.42(s，3H)3.11(br.s.，1H)3.20(m，1H)3.29(m，1H)3.35(s，3H)6.87(s，1H)7.18(q，J＝7.99Hz，2H)7.35-7.44(m，3H)8.33(br.s.，2H)；MS(ES+)m/z 446[M+H]+
实施例124
6’-溴-5”-甲基-4-(三氟甲基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
步骤1：N-(5’-溴-4-(三氟甲基)螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将乙醇钛(2.03mL，9.85mmol)、2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.895g，7.39mmol)和6’-溴-4-(三氟甲基)螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体78，1.71g，4.93mmol)在无水2-Me THF(30mL)中加热至100℃，在74℃得到共沸物。继续共沸蒸馏5h，然后将混合物回流2天。将混合物冷却至室温，在连续搅拌下加入水(10mL)和EtOAc(20mL)，同时形成固体。将反应混合物在室温搅拌2h，然后将形成的固体放置沉降1h。过滤混合物，将固体用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液，得到残余物，其通过快速色谱(洗脱剂：庚烷/EtOAc 65/35)纯化，得到标题化合物(400mg，18％收率)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.34-1.37(m，9H)1.56(s，4H)1.73-1.82(m，2H)2.13(br.s.，5H)2.89(d，2H)7.22(d，1H)7.60(dd，1H)8.53(d，1H)；MS(ES+)451[M+H]+
步骤2：6’-溴-5”-甲基-4-(三氟甲基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
将N-(5’-溴-4-(三氟甲基)螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例124步骤1，400mg，0.89mmol)溶于二噁烷(10mL)中。气氛替换为氩气。加入盐酸(4M二噁烷溶液)(2.22mL，8.88mmol)。将反应混合物在21℃搅拌2.5h。浓缩混合物，将残余物溶于DCM(～4-6mL)中。加入Et2O(14mL)，滤去固体，用Et2O洗涤。将固体在DCM(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(8mL)之间分配。将相分离，真空浓缩有机层。将获得的固体(340mg)、原甲酸三甲酯(0.292mL，2.67mmol)和N-乙基二异丙胺(0.307mL，1.78mmol)在i-PrOH(20mL)中加热至80℃，持续10min，然后加入2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，183mg，1.78mmol)。将反应混合物回流6h。将混合物冷却至室温，并真空浓缩。将残余物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，通过快速色谱(洗脱剂：庚烷/EtOAc 80/20)纯化，得到标题化合物(40mg，10％收率)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.37-1.50(m，6H)1.66-1.83(m，6H)1.89-2.04(m，4H)2.07-2.22(m，2H)2.44(s，4H)3.00(d，2H)7.01(d，1H)7.18(d，1H)7.45(dd，1H)9.04-9.13(m，1H)；MS(ES+)m/z 433[M+H]+and(ES-)m/z 431[M-H]-
步骤3：6’-溴-5”-甲基-4-(三氟甲基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
在微波小瓶中将6’-溴-5”-甲基-4-(三氟甲基)-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(实施例124步骤2，40mg，0.09mmol)溶于氨(7M MeOH溶液)(2mL，14.0mmol)中。将小瓶封盖，在微波反应器中加热至110℃持续30min。浓缩溶液，将残余物溶于氨(7M MeOH溶液)(2mL，14.0mmol)中，在微波反应器中加热至110℃。重复(6次)循环(浓缩、添加氨和加热)，直至所有起始材料转化成产物。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，通过制备型色谱纯化，得到标题化合物(8mg，21％收率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.19-1.38(m，4H)1.42-1.59(m，3H)1.84-1.92(m，1H)1.98(m，1H)2.20(s，3H)2.76-2.94(m，2H)6.55-6.62(m，3H)7.22(m，1H)7.34(m，1H)；MS(APCI+)416[M+H]+
实施例125
3-{(1r，4r)-4”-氨基-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基}-5-氯苯甲腈
使用对于实施例118描述的方法，由(1r，4r)-6’-溴-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例117，0.100g，0.26mmol)和3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(中间体35，0.114g，0.29mmol)开始制备标题化合物(40mg，35％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.91-1.04(m，1H)，1.11-1.30(m，2H)，1.35-1.51(m，3H)，1.82(d，2H)，2.18(s，3H)，2.90-2.96(m，1H)，296-3.12(m，2H)，6.54(br.s.，2H)，689(s，1H)，7.41(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.95(d，2H)，8.01(s，1H).MS(APCI+)m/z 436[M+H]+
实施例126
(1r，4r)-6’-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
步骤1：N-((1r，4r)-5’-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(1r，4r)-6’-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体46，1.48g，4.71mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.027g，8.47mmol)溶于2-Me THF(17mL)中，加入乙醇钛(IV)(1.97mL，9.41mmol)。将所得混合物加热至回流过夜。加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.560g，4.62mmol)，将反应回流6h。加入另外的2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.560g，4.62mmol)和乙醇钛(IV)(1mL，4.79mmol)，将混合物回流过夜。加入另外的2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.560g，4.62mmol)和乙醇钛(IV)(1mL，4.79mmol)，将混合物回流过夜，此时反应达到80％转化。在搅拌下加入EtOAc(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)。将混合物静置1h。通过硅藻土过滤，收集有机相，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物在硅胶柱(含0-100％EtOAc的正庚烷的梯度洗脱)上纯化，得到含有30％(1s，4s)-异构体的标题化合物(1.12g，57％收率)。其照这样用于下一步骤：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(m，11H)，1.50(m，3H)，1.87(m，5H)，2.06(m，4H)，2.73(m，1H)，2.96(m，2H)，3.17(m，1H)，3.26(s，3H)，3.95(d，2H)，7.22(m，1H)，7.40(m，1H)，7.83(m，1H)；MS(ES+m/z 418.2[M+H]+
步骤2：(1r，4r)-6’-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺
将HCl(4M 1，4-二噁烷溶液)(6.70mL，26.8mmol)加至N-((1r，4r)-5’-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例126步骤1，1.12g，2.68mmol)在无水1，4-二噁烷(8mL)中的溶液。将反应混合物在氮气气氛下于室温搅拌90min。将DCM(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)加至反应混合物。将相分离，浓缩有机层，得到标题化合物(0.840g，定量收率)，其直接用于下一步骤：MS(ES+)m/z314.15[M+H]+.
步骤3：(1r，4r)-6’-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
将(1r，4r)-6’-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺(实施例126步骤2，0.84g，2.68mmol)和2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，0.829g，8.04mmol)溶于无水MeOH(12mL)中，在N2(g)下将所得橙色溶液在60℃加热过夜。将另外的2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，0.829g，8.04mmol)加至反应混合物，将其加热至60℃，持续6h，但是在混合物中没有所需产物。浓缩反应混合物，将溶剂换为2-丙醇(12mL)，加入原甲酸三甲酯(0.880mL，8.04mmol)。将反应混合物加热至80℃，持续约2天(20％转化)。浓缩混合物。将残余物溶于EtOAc中，然后用水洗涤。浓缩有机相，在硅胶柱(含0-100％EtOAc的正庚烷)上纯化残余物，得到标题化合物(0.140g，13％收率)。产物含有15％(1s，4s)-异构体，照这样用于下一步骤：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(m，1H)1.24(m，3H)1.49(m，2H)1.85(m，6H)2.03(m，2H)2.26(s，3H)2.64(dt，1H)2.97(m，3H)3.20(s，3H)3.85(m，2H)6.30(d，1H)6.87(dd，1H)7.23(d，1H)12.29(s，1H)；MS(ES+)m/z 399.1[M+H]+
步骤4：(1r，4r)-6’-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将(1r，4r)-6’-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(实施例126步骤3，140mg，0.35mmol)和氨(7M MeOH溶液)(1.5mL，10.5mmol)在100℃微波加热40min。浓缩混合物，然后重新溶于氨(7MMeOH溶液)(1.5mL，10.5mmol)中。将混合物在110℃微波加热40min。将该过程(浓缩，于氨中溶解以及加热)重复4次。在硅胶柱(4g SiO2，含0-100％(7M NH3的MeOH/DCM1∶9溶液)的DCM的梯度洗脱)、随后制备型色谱上纯化粗产物，得到标题化合物(44.0mg，28％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(t，1H)1.17(m，2H)1.41(m，3H)1.82(m，9H)2.01(m，2H)2.14(s，3H)2.62(m，1H)2.90(m，3H)3.18(s，3H)3.78(m，2H)6.05(s，1H)6.46(br.s，2H)6.70(d，1H)7.14(d，1H)；MS(APCI+)m/z 382.2[M+H]+
实施例127
5-[(1r，4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-2-氟-3-(甲氧基甲基)苯甲腈
将(1r，4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例19方法B步骤4，328mg，0.87mmol)溶于2-Me THF(5mL)中。将2-氟-3-(甲氧基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(中间体86，254mg，0.87mmol)加至上述溶液，然后加入K2CO3(2.0M水溶液)(1.3mL，2.61mmol)。加入四氯钯酸钠(II)(35.9mg，0.12mmol)和3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(65.5mg，0.24mmol)，将MW小瓶密闭，在微波反应器中于100℃加热30min。将混合物转移至分液漏斗，加入水和2-Me THF。弃去水相。将有机相用盐水和水洗涤一次。真空浓缩有机相，通过制备型色谱纯化产物，得到(23mg，5％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.12(td，1H)，1.31-1.45(m，2H)，1.45-1.56(m，1H)，1.71(t，2H)，1.98(d，2H)，2.36(s，3H)，3.04-3.15(m，1H)，3.22(q，2H)，3.35(s，3H)，3.45(s，3H)，4.56(s，2H)，6.89(s，1H)，7.36-7.45(m，2H)，7.65(d，1H)，7.81(d，1H)；(ES+)m/z461[M+H]+
实施例128
6’-溴-4-(二氟甲基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
步骤1：N-(5’-溴-4-(二氟甲基)螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将乙醇钛(0.893mL，4.33mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.315g，2.60mmol)和6’-溴-4-(二氟甲基)螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体91，0.713g，2.17mmol)溶于2-Me THF(5mL)中，加热至90℃过夜。加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.315g，2.60mmol)和乙醇钛(0.893mL，4.33mmol)，将反应回流7h。加入另一部分的试剂，将混合物回流过夜。使反应达到室温。加入EtOAc(50mL)，然后滴加NaHCO3(10mL)。将混合物在室温搅拌2h。使用快速色谱(40g SiO2，含0-40％EtOAc的庚烷)纯化粗产物，得到标题化合物(564mg，60％收率)：MS(ES+)m/z 432[M+H]+.
