SA111330107B1 - مركبات واستخدامها كمثبطات bace - Google Patents

مركبات واستخدامها كمثبطات bace Download PDF

Info

Publication number
SA111330107B1
SA111330107B1 SA111330107A SA111330107A SA111330107B1 SA 111330107 B1 SA111330107 B1 SA 111330107B1 SA 111330107 A SA111330107 A SA 111330107A SA 111330107 A SA111330107 A SA 111330107A SA 111330107 B1 SA111330107 B1 SA 111330107B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
methyl
cyclohexane
formula
indene
Prior art date
Application number
SA111330107A
Other languages
English (en)
Inventor
صوفيا كارلستروم
انيكا كيرس
كارين كولمودين
مارتين نيلوف
ليزلوتي اوبريج
لازلو راكوس
لارس ساندبيرج
فيرناندو سيجيلميبلي
بيتر سوديرمان
بريت ـ ماري سوان
جابور سيسجيرنيك
ستيفان فون بيرج
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46314249&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA111330107(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA111330107B1 publication Critical patent/SA111330107B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (I) وتركيباتها الصيدلانية. بالإضافة إلى ذلك، يتعلق الاختراع الحالي بطرق علاجية لعلاج و/ أو الوقاية من الأمراض المرتبطة بـ amyloid β (Aβ) peptides مثل متلازمة داون Downs syndrome ، اعتلال الأوعية β- النشواني β-amyloid angiopathy على سبيل المثال لا الحصر اعتلال الأوعية النشوانية الدماغية cerebral amyloid angiopathy أو النزيف الدماغي الوراثي hereditary cerebral hemorrhage ، والاضطرابات المرتبطة بضعف الادراك، على سبيل المثال لا الحصر بـ MCI ("ضعف ادراكي معتدل mild cognitive impairment")، مرض الزهايمر Alzheimers disease ، وفقدان الذاكرة memory loss ، وأعراض نقص الانتباه المرتبطة بمرض الزهايمر Alzheimers disease Alzheimers disease والتنكس العصبي المرتبط بأمراض مثل مرض الزهايمر Alzheimers disease Alzheimers disease أو الخرف بما في ذلك الخرف من أصل وعائي وتنكسي مختلط dementia of mixed vascular and degenerative origin ، خرف ما قبل الشيخوخة pre-senile dementia ، خرف الشيخوخة senile dementia والخرف المرتبط بمرض باركنسون Parkinsons disease ، والشلل فوق النووي التدريجي progressive supranuclear palsy أو الضمور القاعدي القشري cortical basal degeneration .

