CN109651358B - 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用 - Google Patents

4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4‑氨基吡啶衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的4‑氨基吡啶衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐具有如下结构。本发明的4‑氨基吡啶衍生物具有良好的腺苷A2a受体拮抗作用，可以有效治疗或缓解由于腺苷A2a受体水平失常引起的相关疾病，例如癌症、中枢神经系统疾病等。

Description

4‐氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种对A2a受体具有拮抗作用的4‐氨基吡啶衍生物，包含所述衍生物及其药学上可接受盐的药物组合物，以及所述衍生物及其药学上可接受盐在制备治疗由A2a受体水平失常引起的相关疾病的药物中的应用。
背景技术
G蛋白偶联受体(G protein‐coupled Receptor,GPCR)一直以来是最主要的一类药物靶点，目前已有超过30％的处方药以GPCR为其作用靶点(Congreve,M.；Dias,J.M.；Marshall,F.H.Structure‐Based DrugDesign for GProtein‐Coupled Receptors.2014,53,1-63)。即使在生物治疗技术迅速发展的当下，这一比例仍然得以保持。GPCR在体内广泛表达。它不仅参与协调细胞间信号沟通，同时在涉及维持内稳态的激素，神经递质，代谢物等信号传导调节中也发挥着极其重要的作用。靶向GPCR的药物被用于多种疾病的治疗，包括神经类疾病(Komatsu,H.NovelTherapeutic GPCRs for PsychiatricDisorders.Int.J.Mol.Sci.2015,16(6),14109-14121)，心血管系统疾病(Capote,L.A.；MendezPerez,R.；Lymperopoulos,A.GPCR Signaling and CardiacFunction.Eur.J.Pharmacol.2015,763,143-148)，呼吸系统疾病(Penn,R.；Bond,R.；Walker,J.GPCRs and Arrestins in Airways:Implications for Asthma.Handb.Exp.Pharmacol.2014,219,387-403)，炎症(Zhu,L.；Zhao,Q.；Wu,B.Structure‐BasedStudies of Chemokine Receptors.Curr.Opin.Struct.Biol.2013,23(4),539-546)和胃肠道疾病(Sanger,G.J.；Furness,J.B.Ghrelin and Motiln Receptors as DrugTargetsfor Gastrointestinal Disorders.Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.2016,13(1),38-48)。
腺苷酸属于嘌呤类核苷酸，体内所有代谢活性的细胞均可产生。其通过与细胞膜表面的腺苷酸受体结合后发挥其生物作用。腺苷酸受体属于GPCR超家族，包含4种亚型A1，A2a，A2b和A3(Stiles,G.L.Journal of Biological Chemistry,1992,267,6451).其中A1和A3亚型受体介导抑制性G蛋白信号，A2A和A2B则调节激动性G蛋白信号。A2a主要分布在脑组织中，包括神经和脑胶质细胞(其中纹状体和伏隔核中表达水平最高，嗅球区、下丘脑和海马区次之)(Rosin,D.L.；Robeva,A.；Woodard,R.L.；Guyenet,P.G.；Linden,J.Journalof Comparative Neurology,1998,401,163).其中A2a亚型在免疫反应调节和神经功能调节上均有重要的作用。当前肿瘤免疫治疗的焦点集中在基于T细胞的细胞免疫治疗和检查点抑制剂，临床研究中两者均表现出了显著的肿瘤排斥作用(Yang JC,Rosenberg SA:Adoptive T‐cell therapy for cancer.AdvImmunol 2016,130:279‐294)。这其中最令研究者振奋的当属被称之为检查点抑制剂的药物，这类药物通过靶向抑制性信号受体，如CTLA‐4和PD‐1，诱发抗原特异性的免疫反应，从而实现抗癌作用。目前已有研究表明肿瘤细胞通过对正常免疫反应信号通路的负向调节实现其免疫逃逸。这其中具有代表性的负向调节信号之一就是肿瘤微环境中的腺苷酸引起的腺苷A2a受体的活化信号。
表达在活化的免疫细胞上的A2a受体是调节生理性免疫抑制信号的关键因子，腺苷酸在炎症部位所诱发的免疫抑制作用，间接反映了其在肿瘤微环境中所扮演的角色。缺氧和腺苷酸富集是肿瘤微环境(tumor microenvironment(TME))的两个显著特点，肿瘤相关T细胞和自然杀伤NK细胞必须要克服肿瘤微环境中“缺氧‐A2a受体活化”这一障碍才能够实验肿瘤浸润并杀死肿瘤细胞。Blay及其同事在早期研究中提出了腺苷酸可以调节肿瘤微环境中免疫抑制信号这一假说。他在早期文献中提出：肿瘤特有的高细胞更新率和缺氧共同导致了肿瘤胞外的远超正常生理水平的腺苷酸浓度，这一异常直接导致在实体瘤患者上观察到的免疫抑制现象。微透析实验表明肿瘤细胞胞外的腺苷酸浓度是临近正常组织中的10‐20倍，这一浓度已证实能够使已激活的细胞毒性T细胞的功能出现异常(R.D.Leone etal./Computational and Structural Biotechnology Journal 13(2015)265‐272)。A2A受体信号导致的免疫抑制作用其根源来自于对Treg细胞和效应T细胞功能的影响(尽管A2aR信号对骨髓细胞和NK细胞的影响也有一定贡献)。A2AR信号通过影响FOXP3转录因子介导的基因表达，驱使CD4+T细胞向高表达CD39和CD73的Treg细胞样表型分化，并由此形成了一个能够持续产生腺苷的免疫抑制性的放大回路，导致相关炎症反应过程被迅速抑制，进一步加剧了肿瘤微环境的免疫抑制状态。鉴于肿瘤微环境中确实具有相对较高水平的腺苷酸，可以预期在小鼠肿瘤模型上通过阻断A2a受体的激活也许能够显著的增强抗肿瘤免疫反应。
同时，由于即使在阻断CTLA‐4和PD‐1信号的情况下，抗肿瘤T细胞依然会受到其他免疫抑制机制的影响而无法发挥正常作用，因此许多制药企业开展PD1单抗的临床研究时都会计划与A2a受体拮抗剂联合用药，以便改善因“缺氧‐A2a受体活化”而导致的免疫抑制。这些研究也为进一步阐明A2a受体在免疫调节过程，尤其是抗肿瘤免疫反应中的作用提供了理论参考。因此，尽管A2a受体的具体功能有待进一步的阐明，现有的研究证据均支持开发A2a受体拮抗剂以作为新一类肿瘤免疫治疗方法。
除了参与免疫反应的调节之外，A2a受体在中枢神经疾病中也扮演着重要角色。纹状体是脑内主要负责运动控制的区域，这一功能主要通过其对起源于黑质的多巴胺能神经的控制而实现。同时，在帕金森患者中该部位是发生多巴胺能神经退化的主要区域。在纹状体内，可见A2a受体和多巴胺D2受体的共定位表达，提示着该区域是脑内腺苷酸信号和多巴胺信号整合的重要部位(Fink,J.S.；Weaver,D.Ri；Rivkees,S.A.；Peterfreund,R.A.；Pollack,A.E.；Adler,E.M.；Reppert,S.M.Brain Research Molecular Brain Research,1992,14,186)。
神经生化研究表明激活的A2a受体能降低D2激动剂与D2受体的亲和力。在针对大鼠纹状体细胞膜(Ferre,S.；con Euler,G.；Johansson,B.；Fredholm,B.B.；Fuxe,K.Proceedings of the National Academy of Sciences I of the United States ofAmerica,1991,88,7238)和A2AR‐D2R共转染的成纤细胞(Salim,H.；Ferre,S.；Dalal,A.；Peterfreund,R.A.；Fuxe,K.；Vincent,J.D.；Lledo,P.M.Journal of Neurochemistry,2000,74,432)中开展的研究证实了D2受体和A2a受体间存在相互作用。在多种实验动物(小鼠，大鼠和猴)上进行的多巴胺神经毒素MPTP(1‐methyl‐4‐pheny‐1,2,3,6‐tetrahydropyridine)诱发PC疾病的实验进一步证明了这一点，A2AR拮抗剂通过阻断A2A受体能够改善MPTP所造成的的神经毒性(Ikeda,K.；Kurokawa,M.；Aoyana,S.；Kuwana,Y.Journal of Neurochemistry,2002,80,262)。此外，A2a基因敲除的小鼠对神经毒素MPTP所诱发的运动神经损伤和神经生化改变的敏感性也有所降低(Chen,J.F.；Xu,K.；IPetzer,J.P.；Steal,R.；Xu,Y.H.；Beilstein,M.；Sonsalla,P.K.；Castagnoli,K.；Castagnoli,N.,Jr.；Schwarsschild,M.A.Journal of Neuroscience,2001,1 21,RC143)。在临床实践中，使用腺苷酸受体拮抗剂theophylline能够为帕金森患者中带来一定获益。相对应的，近期的流行病学研究表明，较高的咖啡因摄入能够在一定程度上降低罹患帕金森疾病的风险(Ascherio,A.；Zhang,S.M.；Heman,M.A.；Kawachi,I.；Colditz,G.A.；Speizer,F.E.；Willett,W.C.Annals of Neurology,2001,50,56)，由于咖啡因是非选择性的A2a受体拮抗剂，因此，腺苷A2受体拮抗剂有可能作为新一类药物，用于治疗帕金森。
A2a受体拮抗剂还有可能用于治疗药物成瘾。多数易于滥用的药物(如鸦片类，可卡因，酒精等)均能直接或间接的影响多巴胺神经信号，尤其是位于伏隔核区域内的神经，同时该区域内的神经细胞表达有高水平腺苷酸A2a受体。已有研究表明腺苷酸信号可加剧药物依赖，而A2a受体拮抗剂则可以降低对成瘾物质的渴求(“The Critical Role ofAdenosine A2A Receptors and GiβγSubunits in Alcoholism and Addiction:FromCell Biology to Behavior”,by Ivan Diamond and Lina Yao,(The Cell Biology ofAddiction,2006,pp 291‐316)and“Adaptations in Adenosine Signaling in DrugDependence:Therapeutic Implications”,by Stephen P.Hack and MacdonaldJ.Christie,Critical Review in Neurobiology,Vol.15,235‐274(2003)).See alsoAlcoholism:Clinical and Experimental Research(2007),31(8),1302‐1307)。
此外，鉴于咖啡因这一非选择性的A2a受体拮抗剂在多动症(ADHD)治疗中有一定作用，同时考虑到多巴胺神经和腺苷酸神经间的多种相互作用，可以预期A2a受体拮抗剂也可能适用于多动症的治疗(Clinical Genetics(2000),58(1),31‐40and referencestherein.)。
再者，A2a受体拮抗剂还可作为抑郁症的潜在治疗药物。A2a受体拮抗剂在强迫游泳和尾悬挂实验中能够表现出诱导增强动物活动的作用。这种正向作用由多巴胺能神经介导，且主要因逃脱行为所致而非对运动神经的刺激作用(Neurology(2003),61(suppl 6)S82‐S87.)。在动物实验中，A2a受体拮抗剂还被证实可预防情感或焦虑性反应，因此A2a受体拮抗剂也可作为治疗焦虑症的潜在药物。
因此，腺苷A2受体拮抗剂有可能作为新一类药物，用于治疗多种中枢神经系统疾病，例如：神经变性运动疾病(帕金森治疗药物、亨廷顿舞蹈病)、阿尔兹海默症、注意力缺陷多动障碍、中风(Impagnatiello,F.；Bastia,E.；Ongini,E.；Monopoli,A.EmergingTherapeutic Targets,2000,4,635；Fredholm,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2005,45:385‐412；Behav.Brain Res.2007,185:32‐42)。此外，A2A拮抗剂还有可能具有神经保护剂的作用，以及用于治疗睡眠障碍。(Stone TW.,Drug Dev.Res.2001,52:323‐330；DunwiddieTV.,Ann.Rev.Neurosci.2001,24:31‐55)。
综上所述，开发A2a受体拮抗剂能够作为肿瘤免疫治疗和多种中枢神经系统疾病的潜在治疗药物。本发明公开了一系列4‐氨基吡啶衍生物作为A2a受体拮抗剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供了一种新型的4‐氨基吡啶衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的4‐氨基吡啶衍生物具有良好的A2a受体拮抗作用，可以有效治疗或缓解腺苷A2a受体水平失常引起的相关疾病。
本发明提供了一种4‐氨基吡啶衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；
Figure BDA0001821085010000041
其中，L为连接键、‐N(R3)‐C0‐6亚烷基‐、‐O‐C0‐6亚烷基‐、‐S(O)0‐2‐C0‐6亚烷基‐、‐N(R3)‐Cy2‐C0‐6亚烷基‐、或‐Cy2‐C0‐6亚烷基‐；
R1为氢、氘、或氟；
R2为氢、或‐Cy3；
Cy1为苯基或5‐6元杂芳基；所述Cy1为未取代或者选择性被1～3个选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、烷基、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、C3‐8环烷基和3‐8元杂环烷基的取代基取代在任意位置；
Cy2为芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基；所述Cy2为未取代或者选择性被1～3个选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、烷基、氰基、硝基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、羟基烷基、‐OR4、‐OC(O)R4、‐OC(O)OR4、‐OC(O)NR4R4a、‐C(O)OR4、‐C(O)R4、‐C(O)NR4R4a、‐S(O)0‐ 2R4、‐NR4R4a、‐NR4S(O)2R4a和‐S(O)2NR4R4a的取代基取代在任意位置；或者，所述Cy2选择性被1～3个选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、烷基、氰基、硝基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、羟基烷基、‐R4、‐OR4、‐OC(O)R4、‐OC(O)OR4、‐OC(O)NR4R4a、‐C(O)OR4、‐C(O)R4、‐C(O)NR4R4a、‐S(O)0‐2R4、‐NR4R4a、‐NR4S(O)2R4a和‐S(O)2NR4R4a的取代基取代在任意位置；
Cy3为芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基；所述Cy3为未取代或者选择性被1～4个选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、烷硫基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷胺基、C3‐8环烷基、3‐8元杂环烷基、5‐6元杂芳基、‐C(O)OR5、‐C(O)R5、‐C(O)NR5R5a、‐S(O)0‐2R5、‐NR5S(O)2R5a、‐S(O)2NR5R5a和‐NR5S(O)2NR5R5a的取代基取代在任意位置；当所述烷基、烷氧基或烷胺基被取代时，可选择性被1～3个选自氨基、氰基、羟基、氘、卤素、C1‐3烷氧基、C1‐3烷胺基、卤代C1‐3烷氧基、C3‐8环烷基和3‐8元杂环烷基的取代基取代在任意位置；或者，所述Cy3选择性被1～4个选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、烷硫基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷胺基、芳氧基、C3‐8环烷基、3‐8元杂环烷基、5‐6元杂芳基、‐C(O)OR5、‐C(O)R5、‐C(O)NR5R5a、‐S(O)0‐2R5、‐NR5S(O)2R5a、‐S(O)2NR5R5a和‐NR5S(O)2NR5R5a的取代基取代在任意位置；当所述烷基、烷氧基或烷胺基被取代时，可选择性被1～3个选自氨基、氰基、羟基、氘、卤素、C1‐3烷氧基、C1‐3烷胺基、卤代C1‐3烷氧基、C3‐8环烷基和3‐8元杂环烷基的取代基取代在任意位置；或者，所述Cy3选择性被1～4个选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、烷硫基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷胺基、取代或未取代的C3‐8环烷基、取代或未取代的3‐8元杂环烷基、芳氧基、5‐6元杂芳基、‐C(O)OR5、‐C(O)R5、‐C(O)NR5R5a、‐S(O)0‐2R5、‐NR5S(O)2R5a、‐S(O)2NR5R5a和‐NR5S(O)2NR5R5a的取代基取代在任意位置；当所述烷基、烷氧基、烷胺基、C3‐8环烷基、或3‐8元杂环烷基被取代时，选择性被1～3个选自氨基、氰基、羟基、氘、卤素、C1‐3烷氧基、C1‐3烷胺基、卤代C1‐3烷氧基、C3‐8烷基和3‐8元杂环烷基的取代基取代在任意位置；
R3为氢、或C1‐6烷基；
R4和R4a分别独立地为氢、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基；当所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或烷基被取代时，可选择性被1～3个选自氘、卤素、羟基、巯基、烷基、氰基、硝基、烷硫基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、羟基烷基、烷胺基烷基、烷氧基烷基、C3‐8环烷基和3‐8元杂环烷基的取代基取代在任意位置；或者，R4和R4a与它们共同连接的N原子一起形成3‐8元杂环烷基，所述杂环烷基还可以进一步含有1～3个选自N、O、S(O)0‐2、C(O)的杂原子或基团，所述3‐8元杂环烷基为未取代，或选择性被1～3个选自氨基、氰基、羟基、氘、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基烷基、羟基烷基、烷胺基烷基和烷氧基烷基的取代基取代在任意位置。
R5和R5a分别独立地为氢、或取代或未取代的烷基；当所述烷基被取代时，可选择性被1～3个选自氘、卤素、羟基、巯基、烷基、氰基、硝基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、C3‐8环烷基和3‐8元杂环烷基的取代基取代在任意位置。
所述R1优选为H。
所述Cy1中，所述5‐6元杂芳基优选为取代或未取代的如下任一基团：吡啶基、吡啶‐2(1H)‐酮基、嘧啶基、哒嗪基、哒嗪‐3(2H)‐酮基、吡嗪基、1,3,5‐三嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1,2,5‐恶二唑基、1,2,4‐恶二唑基、1,3,4‐恶二唑基、1,2,5‐噻二唑基、1,2,4‐噻二唑基、1,3,4‐噻二唑基、1,2,4‐三氮唑基、1,2,3‐三氮唑基、或四氮唑基；更优选为取代或为取代的吡唑基、或取代或为取代的噻唑基。
所述Cy1中，所述Cy1优选为未取代。
所述Cy1中，所述Cy1被取代时，优选被1～2或1个取代基取代在任意位置，所述取代基定义如上所述。
所述Cy1被取代时，优选被1～2或1个选自H、D、F、Cl、‐OH、‐CN、C1‐3烷基、C1‐3烷氧基、卤代C1‐3烷基、卤代C1‐3烷氧基、C3‐6环烷基和3‐6元杂环烷基的取代基取代在任意位置；
所述Cy1被取代时，优选被1～2或1个选自H、D、‐OH、F、Cl、C1‐3烷基、C1‐3烷氧基、卤代C1‐3烷基和卤代C1‐3烷氧基的取代基取代在任意位置；
所述Cy1被取代时，更优选被1～2或1个选自H、F、Cl和甲基的取代基取代在任意位置。
所述L优选为连接键、‐S(O)0‐2‐C0‐3亚烷基‐、‐NH‐C0‐3亚烷基‐、‐NH‐Cy2‐、或‐Cy2‐。
所述L更优选为‐Cy2‐。
所述L中，所述Cy2优选为取代或未取代的苯基、取代或未取代的5‐6元杂芳基、取代或未取代的C3‐8环烷基、或取代或未取代的3‐8元杂环烷基；
所述L中，所述Cy2更优选为5‐6元杂芳环，所述5‐6元杂芳基优选为取代或未取代的如下任一基团：吡啶基、吡啶‐2(1H)‐酮基、嘧啶基、哒嗪基、哒嗪‐3(2H)‐酮基、吡嗪基、1,3,5‐三嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1,2,5‐恶二唑基、1,2,4‐恶二唑基、1,3,4‐恶二唑基、1,2,5‐噻二唑基、1,2,4‐噻二唑基、1,3,4‐噻二唑基、1,2,4‐三氮唑基、1,2,3‐三氮唑基、或四氮唑基；
所述L中，所述Cy2中，所述5‐6元杂芳基更优选为取代或未取代的吡啶基；
所述L中，所述Cy2中，所述5‐6元杂芳基更优选为取代或未取代的吡嗪基；
所述L中，所述Cy2中，所述5‐6元杂芳基更优选为取代或未取代的嘧啶基；
所述L中，所述Cy2更优选为3‐8元杂环烷基，所述3‐8元杂环烷基更优选为取代或未取代的如下任一基团：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、杂氮环丁基、2,5‐二氮杂双环[2.2.1]庚基；
所述L中，所述Cy2中，所述Cy2优选为未取代；
所述L中，所述Cy2中，所述Cy2优选被1～2个或1个取代基取代在任意位置，所述取代基优选为氢、卤素、羟基、烷基、氰基、卤代烷基、卤代C1‐3烷氧基、氨基C1‐3烷基、羟基C1‐3烷基、‐R4、‐OR4和‐NR4R4a的取代基取代在任意位置；R4和R4a的定义如前所述。
所述Cy2中，所述R4优选为氢、取代或未取代的C1‐6烷基、C3‐8环烷基、或3‐8元杂环烷基；所述C1‐6烷基被取代时优选被1～2个选自卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、C3‐8环烷基和3‐8元杂环烷基的取代基取代在任意位置；
所述Cy2中，所述R4a优选为氢、或取代或未取代的C1‐6烷基；所述C1‐6烷基被取代时优选被1～2个选自卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、C3‐8环烷基和3‐8元杂环烷基的取代基取代在任意位置；
所述L中，所述Cy2中，所述Cy2优选被1～2个或1个取代基取代在任意位置，所述取代基优选为F、Cl、‐NH2、‐CF3、‐NHCH3、‐N(CH3)2、‐NHC2H5、‐N(CH3)(C2H5)、
Figure BDA0001821085010000071
Figure BDA0001821085010000072
所述L中，所述Cy2中，所述Cy2优选被1～2个或1个取代基取代在任意位置，所述取代基优选为D、‐CH3、‐OCH3、或‐OCF3；
所述L中，所述Cy2中，所述Cy2优选被1～2个或1个取代基取代在任意位置，所述取代基优选为‐CN、或‐OCHF2。
所述L中，所述Cy2中，所述Cy2优选被1～2个或1个取代基取代在任意位置，所述取代基优选为F、Cl、或‐CF3。
所述L中，所述Cy2中，所述Cy2优选被1～2个或1个取代基取代在任意位置，所述取代基优选为‐OH、或
Figure BDA0001821085010000073
所述R2优选为H。
所述R2优选为‐Cy3。
所述R2中，所述Cy3优选为取代或未取代的苯基、取代或未取代的5‐6元杂芳基、取代或未取代的C3‐8环烷基、或取代或未取代的3‐12元杂环烷基；
所述R2中，所述Cy3更优选为取代或未取代的C3‐8环烷基、或取代或未取代的3‐12元杂环烷基；
所述R2中，所述Cy3中，所述5‐6元杂芳基优选为取代或未取代的如下任一基团：吡啶基、吡啶‐2(1H)‐酮基、嘧啶基、哒嗪基、哒嗪‐3(2H)‐酮基、吡嗪基、1,3,5‐三嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1,2,5‐恶二唑基、1,2,4‐恶二唑基、1,3,4‐恶二唑基、1,2,5‐噻二唑基、1,2,4‐噻二唑基、1,3,4‐噻二唑基、1,2,4‐三氮唑基、1,2,3‐三氮唑基、或四氮唑基；
所述R2中，所述Cy3中，所述3‐12元杂环烷基更优选为取代或未取代的如下任一基团：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、氮杂环丁基、2,5‐二氮杂双环[2.2.1]庚基；
所述R2中，所述Cy3中，所述3‐12元杂环烷基更优选为取代或未取代的如下任一基团：5‐氮杂螺[2.4]庚基、或6‐氮杂螺[3.4]辛基；
所述R2中，所述Cy3中，所述3‐12元杂环烷基更优选为取代或未取代的如下任一基团：1‐氧杂‐6‐氮杂螺[3.4]辛基、或2‐氧杂‐6‐氮杂螺[3.4]辛基；
所述R2中，所述Cy3中，所述3‐12元杂环烷基更优选为取代或未取代的如下任一基团：噻唑烷基、1,1‐二氧化噻唑烷基；
所述R2中，所述Cy3中，所述3‐12元杂环烷基更优选为取代或未取代的如下任一基团：1‐氧杂‐7‐氮杂螺[4.4]壬基、2‐氧杂‐7‐氮杂螺[4.4]壬基、1‐氧化噻唑烷基；
所述R2中，所述Cy3中，所述C3‐8环烷基更优选为取代或未取代的如下任一基团：环丙基、环丁基、环戊基、或环己基；
所述R2中，所述Cy3中，所述C3‐8环烷基更优选为取代或未取代的如下任一基团：环戊烯基、或环己烯基；
所述R2中，所述Cy3中，所述Cy3优选为未取代；
所述R2中，所述Cy3中，所述Cy3优选被1～3个、1～2或1个取代基取代在任意位置，所述取代基优选为F、Cl、‐OH、‐CN、取代或未取代的C1‐6烷基、取代或未取代的C1‐6烷氧基、取代或未取代的C1‐6烷胺基、芳氧基、取代或未取代的C3‐6环烷基、或3‐6元杂环烷基；当所述C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6烷胺基或C3‐6环烷基被取代时，选择性被1～3个、1～2或1个选自‐NH2、‐CN、‐OH、D、F、Cl、C1‐3烷氧基、C1‐3烷胺基、卤代C1‐3烷氧基、C3‐6环烷基、3‐6元杂环烷基的取代基取代在任意位置。
所述R2中，所述Cy3中，所述Cy3更优选被1～3个、1～2或1个取代基取代在任意位置，所述取代基更优选为F、Cl、‐OH、取代或未取代的C1‐4烷基、取代或未取代的C1‐4烷氧基、取代或未取代的C1‐4烷胺基、芳氧基、取代或未取代的C3‐6环烷基、或3‐6元杂环烷基；当所述C1‐4烷基、C1‐4烷氧基、C1‐4烷胺基或C3‐6环烷基被取代时，选择性被1～3个、1～2或1个选自‐NH2、‐OH、D、F、Cl、C1‐3烷氧基、C1‐3烷胺基、或卤代C1‐3烷氧基的取代基取代在任意位置。
所述4‐氨基吡啶衍生物(I)其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐较佳地为如式(I‐1)所示化合物：
Figure BDA0001821085010000081
其中，X为N；Y、U和V分别独立地为N或CR6；
或者，Y为N或CR6；X、U、V分别独立地为CR6；
每个R6独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、烷基、氰基、硝基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、羟基烷基、‐OR4、‐OC(O)R4、‐OC(O)OR4、‐OC(O)NR4R4a、‐C(O)OR4、‐C(O)R4、‐C(O)NR4R4a、‐S(O)0‐2R4、‐NR4R4a、‐NR4S(O)2R4a、或‐S(O)2NR4R4a；
R1、R4、R4a、Cy1和Cy3的定义如前所述。
以下优选实施方案均包含在如式(I‐I)所述化合物的定义中：
在其中一种优选实施方案中，R1为H。
在其中一种优选实施方案中，R6为H、D、F、Cl、‐CN、‐CH3、‐CF3、‐OCH3、‐OCF3、‐OCHF2、或‐OH。
在其中一种优选实施方案中，X为N；Y为N；U和V分别为CR6。
在其中一种优选实施方案中，X为N；Y为CR6；U为N；V为CR6。
在其中一种优选实施方案中，X为N；Y和U分别为CR6；V为N。
在其中一种优选实施方案中，X为N；Y、U和V分别为CR6。
在其中一种优选实施方案中，X、Y、U和V分别独立地为CR6。
在其中一种优选实施方案中，Cy1为
Figure BDA0001821085010000091
在其中一种优选实施方案中，Cy1为
Figure BDA0001821085010000092