步骤2：6’-溴-4-(二氟甲基)螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺
将HCl(4M 1，4-二噁烷溶液)(3.26mL，13.0mmol)加至N-(5’-溴-4-(二氟甲基)螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例128步骤1，0.564g，1.30mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的悬浮液，将所得混合物在氮气气氛下于室温搅拌过夜。滤出形成的沉淀，用Et2O洗涤。然后将固体溶于DCM和饱和NaHCO3水溶液中。将混合物倒入相分离器中，收集有机层并浓缩，得到标题化合物，其照这样用于下一步骤。MS(CI)m/z 328[M+H]+.
步骤3：6’-溴-4-(二氟甲基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
将6’-溴-4-(二氟甲基)螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺(实施例128步骤2，0.310g，0.94mmol)、原甲酸三甲酯(0.209mL，1.89mmol)和2-丙醇(4mL)加热至80℃。加入含2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体2，0.244g，2.36mmol)的2-丙醇(1mL)，将混合物加热3.5h。浓缩混合物，然后加入MeOH。将反应在冰箱中静置整个周末。蒸发溶剂，使用快速色谱(40gSiO2，含0-100％EtOAc的庚烷)纯化粗产物，得到标题化合物(300mg，77％收率)：MS(ES+)m/z 413[M+H]+.
步骤4：6’-溴-4-(二氟甲基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将6’-溴-4-(二氟甲基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(实施例128步骤3，0.3g，0.73mmol)溶解于氨(7M MeOH溶液)(6.22mL，43.6mmol)中，将所得混合物在微波反应器中于110℃加热30min。蒸发溶剂。加入相同量的氨，将混合物加热并浓缩(5次)。将粗材料溶于EtOAc中。加入柠檬酸水溶液(0.1M)，将相分离。将柠檬酸相用1M NaOH碱化，用DCM萃取两次。将合并的DCM萃取液浓缩，得到标题化合物(0.120g，42％收率)。通过制备型色谱纯化20mg产物，得到11mg标题化合物：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.19-1.31(m，3H)，1.34-1.48(m，3H)，1.66-1.82(m，2H)，1.90(d，1H)，2.20(s，3H)，2.80-2.95(m，2H)，5.53-5.97(m，1H)，6.53(s，2H)，6.59(s，1H)，7.21(d，1H)，7.33(d，1H)；MS(ES+)m/z 396[M+H]+
实施例129
6’-(5-氯吡啶-3-基)-4-(二氟甲基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将6’-溴-4-(二氟甲基)-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例128，0.1g，0.25mmol)、5-氯吡啶-3-基硼酸(0.048g，0.30mmol)、3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(6.77mg，0.03mmol)、四氯钯酸钠(II)(3.71mg，0.01mmol)、2-Me THF(2mL)和K2CO3水溶液(2.0M，0.379mL，0.76mmol)加至微波小瓶。将小瓶密封，排空，用Ar(g)再填满，然后在微波反应器中于100℃加热30min。加入相同量的Pd催化剂、配体和硼酯(boronicester)，将小瓶密闭，排空，用Ar(g)再填满。将小瓶在微波反应器中于100℃加热30min。加入EtOAc和水，萃取有机相，通过相分离器干燥，蒸发至干。使用制备型色谱纯化粗产物，得到标题化合物(12mg，11％收率)：
1H NMR(500MHz，CD3CN)δppm 1.24-1.41(m，4H)，1.45-1.54(m，3H)，1.71-1.86(m，1H)，2.00(dt，1H)，2.24(s，3H)，2.98(d，1H)，3.07(d，1H)，5.32(br.s.，2H)，5.64(d，1H)，6.86(d，1H)，7.38(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.93(t，1H)，8.49(d，1H)，8.65(d，1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 429[M+H]-
实施例130
(1r，4r)-6’-溴-4-乙氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
步骤1：N-[(1r，1’E，4r)-6’-溴-4-乙氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将6’-溴-4-乙氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体80，3.7g，11.4mmol，为异构体的2∶1混合物)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.77g，22.9mmol)和乙醇钛(8.26mL，40.1mmol)溶于2-Me THF(30mL)中，加热回流48h。让反应冷却。在搅拌下加入EtOAc(100mL)和NaHCO3(饱和水溶液，30mL)。将混合物静置1h。通过过滤收集有机相，经MgSO4干燥并浓缩。使用含0-20％EtOAc的正庚烷进行快速色谱(两次)，得到标题化合物(1.48g，30％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(t，3H)1.24(s，9H)1.30(m，2H)1.44-1.57(m，2H)1.66(br.s，2H)1.99(d，2H)3.01(s，2H)3.23-3.32(m，1H)3.48(q，2H)7.48(d，1H)7.78(d，1H)8.53(br.s，1H)；MS(ES+)m/z 426[M+H]+
步骤2：(1r，4r)-6’-溴-4-乙氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺
将HCl(4M 1，4-二噁烷溶液)(12.7mL，50.9mmol)加至N-((1r，4r)-5’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例130步骤1，2.17g，5.09mmol)在无水1，4-二噁烷(25mL)中的溶液，将所得混合物在氮气气氛下于室温搅拌90min。形成白色沉淀。加入Et2O(30mL)，滤去固体，用Et2O(10mL)洗涤。将固体在DCM(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。将相分离，有机层经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物(1.2g，73％收率)直接用于下一步骤：MS(EI)m/z 322M+.
步骤3：(1r，4r)-6’-溴-4-乙氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
将(1r，4r)-6’-溴-4-乙氧基螺[环己烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-亚胺(实施例130步骤2，1.2g，3.72mmol)和2-氧代丁烷硫代酰胺(中间体2，1.15g，11.2mmol)溶于MeOH(80mL)中，在60℃加热过夜。浓缩反应，将获得的产物照这样用于下一步骤：MS(ES+)m/z 407[M+H]+.