Description

١
BACE ‏مركبات واستخدامها كمثبطات‎
Compounds and their use as BACE inhibitors ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏يتعلق الختراع الحالي بمركبات وأملاح مقبولة علاجياً منها؛ وتركيباتها الصيدلانية؛ وعمليات‎ ‏لتصنيعها واستخدامها كأدوية لعلاج و/ أو الوقاية من الأمراض المختلفة. وعلى وجه الخصوص‎ ‏وتعمل بالتالي على تثبيط تشكيل‎ O-secretase ‏يتعلق الاختراع بمركبات؛ عبارة عن مثبطات‎
Jie ‏ويتم استخدامها لعلاج و/ أو الوقاية من الأمراض‎ amyloid 8 (AB) peptides ‏بيتيدات نشوانية‎ ٠ ‏واعتلال الأوعية‎ Down’s syndrome ‏؛ ومتلازمة داون‎ Alzheimer’s disease ‏مرض الزهايمر‎ cerebral amyloid ‏النشواني؛ على سبيل المثال لا الحصر اعتلال الأوعية النشوانية الدماغية‎ —p ‏والاضطرابات‎ ¢ hereditary cerebral hemorrhage ‏أو التزيف الدماغي الوراثي‎ angiopathy ‏ضعف الادراك المعتدل")؛ مرض‎ ") MCL ‏المرتبطة بضعف الإدراك؛ على سبيل المثال لا الحصر‎ ‏؛ وأعراض نقص الانتباه المرتبطة‎ memory loss ‏وفقدان الذاكرة‎ « Alzheimer’s disease ‏الزهايمر‎ ٠ ‏والتتكس العصبي المرتبط بأمراض مثل مرض الزهايمر أو الخرف بما في ذلك‎ «pula ‏بمرض‎ ‎2 dementia of mixed vascular and degenerative origin ‏الخرف من أصل وعائي وتنكسي مختلط‎ ‏والخرف‎ senile dementia ‏خرف الشيخوخة‎ ٠ pre-senile dementia ‏خرف ما قبل الشيخوخة‎ « : progressive ‏والشال فوق النووي التدريجي‎ ¢ Parkinson’s disease ‏المرتبط بمرض باركنسون‎ . cortical basal degeneration ‏أو الضمور القاعدي القشري‎ supranuclear palsy ٠
دس
يكمن الحدث الرئيسي للاحتلال العصبي الذي يميز مرض الزهحايمر ‎(AD) Alzheimer’s disease‏ في ترسب من 47-46 من الوحات المتبقية من ‎peptide‏ بيتا النشواني ‎(A) peptides‏ م ‎amyloid‏ ‏في متن الدماغ والأوعية الدماغية. تدعم مجموعة كبيرة من بيانات المختبر الوراثية والبيوكيميائية 1 دور محوري ل ‎AB‏ في سلسلة مرضية تؤدي في النهاية إلى ‎Jia AD‏ المرضى © عادةٌ الأعراض المبكرة ‎fale)‏ فقدان الذاكرة ‎(memory loss‏ في العقد السادس أو السابع من عمرهم. يتطور المرض بزيادة الخرف والترسيب المرتفع ل ‎WAP‏ بشكل مواز لهذا؛ تتراكم صورة مفرطة التفسفر من البروتين المرتبط بالأنيبيبات الدقيقة؛ ‎tau‏ في العصبونات؛ مما يؤدي إلى امتلاء دموي ذي تأثيرات مؤذية على الوظائف العصبية. وتفيد النظرية السائدة المعمول بها يخص العلاقة الزمنية بين الحالات المرضية ‎tans AB‏ بأن ترسيب ‎AB‏ يسبق تكتل ‎tau‏ في النماذج ‎٠‏ البشرية والحيوانية للمرض. وفي هذا السياق؛ تجدر ملاحظة أن الطبيعة الجزيئية الدقيقة ل ‎AB‏ ‏والتي تتوسط هذه الوظائف الممرضة؛ لا زالت محل دراسة كثيفة. وعلى الأرجح؛ فإن هناك ‎Alla‏ ‏من الأنواع السامة تتراوح بين ‎AB oligomers‏ منخفضة الرتبة إلى التجمعات فوق الجزيئية ‎Jie‏
لليفات ‎fibrils Ap‏ ويُحرف ‎peptide AP‏ ,430 شظية مدمجة من بروتين ‎APP‏ من النوع 1 (البروتين المنتج للنشواني ‎VO‏ 8م)؛ وهو يعبر عنه على نطاق واسع في الأنسجة البشرية. وعلى الرغم من أن ‎AB‏ القابل للذوبان يمكن أن يوجد في كل من البلازما والسائل النخاعي ‎cerebrospinal fluid (CSF)‏ وفي الوسط المأخوذ من الخلايا المزروعة؛ لابد أن ‎APPL yay‏ لانحلال البروتين. وهناك انقسامات ثلاثة رئيسية ل ‎APP‏ تتصل بالطبيعة الباثوبيولوجية ل ‎Ally (AD‏ تعرف بالانقسامات ‎ys Py co‏ ويتم الانقسام ‎ca‏ والذي يحدث في وسط النطاق ‎AB‏ تقريباً في ‎APP‏ بواسطة إنزيمات ‎protease‏ ‎٠٠‏ 1410فم أو ‎ADAMI7‏ المعدنية (ويعرف الأخير أيضاً باسم ‎(TACE‏ وينشاً الانقسام ‎op‏ والذي يحدث عند طرف ‎(AB IN‏ بواسطة إنزيم ‎aspartyl protease‏ عبر الأغشية في الموضع بيتا من
PE. ‏وما‎ AB © ‏الذي يكوّن أطراف‎ oy ‏ويتم الانقسام‎ .(BACEL) APP ‏الذي يعمل على انقسام‎ ١ ‏النوع‎ ‏متعدد الوحدات الفرعية المعروف‎ aspartyl protease ‏يلي ذلك من إطلاق للببتيد؛ بواسطة إنزيم‎ ‏إلى إطلاق‎ secretase—y ‏بانقسام إنزيم‎ le sie ADAMI0/17 ‏ويؤدي انقسام‎ . secretase=y ‏باسم‎ ‏والتي تخفق في تكوين‎ N ‏المبتورة عند الموضع‎ AP ‏القابل للذوبان؛ ويمثل شظية‎ peptide ‏3م‎ ‏للنشا.‎ alga ‏ما يُطلق على المسار الحالّ للبروتين المسار غير‎ ale ‏الرواسب النشوانية في البشر.‎ © ‏السليم؛‎ peptide AB ‏إلى تكوين‎ secretase—y ‏وإنزيم‎ BACEL ‏وتؤدي الاتقسامات التالية بواسطة‎ ‏لذا يطلق على مخطط المعالجة هذا اسم المسار المولد للنشا. وفي ضوء هذه المعلومات؛ يمكن‎ ‏توقع طريقين ممكنين لخفض إنتاج 8م: تحفيز المعالجة غير المولدة للنشاء أو تثبيط أو تعديل‎ ‏المعالجة المولدة للنشا. ويركز الطلب الحالي على الاستراتيجية الأخيرة؛ أو تثبيط أو تعديل المعالجة‎ ‏المولدة للنشا.‎ ٠ ‏كما تعد الصفيحات النشوانية والاعتلال الوعائي النشواني ميزتين بارزتين لأمخاخ المرضى‎ ‏والنزف الدماغي الوراثي في الداء‎ ¢( Down’s syndrome ‏(متلازمة داون‎ Trisomy21 ‏المصابين ب‎ ‏وغير ذلك من الاضطرابات التنكسية العصبية. تحدث‎ (HCHWA-D) ‏النشواني من النوع الهولندي‎ ‏التشابكات اللييفية العصبية كذلك في الاضطرابات التنكسية العصبية الأخرى؛ بما في ذلك‎
Varghese, 1. et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, ( ‏الاضطرابات الحاثة للخرف‎ ٠ ‏والذي يعتبر‎ epeptide AB ‏عن تجمع‎ Ble ‏النشوائية بشكل أساسي‎ B ‏وتكون رواسب‎ (4625-4630 ‏وبشكل‎ amyloid precursor protein (APP) ‏بدوره منتجاً للانحلال البروتيني للبروتين المنتج للنشا‎ ‏عند الطرف © بواسطة واحد أو أكثر من إنزيمات‎ APP ‏عن انقسام‎ peptide AB ‏أكثر تحديداً؛ ينتج‎
Beta site APP Cleaving Enzyme ‏براسطة إنزيم أجعيقاعضهة:‎ N ‏وعند الموضع‎ » secretase—y ‏أو إنزيم الموضع بيتا الذي يؤدي‎ Asp2 ‏أو‎ aspartyl protease ‏والمعروف أيضاً بإنزيم‎ (BACE) ٠ ‏طردياً مع‎ BACE ‏كجزء من مسار 8 المولّد للنشا. ويتناسب نشاط‎ «(BACE) APP ‏إلى انقسام‎
ده — توليد ‎peptide AB‏ من 2م )537-540 ,402 ,1999 ‎(Sinha, et al, Nature,‏ وتشير الدراسات بشكل متزايد إلى أن ‎BACE Lai‏ يؤدي إلى تثبيط إنتاج ‎Roberds, 5. L., et al, Human ) peptide AB‏ ‎٠ (Molecular Genetics, 2001, 10, 1317-1324‏ ويُعرف ‎aly BACE‏ بروتين مرتبط بالأغشية من النوع ‎١‏ يخلّق كطليعة إنزيم نشط ‎Jay clin‏ عنه بكثافة في نسيج المخ؛ ويعتقد أنه يمثل أغلب © نشاط إنزيم ‎secretase—P‏ ؛ كما يعد الخطوة التي تحد من سرعة إنتاج 8 ‎peptide‏ النشواني ‎(AB)‏
لذلك؛ فإن العقاقير التي تقلل أو تعيق نشاط ‎BACE‏ ينبغي أن تقلل من مستويات ‎AB‏ ومستويات شظايا ‎AB‏ في المخ؛ أو في مكان آخر يترسب فيه ‎AB‏ أو شظاياه؛ وهو ما يؤدي إلى إبطاء تكون الصفيحات النشوانية والإصابة ب ‎AD‏ أو غير ذلك من الأمراض التي تنطوي على ترسب ‎SAB‏ ‏شظايا منه. لذاء يعد ‎BACE‏ مرشحاً هاماً لتطوير العقاقير كعلاج و/أو كوقاية من الحالات
‎٠‏ المرضية ؛ مثل متلازمة داون ‎Down’s syndrome‏ ؛ والاعتلال الوعائي النشواني ‎La of‏ في ذلك على سبيل ‎JU‏ لا الحصر؛ الاعتلال الوعائي الدماغي النشواني أو التزف الدماغي الوراثي؛ والاضطرايات المرتبطة بضعف الإدراك؛ بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر ‎Cia) MCT‏ الإدراك الخفيف ‎mild cognitive impairment‏ ") + أو مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ + أو فقدان الذاكرة ‎memory loss‏ ؛ أو أعراض نقص الإدراك المرتبطة بمرض الزهايمر ؛ أو التنكس
‎٠‏ العصبي المرتبط بأمراض مثل مرض الزهايمر أو الخرف الذي له منشاً وعائي وتتكسي عصبي مختلط؛ أو الخرف الكهولي؛ أو الخرف الشيخوخي والخرف المرتبط بمرض باركنسون ‎Parkinson's‏ ‎disease‏ » أو الشلل فوق النوي المترقي ‎progressive supranuclear palsy‏ أو التنكس القشري القاعدي ‎cortical basal degeneration‏ . لذاء يكون من المفيد تثبيط ترسيب ‎AB‏ وأجزاء منه بتثبيط 8 من خلال مثبطات مثل المركبات الواردة في الطلب الحالي.
‎٠‏ _وتعمل الامكانيات العلاجية لتثبيط ترسيب ‎AB‏ على تحفيز مجموعات عديدة لعزل وتمييز إنزيمات
سكريتاز ولتحديد المتبطات المحتملة لها. الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (1): 1
R NH,
ES
R~ A Yo
Rr?
A 6 " 0 ّ Sus © ؛١ ‏أو‎ ٠ ‏عبارة عن -0-أو -0112-؛ م عبارة عن‎ A ¢ haloalkyl ‏أو من‎ alkyl Ci. ‏عبارة عن‎ R!
Cy. « alkynyl Cp ‏غير متجانس‎ alkylaryl Cog + alkylaryl Cos « hydrogen ‏عبارة عن‎ R ‎NHC(O)R’ + haloalkyl Ci ¢ cyano ¢ halogen ¢ alkyl Ci ¢ alkenyl 6‏ أو ‎«OR?‏ حيث ‎alkylaryl Cos ٠١‏ المذكورة؛ ‎alkylaryl Cos‏ غير متجانس» ‎alkenyl Co ¢ alkynyl Cos‏ » من ‎(R” ‏عبارة عن واحد إلى ¥ من‎ haloalkyl Cig ‏أو‎ » alkyl ‎heteroaryl « aryl « cycloalkyl Cs ¢ heterocyclyl ¢ hydrogen ‏عن‎ Ble ‏و05 على حدة‎ 5 ‏أو ‎alkyl Cre‏ ¢ حيث يكون ‎heterocyclyl‏ المذكور ¢ ‎heteroaryl « aryl ¢ cycloalkyl Cs‏ أو ‏م© انوالة به بواحد أو اثنتين من مجموعات التي يتم اختيارها على حدة من ‎Cis « halogen‏ ‎٠‏ الله من ‎cyano ¢ haloalkyl‏ « أى ‎¢OR®‏
أو تع و ‎R6‏ مع ذرةٍ الكربون المرتبطة بهاء تشكل حلقة ‎B‏ عبارة عن ‎cycloalkyl‏ به ‎١6-7‏ ذرةٍ أو حلقة ‎heterocyclyl‏ أحادية الحلقة؛ أو ‎cycloalkyl‏ ثنائي الحلقة به ‎١-4‏ ذرة أو حلقة ‎heterocyclyl‏ ؛ و حيث تكون الحلقة ‎B‏ بها بواحدة أو اثنتين من مجموعات ‎Tom‏ لايتم استبدالها أو يتم استبدالها بواسطة ‎halogen ¢ oxo‏ ¢ من ‎alkyl‏ ؟ ‎cyano ¢ haloalkyl Cy‏ » أو 08؛ © وتكون حلقة 3 مندمجة مع ‎aryl‏ أو ‎heteroaryl‏ لتشكيل نظام ثنائي - أو متعدد الحلقة؛ ‎Rr‏ على حدة عبارة عن مر ‎Cos ¢ cyano ¢ halogen ¢ alkyl‏ مون ‎cycloalkyl alkyl‏ ¢ من ‎haloalkyl‏ ¢ م00 ‎alkyl‏ ¢ م00 ‎alkynyl 02-6 « haloalkyl‏ أو ‎alkenyl Cos‏ ¢ حيث من ‎alkyl‏ المذكرر ¢ ‎haloalkyl Cy. ¢« cycloalkyl alkyl Cis CO-6‏ «¢ بره ‎OC ¢« alkyl‏ ‎alkynyl C2-6 » haloalkyl‏ أو ‎alkenyl Cos‏ بها ب ‎7-١‏ من مجموعات سواً لايتم استبدالها أو ‎0٠‏ يتم استبدالها بواسطة ‎cyano ¢ halogen‏ ¢ من ‎alkyl OC). « haloalkyl Ci. ¢ alkyl‏ «
¢ haloalkyl ‏مم06‎
‎le R°‏ حدة عبارة عن ‎alkynyl C2-6 + alkyl Ci ¢ hydrogen‏ ¢ م ‎aryl « haloalkyl‏ أو ‎heteroaryl ;‏ حيث ‎alkyl Ci‏ المذكون مره ‎aryl « haloalkyl‏ أو ‎heteroaryl‏ 43 بمجموعة يتم اختيارها من ‎cyano « halogen‏ ¢ رومن ‎alkyl‏ ¢
‎¢ cyano « halogen ‏المذكور به ب‎ heteroaryl ‏غير متجانس؛ حيث يكون‎ aryl ‏تج عبارة عن‎ Vo
‎¢ alkyl ‏أر من‎ haloalkyl ‏من‎ «OR?
‏في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ ‎Ble A‏ عن ‎~CH2-‏ ‏في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ « عبارة عن ‎.٠‏ ‏في أحد نماذج الاختراع الحالي» !18 عبارة عن ‎alkyl Cua‏ . في نموذج آخر من نماذج الاختراع؛
‎A —_‏ _ لي عبارة عن ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ . في نموذج آخر أيضاً !1 عبارة عن ‎methyl‏ . في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ 12 عبارة عن ‎aryl‏ ؛ ‎aryl‏ غير متجاتس؛ 02-6 ‎alkynyl‏ ؛ ‎halogen‏ « ‎R9(O)NHC‏ أو ‎«OR®‏ حيث يكون ‎aryl‏ المذكور؛ ‎heteroaryl‏ أو ‎alkynyl Cae‏ 4 بواحد إلى ¥ © من ‎.RT‏ في نموذج آخر من نماذج الاختراع» 1 عبارة عن ‎aryl ¢ aryl‏ غير متجانسء 02-6 ‎alkynyl‏ أو ‎«OR®‏ حيث ‎aryl‏ المذكورء ‎heteroaryl‏ أو ‎alkynyl C2-6‏ به بواحد إلى ¥ ‎Re‏ ‏في أحد نماذج الاختراع ‎ROR Jal‏ على حدة ‎Ble‏ عن ‎hydrogen‏ أو ‎Cus heterocyclyl‏ يكون ‎heterocyclyl‏ المذكور به بواحدة أو اثنتين من مجموعات سوأ لايتم استبدالها أو يتم استبدالها بواسطة ‎OR? alkyl Crs‏ ‎٠‏ في أحد نماذج الاختراع الحالي» ‎RE RS‏ مع ذرةٍ الكربون المرتبطة بهاء تشكل حلقة ‎B‏ عبارة عن ‎cycloalkyl‏ به ‎١4-7‏ ذرة أو حلقة ‎heterocyclyl‏ أحادي الحلقة؛ أو ‎cycloalkyl‏ ثنائي الحلقة به ‎٠6-4‏ ذرةٍ أو حلقة ‎heterocyclyl‏ ؛ وحيث حلقة 3 يكون بها بواحدة أو اثنتين من مجموعات سوأ لايتم استبدالها أو يتم استبدالها بواسطة ‎halogen ¢ oxo‏ « من ‎alkyl‏ أو ‎¢OR®‏ وتكون حلقة ‎B‏ ‏مندمجة مع ‎aryl‏ أو ‎heteroaryl‏ لتشكيل نظام باي - أو متعدد الحلقة ‎bi- or polycyclic‏ . ‎V0‏ في نموذج آخر من نماذج الاختراع» ‎ROR’‏ مع ذرة الكربون المرتبطة ‎(le‏ تشكل حلقة ‎B‏ عبارة عن حلقة ‎cycloalkyl‏ أحادي الحلقة به ‎١5-7‏ ذرة؛ و حيث تكون الحلقة ‎B‏ بها بواحدة أو اثنتين من مجموعات ‎Tom‏ لايتم استبدالها أو استبدالها بواسطة ‎halogen « oxo‏ » من ‎alkyl‏ أو ‎OR?‏ في نموذج ‎RS dad ad‏ و85 مع ذرة الكربون المرتبطة بها تشكل حلقة ‎cyclohexyl‏ ؛ بها استبدال ب ‎.OR®‏
في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ 187 على حدة ‎Ble‏ عن ‎CO- » cyano « halogen ¢ alkyl Cis‏ ‎cycloalkyl alkyl Cs 6‏ ¢ من ‎haloalkyl‏ ¢ برو ‎alkyl‏ أو ‎alkynyl C2-6‏ ¢ حيث من ‎alkyl‏ المذكررء ‎٠ alkyl OC. + haloalkyl Ci. ¢ cycloalkyl alkyl Css Cos‏ أو ‎C2-6‏ ‎alkynyl‏ 43 ب ‎7-١‏ من مجموعات ‎fou‏ لايتم استبدالها أو يتم استبدالها بواسطة ‎halogen‏ ؛ ‎cyano ©‏ «¢ من ‎alkyl‏ ¢ م ‎alkyl 00 ¢ haloalkyl‏ ومرعه ‎haloalkyl‏ . في نموذج آخر من نماذج الاختراع» تكون 187 عبارة عن ‎Co. ¢ cyano ¢ halogen‏ بين ‎cycloalkyl alkyl‏ ¢ من ‎haloalkyl‏ ¢ م00 ‎alkyl‏ أو ‎alkynyl C2-6‏ ¢ حيث مو مون ‎cycloalkyl alkyl‏ المذكور؛ ‎Crs‏ ‎haloalkyl‏ « م00 ‎alkyl‏ ¢ أو ‎alkynyl C2-6‏ ;4 ب ‎-١‏ من مجموعات سواً لايتم استبدالها أو يتم استبدالها بواسطة ‎haloalkyl OC. alkyl OC‏ . ‎٠‏ في أحد نماذج الاختراع الحالي» ‎R®‏ على حدة عبارة عن ‎Cre J alkynyl C2-6 « alkyl Cis‏ ‎haloalkyl‏ . في نموذج آخر من نماذج الاختراع» 188 على حدة عبارة عن ‎alkyl Cig‏ أو 6 ‎Cp.‏ ‎haloalkyl‏ . في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ 189 عبارة عن ‎aryl‏ غير متجانس؛ ‎heteroaryléus‏ المذكور به ب ‎haloalkyl Ci OR" ¢« cyano « halogen‏ أو من ‎alkyl‏ . ٍ في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ ‎A‏ عبارة عن -0- أو -و011)-؛ « عبارة عن ‎٠‏ أو ١؛‏ ل عبارة عن مر ‎alkyl‏ ؛
- y= « halogen ¢ alkynyl 02-6 ‏غير متجانس؛‎ alkylaryl 00-6 « alkylaryl C0-6 ‏عبارة عن‎ R?
C2-6 ‏أو‎ alkylheteroaryl 00-6 ‏المذكور؛‎ alkylaryl Cos ‏حيث‎ $OR® ‏أر‎ RO(O)NHC « heterocyclyl ‏أ‎ hydrogen ‏من قث" تي وكع على حدة عبارة عن‎ ١ ‏به بواحد إلى‎ alkynyl ‏استبدالها أو يتم‎ AY ‏حيث يكون 66:0070171«المذكور؛ به بواحد أو اثنتين من مجموعات سوأ‎ ¢OR® I cyano « haloalkyl ‏مت‎ ¢ alkyl ‏من‎ ¢ halogen ‏استبدالها براسطة‎ © أو ‎RO RS‏ مع ذرةٍ الكربون المرتبطة بهاء تشكل حلقة ‎B‏ عبارة عن ‎cycloalkyl‏ به ‎١4-7‏ ذرة أو حلقة ‎heterocyclyl‏ أحادية الحلقة؛ أو ‎cycloalkyl‏ ثنائي الحلقة به 16-9 ذرة أو حلقة ‎heterocyclyl‏ ؛ وحيث تكون حلقة 3 بها بواحدة أو اثنتين من مجموعات سوأ لايتم استبدالها أو يتم استبدالها بواسطة ‎halogen » oxo‏ » م ‎¢OR® sl alkyl‏ وتكون حلقة ‎B‏ مندمجة مع ‎aryl‏ ¢ bi- or polycyclic ‏لتشكيل نظام باي - أو متعدد الحلقة‎ heteroaryl ‏أو‎ ٠ 7 على حدة عبارة عن ‎cyano ¢ halogen « alkyl Cis‏ » 00-6 مو ‎cycloalkyl alkyl‏ ¢ من ‎alkyl 00 « haloalkyl‏ أو مين ‎alkynyl‏ ¢ حيث يكون مر ‎alkyl‏ المذكررء 00-6 مر ‎alkyl‏ ‎haloalkyl Ci ¢ cycloalkyl‏ » م06 ‎alkyl‏ أو ‎alkynyl C2-6‏ به ب )-¥ من مجموعات سوأ لايتم استبدالها أو يتم استبدالها بواسطة ‎cyano ¢ halogen‏ ¢ من ‎haloalkyl Cy « alkyl‏ « ¢ haloalkyl OC. alkyl ‏م00‎ ٠8 alkyl CL (158s ‏؛ حيث‎ haloalkyl ‏أو م‎ alkynyl Cas ¢ alkyl Crs ‏عن‎ Ble ‏على حدة‎ R® cyano « halogen ‏بمجموعة يتم اختياره من‎ 43 heteroaryl ‏أو‎ aryl » haloalkyl ‏المذكورة مر‎ ¢ أى مر ‎alkyl‏ ¢ 3 عبارة عن ‎aryl‏ غير متجانس؛ حيث يكون ‎heteroaryl‏ المذكور به ب ‎cyano « halogen‏ « ‎haloalkyl 01-6 <OR® ٠٠‏ أر من ‎alkyl‏ .
في أحد نماذج الاختراع الحالي : ‎A‏ عبارة عن -0- أو ‎-CH2-‏ ‏« عبارة عن ‎٠‏ أو ١؛‏ لعز عبارة عن 01-3 ‎alkyl‏ ؛ ‎R?‏ عبارة عن ‎aryl ¢ aryl‏ غير متجانس ¢ م ‎R°(O)NHC « halogen ¢ alkynyl‏ أر ‎«OR?‏ ‏© حيث يكون ‎aryl‏ المذكور؛ ‎heteroaryl‏ أو ‎alkynyl C2-6‏ به بواحد إلى ‎١‏ من ‎(R7‏ ‏و5 على حدة عبارة عن ‎heterocyclyl hydrogen‏ ¢ حيث يكون ‎heterocyclyl‏ المذكور به باثنتين من مجموعات سوأ لايتم استبدالها أو يتم استبدالها بواسطة ‎alkyl Cis‏ ¢ ‎RY 1:‏ مع ذرة الكربون المرتبطة ‎(ley‏ تشكل حلقة ‎B‏ تكون ‎blue‏ عن ‎cycloalkyl‏ به ‎١6-7‏ ‏ذرة أو حلقة ‎heterocyclyl‏ أحادية الحلقة؛ أو ‎AUS cycloalkyl‏ الحلقة به ‎١5-4‏ ذرة أو حلقة ‎heterocyclyl ٠١‏ ؛ و حيث تكون حلقة ‎B‏ بها بواحدة أو ائنتين من مجموعات ‎To‏ لايتم استبدالها أو يتم استبدالها بواسطة ‎oxo‏ ؛ ‎alkyl Ci « halogen‏ أو *8؛ وتكون حلقة ‎B‏ مندمجة مع ‎aryl‏ ‏أو 1 لتشكيل نظام ثنائي الحلقة؛ ‎R’‏ على حدة ‎Sle‏ عن مر ‎halogen ¢ alkyl‏ ¢ مصدره ‏ 00-6 م ‎cycloalkyl alkyl‏ « من ‎alkyl OC ¢ haloalkyl‏ أو ‎alkynyl C2-6‏ ¢ حيث ‎alkyl Cis‏ المذكورة؛ ‎alkyl Css Cos‏ ‎alkyl 00: + haloalkyl Ci ¢« cycloalkyl Vo‏ أو ‎alkynyl C2-6‏ ¢ بها ب ١-؟‏ من مجموعات استبدال يتم اختيارها على حدة من ‎alkyl Ci ¢ cyano ¢ halogen‏ « من ‎haloalkyl‏ « م20 ‎haloalkyl OC; alkyl‏ ¢ "ع على حدة عبارة عن ‎sl alkynyl 02-6 « alkyl Cig‏ من ‎haloalkyl‏ ¢ حيث ‎alkyl Crs‏
المذكرن مر ‎aryl « haloalkyl‏ أو ‎heteroaryl‏ بها بمجموعة يتم اختيارها من ‎cyano « halogen‏ أر من ‎alkyl‏ ؛ و ‎R’‏ عبارة عن ‎aryl‏ غير متجانس؛ ‎heteroaryl Cua‏ المذكرر بها ب ‎cyano « halogen‏ » ثيرو منت ‎haloalkyl‏ أر من ‎alkyl‏ . © في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ ‎Ble A‏ عن -0112-؛ ‎ben‏ عن ‎tv‏ ‎Ble R!‏ عن ‎ethyl § methyl‏ ¢ ‎rR’‏ عبارة عن ‎heteroaryl « aryl‏ أو ‎alkynyl Cos‏ ¢ حيث ‎aryl‏ المذكرور» ‎heteroaryl‏ أو ‎Cas‏ ‎Ler alkynyl | ٠‏ بواحد إلى ¥ من ‎(R7‏ ‎R’‏ و86 مع 83 الكربون المرتبطة بها تشكل حلقة ‎cyclohexyl‏ ؛ بها استبدال ب *08؛ 187 على حدة عبارة عن ير ‎cyano ¢ halogen © alkyl‏ أو ‎R% alkynyl Cas‏ عبارة عن 01-3 ‎alkyl‏ . في أحد نماذج الاختراع الحالي» ‎A‏ عبارة عن -0112-؛ « عبارة عن ‎tv‏ ‏في عبارةٍ عن ‎methyl‏ أى ‎ethyl‏ ¢ ‎Vo‏ قم ‎Sle‏ عن ‎phenyl‏ أو ‎pyridingl‏ ؛ حيث المذكورة ‎phenyl‏ أو ‎pyridinyl‏ به بواحد أو اثنتين من ‎R7‏ ‏تيوك مع ذرة الكربون المرتبطة بها تشكل ‎cyclohexyl dala‏ ؛ بها استبدال ب ‎methoxy‏ ¢
١م‎ . prop-1-yn-1-yl ‏أو‎ cyano ¢ fluoro ‏؛‎ chloro ‏على حدة عبارة عن‎ R’ ‏التصميم الحالي:‎ (I) ‏في أحد التماذج؛ يتميز مركب له الصيغة‎
RN NH, 2 0 N
Lr ‏يتعلق الاختراع بمركب لها الصيغة )1( يُختار من المجموعة التي تتكون من:‎ ¢ Al ‏في نموذج‎ © 6-(3,5-dichlorophenyl)-5 '-methylspiro[chroman-4,2'-imidazol]-4'-amine; 6-(5-chloropyridin-3-yl)-5 "methylspiro[chroman-4,2'-imidazol]-4'-amine; 6-(3,5-difluorophenyl)-5'-methylspiro [chroman-4,2'-imidazol]-4"-amine; 6-(3,5-dimethylphenyl)-5'-methylspiro [chroman-4,2'-imidazol]-4'-amine; 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-5'-methylspiro[chroman-4,2"-imidazol]-4'-amine; Vo 6-(2,3-difluorophenyl)-5'-methylspiro [chroman-4,2'-imidazol}-4'-amine; 6-(2,5-dimethylphenyl)-5'-methylspiro [chroman-4,2'-imidazol]-4'-amine; 6-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-5 ‘-methylspiro[chroman-4,2'-imidazol]-4"-amine; 6-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-5'-methylspiro [chroman-4,2'-imidazol]-4'-amine; 6-(2-methoxy-5-methylphenyl)-5'-methylspiro[chroman-4,2'-imidazol]-4'-amine; Vo
—_ \ ¢ —_ 6-(2-fluoro-5-methylphenyl)-5' -methylspiro[chroman-4,2'-imidazol] -4'-amine; 6-(2-fluoro-5-methoxyphenyl)-5 "_methylspiro[chroman-4,2'-imidazol] -4'-amine;
N-(4'-amino-5"-methyl-spiro [chromane-4,2'-imidazole]-6-y1)-5 -chloro-pyridine-2- carboxamide;
N-(4'-amino-3 "-methyl-spiro[chromane-4,2'-imidazole] -6-yl)-5- © (trifluoromethyl)pyridine-2-carboxamide ;
N-(4'-amino-5 '-methyl-spiro[chromane-4,2'"-imidazole] -6-yl)-5-but-2-ynoxy-pyridine-2- carboxamide;
N-(4'-amino-5"-methyl-spiro [chromane-4,2'-imidazole]-6-y1)-5 -but-2-ynoxy-pyrazine-2- carboxamide; yo
N-(4'-amino-5"-methyl-spiro [chromane-4,2'-imidazole]-6-y1)-5 -methyl-thiophene-2- carboxamide;
N-(4'-amino-5'-methyl-spiro [chromane-4,2'-imidazole]-6-y1)-3,5 -dichloro-pyridine-2- carboxamide; 6'-bromo-4-(difluoromethoxy)-5 ".methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1 ,2'-indene-1',2"- Yo imidazol]-4"-amine; 6'-bromo-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane- 1,2'-indene-1',2"-imidazol]-4"- amine;
_- ١ o — 4-methoxy-5"-methyl-6'-[5-(prop-1-yn-1 -yl)pyridin-3-yl]-3'H-dispiro[ cyclohexane-1,2'- indene-1',2"-imidazol}-4"-amine; 4-methoxy-5"-methyl-6'-[4-(prop-1-yn-1 -yl)pyridin-2-yl]-3'H-dispiro[cyc lohexane-1,2'- indene-1',2"-imidazol}-4"-amine; 5-(4"-amino-4-methoxy-5" -methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'- indene-1',2"-imidazol]- ° 6'-yl)benzene-1,3-dicarbonitrile; 3-(4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3 'H-dispiro[cyclohexane-1,2"-indene-1',2"- imidazol]- 6'-yl)-5-chlorobenzonitrile; 6'-(5-chloropyridin-3-yl)-4-methoxy-5" -methyl-3"H-dispiro[cyclohexane-1,2'- indene- 1',2"-imidazol}-4"-amine; ٠١ 6'-(5-fluoropyridin-3-yl)-4-methoxy-5 ".methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2' -indene- 1',2"-imidazol]-4"-amine; 5-(4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3'H- dispiro[cyclohexane-1,2"-indene-1',2"-im idazol]- 6'-yl)-2-fluorobenzonitrile; 6'-(3,3-dimethylbut-1-yn-1-yl)-4-methoxy-5"-methyl-3 'H-dispiro[cyclohexane-1,2'- Vo indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 6'-(cyclopropylethynyl)-4-methoxy-5' '.methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene- 1',2"-imidazol]-4"-amine;
N-(4"-amino-4-methoxy-5 "-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1 ,2'-indene-1',2"-imidazol]- 6'-yl)-5 -bromopyrimidine-2-carboxamide;
N-(4"-amino-4-methoxy-5 "methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2" -indene-1',2"-imidazol]- 6'-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-2 -carboxamide;
N-(4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3 'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1'2' “imidazol]- © 6'-yl)-5-chloro-3-methyl-1 -benzofuran-2-carboxamide;
N-(4"-amino-4-methoxy-5" -methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1, 2'-indene-1',2"-imidazol]- 6'-yl)-3,5 -dichloropyridine-2-carboxamide;
N-(4"-amino-4-methoxy-5" -methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2 "indene-1',2"-imidazol]- 6'-yl)-5 -chloropyridine-2-carboxamide; Ve 4-methoxy-5"-methyl-6'-(2 -methylpropoxy)-3'H-dispiro[cyclohexane-1, 2'-indene-1',2"- imidazol]-4"-amine; 4-methoxy-5"-methyl-6'-(3,3,3 -trifluoropropoxy)-3'H-dispiro[cyclohexane- 1,2'-indene- 1',2"-imidazol]-4"-amine; 6'-(3-fluoropropoxy)-4-methoxy-5 ".methyl-3"H-dispiro[cyclohexane-1,2"-indene-1 2" Vo imidazol]-4"-amine; 6'-bromo-5-methyi-2",3",5 " 6"-tetrahydro-3'H-dispiro [imidazole-2,1'-indene-2',4"- pyran]-4-amine;
6'-(3-chlorophenyl)-5-methyl-2",3",5 n 6"-tetrahydro-3'H-dispiro[imidazole-2,1"-indene- 2',4"-pyran]-4-amine; 6'-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-methyl-2",3",5", 6"-tetrahydro-3'H-dispiro[imidazole-2,1'- indene-2',4"-pyran]-4-amine; 6'-bromo-4,4-difluoro-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2"- indene-1',2"-imidazol]- ° 4"-amine; 6'-(5-chloropyridin-3-yl)-4,4-difluoro-5 ".methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene- 1',2"-imidazol]-4"-amine;
N-(4"-amino-4,4-difluoro-5"-methyl-3 'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"- imidazol]-6'-yl)-5-chloropyridine-2-carboxamide; Ve 5'-bromo-4-methoxy-5"-methyldispiro[cyclohexane-1,2-[1] benzofuran-3',2"-imidazol]- 4"-amine; 5'-(3-chlorophenyl)-4-methoxy-5" -methyldispiro[cyclohexane-1,2'-[1]benzofuran-3 2" imidazol]-4"-amine; 6'-bromo-5-methyl-5",6"-dihydro-4" H-dispiro[imidazole-2,4'-chromene-2',3"-pyran]-4- \o amine; 6'-(3-chlorophenyl)-5-methyl-5",6"-dihydro-4' 'H-dispiro[imidazole-2,4'-chromene-2',3"- pyran]-4-amine;
6'-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-methyl-5",6"-d ihydro-4"H-dispiro[imidazole-2,4'- chromene-2',3"-pyran]-4-amine; 6-bromo-5'-methyl-2-tetrahydropyran-3-yl-spiro[chromane-4,2'- imidazole]-4'-amine; 6-(3-chlorophenyl)-5'-methyl-2-(tetrahydro-2H-pyran- 3-yl)-2,3-dihydrospiro[chromene- 4,2'-imidazol]-4'-amine; © 6-bromo-2-(2,2-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-5'-m ethyl-spiro[chromane-4,2'- imidazole]-4'-amine; 6-(3-chlorophenyl)-2-(2,2-d imethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-5'-methyl-2,3- dihydrospiro[chromene-4,2'-imidazol]-4'-amine;
N-(4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyc lohexane-1,2'-indene-1',2"-imidazol]- ٠١ 6'-yl)-5-chloro-3-methylpyridine-2-c arboxamide;
N-(4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyc lohexane-1,2'-indene-1',2"-imidazol]- 6'-yl)-5-fluoropyridine-2-carboxamide; 4-methoxy-5"-methyl-6'-[2-(prop-1-yn-1-yl)pyridin-4 -yl]-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'- indene-1',2"-imidazol]-4"-amine ‏د‎ ‎4-methoxy-5"-methyl-6'-[3-(prop-1-yn-1 -yl)phenyl]-3"H-dispiro[cyclohexane-1,2'- indene-1',2"-imidazol]-4"-amine;
6'-(5-bromopyridin-3-yl)-4-methoxy-5"-m ethyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'- indene- 1',2"-imidazol]-4"-amine; 4 4-difluoro-5"-methyl-6'-[5-(prop-1-yn-1-yl)pyr idin-3-yl]-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'- indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 5'-(5-chloropyridin-3-yl)-4-methoxy-5"-m ethyldispiro[cyclohexane-1,2'-[1] benzofuran- © 3' 2"-imidazol]-4"-amine; 4-methoxy-3"-methyl-5'-[5-(prop-1-yn-1 -yD)pyridin-3-yl]dispiro[cyclohexane- 1,2'-
[1]benzofuran-3',2"-imidazol}-4"-amine; 7'-bromo-5-methyl-3',4'-dihydro-2'H-spiro[imidazo le-2,1'-naphthalen]-4-amine; 7'-(5-chloropyridin-3-yl)-5-methyl-3', 4'-dihydro-2'H-spiro[imidazole-2,1' -naphthalen]-4- Ve amine; 5-methyl-7'-(5-(prop-1-ynyl)pyridin-3 -yl)-3',4'-dihydro-2'H-spiro[imidazo le-2,1'- naphthalen]-4-amine; 6'-bromo-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclobutane-1, 2' -indene-1', 2"-imidazol]-4"-amine; 6'-(5-chloropyridin-3-yl)-5"-m ethyl-3'H-dispiro[cyclobutane-1,2'- indene-1',2"-imidazol]- ٠ 4"-amine; 5"-methyl-6'-[5-(prop-1-yn-1-yl)pyridin-3 -yl]-3'H-dispiro[cyclobutane-1,2"-indene-1', 2"- imidazol]-4"-amine;
- YY. - 6'-(cyclopropylethynyl)-5"-methyl-3 'H-dispiro[cyclobutane-1, 2'-indene-1', 2"-im idazol]- 4"-amine; 6'-(3, 3-dimethylbut-1-yn-1-yl)-5"-methyl-3'H- dispiro[cyclobutane-1, 2'-indene-1', 2"- : imidazol]-4"-amine; 6'-(5-chloro-6-methylpyridin-3-yl)-4-methoxy-5" -methyl-3"H-dispiro[cyclohexane-1,2'- © indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 6'-(5-chloro-2-methylpyridin-3-yl)-4-methoxy-5"- methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'- indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 4-methoxy-5"-methyl-6'-[4-methyl-5-(prop-1-yn- 1-yl)pyridin-3-yl}-3'H- dispiro[cyclohexane-1,2-indene-1',2"-imidazo 1]-4"-amine; Ve 6'-bromo-3"-ethyl-4-methoxy-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2"- indene-1',2"-imidazol}-4"- amine; 6'-(5-chloropyridin-3-yl)-5"-ethyl-4-methoxy-3 'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"- imidazol]-4"-amine; 5"-ethyl-4-methoxy-6'-[5-(prop-1-yn-1-yl)pyr idin-3-yl]-3'H-dispiro[cyclohexane- Vo 1,2'-indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 5-(4"-amino-5"-ethyl-4-methoxy-3'H-dispiro[cyc lohexane-1,2"-indene-1',2"-imidazol]-6'- yl)pyridine-3-carbonitrile;
3-(4"-amino-5"-ethyl-4-methoxy-3 'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"-im idazol}-6'- yl)benzonitrile; 6'-[5-(but-1-yn-1-yl)pyridin-3-yl]-4-methoxy-5" -methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'- indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 4"-amino-5"-methyl-6'-[5-(prop-1-yn-1-yl)pyridin-3-y}-3 'H-dispiro[cyclohexane-1,2'- 2 indene-1',2"-imidazol]-4-ol; 3-(4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3 'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"-im idazol]- 6'-yl)-5-methylbenzonitrile; 3-(4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3 'H-dispiro[cyclohexane-1,2"-indene-1',2"- imidazol]- 6'-yl)-5-fluorobenzonitrile; Ye 6'-bromo-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclopropane-1,2'- indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 3-(4"-amino-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclopropane- 1,2'-indene-1'2"-imidazol]-6'-y1)-5- chlorobenzonitrile; 4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2 "-indene-1',2"-imidazole]- 6'-carbonitrile; ١ 4-methoxy-6'-[3-(methoxymethyl)phenyl]-5" -methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'- indene-1',2"-imidazol]-4"-amine;
6'-[3-fluoro-5 -(methoxymethyl)phenyl] -4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro [cyclohexane- 1,2'-indene-1 ' 2"-imidazol]-4"-amine; 4-methoxy-5"-methyl-6'-{5-[(2 2,2-trifluoroethoxy)methyl]pyridin-3 -yl}-3'H- dispiro[cyclohexane-1,2'-indene- 1',2"-imidazol]-4"-amine; 4-methoxy-5"-methyl-6'-(5 -methylpyridin-3-yl)-3'H-dispiro [cyclohexane-1,2'-indene- © 1',2"-imidazol]-4"-amine; 4-methoxy-5"-methyl-6'-[5 ~(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-3 'H-dispiro[cyclohexane-1,2'- indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 3-(4"-amino-4-methoxy-5" -methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1 2'-indene-1',2"-imidazol]- 6'-yl)-5-(trifluoromethyl)benzonitrile; ١ 3-(4"-amino-4-methoxy-5" -methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1, 2'-indene-1',2"-imidazol]- 6'-yl)-5 ~(difluoromethyl)benzonitrile ; 5-(4"-amino-4-methoxy-5" -methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2' -indene-1',2"-imidazol]- 6'-yl)-2-fluoro-3 -methoxybenzonitrile; 6-35 -difluorophenyl)-4-methoxy-5 ".methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1 2-indene-1'2"- ٠ imidazol]-4"-amine; 6'-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-4 -methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro [cyclohexane-1,2'- indene-1'.2"-imidazol}-4"-amine;
4-methoxy-5"-methyl-6'-phenyl-3"H-dispiro[cyclohexane-1,2"-indene-1',2"-imidazol]-4"- amine;
3-(4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"-imidazol ]- 6'-yl)-5-methoxybenzonitrile; 3-(4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"-imidazol]- © 6'-yl)-5-bromobenzonitrile; 3-(4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"-imidazol]- 6'-yl)-5-ethylbenzonitrile; 3-(4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"-imidazol]- 6'-y1)-5-(methoxymethyl)benzonitrile; ٠١ 6'-(2-fluoro-5-methoxyphenyl)-4-methoxy-5"-methyl-3"H-dispiro[cyclohexane-1,2'- indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 6'-(2,5-difluorophenyl)-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"- imidazol]-4"-amine; 5-(4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"-imidazol]- Vo 6'-yl)-3-chloro-2-fluorobenzonitrile; 6'-(2,3-difluorophenyl)-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"- imidazol]-4"-amine;
_ Y $ —_ 3-(4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2"-indene-1',2"-imidazol]- 6'-yl)-4-fluorobenzonitrile; 6'-(2,4-difluorophenyl)-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"- imidazol]-4"-amine; 6'-(2,3-dichlorophenyl)-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2"-indene- 2
1',2"-imidazol]-4"-amine; 3-(4"-amino-4-(difluoromethoxy)-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'"-indene-1',2"- imidazol]-6'-y1)-5-fluorobenzonitrile; 3-(4"-amino-4-(difluoromethoxy)-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"- imidazol]-6'-y1)-5-methoxybenzonitrile; Ve 4-(difluoromethoxy)-5"-methyl-6'-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yi]-3'H- dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 3-(4"-amino-4-(difluoromethoxy)-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"- imidazol]-6'-y1)-5-chlorobenzonitrile; 4-(difluoromethoxy)-6'-(3,5-difluorophenyl)-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'- \o indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 5-(4"-amino-4-(difluoromethoxy)-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"- imidazol]-6'-yl)-2-fluoro-3-methoxybenzonitrile;
_ Y ‏جح‎ —
4-methoxy-4,5"-dimethyl-6'-[5-(prop-1-yn-1-yl)pyridin-3-yl]-3'H-dispiro[cyclohexane- 1,2'-indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 6'-(cyclobutylethynyl)-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"- imidazol]-4"-amine; 4-methoxy-5"-methyl-6'-(3-methylbut-1-yn-1-y1)-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene- ° 1',2"-imidazol]-4"-amine;
4-methoxy-5"-methyl-6'-{5- [(*H3)prop-1-yn-1-yl]pyridin-3-yl}-3'H-
: dispiro[cyclohexane-1,2"-indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 3-(4"-amino-5"-methyl-4-oxodispiro[cyclohexane-1,2'-[ 1H]indene-1'(3'H),2"- [2H]imidazol]-6'-y1)-5-fluorobenzonitrile; Ve 4-methoxy-5"-methyl-6'-(3-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-3'H- dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 6'-bromo-5"-methyl-4-[(*Hs)methyloxy]-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"- imidazol}-4"-amine; 3-(4"-amino-5"-methyl-4-[ CH; )methyloxy]-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"- Vo imidazol]-6'-yl)-5-fluorobenzonitrile; 6'-(5-chloropyridin-3-yl)-5"-methyl-4- [(*H3)methyloxy]-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'- indene-1',2"-imidazol]-4"-amine;