在其中一种优选实施方案中，Cy1为
Figure BDA0001821085010000093
在其中一种优选实施方案中，Cy3选自如下任一取代或未取代基团：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、氮杂环丁基、2,5‐二氮杂双环[2.2.1]庚基、5‐氮杂螺[2.4]庚基、或6‐氮杂螺[3.4]辛基、1‐氧杂‐6‐氮杂螺[3.4]辛基、1‐氧杂‐7‐氮杂螺[4.4]壬基、2‐氧杂‐7‐氮杂螺[4.4]壬基、1‐氧化噻唑烷基、或2‐氧杂‐6‐氮杂螺[3.4]辛基。
在其中一种优选实施方案中，所述Cy3被取代时，优选被1个或2个取代基取代在任意位置，所述取代基选自：D、F、Cl、‐OH、‐CH3、‐CF3、‐OCH3、‐OCH2CH3、‐NH2、‐NH(CH3)、‐N(CH3)2、‐C(CH3)2OH、‐CN、苯氧基、环丙基氧基、环丙基、1‐羟基环丙基、或环丁基。
在其中一种优选实施方案中，所述Cy3被取代时，优选被1个或2个取代基取代在任意位置，所述取代基选自：D、F、Cl、‐OH、‐CH3、‐OCH3、‐OCH2CH3、‐NH2、‐NH(CH3)、‐N(CH3)2、‐C(CH3)2OH、‐CN、苯氧基、环丙基氧基、环丙基、1‐羟基环丙基、环丁基、或吗啉‐4‐基。
在其中一种优选实施方案中，所述Cy3更优选为：
Figure BDA0001821085010000094
Figure BDA0001821085010000095
Figure BDA0001821085010000101
其中，*标注的碳原子为手性碳，其构型包括R型、S型、或RS构型的混合物。
在其中一种优选实施方案中，所述Cy3更优选为：
Figure BDA0001821085010000102
Figure BDA0001821085010000103
所述4‐氨基吡啶衍生物(I)其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐最佳地为如式(I‐2)所示化合物：
Figure BDA0001821085010000104
其中，Y为N或CR6；Cy1为
Figure BDA0001821085010000105
R6为H、F、Cl、‐CN、‐CH3、‐CF3、‐OCH3、‐OCF3、‐OCHF2、或‐OH。
Cy3的定义如前所述。
以下优选实施方案均包含在如式(I‐2)所述化合物的定义中：
在其中一种优选实施方案中，所述Cy3优选为：
Figure BDA0001821085010000106
Figure BDA0001821085010000111
所述4‐氨基吡啶衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐最佳地为如下任一结构：
Figure BDA0001821085010000112
Figure BDA0001821085010000121
Figure BDA0001821085010000131
所述4‐氨基吡啶衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐最佳地为如下任一结构：
Figure BDA0001821085010000132
Figure BDA0001821085010000141
所述4‐氨基吡啶衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐最佳地为如下任一结构：
Figure BDA0001821085010000142
Figure BDA0001821085010000151
所述4‐氨基吡啶衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐最佳地为如下任一结构：
Figure BDA0001821085010000152
Figure BDA0001821085010000161
所述4‐氨基吡啶衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐最佳地为如下任一结构：
Figure BDA0001821085010000162
本发明进一步涉及如下通式所示化合物：
Figure BDA0001821085010000163
其中，R1、R2、Cy1和L的定义如前所述。
本发明还提供了所述4‐氨基吡啶衍生物(I)的制备方法，其为如下任一方法：
方法一：溶剂中，将如式II所示化合物和氰化亚铜通过取代反应得到如式I所示化合物，
Figure BDA0001821085010000164
其中，R1、R2、L和Cy1的定义如前所述。
方法一中，所述的取代反应的条件和步骤为本领域常规的取代反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：所述溶剂优选为N‐甲基吡咯烷酮或N,N‐二甲基乙酰胺；所述氰化亚铜和如式II所示化合物的摩尔比优选为1.5:1～3.5:1；反应温度优选为室温～溶剂沸点，反应温度更优选为120～200℃；反应时间优选为0.5～2小时；所述反应优选在微波条件下进行。
方法二：溶剂中，将如式IA所示化合物和Lev‐Cy2‐R2通过偶联反应得到如式I’所示化合物，
Figure BDA0001821085010000171
其中，Lev为离去基团；所述Lev优选为三甲基甲锡烷基、硼酸酯基、或硼频哪醇酯基；当所述Cy2为苯基时，Lev优选为三甲基甲锡烷基；当所述Cy2为5～6元杂芳基时，Lev优选为硼酸酯基或硼频哪醇酯基；R1、R2和Cy1的定义如前所述。
方法二中，所述的偶联反应的条件和步骤为本领域常规的偶联反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：
所述Cy2为苯基时，溶剂中，如式IA所示化合物和Lev‐Cy2‐R2通过Suzuki偶联反应得到如式I’所述化合物，其中，suzuki偶联反应条件为本领域常见的反应条件，溶剂优选为1,4‐二氧六环，催化体系优选[1,1'‐双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯/碳酸钠水溶液体系，反应温度优选室温～溶剂回流，反应时间优选3～24小时；
所述Cy2为5～6元杂芳基时，溶剂中，如式IA所示化合物和Lev‐Cy2‐R2通过Stille偶联反应得到如式I’所述化合物，其中，Stille偶联反应条件为本领域常见的反应条件，溶剂优选为1,4‐二氧六环，催化体系优选双(三苯基膦)二氯化钯/三(2‐呋喃基)磷体系，反应温度优选室温～溶剂回流，反应时间优选3～24小时。
方法三：溶剂中，将如式IB所示化合物和B环或NHR4R4a在碱作用下通过取代反应得到如式I’所示化合物，
Figure BDA0001821085010000172
其中，B环为取代或未取代的杂环烷基；R2为
Figure BDA0001821085010000173
或‐NR4R4a；R1、Cy2和Cy1的定义如前所述。
方法三中，所述的取代反应的条件和步骤为本领域常规的取代反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：所述溶剂优选N,N‐二甲基乙酰胺，所述碱优选为N,N‐二异丙基乙胺，所述N,N‐二异丙基乙胺和如式IB所示化合物的摩尔比优选为5:1～15:1；反应温度优选80～120℃，反应时间优选为1～10小时，反应优选在封管中进行。
方法一中，所述如式II所示化合物可通过反应式4～6所示路线合成：
Figure BDA0001821085010000181
反应式4中，R1、R2、L和Cy1的定义如前所述。
溶剂中，将如式II‐1所示化合物和N‐溴代丁二酰亚胺反应得到如式II所示化合物。所述溶剂优选为N,N‐二甲基甲酰胺和/或四氢呋喃，所述N‐溴代丁二酰亚胺和如式II‐1所示化合物的摩尔比优选为0.95:1～1.05:1；反应温度优选为0℃～室温，反应时间优选为5分钟～5小时。
Figure BDA0001821085010000182
反应式5中，A为离去基团，例如F、Cl、Br或甲磺酰基；R1、R4、R4a、X、Y、U、V和Cy1的定义如前所述。
步骤1，溶剂中，将如式II’‐1所示化合物和N‐溴代丁二酰亚胺反应得到如式II’‐2所示化合物。所述溶剂优选为N,N‐二甲基甲酰胺和/或四氢呋喃，所述N‐溴代丁二酰亚胺和如式II’‐1所示化合物的摩尔比优选为0.95:1～1.05:1；反应温度优选为0℃～室温，反应时间优选为5分钟～5小时。步骤2，溶剂中，将如式II’‐2所示化合物和NHR4R4a在碱作用下反应得到如式II’所示化合物。所述溶剂优选N,N‐二甲基乙酰胺，所述碱优选为N,N‐二异丙基乙胺，所述N,N‐二异丙基乙胺和如式II’‐2所示化合物的摩尔比优选为5:1～15:1；反应温度优选80～120℃，反应时间优选为1～48小时。
Figure BDA0001821085010000183
反应式6中，B环为取代或未取代的杂环烷基；R1、X、Y、U、V和Cy1的定义如前所述。
溶剂中，将如式II’‐2所示化合物和B环在碱作用下反应得到如式II”所示化合物。所述溶剂优选N,N‐二甲基乙酰胺，所述碱优选为N,N‐二异丙基乙胺，所述N,N‐二异丙基乙胺和如式II’‐2所示化合物的摩尔比优选为5:1～15:1；反应温度优选80～120℃，反应时间优选为1～48小时。
方法二或方法三中，为了减少副反应可以将如式IA或IB所示化合物中的氨基先用叔丁氧羰基(Boc)保护，后续的脱保护反应可以在本领域常规的脱Boc保护条件，例如，对甲苯磺酸/甲醇体系，二氯甲烷/三氟乙酸体系、或饱和的氯化氢乙醚溶液体系中进行。
所述4‐氨基吡啶衍生物(I)的药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸(无机酸或有机酸)或碱(无机碱或有机碱)在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括4‐氨基吡啶衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物和药学上可接受的盐中的一种或多种。
所述药物组合物中，所述活性组分还可包括癌症或中枢神经系统疾病的其它治疗剂。
所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中，所述的组合物在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的5～95％，较佳的为质量百分比30～80％。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
本发明还提供了如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备A2aR拮抗剂中的应用。
本发明还提供了如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗或缓解由A2aR水平失常引起的相关疾病的药物中的应用；本发明优选提供了如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗或缓解由A2aR水平失常引起的相关疾病的药物中的应用；所述疾病包括肿瘤和非肿瘤性疾病。所述疾病包括但不限于：癌症、中枢神经系统疾病等。
本发明还进一步提供了用所述如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物治疗癌症、中枢神经系统疾病的方法，包括：给予哺乳动物治疗所需剂量的如式(I)所述化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或药物组合物。
所述哺乳动物，优选人。
本发明还进一步提供了所述如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物还可和一种或多种其它种类的治疗剂和/或治疗方法联合用于治疗或缓解由A2aR水平失常引起的相关疾病。所述的疾病可包括：癌症、中枢神经系统疾病等。
本发明优选用所述如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物还可和一种或多种其它种类的治疗剂和/或治疗方法联合用于治疗和/或缓解由A2aR水平失常引起的相关疾病的疾病，所述疾病优选为癌症。
本发明还进一步提供一种联合制剂，包括如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物和其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法合用。
本发明中，所述其它种类的治疗剂(例如：其它种类的用于治疗癌症的治疗剂)可以和所述的如式(I)所示化合物做成单一给药的治疗剂型，或者分别先后给药的治疗剂型。
本发明中，所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法可包括但不限于：微管蛋白抑制剂、烷化剂、拓扑酶I/II抑制剂、铂类化合物、抗代谢类药物、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、血管生成抑制剂、靶向治疗(例如：特殊的激酶抑制剂)、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号通路抑制剂和放疗中的一种或多种。其中，优选所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法优选为免疫治疗剂。
本发明中，所述免疫治疗剂和/或治疗方法可选自但不限于：抗肿瘤疫苗(例如：合成肽、DNA疫苗和重组病毒)、溶瘤病毒、免疫刺激抗体、新型佐剂、细胞因子治疗(例如：IL2和GM‐CSF)、嵌合抗原受体T细胞治疗法(CAR‐T)、小分子免疫调节剂、肿瘤微环境调节剂和抗血管生成因子中的一种或多种。所述的免疫刺激抗体可包括但不限于：1)抑制T细胞活性的蛋白拮抗剂(例如：免疫检查点抑制剂)：CTLA4(例如：ipilimumab和tremelimumab)、PD‐1(例如：pembrolizumab和nivolumab)、PD‐L1(例如：durvalumab、avelumab和atezolizumab)、LAG3和TIM3中的一种或多种；1)刺激T细胞活性的蛋白激动剂：GITR、OX40、OX40L、4‐1BB(CD137)、CD27和CD40中的一种或多种。所述的小分子免疫调节剂可包括但不限于：IDO抑制剂、TDO抑制剂、TLR8调节剂(激动剂/部分激动剂)、STING激动剂等。
本发明中，所述的癌症包括转移性的和非转移性的癌症，也包括家族遗传性的和偶发性的癌症，还可包括固体肿瘤和非固体肿瘤。
本发明中，所述固体肿瘤的具体例子可包括但不限于：眼癌、骨癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌(包括噁性胶质瘤、成神经管细胞瘤)、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌(包括腺癌和肾母细胞癌)、口腔癌(包括鳞状细胞癌)、舌癌、喉癌、鼻咽癌、头颈癌、结肠癌、小肠癌、直肠癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、食管癌、胆囊癌、胆管癌、宫颈癌、肝癌、肺癌、肉瘤、和皮肤癌中的一种或多种。
本发明中，所述非固体肿瘤(包括血液学肿瘤)的具体例子可包括但不限于：淋巴性白血病(包括急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、T细胞慢性淋巴性白血病、B细胞慢性淋巴性白血病)、髓性相关的白血病(包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病)和AIDs相关的白血病中的一种或多种。
本发明中，所述的中枢神经系统疾病包括但不限于：神经变性运动疾病(帕金森治疗药物、亨廷顿舞蹈病)、阿尔兹海默症、中风、多动症(ADHD)、焦虑症、癫痫、抑郁症、精神分裂症、药物成瘾中的一种或多种。
本发明中，除非另有说明，术语“选择性地被一个或多个基团取代在任意位置”是指基团上所指定的一个或多个原子的任何一个或者多个氢原子用所指定的基团取代，条件是不超过指定原子的正常化合价，所述取代在任意位置均为本领域常见的合理取代。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”是指包含1‐20个碳原子的饱和直链或支链烃基，优选1～10个碳原子，更优选1～8、1～6、或1‐4个碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4‐二甲基戊基、2,2,4‐三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等。所述“烷基”还包括“亚烷基”，术语“亚烷基”是指可以作为连接键连接其他两个基团的烷基；如‐(CH2)q‐。所述亚烷基可以是直链或支链，例子包括但不限于‐CH2‐、‐CH2CH2‐、‐CH2CH(CH3)‐。
术语“环烷基”是指包含3‐20个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的单环或多环基团。“单环环烷基”优选3‐10元单环烷基，更优选3‐8元单环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环戊烯基、环己烯基。“多环环烷基”包括“桥环基”、“稠合环烷基”和“螺环烷基”，“桥环基”的代表性例子包括但不限于：冰片基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基和金刚烷基等。“稠合环烷基”包含稠合到苯基、环烷基、或杂芳基上的环烷基环，稠合环烷基包括但不限于：苯并环丁烯、2,3‐二氢‐1‐H‐茚、2,3‐环戊烯并吡啶、5,6‐二氢‐4H‐环戊基[B]噻吩、十氢萘等。单环环烷基或多环环烷基可以通过环上任意的碳原子链接到母体分子上。
术语“杂环烷基”指由碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或多环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。“单环杂环烷基”优选3‐10元单环杂环烷基，更优选3‐8元单环杂环烷基。例如：氮丙啶基、四氢呋喃‐2‐基、吗啉‐4‐基、硫代吗啉‐4‐基、硫代吗啉‐S‐氧化物‐4‐基、哌啶‐1‐基、N‐烷基哌啶‐4‐基、吡咯烷‐1‐基、N‐烷基吡咯烷‐2‐基、哌嗪‐1‐基、4‐烷基哌嗪‐1‐基、1,1‐二氧化噻唑烷基、1‐氧化噻唑烷基等。“多环杂环烷基”包括“稠合杂环烷基”、“螺杂环基”和“桥杂环烷基”。“稠合杂环烷基”包含稠合到苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基的单环杂环烷基环，稠合杂环烷基包括但不限于：2,3‐二氢苯并呋喃基、1,3‐二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2,3‐二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1,2,3,4‐四氢喹啉基等。“桥杂环烷基”包括但不限于：2‐氮杂双环[2.2.1]庚基、2‐氧杂双环[2.2.1]庚基、2,5‐二氮杂双环[2.2.1]庚基、(1S,5S)‐9‐氧杂双环[3.3.1]壬基、(1R,5S)‐9‐氮杂双环[3.3.1]壬基、(1R,5S)‐3‐氮杂双环[3.3.1]壬基、(1R,5S)‐8‐氧杂双环[3.2.1]辛基、(1R,5S)‐3‐氧杂双环[3.2.1]辛基、(1R,5S)‐3‐氮杂双环[3.2.1]辛基、(1R,5S)‐8‐氮杂双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、2‐氮杂双环[2.2.2]辛基、(1R,5S)‐3,8‐二氮杂[3.2.1]辛基、(1R,5S)‐3,9‐二氮杂[3.3.1]壬基、2‐氮杂金刚烷基。“螺杂环基”是指两个杂环烷基或者一个环烷基和一个杂环烷基共用一个碳原子形成的环状结构，螺杂环基包括但不限于：5‐氮杂螺[2.5]辛基、6‐氮杂螺[2.5]辛基、2‐氮杂螺[4.4]壬基、5‐氮杂螺[2.4]庚基、2‐氮杂螺[3.3]庚基、6‐氮杂螺[3.4]辛基、1‐氧杂‐6‐氮杂螺[3.4]辛基、2‐氧杂‐6‐氮杂螺[3.4]辛基、1‐氧杂‐7‐氮杂螺[4.4]壬基、2‐氧杂‐7‐氮杂螺[4.4]壬基、2‐氧杂‐6‐氮杂螺[3.3]庚基、或1‐氧杂‐6‐氮杂螺[3.3]庚基。单环杂环烷基和多环杂环烷基可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。
术语“环烷基烷基”是指环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“环烷基烷基”包含上述烷基和环烷基的定义。
术语“杂环烷基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂环烷基烷基”包含上述烷基和杂环烷基的定义。
术语“芳基”是指任何稳定的6‐20元单环或多环芳香族基团，例如：苯基、萘基、四氢萘基、2,3‐二氢化茚基、或联苯基等。
术语“杂芳基”是指至少1个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的芳香环基团，其可为5‐7元单环结构或7‐20元稠合环(并环)结构；所述单环杂芳基优选5‐6元杂芳基；所述稠合杂芳基优选9‐12元稠合杂芳基，更优选为9‐10元稠合二环杂芳基。在本发明中，杂原子个数优选1、2或3，包括但不限于：吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪‐3(2H)‐酮基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,5‐噁二唑基、1,2,4‐噁二唑基、1,3,4‐噁二唑基、1,3,4‐噻二唑、1,2,4‐三氮唑基、1,2,3‐三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]二氧戊环基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉酮基、喹唑啉基、4‐羟基噻吩并[3,2‐c]吡啶基、4,5‐二氢‐4‐氧代呋喃[3,2]吡啶基、4‐羟基‐5‐氮杂吲哚基、呋喃[2,3‐c]并吡啶‐7(6H)‐酮基、噻吩[2,3‐c]并吡啶‐7(6H)‐酮基等。
术语“芳基烷基”是指芳基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“芳基烷基”包含上述烷基和芳基的定义。
术语“杂芳基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂芳基烷基”包含上述烷基和杂芳基的定义。
术语“烷氧基”指通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基，包含烷基氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基。由此，“烷氧基”包含上述烷基、杂环烷基、环烷基的定义；所述烷氧基包括但不限于：‐OCH3、‐OCH2CH3、
Figure BDA0001821085010000231
术语“芳氧基”指通过氧桥连接的具有所述环原子数目的芳基或杂芳基，包含芳基氧基和杂芳基氧基。由此，“芳氧基”包含上述烷基、芳基和杂芳基的定义；所述芳氧基包括但不限于：苯氧基。
术语“烷氧基烷基”是指烷氧基与母核结构之间通过烷基连接。包括但不限于‐CH2CH2OCH3、‐CH2OCH2CH3、‐CH2CH2CH2OCH3。由此，“烷氧基烷基”包含上述烷基和烷氧基的定义。
术语“羟基烷基”是指烷基上任意一个氢原子被羟基所取代，包括但不限于：‐CH2OH、‐CH2CH2OH、‐CH2CH2C(CH3)2OH。
术语“烷硫基”指环状或者非环状烷基通过硫原子和母体分子相互连接，包含烷基巯基、环烷基巯基和杂环烷基巯基。由此，“烷硫基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指被卤素任意取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
术语“卤代烷氧基”是指被卤素任意取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。
术语“氨基”是指‐NH2，术语“烷胺基”是指氨基上至少一个氢原子被烷基所取代，包括但不限于：‐NHCH3、‐N(CH3)2、‐NHCH2CH3。术语“氨基烷基”是指烷基上任意一个氢原子被氨基所取代，包括但不限于：‐CH2NH2、‐CH2CH2NH2。由此，“烷胺基”和“氨基烷基”包含上述烷基和氨基的定义。
术语“烷胺基烷基”是指烷胺基与母核结构之间通过烷基连接，包括但不限于‐CH2CH2NHCH3、‐CH2CH2N(CH3)2、‐CH2N(CH3)2、‐CH2CH2CH2N(CH3)2。由此，“烷胺基烷基”包含上述烷基和烷胺基的定义。
术语“硝基”是指‐NO2。
术语“氰基”是指‐CN。
术语“羟基”是指‐OH。
术语“巯基”是指‐SH。
本发明所述“室温”是指15‐30℃。
所述的同位素取代衍生物包括：式I中任意的氢原子被1‐5个氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1‐3个碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1‐3个氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。
所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
本发明所述的“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J.Pharm.Sci.,66,1‐19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(D，L)‐酒石酸，柠檬酸，马来酸，(D，L)‐苹果酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、萘‐1‐磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸(赖氨酸、精氨酸)、N‐甲基葡糖胺等形成的盐。
本发明所述“异构体”是指本发明的式(I)化合物可以有不对称中心和外消旋体、外消旋混合物和单个非对映异构体，所有这些异构体，包括立体异构体、几何异构体均包含在本发明中。在本发明中，式I化合物或其盐以立体异构的形式(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)存在时，单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及它们的混合物包括在本发明的范围内。本发明还包括式I表示的化合物或盐的单独异构体，以及与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。本发明的范围包括：立体异构体的混合物，以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。本发明包括所有对映异构体及非对应异构体所有可能的不同组合的立体异构体的混合物。本发明包括上文定义的所有具体基团的立体异构体的全部组合和子集。本发明还包括式I化合物或其盐的几何异构体，所述几何异构体包括顺反异构体。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以PPM记录(10‐6)。NMR通过Bruker AVANCE‐400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(MeOD‐d4)，氘代二甲亚砜(DMSO‐d6)，四甲基硅烷作为内标(TMS)。
低分辨率质谱(MS)由Agilent 1200HPLC/6120质谱仪测定，使用XBridge C18，4.6×50mm，3.5μm，梯度洗脱条件一：80‐5％溶剂A1和20‐95％溶剂B1(1.8分钟)，然后95％溶剂B1和5％溶剂A1(3分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A1：0.01％三氟乙酸(TFA)的水溶液；溶剂B1：0.01％三氟乙酸的乙腈溶液；百分数为溶质占溶液的体积百分数。梯度洗脱条件二：80‐5％溶剂A2和20‐95％溶剂B2(1.5分钟)，然后95％溶剂B2和5％溶剂A2(2分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A2：10mM的碳酸氢铵的水溶液；溶剂B2：乙腈。m/z:[M+H]+中，M表示Exact Mass。
本发明所涉及的手性化合物或中间体可通过高效液相色谱进行分离和分析。
手性拆分使用制备型高效液相色谱仪(prep‐HPLC)HPLC‐Gilson GX‐281MethodStation，流速：50mL/min，柱温为35℃。检测波长为214和/或254nM。手性柱CHIRALPAK IE20×250mm,10um(Daicel)，流动相为正己烷(0.1％二乙胺)/乙醇(0.1％二乙胺)＝70/30，进样量：0.5mL。
手性分析使用分析型高效液相色谱仪(analytical‐HPLC)Agilent 1200，流速：1.0mL/min，柱温为40℃。检测波长为214和/或254nM。手性柱CHIRALPAK IE4.6×100mm,5um(Daicel)，流动相为正己烷(0.1％二乙胺)/乙醇(0.1％二乙胺)＝70/30，进样量：8mL。