步骤4：(1r，4r)-6’-溴-4-乙氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将(1r，4r)-6’-溴-4-乙氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(实施例130步骤3)溶于氨(7M MeOH溶液)(18mL，126mmol)中，并置于微波小瓶中。将小瓶密封，将反应在微波反应器中于120℃加热30min。浓缩混合物，将残余物溶于氨(7M MeOH溶液)(18mL，126mmol)中，在微波反应器中于120℃再一次加热30min。将该过程(浓缩、添加氨和加热)再重复3次。蒸发溶剂后，将残余物进行快速色谱(使用0-7％的(含有NH3的)MeOH的DCM溶液作为洗脱剂)，然后通过制备型色谱纯化，得到标题化合物(60)0mg，两步后的收率为41％)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87-0.98(m，1H)，1.06(t，3H)，1.11-1.32(m，2H)，1.35-1.48(m，3H)，1.78(dt，2H)，2.16(s，3H)，2.90(d，1H)，2.97-3.08(m，2H)，3.39(q，2H)，6.58(br.s，2H)，6.64(d，1H)，7.25(d，1H)，7.34(dd，1H)；MS(ES+)m/z 390[M+H]+
实施例131
(1r，4r)-4-乙氧基-5”-甲基-6’-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
将(1r，4r)-6’-溴-4-乙氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例130，100mg，0.26mmol)溶于2-Me THF(5mL)中，将5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸(73.4mg，0.38mmol)加至上述溶液，随后加入K2CO3(2.0M aq，0.384mL，0.77mmol)。然后，加入四氯钯酸钠(II)(10.5mg，0.04mmol)和3-(二叔丁基磷鎓)丙烷磺酸盐(19mg，0.07mmol)，将系统密闭(MW小瓶)，在微波反应器中于100℃运行30min。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用盐水洗涤。收集有机层，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过制备型色谱纯化残余物，提供25mg(21％收率)标题化合物：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(td，1H)，1.07(t，3H)，1.14-1.34(m，2H)，1.37-1.51(m，3H)，1.81(dt，2H)，2.17(s，3H)，2.96-3.18(m，3H)，3.41(q，2H)，6.55(br.s，2H)，6.93(d，1H)，7.45(d，1H)，7.63(dd，1H)，8.28(s，1H)，8.91(s，1H)，9.05(d，1H)；MS(ES+)m/z457[M+H]+
实施例132
3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-乙氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-氟苯甲腈
使用实施例131中描述的方法，由(1r，4r)-6’-溴-4-乙氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例130，0.86mg，0.22mmol)和3-氰基-5-氟苯基硼酸(44mg，0.26mmol)开始制备标题化合物(9mg，9％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(m，1H)，1.00(t，3H)，1.06-1.27(m，2H)，1.27-1.43(m，3H)，1.67-1.82(m，2H)，2.11(s，3H)，2.88-3.07(m，3H)，3.34(q，2H)，6.46(s，2H)，6.83(s，1H)，7.34(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.65-7.80(m，2H)，7.84(s，1H)；MS(ES+)m/z 431[M+H]+
实施例133
(1r，4r)-6’-(5-氯吡啶-3-基)-4-乙氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
由(1r，4r)-6’-溴-4-乙氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例130，88mg，0.23mmol)和5-氯吡啶-3-基硼酸(53.2mg，0.34mmol)开始，使用实施例26a中描述的方法，除了反应时间为30min以及通过制备型色谱纯化产物之外，制备标题化合物(34mg，36％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.97(td，1H)，1.06(t，3H)，1.13-1.32(m，2H)，1.35-1.49(m，3H)，1.74-1.86(m，2H)，2.17(s，3H)，2.96-3.14(m，3H)，3.40(q，2H)，6.53(br.s，2H)，6.87(d，1H)，7.42(d，1H)，7.57(dd，1H)，8.08(t，1H)，8.56(d，1H)，8.70(d，1H)；MS(ES+)m/z 423[M+H]+
实施例134
3-[(1r，4r)-4”-氨基-4-乙氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-6’-基]-5-(二氟甲基)苯甲腈
由(1r，4r)-6’-溴-4-乙氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例130，88mg，0.23mmol)和3-(二氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(中间体56，88mg，0.23mmol)开始，使用实施例26a中描述的方法，除了将反应加热30min以及通过制备型色谱纯化产物之外，制备标题化合物(50mg，48％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(m，1H)，1.07(t，3H)，1.14-1.33(m，2H)，1.40-1.50(m，3H)，1.80(m，2H)，2.17(s，3H)，2.96-3.14(m，3H)，3.41(q，2H)，6.55(br.s，2H)，6.90(s，1H)，7.13(t，1H)，7.43(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.01(d，2H)，8.22(s，1H)；MS(ES+)m/z463[M+H]+
实施例135
(1r，4r)-4-乙氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺
由(1r，4r)-6’-溴-4-乙氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1，2’-茚-1’，2”-咪唑]-4”-胺(实施例130，113mg，0.29mmol)和5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基硼酸(中间体15，56mg，0.35mmol)开始，如对于实施例26a的描述，除了将反应加热30min以及通过制备型色谱纯化产物之外，制备标题化合物(50mg，40％收率)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.97(td，1H)，1.06(t，3H)，1.13-1.33(m，2H)，1.35-1.51(m，3H)，1.80(dd，2H)，2.09(s，3H)，2.17(s，3H)，2.94-3.13(m，3H)，3.41(q，2H)，6.53(br.s.，2H)，6.83(s，1H)，7.40(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.90(s，1H)，8.51(d，1H)，8.67(d，1H)；MS(ES+)m/z 427[M+H]+
生物测定
使用下列方法测试化合物的活性水平：
TR-FRET测定
如下制备用于TR-FRET中的β-分泌酶：
使用ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK哺乳动物表达载体克隆人β-分泌酶的可溶性部分(AA 1-AA 460)的cDNA。将该基因融合至IgG1(亲和标记物)的Fc结构域并稳定地克隆至HEK 293细胞中。纯化的sBACE-Fc在Tris缓冲液(pH 9.2)中于-80℃下储存且具有40％的纯度。
在反应缓冲液(NaAcetate，chaps，triton x-100，EDTA pH4.5)中将酶(截短形式)稀释至6μg/mL(原液1.3mg/mL)且将底物(Europium)CEVNLDAEFK(Qsy7)稀释至200nM(原液120μM)。使用机器人系统Biomek FX和Velocity 11进行所有液体操作并将酶和底物溶液保持于冰上直至将其置于机器人系统中为止。将酶(9μl)添加至培养板中，接着添加1μl于二甲亚砜中的化合物，混合并预温育10分钟。然后添加底物(10μl)，混合并在室温进行反应15分钟。通过添加终止液(7μl，乙酸钠，pH 9)停止反应。在Victor II板读取器上以340nm的激发波长和615nm的发射波长测量产物的荧光。在Costar 384孔圆底、小体积、非结合表面板(Corning #3676)中进行该测定。酶的最终浓度为2.7μg/ml；底物的最终浓度为100nM(Km为约250nM)。二甲亚砜对照(而不是测试化合物)定义100％活性水平，且0％活性由缺乏酶(替换为反应缓冲液)的孔来定义。在剂量反应测定中也使用对照抑制剂且其IC50为约150nM。
稀释的TR-FRET测定
在稀释TR-FRET测定中进一步测试具有高亲和力的化合物，条件如上文对于TR-FRET测定的描述，但酶用量为1/50并在室温下在暗处6.5小时长的反应时间。
sAPPβ释放测定
在具有Glutamax、10％FCS和1％非必需氨基酸的DMEM/F-12中培养SH-SY5Y细胞并冷藏，并以每小瓶7.5-9.5x106个细胞的浓度储存于-140℃下。解冻细胞并以约10000个细胞/孔的浓度于具有Glutamax、10％FCS和1％非必需氨基酸的DMEM/F-12中以100μL细胞悬浮液/孔接种于384孔组织培养处理板中。接着在37℃、5％CO2下培育细胞板7至24小时。移除细胞培养基，继而添加30μL于具有Glutamax、10％FCS、1％非必需氨基酸和1％PeSt的DMEM/F-12中稀释以使DMSO最终浓度为1％的化合物。在37℃、5％CO2下将化合物与细胞一起培育17小时(过夜)。使用Meso Scale Discovery(MSD)板检测sAPPβ释放。在含1％BSA的Tris洗涤缓冲液(40μL/孔)中在振荡和室温下阻断MSDsAPPβ板1小时，并在Tris洗涤缓冲液(40μL/孔)中洗涤1次。将20μL培养基转移至预先阻断并洗涤的MSD sAPPβ微板中，且此类细胞板在ATP测定中进一步用于测量细胞毒性。在室温下于振荡下培育MSD板2小时并弃去培养基。每孔添加10μL检测抗体(1nM)，继而在室温和振荡下培育2小时然后弃去。每孔添加40μL读取缓冲液并在SECTOR图像仪中读取板。
ATP测定
如sAPPβ释放测定中所指示，从细胞板中转移20μL培养基用于sAPPβ检测后，该板用于使用测量总细胞ATP的ViaLightTM Plus细胞增殖/细胞毒性试剂盒(来自CambrexBioScience)分析细胞毒性。测定根据制造商的方案进行。简言之，每孔添加10μL细胞溶解试剂。在室温下培育板10分钟。在添加25μL复原的(reconstituted)ViaLightTM Plus ATP试剂后2分钟，在Wallac Victor2 1420多标记计数器中测量发光。毒性极限为对照的75％以下的信号。
结果
本发明化合物的典型IC50值处于约0.1nM至约100,000nM的范围内。示例性最终化合物的生物学数据提供于下表2中。
表2.