— Y q —_ 6'-[5-(difluoromethyl)pyridin-3-y1]-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'- indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 4-methoxy-5"-methyl-6'-(3-methyl-1H-indol-5-yl)-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2"-indene- 1',2"-imidazol]-4"-amine; 5"-methyl-4-[(*H3)methyloxy]-6'-[3-(prop-1-yn-1-yl)pyridin-3-yl]-3'H- © dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 6'-[2-chloro-3-(prop-1-yn-1-yl)phenyl]-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-
1,2'-indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 6'-bromo-5"-methyl-4-(trifluoromethyl)-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"- imidazol]-4"-amine; Ye 3-(4"-amino-5"-methyl-4- [(H;)methyloxy]-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"- imidazol]-6'-yl)-5-chlorobenzonitrile; 6'-(cyclobutylmethoxy)-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene- 1',2"-imidazol]-4"-amine; 5-(4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2"-indene-1',2"-imidazol]- \o 6'-yl)-2-fluoro-3-(methoxymethyl)benzonitrile; ٠ 6'-bromo-4-(difluoromethyl)-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"- imidazol]-4"-amine;
— Y 7 —_ 6'-(5-chloropyridin-3-yl)-4-(difluoromethyl)-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'- indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 6'-bromo-4-ethoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"-imidazol]-4"- amine; 4-ethoxy-5"-methyl-6'-[ 5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'- © indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 3-(4"-amino-4-ethoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2"-indene-1',2"-imidazol]-6'- yl)-5-fluorobenzonitrile; 6'-(5-chloropyridin-3-yl)-4-ethoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"- imidazol]-4"-amine; ٠١٠ 3-(4"-amino-4-ethoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2"-indene-1",2"-imidazol]-6'- yl)-5-(difluoromethyl)benzonitrile; and 4-ethoxy-5"-methyl-6'-[5-(prop-1-yn-1-yl)pyridin-3-yl]-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'- indene-1',2"-imidazol]-4"-amine,
‎٠‏ أو ملح مقبول صيدلانياً لأي مركب سابق. في نموذج آخرء يتعلق الاختراع بمركب لها الصيغة ‎(I)‏ يُختار من مجموعة تتكون من: ‎4-methoxy-5"-methyl-6'-(5-prop-1-yn-1-ylpyridin-3-yl)-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-‏ ‎indene-1',2"-imidazol]-4"-amine;‏
3-(4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"-imidazol]- 6'-yl)-5-chlorobenzonitrile; and 4-methoxy-5"-methyl-6'-(2-methylpropoxy)-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"- imidazol]-4"-amine, ‏أو ملح مقبول صيدلانياً لأي مركب سابق.‎ © ‏يُختار من المجموعة التي تتكون من:‎ (IT) ‏في نموذج آخر؛ يتعلق الاختراع بمركب لها الصيغة‎ (1r,4r)-4-methoxy-5"-methyl-6'-(5-prop-1-yn-1-ylpyridin-3-yl)-3'H- dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"-imidazol]-4"-amine; 3-[(1r,4r)-4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"- imidazol]-6'-yl]-5-chlorobenzonitrile; and Vo (1r,4r)-4-methoxy-5"-methyl-6'-(2-methylpropoxy)-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'- indene-1',2"-imidazol]-4"-amine, ‏أو ملح مقبول صيدلانياً لأي مركب سابق.‎ ‏في نموذج آخرء يتعلق الاختراع بمركب لها الصيغة )1( يُختار من المجموعة التي تتكون من:‎ : (1r,1'R,4R)-4-methoxy-5"-methyl-6'-[ 5-(prop-1-yn-1-yl)pyridin-3-yl1}-3'H- \o dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"-imidazol]-4"-amine;
3-[(1r,1'R,4R)-4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2"-indene- 1',2"-imidazol]-6'-yl]-5-chlorobenzonitrile; and (1r,4r)-4-methoxy-5"-methyl-6'-(2-methylpropoxy)-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'- indene-1',2"-imidazol}-4"-amine (isomer 1); ‏أو ملح مقبول صيدلانياً لأي مركب سابق.‎ © ‏أو 8 ملح مقبول صيد لانيا منه؛‎ ‘ (I) ‏لاختراع بمركب لها الصيغة‎ J ‏يتعلق‎ Lad ‏آخر‎ z J gad ‏في‎ ‏شريطة أن أي من الأمثلة المحددة لا تتم حمايتها بصورة فردية.‎ ‏وبالتالي؛ في نموذج آخر يتعلق الاختراع بمركب لها الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛‎ : ‏شريطة ألا يكون المركب عبارة عن‎ 4-methoxy-5"-methyl-6'-(5-prop-1-yn-1-ylpyridin-3-yl)-3"H-dispiro[cyclohexane-1,2'- Ve indene-1',2"-imidazol}-4"-amine ‏أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ شريطة‎ oT) ‏في نموذج آخر أيضاً يتعلق الاختراع بمركب لها الصيغة‎ : ‏ألا يكون المركب عبارة عن‎ 3-(4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3"H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"-imidazol]}- 6'-y1)-5-chlorobenzonitrile \o ‏في نموذج آخر أيضاً يتعلق الاختراع بمركب لها الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ شريطة‎ : ‏ألا يكون المركب عبارة عن‎ 4-methoxy-5"-methyl-6'-(2-methylpropoxy)-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"-
لم - ‎imidazol]-4"-amine‏ ‏يتعلق الاختراع الحالي باستخدام المركبات التي لها الصيغة )1( على النحو المبين فيما سبق بالإضافة إلى أملاحه. وتكون الأملاح ‎sand)‏ للاستخدام في التركيبات الصيدلانية مقبولةً صيدلانياً؛ لكن قد تكون أملاح أخرى ‎Bake‏ في إنتاج المركبات التي لها الصيغة )1( © وقد يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ تتفتت في جسم الإنسان أو الحيوان للحصول على مركب له الصيغة (1). والتي تضم الإسترات القابلة للتحلل بالماء في جسم الإنسان من مركب له الصيغة (1). أحد الإسترات القابلة للتحلل بالماء ‎Sf)‏ القابلة للانقسام) في جسم الكائن الحي من مركب له الصيغة ‎(I)‏ والذي يحتوي على مجموعة ‎carboxy‏ أو ‎hydroxy‏ تكون؛ على سبيل ‎Jad)‏ ‎Ble‏ عن إستر مقبول صيدلانياً يتحلل بالماء في جسم الإنسان أو الحيوان للحصول على الحمض ‎٠‏ أو الكحول الأصلي. وتُعرف في المجال الصور المختلفة من العقار . تهدف التعريفات المقدمة في الطلب الحالي إلى توضيح المصطلحات المستخدمة في ثنايا الطلب الحالي. يعني المصطلح 'في الطلب الحالي" الطلب بالكامل. يمكن أن يوجد عدد متنوع من المركبات الواردة في الطلب الحالي في صور هندسية أو أيزومرية فراغية معينة. يأخذ الطلب الحالي بعين الاعتبار أن كافة المركبات هذه؛ بما في ذلك المركبات ‎١٠‏ الصنوية؛ ‎cis- and trans isomers‏ ؛ ومتشاكلات 8 و5؛ والمتجاسمات ‎diastereomers‏ ¢ والأيزومرات (0)؛ والأيزومرات ‎¢(L)‏ والأخلاط الراسيمية منهاء وأخلاطها الأخرى؛ تقع ضمن مجال الاختراع. ويمكن أن تكون هناك ذرات كربون ‎carbon atoms‏ غير متماثلة إضافية في مجموعة استبدال ‎Jie‏ مجموعة ‎«alkyl‏ يضم الاختراع ‎AS‏ هذه الأيزومرات؛ بالإضافة إلى أخلاطها. وقد يكون للمركبات الواردة في الطلب الحالي مراكز غير متماثلة. ويمكن عزل المركبات الواردة في ‎Yo‏ الاختراع الحالي والمحتوية على ذرةٍ بها استبدال غير متماثلة في الصور الراسيمية ‎racemic forms‏
- م١‎
أو النشطة ضوئياً ‎optically active‏ . وتُعرف جيداً في المجال كيفية تحضير الصور النشطة
بصرياً؛ على سبيل المثال بحل الصور الراسيمية ‎racemic forms‏ ؛ بتخليقها من المواد البادئة
النشطة ضوئياً ‎optically active‏ » أو تخليقها باستخدام كواشف نشطة ضوئياً. يمكن فصل المادة
الراسيمية؛ عند الحاجة إلى ذلك؛ بالطرق المعروفة في المجال. كذلك يمكن أن توجد الكثير من
© الأيزومرات الهندسية من ‎olefins‏ ؛ أو روايبط ‎C=N‏ المزدوجة؛ وما شابه ذلك في المركبات الواردة
في الطلب الحالي؛ وتعتبر كافة هذه الأيزومرات الثابتة داخلةً ضمن الاختراع الحالي. ويتم وصف
الأيزومرات الهندسية سيس وترانس من المركبات الواردة في الاختراع الحالي ويمكن فصلها كخليط
من الأيزومرات أو كصور أيزومرية منفصلة. ويضم هذا كافة الصور الكيرالية؛ المتجاسمة؛
الراسيمية وكافة الصور الأيزومرية الهندسية من بنية معينة؛ ما لم يتم تحديد الخصائص الفراغية ‎٠‏ الكيميائية المعينة أو تمت الإشارة إلى الصورة الأيزومرية بشكل محدد.
وعند التأكد من أن الرابطة التي بمجموعة استبدال باعتبارها رابطةً توصل ذرتين في حلقة ماء حينئذ
يمكن ربط مجموعة الاستبدال هذه بأية ذرة على الحلقة.
وعند ذكر مجموعة استبدال بدون الإشارة إلى الذرة التي تم ربط مجموعة الاستبدال من خلالها
بباقي المركب الذي له صيغة معينة؛ حينئذ يمكن ربط مجموعة الاستبدال هذه من خلال أية ذرة في ‎NO‏ مجموعة الاستبدال هذه. ولا تكون توليفات مجموعات ‎Jama)‏ و/أو مواضع و/أو متغيرات
مجموعات الاستبدال ممكنةٌ إلا إذا كانت هذه التوليفات تسفر عن مركبات ثابتة.
بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ من الممكن ألا يكون هناك استبدال بالذرة أو الشق.
بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ يضم المصطلح ‎alkyl”‏ "؛ عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو
بادئة؛ المجموعات الهيدروكربونية الأليفالتية المشبعة ذات السلسلة المتفرعة والمستقيمة المحتوية ‎٠١‏ على ما يتراوح من ‎١‏ إلى ‎١١‏ ذرةٍ كربون؛ أو إذا تم تحديد عدد معين من ذرات الكربون؛ حينئذ
الس
يعني المصطلح ذلك العدد المحدد. على سبيل المثال؛ يشير "مم6 ‎J" alkyl‏ 1101 بها صفرء؛ أو
‎١١‏ أو ‎fey‏ ا أو ‎Seg‏ © أو + ذرات كربون ‎carbon atoms‏ . تضم أمثلة ‎alkyl‏ ¢ على سبيل
‎methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, ‏المثال ¥ الحصرء‎
‎pentyl, and hexyl‏ . وحين يكون ما تحت السطر عبارة عن ‎٠‏ (صفر) تعني المجموعة التي يشير
‏© إليها ما تحت السطر أن المجموعة قد تكون غير موجودة؛ أي هناك رابطة مباشرة بين المجموعات.
‏بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ يضم المصطلح ‎alkynyl’‏ " في ‎Ala‏ استخدامه وحده أو
‏كلاحقة أو سابقة ‎alkene‏ ذات السلسلة المتفرعة أو المستقيمة أو المجموعات الهيدروكربونية
‏الأليفاتية المحتوية على ‎olefin‏ وبها ما يتراوح من 7 إلى ‎١١‏ ذرةٍ كربون؛ أو إذا تم تحديد عدد
‏معين من ذرات الكربون؛ ‎Mus‏ يعني المصطلح ذلك العدد المحدد. على سبيل المثال؛ يعني ‎٠‏ المصطلح من ‎alkenyl " alkynyl‏ بها ‎FY‏ 4 © أو ذرات كربون ‎carbon atoms‏ . تضم
‏أمثلة ‎alkynyl‏ ¢ على سبيل المثال لا الحصر :
‎vinyl, allyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylbut-2-enyl, 3-
‎.methylbut-1-enyl, 1-pentenyl, 3-pentenyl and 4-hexenyl
‏بحسب الاستخدام في الطلب الحالي» يضم اصطلاح ‎alkynyl’‏ في حالة استخدامه وحده أو ‎٠‏ كلاحقة أو سابقة ‎alkynyl‏ ذات سلسلة متفرعة أو مستقيمة أو ‎olefin‏ تحتوي على مجموعات
‏هيدروكربونية أليفاتية بها ما يتراوح من * إلى ‎١١‏ ذرة كربون؛ أو إذا تم تحديد عدد معين من ذرات
‏الكربون؛ ‎Mia‏ يعني المصطلح العدد المحدد. على سبيل المثال ‎propynyl ¢ ethynyl‏ على سبيل
‏المثال :
‎I-propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, pentynyl, hexynyl and l-methylpent-2-ynyl
— سر - بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ يشير المصطلح "عطري ‎aromatic‏ " إلى مجموعات ‎hydrocarbonyl‏ بها حلقة (حلقات) كربون غير مشبعة واحدة أو أكثر لها خصائص عطرية؛ (على سبيل المثال 04 + ¥ من الإليكترونات التي تغير موضعها) وتشتمل على ما يصل إلى ‎١4‏ ذرةٍ كربون. بالإضافة إلى ذلك؛ يشير المصطلح "عطرية غير متجانسة' إلى مجموعات بها حلقة غير © مشبعة واحدة أو أكثر تحتوي على كربون وذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر على سبيل المثال ‎oxygen ¢ nitrogen‏ أوكبريت ذات طبيعة عطرية ‎sulphur having aromatic character‏ (على سبيل المثال 04 + ؟ من الإليكترونات التي تغير موضعها). بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ يشير المصطلح ‎aryl‏ " إلى بنية حلقية عطرية مكونة مما يتراوح من © إلى ‎VE‏ ذرة كربون. تكون البنى الحلقية المحتوية على 8+ 6» ‎١‏ و8 ذرات كربون ‎Blue carbon atoms ٠‏ عن مجموعة عطرية أحادية الحلقة؛ على سبيل ‎phenyl «Jal‏ . البنى الحلقية المحتوية على ‎VF OY OY ae A‏ أو ‎VE‏ تكون متعددة الحلقات؛ على سبيل المثال ‎naphthyl‏ . ويمكن أن يكون بالحلقة العطرية استبدال عند واحد أو أكثر من مواضع الاستبدال بحيث تكون مجموعات الاستبدال هذه على النحو الموضح أعلاه. كذلك يضم المصطلح ‎aryl!‏ " الأنظمة الحلقية متعددة الحلقات التي بها حلقتان أو أكثر وفيها تكون ذرتا كربون أو أكثر ‎٠‏ مشتركتين بين حلقتين متجاورتين (تكون الحلقات ‎ple‏ عن ‎CE‏ مدمجة") حيث تكون إحدى الحلقات على الأقل عطريةً؛ على سبيل المثال؛ يمكن أن تكون الحلقات الأخرى ‎Ble‏ عن ‎cycloalkyl‏ ¢ و/أو ‎cycloalkenyls sls « cycloalkenyls‏ « ر/أى ‎heterocyclyls sis aryl‏ . تضم أمثلة الحلقات المتعددة؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ ‎2,3-dihydro-1,4-benzodioxine and‏ ‎.2,3-dihydro-1-benzofuran‏ ‎Yo‏ بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ يضم الممطلحان ‎cycloalkyl’‏ " أى ‎carbocyclyl’‏ "
دوس -
المجموعات الحلقية المشبعة؛ والمحتوية على العدد المبين من ذرات الكربون. وقد يضم هذان
المصطلحان الأنظمة متعددة الحلقات المدمجة أو المجسرة. تحتوي مجموعات ‎cycloalkyl‏ المفضلة
على ما يتراوح بين ؟ و١٠‏ ذرات كربون ‎carbon atoms‏ في بنيتهاء والأفضل أن يكون بها ‎oF‏ 4؛
0< و ذرات كربون ‎carbon atoms‏ في البنية الحلقية. على سبيل المثال؛ يشير المصطلح ‎Cag’‏ ‎cycloalkyl ©‏ ' إلى مجموعات مثل ‎٠» cyclopropyl‏ أى ‎cyclobutyl‏ ¢ أى ‎cyclopentyl‏ + أو
. cyclohexyl
بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ يضم المصطلح المصطلح ‎cycloalkenyls'‏ " المجموعات
الحلقية غير المشبعة؛ ‎Aly‏ بها العدد المحدد من ذرات الكربون؛ وقد يضم تلك الأنظمة متعددة
الحلقات المدمجة أو المجسرة. تحتوي مجموعات ‎cycloalkenyls‏ المفضلة على ما بين ؟ و١٠‏ ‎Ve‏ ذرات كربون ‎carbon atoms‏ في بنيتهاء والأفضل أن يكون بها ‎cf oF‏ ©؛ و1 ذرات كربون
" cycloalkenyls C6 ‏في البنية الحلقية. على سبيل المثال؛ يعني المصطلح‎ carbon atoms
.cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, or cyclohexenyl ‏مجموعات مثل‎
بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ يشير المصطلح "هالو" أى ‎halogen’‏ " إلى ‎fluoro, chloro,‏
: .bromo, and iodo ‏يستخدم المصطلح 'أيون مضاد ' للإشارة إلى مجموعة صغيرة موجبة أو سالبة الشحنة؛ على سبيل‎ 10 chloride, bromide, hydroxide, acetate, sulfate, tosylate, benezensulfonate, | ‏المثال‎
‎ammonium, lithium ion and sodium ion‏ وما شابه.
‏بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ يشير المصطلح "سكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ " أو
‏"حلقية غير متجانسة ‎heterocyclic‏ " أو ‎dda‏ غير متجانسة ‎heterocycle‏ إلى حلقة مشبعة؛ أو ‎Yo‏ غير مشبعة أو مشبعة جزئياً؛ أحادية؛ ثنائية أو ثلاثية (ما لم يحدّد خلاف ذلك) المحتوية على ما
‎Yo —‏ - يتراوح من ؟ إلى ‎٠١‏ ذرة ‎JERI‏ من بينها ‎FY)‏ 4 أو © ذرات حلقية من ‎«nitrogen‏ كبريت أو ‎oxygen‏ ؛ قد ترتبط» ما لم يحدّد خلاف ذلك؛ بالكربون أو ‎nitrogen‏ « وحيث يتم اختيارياً استبدال مجموعة -0112- بواسطة مجموعة -0(0)-؛ وحيث يتم اختيارياً أكسدة ذرة حلقة من ‎nitrogen‏ أو الكبريت ما لم ‎May‏ عكس ذلك لتكوين ‎N-oxide or S-oxide(s)‏ أو يتم اختيارياً © تكوين الصورة الرباعية من 33 حلقة من ‎nitrogen‏ ¢ حيث يكون في ‎NH‏ من الحلقة ‎acetyl,‏ ‎formyl, methyl or mesyl‏ ؛ وحلقة يكون بها باستخدام واحدة أو أكثر من ‎halo‏ . ينبغي إدراك أنه ‎cpa‏ يتجاوز ‎Ja)‏ عدد ذرات 5 و0 في السكليل غير المتجانسة ‎heterocyclyl‏ ١؛‏ حينئذ لا تكون هذه الذرات غير المتجانسة متجاورة. إذا كانت مجموعة سكليل غير المتجانسة المذكورةٍ ثنائية أو ثلاثية الحلقات؛ حينئذ يمكن أن تكون إحدى الحلقات على الأقل اختيارياً ‎Ble‏ عن حلقة عطرية ‎٠‏ غير متجانسة أو عطرية شريطة ألا تكون إحدى الحلقات على الأقل عطريةً غير متجانسة ‎non-‏ ‎-heteroaromatic‏
‏)13 كانت مجموعة السكليل غير المتجانسة ‎heterocyclyl‏ المذكورة أحادية الحلقة؛ فلابد ألا تكون
‏عطرية. تضم أمثلة السكليل غير المتجانسة؛ على سبيل المثال لا الحصر : ‎piperidinyl, N-acetylpiperidinyl, N-methylpiperidinyl, N-formylpiperazinyl, N-‏ ‎mesylpiperazinyl, homopiperazinyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, morpholinyl, Yo‏ ‎tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, indolinyl, tetrahydropyranyl, dihydro-2H-‏ ‎pyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-thiopyranyl, tetrahydro-thiopyran 1-oxide,‏ ‎tetrahydro-thiopyran 1,1-dioxide,1H-pyridin-2-one, and 2,5-dioxoimidazolidinyl‏ بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ يشير المصطلح ‎aryl‏ غير متجانس" إلى حلقة غير ‎Yo‏ متجانسة عطرية غير متجانسة بها ذرة حلقة غير متجانسة واحدة على الأقل ‎Jie‏ الكبريت؛ ‎oxygen‏
اسم + أو 0 . تضم مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة الأنظمة أحادية وثنائية الحلقة (على سبيل المثال بها ‎OY‏ © أو ؛ حلقات مدمجة). تضم أمثلة مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة بشكل غير ‎pyridyl (i.e., pyridinyl), pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl (i.e. «gpa‏ ‎furanyl), quinolyl, isoquinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrryl, oxazolyl,‏ ‎benzofuryl, benzothienyl, benzthiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, ©‏ ‎indazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, isothiazolyl, benzothienyl, purinyl, carbazolyl,‏ ‎benzimidazolyl, benzoxazolyl, aza-benzoxazolyl imidazothiazolyl, veszog 1 Adiosingl,‏ ‎benzo[1,3]dioxolyl‏ وما شابه ذلك. في بعض النماذج؛ تحتوي مجموعة ‎aryl‏ غير المتجانسة على ما بين ‎٠ ١و ١‏ ذرةٍ كربون»؛ وفي نماذج أخرى ما بين ؟ و١7‏ 80 كربون. وفي بعض النماذج؛ ‎٠‏ تحتوي مجموعة ‎aryl‏ غير المتجانسة على ؟ إلى ‎fev Irae eas‏ © إلى ‎١‏ ذرات مكونة للحلقة. في بعض النماذج؛ تحتوي مجموعة ‎aryl‏ غير متجانسة على ‎١‏ إلى 4؛ ‎FAY‏ ‏أو ‎١‏ إلى ‎Y‏ ذرة غير متجانسة. في بعض النماذج؛ تحتوي مجموعة ‎aryl‏ غير المتجانسة على ذرة واحدة غير متجانسة. بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ يضم المصطلح "8108101 ؛ في ‎Alla‏ استخدامه وحده أو ‎٠‏ كلاحقة أو سابقة؛ المجموعات الهيدروكربونية الأليفاتية المشبعة متفرعة ومستقيمة الحلقة؛ وتحتوي على الأقل على مجموعة استبدال واحدة من ‎halogen‏ بها ما يتراوح بين ‎١‏ و7١‏ ذرة كربون؛ أو إذا تم تحديد عدد معين من ذرات الكربون؛ ‎Mis‏ يعني المصطلح ذلك المعين المحدد. على سبيل ‎«JE‏ يعني المصطلح ‎alkyl " haloalkyl Co‏ به صفرء ٠ء‏ 7ء ‎(fF‏ © أو + ذرات كربون ‎carbon atoms‏ . تضم أمثلة ‎haloalkyl‏ ¢ على سبيل المثال لا الحصر : ‎fluofomethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorofluoromethyl, 1-fluoroethyl, 3-‏ fluoropropyl, 2-chloropropyl, 3,4-difluorobutyl ‏حامية" مجموعات استبدال مؤقتة تحمي‎ de sand ‏بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ تعني عبارة‎ ‏مجموعة وظيفية متفاعلة بشكل محتمل من التحولات الكيميائية غير المرغوب فيها. تضم أمثلة هذه‎ : (silyl ethers «¢ esters of carboxylic acids ‏المجموعات الحامية‎ ‏على الترتيب. تمت مراجعة مجال‎ alcohols, and acetals and ketals of aldehydes and ketones ©
Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic ) ‏كيمياء المجموعات الحامية‎ -(Synthesis, 3" ed.; Wiley: New York, 1999 ‏صيدلانياً" في الطلب الحالي‎ Jedd ‏بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ يستخدم المصطلح‎ ‏للإشارةٍ إلى المركبات؛ الموادء التركيبات؛ و/أو صور الجرعات التي تعتبر؛ وفقاً للرأي الطبي‎ ‏لاستخدامها ملامسةٌ لأنسجة البشر والحيونات بدون سمية؛ تهييج؛ استجابة‎ Elie ‏السديدء‎ Ve ‏تحساسية؛ أو إحدى المشاكل أو المضاعفات الأخرى بشكل مفرط؛ على نحو يتفق مع نسبة معقولة‎ ‏للفائدة/ المخاطرة.‎ ‏بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ يشير المصطلح 'أملاح مقبولة صيدلانياً” إلى مشتقات‎ ‏المركبات التي يتم الكشف عنها حيث يتم تعديل المركب الأصلي بتحضير أملاح الحمض أو‎ ‏القاعدة منه. تضم أمثلة الأملاح المقبولة صيدلانياً؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ الأملاح‎ Vo ‏الأمينات؛ الأملاح القلوية أو العضوية من‎ Jie ‏الحمضية المعدنية أو العضوية من البقايا القاعدية‎ ‏؛ وما شابه ذلك.‎ carboxylic acids Jie ‏البقايا الحمضية‎ ‏تضم الأملاح المقبولة صيدلانياً الأملاح غير السامة أو أملاح الأمونيوم العضوية من المركب‎ ‏من الأحماض العضوية أو غير العضوية غير‎ (JU ‏الأصلي والتي يتم تكوينها؛ على سبيل‎
— YA _—
السامة. على سبيل المثال؛ تضم هذه الأملاح غير السامة تلك المشتقة من الأحماض غير
٠ hydrochloric acid ‏العضوية ومنها‎
يمكن تخليق الأملاح المقبولة صيدلانياً الواردة في الاختراع الحالي من المركب الأصلي المحتوي
على شق قاعدي أو حمضي بالطرق الكيميائية التقليدية. عموماً؛ ‎(Say‏ تحضير هذه الأملاح © بتفاعل صور الحمض أو القاعدة الحرة من هذه المركبات مع كمية متكافئة من القاعدة أو الحمض
الملائم في الماء أو في مذيب عضوي؛ أو في خليط من الاثنين؛ عموماً؛ يتم استخدام الأوساط
. acetonitrile ‏أو‎ « isopropanol « ethanol » ethyl acetate » diethyl ether (fu ‏غير المائية‎
كذلك يضم الاختراع الحالي كافة الصور الصنوية من المركبات الواردة في الاختراع.
بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ يعني المصطلح "مركب صنوي" الأيزومرات البنائية الأخرى ‎٠‏ التي توجد في ‎Alla‏ اتزان نتيجة ترحيل ذرة ‎hydrogen‏ . على سبيل المثال؛ الصورة الصنوية ‎keto-‏
‎enol‏ حيث يتسم المركب الناتج بخصائص ‎ketoned)‏ وكحول غير مشبع. وتضم الأمثلة الأخرى
‏على الصور الصنوية ‎2H-imidazole-4-amine‏ والمركب الصنوي منه ‎1,2-dihydroimidazol-5-‏
‎٠ 1,2-dihydroimidazol-5-thione ‏والمركب الصنوي منه‎ imine, and 2H-imidazol-4-thiol
‏وينبغي إدراك أنه في نماذج المركب على مدى الوصف بالكامل؛ يتم رسم أو تسمية واحد فقط من ‎١‏ المركبات الصنوية الممكنة للمركب.
‏بحسب ‎١‏ لاستخدام في الطلب الحالي؛ يشير المصطلح "مركب ثابت" ‎Al dn)‏ إلى مركب قوي
‏بما يكفي للبقاء منفصلاً عن أحد أخلاط التفاعل بدرجة مفيدة من النقاء؛ والصياغة في صورة عامل
‏علاجي فعال. تضم مركبات الاختراع كذلك الهيدرات والذوابات .
‏كذلك يضم الاختراع الحالي مركبات الاختراع المرقمة بالنظائر. يكون المركب "المرقم بالنظائر" أو
وم 'المرقم إشعاعياً” ‎Ble‏ عن مركب وارد في الاختراع حيث يتم استبدال ذرة واحدة أو أكثر بأية ذرة لها كتلة ذرية أو رقم كتلة مختلف عن الكتلة الذرية أو رقم الكتلة الموجود نمطياً في الطبيعة (أي؛ المكون في الطبيعة). تضم النيوكليدات المشعة المناسبة التي يمكن تضمينها في المركبات الواردة في الاختراع الحالي لكن بشكل غير حصري ‎2H‏ (وتكتب أيضاً ‎*H ¢(deuterium D‏ (تكتب ‎Thad‏ ‎Br, "Br, "Br, "71, ((tritum ©‏ عت ‎cl,‏ روث تا ,0 ,70 ‎PN, PN, Po,‏ ب ‎lc, Fe,‏ ‎J 124 1‏ ويعتمد النيوكليد المشع الذي يتم تضمينه في المركبات الحالية المرقمة إشعاعياً على الاستخدام المحدد لذلك المركب المرقم إشعاعياً. على سبيل ‎(JB‏ لاختبارات تعليم المستقبل والتنافس التي تتم في ‎inal‏ تعتبر المركبات التي تتضمن ‎MC, 8: PT, PLS‏ ,311 تكون هي ‎SY)‏ فائدة. بالنسبة لتطبيقات التصوير الإشعاعي؛ تعتبر ‎LBL 1 PUL PB,‏ بترن ‎NC,‏ ‎٠‏ ع8 أو ‎a"Br‏ الأكثر فائدة. ويبنغي إدراك أن 'المركب المرقم إشعاعياً" يكون ‎Ble‏ عن مركب يتم تضمينه في نيوكليد مشع واحد على الأقل. في بعض النماذج؛ يتم اختيار النيوكليد المشع من المجموعة المكونة من ‎H,‏ ‎¥s‏ ا ‎MC,‏ ا يمكن إعطاء المركبات الواردة في الاختراع الحالي بطريق الفم؛ بغير طريق الفم؛ بطريق الشدق؛ ‎VO‏ بطريق المهبل؛ بطريق المستقيم؛ بالاستنشاق؛ بالنفخ؛ تحت اللسان؛ في العضل؛ تحت الجلد؛ موضعياً؛ في الأنف؛ في الغشاء البريتوني؛ في الصدرء في الوريدء فوق الجافية؛ داخل القراب؛ في بطين الدماغ وبالحقن في المفاصل. وتعتمد الجرعة على طريقة الإعطاء؛ شدة المرض؛ سن ووزن المريض وغير ذلك من العوامل التي يضعها الطبيب المعالج عادة في الاعتبار» عند تحديد النظام العلاجي الفردي ومستوى الجرعة باعتبارهما الأنسب لمريض بعينه. ‎٠٠‏ وتختلف كمية المركب المعطاة للمريض المعالج وتتراوح بين حوالي ‎٠٠١‏ نانو جم/ كجم من وزن
.م - الجسم إلى ‎٠٠١‏ مجم/كجم من وزن الجسم في اليوم. على سبيل المثال؛ يمكن التأكد من الجرعات بسهولة بواسطة من يتمتع بالمهارة في المجال من خلال الكشف الحالي والمعرفة السائدة في المجال. وعلى هذا النحوء يمكن بسهولة لمن يتمتع بالمهارة في المجال تحديد كمية المركب والإضافات الاختيارية؛ المواد ‎(ABU‏ و/أو المادة الحاملة في التركيبات وإعطاؤها بالطرق الواردة © في الاختراع. في جانب آخر من الاختراع؛ يمكن استخدام مركبات الاختراع؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياً كأدوية؛ لعلاج مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ ¢ و متلازمة داون ‎Down’s syndrome‏ ؛ و الاعتلال الوعائي النشواني ‎of‏ و الاعتلال الوعائي الدماغي النشواني؛ و النزف الدماغي الوراثي؛ و اضطراب مرتبط بضعف الإدراك المعرفي؛ و ‎Cia) MCT‏ الإدراك المعرفي الخفيف")؛ و فقدان
Alzheimer’s disease ‏و أعراض نقص الإدراك المرتبطة بمرض الزهايمر‎ « memory loss ‏الذاكرة‎ ٠ ‏؛ و التتكس العصبي المرتبط بمرض الزهايمر ؛ و الخرف ذي الأصل الوعائي المختلط» و الخرف‎ ‏ذي الأصل التنكسي؛ و الخرف الكهولي؛ و الخرف الشيخوخي؛ و الخرف المرتبط بمرض‎ ‏و الشلل فوق النوي المترقي؛ و جرح المخ الرضي والتتكس‎ ¢ Parkinson’s disease ‏باركنسون‎ ‎. cortical basal degeneration ‏القشري القاعدي‎ ‎VO‏ وفي جانب آخر من الاختراع؛ يمكن استخدام مركبات الاختراع؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياً؛ في تصنيع دواء لمعالجة مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ + و متثلازمة داون ‎Down’s‏ ‎syndrome‏ » و الاعتلال الوعائي النشواني م و الاعتلال الوعائي الدماغي النشواني؛ و النزف الدماغي الوراثتي» و اضطراب مرتبط بضعف الإدراك المعرفي؛ و ‎Cad) MCI‏ الإدراك المعرفي الخفيف")؛ و فقدان الذاكرة ‎memory loss‏ » و أعراض نقص الإدراك المرتبطة بمرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease ٠‏ ؛ و التنكس العصبي المرثبط بمرض الزهايمر ؛ و الخرف ذي الأصل
‎4١ -‏ - الوعائي المختلطء و الخرف ذي الأصل التنكسي»؛ و الخرف الكهولي؛ و الخرف الشيخوخي؛ و الخرف المرتبط بمرض باركنسون ‎Parkinson’s disease‏ ¢ و الشلل فوق النوي المترقي» و جرح المخ الرضي والتنكس القشري القاعدي ‎cortical basal degeneration‏ . في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير طريقة لعلاج الأمراض مرض ‎Alzheimer's ail‏ ‎disease ©‏ ؛ و متلازمة داون ‎Down’s syndrome‏ « و الاعتلال الوعائي النشواني 8؛ و الاعتلال الوعائي الدماغي ‎clad‏ النزف الدماغي ‎oh‏ و اضطراب مرتبط بضعف الإدراك المعرفي» و 1401 ("'ضعف الإدراك المعرفي الخفيف")» و فقدان ‎memory loss SI‏ » و ‎sabe‏ ‏نقص الإدراك المرتبطة بمرض الزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ ؛ و التنكس العصبي المرتبط بمرض الزهايمر + و الخرف ذي الأصل الوعائي المختلطء و الخرف ذي الأصل التنكسي؛ و ‎٠‏ الخرف الكهولي؛ و الخرف الشيخوخي؛ و الخرف المرتبط بمرض باركنسون ‎Parkinson’s disease‏ ‎٠‏ و الشلل فوق النوي المترفقي؛ و جرح المخ الرضي والتنكس القشري القاعدي ‎cortical basal‏ ‎degeneration‏ « وتشتمل على إعطاء كمية فعالة ‎Ladle‏ من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ إلى فرد؛ على سبيل المثال كائن ثديي أو إنسان؛ في حاجة إلى ذلك. على هذا النحو؛ توفر مركبات الاختراع والأملاح المقبولة صيدلانياً طرقاً لعلاج الأمراض؛ على ‎VO‏ سببيل ‎(JE‏ على سبيل ‎JE‏ لا الحصرء؛ مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ ؛ و متلازمة داون ‎Down's syndrome‏ + و الاعتلال الوعائي النشواني ‎op‏ و الاعتلال الوعائي الدماغي النشواني؛ و النزف الدماغي الوراثي» و اضطراب مرتبط بضعف الإدراك المعرفي؛ و ‎MCI‏ ‎Cad)‏ الإدراك المعرفي الخفيف")» و فقدان الذاكرة ‎memory loss‏ ؛ و أعراض نقص الإدراك ‎dad pl‏ بمرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ » و التتكس العصبي المرتبط بمرض الزهايمر ؛ ‎٠‏ و الخرف ذي الأصل الوعائي المختلط؛ و الخرف ذي الأصل التنكسي؛ و الخرف الكهولي؛ و
EP
‏؛ و الشلل فوق‎ Parkinson’s disease ‏الخرف الشيخوخي» و الخرف المرتبط بمرض باركنسون‎ ‏في‎ . cortical basal degeneration ‏النوي المترقي؛ و جرح المخ الرضي والتنكس القشري القاعدي‎ ‏من الاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل كمكون فعال على كمية فعالة علاجياً‎ AT ‏جانب‎ ‏من المركب الذي له الصيغة (1) مع السواغات؛ المواد الحاملة أو المواد المخففة المقبولة صيدلانياً.‎ (I) ‏بمركب له الصيغة‎ BACE ‏من جوانب الاختراع؛ يتم توفير طريقة لتثبيط نشاط‎ AT ‏في جانب‎ ©
Alzheimer’s ‏في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير طريقة لعلاج أو الوقاية من مرض الزهايمر‎ ‏؛ و الاعتلال الوعائي النشواني 8؛ و الاعتلال‎ 200:8 syndrome ‏و متلازمة داون‎ » disease ‏اضطراب مرتبط بضعف الإدراك‎ oo dh ‏الوعائي الدماغي النشواني» و النزف الدماغي‎ ‏و أعراض‎ « memory loss ‏المعرفي؛ و 1401 ("'ضعف الإدراك المعرفي الخفيف")؛ و فقدان الذاكرة‎ ‏العصبي المرتبط‎ GSE ‏و‎ ¢ Alzheimer’s disease ‏تقص الإدراك المرتبطة بمرض الزهايمر‎ ٠ ‏و الخرف ذي الأصل التتكسي؛ و‎ cabal ‏بمرض الزهايمر + و الخرف ذي الأصل الوعائي‎
Parkinson’s disease ‏الخرف الكهولي؛ و الخرف الشيخوخيء و الخرف المرتبط بمرض باركنسون‎ cortical basal ‏؛ و الشلل فوق النوي المترقي؛ و جرح المخ الرضي والتنكس القشري القاعدي‎ ‏تشتمل على إعطاء المريض المذكور‎ glad ‏على سبيل المثال‎ oof ‏في كائن‎ degeneration ‏وعامل معزز للإدراك واحد على الأقل؛ عامل معزز‎ oI) ‏كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة‎ ٠
Alzheimer’s abl Gaye ‏عن‎ Ble ‏للذاكرة؛ أو مثبط إنزيم كولين إستيرازء حيث يكون المرض‎ . disease ‏مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح‎ (V) ‏في جانب آخرء يتعلق الاختراع بتركيبة صيدلانية تشتمل على‎ ‏مقبول صيدلانياً منه؛ (7) عامل علاجي إضافي إضافي؛ أو ملح مقبول صيدلانياً؛ و(3) وسواغات‎ ‏مقبولة صيدلانياً؛ أو مواد حاملة أو مواد مخففة.‎ Yo
داس في جانب آخرء يتعلق الاختراع بتركيبة صيدلانية تشتمل على ‎)١(‏ مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ (7) عامل واحد على الأقل يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من عوامل تعزيز إدراك؛ عوامل تعزيز ذاكرة ومثبطات إنزيم كولين إستراز» و (©) وسواغات مقبولة صيدلانياًء أو مواد حاملة أو مواد مخففة. ويمكن تطبيق علاج مرض المحدد في الطلب الحالي كعلاج أحادي © أو قد يتضمن؛ بالإضافة إلى مركب الاختراع؛ علاجاً مشتركاً تقليدياً مع علاج مفيد في معالجة حالة مرضية واحدة أو أكثر يشار إليها في الطلب الحالي. قد يضم هذا العلاج التقليدي واحداً أو أكثر من الفئات التالية من العوامل: مثبطات إنزيم أسيتيل كولين ‎hind‏ العوامل المضادة للالتهابات؛ العوامل المعززة للإدراك و/أو الذاكرة أو العوامل اللانمطية المضادة للذهان. تضم العوامل المعززة للإدراك؛ العوامل المعززة للذاكرة ومثبطات إنزيم أسيتيل كولين إستيرازء على سبيل ‎٠‏ المثال ¥ الحصرء ‎donepezil (ARICEPT), galantamine (REMINYL or RAZADYNE),‏ ‎rivastigmine (EXELON), tacrine (COGNEX) and memantine (NAMENDA, AXURA or‏ ‎EBIXA).‏ تضم العوامل اللانمطية المضادة للذهان» على سبيل المثال لا الحصرء ‎olanzapine‏ ‏(يتم تسويقه باسم ‎aripiprazole «(Zyprexa‏ (يتم تسريقه باسم ‎risperidone «(Abilify‏ (يتم تسويقه باسم ‎quetiapine «(Risperdal‏ (يتم تسويقه باسم ‎clozapine «(Seroquel‏ (يتم تسويقه ‎٠‏ باسم ‎ziprasidone «(Clozaril‏ (يتم تسويقه باسم ‎olanzapine/fluoxetine 5 (Geodon‏ (يتم تسويقه باسم ‎.(Symbyax‏ ‏ويمكن إعطاء هذا العلاج المشترك من خلال جرعات متزامنة؛ تتابعية أو منتفصلة عن المكونات المفردة من العلاج. تستخدم هذه المنتجات المختلطة مركبات الاختراع. ويمكن أن يضم العلاج الإضافي التقليدي واحداً أو أكثر من فئات العوامل التالية: ‎)١( ٠‏ مضادات الاكتئاب؛ مثل :
agomelatine, amitriptyline, amoxapine, bupropion, citalopram, clomipramine, desipramine, doxepin duloxetine, elzasonan, escitalopram, fluvoxamine, fluoxetine, gepirone, imipramine, ipsapirone, maprotiline, nortriptyline, nefazodone, paroxetine, phenelzine, protriptyline, ramelteon, reboxetine, robalzotan, sertraline, sibutramine, thionisoxetine, tranylcypromaine, trazodone, trimipramine, venlafaxine and equivalents © and pharmaceutically active isomer(s) and metabolite(s) ‏وأيزومر (أيزومرات) وناتج (نواتج) أيض منها فعالة صيدلانياً.‎ lela ‏وأيزومر (أيزومرات)‎ quetiapine ‏مضادات الذهان اللانمطية؛ بما في ذلك على سبيل المثال‎ (Y) ‏وناتج (نواتج) أيض منها فعالة صيدلانياً.‎ : ‏مضادات الذهانء بما في ذلك على سبيل المثال‎ (09) Yo amisulpride, aripiprazole, asenapine, benzisoxidil, bifeprunox, carbamazepine, clozapine, chlorpromazine, debenzapine, divalproex, duloxetine, eszopiclone, haloperidol, iloperidone, lamotrigine, loxapine, mesoridazine, olanzapine, paliperidone, perlapine, perphenazine, phenothiazine, phenylbutylpiperidine, pimozide, prochlorperazine, risperidone, sertindole, sulpiride, suproclone, suriclone, thioridazine, Vo trifluoperazine, trimetozine, valproate, valproic acid, zopiclone, zotepine, ziprasidone ‏ومكافئاتها وأيزومر (أيزومرات) وناتج (نواتج) أيض منها فعالة صيدلانياً.‎ : ‏مزيلات القلق؛ بما في ذلك على سبيل المثال‎ (£)
_ ‏امج‎ ‎alnespirone, azapirones,benzodiazepines, barbiturates such as adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirone, clonazepam, clorazepate, chlordiazepoxide, cyprazepam, diazepam, diphenhydramine, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamate, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolate, 8 trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam ‏ومكافئاتها وأيزومر (أيزومرات) وناتج (نواتج) أيض منها فعالة صيدلانياً.‎ : ‏مضادات الاختلاج؛ بما في ذلك على سبيل المثال‎ (°) carbamazepine, clonazepam, ethosuximide, felbamate, fosphenytoin, gabapentin, lacosamide, lamotrogine, levetiracetam, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoin, AR pregabaline, rufinamide, topiramate, valproate, vigabatrine, zonisamide ‏ومكافئاتها وأيزومر (أيزومرات) وناتج (نواتج) أيض منها فعالة صيدلانياً.‎ donepezil, rivastigmine, galantamine, ‏في ذلك على سبيل المثال‎ La ‏علاجات الزهايسء‎ (1) ‏ومكافئاتها وأيزومر (أيزومرات) وناتج (نواتج) أيض منها فعالة صيدلانياً.‎ « memantine « deprenyl, L-dopa, Requip, Mirapex ‏علاجات باركنسون؛ بما في ذلك على سبيل المثال‎ (V) Ve ‏مثبطات2-ى‎ (Tasmar ‏مثل‎ comP ‏؛ مثبطات‎ selegine and rasagiline Jiu MAOB ‏مثبطات‎ ‏العوامل المساعدة للنيكوتين»؛‎ (NMDA ‏العوامل المضادة ل‎ ¢ dopamine ‏امتصاص‎ sale) ‏مثبطات‎ ‎neuronal nitric ‏العوامل المساعدة للدوبامين ومثبطات إنزيم سينتاز أكسيد النيتريك العصبي‎ ‏ومكافئاتها وأيزومر (أيزومرات) وناتج (نواتج) أيض منها فعالة صيدلانياً.‎ oxide synthase