本发明所有化合物可通过高效液相色谱仪、或快速柱层析色谱分离。
制备型高效液相色谱仪(prep‐HPLC)使用岛津LC‐20制备液相色谱，色谱柱为：waters xbridge Pre C18，10um，19mm*250mm。酸性制备条件：流动相A：0.05％盐酸水溶液(百分数为体积百分数)，流动相B：乙腈；梯度洗脱条件：25‐75％溶剂B和75％‐25％溶剂A；碱性制备条件：流动相A：10mM的碳酸氢铵的水溶液；流动相B：乙腈；梯度洗脱条件：30‐75％溶剂B和70％‐25％溶剂A。
快速柱层析(flash柱层析)(flash system/CheetahTM)使用的是AgelaTechnologies MP200，配套使用的分离柱为正相flash columm Silica‐CS(80g)，洗脱体系：乙酸乙酯/石油醚；反相C‐18柱，洗脱体系：0.1％碳酸氢铵水溶液/乙腈或0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈。
薄层层析色谱是烟台新诺化工，涂层厚度0.2±0.03mm，规格20×20cm。
实施例中无特殊说明，所述氢气氛是指反应装置连接一个约1L容积的氢气气球。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用
Figure BDA0001821085010000261
Initiator+Microwave System EU(356006)型微波反应器。
中间体1：3‐环丙基吡咯烷‐3‐醇的合成
Figure BDA0001821085010000262
步骤1：向1‐N‐Cbz‐3‐吡咯烷酮(1.2g，5.47mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中加入氯化铯(5g，29.7mmol)，该体系氮气保护下降温至‐78℃，然后将环丙基溴化镁(18.6mL，18.6mmol)缓慢滴加到上述体系中。反应体系缓慢升至室温并搅拌2小时，用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到1‐N‐Cbz‐3‐环丙基‐3‐羟基吡咯烷(500mg，产率：35％)为无色液体。
步骤2：将步骤1产物(500mg，1.91mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，然后加入钯碳(200mg，5％)。该反应体系在氢气氛下搅拌3小时。反应混合物过滤，滤液减压浓缩得到中间体1(200mg，产率：82％)为棕色油状物。
中间体2：6‐氮杂螺[3.4]辛‐2‐醇盐酸盐的合成
Figure BDA0001821085010000263
步骤1：将6‐Boc‐2‐氧代‐6‐氮杂螺[3.4]辛烷(400mg，1.78mmol)加入到甲醇(10.0mL)中，冰浴下分批加入硼氢化钠(101mg，2.67mmol)，得到的混合物在0℃下搅拌0.5小时。加入冰水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化得到6‐Boc‐2‐羟基‐6‐氮杂螺[3.4]辛烷(380mg，产率：94％)为无色油状物。
步骤2：将步骤1产物(380mg，1.67mmol)溶解在二氯甲烷(4.0mL)中，室温下缓慢滴入盐酸的1,4‐二氧六环溶液(4M，4.0mL)，得到的混合物室温搅拌过夜。直接减压浓缩得到中间体2(200mg，产率：94％)为灰色固体。
中间体3：2‐(吡咯烷‐3‐基)丙‐2‐醇的合成
Figure BDA0001821085010000271
步骤1：将1‐Boc‐吡咯烷‐3‐甲酸甲酯(10g，43.6mmol)溶解在四氢呋喃(200mL)中，反应液冷却至0℃，缓慢加入甲基溴化镁(43mL，131mmol)。反应液在此温度搅拌2小时，用氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到1‐Boc‐3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷(8.0g，80％)为类白色固体。
步骤2：将步骤1产物(8g，34.9mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，室温下缓慢加入氯化氢的1,4‐二氧六环溶液(36mL，139mmol)。反应混合物在此温度下搅拌2小时，减压浓缩得到中间体3(5.8g，99％)为类白色固体。
中间体4：(R)‐1‐(3‐(4,4,5,5‐四甲基‐1,3,2‐二氧代硼戊环‐2‐基)苯基)吡咯烷‐3‐醇的合成
Figure BDA0001821085010000272
步骤1：1,3‐二溴苯(5.0g，21.20mmol)，(R)‐3‐甲氧基吡咯烷(1.85g，21.20mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.97g，1.06mmol)，1,1'‐联萘‐2,2'‐双二苯膦(0.33g，0.53mmol)和叔丁醇钾(57mg，0.08mmol)分散在甲苯溶液(60mL)中，反应混合物氮气保护下回流过夜，然后减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到(R)‐1‐(3‐溴苯基)吡咯烷‐3‐醇(1.68g，产率：33％)为棕色油状物。m/z:[M+H]+242.0。
步骤2：步骤1产物(600mg，1.56mmol)，双联频哪醇硼酸酯(755mg，2.97mmol)，醋酸钾(365mg，3.72mmol)和[1,1'‐双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(181mg，0.25mmol)分散在1,4‐二氧六环溶液(50mL)中，反应混合物氮气保护下回流搅拌过夜，然后减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到中间体4(450mg，产率：62％)为棕色固体。m/z:[M+H]+290.0。
中间体5：2‐(1‐(3‐(4,4,5,5‐四甲基‐1,3,2‐二氧代硼戊环‐2‐基)苯基)吡咯烷‐3‐基)丙‐2‐醇的合成
利用中间体4的合成方法，将步骤1中的(R)‐3‐甲氧基吡咯烷替换为中间体3得到中间体5。m/z:[M+H]+332.2。
中间体6：2‐(1‐(5‐(4,4,5,5‐四甲基‐1,3,2‐二氧代硼戊环‐2‐基)吡啶‐3‐基)吡咯烷‐3‐基)丙‐2‐醇的合成
利用中间体4的合成方法，用中间体3和3,5‐二溴吡啶反应得到中间体6。m/z:[M+H]+333.3。
中间体7：2‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)‐6‐(4,4,5,5‐四甲基‐1,3,2‐二氧代硼戊环‐2‐基)苯腈的合成
Figure BDA0001821085010000281
步骤1：2‐溴‐6‐氟苯腈(0.4g，2.41mmol)，2‐(吡咯烷‐3‐基)丙‐2‐醇(0.48g，2.90mmol)和三乙胺(3.11g，24.1mmol)溶解在乙腈溶液(30mL)中，反应混合物氮气保护下回流搅拌2小时，然后减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化后得到2‐溴‐6‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)苯腈(0.48g，产率：78％)为淡黄色油状物。
步骤2：按中间体4步骤2的合成方法，用步骤1产物反应得到中间体7。m/z:[M+H]+357.2。
中间体8：1‐(4‐甲氧基‐6‐(三甲基甲锡烷基)吡啶‐2‐基)‐3‐羟基氮杂环丁烷的合成
Figure BDA0001821085010000282
步骤1：2,6‐二溴‐4‐甲氧基吡啶(1.0g，3.75mmol)、氮杂环丁烷‐3‐醇盐酸盐(493mg，4.50mmol)和碳酸铯(2.4g，7.50mmol)加入到二甲亚砜中(15mL)，反应体系在90℃下搅拌2小时。加入水(15mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相并用水和饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到1‐(6‐溴‐4‐甲氧基吡啶‐2‐基)‐3‐羟基氮杂环丁烷(400mg，41％)为黄色固体。
步骤2：步骤1产物(30.0mg，0.12mmol)、六甲基二锡(46mg，0.14mmol)和双三苯基磷二氯化钯(7.0mg，0.01mmol)加入到1,4‐二氧六环中(15mL)，反应体系在120℃搅拌3小时。减压浓缩得到中间体8(40mg，100％)为棕褐色固体。m/z:[M+H]+345.0。
中间体9：3‐溴‐2,6‐二(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺的合成
Figure BDA0001821085010000283
步骤1：将2,6‐二溴‐4‐氨基吡啶(500mg，1.98mmol)和2‐三丁基甲锡烷基噻唑(1.64g，4.36mmol)溶解在1,4‐二氧六环(10mL)中，然后加入双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)(140mg，0.20mmol)和三(2‐呋喃基)磷配体(TFP)(23mg，0.10mmol)，氮气保护下，将反应体系加热到120℃搅拌过夜。反应液冷却到室温后，减压浓缩，残留物用flash柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化得到2,6‐二(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺(500mg，产率：97％)为淡黄色固体。m/z:[M+H]+261.0。
步骤2：将步骤1产物(500mg，0.38mmol)加入到N,N‐二甲基甲酰胺(5.0mL)中，室温下分批加入N‐溴代丁二酰亚胺(102mg，0.57mmol)。该反应体系在室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，残留物用prep‐HPLC纯化得到中间体9(69.4mg，产率：53％)m/z:[M+H]+339.0；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.98(d,J＝3.2Hz,1H),7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.8Hz,1H),6.94(br.s,2H)，和3,5‐二溴‐2,6‐二(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺(19.0mg，产率：12％)均为淡黄色固体。m/z:[M+H]+417.0；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.05(d,J＝3.2Hz,4H),6.97(br.s,2H)。
中间体10：3‐溴‐2‐(乙硫基)‐6‐(噻唑‐2基)吡啶‐4‐胺的合成
Figure BDA0001821085010000291
步骤1：2,6‐二溴‐4‐氨基吡啶(3.5g，13.8mmol)，乙硫醇钠(1.28g，15.2mmol)，碳酸铯(6.74g，20.7mmol)加入到二甲亚砜(30.0mL)中，室温下先搅拌1小时，接着升温到80℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)纯化得到2‐溴‐6‐(乙硫基)吡啶‐4‐胺(2.90g，产率：91％)为淡黄色固体。m/z:[M+H]+233.0。
步骤2：步骤1产物(1g，4.31mmol)，2‐(三正丁基甲锡烷基)噻唑(1.94g，5.17mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(301.8mg，0.43mmol)和TFP(50mg，0.22mmol)溶解在1,4‐二氧六环(15.0mL)中，氮气保护下回流搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到2‐(乙硫基)‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺(680mg，产率：67％)为淡黄色固体。m/z:[M+H]+238.0。
步骤3：将步骤2产物(150mg，0.63mmol)溶解在N,N‐二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴下向反应液中缓慢滴加N‐溴代丁二酰亚胺(110mg，0.62mmol)的N,N‐二甲基甲酰胺(1mL)溶液。反应混合物在此温度下搅拌1小时后，加入冰水(10mL)淬灭反应，减压抽滤，滤饼干燥后得到中间体10(150mg，产率：75％)为白色固体。m/z:[M+H]+316.0。
中间体11：3‐溴‐N2‐环戊基‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐2,4‐二胺的合成
Figure BDA0001821085010000301
步骤1：冰浴条件下，向2,6‐二溴‐4‐氨基吡啶(2g，7.94mmol)的N,N‐二甲基甲酰胺(20mL)溶液中分批加入钠氢(794mg，19.8mmol，60％)，加完，在此温度下继续搅拌0.5小时，接着加入4‐甲氧基氯苄(2.6mL，19.8mmol)，反应液升至室温，搅拌过夜。用水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到2,6‐二溴‐N,N‐二(4‐甲氧基苄基)吡啶‐4‐胺(3.6g，产率：92％)为棕色固体。m/z:[M+H]+493.0。
步骤2：步骤1产物(2.16g，4.39mmol)，环戊胺(355mg，4.17mmol)，1,1’‐联萘‐2,2‘‐双二苯磷(56.0mg，0.09mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(40.0mg，0.04mmol)和叔丁醇钠(464.0mg，4.83mmol)加入到二甲亚砜(20.0mL)中，氮气保护下80℃搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，加入水(20.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到6‐溴‐N2‐环戊基‐N4,N4‐二(4‐甲氧基苄基)吡啶‐2,4‐二胺(1.54g，产率：71％)为黄色固体。
步骤3：步骤2产物(1.54g，3.11mmol)，2‐(三正丁基甲锡烷基)噻唑(1.4g，3.73mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(218mg，0.31mmol)和TFP(36mg，0.15mmol)溶解在1,4‐二氧六环(15mL)中，氮气保护下回流搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到N2‐环戊基‐N4,N4‐二(4‐甲氧基苄基)‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐2,4‐二胺(1.12g，产率：72％)为黄色固体。m/z:[M+H]+501.4。
步骤4：向步骤3产物(600mg，1.2mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟醋酸(4mL)，50℃下搅拌过夜。减压浓缩除去二氯甲烷和三氟醋酸，冰浴下用饱和碳酸钠水溶液调pH至9～10，用prep‐TLC(石油醚/四氢呋喃＝1/1)纯化得到N2‐环戊基‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐2,4‐二胺为棕色固体(150mg，产率：48％)。m/z:[M+H]+261.0。
步骤5：将步骤4产物(75mg，0.29mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，冰水浴下向反应液中缓慢滴加N‐溴代丁二酰亚胺(50mg，0.28mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。反应混合物在此温度下搅拌1小时后减压浓缩，残留物用prep‐TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到中间体11(40mg，产率：41％)为白色固体。m/z:[M+H]+339.0。
中间体12：2‐溴‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺的合成
Figure BDA0001821085010000311
2,6‐二溴‐4‐氨基吡啶(5.04g，20mmol)，2‐(三正丁基甲锡烷基)噻唑(8.3g，22mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.70g，1.0mmol)和TFP(0.12g，0.5mmol)溶解在1,4‐二氧六环(100mL)溶液中，氮气保护下回流搅拌过夜。反应混合物减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)纯化得到中间体12(2.35g，产率：46％)为淡黄色固体。m/z:[M+H]+256.0。
中间体13：2‐溴‐6‐(4‐氯‐3,5‐二甲基‐1H‐吡唑‐1‐基)吡啶‐4‐胺的合成
Figure BDA0001821085010000312
4‐氯‐3,5‐二甲基‐1H‐吡唑(1.24g，9.53mmol)，2,6‐二溴‐4‐氨基吡啶(2.0g，7.94mmol)，碳酸铯(5.17g，15.88mmol)加入到1,4‐二氧六环(20.0mL)中，120℃下搅拌3天。反应混合物冷却至室温，加入水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到中间体13(1.9g，产率：80％)为粉红色固体。m/z:[M+H]+303.0。
中间体14：3,6'‐二溴‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺的合成
Figure BDA0001821085010000313
步骤1：中间体12(400mg，1.56mmol)，六甲基二锡(614mg，1.87mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(55mg，0.08mmol)溶解在1,4‐二氧六环(30mL)溶液中，氮气保护下回流搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(60mL)溶解，分别用冷水(50mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩后得2‐(噻唑‐2‐基)‐6‐(三甲基甲锡烷基)吡啶‐4‐胺(460mg，产率：87％)为淡黄色固体。
步骤2：步骤1产物(460mg，1.35mmol)，2,6‐二溴吡啶(320mg，1.35mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(95mg，0.14mmol)和TFP(16mg，0.07mmol)溶解在1,4‐二氧六环(30mL)溶液中，氮气保护下回流过夜。反应混合物减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化得到6'‐溴‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺(200mg，产率：44％)为淡黄色固体。
步骤3：将步骤2产物(700mg，2.1mmol)溶解在N,N‐二甲基甲酰胺(10mL)中，冰水浴下向反应液中缓慢滴加N‐溴代丁二酰亚胺(0.41g，2.3mmol)的N,N‐二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液。反应混合物在此温度下搅拌1小时后，加入冰水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相后，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/2～1/1)纯化得到5,6'‐二溴‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺(240mg，产率：28％，极性大)和中间体14(480mg，产率：56％，极性小)均为淡黄色固体。m/z:[M+H]+413.0。
中间体15：3‐溴‐2‐(6‐氯吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺的合成
利用中间体14的合成方法，将步骤2中的2,6‐二溴吡啶替换为2,6‐二氯吡嗪得到中间体15。m/z:[M+H]+368.0
中间体16：3,6'‐二溴‐6‐(4‐氯‐3,5‐二甲基‐1H‐吡唑‐1‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺的合成
利用中间体14的合成方法，将步骤1中的中间体12替换为中间体13得到中间体16。m/z:[M+H]+458.0
中间体17：3‐溴‐2‐(4‐氯嘧啶‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺的合成
Figure BDA0001821085010000321
步骤1：2‐(4‐甲氧基嘧啶‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐吡啶‐4‐胺(用中间体14步骤1～2的合成方法，将步骤2中的2,6‐二溴吡啶替换为2‐碘‐4‐甲氧基嘧啶得到)(0.16g，0.56mmol)溶解在氢溴酸溶液(5.0mL)中加热100℃搅拌3小时。反应混合物冷却至室温，用乙腈(10mL)稀释，所得到的固体过滤，滤饼用乙腈(5.0mL)洗涤，真空干燥后得到2‐(4‐羟基嘧啶‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐吡啶‐4‐胺氢溴酸盐(0.18g，产率：91％)为淡黄色固体。m/z:[M+H]+272.0。
步骤2：向步骤1产物(0.16g，0.22mmol)的三氯氧磷(5.0mL)溶液中加入催化量的N,N‐二甲基苯胺，得到的混合物在100℃下搅拌4小时。反应混合物冷却至室温，用冰水淬灭反应，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8‐9，乙酸乙酯(30mL×4)萃取，合并有机相后，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/2～1/1，加入10％的氨甲醇溶液)纯化得到2‐(4‐氯嘧啶‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐吡啶‐4‐胺(0.10g，产率：76％)为淡黄色固体。m/z:[M+H]+290.2。
步骤3：将步骤2产物(0.10g，0.35mmol)溶解在N,N‐二甲基甲酰胺(6.0mL)中，冰水浴下向反应液中缓慢滴加N‐溴代丁二酰亚胺(62mg，0.35mmol)的N,N‐二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物在此温度下搅拌1小时后，加入冰水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/2～1/1，加入10％的氨甲醇溶液)纯化得到中间体17(60mg，产率：47％，极性小)和3‐溴‐6‐(4‐氯嘧啶‐2‐基)‐2‐(噻唑‐2‐基)‐吡啶‐4‐胺(20mg，产率：16％，极性大)均为淡黄色固体。m/z:[M+H]+370.0。
中间体18：4'‐氨基‐3'‐溴‐6‐氯‐6'‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐腈的合成
利用中间体14的合成方法，将步骤2中的2,6‐二溴吡啶替换为2,6‐二氯‐4‐氰基吡啶得到中间体18。m/z:[M+H]+392.0；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.28(s,1H),8.24(s,1H),7.98(d,J＝3.2Hz,1H),7.85(d,J＝3.2Hz,1H),7.61(s,1H),6.93(br.s,2H)。
中间体19：3‐溴‐2‐(6‐氯嘧啶‐4‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺的合成
利用中间体14的合成方法，将步骤2中的2,6‐二溴吡啶替换为4,6‐二氯嘧啶得到中间体19。m/z:[M+H]+368.0
中间体20：3,6'‐二溴‐4'‐甲氧基‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺的合成
利用中间体14的合成方法，将步骤2中的2,6‐二溴吡啶替换为2,6‐二溴‐4‐甲氧基吡啶得到中间体20。m/z:[M+H]+443.0,1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.83(br.s,2H),3.92(s,3H)。
中间体21：3‐溴‐4'‐氟‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺的合成
利用中间体14的合成方法，将步骤2中的2,6‐二溴吡啶替换为2‐溴‐4‐氟吡啶得到中间体21。m/z:[M+H]+351.0。
中间体22：3‐溴‐5'‐氯‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺的合成
利用中间体14的合成方法，将步骤2中的2,6‐二溴吡啶替换为2‐溴‐5‐氟吡啶得到中间体22。m/z:[M+H]+351.0；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.68(d,J＝3.2Hz,1H),7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.91‐7.85(m,1H),7.82‐7.80(m,1H),7.74(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.58(s,1H),6.78(br.s,2H)。
中间体23：3‐溴‐6'‐氟‐6‐(噻唑‐2‐基)‐4'‐(三氟甲基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺的合成
利用中间体14的合成方法，将步骤2中的2,6‐二溴吡啶替换为2,6‐二氯‐4‐(三氟甲基)吡啶得到中间体23。m/z:[M+H]+435.0,1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.17(s,1H),8.12(s,1H),7.98(d,J＝3.2Hz,1H),7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.61(s,1H),6.93(br.s,2H)。
中间体24：3‐溴‐6'‐氯‐4'‐(二氟甲氧基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺的合成
2,6‐二氯‐4‐(二氟甲氧基)吡啶的合成：将2,6‐二氯‐4‐羟基吡啶(900mg，5.49mmol)，二氟溴乙酸乙酯(2.23g，11.0mmol)和碳酸钾(1.52g，11.0mmol)的N,N‐二甲基甲酰胺(20mL)混合物在40℃下搅拌5小时。反应液冷却至室温，加入水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到2,6‐二氯‐4‐(二氟甲氧基)吡啶(1.0g，85％)为无色油状物。
利用中间体14的合成方法，将步骤2中的2,6‐二溴吡啶替换为2,6‐二氯‐4‐(二氟甲氧基)吡啶得到中间体24。
中间体25：3‐溴‐6'‐氯‐4'‐甲基‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺的合成
利用中间体14的合成方法，将步骤2中的2,6‐二溴吡啶替换为2,6‐二溴‐4‐甲基吡啶得到中间体25。
中间体26：3‐溴‐2‐(6‐氯‐3‐甲基吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺和中间体27：3‐溴‐2‐(6‐氯‐5‐甲基吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺的合成
Figure BDA0001821085010000341
步骤1：利用中间体14步骤2的合成方法，将2,6‐二溴吡啶替换为3,5‐二氯‐2‐甲基吡嗪得到2‐(6‐氯‐3甲基吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺和2‐(6‐氯‐5‐甲基吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺的混合物，将上述混合物通过prep‐HPLC(碱性条件，30～65％流动相B)分离得到2‐(6‐氯‐3‐甲基吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺(出峰时间：17.5～18分钟)和2‐(6‐氯‐5‐甲基吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺(出峰时间：19.5～20分钟)。