a稀释的FRET测定的IC50。
与BACE1蛋白质共结晶的实施例化合物的X光晶体结构测定
蛋白质表达、纯化及结晶
根据根据先前公开的方案(Patel，S.，Vuillard，L.，Cleasby，A.，Murray，C.W.，Yon，J.J Mol Biol 2004，343，407)克隆人类BACE CID1328 14-453，使其表达，再折叠，活化并纯化。将蛋白质缓冲液替换成20mM Tris(pH 8.5)、150mM NaCl并浓缩至3.5mg/mL。将浓缩的蛋白质与含11％PEG6k、100mM乙酸钠(pH 5.0)的原液在室温下1∶1混合并使用蒸气扩散技术与接种法组合使其结晶。用10mM实施例化合物、10％DMSO、18％PEG6000、90mM乙酸钠(pH 4.85)、18mM Tris(pH 8.5)和135mM NaCl浸泡晶体24小时并在液氮中使用20％甘油作为冷藏剂瞬间冻结。
数据收集和精修
在欧洲同步辐射中心(European Synchrotron Radiation Facility)光线ID23-1和ID29(Grenoble France)中收集经实施例48异构体1、实施例48异构体7或实施例48异构体8浸泡的晶体的X光衍射数据，达到的分辨率。在Rigaku FR-E+SuperBright旋转阳极和HTC成像板上收集实施例20d异构体1的化合物的数据，达到的分辨率。在空间群P212121中对所有数据求指数并以MOSFLM(Leslie，A.G.W.Joint CCP4+ESF-EAMCBNewsletter on Protein Crystallography 1992，26，27)积分并用SCALA(CollaborativeComputational Project 4，1994)标度(晶胞尺寸为约[48，76，105])，得到/Da的马太系数(Matthews coefficient)，每个不对称单元有一个单体。通过使用Refmac5(Murshudov，G.N.，Vagin，A.A.，Dodson，E.J.Acta Crystallogr.，Sect.D 1997，53，240)，对基于公开1FKN结构的先前测定的BACE-1结构(Hong，L.，Koelsch，G.，Lin，X.，Wu，S.，Terzyan，S.，Ghosh，A.K.，Zhang，X.C.，Tang，J.Science 2000，290，5489，150-153)由刚体精修来测定实施例48异构体1、实施例48异构体7和实施例48异构体8的结构。通过在Coot(Emsley，P.，Cowtan，K.Acta Crystallogr.，Sect.D 2004，60，2126)中进行模型重建的交替循环并在Refmac5和AutoBuster(Bricogne，G.，Blanc，E.，Brandl，M.，Flensburg，C.，Keller，P.，Paciorek，W.，Roversi，P.，Sharff，A.，Smart，O.，Vonrhein，C.，Womack，T.Global Phasing Ltd，Cambridge，UK 2010)中精修来进一步精修初始模型。在BACE活性位点的相邻位的强5-15σFo-Fc密度指示结合的化合物的位置。通过Writedict(Wlodek S.，Skillman A.G.，Nicholls A.，Acta Crystallogr.，Sect.D 2006，62，741-749)产生实施例48的异构体的限制并由Flynn(Wlodek S.，Skillman A.G.，Nicholls A.，ActaCrystallogr.，Sect.D 2006，62，741-749)用于基于精修的省略图测定感兴趣的化合物的绝对构型。在Refmac5和AutoBuster中对BACE-抑制剂复合物进行最终精修。实施例20d异构体1、实施例48异构体1、实施例48异构体7和实施例48异构体8的所得2Fo-Fc图可见于图1-4中。全部数据收集和精修统计值可见于表3中。
表3.数据收集和精修统计值
1 括弧中的值是指最高分辨率壳。
本发明还涉及以下方面：
项1.根据式(I)的化合物：
其中
A是-O-或-CH2-；
n是0或1；
R1是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2是氢、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷基、卤素、氰基、C1-6卤代烷基、NHC(O)R9或OR8，其中所述C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地被一个至三个R7取代；
R5和R6独立地为氢、杂环基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或C1-6烷基，其中所述杂环基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或C1-6烷基任选地被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基或OR8的取代基取代；
或R5和R6与它们所连接的碳一起，形成环B，所述环B是3-14元环烷基或杂环基单环、或9-14元双环环烷基或杂环基环；并且其中环B任选地被独立地选自氧代、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、或OR8的一个或两个取代基取代；且环B任选地与芳基或杂芳基稠合以形成双环或多环体系；
R7独立地是C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6炔基或C2-6烯基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6炔基或C2-6烯基任选地被1-3个独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基和OC1-6卤代烷基的取代基取代；
R8独立地是氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基或杂芳基任选地被选自卤素、氰基和C1-6烷基的基团取代；
R9是杂芳基，其中所述杂芳基任选地被卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基取代；
其呈游离碱或其药学上可接受的盐形式。
项2.根据项1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-3烷基。
项3.根据项2所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基或乙基。
项4.根据项1-3中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R2是芳基、杂芳基、C2-6炔基、卤素、NHC(O)R9或OR8，其中所述芳基、杂芳基、或C2-6炔基任选地被一个至三个R7取代。
项5.根据项1-4中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R5和R6独立地为氢或杂环基，其中所述杂环基任选地被独立地选自C1-6烷基或OR8的一个或两个取代基取代。
项6.根据项1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6与它们所连接的碳一起，形成环B，所述环B是3-14元环烷基或杂环基单环、或9-14元双环环烷基或杂环基环；并且其中环B任选地被独立地选自氧代、卤素、C1-6烷基或OR8的一个或两个取代基取代；且环B任选地与芳基或杂芳基稠合以形成双环或多环体系。
项7.根据项1-4或6中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R5和R6与它们所连接的碳一起形成环己基环，所述环己基环被OR8取代。
项8.根据项1-7中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R7独立地是C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基和OC1-6卤代烷基的1-3个取代基取代。
项9.根据项1-8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R8独立地是C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基。
项10.根据项1-9中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R9是杂芳基，其中所述杂芳基任选地被卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基取代。
项11.根据项1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中
A是-O-或-CH2-；
n是0或1；
R1是C1-6烷基；
R2是C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C2-6炔基、卤素、NHC(O)R9或OR8；其中所述C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基或C2-6炔基任选地被一个至三个R7取代；
R5和R6独立地为氢或杂环基，其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基或OR8的一个或两个取代基取代；
或R5和R6与它们所连接的碳一起，形成环B，所述环B是3-14元环烷基或杂环基单环、或9-14元双环环烷基或杂环基环；并且其中环B任选地被独立地选自氧代、卤素、C1-6烷基或OR8的一个或两个取代基取代；且环B任选地与芳基或杂芳基稠合以形成双环或多环体系；
R7独立地是C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基和OC1-6卤代烷基的1-3个取代基取代；
R8独立地是C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基或杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的基团取代；且
R9是杂芳基，其中所述杂芳基任选地被卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基取代。
项12.根据项1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中
A是-O-或-CH2-；
n是0或1；
R1是C1-3烷基；
R2是芳基、杂芳基、C2-6炔基、卤素、NHC(O)R9或OR8，其中所述芳基、杂芳基或C2-6炔基任选地被一个至三个R7取代；
R5和R6独立地是氢或杂环基，其中所述杂环基任选地被独立地选自C1-6烷基的两个取代基取代；
或R5和R6与它们所连接的碳一起，形成环B，所述环B是3-14元环烷基或杂环基单环、或9-14元双环环烷基或杂环基环；并且其中环B任选地被独立地选自氧代、卤素、C1-6烷基或OR8的一个或两个取代基取代；且环B任选地与芳基或杂芳基稠合以形成双环体系；
R7独立地是C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基和OC1-6卤代烷基的1-3个取代基取代；
R8独立地是C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基或杂芳基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的基团取代；且
R9是杂芳基，其中所述杂芳基任选地被卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基取代。
项13.根据项1所述的化合物，选自由以下组成的组：
6-(3，5-二氯苯基)-5′-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-4′-胺；
6-(5-氯吡啶-3-基)-5′-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-4′-胺；
6-(3，5-二氟苯基)-5′-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-4′-胺；
6-(3，5-二甲基苯基)-5′-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-4′-胺；
6-(2，5-二甲氧基苯基)-5′-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-4′-胺；
6-(2，3-二氟苯基)-5′-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-4′-胺；
6-(2，5-二甲基苯基)-5′-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-4′-胺；
6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5′-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-4′-胺；
6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-5′-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-4′-胺；
6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5′-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-4′-胺；
6-(2-氟-5-甲基苯基)-5′-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-4′-胺；
6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5′-甲基螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-4′-胺；
N-(4′-氨基-5′-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-6-基)-5-氯-吡啶-2-甲酰胺；
N-(4′-氨基-5′-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4′-氨基-5′-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-6-基)-5-丁-2-炔氧基-吡啶-2-甲酰胺；
N-(4′-氨基-5′-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-6-基)-5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-甲酰胺；
N-(4′-氨基-5′-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-6-基)-5-甲基-噻吩-2-甲酰胺；
N-(4′-氨基-5′-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-6-基)-3，5-二氯-吡啶-2-甲酰胺；
6′-溴-4-(二氟甲氧基)-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-溴-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
4-甲氧基-5″-甲基-6′-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
4-甲氧基-5″-甲基-6′-[4-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基]-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
5-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)苯-1，3-二腈；
3-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-氯苯甲腈；
6′-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
5-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-2-氟苯甲腈；
6′-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-(环丙基乙炔基)-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
N-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-溴嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-3，5-二氯吡啶-2-甲酰胺；
N-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-氯吡啶-2-甲酰胺；
4-甲氧基-5″-甲基-6′-(2-甲基丙氧基)-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
4-甲氧基-5″-甲基-6′-(3，3，3-三氟丙氧基)-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-溴-5-甲基-2″，3″，5″，6″-四氢-3′H-二螺[咪唑-2，1′-茚-2′，4″-吡喃]-4-胺；
6′-(3-氯苯基)-5-甲基-2″，3″，5″，6″-四氢-3′H-二螺[咪唑-2，1′-茚-2′，4″-吡喃]-4-胺；
6′-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-2″，3″，5″，6″-四氢-3′H-二螺[咪唑-2，1′-茚-2′，4″-吡喃]-4-胺；
6′-溴-4，4-二氟-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-(5-氯吡啶-3-基)-4，4-二氟-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
N-(4″-氨基-4，4-二氟-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-氯吡啶-2-甲酰胺；
5′-溴-4-甲氧基-5″-甲基二螺[环己烷-1，2′-[1]苯并呋喃-3′，2″-咪唑]-4″-胺；