- $q —
: ‏علاجات الشقيقة؛ بما في ذلك على سبيل المثال‎ (A)
almotriptan, amantadine, bromocriptine, butalbital, cabergoline, dichloralphenazone,
dihydroergotamine, eletriptan, frovatriptan, lisuride, naratriptan, pergolide, pizotiphen,
‎pramipexole, rizatriptan, ropinirole, sumatriptan, zolmitriptan, zomitriptan‏ » ومكافثاتها
‏© وأيزومر (أيزومرات) وناتج (نواتج) أيض منها فعالة صيدلانياً.
‏)4( علاجات ‎AS‏ بما في ذلك العلاج الحال للخثرة باستخدام»؛ على سبيل المثال؛ إنزيم
‎activase and desmoteplase, abciximab, citicoline, clopidogrel, eptifibatide, minocycline
‎٠‏ ومكافثاتها وأيزومر (أيزومرات) وناتج (نواتج) أيض منها فعالة صيدلانياً.
‎darafenacin, falvoxate, oxybutynin, ‏في ذلك على سبيل المثال‎ La ‏علاجات سلس البول؛‎ )٠١( ‏ومكافثاتها» والأيزومر (الأيزومرات) وناتج‎ propiverine, robalzotan, solifenacin, tolterodine Ve
‏(نواتج) الأيض الفعالة صيدلانياً منها.
‎lidocain, capsaicin, and ‏في ذلك على سبيل المثال‎ Ly ‏لألم الاعتلالي العصبي؛‎ ١ ‏علاجات‎ (VY)
‎anticonvulsants such as gabapentin, pregabalin, and antidepressants such as duloxetine,
‎venlafaxine, amitriptyline, klomipramine‏ » ومكافئاتها؛ والأيزومر (الأيزومرات) وناتج (نواتج) ‎٠‏ الأيض الفعالة صيدلانياً منها.
‏) 7 0( علاجات آلام مستقبلة الأذية؛ ‎Je ¢ paracetamol, NSAIDS and coxibs (fie‏ سبيل
‎celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, valdecoxib, parecoxib, diclofenac, loxoprofen, ‏المثال‎
‎naproxen, ketoprofen, ibuprofen, nabumeton, meloxicam, piroxicam and opioids such as
‎Walle morphine, oxycodone, buprenorfin, tramadol‏ والأيزومر (الأيزومرات) وناتج ‎٠‏ (نواتج) الأيض الفعالة صيدلانياً منها.
_ 7 $ _— ‎(VY)‏ علاجات الأرق » بما في ذلك على سبيل المثال ‎agomelatine, allobarbital, alonimid,‏ ‎amobarbital, benzoctamine, butabarbital, capuride, chloral, cloperidone, clorethate,‏ ‎dexclamol, ethchlorvynol, etomidate, glutethimide, halazepam, hydroxyzine,‏ ‎mecloqualone, melatonin, mephobarbital, methaqualone, midaflur, nisobamate,‏ ‎pentobarbital, phenobarbital, propofol, ramelteon, roletamide, triclofos, secobarbital, ©‏ ‎zaleplon, zolpidem‏ ومكافثاتها» والأيزومر (الأيزومرات) وناتج (نواتج) الأيض الفعالة صيدلانياً منها. ‎Vi )‏ ( مثبتات الحالة المزاجية بما في ذلك على سبيل المثال ‎carbamazepine, divalproex,‏ ‎gabapentin, lamotrigine, lithium, olanzapine, quetiapine, valproate, valproic acid,‏ ‎verapamil ٠‏ « ومكافئاتها الأيزومر (الأيزومرات) وناتج (نواتج) الأيض الفعالة صيدلانياً منها. تستخدم توليفات المنتجات هذه مركبات ‎J‏ لاختراع الحالي ضمن نطاق الجرعة الموضح في الطلب الحالي والمركب أو المركبات الفعالة صيدلانياً الأخرى ضمن نطاقات الجرعات المجازة و/ أو شرح مختصر. للرسومات: ‎٠‏ شكل ‎IV‏ يوضح أيزومر ‎١‏ من مثال ‎Yo‏ د مرتبط بموقع ‎BACE‏ نشط بنقاء ‎VA‏ أنجستروم. خريطة 270-17 محاطة عند ‎٠١,١7‏ سيجما. شكل ١ب‏ يوضح أيزومر ‎١‏ من مثال ‎Yo‏ د مرتبط بموقع ‎BACE‏ نشط بنقاء ‎VA‏ أنجستروم. خريطة 270-10 محاطة عند ‎٠,١7‏ سيجما. شكل ‎IY‏ يوضح أيزومر ‎١‏ من مثال ‎$A‏ مرتبط ‎BACE alge‏ نشط بنقاء ‎٠,66‏ أنجستروم. خريطة
‎A —_‏ _ ‎2Fo0-Fc‏ محاطة عند ‎٠,١‏ سيجما. شكل "ب يوضح أيزومر ‎١‏ من مثال ‎$A‏ مرتبط ‎BACE aise‏ نشط بنقاء 1,48 أنجستروم. خريطة 2170-7 محاطة عند ‎٠,١‏ سيجما. شكل ‎IY‏ يوضح أيزومر ‎١‏ من مثال ‎$A‏ مرتبط بموقع ‎BACE‏ نشط بنقاء 1,80 أنجستروم. خريطة © 270-87 محاطة عند ‎١,١‏ سيجما. ‎(Ka‏ “ب يوضح أيزومر ‎١‏ من مثال ‎$A‏ مرتبط بموقع ‎BACE‏ نشط بنقاء 1,60 أنجستروم. خريطة 270-176 محاطة عند ‎١,١‏ سيجما. شكل 16 يوضح أيزومر ‎١7‏ من مثال ‎$A‏ مرتبط بموقع ‎BACE‏ نشط بنقاء 1,70 أنجستروم. خريطة 2170-0 محاطة عند ‎١,١‏ سيجما. ‎٠١‏ شكل ‎wf‏ يوضح أيزومر ‎VY‏ من مثال ‎¢A‏ مرتبط بموقع ‎BACE‏ نشط بنقاء ‎\,Yo‏ أنجستروم . خريطة 270-176 محاطة عند ‎١,7‏ سيجما. تحضير المركبات : يمكن تحضير مركبات الاختراع الحالي كقاعدة حرةٍ أو ملح مقبول صيدلانياً منه بواسطة العمليات ‎VO‏ التي يتم وصفها أدناه. ومن خلال الوصف التالي لهذه العمليات؛ يتم إدراك أنه؛ إذا لزم الأمر؛ تتم إضافة مجموعات حماية مناسبة إلى؛ وبعد ذلك إزالتها من مواد متفاعلة ومركبات وسيطة مختلفة بطريقة يدركها بسهولة أحد المهرة في فن التخليق العضوي. ويتم على سبيل المثال وصف إجراءات تقليدية لاستخدام مجموعات الحماية هذه وكذلك أمثلة لمجموعات حماية مناسبة على سبيل المثال
— $9 - في ‎Protective Groups in Organic Synthesis by T.W.
Greene, P.G.M Wutz, 3" Edition,‏ ‎.Wiley-Interscience, New York, 9‏ يتم إدراك أنه يمكن بالتبادل استخدام الموجات الدقيقة () لتسخين خلائط التفاعل. ويوفر جانب آخر للاختراع الحالي عملية لتحضير مركبله الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ مالم يتم تحديد خلاف ذلك؛ ويتم تعريف 180-87 و0 و للصيغة ‎(I)‏ ‏© أعلاه؛ أو تكون عبارة عن مجموعات يمكن تحويلها إلى "8 أو م في التحويلات التالية. يمكن أن يكون مركب له الصيغة ‎(XT)‏ مكافئ لمركب له الصيغة (1). ‎Judd LG‏ مجموعة تاركة ‎chlorine, bromine or iodine Jie) halogen (Jie‏ أو ‎aryl « alkyl‏ —« أو ‎haloalkyl‏ ‎sulfone‏ (مثل ‎triflate‏ ( وتمثل ‎PG‏ مجموعة حماية. تشتمل العملية المذكورة على: طريقة ‎:)١(‏ تشكيل مركب مناظر له الصيغة (هن1): لال ل ‎LX‏ بي را
{In (lia) ys «KOtBu ¢« sodium hydride Jie ‏له الصيغة (11)؛ باستخدام قاعدة مناسبة‎ ketone ‏تتم معالجة‎ ‏لإعطاء مركب له‎ mesylate ‏أو‎ triflate « alkyl halide ‏به استبدال)‎ - bis) ‏في وجود‎ LDA Jf ‏يمكن إجراء التفاعل المذكور عند درجة حرارة تتراوح بين -74 .م و‎ .)١ ‏(مخطط‎ (Illa) ‏الصيغة‎ ‏يمكن تتفيذ عمليات‎ . dimethylformamide ‏أو‎ tetrahydrofuran (Jie ‏م» في مذيب مناسب»‎ -
‎٠‏ الألكلة بطريقة متتابعة باستخدام مركبات وسيطة تم عزلها و تنقيتها أو في وعاء واحد بطريقة تدريجية. إذا أنتجت التفاعلات منتج به استبدال ب ‎sulfone « cyano « olefin‏ أو ما شابه ذلك يمكن تفاعله أيضاً بواسطة تدوير «قسءك»01؛ ‎(RCM‏ الاستبدال الآلف للنواة أو إضافة سيكلو لإعطاء بها استبدال بصورة كبيرة مركبات سبيرو حلقية ‎.spirocyclic‏
— Q ٠ — ‏طريقة (7): تشكيل مركب مناظر له الصيغة (ه11):‎ 0 2 Oo 2 0 ob = ser ok
TL ‏با الوص‎ “AR an mv) (llla) مخطط ‎Y‏ ‏يتم تفاعل ‎ketone‏ لها الصيغة (11)؛ مع ‎aldehyde‏ أو ‎ketone‏ مثل ‎formaldehyde‏ في درجة © حرارة تتراوج بين درجة حرارة الغرفة و+١٠٠‏ م في وجود أي حمض بروتوني ‎boronic acid Jie‏ (مثل ‎Se (PhB(OH),‏ أو في وجود 1100108661216 ‎N-Methylanilinium‏ ؛ في مذيب مناسب ‎benzene Jie‏ أو ‎toluene‏ (مخطط ‎.)١‏ المركب الوسيط ‎(IV)‏ حيث ولا يتم تعريفها على سبيل المثال ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl‏ ؛ ‎(Kay‏ تفاعل مع مركبات دايين مختلفة باستخدام تفاعل ‎Diels-‏ ‎Alder‏ في درجة حرارة تتراوح بين درجة حرارة الغرفة و+١77‏ م في أنبوب مانع للتسرب. يمكن ‎٠‏ تتفيذ التفاعل بصورة منظمة أو في مذيب مناسب مثل ‎toluene ¢ benzene‏ أو ‎THF‏ يمكن إضافة حمض لويس أو أية عوامل أخرى يمكن أن تساعد التفاعل لإنتاج مركبات صنوية غنية أو مزدوجات التجاسم. يمكن أن تشتمل حلقة سبيرو الحلقية الناتجة على واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يمكن تحويلها أيضاً بواسطة تحويلات مجموعة وظيفية. الطريقة (7) : تشكيل مركب مناظر له الصيغة (دننآ): ‎CC‏ ‎RCM or 5 0‏ 7 7 . ‎R {vi cycloaddition R rR’‏ ببستت ‎My‏ اا و ‎A‏ ‎Base or or SN1- or SN2- ~A R‏ 8 * ‎Pd/Rh reaction‏ 0/0 ‎(tila)‏ ‎o‏
- ١ه‏ - مخطط ؟ يمكن ألكلة ‎alkyl‏ أو ‎cycloalkyl‏ أو ‎cycloalkyl (Fide‏ غير متجانس ‎(V)‏ يشتمل على مجموعات سحب الإلكترون ‎carboxylic acid ¢ cyano (Jie X‏ أو 5 الا باستخدام ‎benzyl bromides‏ ‎or chlorides‏ بها مقط في الوضع ‎bromo Jie halogen=Y ) (VI) ortho‏ أو ‎chloro‏ ( © (مخطط “). تتم مساعدة التفاعل المذكور بواسطة قاعدة مثل ‎NaH (LDA‏ أو 13111105 في مذيب مثل ‎THF « benzene‏ أو ‎toluene‏ عند درجة حرارة تتراوح بين ‎YA-‏ م و٠‏ م . يمكن عزل المركب الوسيط المعالج ب ‎(VII) alkyl‏ و تعريضه أيضاً لقاعدة مثل ‎BuLi‏ أو ‎LDA‏ في مذيبات ‎Jie‏ 1117لإحداث عمليات التدوير الحلقي. بشكل بديل يمكن للمرء أن يستخدم كيمياء فلز انتقالي ‎Cu Pd Jie‏ أو ‎Rh‏ يشتمل على عوامل خلابية ‎Jie‏ مشتقات ‎phosphine‏ أو أمينات في مذيبات ‎THF «DMF Ji ٠‏ أو ‎toluene‏ في وجود قاعدة مثل ‎triethylamine‏ أو ‎sodium carbonate‏ عند درجة حرارة تتراوح بين درجة حرارة الغرفة و+١٠٠‏ م. في الحالة التي يشتمل فيها المنتج ‎(VID)‏ من التفاعل على مجموعة استبدال ‎cyano » sulfone ¢ olefin Jie‏ ؛ وما شابه ذلك؛ يمكن استخدامه أيضاً (مخطط “) بواسطة ‎(RCM‏ الإضافة الحلقية؛ الاستبدال الآلف للنواة أو أي تفاعل آخر معروف لإعطاء مركبات سبيرو الحلقية ‎spirocyclic‏ بها استبدال بصورة كبيرة (ه111). ‎١٠‏ الطريقة (؛:) تشكيل مركب مناظر له الصيغة ‎(Xia)‏
‎Y —_‏ م - 0 ‎OH‏ ‎ha‏ ب ‎H‏ 1 ‎Rr: In NH, 2 0 ً N‏ ‎hn‏ هل 1 > يب 0 ‎R | " 7 rR’‏ ‎A 8 27 A A &‏ ‎Rr rt R‏ ‎{am (VIN) (IX)‏ ‎OH SH NH,‏ بج" < ‎Ce << Ck‏ اع ا د ‎ZV Rr?‏ موك ‎A Rr? 7 A‏ ‎{IX} {Xa) {xla}‏ مخطط 4 يتم تفاعل ‎ketone‏ له الصيغة (111)؛ مع ‎ammonia‏ لتشكيل مركب وسيط ‎(VII)‏ (مخطط 4). لا يتم عزل مركب له الصيغة (7111) عبارة عن ويمكن استبداله للخطوة التالية مباشرة في نظام من © وعاء واحد. ‎aig‏ أيضاً تفاعل المركب ‎(VIII)‏ مع ‎ethyl 2-oxopropanoate‏ لتشكيل مركب ‎imidazole‏ له الصيغة ‎(IX)‏ . يمكن إجراء التفاعل المذكورة عند درجة حرارة تتراوح بين درجة ‎Sha‏ ‏الغرفة و+ ب ‎Aa‏ مذيب مناسبء؛ ‎ethanol « methanol Jie‏ أو ‎isopropyl alcohol‏ ثم يمكن الحصول على مركب أمينو ‎(Xa) imidazole‏ بواسطة تشكيل مركب وسيط ‎(Xa)‏ بواسطة تفاعل كحول له الصيغة ‎(IX)‏ مع كاشف إدخال كبريت ‎phosphorus pentasulfide Jie‏ أو في ‎٠‏ وجود قاعدة ‎pyridine Jie‏ (مخطط 4). يمكن إجراء التحويل إلى مركب له الصيغة ‎(Xa)‏ بواسطة تفاعل المركب الوسيط له الصيغة ‎(Xa)‏ مع ‎ammonia‏ « أو في وجود عامل أكسدة ‎oxidation‏ ‎agent‏ ¢ مثل ‎tert-butyl hydroperoxide‏ . الطريقة )0( : تشكيل مركب مناظر له الصيغة ‎(Xi)‏
_ 7 0 — ‎HS NH,‏ 3 ‎NH, 3‏ ‎JY‏ حلي 0 ‎“Cr S Cr Ya‏ ‎RF —— RF‏ ‎A 8 NH, Lk‏ ‎(ti)‏ 000 ‎SNH R\_ N‏ و1 ‎HS NH,‏ لم = ) ‎NN Rr:‏ م ‎on - foes TTT = ho‏ = مايه - معن ‎Cre‏ ‎A 7 A Rr? “A 0‏ 7 ‎(Xin (XIV) (Xn)‏ مخطط © يتم تفاعل ‎ketone‏ له الصيغة (111)» مع ‎ethanebis(thioamide)‏ في وجود ‎ammonia‏ لتشكيل مركب له الصيغة ‎(XII)‏ (مخطط #). يمكن إجراء التفاعل المذكور عند درجة ‎pha‏ تتراوح بين © درجة حرارة الغرفة و+ ‎VA‏ م» في مذيب مناسب؛ مثل ‎isopropyl ethanol » methanol‏ ‎alcohol‏ . يتم تفاعل عامل ‎methyl iodide Jie AX‏ و ‎thioimidazole‏ لها الصيغة ‎(XII)‏ ‏لتشكيل مركب له الصيغة ‎(XIV)‏ (مخطط ©). يمكن أيضاً تحويل المركب المذكور ‎(XIV)‏ ‏مركب له الصيغة ‎(XI)‏ ؛ حيث أ عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ مثل ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ « بواسطة تفاعله مع كاشف فلزي عضري؛ مقثل ‎methylmagnesium bromide‏ أو ‎ethylmagnesium‏ ‎bromide ٠‏ « أو في وجود محفز مناسب» مقل ‎bis(diphenylphosphino)propane]nickel(Il)‏ ‎chloride‏ بشكل بديل؛ يمكن أيضاً الحصول على مركب له الصيغة ‎R1) (XI)‏ عبارةٍ عن ‎alkyl‏ ‎methyl Jie‏ أو ‎ethyl‏ ) بواسطة تفاعل مركب له الصيغة ‎(XIV)‏ مع خليط من ‎zine iodide‏ وكاشف ‎Grignard‏ مثل ‎methylmagnesium bromide‏ « أى ‎ethylmagnesium bromide‏ ¢ أو في وجود محفز مناسب مثل ‎bis(triphenylphosphine)palladium(Il) chloride‏ في مذيب مناسب ‎-methyl-tetrahydrofuran or toluene «THF Jw ©‏
— $ م - طريقة )1( تشكيل مركب مناظر له الصيغة ‎(Xi)‏ ‎HS.
NM,‏ ‎N‏ ‏ا ‎NH who H,‏ . راحب 5 ا 8 ‎a A Po‏ ‎(VI) (XI)‏ ‎HS NH 1 NH R! NH,‏ 2 2 ل 5 ‎I‏ ‎TC << TO‏ مج ا ال سر و2 ‎on (Xv) x0‏ - | } 1 يتم تفاعل إيمين له الصيغة ‎VII)‏ (¢ مع ‎ethanebis(thioamide)‏ لتشكيل مركب لها الصيغة ‎(XII) ©‏ (مخطط 1). يمكن إجراء التفاعل المذكور عند درجة حرارة تتراوح بين ‎VY ob‏ م و+185م؛ في مذيب مناسب؛ مثل ‎ethanol « methanol‏ أو ‎isopropyl alcohol‏ . يتم تفاعل عامل ألكلة؛ ‎thioimidazole s methyl iodide Jie‏ له الصيغة ‎(XII)‏ لتشكيل مركب له الصيغة ‎(XIV)‏ ‏(مخطط 1( يمكن أيضاً تحويل مركب ‎(XIV)‏ المذكور إلى مركب له الصيغة ‎¢(XT)‏ حيث 18 عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ مثل ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ ؛ بواسطة تفاعله مع كاشف عضوي فلزي؛ ‎Jie‏ ‎methylmagnesium bromide ٠‏ أى ‎ethylmagnesium bromide‏ » أو في وجود محفز مناسب»؛ ‎Jie‏ ‎bis(diphenylphosphino)propane]nickel(II) chloride‏ . بشكل بديل» يمكن أيضاً الحصول على مركب له الصيغة ‎(XT)‏ (ل1 عبارة عن ‎methyl Jie alkyl‏ أو ‎(ethyl‏ بواسطة تفاعل مركب له الصيغة ‎(XIV)‏ مع خليط من 1001206 عدصت و كاشف ‎methylmagnesium ~~ JA Grignard‏ عمتسوضط ‏ أى ‎ethylmagnesium bromide‏ » أو في وجود محفز مناسب ‎Je‏ ‎bis(triphenylphosphine)palladium(Il) chloride ٠١‏ في مذيب مناسب مثل ‎2-methyl- «THF‏ tetrahydrofuran or toluene 1 1 ‏لزي‎ OR! 3 SR
Coke Cs = ‏سس‎ ‏بير‎ ae THOR), A 8
R
(XVII) {Hn (XV)
V Ll ‏بواسطة تفاعل مركب له الصيغة 010 مع مركب له‎ (XV) ‏يمكن الحصول على مركب له الصيغة‎ ‏يتم‎ .) tert-butyl ‏سبيل المثال‎ Ae) alkyl ‏حيث "لع عبارة عن‎ oY ‏(مخطط‎ (XVI) ‏الصيغة‎ ©
Bye R"? ‏حيث‎ (XVII) ‏إجراء التفاعل في وجود حمض لويس مناسب» مثل مركب له الصيغة‎ عن ‎isopropyl ethyl Jie) alkyl‏ ). يتم إجراء التفاعل في مذيب مناسب ‎dichloromethane, 2-methyl-tetrahydrofuran or Jie)‏ ‎(tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة تتراوح بين درجة حرارة الغرفة و درجة حرارة الإرجاع؛ باستخدام ‎٠‏ التقطير ‎١‏ لأزيوتروبي ‎azeotropic distillation azeotropic distillation‏ لإزالة كحول متكون في التفاعل. الطريقة ‎(A)‏ تشكيل مركب مناظر لها الصيغة (أنا/ا6): بن 8 0 ‎R" J RS‏ ستيج ‎o No‏ ٍ املح سد ‎RE 1 RN,‏ يس ! ‎P Rm‏ | أ مج > ‎A 7 A rE A‏ ‎un (XIX) (XVI)‏
—-_ 0 1 —_ مخطط ‎A‏ ‏يمكن الحصول على مركب له الصيغة ‎(XIX)‏ بواسطة تفاعل مركب له الصيغة ‎(I)‏ باستخدام ‎hydroxylamine hydrochloride‏ و قاعدة مثل ‎potassium acetate‏ في مذيب مناسب ‎Jie‏ خليط من الماء و كحول مناسب ‎ethanol Jie‏ عند درجة حرارة الإرجاع (مخطط ‎(A‏ . يمكن أيضاً تحويل © مركب ‎(XIX)‏ المذكور إلى مركب له الصيغة ‎(XVII)‏ بواسطة تفاعله مع مركب له الصيغة ٠ aryl ‏أو‎ alkyl ‏عبارة عن‎ RP ‏حيث‎ (XX) ‏عند‎ triethylamine ‏أو في وجود‎ dichloromethane ‏يتم إجراء التفاعل في مذيب مناسب مثل‎ ‏م و درجة حرارة الغرفة.‎ VA ‏درجة حرارة تتراوح بين‎ :)7040( ‏الطريقة (4): تشكيل مركب مناظر لها الصيغة‎ 555 0 N 7 “Oke CL
R ‏رص‎ ‎A RQ? A gt (iy XX) ye مخطط ‎A‏ ‏يمكن الحصول على مركب لها الصيغة ‎(XXI)‏ حيث ‎RM‏ عبارة عن ‎methyl Jie alkyl‏ بواسطة تفاعل مركب له الصيغة ‎(II)‏ مع مركب ‎Js silicon‏ 1111105 في مذيب مناسب مثل داي .)3 ‏(مخطط‎ tetrahydrofuran ‏أو‎ -tetrahydrofuran - methylY ‏ميثان»‎ chloro ‏تشكيل مركب مناظر لها الصيغة (ه0ل):‎ :)٠١( ‏الطريقة‎ VO
_ 7 م ‎SH‏ ‏لا ‎FC " As‏ ‎NN‏ 2ج 5 8ج 2 ‎OC‏ — ينه — ينج ‎Rr‏ | لأس ‎Jor‏ ‎rt‏ اد 2 فج ‎A rt A‏ ‎(XKHI) (vin (Xa)‏ ‎NH,‏ ‏جلا ‎NH; 8 NN‏ ‎Or‏ — ‎—R®‏ ‏مج ‎A‏ ‎(Xia)‏
مخطط ‎٠١‏ ‏يمكن الحصول على مركب له الصيغة ‎(VII)‏ بواسطة تفاعل مركب ‎(XXII)‏ (حيث ‎PG‏ عبارة عن مجموعة حماية على سبيل المثال ‎SOR! Jie‏ (الطريقة (7)؛ الصيغة ‎SIR™ (XV‏ (مثل ‎(SiMe3 ©‏ (طريقة )3( الصيغة ‎¢(XXI‏ (7(2ل2)0(08 (طريقة ‎¢(A)‏ صيغة ‎alkyl S(0)2 «(XVIII‏ ؛ ‎alkyl C(0)O‏ ؛ ‎OH‏ أو ‎alkyl O‏ باستخدام طريقة مناسبة لإزالة مجموعة الحماية 20 لتشكيل إيمين ‎(VII)‏ (مخطط ‎.)٠١‏ يمكن أن تتمثل الطريقة المناسبة؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ في معالجة المركب المذكور 167011 مع حمض ‎hydrochloric acid Jie‏ تحت ظروف جافة في ‎Gude‏ ‏مناسب (مثل ‎dioxane‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ ) + أو المعالجة باستخدام مذيب بروتوني مثل ‎Loxic)methanol | ٠‏ و5146 = ‎(PG‏ يمكن عزل المركب ‎(VIN)‏ أو تفاعله أيضاً دون عزل. ثم يتم أيضاً تفاعل مركب له الصيغة ‎(VII)‏ مع ‎2-oxopropane thioamide‏ (الذي تم وصفه في 4 .م ,744 ‎(Asinger et al.
Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol‏ في وجود ‎triethyl orthoformate‏ ؛ في مذيب ‎methanol Jie‏ عند درجة حرارة تتراوح بين درجة حرارة الغرفة و درجة حرارة الإرجاع»؛ تحت ظروف ‎(Dean-Stark‏ لإنتاج مركب له الصيغة ‎(Xa)‏ + يمكن ‎Yo‏ إجراء التحويل إلى مركب له الصيغة ‎(Xa)‏ بواسطة تفاعل المركب الوسيط له الصيغة ‎(Xa)‏ مع
_ ‏م‎ A _ ‏تم‎ 13 . tert-butyl hydroperoxide Jie ¢ oxidation agent ‏في وجود عامل أكسدة‎ ¢ ammonia ‏في العملية التي تم وصفها‎ 2-oxobutanethioamide ‏بدلا من‎ 2-oxopropane thioamide ‏تبادل‎ ‎(XTa) 5 (Xa) ‏بدلاً من‎ (XIb) 5 (Xb) ‏يتم الحصول على مركبات لها الصيغة‎ ٠١ ‏في مخطط‎ ‏ولا هب‎ 7 ١ / 0 ‏ا , أ‎ ‏ا‎ 7
A ‏فج‎ A ‏8ج‎ ‎(Xb) (XIb) (Xa) ‏تشكيل مركب مناظر لها الصيغة‎ :)١١( ‏الطريقة‎ © 1 SH NH,
A 7
NH N N NH ” NON 2 5 rR 3 R=
R = In ‏هيد‎ > In ‏هيبت‎ | = In 5 -R® | P | —R° AR 7 ‏يك‎ A 8 A rR?
R R
(Vin) (xa) (Xia) مخطط ‎١١‏ . يمكن الحصول على مركب لها الصيغة ‎(Xa)‏ من مركب له الصيغة ‎(VII)‏ (مخطط ‎.)١١‏ يتم تفاعل إيمين له الصيغة ‎(vi)‏ مع ‎I~) 2-oxopropane thioamide‏ وصفه في ‎Asinger et al.‏ ‎(Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51.64 ٠١‏ في مذيب مثل ‎vemethanol‏ ‏درجة حرارة تتراوح بين درجة حرارة الغرفة ودرجة حرارة الإرجاع لإنتاج مركب له الصيغة ‎(Xa)‏ ‏يمكن الحصول على مركب ‎(VII)‏ من ‎ketone‏ له الصيغة (111) (مخطط ¢( أو تحضيرهٍ بواسطة طرق معروفة للشخص الماهر في الفن. يتم بعد ذلك تفاعل مركب له الصيغة ‎(Xa)‏ مع ‎ammonia‏ ‏؛ لإنتاج مركب له الصيغة (ه0ل). إذا تم ‎2-oxopropane thicamide Jali‏ بدلا من -2
_ 5 م - ‎oxobutanethioamide‏ في عملية تم وصفها في المخطط ١١؛‏ يتم الحصول على مركبات لها الصيغة ‎(XIb) 5 (Xb)‏ بدلاً من ‎(Xa)‏ و ‎(Xa)‏ (انظر أعلاه). طريقة ‎(VY)‏ تشكيل مركب مناظر له الصيغة (و0): ‎SH NH‏ ] ‎PG 2‏ ‎NH 2 !‏ 2 2 ‎R hn Ss R In _ R In‏ ‎A R® A R® A R®‏ ‎(XXill) (Xa) (Xla)‏ © مخطط ‎١١‏ ‏يتم تفاعل مركب له الصيغة ‎PG Cua) (XXII)‏ عبارة عن مجموعة حماية على سبيل المثال ‎Jie‏ ‎SOR!‏ (طريقة. ‎¢(V)‏ صيغة ‎SRM (XV‏ (مثل ‎SiMe3‏ طريقة )1( صيغة 00ر)؛ 2 لع)(2)0) (طريقة (4) صيغة ‎OH » alkyl C(O)O © alkyl S(0)2 «(XVIII‏ أو ‎alkyl O‏ مع ‎2-oxobutanethioamide‏ (تم وصفه في ‎Asinger et al.
Justus Liebigs Annalen der Chemie‏ ‎0٠‏ 4ر5 ‎vol 744, p.‏ ,1971) في مذيب مثل ‎acetonitrile‏ عند درجة حرارةٍ تتراوح بين ‎٠٠١+‏ مم ‎Vets‏ م لإنتاج مركب له الصيغة ‎(Xa)‏ (مخطط ‎.)١١‏ يتم بعد ذلك معالجة مركب له الصيغة ‎(Xa)‏ باسستخدام ‎ammonia‏ © في مذيب مناسب مقل ‎«THF « methanol‏ أو ‎2-methyl-‏ ‎tetrahydrofuran‏ في وجود عامل أكسدة ‎tert-butyl hydroperoxide Jie ¢ oxidation agent‏ « عند درجة حرارة تتراوح بين درجة حرارة الغرفة و١٠١٠‏ م؛ في نظام مغلق؛ لإنتاج مركب له الصيغة ‎(XIa) ٠‏ إذا ت تبادل ‎2-oxopropane thicamide‏ بدلا من ‎2-0xobutanethioamide‏ في عملية تم وصفها بواسطة مخطط ‎VY‏ ويتم الحصول على مركبات لها الصيغة ‎(XIb) 5 (Xb)‏ (انظر أعلاه) بدلاً من ‎(Xa)‏ و(ه0).
و1 - طريقة ‎(VY)‏ تشكيل مركب مناظر له الصيغة ‎(XT)‏ ‏5 ‎HS NH,‏ ‎ne ws NH, JI‏ ‎RE mnt stem J -‏ ‎Age # A Rr‏ ‎aI {Xan‏ § ‎HS NH, 5 NH, R NH,‏ ‎N RA Yh RA > Ja i‏ = ‎R® | rR‏ 7" ل مج ‎A‏ م ‎A 8 A‏ 8 ‎{Xi (XIV) (xh‏ مخطط ‎VY‏ ‏يتم تفاعل مركب له الصيغة ‎(XX)‏ حيث ‎PG‏ عبارة عن مجموعة حماية على سبيل المثال ‎Jie‏ ‎SOR! ©‏ (طريقة (7)» صيغة ‎(SiMe3 Jig) SIR (XV‏ (طريقة )1( صيغة ‎(XXI‏ ‎(PO)R)2‏ (طريقة ‎«(A)‏ صيغة ‎OH « alkyl C(0)O © alkyl S(0)2 «(XVII‏ أى ‎O alkyl‏ « مع إيثانوبيس (ثيوأميد) لتشكيل مركب له الصيغة ‎(XII)‏ (مخطط ‎(VY‏ يمكن إجراء التفاعل المذكور عند درجة حرارة تتراوح بين درجة حرارة الإرجاع و+780م؛ في مذيب مناسب؛ مثل ‎ethanol ¢ methanol‏ أو ‎isopropyl alcohol‏ « أو في وجود ‎ammonia‏ . عامل ‎Je AK‏ ‎ohyy methyl iodide ٠‏ تفاعل ‎thioimidazole‏ له الصيغة ‎(XII)‏ لتشكيل مركب له الصيغة ‎(XIV)‏ ‏(مخطط ‎(VF‏ يمكن أيضاً تحويل المركب المذكور ‎(XIV)‏ إلى مركب له الصيغة (70)؛ ‎Cua‏ ل عبارة عن مجموعة ‎methyl Ji alkyl‏ أو ‎ethyl‏ ؛ بواسطة تفاعله مع كاشف فلزي عضوي؛ متل ‎methylmagnesium bromide‏ أو ‎ethylmagnesium bromide‏ + أو في وجود محفز مناسب؛ مثل ‎bis(diphenylphosphino)propane]nickel(Il) chloride‏ . بشكل بديل» يمكن أيضاً الحصول على
مركب له الصيغة ‎R') (XI)‏ عبارة عن ‎methyl Jie alkyl‏ أو ‎(ethyl‏ بواسطة تفاعل مركب له الصيغة ‎(XIV)‏ مع خليط من ‎zinc iodide‏ كاشف ‎bromide methyl Jie Grignard‏ مغنيسيوم؛ ‎ethylmagnesium bromide sl‏ » أو في وجود محفز مناسب ‎Jie‏ ‎bis(triphenylphosphine)palladium(IT) chloride‏ في مذيب مناسب مثل ‎2-methyl- «THF‏ ‎tetrahydrofuran or toluene ©‏ طريقة ‎(V£)‏ تشكيل مركب مناظر له الصيغة (]): ‎R !‏ 1 ‎R Se H, Dd‏ ‎N 4 R2 NN‏ ‎LG ) - > Jr‏ مر ‎n rR | P‏ ‎Re‏ 8 8 َم ‎(XXIV) 0‏ مخطط ‎١٠4‏ ‏يمكن الحصول على مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎R?‏ عبارة عن ‎aryl‏ به أو ‎aryl‏ غير متجانس»؛ ‎Vo‏ (مخطط ¢) ( ‎all‏ ء من؛ على سبيل المثال ‘ مركب له الصيغة ‎(XXIV)‏ ¢ وتفاعل مركب مذكور له الصيغة ‎(XXIV)‏ مع ‎boronic acid‏ أى ‎boronic ester or a stannane‏ له الصيغة ‎«T-R?‏ حيث ‎T‏ ‏على سبيل المثال عبارة عن ‎«(alkyl O)B (B(OH),‏ أو 80183؛ و عبارة عن ‎aryl‏ به أو ‎aryl‏ غير متجانس؛ أو في وجود محفز فلز انتقالي مثل محفز ‎palladium‏ ؛ مثل : ‎[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(Il) chloride, |‏ ‎tetrakis(triphenylphosphine)-palladium(0), palladium diphenylphosphineferrocene Vo‏ ‎dichloride, palladium(II) acetate or bis(dibenzylideneacetone) palladium (0), or sodium‏ tetrachloropalladate (II) : ‏بشكل اختياري؛ يتم استخدام مركب ترابطي مناسب مثل‎ triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine or 2-(dicyclohexylphosphino)biphenyl, 3- (di-tert-butylphosphonium)propane sulfonate, or zinc and sodium triphenylphosphinetrimetasulfonate 8 ‏أو‎ » triethyl amine J ¢ alkyl amine » cesium fluoride Jie ‏يمكن استخدام قاعدة مناسبة؛‎ potassium carbonate, sodium ‏مكل‎ hydroxide ‏فلز قلوي أو كربونات فلز قلوي أرضي أى‎ ‏في التفاعل. يمكن إجراء التفاعل‎ ¢ carbonate, cesium carbonate, or sodium hydroxide toluene, tetrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, ‏المذكور في مذيب مناسب»؛ مثل‎ dioxane, dimethoxyethane, water, ethanol, N,N-dimethylacetamide, acetonitrile or NN- ٠
R? ‏؛ أوخلائط منها. بشكل بديل يمكن تحضير مركب له الصيغة )1( حيث‎ dimethylformamide ‏حيث‎ (Ta) ‏بواسطة التحويل إلى مركب‎ (XXIV) ‏من مركب‎ heteroaryl ‏به أو‎ aryl ‏عبارة عن‎ ‏مركب‎ Joli ‏(مخطط ؟ ١أ). ثم يمكن‎ (B(Oalkyl)y ‏تكون 7 كما تم وصفها أعلاه (و(5)017 أو‎ ‏عبارة عن مجموعة‎ LG heteroaryl ‏به أو‎ aryl ‏حيث 82 عبارة عن‎ R2-LG ‏مع مركب‎ (Ia) .)1( ‏لإنتاج المركب‎ halogen ‏تاركة مثل‎ ٠ 1 ‏نج‎ NH, R ‏تبت‎ NH, bath a
N NN
MN T
“Che — ” ‏يوه‎ ‎| Co rR” _ ] mm] ‏لم = ب ب‎ Ne (XXIV) (la)
مخطط ‎١‏ أ الطريقة ) ‎Yo‏ ( تكوين مركب مناظر له الصيغة 0 : يمكن الحصول على مركب له الصيغة (1) (إمخطط 4 ‎Cua of)‏ ث8 عبارة عن ‎cyano‏ ؛ بالبداية من؛ على سبيل المثال؛ مركب له الصيغة ‎(XXIV)‏ حيث ‎LG‏ عبارة عن مجموعة تاركة ‎halogen Jie‏ ؛ ‎bromide« iodide Jw) ©‏ أو ‎chlorine‏ (¢ و تفاعل مركب الصيغة ‎(XXIV)‏ المذكور مع عامل
تفاعل فلزي من ‎cyano‏ مثل سيانيد النحاس ‎(I)‏ ‏الطريقة ‎(V1)‏ تكوين مركب مناظر له الصيغة ([): يمكن الحصول على مركب له الصيغة (1)» حيث 1 عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ مثل ‎methyl‏ من مركب له الصيغة ‎(XXIV)‏ (مخطط 4 ‎.)١‏
‎٠‏ حيث ‎LG‏ تمثل مجموعة تاركة؛ ‎halogen (Jie‏ ؛ ‎bromide¢ iodide Jia)‏ أو ‎chlorine‏ (¢ بالتفاعل مع عامل تفاعل فلزي عضوي يتم الحصول عليه من ‎methyl bromide zinc iodide‏ و ‎methylmagnesium‏ تحت تأثير محفز فلزي انتقالي ‎Pie‏ ‎bis(triphenylphosphine)palladium(TI) chloride‏ الطريقة ‎(VY)‏ تكوين مركب مناظر له الصيغة )(0):
‎٠‏ يمكن الحصول على مركب له الصيغة (1) ‎Ble RP Cus‏ عن ‎alkyne‏ من مركب له الصيغة ‎(XXIV)‏ (مخطط ؛٠)»‏ حيث ‎LG‏ تمثل مجموعة تاركة؛ ‎halogen Jie‏ ¢ (مثل ‎iodide‏ أو ‎o bromide‏ بالتفاعل مع ‎alkyne‏ مثل ‎cycloalkylethyne sl alkylethyne‏ تحت تأثير محفز فلزي انتقالي ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) Jie‏ 4( وجود قاعدة ‎triethylamine ie‏
‎iodide‏ النحاس (1). وتتم ‎alkyne dallas‏ ب ‎silylated‏ اختيارياً. ويمكن ان يتم التفاعل المذكور في نطاق درجة حرارة يتراوح بين درجة حرارة الغرفة ودرجة حرارة الارتجاع؛ في مذيب مناسب؛ ‎Jie‏ ‎THF‏ أو ‎toluene‏ . الطريقة ‎(VA)‏ تكوين مركب مناظر له الصيغة (1): © يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎ie R?‏ عن ‎NHCOR®‏ وفقاً لمخطط ‎١4‏ بتفاعل مركب له الصيغة ‎(XXIV)‏ مع مركب 270)0(11112 في وجود محفز ‎palladium‏ مناسب مثل ‎palladium) acetate‏ » اختيارياً في وجود مركب ترابطي مناسب ‎Xantphos Jie‏ . ويتم التفاعل المذكور في وجود قاعدة مناسبة ‎cesium carbonateic‏ في مذيب مناسب ‎THF Jie‏ أو ‎2-methyl-‏ ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة بين درجة حرارة الارتجاع و مخ م ‎Yo‏ الطريقة )4 1( تكوين مركب مناظر له الصيغة (1): يمكن الحصول على مركب له الصيغة )1( حيث ‎R?‏ عبارة عن ‎NHC(O)R®‏ من مركب له الصيغة ‎(XXIV)‏ على النحو الموضح في مخطط ‎No‏ ‎OH ;‏ ب : ‎RN NH, R? NH, LE RN Me‏ ‎ha! I poy, NN‏ ‎Le ye , aN be R =r" Nh,‏ ‎Cre — "Ore — “CC‏ ‎A re A RE oo A RE‏ 0 وموم ‎(XXIV)‏ ‏مخطط ‎Yo‏ ‎٠‏ يتفاعل مركب له الصيغة ‎(XX1V)‏ مع ‎ammonia‏ في وجود ‎trans-4-hydroxy-L-proline,‏ ‎potassium carbonate and copper(Tiodide‏ في مذيب ‎DMSO Js‏ عند درجة حرارة بين ‎day‏
‎oo —‏ 1" — حرارة الغرفة و١٠٠١‏ م للحصول على مركب له الصيغة ‎(XXV)‏ كذلك يتفاعل المركب المذكور الذي له الصيغة ‎(XXV)‏ مع ‎carboxylic acid‏ له الصيغة ‎(XXVI)‏ حيث تكون 18 على النحو المبين أعلاه. ويتم التفاعل في وجود عامل إقران مناسب من ‎amide‏ مثل-1-6 ‎dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimide‏ في مذيب ‎«DMFJis‏ اختيارياً في وجود ‎hydrochloric acid ~~ ©‏ ‎A R® 0‏ 0 2 3 2“ ‎rR‏ ست ْ ‎Sx oR > 0 2‏ ‎xin {ii‏ مخطط ‎١١‏ ‏يمكن الحصول على مركب له الصيغة ‎(IIb)‏ بتفاعل ‎ketone‏ له الصيغة ‎(XII)‏ مع ‎aldehyde‏ أو ‎ketone‏ له الصيغة ‎(XXII)‏ في وجود قاعدة مثل ‎proline « piperidine ¢ pyrrolidine‏ ¢ ‎morpholine ٠‏ أو ‎Borax‏ في مذيب مناسب ‎toluene: benzeneie‏ بلمصعفطاعته أو ‎ethanol‏ أو خليط من الماء وكحول مناسب مثل ‎methanol‏ أو ‎ethanol‏ في نطاق درجات حرارة بين درجة حرارة الغرفة و+١8١‏ أم (مخطط ‎.)١6‏ ‏الطريقة ‎(YY)‏ تكوين مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‎R! NH, R! NH,‏ ب ‎i‏ 8 - ‎I‏ برمتم 17 ‎L6 A) 00811 8 0‏ ميخ خخ مح ‎A RS A KE‏ 0 000/1 ‎٠‏ مخطط ‎VV‏
يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث 182 عبارة عن ‎OR‏ بتفاعل مركب له الصيغة ‎(XXIV)‏ ‏حيث ‎LG‏ تمتل مجموعة تاركة؛ ‎iodidecfis) ¢ halogen Jie‏ أو ‎bromide‏ )؛ مع كحول له الصيغة (706711) في وجود محفز ‎palladium‏ مناسب مثل ‎palladium(Il) acetate‏ » اختيارياً في وجود مركب ترابطي مناسب ‎2-(di-t-butylphosphino)-1,1 binaphthyl Jie‏ (مخطط ‎(VY‏ يتم © التفاعل المذكور في وجود قاعدة مناسبة ‎cesium carbonate fie‏ في مذيب مناسب ‎THF Ju‏ -2 ‎methyl-tetrahydrofuran‏ أو ‎toluene‏ عند درجة حرارة بين ‎Xu‏ مو مخ م ‎RELG o‏ 0 ‎A base A‏ ‎١‏ 000/10 مخطط ‎YA‏ ‏يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(IT)‏ حيث 182 ‎ple‏ عن ‎OR?‏ بتفاعل مركب له الصيغة ‎(XXVIII) ٠١‏ 3 مع مركب له الصيغة ‎LG Cua ‘ (XXIX)‏ تمتل مجموعة تاركة مناسبة؛ ‎halogen Jie‏ ‎iodide 0 « bromide¢ chloride Ji)‏ ( أو ‎trifluoromethylsulphonate‏ ¢ في وجود قاعدة مناسبة مثل كربونات قلوية؛ ‎Na2CO3:K2CO3 (Cs2C0O3 Jie‏ « في_مذيب مناسب-2 ‎THF,‏ ‎methyl-THF, DMF, or DMSO‏ « أو خليط منهاء عند درجة حرارة بين صفر ‎"١٠ ١-‏ م (مخطط ‎(OA‏ ‎٠‏ الطريقة ‎)١(‏ تكوين مركب له الصيغة ‎(IT)‏ ‎ROH 2 0‏ و بج“ ‎“C0 )00/11( R‏ ‎PPh, DIAD ZA‏ ام ‎POV (ny‏
مخطط 14 ‎(Sa‏ تحضير مركب له الصيغة ‎Cus (IT)‏ 1 عبارة عن 08 بتفاعل مركب له الصيغة ‎(XXVIII)‏ ؛ مع مركب له الصيغة (26611)؛ في وجود مصدر ‎phosphine‏ مناسب ‎tripheny! (fie‏ ‎phosphine‏ ¢ في وجود عامل تفاعل تنشيط مناسب ‎diethyl azodicarboxylate fie‏ ¢ في مذيب © مناسب ‎(THF- methyl=Y (THF Jia‏ أو ‎DMF‏ أو خليط منهاء عند درجة حرارة صفر-١٠٠‏ أم (مخطط 14( الطريقة (4 7) تكوين مركب له الصيغة ‎(XXX)‏ : ب 0 ملا اس ‎H‏ 0 ‎“CHO‏ له ‎NO‏ ‎OH —_— OH —‏ ‎TA THOR), A‏ ‎(tc) VI (va)‏ هام انهلا ‎i‏ ‎$C‏ ‎i” Nw 6 oF‏ يل سم ‎RE pr‏ 0000 مي 5 .م ‎A A‏ ‎(Villa) (Xo)‏ ‎AN NH,‏ و 8 ‎J i‏ هلا ‎N‏ م ‎NH‏ بالا ‎RZ‏ ‎A JF‏ عملا ‎A‏ ‎F‏ ‎(Xd) (XX)‏ مخطط ‎Yo‏ ‎٠‏ يمكن الحصول على مركب له الصيغة ‎(VIIa)‏ على سبيل المثال بالطريقة ‎(vid)‏ والطريقة ‎(x)‏ على النحو الموضح في مخطط ‎(Sa .٠١‏ الحصول على مركب الصيغة ‎(VIIa)‏ المذكور بتفاعل
مركب ‎¢(XVa)‏ مع حمض ‎hydrochloric acid (ie‏ تحت ظروف جفاف في مذيب مناسب (مثل ‎dioxane‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ ). ويمكن عزل المركب ‎(Vila)‏ أو تفاعله بشكل أكبر دون عزل. كذلك يتفاعل مركب الصيغة ‎(Villa)‏ مع ‎2-oxopropane thioamide‏ (مبين في ‎Asinger et al.‏ ‎(Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 5164‏ اختيارياً في وجود ‎triethyl‏ ‎orthoformate ©‏ ؛ في مذيب ‎methanol Jie‏ عند درجة حرارة بين درجة حرارة الغرفة ودرجة ‎sha‏ ‏الارتجاع؛ اختيارياً تحت تحت ظروف التقطير الأزيوتروبي ‎azeotropic distillation‏ ؛ للحصول على مركب له الصيغة ‎(Xe)‏ ‏ويمكن الحصول على مركب له الصيغة ‎(Xd)‏ بتفاعل مركب له الصيغة ‎(Xa)‏ مع عامل فلورة مناسب مثل مركب له الصيغة ‎(XXXT)‏ تحت تأثير ‎cuprous iodide‏ في ‎Ji alice cule‏ ‎acetonitrile ٠‏ » عند درجة حرارة بين درجة حرارة الغرفة ودرجة حرارة الارتجاع. ويمكن أن يتم التحويل إلى مركب له الصيغة ‎(XXX)‏ بتفاعل مركب له الصيغة ‎(Xd)‏ مع ‎ammonia‏ » اختيارياً في وجود عامل أكسدة ‎oxidation agent‏ » مثل ‎tert-butyl hydroperoxide‏ . تعتبر المركبات التي لها الصيغة ‎(XX) (XVI) (XVI) (XII) (VI) «(V) (I) ¢(IN)‏ ‎(XXVID) 5 «(XXVI) (XXII)‏ مركبات متوفرة تجارياً؛ أو تعتبر معروفة في المراجع؛ أو يتم ‎١٠‏ تحضيرها بالعمليات العيارية المعروفة في المجال. الطرق العامة كانت كافة المذيبات المستخدمة من فئة تحليلية وتم استخدام مذيبات غير مائية متوفرة تجارياً بشكل روتيني في التفاعلات. وتم توفير المواد البادئة المستخدمة من مصادر تجارية؛ أو تم تحضيرها وفقاً للإجراءات المبينة في المراجع. تشير درجة حرارة الغرفة إلى ‎YO - To‏ م. ويتم تقديم تركيبات
+ - خلائط المذيبات كنسبة مئوية بالحجم أو نسب بالحجم. وتم التسخين بالميكروويف في تجويف ميكروويف ‎Initiator «Biotage Creator‏ أو ‎Smith Synthesizer‏ أحادي النمط ينتج أشعة متصلة عند ‎YEO‏ ميتجاهيرتز. وينبغي إدراك أنه يمكن استخدام موجات الميكروويف في تسخين خلائط التفاعل. © وتم إجراء الكروماتوجراف ذي الطبقة الرقيقة ‎(TLC)‏ باستخدام ألواح ‎Merck TLC‏ (جل سيليكا 60 ‎(Foss‏ وتن تصوير البقع بالأشعة فوق البنفسجية. وتم إجراء كروماتوجراف العمود الوميضي ذي الطور المستقيم (كروماتوجراف الوميض") يديياً باستخدام 6ا0600سيليكا 60 ‎gel‏ (2,040- الا ٠مم)ء‏ أو ‎i‏ باستخدام نظام ‎ISCO Combiflash® Companion™‏ الذي يستخدم أعمدة ‎RediSep™ (aves‏ في الطور العادي باستخدام أنظمة المذيبات المشار إليها. تم فصل الأطوار ‎٠‏ اختيارياً باستخدام فاصل الأطوار ‎Tsolute®‏ ‎NMR‏ ‏تم تسجيل أطياف ‎NMR‏ باستخدام مقياس أطياف ‎Tres NMR‏ ميجاهيرتز مزود بمسبار ذي تصميم مناسب. تم تسجيل الأطياف عند درجة حرارة البيئة المحيطة ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك. يتم بيان الإزاحات الكيميائية بالجزء في المليون قبل وبعد ‎TMS‏ (صفر جزء في المليون). تم ‎Vo‏ استخدام الإشارات المرجعية التالية في ‎٠٠ ATMS H-NMR‏ أو إشارة باقي المذيب ‎DMSO-‏ ‎«ds 5 2.49, 00300 0‏ أسيتون-2.04 46 أو 7.25 8 0003 (ما لم يتم تحديد خلاف ذلك). يشار إلى مضاعفات الرنين ب 5؛ ‎apps br am «qt od‏ للفردي؛ الزوجي؛ ‎(DEN‏ الرباعي؛ ‎cami‏ الواسع ‎alll‏ على الترتيب. وفي بعض الحالات فقط يتم تسجيل الإشارات التشخيصية. تحليلات ‎(HPLC‏ 11010145 و1018 :
و تم إجراء كروماتوجراف السائل عالي الضغط ‎(HPLC)‏ على عمود الطور المعكوس ‎(RP)‏ وتم تطبيق تدرج خطي باستخدام على سبيل المثال الطور المتحرك أ ‎٠١(‏ مللي مولار من 111,056 في © 7 1:011© أو 75 ‎CHACON‏ (مائي)؛ أو 7001 ‎NH;‏ (مائي) أو 70:1 حمض فورميك (مائي)) وب ‎CH3OH)‏ أو 011:017).وتم إجراء تحليلات القياس الطيفي للكتلة ‎(MS)‏ نمط © الأيون الموجب و/ أو السالب باستخدام التأين بالرشاش الكهربي ‎(BSH)‏ و/ أو التأين الكيميائي عند الضغط الجوي ‎(APCIH-)‏ تحليلات ‎GCFID‏ ر00145: تم ‎shal‏ كروماتوجراف الغاز ‎(GC)‏ باستخدام ‎GC‏ مزود بمقياس طيفي للكتلة ‎(MS)‏ أو مكشاف لهبي للتأين ‎(FID)‏ وكان مصدر أيونات ‎MS‏ إما تصادم الإليكترونات ‎(BI)‏ أو التأين الكيميائي ‎٠‏ (ز؛ ‎methane‏ 8د والمتفاعل). للفصل تم استخدام عمود شعري على سبيل المثال 013-5348 ‎Scientific)‏ 177:ه1). تم استخدام تدرج خطي لدرجات الحرارة. ‏الكروماتوجراف التحضيري: ‏تم إجراء الكروماتوجراف التحضيري باستخدام نظام ‎Waters FractionLynx‏ مع ‎Autosampler‏ ‎Waters ( Gradient Pump «(Waters 2767) combined Automated Fraction Collector
XBridge® Prep C8 ‏العمرد؛‎ .(Waters 2996) PDA ‏ى‎ (Waters CFO) Column Switch )2525 ٠ ‎XTerra® Prep MS C8 ‏مم؛ مع عمود حماية؛ خرطوشة‎ Yor X V4 OBD™ ‏ميكرو متر‎ ٠ ‎٠‏ ميكرو متر 19 7 ١٠مم.‏ تم استخدام تدرج أ )40 7 ).+ مولار ‎NHLOAC‏ في ماء ‎MilliQ‏ وه ‎(MeCN 7‏ في ب ‎(MeCN 7 ٠00(‏ أو تدرج أ )£20 ‎١‏ مولار 111:06 في ماء ‎MilliQ‏ وه ‎«(MeOH 7‏ أ ‎+,Y)‏ 7 و15 في ماء ‎(MilliQ‏ أو أ ‎+,Y)‏ 7 حمض فورميك في ‎(MilliQ slo‏ في ‎٠١‏ ب ‎٠00(‏ 2460117) لفصل ‎LC‏ بمعدل تدفق ‎Yo‏ مل / دقيقة. تم إجراء الكروماتوجراف التحضيري