步骤2：利用中间体14步骤3的合成方法，分别用2‐(6‐氯‐3‐甲基吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺和2‐(6‐氯‐5‐甲基吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺反应得到中间体26和中间体27。
中间体28：3‐溴‐2‐(6‐溴吡嗪‐2‐基)‐6‐(4‐氯‐1H‐吡唑‐1‐基)吡啶‐4‐胺和3‐溴‐6‐(6‐溴吡嗪‐2‐基)‐2‐(4‐氯‐1H‐吡唑‐1‐基)吡啶‐4‐胺混合物的合成
利用中间体14的合成方法，将步骤1中的中间体12替换为2‐溴‐6‐(4‐氯‐1H‐吡唑‐1‐基)吡啶‐4‐胺，步骤2中的2,6‐二溴吡啶替换为2,6‐二溴吡嗪反应得到中间体28。
中间体29：3,6'‐二溴‐4'‐氯‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺的合成
利用中间体14的合成方法，将步骤2中的2,6‐二溴吡啶替换为2,6‐二溴‐4‐氯吡啶得到中间体29。m/z:[M+H]+452.0。
中间体30：3,6'‐二溴‐6‐(4‐氯‐1H‐吡唑‐1‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺的合成
利用中间体14的合成方法，将步骤1中的中间体12替换为2‐溴‐6‐(4‐氯‐1H‐吡唑‐1‐基)吡啶‐4‐胺得到中间体30。
中间体31：3‐溴‐6'‐氟‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺的合成
利用中间体14的合成方法，将步骤2中的2,6‐二溴吡啶替换为2‐溴‐6‐氟吡啶得到中间体31。m/z:[M+H]+351.0。
中间体32：3,6'‐二溴‐4'‐甲氧基‐6‐(5‐甲基噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺的合成
利用中间体12的合成方法，用5‐甲基‐2‐(三正丁基甲锡烷基)噻唑反应得到2‐溴‐6‐(5‐甲基噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺。
利用中间体14的合成方法，将步骤1中的中间体12替换为2‐溴‐6‐(5‐甲基噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺，步骤2中的2,6‐二溴吡啶替换为2,6‐二溴‐4‐甲氧基吡啶得到中间体32。
中间体33：3‐溴‐2‐(6‐溴‐3‐甲氧基吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺的合成
利用中间体14的合成方法，将步骤2中的2,6‐二溴吡啶替换为3,5‐二溴‐2‐甲氧基吡嗪得到中间体33。
中间体34：3,6'‐二溴‐4'‐甲氧基‐6‐(4‐甲基噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺的合成
中间体12的合成方法，用4‐甲基‐2‐(三正丁基甲锡烷基)噻唑反应得到2‐溴‐6‐(4‐甲基噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺。
利用中间体14的合成方法，将步骤1中的中间体12替换为2‐溴‐6‐(4‐甲基噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺，步骤2中的2,6‐二溴吡啶替换为2,6‐二溴‐4‐甲氧基吡啶得到中间体34。m/z:[M+H]+457.0。
中间体35：3,6'‐二溴‐4'‐氟‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺的合成
利用中间体14的合成方法，将步骤2中的2,6‐二溴吡啶替换为2,6‐二溴‐4‐氟吡啶得到中间体35。
中间体36：3,6'‐二溴‐4'‐((4‐甲氧基苄基)氧基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺的合成
利用中间体14的合成方法，将步骤2中的2,6‐二溴吡啶替换为2,6‐二溴‐4‐((4‐甲氧基苄基)氧基)吡啶得到中间体36。m/z:[M+H]+547.0。
中间体37：3‐溴‐6'‐(4‐甲氧基哌啶‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺的合成
Figure BDA0001821085010000351
将3,6'‐二溴‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺(480mg，1.16mmol)溶解在N,N‐二甲基乙酰胺(8.0mL)中，分别加入4‐甲氧基哌啶(268mg，2.33mmol)和N,N‐二异丙基乙胺(1.5g，11.6mmol)。反应混合物封管加热至120℃搅拌2天后，用冰水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相后，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1～1/1)纯化得到中间体37(295mg，产率：57％)为淡黄色固体。m/z:[M+H]+446.0。
中间体38：3‐溴‐5'‐(吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺的合成
按照中间体37的合成方法，用中间体22和吡咯烷反应得到中间体38。m/z:[M+H]+402.0。
中间体39～49：按照中间体37的合成方法，用起始原料1(中间体14)和相应的起始原料2得到中间体39～49：
Figure BDA0001821085010000361
中间体50～52：按照中间体37的合成方法，用相应的起始原料1和起始原料2((R)‐3‐甲氧基吡咯烷)反应得到中间体50～52：
Figure BDA0001821085010000371
中间体53～61：按照中间体373‐溴‐6'‐(4‐甲氧基哌啶‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐胺的合成方法，用相应的起始原料1和起始原料2((R)‐吡咯烷‐3‐醇)反应得到中间体53～61：
Figure BDA0001821085010000372
中间体62：(R)‐1‐(4‐(4‐氨基‐3‐溴‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐2‐基)嘧啶‐2‐基)吡咯烷‐3‐醇和(R)‐1‐(4‐(4‐氨基‐5‐溴‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐2‐基)嘧啶‐2‐基)吡咯烷‐3‐醇混合物的合成
Figure BDA0001821085010000381
步骤1：2‐(2‐(甲硫基)嘧啶‐4‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺(利用中间体14步骤2的合成方法，将步骤2中的2,6‐二溴吡啶替换为4‐碘‐2‐(甲硫基)嘧啶得到)(150mg，0.50mmol)溶解醋酸(0.5mL)和四氢呋喃(15.0mL)中，冰水浴下缓慢加入间氯过氧苯甲酸的四氢呋喃溶液(345mg，2.0mmol)，反应体系在室温下继续搅拌4小时。用饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有机相减压浓缩，残留物用flash柱层析(二氯甲烷/甲醇/氨水＝100/10/1)纯化得到2‐(2‐(甲磺酰基)嘧啶‐4‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺(120mg，产率：75％)为黄色固体。m/z:[M+H]+334.0。
步骤2：将步骤1产物(120mg，0.36mmol)溶解在四氢呋喃(20.0mL)中，冰水浴下向反应液中缓慢滴加N‐溴代丁二酰亚胺(64.0mg，0.36mmol)的四氢呋喃(4.0mL)溶液。反应液在此温度下搅拌1小时后，室温下减压浓缩，残留物用flash柱层析(二氯甲烷/甲醇/氨水＝100/5/1)纯化得到3‐溴‐2‐(2‐(甲磺酰基)嘧啶‐4‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺和3‐溴‐6‐(2‐(甲磺酰基)嘧啶‐4‐基)‐2‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐4‐胺的混合物(90mg，产率：60％)为黄色油状物。m/z:[M+H]+412.0。
步骤3：将步骤2得到的混合物(90.0mg，0.22mmol)和(R)‐吡咯烷‐3‐醇(95.1mg，1.10mmol)加入到N,N‐二甲基乙酰胺(2.0mL)和N,N‐二异丙基乙胺(285mg，2.2mmol)中，120℃下封管中反应3小时。反应液冷却至室温，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用flash柱层析(二氯甲烷/甲醇/氨水＝100/10/1)纯化得到中间体62(65mg，产率：71％)为黄色固体。m/z:[M+H]+419.0。
中间体63：(R)‐3‐(4‐氨基‐3‐溴‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐2‐基)‐5‐(3‐羟基吡咯烷‐1‐基)苯腈和(R)‐3‐(4‐氨基‐5‐溴‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐2‐基)‐5‐(3‐羟基吡咯烷‐1‐基)苯腈混合物的合成
Figure BDA0001821085010000382
Figure BDA0001821085010000391
步骤1：中间体12(400mg，1.56mmol)，(3‐氰基‐5‐氟苯基)硼酸(309mg，1.87mmol)和[1,1'‐双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(57mg，0.08mmol)分散在1,4‐二氧六环溶液(30mL)中，随后加入碳酸钠水溶液(2.34mL，4.68mmol)。反应混合物氮气保护下回流搅拌过夜，然后减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到3‐(4‐氨基‐6‐(噻唑‐2‐基)吡啶‐2‐基)‐5‐氟苯腈(315mg，产率：68％)为类白色固体。m/z:[M+H]+297.0。
步骤2&3：利用实施例62步骤2～3和合成方法，用步骤1产物反应得到中间体63。m/z:[M+H]+442.0。
中间体64～73：按照中间体37的合成方法，用相应的起始原料1和起始原料2(中间体15)反应得到中间体64～73：
Figure BDA0001821085010000392
Figure BDA0001821085010000401
中间体74～82：按照中间体37的合成方法，用相应的起始原料1和起始原料2(中间体3)反应得到中间体74～82：
Figure BDA0001821085010000402
中间体83：4'‐氨基‐3'‐溴‐6‐(1‐氧杂‐6‐氮杂螺[3.4]辛‐6‐基)‐6'‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐4‐腈的合成
按照中间体37的合成方法，用1‐氧杂‐6‐氮杂螺[3.4]辛烷草酸盐和中间体18反应得到中间体83。m/z:[M+H]+469.0。
中间体84～88按照中间体37的合成方法，用相应的起始原料1和起始原料2(中间体20)反应得到中间体84～88各化合物：
Figure BDA0001821085010000411
中间体89：按照中间体37的合成方法，用相应的起始原料1和起始原料2((R)‐3‐甲基吡咯烷‐3‐醇)反应得到中间体89：
Figure BDA0001821085010000412
中间体90：1‐(4'‐氨基‐3'‐溴‐4‐((4‐甲氧基苄基)氧基)‐6'‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐6‐基)‐3‐甲基吡咯烷‐3‐醇的合成
按照实施例37的合成方法，用3‐甲基吡咯烷‐3‐醇和中间体36反应得到中间体90。m/z:[M+H]+468.0。
中间体91：3'‐溴‐6,6”‐二(三氟甲基)‐[2,2':6',2”‐三吡啶基]‐4'‐胺的合成
Figure BDA0001821085010000413
步骤1：2‐溴‐6‐(三氟甲基)吡啶(320mg，1.03mmol)，六甲基二锡(560mg，1.71mmol)和四(三苯基膦)钯(78mg，0.07mmol)溶解在1,4‐二氧六环(4mL)溶液中，氮气保护下回流过夜。反应混合物冷却至室温，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(20mL)分散，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩后得2‐(三氟甲基)‐6‐(三甲基甲锡烷基)吡啶(350mg，产率：100％)为黑色油状物。
步骤2：将步骤1产物(350mg，1.03mmol)，4‐氨基‐2,6‐二溴吡啶(150mg，0.59mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(46mg，0.06mmol)和TFP(10mg，0.04mmol)的1,4‐二氧六环(5mL)溶液在氮气保护下回流搅拌过夜。反应混合物减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到6,6”‐二(三氟甲基)‐[2,2':6',2”‐三吡啶基]‐4'‐胺(30mg，产率：13％)为黄色固体。m/z:[M+H]+385.0。
步骤3：将步骤2产物(120mg，0.31mmol)溶解在N,N‐二甲基甲酰胺(10mL)中，冰水浴下向反应液中缓慢滴加N‐溴代丁二酰亚胺(53mg，0.29mmol)的N,N‐二甲基甲酰胺(5mL)溶液。反应混合物在此温度下搅拌1小时后，加入冰水(30mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相后，用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到中间体91(100mg，产率：68％)为黄色固体。m/z:[M+H]+463.0。
中间体92：3'‐溴‐[2,2':6',2”‐三吡啶基]‐4'‐胺的合成
Figure BDA0001821085010000421
步骤1：将2‐三正丁基甲锡烷基吡啶(1.92g，5.22mmol)，4‐氨基‐2,6‐二溴吡啶(600mg，2.38mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(168mg，0.23mmol)和TFP(52mg，0.22mmol)的1,4‐二氧六环(20mL)溶液在氮气保护下回流搅拌过夜。反应混合物减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化得到[2,2':6',2”‐三吡啶基]‐4'‐胺(610mg，产率：100％)为黄色固体。m/z:[M+H]+249.0。
步骤2：将步骤1产物(240mg，0.96mmol)溶解在N,N‐二甲基甲酰胺(13mL)中，冰水浴下向反应液中缓慢滴加N‐溴代丁二酰亚胺(146mg，0.92mmol)的N,N‐二甲基甲酰胺(10mL)溶液。反应混合物在此温度下搅拌0.5小时后，加入冰水(30mL)淬灭反应，有机相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相后用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩得到中间体92(100mg，产率：32％)为白色固体。m/z:[M+H]+327.0。
中间体93：3‐溴‐2,6‐二(吡嗪‐2‐基)吡啶‐4‐胺的合成
Figure BDA0001821085010000422
步骤1：将乙醛酸乙酯的甲苯溶液(5g，49mol，50％)和2‐乙酰基吡嗪(12g，98mmol)溶解在甲醇(163mL)溶液中，氮气保护下搅拌5分钟。随后15％氢氧化钾水溶液(22mL，58.8mmol)和氨水(16.3mL，425mmol)缓慢加入到上述反应液中，室温搅拌3天。将混合物过滤，滤饼分别用二氯甲烷以及冷的甲醇/水(1:1)混合物溶液淋洗3遍，之后用盐酸(1M)冲洗滤饼，滤饼真空干燥后得到2,6‐二(吡嗪‐2‐基)异烟酸(3.50g，产率：26％)为白色固体。m/z:[M+H]+280.2。
步骤2：2,6‐二(吡嗪‐2‐基)异烟酸(1g，3.58mmol)，三乙胺(1.1g，10.7mmol)，叠氮磷酸二苯酯(1.4g，5.01mmol)和叔丁醇(557mg，7.52mmol)溶解在甲苯(23mL)溶液中。反应混合物在95℃下氮气保护加热回流搅拌1.5小时。反应混合物冷却至室温，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(60mL)分散，分别用冷水(50mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩后得到(2,6‐二(吡嗪‐2‐基)吡啶‐4‐基)氨基甲酸叔丁酯(816mg，产率：65％)为淡黄色固体。m/z:[M+H]+351.2。
步骤3：步骤2产物(816mg，2.33mmol)与三氟乙酸(5.0ml)溶解在二氯甲烷(5.0mL)溶液中，氮气保护下室温搅拌过夜。反应混合物减压浓缩，残留物经flash柱层析(0.1％的三氟醋酸水溶液/乙腈)纯化得到2,6‐二(吡嗪‐2‐基)吡啶‐4‐胺(126.6mg，产率：22％)为淡黄色固体。m/z:[M+H]+251.2。
步骤4：将2,6‐二(吡嗪‐2‐基)吡啶‐4‐胺(127mg，0.5mmol)溶解在N,N‐二甲基甲酰胺(1mL)中，冰水浴下向反应液中缓慢滴加N‐溴代丁二酰亚胺(127mg，0.7mmol)的N,N‐二甲基甲酰胺(1mL)溶液。反应混合物在此温度下搅拌5分钟后，加入冰水(2mL)淬灭反应，反应混合物经flash柱层析(0.1％的碳酸氢铵水溶液/乙腈)纯化得到中间体93(60.8mg，产率：37％)为淡黄色固体。m/z:[M+H]+329.0。
中间体94：3‐溴‐2,6‐二(嘧啶‐5‐基)吡啶‐4‐胺的合成
Figure BDA0001821085010000431
步骤1：2,6‐二溴‐4‐氨基吡啶(0.63g，2.50mmol)，嘧啶‐5‐硼酸(0.77g，6.25mmol)，[1,1'‐双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.1g，0.13mmol)和碳酸钠(1.06g，0.01mol)分散在1,4‐二氧六环(40mL)和水(20mL)溶液中，氮气保护下回流搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，减压浓缩至30mL，所得的沉淀过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后得到2,6‐二(嘧啶‐5‐基)吡啶‐4‐胺(0.4g，产率：63％)为灰色固体。m/z:[M+H]+251.0。
步骤2：将步骤1产物(125mg，0.5mmol)溶解在N,N‐二甲基甲酰胺(9mL)和四氢呋喃(5mL)中，冰水浴下向反应液中缓慢滴加N‐溴代丁二酰亚胺(98mg，0.55mmol)的N,N‐二甲基甲酰胺(5mL)溶液。反应混合物在此温度下搅拌1小时后，加入冰水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相后，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1含0.1％氨水)纯化得到中间体94(100mg，产率：60％)为棕色固体。m/z:[M+H]+329.0。
中间体95：4‐氨基‐2‐溴‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈的合成
Figure BDA0001821085010000441
步骤1：冰浴条件下，向2,6‐二溴吡啶‐4‐胺(9.0g，35.7mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中缓慢滴加双(三甲基硅基)氨基钠(44.6mL,89.3mmol)，反应混合物在此温度下搅拌1小时。然后将二碳酸二叔丁酯(22.3g，107mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液缓慢滴加到上述反应液中。反应混合物室温搅拌过夜后加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(250mLx3)萃取。有机相减压浓缩后用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得N,N‐二‐BOC‐4‐氨基‐2,6‐二氯吡啶(8.1g，产率：50％)为白色固体。
步骤2：将二异丙胺(7.9g，77.4mmol)溶解在四氢呋喃(120mL)中，在‐78℃下向反应液中缓慢滴加正丁基锂溶液(22.1mL，77.4mmol)。反应混合物在此温度下搅拌1小时。随后将步骤1产物(10.0g，22.1mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液滴加到上述反应液中。反应混合物搅拌3小时后加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(160mLx 3)萃取。有机相减压浓缩后用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得N‐Boc‐4‐氨基‐2,6‐二溴烟酸叔丁酯(8.8g，产率：88％)为淡黄色固体。
步骤3：将步骤2产物(4.5g，9.95mmol)，2‐(三正丁基甲锡烷基)噻唑(4.47g，11.94mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(698mg，0.99mmol)和TFP(460mg，1.99mmol)溶解在1,4‐二氧六环(200mL)溶液中，氮气保护下回流搅拌过夜。反应混合物减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到N‐Boc‐4‐氨基‐2‐溴‐6‐(噻唑‐2‐基)烟酸叔丁酯和N‐Boc‐4‐氨基‐6‐溴‐2‐(噻唑‐2‐基)烟酸叔丁酯的混合物(2.3g，产率：51％)为淡黄色固体。m/z:[M+H]+456.0。
步骤4：将步骤3得到的混合物(2.3g，5.04mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌过夜。反应液减压浓缩得到4‐氨基‐2‐溴‐6‐(噻唑‐2‐基)烟酸和4‐氨基‐6‐溴‐2‐(噻唑‐2‐基)烟酸(1.5g，产率：100％)为黄色油状物。m/z:[M+H]+300.0。
步骤5：将步骤4得到的混合物(1.5g，5.04mmol)，氯化铵(2.7g，50.4mmol)，N,N‐二异丙基乙胺(13g，101mmol)，1‐羟基苯并三唑(2.1g，50.4mmol)和1‐乙基‐(3‐二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.9g，15.1mmol)溶解在N,N‐二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，反应液室温过夜，加入水(200mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mLx3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/9)纯化得到4‐氨基‐2‐溴‐6‐(噻唑‐2‐基)烟酰胺和4‐氨基‐6‐溴‐2‐(噻唑‐2‐基)烟酰胺(0.95g，产率：63％)为淡黄色固体。m/z:[M+H]+299.0。
步骤6：冰浴条件下，向步骤5得到的混合物(0.95g，3.17mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中加入吡啶(18mL)后，再缓慢滴加三氟甲磺酸酐(4.5mL)，得到的混合物室温搅拌2小时。加入水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mLx2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～3/1)纯化得到4‐氨基‐6‐溴‐2‐(噻唑‐2‐基)烟腈(0.4g，产率：44％，极性较小)和中间体95(0.18g，产率：20％，极性大)，均为淡黄色固体。m/z:[M+H]+281.0。
中间体96：4‐氨基‐2‐溴‐6‐(1‐甲基‐1H‐咪唑‐2‐基)烟腈的合成
Figure BDA0001821085010000451
步骤1：将N‐甲基咪唑(8.2g,99.6mmol)溶解在四氢呋喃(150.0mL)中，‐78℃下向反应液中缓慢滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液(39.8mL,99.55mmol)。反应液在此温度下搅拌1小时，将氯化锌的四氢呋喃溶液(79.6mL,160mmol)滴加到上述反应液中。反应混合物缓慢升至室温，并搅拌1小时，再次降温至‐78℃后滴加N‐Boc‐4‐氨基‐2,6‐二溴烟酸叔丁酯(9.0g,19.91mmol)和四三苯基膦钯(1.84g,1.59mmol)的四氢呋喃溶液。加毕，自然升温至室温，搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得N‐Boc‐4‐氨基‐2‐溴‐6‐(1‐甲基‐1H‐咪唑‐2‐基)烟酸叔丁酯(4.5g，产率：50％，极性小)和N‐Boc‐4‐氨基‐6‐溴‐2‐(1‐甲基‐1H‐咪唑‐2‐基)烟酸叔丁酯(极性较大)，均为淡黄色固体。m/z:[M+H]+453.2。
步骤2&3：利用实施例95步骤4&5的合成方法，用N‐Boc‐4‐氨基‐2‐溴‐6‐(1‐甲基‐1H‐咪唑‐2‐基)烟酸叔丁酯(3.0g)反应得到4‐氨基‐2‐溴‐6‐(1‐甲基‐1H‐咪唑‐2‐基)烟酰胺(850mg)为黄色固体。m/z:[M+H]+296.0。
步骤4：冰浴条件下，向4‐氨基‐2‐溴‐6‐(1‐甲基‐1H‐咪唑‐2‐基)烟酰胺(850mg，2.87mmol)和吡啶(20mL)的四氢呋喃(60mL)溶液中缓慢滴加三氟甲磺酸酐(6mL)，0℃下搅拌1小时。加入水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mLx 2)水相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用flash柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到中间体96(750mg，产率：94％)为淡黄色固体。m/z:[M+H]+278.0。
中间体97：4‐氨基‐6'‐氟‐4'‐甲氧基‐6‐(1‐甲基‐1H‐咪唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈的合成
Figure BDA0001821085010000452
步骤1：将2‐氯‐6‐氟‐4‐甲氧基吡啶(190mg，1.18mmol)溶解在1,4‐二氧六环(7mL)中，然后分别加入双连硼酸频哪醇酯(389mg，1.53mmol)、[1,1'‐双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(98mg，0.12mmol)、醋酸钾(232mg，2.36mmol)。该反应体系氮气保护下加热至110℃搅拌2小时。反应液减压浓缩后乙酸乙酯(50mL)稀释，过滤，滤除不溶物，滤液减压浓缩后得到2‐氟‐4‐甲氧基‐6‐(4,4,5,5‐四甲基‐1,3,2‐二氧代硼戊环‐2‐基)吡啶(654mg)为棕黑色油状物。m/z:[M+H]+172.2。
步骤2：中间体96(200mg，0.72mmol)，2‐氟‐4‐甲氧基‐6‐(4,4,5,5‐四甲基‐1,3,2‐二氧代硼戊环‐2‐基)吡啶(273mg，1.08mmol),[1,1'‐双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(50mg，60μmol),饱和碳酸钠水溶液(8.0mL)溶解在1,4‐二氧六环(60mL)溶液中。反应混合物在120℃氮气保护下搅拌过夜，减压浓缩后经flash柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离得到中间体97(146mg，产率：63％)为黄色固体。m/z:[M+H]+325.2。
中间体98：3‐(三氟甲基)吡咯烷‐3‐醇的合成
Figure BDA0001821085010000461
步骤1：冰浴条件下，向N‐BOC‐3‐吡咯烷酮(2.8g，15mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中分别加入(三氟甲基)三甲基硅烷(2.6mL)和四丁基氟化铵(528mg，1.7mmol)。该体系氮气保护下升至室温搅拌12小时。加入饱和氯化铵水溶液(24mL)搅拌15分钟，再次加入四丁基氟化铵(1.0M，27mL)搅拌1小时，混合物用乙酸乙酯(30mLx2)萃取。合并有机相并用食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到N‐BOC‐3‐羟基‐3‐(三氟甲基)吡咯烷(3.1g，产率：82％)为白色固体。