5′-(3-氯苯基)-4-甲氧基-5″-甲基二螺[环己烷-1，2′-[1]苯并呋喃-3′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-溴-5-甲基-5″，6″-二氢-4″H-二螺[咪唑-2，4′-色烯-2′，3″-吡喃]-4-胺；
6′-(3-氯苯基)-5-甲基-5″，6″-二氢-4″H-二螺[咪唑-2，4′-色烯-2′，3″-吡喃]-4-胺；
6′-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-5″，6″-二氢-4″H-二螺[咪唑-2，4′-色烯-2′，3″-吡喃]-4-胺；
6-溴-5′-甲基-2-四氢吡喃-3-基-螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-4′-胺；
6-(3-氯苯基)-5′-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2，3-二氢螺[色烯-4，2′-咪唑]-4′-胺；
6-溴-2-(2，2-二甲基四氢吡喃-4-基)-5′-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4，2′-咪唑]-4′-胺；
6-(3-氯苯基)-2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5′-甲基-2，3-二氢螺[色烯-4，2′-咪唑]-4′-胺；
N-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-氯-3-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
4-甲氧基-5″-甲基-6′-[2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基]-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
4-甲氧基-5″-甲基-6′-[3-(丙-1-炔-1-基)苯基]-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
4，4-二氟-5″-甲基-6′-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
5′-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-5″-甲基二螺[环己烷-1，2′-[1]苯并呋喃-3′，2″-咪唑]-4″-胺；
4-甲氧基-5″-甲基-5′-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]二螺[环己烷-1，2′-[1]苯并呋喃-3′，2″-咪唑]-4″-胺；
7′-溴-5-甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[咪唑-2，1′-萘]-4-胺；
7′-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基-3′，4′-二氢-2′H-螺[咪唑-2，1′-萘]-4-胺；
5-甲基-7′-(5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基)-3′，4′-二氢-2′H-螺[咪唑-2，1′-萘]-4-胺；
6′-溴-5″-甲基-3′H-二螺[环丁烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-(5-氯吡啶-3-基)-5″-甲基-3′H-二螺[环丁烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
5″-甲基-6′-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3′H-二螺[环丁烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-(环丙基乙炔基)-5″-甲基-3′H-二螺[环丁烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5″-甲基-3′H-二螺[环丁烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
4-甲氧基-5″-甲基-6′-[4-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-溴-5″-乙基-4-甲氧基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-(5-氯吡啶-3-基)-5″-乙基-4-甲氧基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
5″-乙基-4-甲氧基-6′-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
5-(4″-氨基-5″-乙基-4-甲氧基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)吡啶-3-腈；
3-(4″-氨基-5″-乙基-4-甲氧基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)苯甲腈；
6′-[5-(丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
4″-氨基-5″-甲基-6′-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4-醇；
3-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-甲基苯甲腈；
3-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-氟苯甲腈；
6′-溴-5″-甲基-3′H-二螺[环丙烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
3-(4″-氨基-5″-甲基-3′H-二螺[环丙烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-氯苯甲腈；
4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-腈；
4-甲氧基-6′-[3-(甲氧基甲基)苯基]-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-[3-氟-5-(甲氧基甲基)苯基]-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
4-甲氧基-5″-甲基-6′-{5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-3-基}-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
4-甲氧基-5″-甲基-6′-(5-甲基吡啶-3-基)-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
4-甲氧基-5″-甲基-6′-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
3-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
3-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-(二氟甲基)苯甲腈；
5-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-2-氟-3-甲氧基苯甲腈；
6′-(3，5-二氟苯基)-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
4-甲氧基-5″-甲基-6′-苯基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
3-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-甲氧基苯甲腈；
3-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-溴苯甲腈；
3-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-乙基苯甲腈；
3-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；
6′-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-(2，5-二氟苯基)-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
5-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-3-氯-2-氟苯甲腈；
6′-(2，3-二氟苯基)-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
3-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-4-氟苯甲腈；
6′-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-(2，3-二氯苯基)-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
3-(4″-氨基-4-(二氟甲氧基)-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-氟苯甲腈；
3-(4″-氨基-4-(二氟甲氧基)-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-甲氧基苯甲腈；
4-(二氟甲氧基)-5″-甲基-6′-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
3-(4″-氨基-4-(二氟甲氧基)-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-氯苯甲腈；
4-(二氟甲氧基)-6′-(3，5-二氟苯基)-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
5-(4″-氨基-4-(二氟甲氧基)-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-2-氟-3-甲氧基苯甲腈；
4-甲氧基-4，5″-二甲基-6′-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-(环丁基乙炔基)-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
4-甲氧基-5″-甲基-6′-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
4-甲氧基-5″-甲基-6′-{5-[(2H3)丙-1-炔-1-基]吡啶-3-基}-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
3-(4″-氨基-5″-甲基-4-氧代二螺[环己烷-1，2′-[1H]茚-1′(3′H)，2″-[2H]咪唑]-6′-基)-5-氟苯甲腈；
4-甲氧基-5″-甲基-6′-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-溴-5″-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
3-(4″-氨基-5″-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-氟苯甲腈；
6′-(5-氯吡啶-3-基)-5″-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
4-甲氧基-5″-甲基-6′-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
5″-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-6′-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-[2-氯-3-(丙-1-炔-1-基)苯基]-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-溴-5″-甲基-4-(三氟甲基)-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
3-(4″-氨基-5″-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-氯苯甲腈；
6′-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
5-(4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-2-氟-3-(甲氧基甲基)苯甲腈；
6′-溴-4-(二氟甲基)-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-(5-氯吡啶-3-基)-4-(二氟甲基)-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
6′-溴-4-乙氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
4-乙氧基-5″-甲基-6′-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
3-(4″-氨基-4-乙氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-氟苯甲腈；
6′-(5-氯吡啶-3-基)-4-乙氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺；
3-(4″-氨基-4-乙氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基)-5-(二氟甲基)苯甲腈；和
4-乙氧基-5″-甲基-6′-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺，
或任何前述化合物的药学上可接受的盐。
项14.根据项1所述的化合物，其是(1r，1′R，4R)-4-甲氧基-5″-甲基-6′-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺或其药学上可接受的盐。
项15.根据项1所述的化合物，其是3-[(1r，1′R，4R)-4″-氨基-4-甲氧基-5″-甲基-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-6′-基]-5-氯苯甲腈、或其药学上可接受的盐。
项16.根据项1所述的化合物，其是(1r，4r)-4-甲氧基-5″-甲基-6′-(2-甲基丙氧基)-3′H-二螺[环己烷-1，2′-茚-1′，2″-咪唑]-4″-胺(异构体1)、或其药学上可接受的盐。
项17.一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的根据项1至16中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，与至少一种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂结合。
项18.根据项1至16中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其用作药物。
项19.根据项1至16中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防Aβ相关的病状。
项20.根据项1至16中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防Aβ相关的病状，其中所述Aβ相关的病状是唐氏综合征、β-淀粉样蛋白血管病、脑淀粉样蛋白血管病、遗传性大脑出血、与认知损害相关的病症、MCI(″轻度认知损害″)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管源性痴呆、退行性源性痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基底核退化症。
项21.根据项1至16中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防阿尔茨海默病。
项22.一种治疗或预防有此需要的患者的Aβ相关的病状的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据项1至16中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。
项23.如项22所述的方法，其中所述Aβ相关的病状是唐氏综合征、β-淀粉样蛋白血管病、脑淀粉样蛋白血管病、遗传性大脑出血、与认知损害相关的病症、MCI(″轻度认知损害″)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管源性痴呆、退行性源性痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基底核退化症。
项24.一种治疗或预防有此需要的患者的阿尔茨海默病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据项1至16中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。
项25.一种治疗或预防有此需要的患者的Aβ相关的病状的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据项1至16中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、和至少一种认知增强剂、记忆增强剂或胆碱酯酶抑制剂。
本申请是申请日为2011年12月21日、申请号为201180068285.7(国际申请号为PCT/SE2011/051555)、名称为“化合物及其作为BACE抑制剂的用途”的发明专利申请的分案申请。

Claims (9)

1.一种化合物，选自由以下组成的组：
6-(3,5-二氯苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；