الكيرالي لفصل الأيزومرات على سبيل المثال باستخدام نظام ‎LaPrep®‏ باستخدام العمود المبين ونظام الطور المتحرك . تحليلات 570: ثم إجراء كروماتوجراف المائع فوق الحرج ‎(SFC)‏ باستخدام عمود في الطور المستقيم. وثم ‎PAREN‏ ‏© تدفق متماتل باستخدام الطور المتحرك ‎(CO) f‏ وعلى سبيل المثال ‎shall‏ المتحرك ب ‎«<MeOH)‏
: ‏في الطور المستقيم‎ HPLC ‏أو 108). تحليلات‎ EtOH ‏على عمود ذي طور مستقيم. تم استخدام‎ (HPLC) ‏تم إجراء كروماتوجراف السائل عالي الضغط‎ ‏وب‎ ) heptane!) ‏تدرج خطي أو تدفق متمائل باستخدام على سبيل المثال الطور المتحرك أ‎ .(IPA | EtOH)
‎Ve‏ تم إجراء القياس الطيفي للكتلة ‎le‏ الدقة ‎(HRMS)‏ لقياسات الكتلة الدقيقة باستخدام مقياس طيفي للكتلة ‎Synapt-G2‏ 65 مزود_بمصدر ‎LockSpray‏ ومتصل بنظام ‎Acquity UPLC‏ مع مكشاف ‎PDA‏ وعمود 018 ‎Acquity UPLC BEH‏ أكدت الكتلة المقاسة التركيبة العنصرية في إطار ‎Y‏ جزء في المليون. الاختصارات
‎acetonitrile ACN ٠١ ‏مائي‎ aq ‏الضغط الجوي‎ Atm t-butoxycarbonyl Boclo
VI di-sodium tetraborate or sodium borate or sodium tetraborate Borax benzyloxycarbonyl Cbz 1,1'-carbonyldiimidazole CDI dibenzylideneacetone dba dichloromethane DCM ° diethylamine DEA diisobutylaluminium hydride H-BAL diisopropylethylamine DIBAL-H 1,2-dimethoxyethane DME dimethylformamide—N «N DMF ٠ dimethyl sulfoxide DMSO 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene dppf diethyl ether Et,O ethyl acetate EtOAc ethanol EtOH ٠
— إلا ‎equiv. sl Eq.‏ مكافيء ‎h‏ ساعة (ساعات) ‎HPLC‏ كروماتوجراف السائل عالي الأداء ‎isopropanol IPA‏ ‎LCMS ©‏ القياس الطيفي للكتلة بكروماتوجراف السائل lithium bis(trimethylsilyl)amide LiHMDS methanol MeOH ‏دقيقة (دقائق)‎ min ‏القياس الطيفي للكتلة‎ MS
‎Mw 0٠‏ ميكروويقف ‎ammonium acetate NH4OAc‏ ‎NMR‏ الرنين النووي المغناطيسي ‎Ox‏ الأكسدة ‎Psi‏ رطل لكل بوصة مربعة
‎Quant. ٠‏ كمي
0 ‎RCM‏ التبادل المزدوج لإغلاق الحلقة ‎r.t.‏ درجة حرارة الغرفة ‎SFC‏ كروماتوجراف المائع فوق الحرج ‎trifluoroacetic acid TFA‏ ‎tetrahydrofuran THF ©‏ ‎TLC‏ كروماتوجراف الطبقة الرقيقة ‎tetramethylethylenediamine TMEDA‏ ‎UPLC‏ كروماتوجراف السائل فائق الأداء ‎2-methyl tetrahydrofuran 2-Me THF‏ ‎٠‏ تمت تسمية المركبات باستخدام ‎CambridgeSoft MedChem ELN v2.2‏ أى ‎(ACD/Name‏ ‏الإصدار ‎٠0.8‏ أو ‎٠7‏ أو الإصدار ‎7,١٠‏ البرامج من ‎Advanced Chemistry‏ ‎«Toronto ON «(ACD/Labs) Development, Inc.‏ كتدا ‎www.acdlabs.com‏ « أى ‎«Lexichem‏ ‏الإصدار ‎٠,5‏ البرنامج من ‎-OpenBye‏ ‏الأمثلة ‏0 فيما يلي عدد من الأمثلة غير التفييدية على مركبات الاختراع. المركب الوسيط ‎١‏
‎Yo _‏ _ هه \ 6 = تمت إذابة ‎YY (an 5 ) 6-Bromochroman-4-one‏ مللي مول) 5 ‎2-methylpropane-2-‏ ‎sulfinamide‏ ) 1 جمء ‎YY‏ مللي_مول) في ‎Av) Gla THF‏ مل). تمت إضافة ‎Titanium‏ ‎٠١( ethoxide‏ جم؛ £ مللي مول). تم تسخين الخليط الناتج عند ‎٠١‏ م لمدة يومين. تمت إضافة © جزء إضافي من ‎٠ ( Titanium ethoxide‏ جم؛ ‎AE‏ مللي مول) بعد ‎VY‏ ساعة. تم خلط الخليط ‎heptane Jb‏ وتم تبخيره بجل سيليكا. أدى كروماتوجراف الوميض بالسيليكا (صف- ‎on‏ 1 ‎heptane (JAEtOAC‏ ) إلى الحصول على المركب الوارد في العنوان )1,0 ‎cpa‏ 787 ناتج). ‎'H NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm 1.34 (s, 9 H) 3.26 - 3.32 (m, 1 H) 3.47 -3.54 (m, 1‏ ‎H) 4.28 - 4.40 (m, 2 H) 6.83 (d, 1 H) 7.46 (dd, 1 H) 8.06 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 330‏ ‎[M+H}+ Ve‏ المركب الوسيط ‏ ‎2-Oxopropanethioamide‏ ‏0 ‎A‏
تم تقليب محلول | ‎(Use lle ١71474 «Ja 140( acetyl cyanide‏ في ‎methyl‏ ‎(Je Ao +) tetrahydrofuran ٠‏ عند ‎Nam‏ م مع إمرار فقاعات من ‎hydrogen sulfide‏ (زجاجة تقليب ‎(Sigma-Aldrich‏ خلال المحلول. تم إيقاف إضافة ‎hydrogen sulfide‏ بعد ‎١١‏ دقيقة وإلى الخليط المقلب؛ تمت إضافة ‎triethylamine‏ (1,730 مل» ‎AAY‏ مللي ‎(Use‏ في ‎methyl‏ -
‎yi -‏ - ‎(Je) ¥) tetrahydrofuran‏ ببطء على مدى ‎٠١‏ دقيقة (تفاعل طار للحرارة). تم الاستمرار في إضافة ‎hydrogen sulfide‏ لمدة ؟ ساعات عند م ‎¥en‏ ساعات عند ‎٠١‏ م وطوال الليل عند ‎vo‏ ‏م . تم إمرار فقاعات من غاز ‎nitrogen‏ خلال المحلول لمدة ‎To‏ دقيقة؛ متبوعاً بتبخير المواد المتطايرة. إلى المواد الباقية تمت إضافة خليط ‎٠٠١( BOA (Je ٠٠١( heptane‏ مل). تم © ترشيح مادة صلبة ‎cpa V4)‏ 4 7 ناتج) وتمت تنقية الرشيح بكروماتوجراف جل سيليكا ذي سدادة قصيرة؛ مع التصفية التتابعية باستخدام 560 / ‎ethyl acetate‏ في ‎Jpasll heptane‏ على ‎V4‏ جم ‎ey)‏ ناتج) من المركب الوارد في العنوان. احتوت كلتا القطفتين (بإجمالي 198 جم؛ 781 ناتج) على المنتج الوارد في العنوان بنقاء كاف وققاً ل ‎GC-MS: MS (ES+) m/z 104 [M+H]+‏ المركب الوسيط ؟ ‎6-Bromo-4'-methylspiro[chroman-4,2'-imidazole]-5'(1'H)-thione Ve‏ 0 ‎Mw,‏ ‏[ ‏تمت إذابة ‎Yr) N-(6-Bromochroman-4-ylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide‏ جم؛ ‎٠‏ مللي ‎ese‏ المركب الوسيط ‎)١‏ في ‎dioxane‏ جاف )¥ مل)؛ وتمت إضافة ؛ مولار 1101 في ‎٠ ) dioxane‏ مل؛ 10.00 مللي مول) ‎٠‏ بدأ تكون راسب أبيض ‎٠‏ تم تقليب الخليط عند درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎EO‏ جاف ( ‎(Je ٠‏ وتم الترشيح بالتفريغ. تم غسيل عجينة الترشيح باستخدام ‎BO‏ جاف )04 مل)؛ ثم تمت الإذابة فورياً بالرج في ‎NaHCO;‏ ‎CHCl (Ail)‏ & تجفيف الطور العضوي ‎(KoCOs)‏ وتم تبخيره للحصول على-6 ‎a) ,¥) bromochroman-4-imine‏ 5,7 مللي ‎(dss‏ تمت إذابة المادة الصلبة مع 7- ‎oxopropanethioamide‏ (المركب الوسيط ‎oY‏ ل ‎(se (Aa ١١7 can‏ المركب الوسيط ؟) في
‎methanol‏ جاف )© مل) وتم تسخين المحلول الناتج عند 20 ‎a‏ لمدة ‎١١‏ ساعة. أدى التبخير بالسيليكا والتنقية بكروماتوجراف الوميض ‎EtOAc)‏ في ‎(heptane‏ إلى الحصول على المركب الوارد في العنوان ‎77١ cpa 0 TA)‏ ناتج). ‎IH NMR (400 MHz, CDO3) 8 ppm 2.18 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 4.35 -‏ ‎(m, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H); MS (BSH m/z ©‏ 4.40 ‎[M+HJ+‏ 311 المركب الوسيط 4 ‎6-Bromo-5'-methylspiro[chroman-4,2'-imidazol]-4'-amine‏ ‏5 ‏ب ‏بال ‎Br. } :‏ ‎CL ~~‏ ‎٠١‏ تمت إذابة ‎0٠( 6-Bromo-4'-methylspiro[chroman-4,2'-imidazole]-5'(1'H)-thione‏ جم؛ ا مللي مول؛ المركب الوسيط 0 في ‎(Ja ١ ) MeOH‏ وتمت إضافة ‎١‏ مولار ‎ammonia‏ ‏في ‎MeOH‏ (؛ ‎lle YA ea‏ مول). تم تسخين المحلول عند ‎1١‏ م لمدة ‎١١‏ ساعة في قارورة محكمة ‎١‏ لإغلاق . ثم تبخير المحلول في وسط مفرغ. ثم تكرار المعالجة باستخدام ‎V‏ مولار ‎ammonia‏ بنفس الطريقة مرة أخرى. أدى التبخير في وسط مفرغ إلى الحصول على المركب الوارد ‎٠‏ في العنوان ‎VY)‏ مجمء 797/97 ناتج) حيث تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. ‎'H NMR (400 MHz, CDO3) 8 ppm 2.11 (m, 2 H), 2.35 (5, 3 H), 4.53 (m, 2 H), 4.98 (br‏ ‎.s, 2 H), 6.66 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 7.22 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 294 [M+H]"‏
الطريقة أ الخطوة ) ‎6'-Bromo-4-methoxy-spiro[cyclohexane-1,2'-indane]-1'-one:‏ ‏7 ‏صر إل ل تمت إضافة ‎can 1,590( potassium tert-butoxide‏ 11,89 مللي ‎(Use‏ على دفعات إلى -6 ‎V),Y0) bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-one ©‏ جيم ارده مللي مول) ‎methyl acrylate‏ ‎١١7,5 ca ١١(‏ مللي مول) في ‎THE‏ )00 مل) تحت التبريد في حمام ثلج. تم تقليب الخليط لمدة 1,8 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة الماء ‎KOH 5 (Ja A+)‏ (7,17 جم ,00 مللي مول) وتم تسخين الخليط إلى ‎VO‏ م ثم عند ١6م‏ طوال الليل. تم تبريد الخليط إلى صفر أم؛ وتم ترشيح الراسب المكوّن وتم تجفيفه في وسط مفرغ للحصول على المركب ‎Dsl‏ في العنوان ‎٠‏ (19,١جم؛‏ 2977 ناتج). ‎'H NMR (500 MHz, CDCls) 8 ppm 1.83 - 1.92 (m, 2 H), 2.15 - 2.27 (m, 2 H), 2.40 -‏ ‎(m, 2 H), 2.71 (dt, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 7.39 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.92 (d, 1 H);‏ 2.50 ‎MS (ES+) m/z 293 [M+H]+‏ الخطرة 7: ‎6'-Bromo-4-hydroxyspiro[cyclohexane-1,2"-inden]-1'(3'H)-one‏ ‎he‏ ‏صر ‎Bre sd‏ ‎X OH‏ ‎vo‏ م“ ‎nd‏ ‏تمت إذابة ‎6'-Bromospiro[cyclohexane-1,2"-indene]-1',4(3'H)-dione‏ (المركب الوسيط 0 الخطوة ء ‎HY‏ جم ‎١‏ مللي مول) في ‎(Je YY. ) THF‏ وثم التبريد إلى ‎٠. a lo-‏ تمت إضافة
EVE
‎(dss Ale 9,77 pa +, YO 4( sodium borohydride‏ وتمت إزالة حمام التبريد. أتيح للخليط الوصول إلى صفرام (حوالي ‎Vr‏ دقيقة). تمت إضافة الماء ‎٠١(‏ مل)؛ وتمت ‎A‏ معظم المذيب العضوي بالتبخير . تمت تجزئة المادة الباقية بين ‎٠٠١( EtOAc‏ مل)؛ ومحلول مائي من ‎NaCl‏ ‎*١(‏ مل). تم تجفيف الطور العضوي (,14850) وتم تبخيره للحصول على منتج تم دمجه مع منتج ‏© إضافي تم الحصول عليه بطريقة مماثلة بداية من ‎VET‏ جم من : ‎6'-bromospiro[cyclohexane-1,2'-indene]-1',4(3'H)-dione‏ تمت ‎asi‏ بكروماتوجراف الوميض ‎٠٠ )‏ جم سيليكاء تدرج التصفية التتابعية: ‎CHyCly‏ إلى ‎(V+: 9+) CHoCL/MeOH‏ للحصول على ‎١3,6‏ جم ‎LAT)‏ ناتج) من المركب الوارد في العنوان. تكونت المادة التي تم الحصول عليها من خليط ‎٠0 iA‏ من الأيزومر ‎١‏ والأيزومر ؟. تم فصل العينات التحليلية من الأيزومرات ‎٠‏ بكروماتوجراف الوميض (تدرج ‎(EtOAc/ heptane‏ للحصول على: الأيزومر 1 : ‎(1r,41)-6'-Bromo-4-hydroxyspiro[cyclohexane-1,2-inden]-1'(3'H)-one‏ ‎o‏ ‎“CoO‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d) 5 ppm 1.20 - 1.43 (m, 4 H), 1.49 - 1.62 (m, 2 H), 1.79 -‏ ‎(m, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 3.39 - 3.50 (m, 1 H), 4.68 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.76 (d, 1‏ 1.89 ‎3H), 7.85 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 317 [M+Na]+ \o‏ لأيزومر ‎(1s,4s)-6"-bromo-4-hydroxyspiro[cyclohexane-1,2'-inden]-1'(3'H)-one: Y‏ 0 ‎Br‏
‎Av —‏ - ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-dfc) 5 ppm 1.07 - 1.20 (m, 2 H), 1.51 - 1.63 (m, 2 H), 1.65 -‏ ‎(m, 2 H), 1.93 (td, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 3.83 (d, 1 H), 4.45 (d, 1 H), 7.51 - 7.55 (m, 1‏ 1.76 ‎H), 7.76 (d, 1 H), 10 7.84 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 317 [M+Na]+‏ الخطوة ؟ : ‎6'-Bromo-4-methoxyspiro[cyclohexane-1,2'-inden]-1'(3'H)-one‏ ‏0 ‏/ ‎(IX‏ ‎o‏ ‏تمت إذابة خليط أيزومرات من ‎6'-bromo-4-hydroxyspiro[cyclohexane-1,2'-inden]-1'(3'H)-‏ ‎one‏ (المركب الوسيط 5 الخطوة ت ارا جم 6 ‎7,١‏ مللي مول) في ‎ARI) ) THF‏ مل) تحث و11 وثم التبريد إلى صفر م تمت إضافة ‎potassium tert-butoxide‏ )0,¥4 جم؛ ,)© مللي مول) على دفعات وتم تقليب الخليط عند صفر م لمدة ©؟ دقيقة. تمت إضافة ‎«Ja 5,7 0( methyl iodide‏ : ‎TAA ٠١‏ مللي مول) . تمت إزالة حمام التبريد » وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ‎potassium 16456‏ إضافي ‎pa +, EAT)‏ 4,0 مللي ‎(dso‏ مرتين؛ بعد ساعتين ‎Yo‏ ‏ساعات على ‎ead il)‏ ثم ثم تقليب الخليط لمدة ساعتين ‎٠.‏ تمت إضافة الماء ) ‎You‏ مل) وتمت تجزئة المحلول الناتج بين محلول ‎NaCl‏ مائي ‎(Ja ٠٠١(‏ ؛ و 210/6 ‎٠٠١(‏ مل). تم استخلاص الطور الماثي بدفعة أخرى من ‎(Je ١ ) EtOAc‏ . ثم تجفيف | لأطوار العضوية المجمعة ‎(MgSOs) ٠‏ وتم تبخيرها للحصول على ‎١١,8‏ جم ( 4 1 ناتج) من خليط (حوالي ‎(Yer ٠‏ من : الأيزومر ‎(1r,4r)-6'-bromo-4-methoxyspiro[cyclohexane-1,2"-inden]-1'(3'H)-one : ١‏ 0 ‎Br‏ ‏/
(1s,4s)-6'-bromo-4-methoxyspiro[cyclohexane- 1,2'-inden]-1'(3'H)-one 7 ‏وأيزومر‎ ‎'"H NMR (400 MHz, DMSO-d, signals for Isomer 1 ‏ل‎ 5 ppm 1.20 - 1.32 (m, 2 H), 1.40 - 1.48 (m, 2 H), 1.51 - 1.62 (m, 2 H), 1.97 - 2.07 (m, 2 H), 3.00 (s,2H),3.15-3.23 (m, 1
H), 3.26 (s, 3H), 5 7.56 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 309 [M+H]+ ‏هت‎ ‏الطريقة ب‎ 6'-Bromospiro[cyclohexane-1,2"-indene]-1',4(3 "H)-dione: } ‏الخطوة‎ ‎0 ‎Bro { 0 methyl acrylate (Use Y,V3 ‏جي‎ Avr) 6-Bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-one ‏تم تقليب‎ ‏م. تمت إضافة‎ CYA ‏عند‎ (A £) tetrahydrofuran methyl=Y ‏مول) في‎ AVY «da YAY) ٠١ ‏مول) بالتتقيط مع‎ 5,90 ٠» ‏مولار؛ 7,148 لتر‎ ١١( toluene ‏في‎ Potassium tert-pentoxide ‏محلول‎ ‎ْ ‏أم. تمت‎ YO ‏الاحتفاظ بدرجة الحرارة بين 70" م و ؟؛ أم. تم تقليب الخليط لمدة 0+ ساعة عند‎ ‏مول). تم تسخين الخليط‎ LAY ‏جم؛‎ YAY) KOH ‏دقائق تمت إضافة‎ ٠١ ‏وبعد‎ (AE) ‏إضافة الماء‎ ‏حتى درجة حرارة الارتجاع وتم تقطير المذيب العضوي على مدى ؛ ساعات. تم تبريد الخليط إلى‎ ‏م؛ وتم ترشيح الراسب المكوّن وتم تجفيفه في وسط مفرغ للحصول على المركب الواردٍ في‎ ٠١ ٠ ‏جم» 77/5 ناتج).‎ ATV) ‏العنوان‎ ‎'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.74 - 1.85 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H), 2.34 (m, 2
H), 2.52 - 2.60 (m, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 7.60 (d, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H);
MS (ES+) m/z 293 [M+H]+ (1r,41)-6'-Bromo-4-hydroxyspiro[cyclohexane-1,2"-inden]-1'(3'H)-one: ¥ ‏الخطوة‎ ‎ek ‎Br oN
TO
0) ‏(المركب الوسيط © الخطوة‎ 6'-bromospiro[cyclohexane-1,2'-indene]-1',4(3™H)-dione ‏إلى‎ ‎borane tert- ‏تمت إضافة معقد‎ ؛)لم‎ YOu) DCM ‏مللي _مول) في‎ ١77,7 ‏جمء‎ 8 Yy o 66 ‏مل) ببطء عند صفر م. بعد‎ 04) DCM ‏في‎ (se ‏جم؛ 10,89 مللي‎ ٠ ) butylamine ‏مل). أتيح للخليط الوصول‎ Ve) NaCl 7 7١0 ‏مل) متبوعاً ب‎ Yr) ‏دقيقة تمت إضافة 1101 مركز‎ ‏طور الماء تمت إضافة‎ ly ‏دقيقة. تم فصل الأطوار‎ Ye ‏إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة‎ ‏مل). تم دمج الأطوار العضوية؛ وتم تركيزها وتم تجفيفها تحت التفريغ‎ ٠١( ‏و110‎ (Je 4 ‏ناتج) كخليط من المنتج‎ 7٠٠١ ‏طوال الليل الحصول على المنتج الوارد في العنوان (7,4© جم؛‎ ٠ : ‏ناتج) ومزدوج التجاسم الآخر‎ / AY) ‏الوارد في العنوان‎ : (% ١ Y) (1s,4s)-6'-bromo-4-hydroxyspiro[cyclohexane-1,2"-inden]-1 '(3'H)-one 'H NMR (500 MHz, 0003, signals for both isomers) 8 ppm 'H NMR (500 MHz,
CDO3) 8 ppm 1.39-1.50 (m, 3 H), 1.67-1.85 (m, 3 H) 2.05-2.12 (m, 2 H) 2.96 (s, 0.34
H), 2.98 (s, 1.68 H), 3.76 5 (m, 0.83 H), 4.04 (m, 0.17 H), 7.34 (m, 1 H) 7.70 (m, 1H) 0 5 7.88 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 295 [M+H]+ (11,41)-6'-Bromo-4-methoxyspiro[cyclohexane-1,2'-inden]-1'(3'H)-one: ¥ ‏الخطوة‎
O
Er a / : ‏ب ا‎ -
TX ‏مج‎ ‎if a ‏(المركب‎ (1r,4r)-6'-Bromo-4-hydroxyspiro[cyclohexane-1 ,2'-inden]-1'(3'H)-one ‏ثم تسخين‎ : ‏من‎ IY ‏مللي مول) (يحتوي على‎ YVYY ‏الوسيط © الخطوة بد جم‎ (1 s,4s)-6'-bromo-4-hydroxyspiro[cyclohexane- 1,2'-inden]-1'(3H)-one), methyl iodide ‏تمت إضافة‎ Np ‏أم تحت‎ Fo ‏مل) إلى‎ ¥10) 2-Me THE 5 ‏مللي مول)‎ 797,1 «da YAYY) © ‏مل + 5 ؟ مللي‎ ٠١١ ١ toluene ‏مولار في‎ ١ ) toluene ‏في‎ Potassium tert-pentoxide ‏محلول‎ ‏دقيقة. أتيح للخليط الوصول إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة‎ 7١ ‏مول) بالتنقيط على مدى‎ ‏دقيقة من التقليب تم فصل الأطوار. تم غسيل‎ ٠١ ‏مل) وبعد‎ YO) ‏ساعة واحدة. تمت إضافة الماء‎ ‏؛» وتم تركيزه وتم تجفيفه في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة.‎ (Ja ١ ) ‏الطور العضوي بالماء‎ ‏إلى المادة الصلبة وتم تسخين الخليط حتى درجة حرارةٍ الارتجاع.‎ MeOH ‏مل‎ ٠٠١ ‏تمت إضافة‎ ٠١ ‏متبوعاً بالارتجاع لمدة © دقائق. أتيح للخليط الوصول ببطء إلى درجة‎ (Ja Vr) ‏تمت إضافة الماء‎ ‏حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح المادة الصلبة للحصول‎ ‏ناتج):‎ 7 OA ‏جم؛‎ TY) ‏على المركب الوارد في العنوان كأيزومر واحد‎
IH NMR (500 MHz, CDC?) 8 ppm 1.38 (m, 2 H) 1.52 (m, 2 H) 1.77 (td, 2 H) 2. 16 (m, 2
H) 2.98 (s, 2 H) 3.28 (m, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 7.35 (d, 1 H) 7.70 (dd, 1 H) 7.88 (d, 1 H); \o
MS (ES+) m/z 309 [M+H]+ 2 ‏الطريقة‎ ‎6'-Bromospiro[cyclohexane-1,2'-indene]-1',4(3'H)-dione : 1 ‏الخطوة‎
‎AS -‏ - رب ‎Br‏ ‎TOO‏ ‏تمت إضافة ‎methyl acrylate‏ (1, لترء ‎VY‏ مول) تدريجياً على ثلاث دفعات متساوية ‎JS)‏ منها ‎YET YY‏ مول) إلى خليط من ‎6-bromo-1-indanone‏ ) 0 كجم؛ 7,5 مول)؛ ‎VU) THF‏ ‎1٠١( potassium tert-butoxide s (A‏ جم؛ ‎VAY‏ مول) عند حوالي ‎3١-7١‏ ام تمت إضافة © المزيد من ‎A) potassium tert-butoxide‏ جم لالار٠‏ مول)؛ مذاباً في ‎L+,¥4) THF‏ )؛ بعد الدفعة الأولى من ‎methyl acrylate‏ . وتمت إضافة المزيد من ‎«a> AT) potassium tert-butoxide‏ ‎VY‏ + مول)؛ مذاباً في ‎THF‏ (79,؛ لتر)؛ بعد الجزء الثاني من ‎methyl acrylate‏ . بعد ذلك تمت إضافة المزيد من محلول ‎potassium tert-butoxide‏ (714,؟ كجم؛ ‎4٠١7‏ مول) في ‎YY) THF‏ لتر) تدريجياً عند حوالي ‎©0-"١‏ أم. تم تقطير المذيب (71,5 لتر) عند حوالي 16 أم ثم خليط من ‎٠‏ الماء ‎(sled)‏ و56 2. تمت إضافة ‎KOH‏ مائي (7,؟ لتر ‎Tr‏ مول) على مدى حوالي ‎٠١‏ ‏دقائق عند أقل من 30 أم. تم الاحتفاظ بالتفاعل عند ‎3١‏ م لحوالي ‎١‏ ساعات؛ ثم تم التبريد إلى ٠م‏ على مدى ساعة واحدة ثم تم الترشيح بعد التثبيت عند ‎٠١‏ أم لحوالي ‎VY‏ ساعة. تم غسيل المواد الصلبة بخليط من الماء ‎THE 5 (A)‏ )€ لتر)ء ثم تم التجفيف للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎V, EY)‏ كجم؛ عند ‎LAY‏ وزن/ وزن اختبار ‎NMR‏ 77,4 مول» ‎ZY‏ ناتج): ‎IH NMR (500 MHz, DMSO-dfc) 8 ppm 1.78 - 1.84 (m, 2 H), 1.95 (td, 2 H), 232-238 ٠‏ ‎(m, 2 H), 2.51 - 2.59 (m, 2 H), 3.27 (5, 2 H), 7.60 (d, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H)‏ الخطوة ‎(1r,4r)-6'-Bromo-4-hydroxyspiro[cyclohexane-1,2"-inden]-1'(3'H)-one : ١‏ 0
‎Ao -‏ - تم تسخين ‎6'-bromospirofcyclohexane-1,2"-indene]-1',4(3'H)-dione‏ (المركب الوسيط © الخطوة )¢ ‎can Vou‏ 7,97 مول) و ‎propan-2-ol‏ )4,400( حتى درجة حرارة الارتجاع وتمت ‎NaOH dil)‏ مطحون ‎٠٠١(‏ جم؛ ‎7,5٠0‏ مول) على دفعتين إلى الخليط. تم تسخين الخليط حتى درجة حرارة الارتجاع لمدة ساعتين. تمت إزالة © لتر من المذيب من خلال التقطير بالتفريغ. تمت © إضافة ‎(AY) toluene‏ وتمت إزالة ؟ لتر من المذيب من خلال التقطير بالتفريغ. تمت إضافة ‎toluene‏ )¥ لتر) متبوعاً ب ‎١‏ مولار ‎٠774( HCL‏ لترء 1,97 مول) إلى الخليط تحث التقليب. تم فصل الأطوار وتم غسيل الطور العضوي بالماء (7,0 لتر). تم تركيز الطور العضوي وتمت إضافة ‎(AY) toluene‏ ثم تم تركيز الخليط. تمت إضافة ‎١( tetrahydrofuran— methyl—Y‏ لتر) ثم تمت إزالة ‎١,5‏ لتر من المذيب من خللا التقطير بالتفريغ» تم استخدام الخليط الناتج على هذا ‎Ye‏ النحو في الخطوة التالية. تم خلط المركب الواردٍ في العنوان مع مزدوج التجاسم ‎(15,45)-6'-bromo-‏ ‎٠: ١ dwad-hydroxyspiro[cyclohexane-1,2'-inden]-1'(3'H)-one in the ratio‏ (وفقاً ل ‎HPLC‏ وتحليل ‎(NMR‏ ‎'H NMR (500 MHz, CDCI3, signals for both isomers) 8 ppm 1.40 - 1.52 (m, 3 H), 1.70‏ ‎(m, 3 H), 2.04 -2.11 (m, 2 H), 2.97 (s, 0.62 H), 3.00 (s, 1.38 H), 3.73 - 3.81 (m,‏ 1.84 - ‎H), 4.04 (m, 0.3 H), 7.31 -7.38 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H) Vo‏ 0.7 الخطوة ¥ : ‎(1r,4r)-6'-Bromo-4-methoxyspiro[cyclohexane-1,2'-inden]-1'(3'H)-one‏ ‏2 ‏- 1ه ينص ‎Bre.‏ ‎COO‏ ‎AN‏ ‏تمت إضافة معقد ‎AY) borane tert-butylamine‏ جم؛ ¢,9 مول) مذاباً في ‎(AY) DCM‏ إلى ملاط من ‎6'-bromospiro[cyclohexane-1,2-indene]-1',4(3'H)-dione‏ (المركب الوسيط 0
وم - الخطوة 61 7,55 © كجمء؛ عند 57 7# وزن/ وزن في اختبار ‎(NMR‏ 77,4 مول) في ‎DCM‏ )£1 لتر) عند حوالي صفر 0 م على مدى حوالي £0 دقيقة. بعد حوالي ساعة واحدة؛ تمت تدفئة محلول من ‎(pas 7,18( NaCl‏ وتمت إضافة الماء ‎(J ١,5(‏ و9 7 ‎hydrochloric acid‏ (©,؟ لترء ‎YY‏ مول). تمت تدفئة الخليط إلى حوالي ‎١١‏ م وتم فصل الأطوار بعد الثبات في ‎e‏ الطبقات. تم إرجاع الطور ‎«DCM‏ المحتوي على ‎(Ir,4r)-6'-Bromo-4-‏ ‎hydroxyspiro[cyclohexane-1,2-inden]-1'(3'H)-one‏ (المركب الوسيط © الخطوة ؟)؛ إلى المفاعل ؛ مع ‎methyl methanesulfonate‏ )04,¥ لترء 7.6 مول) و ‎tetrabutyl~ammonium‏ ‎VY) chloride‏ جم؛ 47 ‎(Use‏ بعد ذلك تمت إضافة ‎NaOH 7 5٠0‏ مائي ‎YY4 VY)‏ مول) إلى خليط التفاعل الذي يتم رجه بقوة على مدى حوالي ساعة واحدة عند حوالي ‎Yo‏ أم. بعد ‎٠‏ التثبيت لحوالي ‎١6‏ ساعة؛ تمت إضافة الماء ‎(S19)‏ والتخلص من الطور ‎SL‏ بعد الفصل. تم تقطير المذيب (4؟ لتر) عند الضغط الجوي ثم تم تقطير المزيد من المذيب (70 لتر) مع إضافة ‎٠١( 1‏ لتر) في © دفعات متساوية. تمت إضافة 2011 (؟١‏ لتر) وتم تبريد المحلول إلى ‎Yo‏ ‏أم. تم أخذ عينة (©, لتر) عند ‎٠‏ © أم أثناء التبريد. تبلورت العينة تلقائياً وتمت إعادة إضافتها إلى المفاعل عند ‎1p YO‏ بعد إعادة التسخين إلى حوالي ‎٠‏ أم؛ تمت إضافة الماء ‎١©(‏ لتر) على مدة ‎VO‏ حوالي ‎٠١‏ دقيقة. تم تبريد الملاط إلى حوالي ‎Yo‏ م وتم الاحتفاظ به لمدة ‎١6‏ ساعة قبل الترشيح. تم غسيل المواد الصلبة بخليط من الماء ‎£,A)‏ لتر) ‎EtOH‏ (1,4 لتر) ثم تم تجفيفه للحصول على المركب الوارد في العنوان (يحتوي على 4,7 7 من الأيزومر ‎PY‏ ‎(1s,4s)-6'-bromo-4-methoxyspiro[cyclohexane-1,2'-inden]-1'(3'H)-one‏ وفقاً لتحليل ‎(paS0,0V) (HPLC‏ عند )73 في اختبار ‎١1.4 NMR‏ مول» 770 ناتج): ‎'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.22-1.32 (m, 2 H), 1.41 - 1.48 (m, 2 H), 1.56 ٠‏
‎AY —‏ - ‎(td, 2 H), 1.99 - 2.07 (m, 2 H), 3.01 (5, 2 H), 3.16 - 3.23 (m, 1 H), 3.27 ) 3 H), 7.56 (d,‏ ‎1H), 7.77 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H)‏ المركب الوسيط ‎٠١‏ ‎6-Bromo-2',3',5',6'-tetrahydrospiro[indene-2,4'-pyran]-1(3H)-one‏ ‎Or‏ ‎CO‏ ‏1 = تمت إضافة محلول من ‎potassium tert-butoxide‏ (7,54 جم؛ ),¥0 مللي مول) في ‎+BuOH‏ ‎(Ja * 5(‏ بالتنقيط على ‎١١ (gaa‏ دقيقة إلى محلول من ‎¥,0Y) 6-bromo-1-indanone‏ جم ؟لارة١‏ مللي مول) في 0801-7 ‎(Je YOu) tetrahydrofuran—‏ عند ‎dap‏ حرارة الغرفة تحت جو من ‎nitrogen‏ . بعد ‎١١‏ دقيقة تمت إضافة ‎(Ja 1,٠١١( bis(2-bromoethyl) ether‏ 1,77 مللي ‎Ve‏ مول) وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. تمت إضافة ‎potassium‏ ‎AYA) tert-butoxide‏ ,+ جم؛ 8,776 ‎(Use Ale‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم إخماد الخليط باستخدام 1011401 مائي مشبع ( ‎٠‏ مل) وتم فصل الطبقة العضوية. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎XT) EtOAc‏ +0 مل) ‎EO‏ )04 مل). تم غسيل المواد العضوية المجمعة بمحلول ملحي ‎(de ٠٠١(‏ وتم تجفيفها على مدى ‎MgSO;‏ وترشيحها وتم ‎٠‏ تركيزها . تم امتصاص المادة ‎LAL‏ الناتجة في ‎DCM‏ وتم تركيزها بجل سيليكا وتنقيتها بعمود جل سيليكا تمت تصفيته تتابعياً باستخدام صفر =+ 208674 في ‎heptane‏ للحصول على ‎١,١6‏ جم ‎YE)‏ 7 ناتج) من المركب الوارد في العنوان؛ ‎MS (ES+) m/z 281 [M+H]+‏ المركب الوسيط ‎6'-Bromo-4,4-difluoro-spiro[cyclohexane-1,2'-indane]-1'-one ١١‏
‎eS‏ ‎be i : F‏ تمت إضافة محلول من ‎6'-bromospiro[cyclohexane-1,2'-indene]-1',4(3'H)-dione‏ (المركب الوسيط © الطريقة أ الخطوة ‎٠‏ جم؛ ‎LAY‏ مللي مول) في ‎(Je ٠١( DCM‏ إلى محلول من -4 ‎(FLUOLEAD™ )fert-butyl-2,6-dimethylphenylsulfur trifluoride‏ (4 7,1 جم ‎٠١‏ مللي © مول) و 2001 ‎ca ١.159(‏ 7,77 مللي ‎(Use‏ في ‎٠١( DCM‏ مل) عند صفرم. أتيح لخليط التفاعل الوصول إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقلييه طوال الليل. تم صب خليط التفاعل في محلول ‎١‏ مولار ‎De Sle‏ من ‎(Je 0) NaOH‏ وتم تقليب الخليط ‎sad‏ 60 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم استخلاص طور الماء باستخدام ‎DOM‏ مرتين. تم تركيز الأطوار العضوية المجمعة وتمت تنقية المنتج الخام بعمود سيليكا (تدرج ‎heptane—n/ EtOAc‏ صفر -١؟‏ %( ‎٠‏ تم تجميع دفعتين. أدت ‎٠‏ الدفعة ‎١‏ إلى الحصول على 7,7 جم (التنقية وفقاً ل ‎HPLC‏ الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية 247) وأدت الدفعة ‎١‏ إلى الحصول على ‎MA‏ مجم (التنقية بواسطة ‎(HPLC‏ الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية ‎٠ ( TY‏ تم استخدام المركب على هذا النحو في الخطوة التالية. ‎'H NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm 1.57 -1.66 (m, 2 H), 1.83 - 1.98 (m, 2 H), 2.00 - 2.08‏ ‎(m, 2 H), 2.26 - 2.38 (m, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.89 (d, 1 H)‏ ‎(Syl Ne‏ الوسيط ‎١"‏ ‎5-Bromo-4'-methoxy-3H-spiro[benzofuran-2,1'-cyclohexane]-3-one‏ ‏خطوة ‎2-(5-Bromo-2-fluorophenyl)-2-((trimethylsilyl)oxy)acetonitrile : ١‏ 4~ ا ‎Br‏ ‎ZF‏
- وم - إلى محلول من ‎5-bromo-2-fluoro-benzaldehyde‏ )£0,+¥ جمء ‎YOu‏ مللي مول) في ‎THF‏ ‎YOu)‏ مل)؛ تمت إضافة ‎١77 can +,Y + ¥) DMAP‏ مللي مول) متبوعاً ‎trimethylsilyl cyanide‏ ‎AL ١87,8 can VAY)‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات ثم تم تركيزه في وسط مفرغ للحصول على 59,8 جم (ناتج كمي) من المركب الوارد في العنوان © الذي تم استخدامه مباشرةٍ في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. 'H NMR (400 MHz, CDO3): 8 ppm 1.71 (m, 6 H), 2.31 (m, 2 H), 3.32 (m, 1 H), 3.41 (s,3 H), 7.03 (d, J=9.20 Hz, 1 H), 7.36 (t, 18.80, 2.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, 12.00 Hz, 1 (5-Bromo-2-fluorophenyl)(1-hydroxy-4-methoxycyclohexyl)methanone :¥ ‏الخطوة‎ 0 oO “or = - CH v. 2-(5- : ‏بالتتقيط إلى محلول من‎ (Use ‏مل؛ 110 مللي‎ ١5 ‏مولارء؛‎ ٠١( LIHMDS ‏تمت إضافة‎ ¢) ‏الخطوة‎ VY ‏(المركب الوسيط‎ bromo-2-fluorophenyl)-2-((trimethylsilyl)oxy)acetonitrile ‏عند حال م. تم تقليب خليط التفاعل‎ (Ja Yo )acetonitrile ‏مللي مول) في‎ YOu ‏جم‎ 0
Lee, ‏وكا‎ Lee, 1-8. ) 4-methoxycyclohexanone ‏ساعة وتمت إضافة محلول من‎ ١,5 ‏لمدة‎ ‎111! ‏مللي مول) في‎ You can ٠ ,( 1: Noland, W. E. Heterocycles, 2007, 71, 419428 ٠ 1101 رالوم١ ‏م لمدة ¥ ساعات. تمت إضافة‎ YA= ‏ببطء وتم الاستمرار في التقليب عند‎ (Ja Yo) ‏وأتيح للخليط التدفئة ببطء إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب طوال‎ 0 VAS ‏مل) عند‎ ©0٠0( ‏مائي‎ ‏الليل.‎
تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎v XY) EtOAc‏ 00 مل). تم تجفيف المستخلصات المجمعة باستخدام ‎«Na;SOq4‏ وتم الترشيح ‘ وثم التركيز في وسط مفرغ للحصول على ‎OV‏ جم من المادة الخام. تمت تتقية جزء من المنتج الخام ‎Vr)‏ جم) بكروماتوجراف الوميض باستخدام تدرج من صفر إلى ‎EtOAc Lov‏ في ‎hexanes‏ للحصول على 4 9,7 جم من المركب © الوارد في العنوان. الخطوة ¥: ©-برومو -4'- ‎methoxy‏ -117-سبيرو [بنزوفيوران ‎Y=‏ 7"-سيكلوهكسان]- ‎tT‏ ‏0 ‏2 = - تم تسخين خليط من : ‎(5-bromo-2-fluorophenyl)(1-hydroxy-4-methoxycyclohexyl)methanone‏ ‎٠‏ (لمركب الوسيط ‎VY‏ الخطوة 7 1,00 جمء ‎FIV‏ مللي مول) 5 ‎potassium tert-butoxide‏ ‎VAs can +, £50)‏ مللي مول) في ‎٠١( THF‏ مل) في مفاعل ميكروويف عند ١7م‏ لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة. تمت ‎Af)‏ المذيب في وسط مفرغ وتمت تتقية المادة الباقية بكروماتوجراف الوميض باستخدام تدرج من صفر إلى ‎EtOAc ١١‏ في 5 للحصول على ‎YAA‏ مجم ) ‎AR‏ ناتج) من المركب الوارد في العنوان. ‎'H NMR (400 MHz, CDO3): 8 ppm 1.71 (m, 6 H), 2.31 (m, 2 H), 3.32 (m, 1 H), 3.41 Vo‏ ‎(s, 3H), 7.03 (d, J=9.20 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=8.80, 2.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.00 Hz, 1‏ ‎H); MS (ES+) m/z 312 [M+H]+‏ المركب الوسيط ‎١6‏
‎١ -‏ - ‎3-Bromo-5-(prop-1-ynyl)pyridine‏ ‎Br‏ ‏6 ‏ل ‏~ جة تم خلط ‎3,5-Dibromopyridine‏ )+ جم ‎١١١7‏ مللي ‎YA, + can V,Y¢) copper(I) iodide¢(Jse‏ مللي مول) ى ‎£,Y4) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ جم» 7,80 مللي مول) في ‎١7١( toluene ©‏ مل) تحت جو من ‎nitrogen‏ . تمت إضافة ‎1-(Trimethylsilyl)-1-propyne‏ ‎١64,5 «Jo 76,77(‏ مللي ‎«Ja OF, +) triethylamine(dse‏ 7860 مللي مول) و ‎tetra-n-‏ ‎١7,16 ede ١7,17( butylammonium fluoride‏ مللي مول). تم تسخين الخليط حتى درجة حرارة الارتجاع وتم التقليب تحت ‎nitrogen‏ طوال الليل. تمت إضافة الماء ‎٠٠١(‏ مل) إلى خليط التفاعل تم الترشيح وتم فصل الأطوار. تم غسيل الطور العضوي باستخدام ‎١‏ مولار 110 مائي ‎٠٠١(‏ مل). ‎٠‏ تم تركيز الطور العضوي وإذابته في ‎Yer) MeOH‏ مل)؛ وتم ترشيحه وتم تركيزه. تمت إذابة الخليط في ‎DOM‏ وتم تبخيره بجل سيليكا حتى الجفاف؛ ثم تم نقله إلى عمود جل سيليكا ‎For)‏ ‏جم). تمت تصفية المنتج تتابعياً بتدرج من ‎jis) BIOAC‏ —0//( في ‎heptane‏ . تم دمج الأجزاء المحتوية على المنتج ‎A‏ وتم تبخيرها للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎UTE)‏ جم؛ 7 ناتج): ‎"HNMR (50025 MHz, CDO3) 8 ppm 2.08 (s, 3 H), 7.82 (t, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.55 0‏ ‎(d, 1 H); MS (APCI+) m/z 197.0 [M+H]+‏ المركب الوسيط 0 ‎5-(Prop-1-ynyl)pyridin-3-ylboronic acid‏
‎ay -‏ - ‎HO.
OH‏ ‎a‏ ‎KN. x‏ تم خلط ‎3-Bromo-5-(prop-1-ynyl)pyridine‏ (المركب الوسيط ‎٠4‏ ©؟ جم؛ ‎١١١7‏ مللي مول)»-2 ‎٠١( methyl-tetrahydrofuran‏ مل) ‎¥Y,Y) triisopropyl borate 5 (Je Y ++) toluene)‏ ملء ‎V £4, YA‏ مللي مول). تم تبريد الخليط إلى -» © "م. تمت إضافة الخليط البارد ‎04,A) n-BuLi‏ © ملء ‎١59,59‏ مللي ‎(Use‏ بالتنقيط على مدى ‎“١‏ دقيقة. تم تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند -* ‎Cp‏ ‏تمت إضافة ¥ مولار ‎HCL‏ مائي ‎٠٠١(‏ مل). بعد ذلك أتيح للخليط الوصول إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ‎7٠‏ دقيقة. تم فصل المادة العضوية والطور المائي. تم استخلاص الطور العضوي باستخدام ‎NaOH‏ (7 مولار ‎٠٠١77”( (Sle‏ مل). تم دمج الأطوار_المائية وتم تعديل الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ إلى الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ ©. تم استخلاص المنتج باستخدام ‎methyl=Y‏ - ‎Vo oXY)THF | ٠‏ مل). تم تجفيف الطور العضوي باستخدام ,218250 .وتم ترشيحه وتم تركيزه للحصول على المركب الوارد في العنوان (16.49 ‎aa‏ 7/81 ناتج): ‎H) 8.53 (m, 2 MS‏ 1 مم ‎'H NMR (500 MHz, CD30D) 8 ppm 2.11 (s, 3 H) 8.21 (br.‏ ‎(APCI+) m/z 162.2 [M+H]+‏ المركب الوسيط ‎2-Bromo-4-(prop-1-ynyl)pyridine : ٠١6‏ ‎Br‏ ‏= 0 = إلى محلول من ‎٠,04 an Y) 2-bromo-4-iodopyridine‏ مللي مول)» ‎copper(I) iodide‏ ‎0A)‏ ,+ مل؛ ‎7,١١‏ مللي مول) ى ‎(pa 5 0/( tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏
دسجو 5.. مللي مول) في ‎(Ja AC) toluene‏ تمت إضافة ‎V,+0£) 1-(trimethylsilyl)-1-propyne‏ مل» 4 ‎1٠.6‏ مللي ‎١7 4( triethylamine¢(Jse‏ مل 77,76 مللي مول) 5 ‎tetrabutylammonium‏ ‎V)fluoride‏ مولار في ‎٠.٠ 4 (THF‏ مل؛ 04 مللي مول) وتم تقليب الخليط الناتج تحت جو من ‎argon‏ عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. © تتم تركيز الخليط وتمت تجزئة المادة الباقية الناتجة بين الماء ‎٠١(‏ مل) و0014 ‎٠١(‏ مل) وتم صبه في وحدة لفصل الأطوار. تم تجميع الطور العضوي؛ وتم استخلاص الطور المائي مرة واحدة باستخدام ‎٠١( DCM‏ مل). تم تركيز المواد العضوية المجمعة وتمت تتقيتها بكروماتوجراف الوميض باستخدام صفر 7 إلى 70 7 ‎EtOAc‏ في ‎heptane‏ للحصول على المركب الوارد في العنوان )1,140 جم؛ 89/تناتج): ‎'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.11 (s, 3 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 835 ٠‏ ‎(dd, 1 H); MS (ES+) m/z 196 [M+H]+; MS (APCI+) m/z 196 [M+H]+‏ المركب الوسيط ‎4-(Prop-1-ynyl)-2-(trimethylstannyl)pyridine } V‏ ‎fe‏ | —_— ل > تمت إذابة ‎2-Bromo-4-(prop-1-ynyl)pyridine‏ (المركب الوسيط 16 ‎can Vo VY‏ 8,495 مللي ‎Yo‏ مول) في ‎(Je 7 ) toluene‏ وتمت إضافة ‎«Je ٠١ YA) 1,1,1,2,2,2-hexamethyldistannane‏ 4 مللي مول) ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ )1¥0,+ جم 00,+ مللي مول). تم تقليب التفاعل عند ‎Av‏ طوال الليل تحت جو من 8800 . تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتم ترشيحه خلال لبادة من التراب الدياتومي وتم تركيزه في وسط مفرغ. تمت إضافة
‎(de ٠١( toluened‏ وتم تركيز الخليط في وسط مفرغ للحصول على المركب الوارد في العنوان الذي تم استخدامه على هذا النحو في الخطوة ‎MS (APCI+) m/z 282 [MH]: Gall‏ . المركب الوسيط ‎Methyl 5-(but-2-ynyloxy)picolinate : YA‏ ص ‎O‏ ‏~ ‎١‏ ‎o‏ ‏إلى محلول من ‎but2-yn-1-0‏ )170+ مل؛ 8,59 مللي مول) في ‎(Ja Yo) THF‏ تمت إضافة ‎V,¥) methyl 5-hydroxypicolinate‏ جم 844 مللي ‎¥,Y'£) triphenylphosphine «(Js‏ جم ‎VY,VY‏ مللي ‎Y,04V) diisopropyl azodicarboxylate 5 (Use‏ ملء ‎Ae VY, VY‏ مول) عند صفر ‎Ln‏ بعد ذلك أتيح لخليط التفاعل الوصول إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة يومين. تم ‎٠‏ تركيز خليط التفاعل وتمت تنقية المنتج بكروماتوجراف الوميض باستخدام تدرج ‎EtOAc/ heptane‏ للحصول على 1,47 جم ‎LAY)‏ ناتج) من المركب الوارد في العنوان. ‎"HNMR (400 MHz, CDO3) 8 ppm 1.87 (t, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 4.79 )4 2 H), 7.41 (dd, 1‏ ‎H), 8.11 - 8.20 (m, 1 H), 8.49 (d, 1 H)‏ المركب الوسيط ‎١4‏ ‎5-(But-2-ynyloxy)picolinic acid ٠‏
م 9 —- ‎Jou‏ ‏1 شي إلى محلول من ‎methyl 5-(but-2-ynyloxy)picolinate‏ (المركب الوسيط ‎٠,47 OA‏ جم؛ ‎TAY‏ ‏مللي مول) في ‎V0) THF‏ مل) تمت إضافة ‎٠٠776 can +,AVY) lithium hydroxide‏ مللي مول) مذاباً في الماء )0 ‎(Je‏ إلى خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة بعد * أيام من التقليب وتمت © تجزئة خليط التفاعل بين الماء ‎EtOAc‏ تم تحميض الماء بمحلول مائي من ‎HCI‏ (١مولار)‏ وتم استخلاصه باستخدام ‎EtOAc‏ ‏تم تجفيف الطور العضوي باستخدام ‎MSO,‏ وتم تركيزه للحصول على ‎١60‏ جم )£0 7 ‎(El‏ من المركب الوارد في العنوان: ‎'H NMR (500 MHz, CD30D) 8 ppm 1.84 (t, 3 H), 4.87 (q, 2 H), 7.57 (dd, 110 H),‏ ‎(d, 1 H), 8.34 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 192 [M+H]+ Vo‏ 8.14 المركب الوسيط 1 ‎6-Bromo-5',6'-dihydro-4' H-spiro[chromene-2,3'-pyran]-4(3 H)-one‏
‎“CT‏ ‎St)‏ ‏0 ‏0 ‏تم تقليب محلول من ‎ANY can AY) 1-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)ethanone‏ مللي مول)؛ ‎Yo‏ داي هيدرو -بيران- ؟-أون )1 71 ‎tq,0V FEN‏ مللي مول) و ‎١ 7 pyrrolidine‏ ملء ‎£4,0V‏ ‏مللي مول) في ‎Ar) toluene‏ مل) عند 04 "م ‎sad‏ ساعة واحدة. تمت زيادة درجة الحرارة حتى