步骤2：向步骤1产物(57mg，0.22mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入盐酸甲醇溶液(2mL)。该反应体系在室温条件下搅拌4小时。将反应液减压浓缩，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)，用乙酸乙酯(3mLx2)萃取水相。合并有机相后用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得到中间体98(20mg，产率：59％)为棕色固体。
中间体99：(S)‐2‐(((四氢呋喃‐3‐基)氧基)甲基)‐6‐(三甲基甲锡烷基)吡啶的合成
Figure BDA0001821085010000462
步骤1：向(S)‐(+)‐3‐羟基四氢呋喃(197mg，2.24mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液中加入钠氢(96mg，2.66mmol，60％)，反应体系在室温下搅拌3小时，将2‐溴‐6‐溴甲基吡啶(301mg，1.20mmol)加入到上述反应体系中，室温搅拌12小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mLx2)水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到(S)‐2‐溴‐6‐(((四氢呋喃‐3‐基)氧基)甲基)吡啶(226mg，产率：72％)为无色液体。m/z:[M+H]+258.0。
步骤2：利用中间体8步骤2的合成方法用(S)‐2‐溴‐6‐(((四氢呋喃‐3‐基)氧基)甲基)吡啶(60mg，0.23mmol)反应得到中间体99(80mg)为灰色固体。m/z:[M+H]+344.0。
中间体100：2‐(1‐(6‐(三甲基甲锡烷基)吡啶‐2‐基)吡咯烷‐3‐基)丙‐2‐醇的合成
利用中间体8的合成方法用2,6‐二溴吡啶和中间体3反应得到中间体100为棕色固体。m/z:[M+H]+371.1。
中间体101：3‐甲基‐1‐(6‐(4,4,5,5‐四甲基‐1,3,2‐二氧代硼戊环‐2‐基)吡嗪‐2‐基)吡咯烷‐3‐醇的合成
Figure BDA0001821085010000471
步骤1：将2,6‐二氯吡嗪(300mg，2.0mmol)和3‐甲基吡咯烷‐3‐醇(204mg，2.0mmol)溶解在乙腈(20mL)中，随后加入N,N‐二异丙基乙胺(388mg，3.0mmol)。反应混合物室温搅拌过夜，减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到1‐(6‐氯吡嗪‐2‐基)‐3‐甲基吡咯烷‐3‐醇(320mg，产率：75％)为淡黄色油状物。m/z:[M+H]+214.2。
步骤2：将步骤1产物(150mg，0.70mmol)溶解在1,4‐二氧六环(10mL)中，然后分别加入双连硼酸频哪醇酯(213mg，0.84mmol)、醋酸钯(16mg，0.07mmol)、三环己基膦(20mg，0.07mmol)和醋酸钾(172mg，1.75mmol)。该反应体系氮气保护下加热至110℃搅拌1小时。包含中间体101的反应液不经过后处理可直接进行下一步反应。m/z:[M‐82]+224.2。
中间体102：2‐(1‐(6‐(4,4,5,5‐四甲基‐1,3,2‐二氧代硼戊环‐2‐基)吡嗪‐2‐基)吡咯烷‐3‐基)丙‐2‐醇的合成
利用中间体101的合成方法将步骤1中的3‐甲基吡咯烷‐3‐醇替换为中间体3得到包含中间体102的反应液，不经过后处理可直接进行下一步反应。
中间体103：3‐甲基‐1‐(1H‐吡唑‐3‐基)吡咯烷‐3‐醇的合成
Figure BDA0001821085010000472
步骤1：冰浴条件下，向3‐溴吡唑(1.0g，6.81mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中分批加入钠氢(545mg，13.6mmol，60％)，并在此温度下搅拌0.5小时，接着滴加2‐(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(1.36g，8.16mmol)，室温下搅拌过夜。加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mLx2)，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到3‐溴‐1‐((2‐(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‐1H‐吡唑(1.2g，产率：64％)为黄色油状物。m/z:[M+H]+277.0。
步骤2：步骤1产物(1.2g，4.33mmol)，3‐羟基‐3‐甲基吡咯烷(650mg，6.50mmol)，碘化亚铜(825mg，4.33mmol)，碳酸钾(3.6g，26.0mmol)和L‐脯氨酸(100mg，0.87mmol)加入到二甲亚砜(10mL)中，反应体系用氮气置换，封管中加热到120℃反应过夜。反应液冷却至室温，加入水(15mL)，氨水(10mL)，乙酸乙酯萃取(50mLx2)，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到3‐甲基‐1‐(1‐((2‐(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‐1H‐吡唑‐3‐基)吡咯烷‐3‐醇(330mg，产率：26％)为黄色油状物。m/z:[M+H]+298.2。
步骤3：向步骤2产物(300mg，1.01mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入四丁基氟化铵(10mL)，反应体系加热到80℃搅拌5小时。反应液减压浓缩，残留物用prep‐HPLC(碱性条件)纯化得到中间体103(100mg，产率：60％)为白色固体。m/z:[M+H]+168.2。
实施例1：化合物1的合成
Figure BDA0001821085010000481
将中间体9(50mg，0.15mmol)和氰化亚铜(40mg，0.44mmol)加入到N‐甲基吡咯烷酮(2mL)中。该反应体系在180℃下微波反应1小时，冷却至室温，用水(2mL)和乙酸乙酯(5mL)稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯(10mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用prep‐HPLC(碱性条件)纯化得到4‐氨基‐2,6‐二(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物1，5.3mg，产率：13％)为白色固体。m/z:[M+H]+286.0；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.11(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(d,J＝3.2Hz,1H),8.03(d,J＝2.8Hz,1H),7.98(d,J＝3.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.49(s,2H)。
实施例2：化合物2的合成
Figure BDA0001821085010000482
利用化合物1的合成方法，用中间体10反应得到4‐氨基‐2‐(乙硫基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物2)为白色固体。m/z:[M+H]+263.0；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.01(d,J＝3.2Hz,1H),7.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.35(s,2H),7.26(s,1H),3.26‐3.21(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例3：化合物3的合成
Figure BDA0001821085010000491
化合物2(200mg，0.76mmol)和过氧单磺酸钾(2.34g，3.81mmol)加入到四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中，室温下搅拌过夜。反应混合物过滤，滤液用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，干燥、减压浓缩，残留物经prep‐HPLC(碱性条件)纯化得到4‐氨基‐2‐(乙基砜基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物3，16.8mg，产率：8％)为白色固体。m/z:[M+H]+295.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.07(d,J＝3.2Hz,1H),8.01(d,J＝3.2Hz,1H),7.67(s,1H),3.65‐3.63(m,2H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例4：化合物4的合成
Figure BDA0001821085010000492
利用化合物1的合成方法，用中间体11反应得到4‐氨基‐2‐(环戊基氨基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物4)为白色固体。m/z:[M+H]+286.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ7.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.81(d,J＝3.2Hz,1H),6.86(s,1H),6.83(s,2H),6.35(d,J＝6.4Hz,1H),4.31‐4.29(m,1H),2.04‐2.00(m,2H),1.73‐1.67(m,2H),1.61‐1.48(m,4H)。
实施例5：化合物5的合成
Figure BDA0001821085010000493
中间体37(66mg，0.15mmol)和氰化亚铜(66mg，0.75mmol)分散在N,N‐二甲基乙酰胺(3.0mL)中，微波条件下120℃反应1小时。反应混合物冷却至室温，用浓氨水/饱和氯化氨水溶液(v/v＝1/1,10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相后，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残留物用prep‐HPLC(碱性条件)纯化得到4‐氨基‐6'‐(4‐甲氧基哌啶‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物5，31.6mg，产率：54％)为黄色固体。m/z:[M+H]+393.0；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.02(d,J＝3.2Hz,1H),7.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.73(dd,J＝7.6,8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.20(br.s,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),4.17‐4.12(m,2H),3.47‐3.42(m,1H),3.28(s,3H),3.27‐3.26(m,2H),1.93‐1.89(m,2H),1.49‐1.40(m,2H)。
实施例6：化合物6的合成
Figure BDA0001821085010000501
利用化合物5的合成方法，用中间体50反应得到(R)‐4‐氨基‐6'‐(3‐甲氧基吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物6)为白色固体。m/z:[M+H]+378.9；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.93(d,J＝2.8Hz,1H),7.71(dd,J＝7.6,8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(br.s,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),4.10‐4.09(m,1H),3.76‐3.73(m,1H),3.63‐3.59(m,2H),3.50‐3.47(m,1H),3.28(s,3H),2.12‐2.07(m,2H)。
实施例7：化合物7的合成
Figure BDA0001821085010000502
利用化合物5的合成方法，用中间体91反应得到4'‐氨基‐6,6”‐二(三氟甲基)‐[2,2':6',2”‐三吡啶基]‐3'‐腈(化合物7)为白色固体。m/z:[M+H]+410.0；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.80(d,J＝8.0Hz,1H),8.62(d,J＝8.0Hz,1H),8.35‐8.27(m,2H),8.09(d,J＝7.2Hz,1H),8.04(d,J＝7.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.39(s,2H)。
实施例8：化合物8的合成
Figure BDA0001821085010000503
利用化合物1的合成方法，用中间体92反应得到4'‐氨基‐[2,2':6',2”‐三吡啶基]‐3'‐腈(化合物8)为白色固体。m/z:[M+H]+274.0；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.72(s,2H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.05‐7.96(m,2H),7.91(s,1H),7.57(dd,J＝5.2Hz,6.8Hz,1H),7.51(dd,J＝5.2Hz,6.8Hz,1H),7.18(s,2H)。
实施例9：化合物9的合成
Figure BDA0001821085010000504
利用化合物1的合成方法，用中间体93反应得到4‐氨基‐2,6‐二(吡嗪‐2‐基)烟腈(化合物9)为白色固体。m/z:[M+H]+276.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ9.70(d,J＝4.0Hz,1H),9.56(d,J＝4.0Hz,1H),8.83(dd,J＝4.0,8.0Hz,2H),8.79(dd,J＝4.0,8.0Hz,2H),7.89(s,1H),6.85(br.s,1H),7.40(br.s,1H)。
实施例10：化合物10的合成
Figure BDA0001821085010000511
利用化合物1的合成方法，用中间体94反应得到4‐氨基‐2,6‐二(嘧啶‐5‐基)烟腈(化合物10)为白色固体。m/z:[M+H]+276.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ9.39(s,2H),9.36(s,1H),9.34(s,2H),9.30(s,1H),7.51(br.s,2H),7.37(s,1H)。
实施例11：化合物11的合成
Figure BDA0001821085010000512
利用化合物5的合成方法，用中间体51反应得到(R)‐4‐氨基‐2‐(6‐(3‐甲氧基吡咯烷‐1‐基)吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物11)为白色固体。m/z:[M+H]+380.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.58(s,1H),8.12(s,1H),8.04(d,J＝3.6Hz,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.30(br.s,2H),4.14(br.s,1H),3.80‐3.53(m,4H),3.32(s,3H),2.14‐2.09(m,2H)。
实施例12：化合物12的合成
Figure BDA0001821085010000513
利用化合物5的合成方法，用中间体44反应得到(R)‐4‐氨基‐6'‐(3‐羟基吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物12)为白色固体。m/z:[M+H]+365.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.93(d,J＝2.8Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(br.s,2H),6.58(t,J＝8.4Hz,1H),4.98(d,J＝4.0Hz,1H),4.42(br.s,1H),3.65‐3.57(m,3H),3.39‐3.37(m,1H),2.07‐2.03(m,1H),1.94‐1.92(m,1H)。
实施例13：化合物13的合成
Figure BDA0001821085010000521
利用化合物5的合成方法，用中间体45反应得到4‐氨基‐6'‐(氮杂环丁‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物13)为白色固体。m/z:[M+H]+335.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(br.s,2H),6.49(t,J＝8.4Hz,1H),4.07(t,J＝8.0Hz,4H),2.40‐2.34(m,2H)。
实施例14：化合物14的合成
Figure BDA0001821085010000522
利用化合物5的合成方法，用中间体39反应得到4‐氨基‐6'‐(二甲基氨基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物14)为白色固体。m/z:[M+H]+323.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.08(d,J＝3.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.25(br.s,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),3.21(s,6H)。
实施例15：化合物15的合成
Figure BDA0001821085010000523
利用化合物5的合成方法，用中间体40反应得到4‐氨基‐6'‐((2‐甲氧基乙基)氨基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物15)为白色固体。m/z:[M+H]+353.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.02(d,J＝3.2Hz,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.58‐7.54(m,2H),7.39(d,J＝6.8Hz,1H),7.15(br.s,2H),6.84(t,J＝5.2Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),3.67(dd,J＝5.6Hz,11.2Hz,2H),3.52(t,J＝5.6Hz,2H),3.29(s,3H)。
实施例16：化合物16的合成
Figure BDA0001821085010000524
利用化合物5的合成方法，用中间体41反应得到4‐氨基‐6'‐((2‐甲氧基乙基)(甲基)氨基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物16)为白色固体。m/z:[M+H]+367.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.93(d,J＝2.8Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.21(br.s,2H),6.78(t,J＝8.4Hz,1H),3.86(t,J＝5.2Hz,2H),3.56(t,J＝5.6Hz,2H),3.26(s,3H),3.14(s,3H)。
实施例17：化合物17的合成
Figure BDA0001821085010000531
利用化合物5的合成方法，用中间体43反应得到4‐氨基‐6'‐(吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物17)为白色固体。m/z:[M+H]+349.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.93(d,J＝2.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.44(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(br.s,2H),6.59(t,J＝8.4Hz,1H),3.55‐3.53(m,4H),1.99‐1.96(m,4H)。
实施例18：化合物18的合成
Figure BDA0001821085010000532
利用化合物5的合成方法，用中间体42反应得到4‐氨基‐6'‐(哌啶‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物18)为白色固体。m/z:[M+H]+363.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.93(d,J＝2.8Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.20(br.s,2H),6.96(t,J＝8.4Hz,1H),3.69‐3.67(m,4H),1.63‐1.57(m,6H)。
实施例19：化合物19的合成
Figure BDA0001821085010000533
利用化合物5的合成方法，用中间体52反应得到(R)‐4‐氨基‐6‐(4‐氯‐3,5‐二甲基‐1H‐吡唑‐1‐基)‐6'‐(3‐甲氧基吡咯烷‐1‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物19)为白色固体。m/z:[M+H]+424.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.09(s,2H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),4.10‐4.09(m,1H),3.76‐3.73(m,1H),3.63‐3.58(m,2H),3.49‐3.47(m,1H),3.28(s,3H),2.69(s,3H),2.24(s,3H),2.11‐2.09(m,2H)。
实施例20：化合物20的合成
Figure BDA0001821085010000541
化合物19(20mg，0.05mmol)和氢氧化钯(4.0mg)加入到N,N‐二甲基甲酰胺(2.0mL)中，氢气氛下加热到100℃搅拌0.5小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用prep‐HPLC(碱性条件)纯化得到(R)‐4‐氨基‐6‐(3,5‐二甲基‐1H‐吡唑‐1‐基)‐6'‐(3‐甲氧基吡咯烷‐1‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物20，1.7mg，产率：9％)为白色固体。m/z:[M+H]+390.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(s,1H),6.99(s,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.10‐4.09(m,1H),3.73‐3.71(m,1H),3.62‐3.58(m,2H),3.49‐3.34(m,1H),3.28(s,3H),2.68(s,3H),2.21(s,3H),2.20‐1.97(m,2H)。
实施例21：化合物21的合成
Figure BDA0001821085010000542
利用化合物5的合成方法，用中间体38反应得到4‐氨基‐5'‐(吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物21)为白色固体。m/z:[M+H]+349.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.09(d,J＝9.2Hz,1H),8.03(t,J＝4.0Hz,1H),8.02(d,J＝4.0Hz,1H),7.93(d,J＝4.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.14(br.s,2H),7.09(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.40‐3.37(m,4H),2.02‐1.99(m,4H)。
实施例22：化合物22的合成
Figure BDA0001821085010000543
利用化合物5的合成方法，用中间体57反应得到(R)‐4‐氨基‐6'‐(3‐羟基吡咯烷‐1‐基)‐4'‐甲氧基‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物22)为白色固体。m/z:[M+H]+395.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.12(br.s,2H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),6.04(d,J＝1.6Hz,1H),5.00(d.J＝3.6Hz,1H),4.41(br.s,1H),3.88(s,3H),3.63‐3.60(m,4H),2.08‐2.03(m,2H)。
实施例23：化合物23的合成
Figure BDA0001821085010000551
利用化合物5的合成方法，用中间体58反应得到(R)‐4‐氨基‐4'‐(3‐羟基吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物23)为白色固体。m/z:[M+H]+365.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.22‐8.21(m,1H),8.03(br.s,1H),7.93(br.s,1H),7.55(s,1H),7.26‐7.17(m,3H),6.61‐6.60(m,1H),5.08(br.s,1H),4.45‐4.44(m,1H),3.55‐3.40(m,4H),2.07‐1.92(m,2H)。
实施例24：化合物24的合成
Figure BDA0001821085010000552
利用化合物5的合成方法，用中间体47反应得到4‐氨基‐6'‐(6‐氮杂螺[3.4]辛‐6‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物24)为白色固体。m/z:[M+H]+389.0；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.94(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.20(br.s,2H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),3.57‐3.35(m,4H),2.04‐1.95(m,8H)。
实施例25：化合物25的合成
Figure BDA0001821085010000553
利用化合物5的合成方法，用中间体46反应得到(S)‐4‐氨基‐6'‐(3‐羟基吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物25)为白色固体。m/z:[M+H]+365.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.94(d,J＝3.2Hz,1H),7.72‐7.68(m,1H),7.56(s,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(br.s,2H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),5.02(d,J＝3.6Hz,1H),4.42(d,J＝2.0Hz,1H),3.65‐3.57(m,3H),3.46‐3.44(m,1H),2.07‐2.01(m,1H),1.94‐1.89(m,1H)。
实施例26：化合物26的合成
Figure BDA0001821085010000554