6-(5-氯吡啶-3-基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；
6-(3,5-二氟苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；
6-(3,5-二甲基苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；
6-(2,5-二甲氧基苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；
6-(2,3-二氟苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；
6-(2,5-二甲基苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；
6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；
6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；
6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；
6-(2-氟-5-甲基苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；
6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；
N-(4'-氨基-5'-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-6-基)-5-氯-吡啶-2-甲酰胺；
N-(4'-氨基-5'-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4'-氨基-5'-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-6-基)-5-丁-2-炔氧基-吡啶-2-甲酰胺；
N-(4'-氨基-5'-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-6-基)-5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-甲酰胺；
N-(4'-氨基-5'-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-6-基)-5-甲基-噻吩-2-甲酰胺；
N-(4'-氨基-5'-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-6-基)-3,5-二氯-吡啶-2-甲酰胺；
6'-溴-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
4-甲氧基-5”-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
4-甲氧基-5”-甲基-6'-[4-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基]-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
5-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)苯-1,3-二腈；
3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-氯苯甲腈；
6'-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
5-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-2-氟苯甲腈；
6'-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-(环丙基乙炔基)-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
N-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-溴嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺；
N-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-氯吡啶-2-甲酰胺；
4-甲氧基-5”-甲基-6'-(2-甲基丙氧基)-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
4-甲氧基-5”-甲基-6'-(3,3,3-三氟丙氧基)-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-溴-5-甲基-2”,3”,5”,6”-四氢-3'H-二螺[咪唑-2,1'-茚-2',4”-吡喃]-4-胺；
6'-(3-氯苯基)-5-甲基-2”,3”,5”,6”-四氢-3'H-二螺[咪唑-2,1'-茚-2',4”-吡喃]-4-胺；
6'-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-2”,3”,5”,6”-四氢-3'H-二螺[咪唑-2,1'-茚-2',4”-吡喃]-4-胺；
6'-溴-4,4-二氟-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-(5-氯吡啶-3-基)-4,4-二氟-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
N-(4”-氨基-4,4-二氟-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-氯吡啶-2-甲酰胺；
5'-溴-4-甲氧基-5”-甲基二螺[环己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2”-咪唑]-4”-胺；
5'-(3-氯苯基)-4-甲氧基-5”-甲基二螺[环己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-溴-5-甲基-5”,6”-二氢-4”H-二螺[咪唑-2,4'-色烯-2',3”-吡喃]-4-胺；
6'-(3-氯苯基)-5-甲基-5”,6”-二氢-4”H-二螺[咪唑-2,4'-色烯-2',3”-吡喃]-4-胺；
6'-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-5”,6”-二氢-4”H-二螺[咪唑-2,4'-色烯-2',3”-吡喃]-4-胺；
6-溴-5'-甲基-2-四氢吡喃-3-基-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；
6-(3-氯苯基)-5'-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,2'-咪唑]-4'-胺；
6-溴-2-(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)-5'-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；
6-(3-氯苯基)-2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5'-甲基-2,3-二氢螺[色烯-4,2'-咪唑]-4'-胺；
N-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-氯-3-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
4-甲氧基-5”-甲基-6'-[2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基]-3'H-二螺[环己烷-1,2'- 茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
4-甲氧基-5”-甲基-6'-[3-(丙-1-炔-1-基)苯基]-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
4,4-二氟-5”-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
5'-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基二螺[环己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2”-咪唑]-4”-胺；
4-甲氧基-5”-甲基-5'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]二螺[环己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2”-咪唑]-4”-胺；
7'-溴-5-甲基-3',4'-二氢-2'H-螺[咪唑-2,1'-萘]-4-胺；
7'-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基-3',4'-二氢-2'H-螺[咪唑-2,1'-萘]-4-胺；
5-甲基-7'-(5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基)-3',4'-二氢-2'H-螺[咪唑-2,1'-萘]-4-胺；
6'-溴-5”-甲基-3'H-二螺[环丁烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-(5-氯吡啶-3-基)-5”-甲基-3'H-二螺[环丁烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
5”-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[环丁烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-(环丙基乙炔基)-5”-甲基-3'H-二螺[环丁烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5”-甲基-3'H-二螺[环丁烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
4-甲氧基-5”-甲基-6'-[4-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-溴-5”-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-(5-氯吡啶-3-基)-5”-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
5”-乙基-4-甲氧基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[环己烷-1,2'- 茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
5-(4”-氨基-5”-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)吡啶-3-腈；
3-(4”-氨基-5”-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)苯甲腈；
6'-[5-(丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
4”-氨基-5”-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4-醇；
3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-甲基苯甲腈；
3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-氟苯甲腈；
6'-溴-5”-甲基-3'H-二螺[环丙烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
3-(4”-氨基-5”-甲基-3'H-二螺[环丙烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-氯苯甲腈；
4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-腈；
4-甲氧基-6'-[3-(甲氧基甲基)苯基]-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-[3-氟-5-(甲氧基甲基)苯基]-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
4-甲氧基-5”-甲基-6'-{5-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-3-基}-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
4-甲氧基-5”-甲基-6'-(5-甲基吡啶-3-基)-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
4-甲氧基-5”-甲基-6'-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-(二氟甲基)苯甲腈；
5-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-2-氟-3-甲氧基苯甲腈；
6'-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
4-甲氧基-5”-甲基-6'-苯基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-甲氧基苯甲腈；
3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-溴苯甲腈；
3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-乙基苯甲腈；
3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；
6'-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-(2,5-二氟苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
5-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-3-氯-2-氟苯甲腈；
6'-(2,3-二氟苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
3-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-4-氟苯甲腈；
6'-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-(2,3-二氯苯基)-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
3-(4”-氨基-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-氟苯甲腈；
3-(4”-氨基-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-甲氧基苯甲腈；
4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-6'-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
3-(4”-氨基-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-氯苯甲腈；
4-(二氟甲氧基)-6'-(3,5-二氟苯基)-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
5-(4”-氨基-4-(二氟甲氧基)-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-2-氟-3-甲氧基苯甲腈；
4-甲氧基-4,5”-二甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-(环丁基乙炔基)-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
4-甲氧基-5”-甲基-6'-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
4-甲氧基-5”-甲基-6'-{5-[(2H3)丙-1-炔-1-基]吡啶-3-基}-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
3-(4”-氨基-5”-甲基-4-氧代二螺[环己烷-1,2'-[1H]茚-1'(3'H),2”-[2H]咪唑]-6'-基)-5-氟苯甲腈；
4-甲氧基-5”-甲基-6'-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-溴-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
3-(4”-氨基-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-氟苯甲腈；
6'-(5-氯吡啶-3-基)-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
4-甲氧基-5”-甲基-6'-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-[2-氯-3-(丙-1-炔-1-基)苯基]-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-溴-5”-甲基-4-(三氟甲基)-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
3-(4”-氨基-5”-甲基-4-[(2H3)甲基氧基]-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-氯苯甲腈；
6'-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
5-(4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-2-氟-3-(甲氧基甲基)苯甲腈；