درجة حرارة الارتجاع؛ وتم إرجاع التفاعل لمدة ‎YY‏ ساعة. تمت إضافة المزيد من ‎dihydro-pyran-‏ ‎3-0me‏ )0,+ جم © مللي مول) وتم إرجاع الخليط لمدة ‎Y‏ ساعة إضافية. أتيح للخليط الوصول إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تمت إضافة الماء )04 مل) متبوعاً ب ‎٠٠١( EtOAc‏ مل). تم تركيز الطبقة العضوية وتمت تنقية المادة الباقية بكروماتوجراف الوميض باستخدام تدرج من ‎heptane‏ إلى © 46 7 م2:02 في ‎heptane‏ للحصول على المركب الوارد في العنوان )3 ‎aa‏ 779 ناتج): ‎'H NMR (500 MHz, CDO3) 8 ppm 1.57 (m, 1 H), 1.72 (ddd, 1 H), 1.96 ) 1 H), 2‏ ‎(m, 1 H), 2.71 (m, 2 H), 3.51 (d, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.86 (m, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 7.57‏ ‎(dd, 5 H), 7.97 (d, 4 H); MS (ES+) m/z 297 [M-+H]}+‏ المركب الوسيط ‎6-Bromo-2-tetrahydropyran-3-yl-chroman-4-one : YV‏ 0 ‎“OL‏ ‏0“ ‎Ye‏ ‏تم تسخين محلول من ‎YA) 1-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)ethanone‏ جم؛ ‎AY, Ve‏ مللي مول)؛ ‎tetrahydro-2H-pyran-3-carbaldehyde‏ )4,00 جم ‎47١٠١‏ مللي ‎pyrrolidine 5 (Use‏ )1,40 ‎a‏ 87,70 مللي مول) في ‎(de 1 YO) MeOH‏ حتى درجة حرارة الارتجاع لمدة 0,£ ساعات. أتيح للخليط الوصول إلى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه. تمت إذابة المادة الباقية في ‎(Je 10+) EtOAc‏ ‎V0‏ وتم غسيلها باستخدام ‎١‏ مولار 118011 (80 مل)؛ ١مولار ‎Av) HCI‏ مل)؛ ومحلول ملحي (0 8 مل) تتابعياً. تم تركيز الطور العضوي؛ تمت تنقية المادة الباقية بكروماتوجراف الوميض بتدرج ‎٠١‏ 7 ‎heptane EtOAc‏ إلى ‎EtOAc 7 5٠‏ _في ‎heptane‏ للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎(a) A)‏ 72719 ناتج).
7١و‏ - ‎'H NMR (500 MHz, 0190-0 8 ppm 1.50 (m, 3 H), 1.79 (m, 0.5 H), 1.94 (m, 1.5 H),‏ ‎(m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.84 (m, 0.5 H), 4.04 (dd, 0.5‏ 2.67 ‎H), 4.44 (m, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.79 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 311‏ ‎[M+H]+‏ ‏© المركب الومسيط ‎6-Bromo-2-(2,2-dimethyltetrahydropyran-4-yl)chroman-4-one : YA‏ 0 200 ‎OF‏ ٍ ب 0 تم تسخين محلول من ‎VY,0) 1-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)ethanone‏ جم ‎VY, YA‏ مللي ‎aa 4,64) 2,2-dimethyltetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyde «(Js‏ 17,78 مالي مول) و ‎©,YY) pyrrolidine‏ مل؛ ‎TY, YA‏ مللي مول) في ‎(da ١7 *( MeOH‏ حتى درجة حرارة الارتجاع ‎٠‏ لمدة ؟ ساعات. أتيح للخليط الوصول إلى درجة حرارة الغرفة ثم تم تركيزه. تمت إذابة المادة الباقية في ‎(Ja ٠٠١( EtOAc‏ وتم غسيلها باستخدام ١مولار ‎NaOH‏ )+ مل)؛ ‎V+) HCI Ysa)‏ مل)؛ ومحلول ملحي ‎6١(‏ مل) تتابعياً. تم تركيز الطور العضوي وتمت تنقية المادة الباقية بكروماتوجراف الوميض بتدرج ‎EtOAc 7 ٠١‏ في ‎heptane‏ إلى 46 ‎EtOAc‏ في ‎heptane‏ للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎VLYY)‏ ‎Vo‏ جم؛ 729776 ناتج): 'H NMR (500 MHz, DMSO-"4) 8 ppm 1.15 (m, 6 H), 1.26 (m, 2 H), 1.52 (m, 1 H), 1.76 (m, 1 H),2.12 (ddd, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.66 (m, 1
H), 4.32 (ddd, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.78 (d, 1 H); MS (ES-) m/z 337 [M-
م - ‎HJ‏ ‏المركب الوسيط 795 : ‎2-Oxobutanethioamide‏ ‏0 ‏ارال ‏5 ‏ثم إمرار فقاعات ‎hydrogen sulfide‏ من خلال محلول من ‎YO) propionyl cyanide‏ جي غ١٠‏ © مللي مول) في ‎(Je ٠٠١( tetrahydrofuran— methyl=Y‏ عند ‎Vm‏ م لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم إيقاف إضافة ‎hydrogen sulfide‏ وتمت إضافة ‎Ale 7,١٠ Ja ١ 419( triethylamine‏ مول؛ كمحلول في ‎tetrahydrofuran— methyl—Y‏ )£ مل)) بالتنقيط على مدى ‎٠١‏ دقائق. تم الاستمرار في إضافة ‎hydrogen sulfide‏ لمدة 0,) ‎Them xe dela‏ م قبل إيقاف الإضافة وتم شطف الدورق ‎nitrogen Jb‏ لمدة 7,5 ‎dels‏ وفي هذا الوقت أتيح لخليط التفاعل الوصول إلى درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة. تم تركيز الخليط وتم امتصاص المادة الباقية الناتجة في ‎heptane: EtOAc):‏ وتم إمرارها خلال سدادة قصيرة من السيليكا للحصول على 0.7 جم ‎LA)‏ ناتج) من المركب الوارد في العنوان. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-dfc) 5 ppm 0.99 (t, 3H), 2.93 ) 2 H), 9.79 (br. s., 1 H),‏ ‎(br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 118 [M+H]+‏ 10.20 ‎٠‏ المركب الوسيط + ¥ : ‎5'-Methylspiro[chroman-4,2'-imidazole]-4',6-diamine‏ ‏شار ‎١‏ ‏ب ‎“CO‏ ‎(LJ‏
- aq - تم تقليب خليط من ‎6-bromo-5'-methylspiro[chroman-4,2-imidazol]-4-amine‏ (المركب الوسيط 4 ‎cana ١١9‏ 79 مللي مول)؛ ‎©١( trans-4-hydroxy-L-proline‏ مجم؛ ‎١,79‏ مللي مول)؛ ‎YV) Cul‏ مجم؛ ‎7٠١‏ مللي مول)؛ و 12:00 ‎١١7(‏ مجم؛ ‎١١7‏ مللي مول) في ‎DMSO‏ ‎(de +4)‏ عند درجة ‎a‏ الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة. تمت إضافة ‎ammonia‏ (77770 في ‎HO‏ ‎YY ©‏ مل؛ 0,85 مللي ‎(Use‏ وتم إخضاع الخليط لأشعة ميكروويف عند ‎٠١١‏ م لمدة ¥ ساعات. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎DMSO‏ وتم ترشيح الماء خلال لبادة من التراب الدياتومي. تمت إضافة ‎NaCl‏ (مادة صلبة) وتم استخلاص الخليط المائي باستخدام ‎Y0X0) EtOAc‏ مل). تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎(NapSOs)‏ وتم تبخيرها للحصول على منتج خام وتمت تنقيتها بكروماتوجراف الوميض (؛ جم سيليكاء عامل التصفية التتابعية : تدرج ‎(CHCly/(MeOH/NH3)‏ ‎٠‏ للحصول على المركب الوارد في العنوان )09 ‎(aaa‏ 7166 ناتج). ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.76 - 1.92 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 4.18 - 4.34 ‎(m, 2 H), 4.45 (br. s., 2 H), 5.69 (d, 1 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.45 (br. ‏مق‎ 2 H), 6.50 )4 1 H); ‎MS (ES+) m/z 231 [M+H]+ ‎1-Bromo-3-(prop-1-ynyl)benzene : ¥\ ‏المركب الوسيط‎
Br = vo ‎,11( copper(l) iodide¢(Jse ‏مللي‎ ٠١,١ ‏جم؛‎ ¥, +) 1-bromo-3-iodobenzene ys ‏إلى محلول‎ ‏جم 7,7 مللي مول) ‎+,0Y can »,11( tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ مللي ‎(Use‏ ‏في ‎٠١( toluene‏ مل) تمت إضافة ‎٠١1 eda), 1) I-(trimethylsilyl)-1-propyne‏ مللي مول)؛
— وو ‎triethylamine‏ (4,9 مل»؛ ٠,؟‏ مللي مول) ومحلول ١مولار‏ من ‎tetrabutylammonium fluoride‏ في ‎(Ale ٠١6 cde ٠1( tetrahydrofuran‏ مول). تم تقليب الخليط الناتج تحت جر ‎nitrogen‏ ‏عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت تجزئة الخليط بين الماء و ‎BO‏ وتم تجفيف الطور : العضوي ‎magnesium sulfate‏ وتم تركيزه في وسط مفرغ. تم ترشيح المادة الباقية خلال سدادة من © السيليكا وتمت تصفيتها تتابعياً باستخدام ‎(Je YOoX€) heptane‏ للحصول على المركب الوارد في العنوان (1,7 جم؛ 7/60 ناتج): ‎If NMR (500 MHz, DMSO-dg) 5 ppm 2.05 (s, 3H), 7.30 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.52-‏ ‎(m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H); MS (CI) m/z 195 [M+H]+‏ 7.56 المركب الوسيط ‎2-Chloro-4-(prop-1-ynyl)pyridine : YY‏ ‎NF |‏ ‎x [‏ تم امتصاص ‎٠.٠ +) 4-Bromo-2-chloropyridine‏ جم؛ ‎©,Y+‏ مللي ‎1-(trimethylsilyl)-1-¢(Jse‏ ‎«Ja +, AE) propyne‏ 5,727 مللي مول)؛ ‎copper(l) iodide‏ )49 مجم؛ ‎+,0Y‏ مللي مول)؛ ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ )+4 مجم ‎A‏ ++ مللي مول) في ‎toluene‏ )£ 1 ‎(Je‏ في قارورة ميكروويف. تمت إضافة ‎Tetra-N-butylammonium fluoride‏ ( امولار في ‎(THF‏ ‎(det) ٠‏ 6,00 مللي مول) وتم إحكام إغلاق وعاء التفاعل وتسخينه عند ‎7١ sada Ve‏ دقيقة في مفاعل ميكروويف. بعد التبريد؛ تم ترشيح الخليط خلال تراب دياتومي ثم تم تركيزه في وسط مفرغ. تمت 480 المنتج بكروماتوجراف الوميض بتدرج ‎EtOAc‏ في ‎heptane‏ (صفر-.ه %( للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎oY ٠(‏ مجم؛ ‎TY‏ ناتج):
‎٠ \ —‏ 3 _— ‎'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 2.11 (s, 3 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 8.37‏ ‎(d, 1 H).; MS (ES+) m/z 152 [M+H]+‏ المركب الوسيط ‎4-Bromo-2-(prop-1-ynyl)pyridine : 7١‏ ‎Br‏ ْ 6 ‎J‏ ‎N No‏ © تم تحضير المركب الوارد في العنوان )000+ ‎can‏ 7517 ناتج) على النحو المبين للمركب الوسيط ‎YY‏ بداية من ‎9,٠٠١ can ٠ 57( 4-bromo-2-iodopyridine‏ مللي مول): ‎'H NMR (500 MHz, DMSO-dfc) 8 ppm 2.08 10 (s, 3 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.73 (d, 1 H),‏ ‎(d, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 196 [M+H]+‏ 8.39 المركب الوسيط 4 ¥ : ‎3-(Prop-1-ynyl)phenylboronic acid‏ ‎HO.
OH‏ ا ‎a‏ ‏تمت إضافة ‎n-Butyl lithium‏ )0,¥ مولار في ‎«Jo 7,7 ¢ hexanes‏ 9,4 مللي مول) بالتنقيط إلى محلول من ‎1-bromo-3-(prop-1-ynyl)benzene‏ (المركب الوسيط 1 1,15 جمء ‎Ao)‏ مللي مول) و ‎Y,Y) triisopropyl borate‏ مل + 4 مللي مول) في ‎(Js ©) tetrahydrofuran‏ ‎(de) ©) toluenedls‏ عند ‎VA=‏ م تحت جو من ‎argon‏ . تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎“٠‏ دقيقة ثم ‎٠‏ أتيح له الوصول إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ساعة واحدة. تم تبريد الخليط إلى ‎VA=‏ ‏م» وتمت إضافة ‎hydrochloric acid‏ ماني ؟ مولار وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة
‎Vay —‏ - ‎٠‏ دقيقة. تم إكساب الخليط الخاصية القاعدية بإضافة ‎KOH‏ صلب. تمت إضافة ‎methyl=Y‏ - ‎tetrahydrofuran‏ تحت التقليب وتم تجميع المادة الصلبة التي تم الحصول عليها بالترشيح للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎٠١‏ جم ‎(TO)‏ ‎'H NMR (500 MHz, DMSO-dfc) 8 ppm 2.01 (s, 3 H), 6.92 - 7.03 (m, 1 H), 7.09 - 7.20‏ ‎(m, 1 H), 7.55 - 7.79 (m, 2 H) 0‏ المركب الوسيط ‎Yo‏ ‎3-Chloro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile‏ ‎by on‏ ‎Cl‏ ‎٠١‏ تم نزع الغازات من معلق من ‎5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane)‏ 4,4.4'4'5,5,5 ‎pe 1 5(‏ 7,17 مللي ‎ 3-chloro-5-iodobenzonitrile¢(Jse‏ (©4 ؟ مجم؛ ‎٠١7١‏ مللي مول)؛ و ‎YA) potassium acetate‏ مجمء 7,17 مللي مول) في ‎(Je ©) dioxane‏ باستخدام تيار من ‎argon‏ لمدة دقيقتين. ثمث إضافة ‎Y, o) PdCly (dppf) CHCl,‏ 5 مجم؛ 7 م مللي مول) وثم تسخين الخليط عند درجة حرارة الارتجاع تحت ‎N2‏ لمدة ؛ ساعات. أتيح للخليط التبريد ثم تم 0 ترشيحه. تم غسيل عجينة الرشيح باستخدام 80/86. تم تركيز الرشيح في وسط ‎fhe‏ تمت تنقية المادة الباقية بكروماتوجراف الوميض (عامل التصفية التتابعية: تدرج ‎(EtOAc/ heptane‏ للحصول على المركب الوارد في العنوان ) 14 مجم ‎٠‏ / ناتج).
- ١. 'H NMR (400 MHz, DMSO-"6) 5 ppm 1.30 (s, 12 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 1
H), 8.19 (dd, 1 H); MS (CI) 10 m/z 264 [M+H]+ ‏بواسطة‎ TLC ‏ملحوظة: لم يكون للمنتج أية استجابة للأشعة فوق البنفسجية لكن تم تصويره وفقاً ل‎ .Ce(S04)2.5 phosphomolybdic acid ‏عامل تصوير يحتوي على‎ 5-(But-2-ynyloxy)pyrazine-2-carboxylic acid : ١١ ‏المركب الوسيط‎ © ‏الخ‎ ‏صف‎ ‏ا‎ ‎0 ‎DMF ‏مللي مول) في‎ 9,٠٠ ‏جم؛‎ +,Y4) S-chloro-pyrazine-2-carboxylic acid ‏إلى ملاط من‎ potassium tert-butoxide 5 ‏مل» 90.6 مللي مول)‎ ¥,V€) 2-butyn-1-ol ‏مل) تمت إضافة‎ Yo) ‏مللي مول). تم تسخين الخليط الناتج عند 65 م طوال الليل. تمت معادلة خليط‎ ٠٠١ ‏جم؛‎ 7,7 5( ‏مجم) من‎ £00) edn ‏ثم تم تركيزه في وسط مفرغ. تمت تجزئة‎ HCL ‏مولار‎ ١“ ‏التفاعل باستخدام‎ ٠١ ‏تم تحميض الطور المائي‎ (EtOAc heptane ‏من‎ ١:١ ‏وخليط‎ NaOH ‏المادة الخام بين 0,+ مولار‎ ‏مولار 110©1. إلى المعلق الذي تم الحصول‎ ١ ‏بإضافة‎ (£7 pH ‏بشكل طفيف (رقم هيدروجيني‎ ‏تم تجفيف‎ LBtOAC ‏(مادة صلبة) وتم استخلاص الخليط مرتّين باستخدام‎ NaCl ‏عليه تمت إضافة‎ ‏جم من المركب الوارد في‎ ١.1١ ‏الأطوار العضوية المجمعة (,90ي118) وتم تبخيرها للحصول على‎ ‏العنوان.‎ ٠ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.84 (t, 3 H), 5.06 ) 2 H), 8.42 (d, 1 H), 8.82 (d, 1H), 13.38 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 193 [M+H]" 1-(4-Bromo-2-iodobenzyl)cyclobutanecarbonitrile : ¥V ‏المركب الوسيط‎
‎Veg =‏ - ‎CN‏ 7 تمت إضافة ‎Ja ¥,Y'€) Lithium diisopropylamide‏ 1,14 مللي مول)؛ بالتنقيط إلى محلول من ‎+,£)V) cyclobutanecarbonitrile‏ جم؛ ‎0.١‏ مللي مول) في ‎(Je ٠١( THF‏ عند ‎VA=‏ م تحت جو من ‎argon‏ . تم تقليب خليط التفاعل عند حمل" م لمدة ‎YY‏ دقيقة؛ ثم تمت إضافة محلول من -4 ‎Caruso, A.; Tovar, J., D.
J.
Org.
Chem. il) bromo-1-(bromomethyl)-2-iodobenzene ~~ ©‏ ‎7,0١ 2011, 76, 2227-2239.‏ جم؛ ‎LTA‏ مللي مول) في ‎(do A) THF‏ ببطء بالتنقيط وأتيح للتفاعل الوصول إلى درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط لمدة ¥ ساعات أخرى ثم تم إخماده بالماء ‎Sd‏ تجزئة خليط التفاعل بين الماء ‎BtOAcy‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎MgSO4‏ وثم تركيزها للحصول على منتج خام تمت تنقيته بكروماتوجراف الوميض (عامل ‎Ye‏ التصفية ‎)٠: ١١ ethyl acetate/ heptane:du ill‏ للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎AA )‏ جم 86 ناتج) : ‎'H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.08 - 2.34 (m, 4 H), 2.47 - 2.58 (m, 2 H), 3.18 -‏ ‎(m, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 8.03 (d, 1 H); GC MS (EI) m/z 375 M+‏ 323 المركب الوسيط ‎6'-Bromospiro[cyclobutane-1, 2'-inden]-1'(3'H)-one : YA‏ 0 ‎Br. |‏ 1 منج تمت إذابة دورق تم تجفيفه معباً باستخدام : ‎1-(4-bromo-2-iodobenzyl)cyclobutanecarbonitrile‏ (المركب الوسيط ‎FY‏ 7,10 جم؛ ‎L,Y‏ ‏مللي مول)؛ في ‎THE‏ جاف ‎٠٠١(‏ مل) تحت جو من ‎argon‏ . تم تبريد الخليط الناتج إلى حمل م
- مج ‎١‏ _ ثم تمت إضافة ‎١ VY) tert-butyllithium‏ مولار في ‎ANY (pentane‏ ملء ‎١,87‏ مللي ‎(dso‏ ‏بالتتقيط. ‏تم تقليب التفاعل لمدة ‎١,5‏ ساعة عند ‎A=‏ م ثم تم إخماد التفاعل باستخدام ‎MeOH‏ )10+ مل)؛ متبوعاً ب ‎hydrochloric acid‏ مائي ‎Y)‏ مولار؛ ‎٠١‏ مل). تم تركيز المحلول الناتج لإزالة المذيب العضوي ثم تمت تجزثته بين ‎DCM‏ والماء . ثم تجفيف الطور العضوي باستخدام ‎MgSO,‏ وتم 0385 للحصول على منتج خام تمت تنقيته بكروماتوجراف الوميض (عامل التصفية التتابعية: ‎)٠: ٠١-٠: 19-1: ٠ EtOAc/ heptane‏ للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎٠١١(‏ جم؛ 7 ناتج): ‎'H NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm 1.97 -2.13 (m, 3 H), 2.13 - 2.24 (m, 1 H), 2.45 -‏ ‎٠‏ علس ‎(m, 2 H), 3.24 (5, 2 H), 7.31 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.88 (d, 1 H); GC MS (ED‏ 2.60 ‎M+‏ 250 المركب الوسيط ‎YA‏ ‎6'-(Cyclobutylmethoxy)spiro[cyclohexane-1,2'-indene]-1',4(3'H)-dione‏ ‎ul 0‏ © _ ‎At‏ ‎١٠‏ إلى محلول من ‎٠.١7 can ¥) 6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one‏ مللي مول) في ‎THF‏ ‎(Je YEW)‏ تمت إضافة ‎«Ja ,٠١( cyclobutylmethanol‏ 77,7 مللي مول)» ترأي ‎phenyl‏ ‎7١.4 can V,4V) phosphine‏ مللي ‎«Ja 0,94) diisopropyl azodicarboxylate s (Use‏ أ مللي مول). تم تسخين الخليط إلى £0 "م وترك للتقليب على مدى نهاية الأسبوع. تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف الوميض باستخدام تدرج صفر =+ ‎EtOAc)‏ في ‎heptane‏ للحصول على
‎٠ "3 —‏ 3 _— 7 جم ‎Loh)‏ ناتج) من المركب الوارد في العنوان : ‎"HNMR (500 MHz, CDO3) 5 ppm 1.81 - 2.03 (m, 4 H), 2.11 - 2.20 (m, 2 H), 2.69 -‏ ‎(m, 2 H), 2.78 (dt, 1 H), 3.04 - 3.12 (m, 2 H), 3.96 (d, 2 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H),‏ 2.74 ‎(d, 1 H); MS (ES+) m/z 217 [M+H]"‏ 7.36 0 المركب الوسيط 60 ‎(1r,4r)-6'-(Cyclobutylmethoxy)-4-hydroxyspiro[cyclohexane-1,2"-inden]-1'(3'H)-one‏ ‎TN o‏ ‎Q :‏ تمث إذابة 06 -(1,4)311-[100606- 1,2 -مصقع طماع نز متام( و<دمطاه 11 باناطا010©)- 6 (المركب الوسيط 79 7,75 ‎V.AA can‏ مللي مول) في ‎tetrahydrofuran‏ )+ £ مل) و ‎MeOH‏ )14,¥ مل؛ ‎VAY ٠‏ مللي مول). تمت إضافة معقد بوران-تراي ‎methyl‏ أمين (77, ‎١7,7 can‏ مللي ‎(Use‏ ‏وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة حمض سيتريك أحادي الهيدرات ‎YY)‏ جم؛ ‎٠١١‏ مللي ‎(Usa‏ دفعة واحدة؛ متبوعاً بإضافة الماء (7,84 ‎OV cdo‏ مللي ‎(Use‏ ‏بالتنقيط. تم تقليب الخليط لمدة ؛ ساعات قبل التخفيف بالماء والاستخلاص باستخدام ‎EtOAc‏ ‏مرتين. تم غسيل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام ‎NaHCO;‏ ومحلول ملحي؛ وتم تركيزها. ‎\o‏ تمت تنقية المنتج الخام بعمود جل سيليكا (تدرج التصفية التتابعية صفر ‎EtOAc/o+—‏ في نج ‎heptane‏ للحصول على المركب الوارد في العنوان ) ‎FEN V,A¢‏ 17 ناتج؛ يحتوي على 1713 من ‎.(1s,4s)-6'-(cyclobutylmethoxy)-4-hydroxyspiro[cyclohexane-1,2'-inden]-1'(3'H)-one)‏
الاو - تم استخدام المركب على هذا النحو في الخطوة التالية: 8 ‎'H NMR (500 MHz, DMSO-d6)‏ ‎ppm 1.10 (m, minor isomer), 1.2-1.4 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.71 (m, minor isomer),‏ ‎(m, 6H), 2.07 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.84 (m,‏ 175-1.95 ‎minor isomer), 3.98 (d, 2H), 4.42 (d, minor isomer), 4.66 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.26 (m,‏ ‎1H), 7.44 (m, 1H); MS (ES+) m/z 301.1 [M+H]+ °‏ المركب الومسيط £3 : ‎3-Bromo-5-chloro-2-methylpyridine‏ ‎Ny‏ ‎1X‏ ‎cl : Br‏ تمت إضافة ‎2,3-Dibromo-5-chloropyridine‏ )¥,1 جم ٠7ر5‏ مللي ‎methylboronic ¢(Jse‏ ‎٠١( 40‏ جم؛ ‎5,١٠‏ مللي ‎bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride ٠ (Use‏ )+ فى ‎cpa Yo‏ ,+ مللي مول) ‎٠١( dioxane s‏ مل). تمت ‎KpCO3 ddl)‏ (؟ مولار محلول مائي؛ ‎Vor‏ ‏مل؛ ‎٠.6‏ مللي ‎(Use‏ ووضع التفاعل تحت جو ‎N2‏ (غاز). تم تسخين التفاعل حتى درجة حرارة الارتجاع ‎sad‏ © ساعات. تم تقليب التفاعل عند 00 م طوال الليل ثم تم تسخينه حتى درجة حرارة الارتجاع ‎sad‏ ساعة واحدة إضافية. تمت إضافة ‎Y,Y0 can +, 4( Methylboronic acid ٠‏ مللي مول) وتم تسخين التفاعل حتى درجة حرارة الارتجاع لمدة ؛ ساعات وأتيح له التبريد إلى درجة ‎VO‏ حرارة الغرفة الخليط وتم ترشيحه خلال سدادة سيليكا. تمت إضافة ‎EtOAc‏ والماء وتم فصل الأطوار. تم غسيل الطور العضوي مرتين أخريين بالماء. تم تجفيف الطور العضوي باستخدام ‎(MgSO4‏ وتم ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف الوميض ‎VY)‏ ‏جم ,510؛ صفر =+ ‎MeOH ZY‏ يحتوي على )+ مولار ‎NH;‏ في ‎(DCM‏ تم تجميع الأجزاء المحتوية على المنتج الخام وتم تركيزهاء مما أدى إلى الحصول على المركب الوارد في العنوان
‎١ ٠ A —‏ _— ‎V YY)‏ مجم؛ ‎Ye‏ 2917 ناتج): ‎'H NMR (DMSO-dO 8 ppm 2.56 (s, 3 H), 8.29 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H); MS (CI) m/z‏ ‎[M+H]"‏ 206 المركب الوسيط ‎Diethyl 2-(5-bromo-3-chloropyridin-2-yl)malonate : £Y‏ ن © ‎Bra‏ ‏حصن ‎SN‏ ‏° حصو 0% تمت إضافة ‎+,AV) Diethyl malonate‏ مل؛ 5,7 مللي مول) بالتنقيط إلى معلق من ‎NaH‏ )00/ في زيت معدني؛ ‎١717‏ جم؛ ‎lle TY‏ مول) في ‎(de) DMF‏ عند صفر أم. تمت إزالة حمام الثلج وتم تقليب الخليط تحت ‎N2‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة. تمت إضافة ©-برومو- ‎can ٠ ) pyridine chloro gl ¥ oF‏ 6 مللي مول)ء وتم تقليب الخليط عند ‎١١7١‏ م طوال ‎٠‏ الليل. أتيح للخليط التبريد ثم تمت تجزئته بين الماء يحتوي على ‎EtOAc y NaCl‏ تم تجفيف الطور العضوي (04850) وتم تبخيره للحصول على منتج خام تمت تنقيته بكروماتوجراف الوميض ‎Yo)‏ ‏جم 510 تدرح ‎(EtOAc/ heptane‏ للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎ax tv, A)‏ مللي مول ‎5١‏ / ناتج) يحتوي على مادة باقية من إستر مالونيك غير متفاعل. 350 ‎MS (ES+) m/z‏ +[11]. تم استخدام جزءٍ من هذه المادة على هذا النحو في الخطوة التالية. ‎٠‏ المركب الوسيط 47 : ‎5-Bromo-3-chloro-2-methylpyridine‏ ‎Br. a Fie |‏ ‎wr . Ll‏ ‎a, A‏
‎١٠١. —‏ - تم تسخين محلول من ‎diethyl 2-(5-bromo-3-chloropyridin-2-yl)malonate‏ غير نقي (المركب الوسيط 17 )8 ,0 جم ‎VY‏ مللي مول) ‎HCl‏ مركز ماثي 90 مل) عند درجة حرارة | لارتجاع لمدة ¥ ساعات. تمت إزالة المواد المتطايرة في وسط مفرغ؛ وتم تبخيرها باستخدام 26600010118‏ . ثمت إذابة المادة الصلبة الباقية ‎aes)‏ معالج ‎(mono-decarboxylated acid‏ في ‎dioxane‏ )0,£ مل) © وتم تسخينها عند درجة حرارة الارتجاع طوال الليل. تمت إزالة المواد المتطايرة في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة الباقية بكروماتوجراف الوميض )£ جم ‎«SiO;‏ تدرج ‎heptane‏ /2:080) للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎VY)‏ ,+ جم؛ 701 ناتج): ‎NMR (500 MHz, CDO3) 5 ppm 2.60 (s, 3 H), 7.82 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H); MS (CI)‏ {' ‎m/z 206 [M+H]+‏ ‎٠‏ المركب الوسيط 4 ‎3-Chloro-2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine‏ ‏7 ‏6 ‎NS‏ ‏تم نزع الغازات من معلق من ‎5"-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane)‏ '4,4.4'4'5,5,5 ‎٠ AY)‏ جمء 7,719 مللي مول)ء ‎5-bromo-3-chloro-2-methylpyridine‏ (المركب الوسيط ‎¢¢Y‏ ‎pa + TE yo‏ 1,10 مللي ‎con » EA ©) potassium acetate 5 «(se‏ 4,54 مللي ‎(Use‏ في ‎dioxane‏ ‏)0 مل) باستخدام تيار من 112 (غاز) لمدة دقيقتين. تمت إضافة ‎+,+1V) PdCly(dppf) CHaCly‏ جمء ‎١048‏ مللي مول) وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة الارتجاع تحت ‎N2‏ (غاز) ‎sad‏ 1,0 ساعة. أتيح للخليط التبريد إلى درجة حرارة الغرفة ثم تم ترشيحه. تم غسيل عجينة الترشيح باستخدام
_- \ \ —- ‏تم تركيز الرشيح في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة الباقية بكروماتوجراف الوميض )£4 جم‎ -EHOAC ‏للحصول على المركب‎ heptane ‏تدرج التصفية التتابعية باستخدام صفر 2005677860 في‎ ¢Si0; ‏الوارد في العنوان )£8 ,+ جم؛ ناتج كمي):‎
IH NMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.35 (s, 12 H), 2.65 (5, 3 H), 7.95 - 8.03 (m, 1 H), 8.69 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 172 [M+H]+ 0 ( boronic acid ‏مناظرة‎ ak) 3-Bromo-4-methyl-5-(prop-1-ynyl)pyridine : £0 ‏المركب الوسيط‎ = == ‏ال‎ ‎١ ‎1-(trimethylsilyl)-1-¢(dse ‏مللي‎ ٠.١ ‏جم‎ +,0+) 3,5-Dibromo-4-methylpyridine ‏تم خلط‎ ‏مول)؛‎ le ١.20 cpa ١١( copper(l) iodides ‏مللي مول)‎ 7,4 «Ja +,¥0) propyne ٠
Y) toluene ‏جم؛ 07 مللي مول) في‎ 57 ¥)tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)
Tetra-n- ‏دقيقتين. تمت إضافة‎ 3a argon ‏تم نزع الغازات من الخليط بتيار من‎ ٠ (Je ‏مل؛ 7,4 مللي مول)؛ وتم تسخين التفاعل‎ ¥, 2) (THF ‏مولار في‎ ١( butylammonium fluoride ‏مائية مشبعة‎ NaHCO; ‏طوال الليل. تمت تجزئة الخليط بين ماء يحتوي على‎ Vo ‏عند‎ Ny ‏تحت‎ ‎GED ‏للحصول على منتج خام تمت‎ opi ‏تم تجفيف الطور العضوي (,04880) وتم‎ EtOAc, 1° ‏للحصول على المركب الوارد في‎ (BtOAG/ heptane ‏تدرج‎ «SiOz ‏بكروماتوجراف الوميض (50 جم‎ ‏ناتج)‎ / "١ ‏جم‎ ٠١ 1 V) ‏العنوان‎ ‎IH NMR (500 MHz, DMSO-6) 5 ppm 2.15 (s, 3 H), 2.46 )6, 3 H), 8.48 (s, 1 H), 1
‎1١١ -‏ - ‎(s, 1 H); MS (ES+) m/z 210 [M+H]"‏ المركب الوسيط £7 : ‎(1r,4r)-6'-(Cyclobutylmethoxy)-4-methoxyspiro[cyclohexane-1 ,2'-inden]-1'(3'H)-one‏ د 1 ‎ni‏ 2 \ 9 © تمت إذابة : ‎(11,41)-6'-(Cyclobutylmethoxy)-4-hydroxyspiro[cyclohexane-1 ,2'-inden]-1'(3'H)-one‏ (المركب الوسيط 0 ‎of‏ يحتوي على 774 من أيزومر 6 ‎1,١١ con‏ مللي مول) في ‎2-Me THF‏ ‎VY)‏ مل) تحت جو خامل وتم تبريد المحلول إلى صفر أم. تمت إضافة ‎methyl iodide‏ ‎cde Yo 4, £94)‏ 1,556 مللي مول) متبوعاً بإضافة ‎+,471Y) potassium tert-butoxide‏ جم ‎٠‏ 4,58 مللي مول) على دفعات. تم تقليب الخليط الناتج عند ‎YO‏ م لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة ‎potassium tert-butoxide‏ ) 7,؛ جمء؛ ‎AOA‏ مللي مول) واستمر التقليب. بعد ‎Fe‏ دقيقة أخرى؛ تمت إضافة ‏ جزء جديد من ‎V+ T) potassium tert-butoxide‏ ,+ جم؛ ‎١.97‏ مللي ‎(Use‏ واستمر التقليب . بعد ساعات في الإجمالي؛ تم الوصول إلى التحويل الكامل ‎٠‏ تمت إضافة الماء )1 مل) ومحلول ملحي (© مل). تم فصل الأطوار وتم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها. تمت تتقية المنتج ‎VO‏ الخام بعمود جل سيليكا (تدرج التصفية التتابعية ‎EtOAc © + — joa‏ في ‎heptane—n‏ ) للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎V, EA)‏ جم؛ 797 #). احتوى المنتج على 79 7 من : ‎s,4s)-6'-(cyclobutylmethoxy)-4-methoxyspiro[cyclohexane-1 ,2'-inden]-1'(3'H)-one‏ 1) وتم استخدامه على هذا النحو في الخطوة التالية
- ١١١ - 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.11 (m, minor isomer), 1.26 (m, 2H), 1.40 (d, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 5H), 2.0-2.1 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.95 (s, minor isomer), 3.19 (m, 1H), 3.24 (s, minor isomer), 3.26 (s, 3H), 3.45 (m, minor isomer), 3.99 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.45 (m, 1H); MS (ES+) m/z 315.1 [M+H]+ ° 6-(3,3,3-trifluoropropoxy)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one : £V ‏المركب الوسيط‎ ‏لا مم ب‎ > 0 ra ‏رس‎ ‎(Use ‏مللي‎ Yo, ¥ ‏جمء؛‎ ٠ ) 6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one ‏إلى محلول من‎ 3,3,3- ‏مللي مول) و‎ ٠٠.4 ‏جم‎ /,597( triphenylphosphine ‏تمث إضافة‎ (Je V€+) THF ‏مللي مول).‎ YY, YY ‏مل»‎ 1,47Y) trifluoropropan-1-ol Ye ‏بالتنقيط وترك‎ (Jse Ak 7١.4 «Ja ©,9A) Diisopropyl azodicarboxylate ‏تمت إضافة‎ 3,3,3- ‏الخليط للتقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ولوجود مادة بادئة باقية؛ تمت إضافة‎ ‏دقيقة تم‎ Ye ‏مللي مول) بالتنقيط واستمر التقليب. بعد‎ ٠١١١ «de +,ARY) trifluoro-1-propanol ‏م وبعد ساعة واحدة تم تركيز الخليط.‎ 5٠ ‏تسخين الخليط إلى‎ ‏كعامل تصفية‎ heptane ‏في‎ EtOAc/ ‏تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف الوميض (صفر-17‎ Yo ‏ناتج) من المركب الوارد في العنوان (يحتوي على بعض‎ JAR ) ‏تتابعية) للحصول على مرا جم‎ (diisopropyl azodicarboxylate ‏من‎ ‎'H NMR (500 MHz, CDO3) 5 2.65 (qt, 2 H), 2.71 - 2.77 (m, 2 H), 3.05 - 3.13 (m, 2 H),
‎١1“ -‏ - ‎H), 7.17 - 7.23 (m, 2 H), 7.40 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 245 [M+H]+‏ 2 ا) 4.23 المركب الوسيط ‎3-Bromo-5-(but-1-ynyl)-pyridine : £A‏ ‎N‏ ‏> ‏تم إمرار فقاعات من ‎But-l-yne‏ (غاز) على مدى © دقائق برفق خلال ‎acetonitrile‏ غير مائي ‎Je ©‏ في حمام ماء ‎Me‏ بالثلج. احتوى المحلول الناتج على حوالي د مجم ‎But-1-yne‏ لكل مل. تمت إضافة محلول من ‎£,0V) But-1-yne‏ مل ‎١٠٠‏ مللي مول) 5 ‎Y,VY) diisopropylamine‏ ‎771,١١ ea‏ مللي مول) تتابعياً إلى خليط من ‎3,5-dibromopyridine‏ )04 ,¥ جم ‎٠,١5‏ مللي مول) ‎aa 8 A) bis(triphenylphosphine)palladium(Il) chloride ٠‏ 10+ مللي مول) و لسو( ‎Ys Yea‏ جم ‎١‏ لذ ‎١‏ مللي مول) في ‎(Je ١ ©)acetonitrile‏ تحت جو من ‎argon‏ . ثم تقل ب ‎٠‏ الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال ‎(Jl‏ مخففاً باستخدام ‎BtOAC‏ وتم إمراره خلال سدادة قصيرة من السيليكا. تم تبخير المذيبات وتمت تنقية المادة الباقية بكروماتوجراف الوميض بالسيليكا (تدرج التصفية التتابعية ‎sia‏ =+ 1200/8677 في ‎(heptane‏ للحصول على 7,560 جم من المركب الوارد في العنوان ‎LAV)‏ ناتج): ‎'H NMR (500 MHz, DMSO-dO 8 ppm 1.17 (t, 4 H), 2.47 )4 3 H), 8.11 (t, 1 H), 8.57‏ ‎(d, 1 H), 8.65 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 210 [M+H]+ Vo‏ المركب ‎5-(But-1-ynyl)pyridin-3-ylboronic acid : 49 Jas sll‏ ® ‎wo JJ‏ = ? ‎OH ~‏
‎١١٠54 —‏ - تمت إضافة ‎٠ °) BuLi —n‏ مولار في ‎١ hexanes‏ 0,67 مل ‎١١‏ مللي مول) بالتنقيط إلى محلول من ‎3-bromo-5-(but-1-ynyl)pyridine‏ (المركب الوسيط 44 7,9 جم؛ ‎١١,4‏ مللي مول) و ‎YY 5( triisopropyl borate‏ مل ‎١19‏ مللي ‎(Use‏ في ‎(Sa Ye. ) 2-Me THF‏ عند —.0 ‎o‏ ‏تم تقليب الخليط لمدة 1,0 ساعة بينما تم الاحتفاظ بدرجة الحرارة بين جك و 0ح" م. تم رفع © الخليط من ‎plea‏ التبريد وتمت إضافة 1101 ؟ مولار مائي ‎VY)‏ مل؛ ‎YE‏ مللي مول) متبوعاً بالتقليب لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تم تخفيف الخليط باستخدام 8)06. تمت إضافة ‎(Ale NaOH‏ (؟ مولار) حتى تم التوصل إلى رقم هيدروجيني ‎pH‏ يبلغ حوالي ‎١١‏ في الطور المائي. تم فصل الأطوار. تم استخلاص الطور العضوي باستخدام ‎NaOH‏ مائي مخفف وباستخدام الماء. تم غسيل الأطوار المائية المجمعة باستخدام ‎(EtOAc‏ وتم تحميضها إلى رقم هيدروجيني ‎pH‏ يبلغ حوالي © بإضافة ‎٠١‏ [110مركز وثم استخلاصها باستخدام ‎DCM‏ ثم تجفيف الطور العضوي باستخدام ‎NaySOq4‏ وتم تركيزها للحصول على ‎٠,977‏ جم (79716 ناتج) من المركب الوارد في العنوان . ‎'"H NMR (500 MHz, CDO3) 8 ppm 1.11 - 1.37 (m, 3 H), 2.26 - 2.58 (m, 2 H), 7.46 -‏ ‎(m, 3 H); MS (ES+) m/z 176 [M+H]"‏ 10.34 المركب الوسيط + © : ‎3-Bromo-5-methylbenzonitrile‏ ‏الله ‎oO‏ ‎Br” © CN yo‏ تم تسخين خليط ‎٠١( 1,3-dibromo-5-methylbenzene‏ جم؛ ‎5.٠‏ مللي مول)؛ سيانيد النحاس ‎\Y 4)‏ جم؛ ‎Y, ve‏ مللي ‎pyridine«(Jse‏ 9 ند مل؛ م مللي مول)؛ و ‎١ 5( DMF‏ مل) عند ‎٠‏ م لمدة ‎٠١‏ ساعات في ‎Jolie‏ ميكروويف. أتيح لخليط التفاعل التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم صبه في محلول ‎Y + JH,0‏ مل) ومحلول
_ ١ \ ‏م‎ — ‏تم تجفيف‎ EtOAc ‏باستخدام‎ eld) ‏وتم استخلاص طور‎ (Je ٠١ «NH: 1735-759( ‏مائي‎ NH; ‏وتم ترشيحها وتم تركيزها في وسط مفرغ. تمت تتقية‎ » (Mg2S04) ‏المستخلصات العضوية المجمعة‎ ‏المادة الباقية بكروماتوجراف جل سيليكا (تدرج التصفية التتابعية حكسان/ذ6:0) الحصول على‎ : ‏ناتج)‎ Ive ‏جم‎ 6, ° A) ‏المركب الوارد في العنوان‎ 'H NMR (500 MHz, CDO3) 8 ppm 2.39 (s, 3 H) 7.41 )6, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.60 (s, 1 °
H); MS (EI) m/z 195 M+ 1-(4-Bromo-2-iodobenzyl)cyclopropanecarbonitrile : ©) ‏المركب الوسيط‎
Br I 4
TLL
: ‏جم؛ 00 ناتج) على النحو المبين ل‎ 7,١( ‏ثم تحضير المركب الوارد في العنوان‎ ‏من‎ Ada (TV ‏(المركب الوسيط‎ 1 -(4-Bromo-2-iodobenzyl)cyclobutanecarbonitrile Ye 4-bromo-1-(bromomethyl)-2- 5 ‏مللي مول)‎ YT, «Je 1,47) cyclopropanecarbonitrile ¢,+) ( Caruso, A.; Tovar, J., D. J. Org. Chem. 2011, 76, 2227-2239 ‏(انظر‎ jodobenzene ‏مللي مول):‎ Yo A ‘px lf NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm 1.02 - 1.07 (m, 2 H), 1.33 - 1.37 (m, 2 H), 2.98 (s, 2
H), 7.35 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 8.02 (d, 1 H); MS (CI) m/z 362 [M+H]+ \o 57 ‏المركب الوسيط‎ 6'-Bromospiro[cyclopropane-1,2'-inden]-1'(3'H)-one
- ١١١- 8 ” ‏مطح‎ Cr 1-(4-bromo-2-iodobenzyl)cyclopropanecarbonitrile ‏دورق تم تجفيفه باستخدام‎ ad ‏تمت‎ ‏مل) تحت جو من‎ Vo) ‏(المركب الوسيط 51 1,719 جم؛ 9,09 مللي مول) وتمت إضافة 11178جاف‎ ‏؛‎ hexanes ‏مولار في‎ Y,0) n-BuLi ‏تم تبريد الخليط الناتج إلى ح/ل م وتمت إضافة‎ argon ‏مللي مول) بالتنقيط. أتيح للمحلول الوصول إلى درجة حرارة الغرفة. تم إخماد‎ VAY cde ‏17,لا‎ © ‏باستخدام‎ all ‏و01 ( ١مولار؛ © مل). تم استخلاص‎ (Je Y) MeOH ‏التفاعل باستخدام‎ ‏مشبعة وتم استخلاصه‎ NaHCO; ‏6ه20. تم إكساب طور الماء الخاصية القاعدية باستخدام‎ ‏باستخدام 20/6 مرتين. تم دمج الأطوار العضوية؛ وتم تجفيفها على مدى 1248507 وتم ترشيحها‎ ‏وتم تجميع الطور‎ (Je ©) DCM (Je ‏مولار؛ ؛‎ ١( HCI ‏وتركيزها في وسط مفرغ. تمت إضافة‎ ‏مشبعة‎ NaHCO; ‏تم تكرار هذا مرتين. تم إكساب طور الماء الخاصية القاعدية باستخدام‎ ٠ ‏العضوي‎ ٠ ‏تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة خلال وحدة فصل أطوار‎ DCM ‏وتم استخلاصه باستخدام‎ ِ MS (CI) ‏في العنوان )1,1 جم؛ )0 7 ناتج):‎ Dll ‏وتم تبخيرها حتى الجاف للحصول على المركب‎ .m/z 237 [M+H}+
OF ‏المركب الوسيط‎ 1-Bromo-3-fluoro-5-(methoxymethyl)benzene ٠8 . > ‏ا‎ ‎F ‎: ‏مشتت في زيت معدني؛ 20 مجم؛ 1,17 مللي مول) إلى محلول من‎ /10( NaH ‏تمت إضافة‎ ٠١( 2-Me THF ‏مللي مول) في‎ OAT ‏جمء‎ 4 ©) (3-bromo-5-fluorophenyl)methanol
‎1١ -‏ - مل). بعد توقف تصاعد الغاز ؛ تمت إضافة ‎Mel‏ )£00 ,+ مل؛ 7,79 مللي مول) وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎1١‏ ساعة. تمت إضافة جزء آخر من ‎١( NaH‏ © مجم؛ ‎7,١‏ مللي ‎٠,6 eda) +) Mels (ss‏ مللي مول) وتم تسخين الخليط إلى ‎١‏ م لمدة ساعتين. تم تخفيف الخليط المبرّد باستخدام ‎(EtOAc‏ وتم غسيله بالماء ؛ وتم تجفيفه باستخدام 11850 وتم تركيزه في ‎Lay ©‏ مفرغ. تمت تنقية المادة الباقية بكروماتوجراف الوميض بالسيليكا (تدرج صفر-5١‏ / مهتفي ‎(heptane‏ للحصول على ‎0,8٠١‏ جم ‎LY)‏ ناتج) من المركب الوارد في العنوان. ‎'Yf NMR (400 MHz, DMSO-"4) 8 ppm 3.30 (s, 3 H), 4.38 - 4.46 (m, 2 H), 7.18 (m, 1‏ ‎H), 7.37 (s, 1 H), 7.44 - 7.50 (m, 1 H); MS (EI) m/z 218 M+‏ المركب الوسيط ¢ © : ‎3-Bromo-5-((2,2,2-trifluoroethoxy)methyl)pyridine‏ ‎Br. F‏ = ‎N ٠١
NaH ‏إلى معلق من‎ (Use ‏مللي‎ £78 can EVE ) 2,2,2-Trifluoroethanol ‏تمت إضافة‎ ‏مل). وحين توقف تصاعد الغازء تمت إضافة‎ ٠١ ) THF ‏جم؛ 41,£ مللي مول) في‎ 4 A) ‏(انظر طلب براءة الاختراع‎ (5-bromopyridin-3-yl)methyl methanesulfonate ‏محلول من‎ ٠ ‏مجم ¢ درجة حرارة الغرفة ثم ثم تبخير المذيب المتطاير‎ Y ¢ of ١ “a \ 1 1/7 ٠.٠ 9 ‏الدولي رقم‎ ‎٠‏ تم تخفيف المحلول الباقي باستخدام الماء وتم استخلاصه باستخدام 80/6 ‎YoXT)‏ مل). تم تجفيف المواد المستخلصة المجمعة على مدى ,14850 وتم تركيزها. تمت تتقية المادة الباقية بكروماتوجراف الوميض بالسيليكا باستخدام تدرج التصفية التتابعية باستخدام ‎EtOAc‏ في ‎heptane‏ ‏للحصول على ‎YYV‏ مجم من المركب الوارد في العنوان ) ‎JAR‏ ناتج) .
ح م١١‏ = ‎"HNMR (500 MHz, CDO3) 8 ppm 3.92 ) 2 H), 4.70 (s, 2 H), 7.87 5 (m, 1 H), 0‏ ‎(m, 1 H), 8.66 (d, 1 H); MS (EI) m/z 269 M+‏ المركب الوسيط 00 ‎3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5-(trifluoromethyl)benzonitrile‏ ‏يل ‏0 ‎Na Bg‏ ‎FTF‏ ‏هه ‎F‏ ‏تم خلط ‎٠١ *( 3-bromo-5-(trifluoromethyl)benzonitrile‏ مل» ‎9,٠ ٠‏ مللي مول) : ‎٠٠.١ aa ,8 £) 4,4,4.4.5,5,5,5"-octamethyl-2,2-bi(1,3,2-dioxaborolane)‏ مللي مول)؛ ‎Ye axa YAA) [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) chloride‏ مللي ‎٠5,٠ can V,£V) potassium acetate 5 ((Jse‏ مللي مول) في ‎(Je VO) dioxane‏ في دورق ‎Ve‏ مستدير القاعدة. تم استبدال الجو ب ‎argon‏ ؛ وتم تسخين الخليط إلى ١١٠٠م‏ لمدة ساعة واحدة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم ترشيحه خلال تراب دياتومي؛ وتم غسيل عجينة الترشيح باستخدام ‎EtOAc‏ تم غسيل محلول الرشيح باستخدام محلول ملحي ¢ وثم تجفيفه باستخدام ‎«MgSO‏ وتم تركيزه في وسط مفرخ. تمت تنقية المادة الباقية بكروماتوجراف الوميض باستخدام ‎)٠ ١/٠7٠ ١( EtOAc | heptane‏ كعامل ‎VO‏ تصفية تتابعية للحصول على المركب الوارد في العنوان )£90 مجم؛ 777 ناتج): ‎H), 7.98 (m, 1 H), 8.26 ) H); MS‏ 12 رة) 1.37 ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm‏ ‎(ES+) m/z 297 [M+H]+‏