利用化合物5的合成方法，用中间体59反应得到(R)‐4‐氨基‐2‐(6‐(3‐羟基吡咯烷‐1‐基)吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物26)为白色固体。m/z:[M+H]+366.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.55(s,1H),8.09(s,1H),8.04(d,J＝3.2Hz,1H),7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.32(br.s,2H),5.11(d,J＝3.6Hz,1H),4.45(s,1H),3.66‐3.60(m,4H),2.05‐2.04(m,1H),1.96‐1.95(m,1H)。
实施例27：化合物27的合成
Figure BDA0001821085010000561
利用化合物5的合成方法，用中间体54反应得到(R)‐4‐氨基‐2‐(4‐(3‐羟基吡咯烷‐1‐基)嘧啶‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物27)为白色固体。m/z:[M+H]+366.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.34(s,1H),8.03(s,1H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.34(br.s,2H),6.60(s,1H),5.14‐5.06(m,1H),4.46‐4.39(m,1H),3.37‐3.26(m,4H),2.08‐1.90(m,2H)。
实施例28：化合物28的合成
Figure BDA0001821085010000562
利用化合物5的合成方法，用中间体64反应得到4‐氨基‐2‐(6‐(2‐羟基‐6‐氮杂[3.4]辛‐6‐基)吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物28)为白色固体。m/z:[M+H]+406.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.53(s,1H),8.06‐8.03(m,2H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.30(br.s,2H),5.09(d,J＝6.4Hz,1H),4.18‐4.13(m,1H),3.58‐3.53(m,4H),2.28‐2.24(m,2H),2.01‐1.96(m,2H),1.91‐1.86(m,2H)。
实施例29：化合物29的合成
Figure BDA0001821085010000563
利用化合物5的合成方法，用中间体65反应得到(R)‐4‐氨基‐2‐(6‐(3‐(二甲氨基)吡咯烷‐1‐基)吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物29)为白色固体。m/z:[M+H]+393.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.69(s,1H),8.21(s,1H),8.05(d,J＝3.2Hz,1H),7.97(d,J＝3.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.36(br.s,2H),4.11‐4.03(m,2H),3.91‐3.82(m,3H),2.87(t,J＝4.8Hz,6H),2.33‐2.30(m,2H)。
实施例30：化合物30的合成
Figure BDA0001821085010000571
利用化合物5的合成方法，用中间体66反应得到4‐氨基‐2‐(6‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物30)为白色固体。m/z:[M+H]+408.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.54(s,1H),8.08(s,1H),8.04(d,J＝3.2Hz,1H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.33(br.s,2H),4.40(s,1H),3.81‐3.73(m,2H),3.47‐3.40(m,2H),2.35‐2.31(m,1H),1.99‐1.91(m,2H),1.17(s,6H)。
实施例31：化合物31的合成
Figure BDA0001821085010000572
利用化合物5的合成方法，用中间体55反应得到(R)‐4‐氨基‐6'‐(3‐羟基吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3,4'‐二腈(化合物31)为白色固体。m/z:[M+H]+390.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.04(d,J＝3.2Hz,1H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.59(s,1H),7.31(br.s,2H),7.09(s,1H),5.08‐5.07(m,1H),4.45‐4.43(m,2H),3.67‐3.59(m,3H),2.12‐2.04(m,1H),1.96‐1.92(m,1H)。
实施例32：化合物32的合成
Figure BDA0001821085010000573
利用化合物5的合成方法，用中间体67反应得到2‐(6‐(1‐氧杂‐6‐氮杂螺[3.4]辛‐6‐基)吡嗪‐2‐基)‐4‐氨基‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物32)为白色固体。m/z:[M+H]+392.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.57(s,1H),8.10(s,1H),8.05(d,J＝3.2Hz,1H),7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.35(br.s,2H),4.48‐4.42(m,2H),3.99(d,J＝12.0Hz,1H),3.75‐3.53(m,4H),2.75‐2.71(m,1H),2.20‐2.17(m,2H)。
实施例33：化合物33的合成
Figure BDA0001821085010000581
利用化合物5的合成方法，用中间体56反应得到(R)‐4‐氨基‐2‐(6‐(3‐羟基吡咯烷‐1‐基)嘧啶‐4‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物33)为白色固体。m/z:[M+H]+366.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.67(s,1H),8.05(d,J＝3.2Hz,1H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.45(br.s,2H),7.18(br.s,1H),4.48‐4.42(m,1H),3.62‐3.33(m,4H),2.10‐1.98(m,3H)。
实施例34：化合物34的合成
Figure BDA0001821085010000582
利用化合物5的合成方法，用中间体68反应得到4‐氨基‐2‐(6‐(3,3‐二氟吡咯烷‐1‐基)吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物34)为白色固体。m/z:[M+H]+386.1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.70(s,1H),8.22(s,1H),8.05(d,J＝3.2Hz,1H),7.98(d,J＝3.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.37(br.s,2H),4.07(t,J＝13.2Hz,2H),3.85(t,J＝7.2Hz,2H),2.68‐2.59(m,2H)。
实施例35：化合物35的合成
Figure BDA0001821085010000583
利用化合物5的合成方法，用中间体69反应得到(R)‐4‐氨基‐2‐(6‐(3‐氟吡咯烷‐1‐基)吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物35)为白色固体。m/z:[M+H]+368.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.62(s,1H),8.17(s,1H),8.05(d,J＝3.2Hz,1H),7.97(d,J＝3.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.33(br.s,2H),5.53(d,J＝52.4Hz,1H),4.03‐3.69(m,4H),3.63‐3.56(m,2H)。
实施例36：化合物36的合成
Figure BDA0001821085010000584
利用化合物5的合成方法，用中间体70反应得到2‐(6‐(2‐氧杂‐6‐氮杂螺[3.4]辛‐6‐基)吡嗪‐2‐基)‐4‐氨基‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物36)为白色固体。m/z:[M+H]+392.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.56(s,1H),8.09(s,1H),8.04(d,J＝3.2,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.32(br.s,2H),4.61(dd,J＝6.0,15.2Hz,4H),3.85(s,2H),3.62(t,J＝6.8Hz,2H),2.32(t,J＝6.8Hz,2H)。
实施例37：化合物37的合成
Figure BDA0001821085010000591
利用化合物5的合成方法，用中间体62反应得到(R)‐4‐氨基‐2‐(2‐(3‐羟基吡咯烷‐1‐基)嘧啶‐4‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物37)和(R)‐4‐氨基‐6‐(2‐(3‐羟基吡咯烷‐1‐基)嘧啶‐4‐基)‐2‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物37’)的混合物，通过prep‐HPLC(碱性条件，40～45％流动相B)分离得到化合物37(出峰时间：18.5～19.5分钟)为白色固体。m/z:[M+H]+366.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.59(d,J＝4.8Hz,1H),8.05(d,J＝3.2Hz,1H),7.97(d,J＝3.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.53‐7.18(m,3H),5.01(br.s,1H),4.41(br.s,1H),3.70‐3.59(m,4H),2.05‐2.02(m,1H),1.94‐1.92(m,1H)。
实施例38：化合物38的合成
Figure BDA0001821085010000592
利用化合物5的合成方法，用中间体60反应得到(R)‐4‐氨基‐6'‐(3‐羟基吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐4'‐(三氟甲基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物38)为白色固体。m/z:[M+H]+433.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.04(d,J＝3.2Hz,1H),7.95(d,J＝2.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.60(s,1H),7.36(br.s,2H),6.84(s,1H),5.07‐5.06(m,1H),4.44‐4.43(m,2H),3.70‐3.61(m,3H),2.09‐2.04(m,1H),1.98‐1.94(m,1H)。
实施例39：化合物39的合成
Figure BDA0001821085010000593
利用化合物5的合成方法，用中间体71反应得到4‐氨基‐2‐(6‐(3‐环丙基‐3‐羟基吡咯烷‐1‐基)吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物39)为白色固体。m/z:[M+H]+406.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.55(s,1H),8.08(s,1H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.37(br.s,2H),4.60(s,1H),3.78‐3.71(m,1H),3.67‐3.52(m,2H),3.45‐3.42(m,1H),1.97‐1.88(m,2H),1.10‐1.03(m,1H),0.43‐0.41(m,2H),0.39‐0.34(m,2H)。
实施例40：化合物40的合成
Figure BDA0001821085010000601
利用化合物5的合成方法，用中间体72反应得到4‐氨基‐2‐(6‐(3‐3‐苯氧基吡咯烷‐1‐基)吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物40)为白色固体。m/z:[M+H]+442.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.60(s,1H),8.16(s,1H),8.04(d,J＝3.2Hz,1H),7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.33‐7.29(m,4H),7.00‐6.94(m,3H),5.24(br.s,1H),3.94‐3.81(m,3H),3.67‐3.65(m,1H),2.36‐2.33(m,1H),2.28‐2.27(m,1H)。
实施例41：化合物41的合成
Figure BDA0001821085010000602
利用化合物5的合成方法，用中间体53反应得到(R)‐4‐氨基‐4'‐(二氟甲氧基)‐6'‐(3‐羟基吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物41)为白色固体。m/z:[M+H]+442.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.71‐7.52(m,2H),7.34‐6.95(m,3H),6.28(d,J＝1.6Hz,1H),4.42(br.s,1H),3.67‐3.57(m,3H),3.09‐2.00(m,2H),1.95‐1.87(m,2H)。
实施例42：化合物42的合成
Figure BDA0001821085010000603
利用化合物5的合成方法，用中间体48反应得到4‐氨基‐6'‐(1‐氧杂‐6‐氮杂螺[3.4]辛‐6‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物42)为白色固体。m/z:[M+H]+391.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(d,J＝3.2Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.21(br.s,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),4.47‐4.41(m,2H),3.96‐3.93(m,1H),3.69‐3.64(m,1H),3.53‐3.46(m,1H),2.76‐2.68(m,3H),2.38‐2.34(m,1H),2.21‐2.16(m,1H)。
实施例43：化合物43的合成
Figure BDA0001821085010000611
利用化合物5的合成方法，用中间体83反应得到4‐氨基‐6'‐(1‐氧杂‐6‐氮杂螺[3.4]辛‐6‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3,4'‐二腈(化合物43)为白色固体。m/z:[M+H]+416.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.05(d,J＝3.2Hz,1H),7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.62(s,2H),7.34(br.s,2H),7.09(s,1H),4.47‐4.41(m,2H),3.73‐3.66(m,2H),3.56‐3.44(m,2H),2.75‐2.64(m,4H)。
实施例44：化合物44的合成
Figure BDA0001821085010000612
利用化合物5的合成方法，用中间体74反应得到4‐氨基‐6'‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈盐酸盐(化合物44，prep‐HPLC：酸性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+407.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.04(d,J＝3.2Hz,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),6.75(d,J＝7.2Hz,1H),5.42(br.s,5H),3.77‐3.70(m,2H),3.44‐3.37(m,2H),2.35‐2.31(m,1H),1.98‐1.92(m,2H),1.16(s,6H)。
实施例45：化合物45的合成
Figure BDA0001821085010000613
化合物5的合成方法，用中间体75反应得到4‐氨基‐6'‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)‐4'‐甲氧基‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈盐酸盐(化合物45，prep‐HPLC：酸性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+437.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.04(d,J＝3.2Hz,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.29(s,1H),7.15(s,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(s,1H),3.94(s,3H),3.73‐3.70(m,3H),3.43‐3.41(m,2H),2.33(s,1H),1.98‐1.95(m,2H),1.17(s,6H)。
实施例46：化合物46的合成
Figure BDA0001821085010000621
化合物5的合成方法，用中间体76反应得到4‐氨基‐6'‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐吡啶基]‐3,4'‐二腈盐酸盐(化合物46，prep‐HPLC：酸性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+432.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.04(d,J＝3.2Hz,1H),7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.58(s,1H),7.33(br.s,2H),7.07(s,1H),5.07(br.s,2H),3.83(br.s,2H),3.40(br.s,2H),2.31(br.s,1H),1.96(br.s,2H),1.17(s,6H)。
实施例47：化合物47的合成
Figure BDA0001821085010000622
化合物5的合成方法，用中间体77反应得到4‐氨基‐6'‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)‐4'‐甲基‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈盐酸盐(化合物47，prep‐HPLC：酸性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+421.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.04(d,J＝3.2Hz,1H),7.94(d,J＝3.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.28(d,J＝3.2Hz,1H),6.52(s,1H),3.88‐3.75(m,5H),3.48‐3.35(m,3H),2.36(s,3H),1.99‐1.90(m,2H),1.24(s,3H),1.16(s,3H)。
实施例48：化合物48的合成
Figure BDA0001821085010000623
化合物5的合成方法，用中间体78反应得到4‐氨基‐2‐(6‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)‐3‐甲基吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈盐酸盐(化合物48，prep‐HPLC：酸性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+422.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.04(d,J＝3.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.38(br.s,2H),3.70‐3.68(m,2H),3.62‐3.57(m,2H),3.33‐3.31(m,1H),2.43(s,3H),1.96‐1.89(m,3H),1.24(s,3H),1.16(s,3H)。
实施例49：化合物49的合成
Figure BDA0001821085010000631
化合物5的合成方法，用中间体79反应得到4‐氨基‐2‐(6‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)‐5‐甲基吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈盐酸盐(化合物49，prep‐HPLC：酸性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+422.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.45(s,1H),8.04(d,J＝3.2Hz,1H),7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.38(br.s,2H),3.91‐3.86(m,1H),3.78‐3.72(m,2H),3.69‐3.64(m,1H),2.73(s,3H),2.27‐2.22(m,1H),1.95‐1.82(m,2H),1.17(s,6H)。
实施例50：化合物50的合成
Figure BDA0001821085010000632
步骤1：中间体24(120mg，0.28mmol)和氰化亚铜(125mg，1.40mmol)分散在N,N‐二甲基乙酰胺(2.0mL)中，微波条件下130℃反应80分钟。反应液冷却至室温，加入氨水(5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，体系溶清，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到4‐氨基‐6'‐氯‐4'‐(二氟甲氧基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(90mg，86％)为黄色固体。m/z:[M+H]+380.1。
步骤2：4‐氨基‐6'‐氯‐4'‐(二氟甲氧基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(90.0mg，0.24mmol)、2‐(吡咯烷‐3‐基)丙‐2‐醇盐酸盐(199mg，1.20mmol)和N,N‐二异丙基乙胺(0.5mL，3.02mmol)加入到N,N‐二甲基乙酰胺(2.0mL)，120℃下于封管中反应4小时。反应液冷却至室温，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用prep‐HPLC(酸性条件)分离纯化得到4‐氨基‐4'‐(二氟甲氧基)‐6'‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈盐酸盐(化合物50，13.6mg，产率：12％)为黄色固体。m/z:[M+H]+473.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.72‐7.53(m,3H),7.35‐7.20(m,2H),6.28(s,1H),3.44‐3.29(m,3H),2.00‐1.84(m,3H),1.25‐1.22(m,1H),1.16‐1.13(m,7H)。
实施例51：化合物51的合成
Figure BDA0001821085010000633
化合物5的合成方法，用中间体84反应得到4‐氨基‐6'‐(3‐羟基‐3‐甲基吡咯烷‐1‐基)‐4'‐甲氧基‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈盐酸盐(化合物51，prep‐HPLC：酸性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+409.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(d,J＝3.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.26(d,J＝1.2Hz,1H),4.86‐4.77(m,3H),3.96(s,3H),3.70(s,2H),3.57(d,J＝10.8Hz,1H),3.47(d,J＝11.2Hz,1H),1.98‐1.95(m,2H),1.38(s,3H)。
实施例52：化合物51A的合成
Figure BDA0001821085010000641
化合物5的合成方法，用中间体87反应得到(S)‐4‐氨基‐6'‐(3‐羟基‐3‐甲基吡咯烷‐1‐基)‐4'‐甲氧基‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物51A，analytical HPLCRT＝10.60分钟)为白色固体。m/z:[M+H]+409.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.05(d,J＝3.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.04(d,J＝0.8Hz,1H),6.32(s,1H),4.16‐4.11(m,4H),3.98(s,3H),3.72(br.s,2H),3.59(d,J＝10.8Hz,1H),3.49(d,J＝10.8Hz,1H),2.03‐1.96(m,2H),1.38(s,3H)。
实施例53：化合物51A和51B的拆分
Figure BDA0001821085010000642
将化合物51(220mg)经手性拆分得到(S)‐4‐氨基‐6'‐(3‐羟基‐3‐甲基吡咯烷‐1‐基)‐4'‐甲氧基‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(51A，82mg，analytical HPLC RT＝10.37分钟)和(R)‐4‐氨基‐6'‐(3‐羟基‐3‐甲基吡咯烷‐1‐基)‐4'‐甲氧基‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(51B，54mg，analytical HPLC RT＝13.00分钟)为白色固体。将化合物51B用prep‐HPLC(酸性条件)再次纯化得到相应的51B HCl盐。51B‐HCl：m/z:[M+H]+409.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.05(d,J＝3.2Hz,1H),7.97(d,J＝3.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.27(s,1H),4.17‐4.15(m,4H),3.97(s,3H),3.71(br.s,2H),3.57(d,J＝11.2Hz,1H),3.48(d,J＝11.2Hz,1H),1.99‐1.95(m,2H),1.38(s,3H)。
实施例54：化合物52的合成
Figure BDA0001821085010000643
利用化合物5的合成方法，用中间体63反应得到(R)‐4‐氨基‐2‐(3‐氰基‐5‐(3‐羟基吡咯烷‐1‐基)苯基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物52)和(R)‐4‐氨基‐6‐(3‐氰基‐5‐(3‐羟基吡咯烷‐1‐基)苯基)‐2‐(噻唑‐2‐基)烟腈(52’)的混合物，通过prep‐HPLC(碱性条件，15％‐35％流动相B，5.0分钟，35％‐65％流动相B，15.0分钟)分离得到化合物52(出峰时间：19.5～20.0分钟)和52’(出峰时间：17.5～18.0分钟)，均为白色固体。35:m/z:[M+H]+389.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.94(d,J＝3.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.52(br.s,2H),7.42(s,1H),7.32(s,1H),7.05(s,1H),5.07(d,J＝3.6Hz,1H),4.44(s,1H),3.52‐3.38(m,3H),3.18(d,J＝10.4Hz,1H),2.10‐2.05(m,1H),1.95‐1.92(m,1H)。
实施例55：化合物53的合成
Figure BDA0001821085010000651
中间体4(31mg，0.11mmol)，中间体95(20mg，0.07mmol)和[1,1'‐双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5.1mg，0.007mmol)分散在1,4‐二氧六环溶液(10mL)中，随后加入碳酸钠水溶液(0.1mL，0.21mmol)。反应混合物氮气保护下回流过夜，然后减压浓缩，flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化后再用prep‐HPLC(碱性条件)纯化得到(R)‐4‐氨基‐2‐(3‐(3‐羟基吡咯烷‐1‐基)苯基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物53，19.7mg，产率：76％)为黄色固体。m/z:[M+H]+364.2,1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.02(d,J＝3.2Hz,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(br.s,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.67(dd,J＝2.0Hz,8.0Hz,1H),5.01(d,J＝3.6Hz,1H),4.43(s,1H),3.50‐3.46(m,1H),3.41‐3.32(m,2H),3.15(t,J＝1.2Hz,1H),2.10‐2.05(m,1H),1.95‐1.91(m,1H)。
实施例56：化合物54和55的合成
Figure BDA0001821085010000652
利用化合物5的合成方法，用中间体80反应得到化合物54为4‐氨基‐6‐(4‐氯‐1H‐吡唑‐1‐基)‐2‐(6‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)吡嗪‐2‐基)烟腈和4‐氨基‐2‐(4‐氯‐1H‐吡唑‐1‐基)‐6‐(6‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)吡嗪‐2‐基)烟腈的混合物。
向化合物54(100mg,0.24mmol)的甲醇(10mL)中加入钯碳(100mg，10％)，反应混合物用氢气置换3次，然后在氢气氛围下60℃搅拌5小时。减压抽滤、浓缩，残留物用prep‐HPLC(碱性条件)纯化得到4‐氨基‐2‐(6‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)吡嗪‐2‐基)‐6‐(1H‐吡唑‐1‐基)烟腈和4‐氨基‐6‐(6‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)吡嗪‐2‐基)‐2‐(1H‐吡唑‐1‐基)烟腈的混合物(1:1)(化合物55，5.5mg，产率：6.0％)为黄色固体。m/z:[M+H]+391.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.79‐8.68(m,2H),8.08‐8.07(m,1H),7.89‐7.85(m,1H),7.73‐7.35(m,1H),7.24(br.s,2H),6.63‐6.55(m,1H),4.44‐4.40(m,1H),3.82‐3.62(m,2H),3.43‐3.38(m,2H),1.99‐1.98(m,2H),1.23‐1.17(m,7H)。
实施例57：化合物56的合成
Figure BDA0001821085010000661
利用化合物5的合成方法，用中间体61反应得到(R)‐4‐氨基‐4'‐氯‐6'‐(3‐羟基吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈盐酸盐(化合物56，prep‐HPLC：酸性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+399.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.04(d,J＝3.2Hz,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.42(d,J＝1.2Hz,1H),7.26(br,s,2H),6.68(d,J＝1.2Hz,1H),4.42(s,1H),3.67‐3.57(m,5H),2.09‐2.01(m,1H),1.96‐1.92(m,1H)。
实施例58：化合物57的合成
Figure BDA0001821085010000662
利用化合物5的合成方法，用中间体85反应得到4‐氨基‐6'‐(4‐羟基哌啶‐1‐基)‐4'‐甲氧基‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈盐酸盐(化合物57，prep‐HPLC：酸性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+409.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.04(d,J＝3.2Hz,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.23(br,s,2H),7.11(s,1H),6.46(s,1H),4.23‐4.20(m,2H),3.97(s,3H),3.92‐3.78(m,2H),3.30‐3.17(m,2H),1.81‐1.78(m,2H),1.43‐1.35(m,2H)。
实施例59：化合物58的合成
Figure BDA0001821085010000663
利用化合物5的合成方法，用中间体86反应得到(R)‐4‐氨基‐6'‐(3‐羟基哌啶‐1‐基)‐4'‐甲氧基‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈盐酸盐(化合物58，prep‐HPLC：酸性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+409.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.04(d,J＝3.2Hz,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.23(br,s,2H),7.05(s,1H),6.41(s,1H),4.30‐4.29(m,1H),4.27‐4.26(m,1H),3.88(s,3H),3.62‐3.51(m,2H),3.19‐3.04(m,1H),2.87‐2.83(m,1H),1.95‐1.87(m,2H),1.74‐1.68(m,2H)。
实施例60：化合物59的合成
Figure BDA0001821085010000671
利用化合物50的合成方法，将步骤1中的中间体24替换为中间体15，步骤2中的(R)‐吡咯烷‐3‐醇替换为(3S,4S)‐吡咯烷‐3,4‐二醇得到4‐氨基‐2‐(6‐((3S,4S)‐3,4‐二羟基吡咯烷‐1‐基)吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈盐酸盐(化合物59，prep‐HPLC：酸性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+382.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.56(s,1H),8.09(s,1H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.33(br.s,2H),4.12‐4.07(m,4H),3.74‐3.67(m,2H),3.64‐3.45(m,2H)。
实施例61：化合物60的合成
Figure BDA0001821085010000672
利用化合物5的合成方法，用中间体82反应得到4‐氨基‐6‐(4‐氯‐1H‐吡唑‐1‐基)‐6'‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物60)为白色固体。m/z:[M+H]+424.2。
实施例62：化合物61的合成
Figure BDA0001821085010000673
利用化合物55的合成方法，将步骤1中的化合物54替换为化合物60，经prep‐HPLC(酸性条件)纯化得到4‐氨基‐6'‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)‐6‐(1H‐吡唑‐1‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈盐酸盐(化合物61)为白色固体。m/z:[M+H]+390.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.70(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(s,1H),6.72(br.s,1H),6.59(t,J＝2.0Hz,1H),3.77‐3.71(m,2H),3.46‐3.37(m,2H),2.35‐2.31(m,2H),1.98‐1.90(m,1H),1.17(s,6H)。
实施例63：化合物62的合成
Figure BDA0001821085010000674
利用化合物53的合成方法，将中间体4替换为中间体5得到4‐氨基‐2‐(3‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)苯基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈盐酸盐(化合物62，prep‐HPLC：酸性方法)为白色固体。m/z:[M+H]+406.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.02(d,J＝3.2Hz,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.56‐7.51(m,2H),7.35(t,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(s,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),3.44‐3.22(m,4H),2.38‐2.33(m,1H),1.97‐1.90(m,2H),1.16‐1.15(m,6H)。
实施例64：化合物63的合成
Figure BDA0001821085010000681
利用化合物53的合成方法，将中间体4替换为中间体6得到4‐氨基‐5'‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,3'‐二吡啶]‐3‐腈盐酸盐(化合物63，prep‐HPLC：酸性方法)为白色固体。m/z:[M+H]+407.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.32(s,1H),8.15(d,J＝3.2Hz,1H),8.04(d,J＝3.2Hz,1H),7.95(d,J＝2.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.58(s,1H),7.54(br.s,2H),3.54(t,J＝8.8Hz,1H),3.43(t,J＝8.8Hz,1H),3.35‐3.29(m,2H),2.40‐2.34(m,1H),2.02‐1.93(m,2H),1.67(s,6H)。
实施例65：化合物64的合成
Figure BDA0001821085010000682
利用化合物53的合成方法，将中间体4替换为中间体7得到4‐氨基‐2‐(2‐氰基‐3‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)苯基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物64)为白色固体。m/z:[M+H]+431.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.53‐7.49(m,3H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),3.64‐3.59(m,3H),3.53‐3.49(m,1H),2.33‐2.29(m,1H),1.97‐1.86(m,2H),1.16(s,6H)。
实施例66：化合物65的合成
Figure BDA0001821085010000683
利用化合物5的合成方法，用中间体73反应得到4‐氨基‐2‐(6‐(3‐羟基‐3‐甲基吡咯烷‐1‐基)吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物65)为白色固体。m/z:[M+H]+380.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.54(s,1H),8.06(s,1H),8.04(d,J＝3.2Hz,1H),7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.33(br,s,2H),3.57‐3.52(m,2H),3.46‐3.41(m,2H),1.97‐1.93(m,2H),1.38(s,3H)。
实施例67：化合物66的合成
Figure BDA0001821085010000691
利用化合物50的合成方法，将步骤1中的中间体24替换为中间体31，步骤2中的(R)‐吡咯烷‐3‐醇替换为3‐甲基吡咯烷‐3‐醇得到4‐氨基‐6'‐(3‐羟基‐3‐甲基吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈盐酸盐(化合物66，prep‐HPLC：酸性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+379.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.44(d,J＝7.2Hz,2H),7.32(br.s,2H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),3.65‐3.51(m,3H),3.42‐3.39(m,1H),1.96‐1.91(m,2H),1.37(s,3H)。
实施例68：化合物67的合成
Figure BDA0001821085010000692
将中间体8(40mg，0.12mmol)，中间体95(33.7mg，0.12mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(7.0mg，0.01mmol)和三(2‐呋喃基)磷(2.3mg，0.01mmol)加入到1,4‐二氧六环(10mL)中，氮气保护下加热到120℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物用prep‐HPLC(碱性条件)纯化得到4‐氨基‐6'‐(3‐羟基氮杂环丁‐1‐基)‐4'‐甲氧基‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物67，8.3mg，产率：17％)为黄色固体。m/z:[M+H]+381.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.02(d,J＝3.2Hz,1H),7.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.19(br,s,2H),7.09(d,J＝1.6Hz,1H),6.02(d,J＝2.0Hz,1H),5.66(d,J＝6.0Hz,1H),4.63‐4.54(m,1H),4.25(t,J＝8.8Hz,2H),3.86(s,3H),3.82‐3.78(m,2H)。
实施例69：化合物68的合成
Figure BDA0001821085010000693
利用化合物5的合成方法，用中间体49反应得到4‐氨基‐6'‐((3S,4S)‐3,4‐二羟基吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物68)为白色固体。m/z:[M+H]+381.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.94(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),4.09‐4.04(m,4H),3.59‐3.38(m,4H)。
实施例70：化合物69的合成
Figure BDA0001821085010000701
利用化合物5的合成方法，用中间体89反应得到(R)‐4‐氨基‐6'‐(3‐羟基‐3‐甲基吡咯烷‐1‐基)‐4'‐甲氧基‐6‐(5‐甲基噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物69)为白色固体。m/z:[M+H]+423.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ7.71(s,1H),7.48(s,1H),7.18(br.s,2H),7.04(s,1H),6.04(s,1H),3.89(s,3H),3.65‐3.58(m,4H),2.46(s,3H),1.96‐1.92(m,2H),1.24(s,3H)。
实施例71：化合物70的合成
Figure BDA0001821085010000702
利用化合物5的合成方法，用中间体82反应得到4‐氨基‐2‐(6‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)‐3‐甲氧基吡嗪‐2‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈盐酸盐(化合物70，prep‐HPLC：酸性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+438.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.57(s,1H),7.40(br.s,2H),3.83(s,3H),3.25‐3.21(m,2H),1.97‐1.87(m,2H),1.55‐1.50(m,3H),1.24(s,6H)。
实施例72：化合物71的合成
Figure BDA0001821085010000703
利用化合物50的合成方法，将步骤1中的中间体24替换为中间体31，步骤2中的(R)‐吡咯烷‐3‐醇替换为1‐(吡咯烷‐3‐基)环丙醇得到4‐氨基‐6'‐(3‐(1‐羟基环丙基)吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物71，prep‐HPLC：碱性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+405.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.04(d,J＝3.2Hz,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(br.s,2H),6.57(t,J＝8.0Hz,1H),5.26(s,1H),3.76‐3.69(m,2H),3.45‐3.41(m,2H),2.20‐3.19(m,1H),2.06‐1.92(m,2H),0.59‐0.58(m,2H),0.51‐0.45(m,2H)。
实施例73：化合物72的合成
Figure BDA0001821085010000711
利用化合物50的合成方法，将步骤1中的中间体24替换为中间体31，步骤2中的(R)‐吡咯烷‐3‐醇替换为(R)‐3‐甲基吡咯烷‐3‐醇得到(R)‐4‐氨基‐6'‐(3‐羟基‐3‐甲基吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈盐酸盐(化合物72，prep‐HPLC：酸性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+379.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(br.s,2H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),3.67‐3.63(m,2H),3.55‐3.3(m,1H),3.43‐3.41(m,1H),1.97‐1.91(m,2H),1.37(s,3H)。
实施例74：化合物73的合成
Figure BDA0001821085010000712
利用化合物50的合成方法，将步骤1中的中间体24替换为中间体34，步骤2中的(R)‐吡咯烷‐3‐醇替换为(R)‐3‐甲基吡咯烷‐3‐醇得到(R)‐4‐氨基‐6'‐(3‐羟基‐3‐甲基吡咯烷‐1‐基)‐4'‐甲氧基‐6‐(4‐甲基噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈盐酸盐(化合物73，prep‐HPLC：酸性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+423.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ7.57(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,1H),7.28(br,s,2H),7.05(s,1H),6.17(s,1H),3.93(s,3H),3.45‐3.43(m,2H),3.42‐3.38(m,2H),2.46(s,3H),2.00‐1.93(m,2H),1.36(s,3H)。
实施例75：化合物74的合成
Figure BDA0001821085010000713
步骤1：中间体35(60mg，0.14mmol)的N,N‐二甲基乙酰胺(5mL)溶液中加入氰化亚铜(125mg，1.39mmol)。反应液在110℃下搅拌2小时，然后将反应体系用饱和的氯化铵水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到4‐氨基‐6'‐溴‐4'‐氟‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(60mg，产率：100％)为黄色固体。m/z:[M+H]+376.0。
步骤2：向步骤1产物(96mg，0.26mmol)的四氢呋喃(29mL)溶液中依次加入4‐二甲氨基吡啶(41mg，0.34mmol)和二碳酸二叔丁酯(109mg，0.50mmol)，反应体系在70℃下搅拌1小时，然后将反应液直接减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到N,N‐二‐Boc‐4‐氨基‐6'‐溴‐4'‐氟‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(100mg，产率：67％)为白色固体。m/z:[M+H]+576.0。
步骤3：向步骤2产物(54mg，0.09mmol)的1,4‐二氧六环(15mL)溶液中加入3‐羟基‐3‐甲基吡咯(150mg，1.48mmol)，1,1'‐联萘‐2,2'‐双二苯膦(24mg，0.04mmol)，乙酸钯(6mg，0.03mmol)，碳酸铯(90mg，0.28mmol)，反应体系在微波110℃反应0.5小时，将反应混合物直接减压浓缩，残留物prep‐HPLC纯化得到N,N‐二‐Boc‐4‐氨基‐4'‐氟‐6'‐(3‐羟基‐3‐甲基吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(50mg，产率：67％)为黄色固体。m/z:[M+H]+597.2。
步骤4：将步骤3产物(50mg，0.08mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)混合物溶剂中，反应液在室温反应3小时，然后直接减压浓缩，残留物用prep‐HPLC(酸性条件)纯化得到4‐氨基‐4'‐氟‐6'‐(3‐羟基‐3‐甲基吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈盐酸盐(化合物74，3.8mg，产率：10％)为黄色固体。m/z:[M+H]+397.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.25‐7.20(m,3H),6.41(d,J＝12.0Hz,1H),3.43‐3.41(m,4H),1.94‐1.90(m,2H),1.36(s,3H)。
实施例76：化合物75和76的合成
Figure BDA0001821085010000721
利用化合物5的合成方法，用中间体88反应得到4‐氨基‐4'‐甲氧基‐6‐(噻唑‐2‐基)‐6'‐(噻唑烷‐3‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物75)为白色固体。m/z:[M+H]+497.0。
冰浴条件下，向化合物75(58.0mg，0.15mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入用二氯甲烷(2.5mL)溶解的间氯过氧苯甲酸(75.7mg，0.44mmol)，反应体系搅拌4小时。用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩后经prep‐HPLC(碱性条件)纯化得4‐氨基‐4'‐甲氧基‐6'‐(1‐氧化噻唑烷‐3‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物76，1.53mg，产率：3％)为白色固体。m/z:[M+H]+413.0；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.04(d,J＝3.2Hz,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.27(br,s,2H),7.26(s,1H),6.41(s,1H),5.14(d,J＝13.2Hz,1H),4.58(d,J＝13.2Hz,1H),4.19‐4.10(m,2H),3.93(s,3H),3.22‐3.16(m,2H)。
实施例77：化合物77的合成
Figure BDA0001821085010000731
利用化合物50的合成方法，将步骤1中的中间体24替换为中间体20，步骤2中的(R)‐吡咯烷‐3‐醇替换为1‐氧杂‐6‐氮杂螺[3.4]辛烷草酸盐得到4‐氨基‐4'‐甲氧基‐6'‐(1‐氧杂‐6‐氮杂螺[3.4]辛‐6‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物77，prep‐HPLC：碱性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+421.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,1H),7.38(s,1H),5.91(s,1H),5.23(s,2H),4.58(t,J＝8.0Hz,2H),4.11(d,J＝11.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.76‐3.67(m,3H),2.85‐2.81(m,1H),2.76‐2.71(m,1H),2.50‐2.47(m,1H),2.20‐2.17(m,1H)。
实施例78：化合物78的合成
Figure BDA0001821085010000732
利用化合物50的合成方法，将步骤1中的中间体24替换为中间体31，步骤2中的(R)‐吡咯烷‐3‐醇替换为4‐(吡咯烷‐3‐基)吗啉得到4‐氨基‐6'‐(3‐吗啉吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物78，prep‐HPLC：碱性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+434.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.52‐7.50(m,2H),6.46(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(s,2H),4.09‐4.07(m,1H),3.83‐3.77(m,5H),3.54‐3.52(m,1H),3.44‐3.40(m,1H),2.98‐2.95(m,1H),2.60‐2.59(m,4H),2.31‐2.28(m,1H),1.99‐1.94(m,1H)。