6'-溴-4-(二氟甲基)-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-(5-氯吡啶-3-基)-4-(二氟甲基)-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
6'-溴-4-乙氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
4-乙氧基-5”-甲基-6'-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
3-(4”-氨基-4-乙氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-氟苯甲腈；
6'-(5-氯吡啶-3-基)-4-乙氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺；
3-(4”-氨基-4-乙氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基)-5-(二氟甲基)苯甲腈；和
4-乙氧基-5”-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺，
或任何前述化合物的药学上可接受的盐。
2.一种化合物，其是下式的3-[(1r,1'R,4R)-4”-氨基-4-甲氧基-5”-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-6'-基]-5-氯苯甲腈、或其药学上可接受的盐：
3.一种化合物，其是下式的(1r,4r)-4-甲氧基-5”-甲基-6'-(2-甲基-丙氧基)-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2”-咪唑]-4”-胺(异构体1)、或其药学上可接受的盐：
4.一种化合物，其是下式的(1r,1′R,4R)-4″-氨基-5″-甲基-6′-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3′H-二螺[环己烷-1,2′-茚-1′,2″-咪唑]-4-醇、或其药学上可接受的盐
5.一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，与至少一种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂结合。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗或预防有此需要的患者的Aβ相关的病状的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述Aβ相关的病状是唐氏综合征、β-淀粉样蛋白血管病、脑淀粉样蛋白血管病、遗传性大脑出血、与认知损害相关的病症、MCI（轻度认知损害）、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管源性痴呆、退行性源性痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基底核退化症。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗或预防有此需要的患者的阿尔茨海默病的药物中的用途。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗或预防有此需要的患者的Aβ相关的病状的药物中的用途，其中所述化合物或药物组合物与至少一种认知增强剂、记忆增强剂或胆碱酯酶抑制剂联用。
CN201610341918.1A 2010-12-22 2011-12-21 化合物及其作为bace抑制剂的用途 Active CN106008355B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061425852P 2010-12-22 2010-12-22
US61/425852 2010-12-22
US201161529620P 2011-08-31 2011-08-31
US61/529620 2011-08-31
CN201180068285.7A CN103380133B (zh) 2010-12-22 2011-12-21 化合物及其作为bace抑制剂的用途

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180068285.7A Division CN103380133B (zh) 2010-12-22 2011-12-21 化合物及其作为bace抑制剂的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106008355A CN106008355A (zh) 2016-10-12
CN106008355B true CN106008355B (zh) 2019-05-03

Family

ID=46314249

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180068285.7A Active CN103380133B (zh) 2010-12-22 2011-12-21 化合物及其作为bace抑制剂的用途
CN201610341918.1A Active CN106008355B (zh) 2010-12-22 2011-12-21 化合物及其作为bace抑制剂的用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180068285.7A Active CN103380133B (zh) 2010-12-22 2011-12-21 化合物及其作为bace抑制剂的用途

Country Status (38)

Country Link
US (6) US8415483B2 (zh)
EP (2) EP3176172B1 (zh)
JP (3) JP6180325B2 (zh)
KR (1) KR101916975B1 (zh)
CN (2) CN103380133B (zh)
AR (1) AR084553A1 (zh)
AU (3) AU2011345389B2 (zh)
BR (1) BR112013016030B1 (zh)
CA (1) CA2822378C (zh)
CL (1) CL2013001849A1 (zh)
CO (1) CO6781485A2 (zh)
CR (1) CR20130308A (zh)
CY (1) CY1119211T1 (zh)
DK (1) DK2655378T3 (zh)
DO (3) DOP2013000147A (zh)
EA (2) EA032687B1 (zh)
EC (1) ECSP13012708A (zh)
ES (2) ES2626727T3 (zh)
GT (1) GT201300165A (zh)
HR (1) HRP20170723T1 (zh)
HU (1) HUE033274T2 (zh)
LT (1) LT2655378T (zh)
ME (1) ME02728B (zh)
MX (1) MX342477B (zh)
MY (1) MY178156A (zh)
NI (1) NI201300055A (zh)
NZ (2) NZ612041A (zh)
PE (2) PE20141191A1 (zh)
PL (1) PL2655378T3 (zh)
PT (1) PT2655378T (zh)
RS (1) RS55961B1 (zh)
SA (2) SA114360153B1 (zh)
SG (2) SG10201602241SA (zh)
SI (1) SI2655378T1 (zh)
TW (2) TWI618700B (zh)
UY (1) UY33829A (zh)
WO (1) WO2012087237A1 (zh)
ZA (1) ZA201305495B (zh)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011106414A1 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Dillard Lawrence W Inhibitors of beta-secretase
US8415483B2 (en) * 2010-12-22 2013-04-09 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
EP2780321B1 (en) 2011-10-10 2015-12-30 Astrazeneca AB Mono-fluoro beta-secretase inhibitors
US8779355B2 (en) 2011-12-28 2014-07-15 Quest Diagnostics Investments, Inc. Methods for detecting lacosamide by mass spectrometry
SG11201403956VA (en) 2012-01-26 2014-10-30 Hoffmann La Roche Fluoromethyl-5,6-dihydro-4h-[1,3]oxazines
TWI557112B (zh) * 2012-03-05 2016-11-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 β－分泌酶抑制劑
AU2013267555A1 (en) 2012-05-30 2014-12-04 Comentis, Inc. Chromane compounds
US9000182B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
US9000183B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000184B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000185B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US10548882B2 (en) * 2012-06-21 2020-02-04 Astrazeneca Ab Camsylate salt
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
WO2014052398A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitor of beta-secretase
EP3653609B1 (en) 2013-02-12 2024-04-03 Buck Institute for Research on Aging Hydantoins that modulate bace-mediated app processing
AR102202A1 (es) 2014-10-07 2017-02-08 Astrazeneca Ab Compuestos de oxazol y su uso como inhibidores de bace de oxazol
EP3429620A1 (en) 2016-03-15 2019-01-23 AstraZeneca AB Combination of a bace inhibitor and an antibody or antigen-binding fragment for the treatment of a disorder associated with the accumulation of amyloid beta
AR107783A1 (es) 2016-03-15 2018-06-06 Lilly Co Eli Terapia de combinación
JPWO2017169503A1 (ja) * 2016-04-01 2019-02-14 国立大学法人千葉大学 含窒素芳香族アミドの製造方法、ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法、及び化合物
CN107892697B (zh) 2016-12-26 2020-11-03 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种[1,3]噻嗪-2-胺类化合物及应用，药物组合物
CN107954927A (zh) * 2017-10-30 2018-04-24 广东莱佛士制药技术有限公司 一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法
WO2019122268A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Astrazeneca Ab Processes for the stereoselective preparation of bace inhibitors
WO2019122421A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Astrazeneca Ab Stereoselective ketone reduction using a ketoreductase enzyme
WO2019129750A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Astrazeneca Ab Processes for the racemization of dihydroimidazole ring systems
WO2019129755A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Astrazeneca Ab Ketal hydrogenation
CN110615751B (zh) * 2018-06-19 2021-08-17 上海医药工业研究院 一种2-氧代硫代丙酰胺的制备方法
CN113573709A (zh) 2019-03-14 2021-10-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于体重减轻的兰比斯特
CN111253427A (zh) * 2020-03-13 2020-06-09 苏州大学 正丁基锂在催化醛和硅烷的氰硅化反应中的应用
CN114989103A (zh) * 2022-06-09 2022-09-02 杭州科巢生物科技有限公司 一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010013794A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
WO2010021680A2 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
WO2010105179A2 (en) * 2009-03-13 2010-09-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100452491B1 (ko) 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
WO2002098462A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contenant un inhibiteur d'aldose reductase en tant qu'agent actif destines a des troubles de demyelinisation ou des troubles associes a la demyelinisation
US7592348B2 (en) * 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
ATE445399T1 (de) 2004-03-22 2009-10-15 Lilly Co Eli Pyridyl-derivate und ihre verwendung als mglu5- rezeptorantagonisten
US7868000B2 (en) 2005-06-14 2011-01-11 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
CN101360716A (zh) 2005-11-21 2009-02-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 新颖的2-氨基-咪唑-4-酮化合物及其在制备用于治疗认知缺损、阿尔茨海默病、神经变性和痴呆的药物中的用途
WO2007076247A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
WO2007100536A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
UA96598C2 (ru) * 2006-06-22 2011-11-25 Астразенека Аб Замещенные изоиндолы как ингибиторы васе и их применение
WO2008076044A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Astrazeneca Ab Novel 2-amino-5, 5-diaryl-imidazol-4-ones
US20090325993A1 (en) * 2007-02-01 2009-12-31 Nadia Mamoona Ahmad GLYT1 Transporter Inhibitors and Uses Thereof in Treatment of Neurological and Neuropsychiatric Disorders
KR20100017573A (ko) * 2007-05-07 2010-02-16 쉐링 코포레이션 감마 세크레타제 조정인자
EP2249646A4 (en) 2008-02-06 2013-09-25 Glaxo Group Ltd PDE4 muscarinic Antagonist-DOPPELPHARMACOPHOREN
FR2929943B1 (fr) 2008-04-15 2010-09-24 Inst Rech Developpement Ird Sels de quinoleines 2-substituees
MX2011002705A (es) 2008-09-11 2011-09-09 Amgen Inc Compuestos con anillos espiro-triciclicos como moduladores de beta-secretasas y metodos de uso.