Claims (1)

  1. - ١١ - ‏عناصر الحماية‎ (1r,1'R 4R)-4-methoxy-5"-methyl-6'-[ 5-(prop-1-yn-1- ‏مركب عبارةٌ عن‎ -١ ١ :yl)pyridin-3-yl]-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1 ' 2"-imidazol]-4"-amine Y 0 NH,
    7 7 1 ‏انيلا‎ ‎SZ > 7
    = N ١ 0 S$ \ 6 ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.‎ 1 3-[(1r,1'R,4R)-4"-amino-4-methoxy-5"-methyl-3'H- ‏مركب عبارة عن‎ -Y ١ :dispiro[cyclohexane-1,2'-indene-1',2"-imidazol]-6'-yl]-5-chlorobenzonitrile Y Cl pe v on ¢
    IO \ ‘
    © أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. ‎١‏ *- تركيبة صيدلانية ؛ حيث تشتمل التركيبة على: ‎X‏ كمية فعالة علاجيًا من المركب أو ملح مقبول صيدلانيًا منه وفقًا لعنصر الحماية ٠؛‏ "| وسواغ؛ مادة حاملة؛ أو مادة مخففة مقبولة صيدلانيًا واحدة على الأقل. ‎١‏ ؛- المركب أو ملح مقبول صيدلانيًا منه ‎Gy‏ لعنصر الحماية ‎١‏ للاستخدام في تصنيع ‎Y‏ عقار لعلاج مرض الزهايمر ‎Alzheimer's Disease‏ في مريض بحاجة إليه.
    ا و ‎Y‏ \ — ‎١‏ «#- تركيبة صيدلانية وفقًا لعنصر الحماية © للاستخدام في تصنيع عقار لعلاج مرض ‎Y‏ الزهايمر ‎Alzheimer's Disease‏ في مريض بحاجة إليه. )1 التركيبة الصيدلانية؛ حيث تشتمل التركيبة على: ‎Y‏ كمية ‎Aad‏ علاجيًا من المركب أو ملح مقبول صيدلانيًا منه ‎Gy‏ لعنصر الحماية ؛ ‎Y‏ وسواخ؛ مادة حاملة؛ أو مادة مخففة مقبولة صيدلانيًا واحدة على الأقل. ‎١‏ #- المركب أو ملح مقبول صيدلانيًا منه وفقًا لعنصر الحماية ؟ للاستخدام في تصنيع ‎Y‏ عقار لعلاج مرض الزهايمر ‎Alzheimer's Disease‏ في مريض بحاجة إليه. ‎١‏ +- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية + للاستخدام في تصنيع عقار لعلاج مرض ‎ Y‏ الزهايمر ‎Alzheimer's Disease‏ في مريض بحاجة ‎Ad)‏
SA111330107A 2010-12-22 2011-12-24 مركبات واستخدامها كمثبطات bace SA111330107B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061425852P 2010-12-22 2010-12-22
US201161529620P 2011-08-31 2011-08-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA111330107B1 true SA111330107B1 (ar) 2015-03-26

Family

ID=46314249

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA114360153A SA114360153B1 (ar) 2010-12-22 2011-12-24 مركبات واستخدامها كمثبطات bace
SA111330107A SA111330107B1 (ar) 2010-12-22 2011-12-24 مركبات واستخدامها كمثبطات bace

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA114360153A SA114360153B1 (ar) 2010-12-22 2011-12-24 مركبات واستخدامها كمثبطات bace

Country Status (38)

Country Link
US (6) US8415483B2 (ar)
EP (2) EP3176172B1 (ar)
JP (3) JP6180325B2 (ar)
KR (1) KR101916975B1 (ar)
CN (2) CN103380133B (ar)
AR (1) AR084553A1 (ar)
AU (3) AU2011345389B2 (ar)
BR (1) BR112013016030B1 (ar)
CA (1) CA2822378C (ar)
CL (1) CL2013001849A1 (ar)
CO (1) CO6781485A2 (ar)
CR (1) CR20130308A (ar)
CY (1) CY1119211T1 (ar)
DK (1) DK2655378T3 (ar)
DO (3) DOP2013000147A (ar)
EA (2) EA032687B1 (ar)
EC (1) ECSP13012708A (ar)
ES (2) ES2626727T3 (ar)
GT (1) GT201300165A (ar)
HR (1) HRP20170723T1 (ar)
HU (1) HUE033274T2 (ar)
LT (1) LT2655378T (ar)
ME (1) ME02728B (ar)
MX (1) MX342477B (ar)
MY (1) MY178156A (ar)
NI (1) NI201300055A (ar)
NZ (2) NZ612041A (ar)
PE (2) PE20141191A1 (ar)
PL (1) PL2655378T3 (ar)
PT (1) PT2655378T (ar)
RS (1) RS55961B1 (ar)
SA (2) SA114360153B1 (ar)
SG (2) SG10201602241SA (ar)
SI (1) SI2655378T1 (ar)
TW (2) TWI618700B (ar)
UY (1) UY33829A (ar)
WO (1) WO2012087237A1 (ar)
ZA (1) ZA201305495B (ar)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011106414A1 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Dillard Lawrence W Inhibitors of beta-secretase
US8415483B2 (en) * 2010-12-22 2013-04-09 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
EP2780321B1 (en) 2011-10-10 2015-12-30 Astrazeneca AB Mono-fluoro beta-secretase inhibitors
US8779355B2 (en) 2011-12-28 2014-07-15 Quest Diagnostics Investments, Inc. Methods for detecting lacosamide by mass spectrometry
SG11201403956VA (en) 2012-01-26 2014-10-30 Hoffmann La Roche Fluoromethyl-5,6-dihydro-4h-[1,3]oxazines
TWI557112B (zh) * 2012-03-05 2016-11-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 β－分泌酶抑制劑
AU2013267555A1 (en) 2012-05-30 2014-12-04 Comentis, Inc. Chromane compounds
US9000182B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
US9000183B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000184B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000185B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US10548882B2 (en) * 2012-06-21 2020-02-04 Astrazeneca Ab Camsylate salt
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
WO2014052398A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitor of beta-secretase
EP3653609B1 (en) 2013-02-12 2024-04-03 Buck Institute for Research on Aging Hydantoins that modulate bace-mediated app processing
AR102202A1 (es) 2014-10-07 2017-02-08 Astrazeneca Ab Compuestos de oxazol y su uso como inhibidores de bace de oxazol
EP3429620A1 (en) 2016-03-15 2019-01-23 AstraZeneca AB Combination of a bace inhibitor and an antibody or antigen-binding fragment for the treatment of a disorder associated with the accumulation of amyloid beta
AR107783A1 (es) 2016-03-15 2018-06-06 Lilly Co Eli Terapia de combinación
JPWO2017169503A1 (ja) * 2016-04-01 2019-02-14 国立大学法人千葉大学 含窒素芳香族アミドの製造方法、ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法、及び化合物
CN107892697B (zh) 2016-12-26 2020-11-03 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种[1,3]噻嗪-2-胺类化合物及应用，药物组合物
CN107954927A (zh) * 2017-10-30 2018-04-24 广东莱佛士制药技术有限公司 一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法
WO2019122268A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Astrazeneca Ab Processes for the stereoselective preparation of bace inhibitors
WO2019122421A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Astrazeneca Ab Stereoselective ketone reduction using a ketoreductase enzyme
WO2019129750A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Astrazeneca Ab Processes for the racemization of dihydroimidazole ring systems
WO2019129755A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Astrazeneca Ab Ketal hydrogenation
CN110615751B (zh) * 2018-06-19 2021-08-17 上海医药工业研究院 一种2-氧代硫代丙酰胺的制备方法
CN113573709A (zh) 2019-03-14 2021-10-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于体重减轻的兰比斯特
CN111253427A (zh) * 2020-03-13 2020-06-09 苏州大学 正丁基锂在催化醛和硅烷的氰硅化反应中的应用
CN114989103A (zh) * 2022-06-09 2022-09-02 杭州科巢生物科技有限公司 一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100452491B1 (ko) 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
WO2002098462A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contenant un inhibiteur d'aldose reductase en tant qu'agent actif destines a des troubles de demyelinisation ou des troubles associes a la demyelinisation
US7592348B2 (en) * 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
ATE445399T1 (de) 2004-03-22 2009-10-15 Lilly Co Eli Pyridyl-derivate und ihre verwendung als mglu5- rezeptorantagonisten
US7868000B2 (en) 2005-06-14 2011-01-11 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
CN101360716A (zh) 2005-11-21 2009-02-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 新颖的2-氨基-咪唑-4-酮化合物及其在制备用于治疗认知缺损、阿尔茨海默病、神经变性和痴呆的药物中的用途
WO2007076247A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
WO2007100536A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
UA96598C2 (ru) * 2006-06-22 2011-11-25 Астразенека Аб Замещенные изоиндолы как ингибиторы васе и их применение
WO2008076044A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Astrazeneca Ab Novel 2-amino-5, 5-diaryl-imidazol-4-ones
US20090325993A1 (en) * 2007-02-01 2009-12-31 Nadia Mamoona Ahmad GLYT1 Transporter Inhibitors and Uses Thereof in Treatment of Neurological and Neuropsychiatric Disorders
KR20100017573A (ko) * 2007-05-07 2010-02-16 쉐링 코포레이션 감마 세크레타제 조정인자
EP2249646A4 (en) 2008-02-06 2013-09-25 Glaxo Group Ltd PDE4 muscarinic Antagonist-DOPPELPHARMACOPHOREN
FR2929943B1 (fr) 2008-04-15 2010-09-24 Inst Rech Developpement Ird Sels de quinoleines 2-substituees
CA2731209A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
US8450308B2 (en) 2008-08-19 2013-05-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
MX2011002705A (es) 2008-09-11 2011-09-09 Amgen Inc Compuestos con anillos espiro-triciclicos como moduladores de beta-secretasas y metodos de uso.
KR20120001756A (ko) 2009-03-13 2012-01-04 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 베타세크리타아제 저해제
UY32751A (es) 2009-07-02 2011-01-31 Astrazeneca Ab Imidazoles sustituidos y uso de los mismos
UY32750A (es) 2009-07-02 2011-01-31 Astrazeneca Ab Imidazoles sustituidos y uso de los mismos
WO2011106414A1 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Dillard Lawrence W Inhibitors of beta-secretase
AR080865A1 (es) 2010-03-31 2012-05-16 Array Biopharma Inc Derivados de espirotetrahidronaftaleno, composiciones farmaceuticas que los contienen, proceso de preparacion y uso de los mismos para tratar enfermedades neurodegenerativas,tal como alzheimer.
WO2011130741A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases
EP2601197B1 (en) 2010-08-05 2014-06-25 Amgen Inc. Amino-iso-indole, amino-aza-iso-indole, amino-dihydroisoquinoline and amino-benzoxazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
UY33627A (es) 2010-09-24 2013-04-30 Array Biopharma Inc Compuestos para tratar enfermedades neurodegenerativas
AR083953A1 (es) 2010-11-22 2013-04-10 Array Biopharma Inc Compuestos para tratar enfermedades neurodegenerativas
US8415483B2 (en) 2010-12-22 2013-04-09 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
EP2780321B1 (en) 2011-10-10 2015-12-30 Astrazeneca AB Mono-fluoro beta-secretase inhibitors
US9000182B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
US9000184B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000183B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000185B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US10548882B2 (en) 2012-06-21 2020-02-04 Astrazeneca Ab Camsylate salt

Also Published As

Publication number Publication date
US20180221367A1 (en) 2018-08-09
AU2011345389B2 (en) 2015-10-29
US8865911B2 (en) 2014-10-21
MX342477B (es) 2016-09-30
US20170319578A1 (en) 2017-11-09
PE20141191A1 (es) 2014-09-21
AR084553A1 (es) 2013-05-22
US20150133471A1 (en) 2015-05-14
KR101916975B1 (ko) 2018-11-08
SI2655378T1 (sl) 2017-06-30
CY1119211T1 (el) 2018-02-14
SA114360153B1 (ar) 2015-11-29
PT2655378T (pt) 2017-05-29
HRP20170723T1 (hr) 2017-07-28
CO6781485A2 (es) 2013-10-31
EP3176172A1 (en) 2017-06-07
US9248129B2 (en) 2016-02-02
EA201390830A1 (ru) 2013-12-30
EP3176172B1 (en) 2020-01-29
US20160184303A1 (en) 2016-06-30
PL2655378T3 (pl) 2017-09-29
TW201716386A (zh) 2017-05-16
DOP2016000191A (es) 2016-09-15
CR20130308A (es) 2014-02-13
US20130210837A1 (en) 2013-08-15
AU2016200538A1 (en) 2016-02-18
CA2822378C (en) 2020-01-14
SG191127A1 (en) 2013-07-31
EA201690787A1 (ru) 2017-02-28
US20120165347A1 (en) 2012-06-28
NZ612041A (en) 2015-07-31
JP6180325B2 (ja) 2017-08-16
UY33829A (es) 2012-07-31
CA2822378A1 (en) 2012-06-28
EA032687B1 (ru) 2019-07-31
KR20130143629A (ko) 2013-12-31
US10231967B2 (en) 2019-03-19
WO2012087237A1 (en) 2012-06-28
EA025746B1 (ru) 2017-01-30
JP2014504300A (ja) 2014-02-20
MY178156A (en) 2020-10-06
CN103380133B (zh) 2016-06-29
GT201300165A (es) 2015-02-11
EP2655378A4 (en) 2014-07-09
ES2780928T3 (es) 2020-08-27
AU2016200538B2 (en) 2017-08-31
JP2018083840A (ja) 2018-05-31
HUE033274T2 (en) 2017-11-28
EP2655378A1 (en) 2013-10-30
RS55961B1 (sr) 2017-09-29
CN106008355A (zh) 2016-10-12
AU2017261475A1 (en) 2017-11-30
TWI618700B (zh) 2018-03-21
BR112013016030A2 (pt) 2018-07-24
JP6527255B2 (ja) 2019-06-05
CL2013001849A1 (es) 2013-12-20
PE20171342A1 (es) 2017-09-13
NZ709235A (en) 2016-11-25
DOP2017000030A (es) 2017-02-28
DOP2013000147A (es) 2013-10-15
ZA201305495B (en) 2016-07-27
TWI633092B (zh) 2018-08-21
MX2013007319A (es) 2013-07-22
JP6333317B2 (ja) 2018-05-30
CN106008355B (zh) 2019-05-03
NI201300055A (es) 2014-03-07
SG10201602241SA (en) 2016-04-28
BR112013016030B1 (pt) 2022-03-29
CN103380133A (zh) 2013-10-30
US9918985B2 (en) 2018-03-20
ME02728B (me) 2017-10-20
DK2655378T3 (en) 2017-06-06
EP2655378B1 (en) 2017-03-01
ES2626727T3 (es) 2017-07-25
LT2655378T (lt) 2017-06-12
EA025746B9 (ru) 2017-06-30
ECSP13012708A (es) 2013-08-30
US8415483B2 (en) 2013-04-09
AU2011345389A1 (en) 2013-08-01
JP2017008072A (ja) 2017-01-12
TW201302713A (zh) 2013-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA111330107B1 (ar) مركبات واستخدامها كمثبطات bace
AU2017268536B2 (en) Novel compounds and compositions for inhibition of FASN
EP2160187B1 (en) Spiroindalones
KR20070097441A (ko) 11-β 하이드록실 스테로이드 데하이드로게나제 유형 1의억제제 및 이를 사용하는 방법
JP2021505598A (ja) 心不全およびそれに関連する障害の治療または予防に有用なβ−３アドレナリン受容体のモジュレーター
CA3012031A1 (en) 6-membered heteroaromatic substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
KR102589213B1 (ko) 피리미딘 사이클로헥세닐 글루코코르티코이드 수용체 조절제
EP4267575A1 (en) Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
AU2010260381B2 (en) Substituted -1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-diones
CN109651358B (zh) 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
EP2780321A1 (en) Mono-fluoro beta-secretase inhibitors
KR20170137130A (ko) 인돌 유도체
CA2507958A1 (en) Pyrazole compounds as integrin receptor antagonists derivatives
AU2012211350A1 (en) Lactam compounds and their use as pharmaceuticals