实施例79：化合物79的合成
Figure BDA0001821085010000733
利用化合物50的合成方法，将步骤1中的中间体24替换为中间体20，步骤2中的(R)‐吡咯烷‐3‐醇替换为1‐氧杂‐7‐氮杂螺[4.4]壬烷得到4‐氨基‐4'‐甲氧基‐6'‐(1‐氧杂‐7‐氮杂螺[4.4]壬‐7‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物79，prep‐HPLC：碱性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+435.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.18(br.s,2H),7.07(d,J＝1.2Hz,1H),6.04(d,J＝1.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.80‐3.76(m,2H),3.69‐3.67(m,2H),3.56‐3.47(m,2H),2.06‐1.90(m,6H)。
实施例80：化合物80的合成
Figure BDA0001821085010000741
利用化合物50的合成方法，将步骤1中的中间体24替换为中间体20，步骤2中的(R)‐吡咯烷‐3‐醇替换为3‐(三氟甲基)吡咯烷‐3‐醇得到4‐氨基‐6'‐(3‐羟基‐3‐(三氟甲基)吡咯烷‐1‐基)‐4'‐甲氧基‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物80，prep‐HPLC：碱性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+463.0；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.03‐8.02(d,J＝4.0Hz,1H),7.94‐7.93(d,J＝4.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.21‐7.15(m,3H),6.67‐6.47(s,1H),6.16(m,1H),3.89(s,3H),3.87‐3.84(m,1H),2.33‐2.26(m,1H),2.16‐2.12(m,1H),2.03‐1.97(m,1H),1.46‐1.39(m,2H)。
实施例81：化合物81的合成
Figure BDA0001821085010000742
利用化合物67的合成方法，将中间体8替换为中间体99得到(S)‐4‐氨基‐6'‐(((四氢呋喃‐3‐基)氧基)甲基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物81，prep‐HPLC：碱性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+380.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.09‐8.04(m,3H),7.95(d,J＝2.8Hz,1H),7.61‐7.60(m,2H),7.32(br.s,2H),4.70(dd,J＝13.6,15.6Hz,2H),4.37(d,J＝3.2Hz,1H),3.83‐3.78(m,2H),3.74‐3.69(m,2H),2.03‐1.99(m,2H)。
实施例82：化合物82和83的合成
Figure BDA0001821085010000743
利用化合物5的合成方法，用中间体90反应得到4‐氨基‐6'‐(3‐羟基‐3‐甲基吡咯烷‐1‐基)‐4'‐((4‐甲氧基苄基)氧基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物82)为白色固体。m/z:[M+H]+515.2。
向化合物82(55mg，0.11mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加三氟乙酸(2mL)，加毕，继续搅拌1小时。反应液减压浓缩，残留物用prep‐HPLC(酸性条件)纯化得到4‐氨基‐4'‐羟基‐6'‐(3‐羟基‐3‐甲基吡咯烷‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物83，18.6mg，产率：44％)为黄色固体。m/z:[M+H]+395.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.25(br.s,2H),6.99(s,1H),5.98(br.s,1H),3.63‐3.58(m,4H),1.95‐1.93(m,2H),1.36(s,3H)。
实施例83：化合物84的合成
Figure BDA0001821085010000751
利用化合物67的合成方法，用中间体100和中间体96反应得到4‐氨基‐6'‐(3‐(2‐羟基丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)‐6‐(1‐甲基‐1H‐咪唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈盐酸盐(化合物84，prep‐HPLC：酸性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+404.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ7.91(d,J＝1.2Hz,1H),7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(br.s,2H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(s,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),4.14(s,3H),3.76‐3.69(m,2H),3.39‐3.36(m,2H),2.36‐2.26(m,1H),1.96‐1.94(m,2H),1.37(s,6H)。
实施例84：化合物85的合成
Figure BDA0001821085010000752
利用化合物50步骤2的合成方法，用中间体97和(R)‐3‐甲基吡咯烷‐3‐醇反应得到(R)‐4‐氨基‐6'‐(3‐羟基‐3‐甲基吡咯烷‐1‐基)‐4'‐甲氧基‐6‐(1‐甲基‐1H‐咪唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈盐酸盐(化合物85，prep‐HPLC：酸性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+406.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.57(br.s,2H),7.45(s,1H),7.08(s,1H),6.11(s,1H),4.12(s,3H),3.90(s,3H),3.67‐3.64(m,2H),3.55‐3.52(m,1H),3.43‐3.41(m,1H),1.97‐1.91(m,2H),1.37(s,3H)。
实施例85：化合物86的合成
Figure BDA0001821085010000753
利用化合物50步骤2的合成方法，用中间体97和1‐氧杂‐6‐氮杂螺[3.4]辛烷草酸盐反应得到4‐氨基‐4'‐甲氧基‐6‐(1‐甲基‐1H‐咪唑‐2‐基)‐6'‐(1‐氧杂‐6‐氮杂螺[3.4]辛‐6‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物86，prep‐HPLC：碱性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+418.2；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ7.53(s,1H),7.34(s,1H),7.05(s,1H),7.03(s,1H),6.95(br.s,2H),6.04(s,1H),4.48‐4.39(m,2H),4.12(s,3H),3.93(d,J＝8.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.66‐3.62(m,2H),3.52‐3.45(m,1H),2.74‐2.65(m,2H),2.37‐2.33(m,1H),2.19‐2.11(m,1H)。
实施例86：化合物87的合成
Figure BDA0001821085010000761
利用化合物53的合成方法，用中间体101和中间体96反应得到4‐氨基‐2‐(6‐(3‐羟基‐3‐甲基吡咯烷‐1‐基)吡嗪‐2‐基)‐6‐(1‐甲基‐1H‐咪唑‐2‐基)烟腈盐酸盐(化合物87，prep‐HPLC：酸性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+377.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.61(s,1H),8.09(s,1H),7.91(s,1H),7.84(s,1H),7.60(br.s,2H),7.45(s,1H),4.14(s,3H),3.70‐3.57(m,3H),3.44‐3.41(m,1H),1.97‐1.93(m,2H),1.39(s,3H)。
实施例87：化合物88的合成
Figure BDA0001821085010000762
利用化合物53的合成方法，用中间体102和中间体96反应得到4‐氨基‐2‐(6‐(3‐(2‐羟丙‐2‐基)吡咯烷‐1‐基)吡嗪‐2‐基)‐6‐(1‐甲基‐1H‐咪唑‐2‐基)烟腈盐酸盐(化合物88，prep‐HPLC：酸性条件)为白色固体。m/z:[M+H]+405.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.62(s,1H),8.11(s,1H),7.93(s,1H),7.86(s,1H),7.62(br.s,2H),7.47(s,1H),4.23(s,3H),3.88‐3.74(m,2H),3.48‐3.39(m,2H),2.37‐2.32(m,1H),2.00‐1.94(m,2H),1.18(s,6H)。
实施例88：化合物89和90的合成
Figure BDA0001821085010000763
步骤1：将4‐氨基‐6'‐溴‐4'‐甲氧基‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(78mg，0.20mmol)，3‐(4,4,5,5‐四甲基‐1,3,2‐二氧杂环戊硼烷‐2‐基)环戊‐2‐烯‐1‐酮(50mg，0.24mmol)，[1,1'‐双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg，0.02mmol)，饱和碳酸钠水溶液(0.6mL)的1,4‐二氧六环(10.0mL)混合物在120℃氮气保护下搅拌3小时，减压浓缩后经flash柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化得4‐氨基‐4'‐甲氧基‐6'‐(3‐氧代环戊‐1‐烯‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物89，15mg，产率：20％)为淡黄色固体。m/z:[M+H]+390.0。
步骤2：冰浴条件下，向化合物89(15mg，0.038mmol)的甲醇中(5mL)和四氢呋喃(5mL)混合溶液中分批加入硼氢化钠(7.0mg，0.192mmol)，反应混合物在0℃下搅拌1小时。加入冰水淬灭反应，反应液减压浓缩，残留物用prep‐HPLC(碱性条件)纯化得到4‐氨基‐6'‐(3‐羟基环戊‐1‐烯‐1‐基)‐4'‐甲氧基‐6‐(噻唑‐2‐基)‐[2,2'‐二吡啶]‐3‐腈(化合物90，2.29mg，产率：16％)为白色固体。m/z:[M+H]+392.2；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.95(d,J＝2.8Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.31(s,1H),7.28(br.s,2H),6.86(s,1H),4.94‐4.88(m,2H),3.97(s,3H),2.98‐2.95(m,1H),2.03‐1.96(m,2H),1.72‐1.69(m,1H)。
实施例89：化合物91的合成
Figure BDA0001821085010000771
步骤1：：向4‐氨基‐2‐溴‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(40mg，0.14mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中依次加入4‐二甲氨基吡啶(26mg，0.21mmol)和二碳酸二叔丁酯(61mg，0.28mmol)，反应体系在70℃下搅拌1小时，然后将反应液直接减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到N,N‐二‐Boc‐4‐氨基‐2‐溴‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(55mg，产率：82％)为白色固体。
步骤2：中间体103(51.8mg，0.31mmol)，步骤1产物(30mg，0.062mmol)和N,N‐二异丙基乙胺(0.2mL)加入到N,N‐二甲基乙酰胺中(2mL)，160℃下封管中反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物用prep‐HPLC(碱性条件)纯化得到4‐氨基‐2‐(3‐(3‐羟基‐3‐甲基吡咯烷‐1‐基)‐1H‐吡唑‐1‐基)‐6‐(噻唑‐2‐基)烟腈(化合物91，1.22mg，产率：5％)为黄色固体。m/z:[M+H]+368.1；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.34(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(d,J＝3.2Hz,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.58‐7.19(m,3H),6.03(d,J＝2.4Hz,1H),4.81(s,1H),3.34‐3.23(m,4H),2.02‐1.84(m,2H),1.35(s,3H)。
生物测试实施例
实施例1：腺苷A2a受体非放射性配体结合测试
本发明公开的化合物通过在体外条件下测定化合物抑制腺苷A2a受体拮抗剂与人源A2a受体的结合来测定发明化合物与人源A2a受体的结合能力。实验方法如下：
测试化合物先用DMSO配制为贮存液，随后使用缓冲液(购于Cisbio,货号：08B)梯度稀释为测试所需的浓度，起始测试浓度为1μM，每个化合物设11个浓度点。使用
Figure BDA0001821085010000772
3000(购于Invitrogen,货号：1816990)把pHALO‐腺苷A2a受体的质粒(购于Cisbio,货号PHTA2A)转入HEK293细胞中并表达，然后使用
Figure BDA0001821085010000773
‐Tb(购于Cisbio,货号SHALOTBC 2nmoles)进行标记。首先，使用缓冲液配制表达有人源A2a受体并标记的HEK293细胞悬液，向384孔板(购于Greiner,货号：784075)中加入10uL/孔的细胞悬液(5000细胞/孔)。随后向各测试孔中加入5μL测试化合物，对照组孔中加入5μL DMSO，均设复孔对照。再向各孔中加入5μL的
Figure BDA0001821085010000774
adenosine A2a receptor red antagonist(购于Cisbio,货号：L0058RED)，混匀后用封板膜(购于Perkin Elmer，货号6050185)密封，并在室温条件下孵育1小时。反应结束后用使用TECAN M1000‐Pro读取各孔荧光信号强度。
实验数据通过GraphPad Prism 5软件进行分析处理。化合物抑制腺苷A2a受体拮抗剂与人源A2a受体的结合的百分比抑制率通过以下方程计算：％Activity＝(测试孔值‐阳性对照孔值)/(阴性对照孔值–阳性对照孔值)*100。
将各浓度下的抑制率在软件中以对数浓度‐抑制率进行非线性回归分析，得到化合物的IC50值和抑制曲线。
各化合物的抑制常数(Ki)通过公式Ki＝IC50/(1+腺苷A2a受体拮抗剂浓度/Kd)计算得到，其中Kd为腺苷A2a受体拮抗剂的解离常数。
Figure BDA0001821085010000781
Figure BDA0001821085010000791
Figure BDA0001821085010000801
实施例2：药代动力学测试
药物及试剂：待测化合物用20％磺丁基‐β‐环糊精水溶液配成澄清溶液，如待测化合物在20％磺丁基‐β‐环糊精水溶液中不能形成澄清溶液，可以滴加少量0.01M盐酸或草酸水溶液直至待测化合物溶液澄清。所用试剂均为分析纯：
测试用动物：雄性SPF级别SD大鼠(每组6只)，购于上海西普尔‐必凯实验动物有限公司，所有动物给药前禁食10‐14小时，给药后4小时恢复给食。
给药剂量：口服(PO)10mg/Kg，10mL/kg；静脉注射(IV)：2.5mg/Kg，5mL/Kg。
药代动力学测试：将待测化合物，分别通过口服和静脉给药方式给予SD雄性大鼠，血样经颈静脉穿刺采血，每个样品采集约0.20mL，肝素钠抗凝，采血时间点如下：静脉给药组采血时间：给药前，给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h。口服给药组采血时间：给药前，给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2‐8℃)。收集的血浆分析前存放于‐80℃。血浆样品采用LC‐MS/MS(API5500)进行分析，根据药物的血药浓度数据，使用药代动力学计算软件WinNonlin5.2非房室模型分别计算供试品的药代动力学参数(达峰浓度、达峰时间、半衰期、药时曲线下面积、平均驻留时间)和生物利用度平均值(BA％)。
结果见下表(NA(Not Available)表示无法测算)：本发明化合物可以显著提高SD大鼠药代动力学特性，延长了药物平均驻留时间(MRT)、延长药物的半衰期(t1/2)、显著增加药时曲线下面积(AUC)、进而提高药物口服生物利用度(BA％)：
Figure BDA0001821085010000802
生物实施例1和2中的Ref.A(阳性对照)为5‐溴‐2,6‐二‐(1H‐吡唑‐1‐基)嘧啶‐4‐胺，按照CN102892761A实施例1实验方法合成；
生物实施例2中的Ref.B(阳性对照)为(R)‐4‐氨基‐2‐(3,5‐二甲基‐1H‐吡唑‐1‐基)‐6‐(6‐(3‐甲氧基吡咯烷‐1‐基)吡啶‐2‐基)嘧啶‐5‐腈，按照CN106749190A实施例6实验方法合成。

Claims (13)

1.一种如式(I)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐；
Figure FDA0004081283760000011
其中，L为-Cy2-；
R1为氢；
R2为氢或-Cy3；
Cy1为5-6元杂芳基；所述Cy1为未取代，或者选择性被1～3个选自F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基和卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；
Cy2为苯基或5-6元杂芳基；所述Cy2为未取代，或者选择性的被1～2个选自F、Cl、-OH、-NH2、-CF3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC2H5、-N(CH3)(C2H5)、-CH3、-OCH3、-OCF3、-CN、-OCHF2、
Figure FDA0004081283760000012
Figure FDA0004081283760000013
的取代基取代在任意位置；
Cy3为C3-8环烷基或3-12元杂环烷基；所述Cy3为未取代，或者选择性的被1～3个选自F、Cl、-OH、-CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-6烷胺基、芳氧基、取代或未取代的C3-6环烷基或3-6元杂环烷基取代基取代在任意位置，其中，所述芳氧基为苯氧基；当所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C3-6环烷基被取代时，选择性的被1～2个选自-NH2、-CN、-OH、F、Cl、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基和卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置。
2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：Cy1为如下任一基团：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基或噻唑基；所述Cy1为未取代，或者选择性的被1～2个选自F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基和卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置。
3.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：R2为-Cy3；
Cy2为苯基或5-6元杂芳基；所述Cy2为未取代，或者选择性的被1～2个选自F、Cl、-CN、-OH、-OCHF2、-CF3-、-CH3、-OCH3和-OCF3的取代基取代在任意位置。
4.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：其结构通式为：
Figure FDA0004081283760000021
其中，X为N；Y、U和V分别独立地为N或CR6；
或者，Y为N或CR6；X、U、V分别独立地为CR6；
每个R6独立地选自H、F、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OH；
R1、Cy1和Cy3的定义如权利要求1所述。
5.如权利要求4所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：X为N；Y为N或CR6；U和V分别为CR6；R6为H、F、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OH；
和/或Cy1为
Figure FDA0004081283760000022
和/或Cy3为如下任一取代或未取代基团：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、氮杂环丁基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基、6-氮杂螺[3.4]辛基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、1-氧化噻唑烷基或2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基；所述Cy3被取代时，可选择性被1个或2个取代基取代在任意位置，所述取代基选自F、Cl、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CN、苯氧基、环丙基、1-羟基环丙基和环丁基。
6.如权利要求4所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：Cy3为
Figure FDA0004081283760000023
Figure FDA0004081283760000024
Figure FDA0004081283760000025
其中，*标注的碳原子为手性碳，其构型包括R型、S型、或RS构型的混合物。
7.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物为以下任一化合物：
Figure FDA0004081283760000031
Figure FDA0004081283760000041
Figure FDA0004081283760000051
Figure FDA0004081283760000061
8.如式(II)所示化合物：
Figure FDA0004081283760000062
其中，L为-Cy2-；
R1为氢；
R2为氢或-Cy3；
Cy1为5-6元杂芳基；所述Cy1为未取代，或者选择性被1～3个选自F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基和卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；
Cy2为苯基或5-6元杂芳基；所述Cy2为未取代，或者选择性的被1～2个选自F、Cl、-OH、-NH2、-CF3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC2H5、-N(CH3)(C2H5)、-CH3、-OCH3、-OCF3、-CN、-OCHF2、、
Figure FDA0004081283760000071
的取代基取代在任意位置；
Cy3为C3-8环烷基或3-12元杂环烷基；所述Cy3为未取代，或者选择性的被1～3个选自F、Cl、-OH、-CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-6烷胺基、芳氧基、取代或未取代的C3-6环烷基或3-6元杂环烷基取代基取代在任意位置，其中，所述芳氧基为苯氧基；当所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C3-6环烷基被取代时，选择性的被1～2个选自-NH2、-CN、-OH、F、Cl、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基和卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置。
9.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物的制备方法，其为如下任一方法：
方法一：所述的制备方法包括如下步骤：溶剂中，将如式(II)所示化合物和氰化亚铜通过取代反应得到如式(I)所示化合物，
Figure FDA0004081283760000072
其中，R1、R2、L和Cy1的定义如权利要求1所述；
方法二：所述的制备方法包括如下步骤：溶剂中，将如式(IA)所示化合物和Lev-Cy2-R2通过偶联反应得到如式(I’)所示化合物，
Figure FDA0004081283760000073
其中，Lev为三甲基甲锡烷基、硼酸酯基或硼频哪醇酯基；
R1、R2和Cy1的定义如权利要求1所述；
方法三：溶剂中，在碱作用下，将如式(IB)所示化合物和B环通过取代反应得到如式(I’)所示化合物；
Figure FDA0004081283760000081
其中，R2为-Cy3；Cy3为3-12元杂环烷基；所述Cy3为未取代，或者选择性的被1～3个选自F、Cl、-OH、-CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-6烷胺基、芳氧基、取代或未取代的C3-6环烷基或3-6元杂环烷基取代基取代在任意位置，其中，所述芳氧基为苯氧基；当所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C3-6环烷基被取代时，选择性的被1～2个选自-NH2、-CN、-OH、F、Cl、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基和卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；
R1、Cy2和Cy1的定义如权利要求1所述。
10.一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括如权利要求1～7任一项所述的如式(I)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐。
11.如权利要求1～7任一项所述的如式(I)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，或如权利要求10所述药物组合物在制备拮抗腺苷A2a受体水平药物中的应用。
12.如权利要求1～7任一项所述的如式(I)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，或如权利要求10所述药物组合物在制备治疗或缓解由腺苷A2a受体水平失常引起的相关疾病的药物中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于：所述的由腺苷A2a受体水平失常引起的相关疾病为癌症或中枢神经系统疾病。
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