UY32751A (es) 2009-07-02 2011-01-31 Astrazeneca Ab Imidazoles sustituidos y uso de los mismos
UY32750A (es) 2009-07-02 2011-01-31 Astrazeneca Ab Imidazoles sustituidos y uso de los mismos
WO2011106414A1 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Dillard Lawrence W Inhibitors of beta-secretase
AR080865A1 (es) 2010-03-31 2012-05-16 Array Biopharma Inc Derivados de espirotetrahidronaftaleno, composiciones farmaceuticas que los contienen, proceso de preparacion y uso de los mismos para tratar enfermedades neurodegenerativas,tal como alzheimer.
WO2011130741A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases
EP2601197B1 (en) 2010-08-05 2014-06-25 Amgen Inc. Amino-iso-indole, amino-aza-iso-indole, amino-dihydroisoquinoline and amino-benzoxazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
UY33627A (es) 2010-09-24 2013-04-30 Array Biopharma Inc Compuestos para tratar enfermedades neurodegenerativas
AR083953A1 (es) 2010-11-22 2013-04-10 Array Biopharma Inc Compuestos para tratar enfermedades neurodegenerativas
US8415483B2 (en) 2010-12-22 2013-04-09 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
EP2780321B1 (en) 2011-10-10 2015-12-30 Astrazeneca AB Mono-fluoro beta-secretase inhibitors
US9000182B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
US9000184B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000183B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000185B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US10548882B2 (en) 2012-06-21 2020-02-04 Astrazeneca Ab Camsylate salt

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010013794A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
WO2010021680A2 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
WO2010105179A2 (en) * 2009-03-13 2010-09-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase

Also Published As

Publication number Publication date
US20180221367A1 (en) 2018-08-09
AU2011345389B2 (en) 2015-10-29
US8865911B2 (en) 2014-10-21
MX342477B (es) 2016-09-30
US20170319578A1 (en) 2017-11-09
PE20141191A1 (es) 2014-09-21
AR084553A1 (es) 2013-05-22
US20150133471A1 (en) 2015-05-14
KR101916975B1 (ko) 2018-11-08
SI2655378T1 (sl) 2017-06-30
CY1119211T1 (el) 2018-02-14
SA114360153B1 (ar) 2015-11-29
PT2655378T (pt) 2017-05-29
HRP20170723T1 (hr) 2017-07-28
CO6781485A2 (es) 2013-10-31
EP3176172A1 (en) 2017-06-07
US9248129B2 (en) 2016-02-02
EA201390830A1 (ru) 2013-12-30
EP3176172B1 (en) 2020-01-29
US20160184303A1 (en) 2016-06-30
PL2655378T3 (pl) 2017-09-29
TW201716386A (zh) 2017-05-16
DOP2016000191A (es) 2016-09-15
CR20130308A (es) 2014-02-13
US20130210837A1 (en) 2013-08-15
AU2016200538A1 (en) 2016-02-18
CA2822378C (en) 2020-01-14
SG191127A1 (en) 2013-07-31
EA201690787A1 (ru) 2017-02-28
US20120165347A1 (en) 2012-06-28
NZ612041A (en) 2015-07-31
JP6180325B2 (ja) 2017-08-16
UY33829A (es) 2012-07-31
CA2822378A1 (en) 2012-06-28
EA032687B1 (ru) 2019-07-31
KR20130143629A (ko) 2013-12-31
US10231967B2 (en) 2019-03-19
WO2012087237A1 (en) 2012-06-28
EA025746B1 (ru) 2017-01-30
JP2014504300A (ja) 2014-02-20
MY178156A (en) 2020-10-06
CN103380133B (zh) 2016-06-29
GT201300165A (es) 2015-02-11
EP2655378A4 (en) 2014-07-09
ES2780928T3 (es) 2020-08-27
AU2016200538B2 (en) 2017-08-31
JP2018083840A (ja) 2018-05-31
HUE033274T2 (en) 2017-11-28
EP2655378A1 (en) 2013-10-30
RS55961B1 (sr) 2017-09-29
CN106008355A (zh) 2016-10-12
AU2017261475A1 (en) 2017-11-30
TWI618700B (zh) 2018-03-21
BR112013016030A2 (pt) 2018-07-24
JP6527255B2 (ja) 2019-06-05
CL2013001849A1 (es) 2013-12-20
PE20171342A1 (es) 2017-09-13
NZ709235A (en) 2016-11-25
SA111330107B1 (ar) 2015-03-26
DOP2017000030A (es) 2017-02-28
DOP2013000147A (es) 2013-10-15
ZA201305495B (en) 2016-07-27
TWI633092B (zh) 2018-08-21
MX2013007319A (es) 2013-07-22
JP6333317B2 (ja) 2018-05-30
NI201300055A (es) 2014-03-07
SG10201602241SA (en) 2016-04-28
BR112013016030B1 (pt) 2022-03-29
CN103380133A (zh) 2013-10-30
US9918985B2 (en) 2018-03-20
ME02728B (me) 2017-10-20
DK2655378T3 (en) 2017-06-06
EP2655378B1 (en) 2017-03-01
ES2626727T3 (es) 2017-07-25
LT2655378T (lt) 2017-06-12
EA025746B9 (ru) 2017-06-30
ECSP13012708A (es) 2013-08-30
US8415483B2 (en) 2013-04-09
AU2011345389A1 (en) 2013-08-01
JP2017008072A (ja) 2017-01-12
TW201302713A (zh) 2013-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106008355B (zh) 化合物及其作为bace抑制剂的用途
TWI772386B (zh) 雜芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的使用
TWI606039B (zh) Ａｐｊ受體之三唑激動劑
CN109563043A (zh) 作为dnmt1的抑制剂的取代的吡啶
CN109563103B (zh) 用于治疗或预防与其相关的病症的β-3肾上腺素能受体的调节剂
CN106999479A (zh) 可用作sumo活化酶抑制剂的杂芳基化合物
CN106164076B (zh) 作为ros1抑制剂的化合物
TW201605799A (zh) 溴結構域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑
CN101903384A (zh) 作为蛋白激酶Cθ抑制剂的[1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-4-基]-苯基或-吡啶-2-基衍生物
CN101889009A (zh) c-fms激酶抑制剂
CN114127080A (zh) 作为激酶抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、及其使用方法
CN115554294A (zh) 7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途
CN104974132B (zh) 多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物
WO2021227904A1 (zh) 一种作为cdk9抑制剂的多环酰胺类衍生物、其制备方法及用途
WO2023116779A1 (zh) 一种联炔类化合物及其应用
CN113272301A (zh) 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用
CN101370812A (zh) 稠合的杂环化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant