CN1407971A - 取代的2－硫代－3,5－二氰基－4－芳基－6－氨基吡啶及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其制备方法和其作为用于广泛的医学适应症的药理有效物质的应用。此外，还提供了用于预防和/或治疗疾病的选择性腺苷受体配体，优选选择性腺苷A1－、腺苷A2a－和/或腺苷A2b－受体配体，所述疾病尤其是心血管疾病；泌尿生殖系统疾病；呼吸道疾病；炎性和神经炎性疾病；多尿症，尤其是胰腺性糖尿病；神经变性疾病；疼痛；癌症；以及肝纤维化和肝硬化。

Description

取代的2-硫代-3，5-二氰基-4-芳基-6-氨基吡啶及其应用
本发明涉及取代的2-硫代-3，5-二氰基-4-芳基-6-氨基吡啶，它们的制备方法和它们作为药物活性化合物的用途。
本发明还提供腺苷受体选择性配体用于预防和/或治疗各种疾病的用途。
腺苷是一种由腺嘌呤和D-核糖组成的核苷，是一种具有细胞保护活性的内源性因子，尤其是在有限的氧和底物供应的细胞损伤情况下，例如在各种器官(如心脏和脑)的局部缺血情况下。
在5′-一磷酸腺苷(AMP)和S-腺苷基高半胱氨酸的分解过程中，腺苷在细胞内以中间体形式形成，但它可从细胞中释放出来，在这种情况下它如同激素样物质或神经递质一样通过与特异性受体结合起作用。
在正常条件下，细胞外的游离腺苷浓度非常低。但是，在局部缺血或低氧条件下，受影响的器官中细胞外的腺苷浓度大大增加。因此，已知，例如腺苷抑制血小板的分解并增加对心脏冠脉的血液供应。此外，它还对心率、神经递质释放和淋巴细胞分化起作用。
腺苷的这些作用的目的是增加受影响的器官的氧供应和/或减弱这些器官的代谢，以使局部缺血或低氧条件下器官的代谢调整至与器官的血液供应相适应。
腺苷的作用通过特异性受体介导。至今，已经知道有A1、A2a、A2b和A3亚型。这些腺苷受体在细胞内通过信使cAMP介导产生作用。在腺苷与A2a或A2b受体结合的情况下，细胞内cAMP经由活化膜结合的腺苷酸环化酶而增加，但腺苷与A1或A3受体的结合经由抑制腺苷酸环化酶而导致细胞内cAMP浓度降低。
依据本发明，“腺苷受体选择性配体”是选择性地与一种或多种腺苷受体亚型结合的物质，因此模拟腺苷的作用(腺苷激动剂)或阻断其作用(腺苷拮抗剂)。
根据它们的受体选择性，腺苷受体选择性配体可划分为不同的种类，例如选择性地与腺苷的A1或A2受体结合的配体类，后一类是，例如选择性地与腺苷的A2a或A2b受体结合的那些。腺苷受体配体也可选择性地与多种亚型的腺苷受体结合，例如选择性地与腺苷的A1和A2受体结合，但不与A3受体结合的配体。
上述受体选择性可通过物质对用相应的表达所述受体亚型的cDNA稳定转染后的细胞系的作用来测定(参见出版物：M.E.Olah，H.Ren，J.Ostrowski，K.A.Jacobson，G.L.Stiles，“独特的牛A1腺苷受体的克隆、表达和特性化。通过定位诱变研究配体结合位点”，J.Biol.Chem.267(1992)，p10764-10770，该文献全文引入本文以供参考)。
物质对这类细胞系的作用可通过生化方法测定细胞内的信使cAMP来检测(参见出版物：K.N.Klotz，J.Hessling，J.Hegler，C.Owman，B.Kull，B.B.Fredholm，M.J.Lohse，“人腺苷受体亚型的比较药理学-CHO细胞中稳定转染的受体的特性”，NaunynSchmiedebergs Arch.Pharmacol.357(1998)，p1-9，该文献全文引入本文以供参考)。
现有技术中已知的“腺苷受体特异性”配体主要是基于天然腺苷的衍生物(S.-A.Poulsen和R.J.Quinn，“腺苷受体：未来药物的新机遇”，Bioorganic and Medicinal Chemistry 6(1998)，p619-641)。但是，现有技术已知的大多数腺苷配体具有缺陷，即其作用不是真正受体特异性的，它们的活性小于天然腺苷或者它们口服后仅具有非常微弱的活性。因此，由于上述的缺陷，它们主要只用于实验目的。
本发明的目的是发现或提供具有广泛治疗作用，因而能作为预防和/或治疗各种疾病的活性化合物的化合物。
尤其地，本发明的目的是发现或提供优选作为腺苷受体选择性配体，适于预防和/或治疗各种疾病的物质，所述疾病尤其是心血管系统的疾病(心血管疾病)或炎性疾病，但另外也包括泌尿生殖系统、呼吸道、中枢神经系统、多尿症(尤其是糖尿病)和癌症。
本发明的另一个目的是发现或提供对于上述目的具体高度特异性作用的腺苷受体选择性配体。
因此，本发明涉及通式(I)的化合物和它们的互变异构体、各自的盐、水合物和醇化物，其中：R1、R2、R3相同或不同，它们各自独立地选自下列取代基：氢；羟基；任选被取代的(C1-C8)-烷基；任选被取代的(C6-C10)-芳基；任选被取代的(C1-C8)-烷氧基；-O-(CH2)n-CH＝CH2，其中n＝0、1或2；卤素；硝基；氰基；-C(O)-R5；-C(O)-NR6R7；-NR6R7；-NR6-C(O)-R8；-O-C(O)-R8；-SO2-NR6R7；和-NR6-SO2R8，其中：R5表示：氢；羟基；任选被取代的(C1-C8)-烷基；任选被取代的(C3-C7)-环烷基；任选被取代的(C1-C8)-烷氧基；任选被取代的(C6-C10)-芳基；任选被取代的(C6-C10)-芳氧基；或-O-(CH2)n-[(C6-C10)-芳基]，其中n＝1、2或3，其中(C6-C10)-芳基可通过两个相邻的环原子与任选被取代的(C4-C7)-环烷基稠合，或者R5表示5-7元饱和的或不饱和的杂环，该杂环部分可被下列取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；卤素；任选被取代的(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羟基；任选被取代的(C6-C10)-芳基；或被(C1-C8)-烷氧基取代，或者R5表示任选被取代的具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，其中杂环和杂芳基环可各自任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的(C6-C10)-芳基或任选被取代的(C4-C7)-环烷基稠合，和R6和R7相同或不同并且表示：氢；任选被取代的(C1-C8)-烷基；任选被取代的(C6-C10)-芳基；或表示任选被取代的具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，或者R6和R7与和其任选地相连的氮原子一起形成具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和的杂环，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；卤素；(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羟基；(C6-C10)-芳基；或(C1-C8)-烷氧基，和R8表示羟基；NR6R7，其中R6和R7定义如上；任选被取代的(C1-C8)-烷基；(C1-C8)-烷氧基；任选被取代的(C6-C10)-芳基；(C6-C10)-芳氧基；或-O-(CH2)n-[(C6-C10)-芳基]，其中n＝1、2或3，和R4表示直链或支链(C1-C8)-烷基或(C2-C8)-链烯基，它们可任选地被下列取代基单取代或多取代：羟基；卤素；氰基；-C(O)-R5，其中R5定义如上；-C(O)-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6-C(O)-R8，其中R6和R8定义如上；-SO2-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6-SO2-R8，其中R6和R8定义如上；-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8，其中n＝0-2并且R8定义如上；(C1-C8)-烷氧基；任选被取代的(C6-C10)-芳氧基；任选被取代的具有至多3个N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基；任选被取代的(C6-C10)-芳基；或者被具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环取代，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代基团(＝O)；卤素；(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羟基；(C6-C10)-芳基；或被(C1-C8)-烷氧基取代，其中的杂环和杂芳基环各自可任选地通过两个相邻的环原子与可任选被取代的(C6-C10)-芳基稠合，或者R4表示具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和的或不饱和的杂环，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；卤素；(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羟基；C6-C10-芳基；或被(C1-C8)-烷氧基取代，并且该杂环可任选地通过两个相邻的环原子与可任选被取代的(C6-C10)-芳基或可任选被取代的(C4-C7)-环烷基稠合，不包括下面的通式(I)化合物，其中基团R1、R2、R3和R4定义如下：·R1＝R2＝H；R3＝对-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CN、C(O)-OC2H5、4-Br-C6H4-CO、4-正丁基-C6H4-CO、H、C6H5、C(O)-O-CH2-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-OH、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO、3-Br-C6H4-CO、4-C6H5-C6H4-CO、4-CH3-C6H4-CO、3，4-Cl2-C6H3-CO；·R1＝R2＝H；R3＝间-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-NH-CO、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO；·R1＝R2＝H；R3＝对-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-CH3-C6H4-CO、H、2-氧代-苯并吡喃-3-羰基、(CH2)3-CH3、4-C6H5-C6H4；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3、CN、2-萘基；·R1＝R2＝H；R3＝对-丁氧基；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Cl-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-C6H5、CH＝CH2、C(O)-NH2、H、4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-OC2H5、C(O)-O-CH2-C6H5、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、C(O)-NH-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝对-Br；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-OCH3、4-Cl-C6H5、4-Br-C6H4-NH-CO；·R1＝R2＝H；R3＝间-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-O-CH2-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝对-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝2-萘基、CH3；·R1＝R2＝H；R3＝对-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝2-萘基、CH3；·R1＝R2＝H；R3＝间-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
在本发明中可用于预防和/或治疗疾病的上述某些化合物是新的，但某些化合物是文献已知的(参见Dyachenko等，Russian Journalof Chemistry，Vol.33，No.7，1997，P1014-1017和Vol.34，No.4，1998，P557-563；Dyachenko等，Chemistry of HeterocyclicCompounds，Vol.34，1998，P188-194；Elnagdi等，Zeitschrift fürNaturforschung，Vol.47b，1992，P572-578；Riguera等，Eur.J.Med.Chem.33，1998，P887-897；J.Vaquero，Thesis，University of Alcalade Henares，Madrid，Spanien，1981)。然而，文献中没有描述这些已知化合物的治疗用途。本发明第一次公开了这些内容。
因此，本发明还提供上述式(I)化合物，包括上面排除的那些化合物，用于预防和/或治疗疾病的用途。
根据取代基的类型，式(I)化合物可以立体异构体形式存在，它们可以是镜像(对映体)或非镜像(非对映体)。本发明涉及对映体或非对映体和它们各自的混合物。外消旋形式，如非对映体，可用已知方法分离为立体异构体的单体化合物。同样，本发明还涉及式(I)化合物的其它互变异构体和它们的盐。
式(I)化合物的生理上可接受盐可以是本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸的盐。特别优选的是，例如与下列酸的盐：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
可提及的盐包括与常用的碱形成的盐，例如碱金属盐(如钠或钾盐)、碱土金属盐(如钙或镁盐)或铵盐、由氨或有机胺衍生的盐，如由二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、二氢松香胺、1-ephenamine或甲基哌啶衍生的盐。本发明中的定义：· 卤素一般表示氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴。极其优选氟或氯。·在本发明中， (C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基 分别表示具有1-8、1-6和1-4个碳原子的直链或支链的烷基。可提及的实例是：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基和正辛基。优选具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。特别优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。·本发明中使用的 任选被取代的(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基 分别表示上述定义的具有1-8、1-6和1-4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基部分可以被相同或不同的取代基单取代或多取代。可提及的取代基优选是下列取代基：卤素(氟、氯、溴、碘)；氰基；硝基；羧基；羟基；直链或支链的(C1-C8)-烷氧基，优选(C1-C6)-烷氧基，尤其是(C1-C4)-烷氧基，其中的烷氧基部分可任选被取代；支链或支链(C2-C8)-链烯基，优选(C2-C6)-链烯基，尤其是(C2-C4)-链烯基，其中的链烯基部分可任选被取代；(C6-C10)-芳基，尤其是苯基或萘基，其中的(C6-C10)-芳基部分可任选被取代；(C1-C4)-烷基磺酰氧基，其中(C1-C4)-烷基磺酰氧基部分可任选被取代；苯基磺酰基或对甲苯磺酰基；直链或支链(C1-C8)-烷硫基，其中烷硫基部分可任选被取代；直链或支链的一、二和/或三卤素-(C1-C8)-烷基，尤其是三氟甲基；直链或支链的一、二和/或三卤素-(C1-C8)-烷氧基，尤其是三氟甲氧基；酰基；氨基、N-[(C1-C8)-烷基]-氨基和/或N-二-[(C1-C8)-烷基]-氨基，其中烷基部分可任选被取代；和(C1-C8)-烷氧羰基，其中烷氧羰基部分可任选地被取代。·在本发明的上下文中， (C6-C10)-芳基 表示具有6-10个碳原子的芳基。优选的芳基是苯基和萘基。·在本发明的上下文中，术语 可任选被取代的(C6-C10)-芳基 表示如上定义的具有6-10个碳原子的芳基，该芳基部分可被相同或不同的取代基单取代或多取代，尤其是被下列基团取代：卤素(氟、氯、溴、碘)；氰基；硝基；羧基；羟基；直链或支链(C1-C8)-烷基，优选(C1-C6)-烷基，尤其是(C1-C4)烷基，其中的烷基部分可任选被取代；直链或支链(C1-C8)-烷氧基，优选(C1-C6)-烷氧基，尤其是(C1-C4)-烷氧基，其中的烷氧基部分可任选被取代；直链或支链(C2-C8)-链烯基，优选(C2-C6)-链烯基，尤其是(C2-C4)-链烯基，其中的链烯基部分可任选被取代；直链或支链(C1-C8)-烷硫基，其中的烷硫基部分可任选被取代；直链或支链的一、二和/或三卤素-(C1-C8)-烷基，尤其是三氟甲基；直链或支链一、二和/或三卤素-(C1-C8)-烷氧基，尤其是三氟甲氧基；酰基；氨基、N-[(C1-C8)-烷基]-氨基和/或N-二-[(C1-C8)-烷基]-氨基，其中的烷基部分可任选被取代；N-[(C1-C6)-烷氧基]-aldimino；(C1-C8)-烷氧羰基，其中的烷氧羰基部分可任选被取代；和(C6-C10)-芳基，尤其是苯基或萘基，其中的(C6-C10)-芳基部分可任选被取代。· (C6-C10)-芳氧基 表示基团-O-(C6-C10)-芳基，尤其是基团-O-苯基或-O-萘基，其它则可参考上述的 (C6-C10)-芳基 的定义。· 任选被取代的(C6-C10)-芳氧基 表示如上定义的基团-O-(C6-C10)-芳基，关于(C6-C10)-芳基的取代基参见上述的 可任选被取代的(C6-C10)-芳基下的定义。·本发明中使用的以及(C1-C8)-烷氧基羰基定义中的 (C1-C8)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基 分别表示具有1-8、1-6和1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。可提及的实例是：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基、正庚氧基和正辛氧基。优选具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。尤其优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。·在本发明的上下文中， 任选被取代的(C1-C8)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基 分别表示具有1-8、1-6和1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，它们任选被地被相同或不同的取代基单取代或多取代，尤其是被下列取代基取代：卤素(氟、氯、溴、碘)；氰基；硝基；羧基；羟基；直链或支链(C2-C8)-链烯基，优选(C2-C6)-链烯基，尤其是(C2-C4)-链烯基，其中的链烯基部分可任选被取代；直链或直链的(C1-C8)-烷硫基，其中的烷硫基部分可任选被取代；直链或支链的一-、二和/或三卤素-(C1-C8)-烷基，尤其是三氟甲基；直链或支链的一-、二和/或三卤素-(C1-C8)-烷氧基，尤其是三氟甲氧基；酰基；氨基，N-[(C1-C8)-烷基]-氨基和/或N-二-[(C1-C8)-烷基]-氨基，其中的烷基部分可任选被取代；或者(C1-C8)-烷氧基羰基，其中的烷氧基羰基部分可任选被取代。·在本发明的上下文中， (C3-C7)-环烷基 通常表示具有3-7个碳原子的碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。·在本发明的上下文中， 任选被取代的(C3-C7)-环烷基 通常表示可任选被相同或不同的取代基单取代或多取代的如上定义的(C3-C7)-环烷基，尤其是被(C1-C8)-烷基，优选被(C1-C6)-烷基，尤其优选被(C1-C4)-烷基取代，这些烷基部分也可如上所述被单取代或多取代。·在本发明的上下文中，具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-6元芳族杂环通常表示单环杂芳基，该环通过杂芳基的环碳原子，任选地，也可通过杂芳基的环氮原子连接。可提及的实例是：呋喃基(例如呋喃-2-基、呋喃-3-基)、吡咯基(例如吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基)、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基。优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、咪唑基和噻唑基。·在本发明的上下文中，具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的任选被取代的5-6元芳族杂环通常表示可被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代的定义如上的杂环：硝基；氨基；胍基；氨基羰基；卤素，优选氯或氟；如上定义的(C1-C6)-烷基，优选(C1-C4)-烷基，其中的烷基部分可任选被取代；或者被如上定义的(C6-C10)-芳基取代，其中的芳基部分可任选被取代。
本发明中优选的化合物是通式(I)的化合物和它们的互变异构体、各自的盐、水合物和醇化物，其中：R1、R2、R3相同或不同，它们各自独立地选自下列取代基：氢；羟基；任选被取代的(C1-C6)-烷基；任选被取代的苯基或萘基；任选被取代的(C1-C6)-烷氧基；-O-(CH2)n-CH＝CH2，其中n＝1或2；氟、氯、溴；硝基；氰基；-C(O)-R5；-C(O)-NR6R7；-NR6R7；-NR6-C(O)-R8；-O-C(O)-R8；-SO2-NR6R7；和-NR6-SO2R8，其中：R5表示：氢；羟基；任选被取代的(C1-C6)-烷基；任选被取代的(C3-C7)-环烷基；任选被取代的(C1-C6)-烷氧基；任选被取代的苯基或萘基；任选被取代的苯氧基或萘氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1、2或3，其中苯基或萘基可通过两个相邻的环原子与任选被取代的(C4-C7)-环烷基稠合，或者R5表示5-7元饱和的或不饱和的杂环，该杂环部分可被下列取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯、溴；任选被取代的(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羟基；任选被取代的苯基或萘基；或被(C1-C6)-烷氧基取代，或者R5表示任选被取代的具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，其中杂环和杂芳基环可各自任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的苯基或萘基或者任选被取代的(C4-C7)-环烷基稠合，和R6和R7相同或不同并且表示：氢；任选被取代的(C1-C6)-烷基；任选被取代的苯基或萘基；或表示任选被取代的具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，或者R6和R7与和其任选相连的氮原子一起形成具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和的杂环，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯、溴；(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羟基；苯基或萘基；或(C1-C6)-烷氧基，和R8表示NR6R7，其中R6和R7定义如上；任选被取代的(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷氧基；任选被取代的苯基或萘基；苯氧基或萘氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1、2或3，和R4表示直链或支链(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-链烯基，它们可任选地被下列取代基单取代或多取代：羟基；氟、氯、溴；氰基；-C(O)-R5，其中R5定义如上；-C(O)-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6-C(O)-R8，其中R6和R8定义如上；-SO2-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6-SO2-R8，其中R6和R8定义如上；-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8，其中n＝0-2并且R8定义如上；(C1-C6)-烷氧基；任选被取代的苯氧基或萘氧基；任选被取代的具有至多3个N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基；任选被取代的苯基或萘基；或者被具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环取代，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯、溴；(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羟基；苯基或萘基；或被(C1-C6)-烷氧基取代，其中的杂环和杂芳基环各自可任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的苯基或萘基稠合，或者R4表示具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和的或不饱和的杂环，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯、溴；(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羟基；苯基或萘基；或被(C1-C6)-烷氧基取代，并且该杂环可任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的苯基或萘基或者任选被取代的(C4-C7)-环烷基稠合，不包括下面的通式(I)化合物，其中基团R1、R2、R3和R4定义如下：·R1＝R2＝H；R3＝对-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CN、C(O)-OC2H5、4-Br-C6H4-CO、4-正丁基-C6H4-CO、H、C6H5、C(O)-O-CH2-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-OH、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO、3-Br-C6H4-CO、4-C6H5-C6H4-CO、4-CH3-C6H4-CO、3，4-Cl2-C6H3-CO；·R1＝R2＝H；R3＝间-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-NH-CO、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO；·R1＝R2＝H；R3＝对-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-CH3-C6H4-CO、H、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、(CH2)3-CH3、4-C6H5-C6H4；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3、CN、2-萘基；·R1＝R2＝H；R3＝对-丁氧基；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Cl-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-C6H5、CH＝CH2、C(O)-NH2、H、4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-OC2H5、C(O)-O-CH2-C6H5、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、C(O)-NH-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝对-Br；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-OCH3、4-Cl-C6H5、4-Br-C6H4-NH-CO；·R1＝R2＝H；R3＝间-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-O-CH2-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝对-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝2-萘基、CH3；·R1＝R2＝H；R3＝对-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝2-萘基、CH3；·R1＝R2＝H；R3＝间-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
尤其优选的化合物是通式(I)的化合物和它们的互变异构体、各自的盐、水合物和醇化物，其中：R1、R2、R3相同或不同，它们各自独立地选自下列取代基：氢；羟基；任选被取代的(C1-C4)-烷基；任选被取代的苯基；任选被取代的(C1-C4)-烷氧基；-O-(CH2)n-CH＝CH2，其中n＝1；氟、氯；硝基；氰基；-C(O)-R5；-C(O)-NR6R7；-NR6R7；-NR6-C(O)-R8；-O-C(O)-R8；-SO2-NR6R7；和-NR6-SO2R8，其中：R5表示：氢；羟基；任选被取代的(C1-C4)-烷基；任选被取代的(C3-C7)-环烷基；任选被取代的(C1-C4)-烷氧基；任选被取代的苯基；任选被取代的苯氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1，其中苯基可通过两个相邻的环原子与任选被取代的(C5-C6)-环烷基稠合，或者R5表示5-7元饱和的或不饱和的杂环，该杂环部分可被下列取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯；任选被取代的(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羟基；任选被取代的苯基；或被(C1-C4)-烷氧基取代，或者R5表示任选被取代的具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，其中杂环和杂芳基环可各自任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的苯基或者任选被取代的(C5-C6)-环烷基稠合，和R6和R7相同或不同并且表示：氢；任选被取代的(C1-C4)-烷基；任选被取代的苯基；或表示任选被取代的具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，或者R6和R7与和其任选相连的氮原子一起形成具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和的杂环，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯；(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羟基；苯基；或(C1-C4)-烷氧基，和R8表示NR6R7，其中R6和R7定义如上；任选被取代的(C1-C4)-烷基；(C1-C4)-烷氧基；任选被取代的苯基；苯氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1，和R4表示直链或支链(C1-C4)-烷基或(C2-C4)-链烯基，它们可任选地被下列取代基单取代或多取代：羟基；氟、氯；氰基；-C(O)-R5，其中R5定义如上；-C(O)-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6-C(O)-R8，其中R6和R8定义如上；-SO2-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6-SO2-R8，其中R6和R8定义如上；-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8，其中n＝0-2并且R8定义如上；(C1-C4)-烷氧基；任选被取代的苯氧基；任选被取代的具有至多3个N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基；任选被取代的苯基；或者被具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环取代，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯；(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羟基；苯基；或被(C1-C4)-烷氧基取代，其中的杂环和杂芳基环各自可任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的苯基稠合，或者R4表示具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和的或不饱和的杂环，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯；(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羟基；苯基；或被(C1-C4)-烷氧基取代，并且该杂环可任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的苯基或者任选被取代的(C5-C6)-环烷基稠合，不包括下面的通式(I)化合物，其中基团R1、R2、R3和R4定义如下：·R1＝R2＝H；R3＝对-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CN、C(O)-OC2H5、4-Br-C6H4-CO、4-正丁基-C6H4-CO、H、C6H5、C(O)-O-CH2-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-OH、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO、3-Br-C6H4-CO、4-C6H5-C6H4-CO、4-CH3-C6H4-CO、3，4-Cl2-C6H3-CO；·R1＝R2＝H；R3＝间-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-NH-CO、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO；·R1＝R2＝H；R3＝对-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-CH3-C6H4-CO、H、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、4-C6H5-C6H4；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3、CN；·R1＝R2＝H；R3＝对-丁氧基；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Cl-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-C6H5、CH＝CH2、C(O)-NH2、H、4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-OC2H5、C(O)-O-CH2-C6H5、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、C(O)-NH-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝间-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-O-CH2-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝对-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝对-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝间-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
本发明特别优选通式(I)的化合物和它们的互变异构体、各自的盐、水合物和醇化物，其中：R1、R2、R3相同或不同，它们各自独立地选自下列取代基：氢；羟基；甲基；三氟甲基；甲氧基；式-O-CH2-CH2-OH、-O-CH2-COOH或-O-CH2-CH＝CH2的基团；氟、氯或溴；硝基；氰基；-C(O)OH或-C(O)OCH3；-C(O)NH2；-NH2；-NH-C(O)-CH3；-O-C(O)-CH3或-O-C(O)-C2H5；下式的基团或 和-NH-SO2CH3或-NH-SO2C6H5，和R4表示直链或支链(C1-C4)-烷基，它们可任选被下列基团单取代或多取代：羟基；氨基；-C(O)-OCH3；-C(O)-NH2、-C(O)-HNCH3、-C(O)-HNC2H5或-C(O)-HNC6H5；-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHC2H5、-NHC(O)OCH3或-NHC(O)OC2H5；-SO2-NH2；-NH-SO2-CH3或-NH-SO2-C2H5；-OCH3；苯基，它可被硝基、氰基、氟、甲氧基、二氟甲氧基、甲氧羰基或对甲苯磺酰基甲基取代；吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基或噻唑基，它们各自可被相同或不同的选自甲基、硝基和氯的基团一或二取代；噁二唑基，它可被苯基或甲氧基苯基取代；或者下式的基团
Figure A0081668000531
或者R4表示烯丙基或3，3-二甲基烯丙基，不包括下面的通式(I)化合物，其中基团R1、R2、R3和R4定义如下：·R1＝R2＝H；R3＝对-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝H、C6H5、C(O)-OCH3；·R1＝R2＝H；R3＝对-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝H；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝间-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝C(O)-NH2；·R1＝R2＝H；R3＝对-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝对-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝间-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
本发明尤其特别优选通式(I)的化合物和它们的互变异构体、各自的盐、水合物和醇化物，其中：R1、R2、R3相同或不同，它们各自独立地选自下列取代基：氢；羟基；甲基；甲氧基；式-O-CH2-CH2-OH、-O-CH2-COOH或-O-CH2-CH＝CH2的基团；氟或氯；硝基；氰基；-C(O)OH或-C(O)OCH3；-C(O)NH2；-NH2；-NH-C(O)-CH3；-O-C(O)-CH3或-O-C(O)-C2H5；下式的基团
Figure A0081668000541
或 和-NH-SO2CH3或-NH-SO2C6H5，和R4表示直链或支链(C1-C4)-烷基，它们可任选被下列基团单取代或多取代：羟基；氨基；-C(O)-OCH3；-C(O)-NH2、-C(O)-HNCH3、-C(O)-HNC2H5或-C(O)-HNC6H5；-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHC2H5、-NHC(O)OCH3或-NHC(O)OC2H5；-SO2-NH2；-NH-SO2-CH3或-NH-SO2-C2H5；-OCH3；苯基；邻硝基苯基；或者下式的基团或
Figure A0081668000552
或者R4表示烯丙基，不包括下面的通式(I)化合物，其中基团R1、R2、R3和R4定义如下：·R1＝R2＝H；R3＝对-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝H、C6H5、C(O)-OCH3；·R1＝R2＝H；R3＝对-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝H；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝间-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝C(O)-NH2；·R1＝R2＝H；R3＝对-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝对-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝间-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
本发明还提供制备通式(I)化合物的方法。
根据本发明的第一种方法，通式(I)的化合物可如下制备：在惰性溶剂中，任选地在碱的存在下，将通式(II)的化合物
Figure A0081668000553
其中基团R1、R2和R3定义如上，与通式(III)的化合物反应
R4-X  (III)其中R4定义如上，并且X表示离核基团(优选卤素，尤其是氯、溴或碘)或甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或1-咪唑基)。
上述方法可用下列反应式以举例方式说明：
Figure A0081668000561
如果通式(I)中的基团R4是被-NR6-C(O)-R8、-NR6-C(O)-NR6R7、-NR6-SO2-R8取代的烷基，其中基团R6、R7和R8定义如上，则
按照本发明的第二种方法，也可如下制备通式(I)化合物：在惰性溶剂中，任选地在碱的存在下，首先将通式(II)化合物与2-溴代乙胺反应得到通式(IV)的化合物然后，将其与通式(V)的化合物反应，
R9-Y  (V)其中R9是-C(O)-R8、-C(O)-O-R8、-C(O)-NR6R7、-SO2-R8，其中R8定义如上，
并且
Y表示离核基团，优选卤素，尤其是氯、溴或碘，或甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或1-咪唑基，或者R9具有R6的含义，
并且Y表示基团O＝C＝N-。
上述的本发明的第二种方法可用下反应式以举例方式说明：
离核基团X有时也称为离去基团，该基团可单独地引入反应或者可通过常规方法就地生成，例如通过“Mistunobu反应”。
本发明方法的适宜溶剂是在反应条件下惰性的所有有机溶剂。这些包括醇类，如甲醇、乙醇和异丙醇；酮类，如甲基乙基酮、非环的和环状的醚，如乙醚和四氢呋喃；酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯；烃类，如苯、二甲苯、甲苯、己烷或环己烷；二甲基甲酰胺；乙腈；吡啶；二甲亚砜(DMSO)；氯代烃，如二氯甲烷、氯苯或二氯乙烷；或者六甲基膦酰三胺。水也适于用作溶剂。特别优选的是二甲基甲酰胺。也可使用上述溶剂的混合物。
适宜的碱是常用的无机碱或有机碱。它们优选包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；或者甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾；或者氨基化物，如氨基钠、二-(三甲硅烷基)氨基锂或二异丙基氨基锂；或者有机金属化合物，如丁基锂或苯基锂；或者胺类，如三乙胺或吡啶。优选碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐。
对于1mol通式(II)或(IV)化合物，可使用1-10mol，优选1-5mol，尤其是1-4mol的碱。
反应通常在-78℃至回流温度下进行。优选在-78℃-+40℃下进行，尤其是在室温下进行。
反应可在常压、升高的或降低的压力(例如在0.5-5巴)下进行。通常，反应在常压下进行。
本领域专业技术人员熟悉上面提及的条件的各种改变，这些改变在普通专业技术人员的知识范围之内，并且也在本发明的范围之内。
通式(II)化合物也是本领域专业技术人员先前已知的或者可采用文献已知的常规方法制备。尤其可提及下列参考文献，这些文献的内容均引入本文以供参考：·Dyachenko等，Russian Journal of Chemistry，Vol.33，No.7，1997，P1014-1017和Vol.34，No.4，1998，P557-563；·Dyachenko等，Chemistry of Heterocyclic Compounds，Vol.34，No.2，1998，P188-194；·Ointela等，European Journal of Medicinal Chemistry，Vol.33，1998，P887-897；·Kandeel等，Zeitschrift fur Naturforschung 42b，107-111(1987)。
也可由通式(VI)化合物通过与碱金属硫化物反应制备通式(II)化合物。该制备方法可采用下面的反应式以举例方式说明：
Figure A0081668000591
使用的碱金属硫化物优选是硫化钠，其用量为对于1mol的通式(VI)化合物，优选使用1-10mol，优选1-5mol，尤其是1-4mol。
适宜的溶剂是在反应条件下惰性的所有有机溶剂。它们包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基膦酰三胺、吡啶和乙腈。特别优选的是N，N-二甲基甲酰胺。也可使用上述溶剂的混合物。
该反应通常在+20至回流温度下，优选在+20℃-+120℃下，尤其是在+60℃-+100℃下进行。
反应可在常压、升高的或降低的压力(例如在0.5-5巴)下进行。通常，反应在常压下进行。
本领域专业技术人员熟悉上面提及的条件的各种改变，这些改变在普通专业技术人员的知识范围之内，并且也在本发明的范围之内。
通式(VI)化合物是本领域专业技术人员先前已知的或者可通过文献已知的常规方法制备。可提及的参考文献是Kambe等，Sythesis，531(1981)，该文献引入本文以供参考。
通式(III)或(V)化合物可从市场购得，或者是本领域技术人员先前已知的或者可通过常规方法制备。
出人意料地是，通式(I)的化合物具有不可预见的药理活性谱，因此适于预防和/或治疗疾病。
现在出人意料地发现，上式(I)的物质适用于预防和/或治疗大量疾病，即，尤其是，例如心血管系统的疾病(心血管疾病)；泌尿生殖性疾病；呼吸道疾病；炎性和神经炎性疾病；多尿症，尤其是糖尿病；癌症；还有神经变性疾病，如帕金森氏病，以及疼痛。
在本发明的上下文中，心血管疾病尤其应理解为，例如下列疾病：冠心病；高血压；再狭窄，如周围血管气球扩张术后再狭窄；  动脉硬化；心动过速；心律不齐；周围血管和心血管疾病；稳定性和不稳定性心绞痛；和心房纤维性颤动。
此外，通式(I)化合物还适于减小受梗塞影响的心肌面积。
此外，通式(I)化合物还适于治疗和预防血栓栓塞和局部缺血，例如心肌梗塞、中风和暂时性局部缺血发作。
通式(I)化合物适用的其它适应症范围是预防和/或治疗泌尿生殖性疾病，例如刺激性膀胱、勃起障碍和女性性功能失调；预防和/或治疗炎性疾病，例如哮喘和炎性皮炎；中枢神经系统的神经炎性疾病，如脑梗塞、阿尔茨海默氏病、还有神经变性疾病(如帕金森氏症)；以及疼痛。
其它适应症是呼吸道疾病，例如哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张、囊性纤维化(胰纤维性囊肿病)和肺动脉高血压.
通式(I)化合物还适于预防和/或治疗肝纤维化和肝硬化。
最后，通式(I)化合物还适于预防和/或治疗多尿症，尤其是糖尿病。
因此，本发明还涉及通式(I)的物质用于制备预防和/或治疗上述临床特征的药物和药物组合物的用途。
本发明还涉及用通式(I)的物质预防和/或治疗上述临床表征的方法。
上述通式(I)的化合物的药物活性可通过它们作为一种或多种亚型的腺苷受体的选择性配体，尤其是作为腺苷A1、腺苷A2a和/或腺苷A2b受体的选择性配体，优选是作为腺苷A1和/或腺苷A2b受体的选择性配体的作用来解释。
在本发明的上下文中，“选择性”是指在选择性作用的试验方法(参考A部分II.中描述的该试验方法)中，可观察到腺苷受体配体首先对于一种或多种腺苷受体亚型具有明显作用，其次还观察到它们对于一种或多种其它的腺苷受体亚型没有作用或有明显减弱的作用。
与现有技术的腺苷受体配体相比，通式(I)的物质具有高得多的选择性。例如，通式(I)的化合物，其中R4表示被式-C(O)NR6R7的基团取代的(C1-C4)-烷基，其中R6和R7相同或不同并且表示氢或任选被取代的(C1-C3)-烷基，通常对腺苷A2b受体具有选择性。
另一方面，通式(I)的化合物，其中R4表示被一个或多个羟基取代的(C1-C4)-烷基，通常选择性地作用于腺苷A1受体。
通式(I)的化合物，其中R4表示被咪唑基或任选被取代的苄基取代的(C1-C4)-烷基，通常选择性地作用于腺苷A1和腺苷A2b受体。
该受体的选择性可通过细胞中细胞内信使cAMP的生化指标来测定，cAMP仅特异性地表达一种亚型的腺苷受体。在激动剂情况下，观察到细胞内cAMP浓度升高；在拮抗剂情况下，在用腺苷或腺苷类物质预先刺激后，观察到细胞内cAMP浓度降低。(参见出版物：B.Kull，G.Arslan，C.Nilsson，C.Owman，A.Lorenzen，U.Schwabe，B.B.Fredholm，“Differences in the order of potency foragonists but not antagonists at human and rat adenosine A2Areceptors”，Biochem.Pharmacol.，57(1999)P65-75；和S.P.Alexander，J.Cooper，J.Shine，S.J.Hill，“中国仓鼠卵巢(CHO.A2B4)细胞中表达的人脑推定的A2B腺苷受体的特征(Characterization of the human brain putative A2B adenosinereceptor expressed in Chinese hamster ovary(CHO.A2B4)cells)”，Br.J.Pharmacol.，119(1996)P1286-90，这些文献均引入本文以供参考)。
因此，本发明还提供选择性腺苷受体配体，尤其是选择性腺苷A1、腺苷A2a和/或腺苷A2b受体配体，用于制备预防和/或治疗疾病的药物和药物组合物的用途，所述疾病尤其是，例如心血管系统的疾病(心血管疾病)；泌尿生殖系统疾病；炎性和神经炎性疾病；神经变性疾病；呼吸道疾病；肝纤维化、肝硬化；癌症；和多尿症，尤其是糖尿病，关于各适应症的范围，参考上述。
选择性地与腺苷A1受体结合的通式(I)化合物优选适用于心肌保护以及用于预防和/或治疗心动过速、房性心律不齐、心功能不全，急性肾衰、糖尿病和疼痛。另一方面，选择性地与腺苷A2a受体结合的通式(I)化合物优选适于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病；神经变性疾病，如帕金森氏症；还可适用于创伤愈合。选择性地与腺苷A2b受体结合的通式(I)化合物优选适于预防和/或治疗肝纤维化、心肌梗塞、神经炎性疾病、阿尔茨海默氏病、泌尿生殖性疾病和呼吸道疾病，例如哮喘和慢性支气管炎。
本发明还提供药物和药物组合物，它们包含至少一种选择性腺苷和/或腺苷A2b受体配体，优选包含至少一种通式(I)的化合物，以及一种或多种药理学上可接受的赋形剂或载体，还提供它们用于上述目的的用途。
适于给药的式(I)化合物的形式是所有常规的给药形式，即经口服、非胃肠、吸入、舌下、直肠或外部途径给药的形式，例如，经透皮，特别优选的是经口服和非胃肠给药的形式。在非胃肠给药的情况下，尤其可提及静脉内、肌内和皮下给药，例如以皮下储库形式给药。非常特别优选口服给药。
活性化合物可以其自身或制剂形式给药。适宜的口服给药制剂尤其是片剂、胶囊、小丸、糖衣片、丸剂、颗粒、固体和液体气溶胶、糖浆、乳剂、混悬剂和溶液。因此，活性化合物必须以可获得治疗效果的量存在。通常，活性化合物可以以0.1-100％重量，尤其是0.5-90％重量，优选5-80％重量的浓度存在。尤其是，活性化合物的浓度应为0.5-90％重量，即活性化合物应以足以获得所述剂量范围的量存在。
为此，活性化合物可以以先前已知的方式转化为常规制剂。制剂可使用惰性的无毒的药用载体、赋形剂、溶剂、辅料、乳化剂和/或分散剂。
可提及的赋形剂是，例如：水、无毒的有机溶剂，如石蜡、植物油(例如芝麻油)、醇类(例如乙醇、甘油)、二醇类(例如聚乙二醇)；固体载体类，例如天然或合成的研碎物质(例如滑石或硅酸盐)，糖类(例如乳糖)；乳化剂，分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)和助流剂(例如硫酸镁)。
在口服给药的情况下，片剂通常包含添加剂，例如柠檬酸钠，与辅剂，如淀粉、明胶等。口服给药的水溶液制剂还可掺入矫味剂或着色剂。
现已发现，在非胃肠给药的情况下，为获得效果，施用约0.1-约10,000μg/kg，优选约1-约1,000μg/kg，尤其是约1μg/kg-约100μg/kg体重的量是有益的。在口服给药的情况下，该量为约0.1-约10mg/kg，优选约0.5-约5mg/kg，尤其是约1-约4mg/kg体重。
尽管如此，根据体重、给药途径、对活性化合物的个体反应、制剂种类、给药时间和间隔，可能需要偏离上述的量。
本发明通过下列实施例说明；但这些实施例的目的仅有助于更好地理解本发明，而非以任何方式限制本发明。A.生理活性的评价I.心血管作用的证明大鼠的兰根道尔夫氏心脏：
打开麻醉大鼠的胸廓后，迅速取出心脏并引入常规的兰根道尔夫氏装置。以恒定的速率灌注冠状动脉(10ml/min)，通过适宜的压力传感器记录产生的灌注压。在该过程中，灌注压的降低与冠状动脉的松弛相对应。同时，通过引入左心室的气球和另一个压力传感器测定心脏在每次收缩期间产生的压力。由每分钟收缩的次数计算离体心脏搏动的频率。
在该次试验中，测得下列冠脉灌注压(所描述的百分数是指在各次收缩时冠脉灌注压降低的百分数)：
Figure A0081668000641
在所述浓度下，试验物质对左心室收缩期间产生的压力没有影响，并且对心率也没有影响。因此，证明了这些物质仅选择性地作用于冠脉灌注。II.受体选择性的证明(腺苷-A1-、A2a-、A2b-和A3受体选择性)
用腺苷受体亚型A1、A2a、A2b和A3的cDNA稳定转染永久细胞系CHO(中国仓鼠卵巢)。通过用常规放射免疫分析法(cAMP-RIA，IBL GmbH，Hamburg，Deutschland)测定这些细胞的细胞内cAMP浓度来测定物质与A2a或A2b受体亚型的结合。
在物质作为激动剂作用的情况下，以细胞内cAMP浓度的增加表示物质的结合。在这些试验中，使用腺苷类似物NECA(5-N-乙基甲酰氨基-腺苷)作为参照物，该物质非选择性地、但高度亲和地与所有腺苷受体亚型结合并具有激动剂作用(Klotz，K.N.，Hessling，J.，Hegler，J.，Owman，C.，Kull，B.，Fredholm，B.B.，Lohse，M.J.，人腺苷受体亚型的比较药理学-CHO细胞中稳定转染的受体特性，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，357(1998)，1-9)。
腺苷受体A1和A3与Gi蛋白偶联，即这些受体的刺激作用导致对腺苷基环化酶的抑制并因此降低细胞内的cAMP水平。为鉴别A1/A3受体拮抗剂，用弗司扣林(forskolin)激活腺苷基环化酶。但是对A1/A3受体的额外刺激作用抑制腺苷基环化酶，因此，通过比较细胞中cAMP的低浓度可检测A1/A3受体激动剂。
为证明对腺苷受体的拮抗作用，用相应受体转染的重组细胞预先用NECA激活，并测定物质对通过预激活的细胞内cAMP浓度的降低。在这些实验中，使用XAC(黄嘌呤胺类)作为参照物，该类物质非选择性地、但高度亲和地与所有腺苷受体亚型结合的并具有拮抗作用(Müller，C.E.，Stein，B.，腺苷受体拮抗剂：结构与潜在的治疗应用，Current Pharmaceutical Design，2(1996)，501-530)。
在下面的实验中，测定用A2b受体的cDNA转染的CHO细胞的细胞内cAMP浓度。所述数值表示微滴板的孔中所有细胞中的cAMP百分浓度(基于在不使用任何作用于细胞的物质下获得的对照值)。
在这些实验中，可通过拮抗剂XAC阻断所有物质的作用，XAC是对腺苷受体具有非选择性，但对其具有高度特异性。
在下面的实验中，测定用A2a受体的cDNA转染的CHO细胞的细胞内cAMP浓度。所述数值表示微滴板的孔中所有细胞中的cAMP百分浓度(基于在不使用任何作用于细胞的物质下获得的对照值)。
Figure A0081668000671
在这些实验中，可通过拮抗剂XAC阻断所有物质的作用，XAC是对腺苷受体具有非选择性，但对其具有高度特异性。
在下面的实验中，测定用A1受体的cDNA转染的CHO细胞的细胞内cAMP浓度。所述数值表示微滴板的孔中所有细胞中的cAMP百分浓度(基于在没有任何物质的作用下，但在用1μM弗司扣林预激活15分钟后获得的对照值)(在这些测定中，没有用弗司扣林预激活的cAMP浓度是18％)。
Figure A0081668000681
因此，实施例A1的化合物对表达腺苷受体A2b的细胞具有明显的激动作用，同时对具有A2a受体的细胞基本没有作用。相反，实施例A43和A104的化合物对具有A1受体的细胞具有明显的激动作用，但对具有A2a受体的细胞基本没有作用，并且对具有A2b受体的细胞具有明显减弱的作用，因此是选择性腺苷A1受体激动剂。另一方面，实施例A379的化合物对具有A2b受体的细胞具有明显的激动作用，但对具有A2a受体的细胞基本没有作用，并且对具有A1受体的细胞具有明显减弱的作用，因此是选择性腺苷A2b受体激动剂。B.合成实施例实施例12-{[6-氨基-3，5-二氰基-4-(4-羟基苯基)-2-吡啶基]硫基}-N-甲基乙酰胺
Figure A0081668000691
在室温(RT)下，将53.6mg(0.2mmol)2-氨基-4-(4-羟基苯基)-6-硫基-3，5-吡啶二甲腈和45.6mg(0.3mmol)N-甲基溴代乙酰胺在0.5ml二甲基甲酰胺(DMF)中与33.6mg(0.4mmol)NaHCO3一起搅拌4小时。薄层色谱(TLC)(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)显示完全转化。该混合物用水和乙酸乙酯(EA)稀释，EA相用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物用甲醇结晶。产量：45mg(理论量的66.3％)，白色结晶。质谱：分子量计算值：339，实测值[M+H]+＝340.3实施例22-{[6-氨基-3，5-二氰基-4-(4-羟基苯基)-2-吡啶基]硫基}-N，N-二乙基乙酰胺
Figure A0081668000692
在室温(RT)下，将53.6mg(0.2mmol)2-氨基-4-(4-羟基苯基)-6-硫基-3，5-吡啶二甲腈和58.2mg(0.3mmol)N，N-二乙基溴代乙酰胺在0.5ml DMF中与33.6mg(0.4mmol)NaHCO3一起搅拌4小时。薄层色谱(TLC)(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)显示完全转化。该混合物用水和乙酸乙酯(EA)稀释，EA相用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物用甲醇结晶。产量：50mg(理论量的65.5％)，白色结晶。质谱：分子量计算值：381，实测值[M+H]+＝382实施例32-{[6-氨基-3，5-二氰基-4-(4-羟基苯基)-2-吡啶基]硫基}-N-乙基乙酰胺
Figure A0081668000701
在RT下，将0.76g(2mmol)2-氨基-4-(4-羟基苯基)-6-硫基-3，5-吡啶二甲腈和0.5g(3mmol)N-乙基溴代乙酰胺在5ml DMF中与0.34g(4mmol)NaHCO3一起搅拌4小时。用水稀释后，该混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相经硫酸镁干燥并减压浓缩。将浓缩后得到的固体残余物与甲醇搅拌。吸滤出结晶并减压干燥。产量：0.49g(理论量的69.5％)，结晶。质谱：分子量计算值：353，实测值[M+H]+＝354.2实施例42-氨基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-4-(4-羟基苯基)-3，5-吡啶二甲腈将268mg(1mmol)2-氨基-4-(4-羟基苯基)-6-硫基-3，5-吡啶二甲腈，105mg(1mmol)2-溴乙胺-氢溴酸盐和168mg(2mmol)NaHCO3在1ml DMF中搅拌1小时。该混合物用数毫升的1N HCl稀释。吸滤结晶并减压干燥。产量：200mg(理论量的64.2％)，黄色结晶质谱：分子量计算值：311，实测值[M+H]+＝312实施例5N-(2-{[6-氨基-3，5-二氰基-4-(4-羟基苯基)-2-吡啶基]硫基}乙基)乙酰胺在RT下，将60mg(0.2mmol)2-氨基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-4-(4-羟基苯基)-3，5-吡啶二甲腈和30mg(0.3mmol)N-乙酰基咪唑在0.5mlDMF中搅拌1小时。缓慢地滴加水，该混合物缓慢地变混浊，结晶出粗产物。吸滤出该产物，用水洗涤并减压干燥。得到53mg黄色结晶。将结晶溶于1ml 1∶1 CH2Cl2/CH3OH并加入数滴浓氨水(除去二乙酰基化的副产物)。将该混合物在RT搅拌5小时。当浓缩反应溶液时，结晶出产物。吸滤出产物并用甲醇洗涤。产量：37mg(理论量的52.3％)，近白色结晶质谱：分子量计算值：353，实测值[M+H]+＝354实施例62-{[6-氨基-3，5-二氰基-4-(4-羟基苯基)-2-吡啶基]硫基}甲基氨基甲酸酯在氩气氛下，在RT下，将31.1mg(0.1mmol)2-氨基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-4-(4-羟基苯基)-3，5-吡啶二甲腈悬浮于1-2ml二氯甲烷中，并将该混合物冷却到-20℃至-25℃。在该温度下，加入30.3mg(0.3mmol)三乙胺和28.3mg(0.3mmol)氯甲酸甲酯。将该混合物在-20℃搅拌30分钟，然后用1小时使其温热到0℃。将混合物减压浓缩，加入4ml 2M的NH3的甲醇溶液，并将混合物在RT下搅拌1小时。之后浓缩该混合物，再将其溶于600μl DMSO中并经制备性HPLC纯化。HPLC-条件：柱：GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱：GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波长：220nm流速：25ml/min梯度：A＝乙腈+0.1％三氟乙酸
  B＝水+0.1％三氟乙酸
  0分钟：10％A；1.75分钟10％A；5.5分钟90％A；8
  分钟90％A；8.1分钟10％A；9分钟10％A注射体积：600μl DMSO溶液产量：21.7mg(理论量的58.7％)产物质谱：分子量计算值：369，实测值[M+H]+＝370.1实施例72-{[6-氨基-3，5-二氰基-4-(4-羟基苯基)-2-吡啶基]硫基}乙基氨基甲酸酯
Figure A0081668000731
在氩气氛下，在RT下，将31.1mg(0.1mmol)2-氨基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-4-(4-羟基苯基)-3，5-吡啶二甲腈悬浮于1-2ml二氯甲烷中，并将该混合物冷却到-20℃至-25℃。在该温度下，加入30.3mg(0.3mmol)三乙胺和32.6mg(0.3mmol)氯甲酸乙酯。将该混合物在-20℃搅拌30分钟，然后用1小时使其温热到0℃。之后减压浓缩该混合物，加入4ml 2M氨的甲醇溶液并将该混合物在RT搅拌1小时。然后浓缩该混合物，再将其溶于600μl DMSO中并经制备性HPLC纯化。HPLC-条件：柱：GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱：GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波长：220nm流速：25ml/min梯度：A＝乙腈+0.1％三氟乙酸
  B＝水+0.1％三氟乙酸
  0分钟：10％A；1.75分钟10％A；5.5分钟90％A；8
  分钟90％A；8.1分钟10％A；9分钟10％A注射体积：600μl DMSO溶液产量：20.5mg(理论量的53.5％)产物质谱：分子量计算值：383，实测值[M+H]+＝384.2实施例84-[2-氨基-3，5-二氰基-6-({2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}硫基)-4-吡啶基]苯基-甲基碳酸酯在氩气氛下，在RT下，将31.1mg(0.1mmol)2-氨基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-4-(4-羟基苯基)-3，5-吡啶二甲腈悬浮于1-2ml二氯甲烷中，并将该混合物冷却到-20℃至-25℃。在该温度下，加入10.1mg(0.1mmol)三乙胺和9.4mg(0.1mmol)氯甲酸甲酯。将该混合物在-20℃搅拌30分钟，然后用1小时使其温热到0℃。之后浓缩该混合物，再将其溶于600μl DMSO中并经制备性HPLC纯化。HPLC-条件：柱：GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱：GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波长：220nm流速：25ml/min梯度：A＝乙腈+0.1％三氟乙酸
  B＝水+0.1％三氟乙酸
  0分钟：10％A；1.75分钟10％A；5.5分钟90％A；8
  分钟90％A；8.1分钟10％A；9分钟10％A注射体积：600μl DMSO溶液产量：11.2mg(理论量的26.2％)产物质谱：分子量计算值：427，实测值[M+H]+＝428.2实施例94-[2-氨基-3，5-二氰基-6-({2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}硫基)-4-吡啶基]苯基-乙基碳酸酯在氩气氛下，在RT下，将31.1mg(0.1mmol)2-氨基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-4-(4-羟基苯基)-3，5-吡啶二甲腈悬浮于1-2ml二氯甲烷中，并将该混合物冷却到-20℃至-25℃。在该温度下，加入10.1mg(0.1mmol)三乙胺和10.9mg(0.1mmol)氯甲酸乙酯。将该混合物在-20℃搅拌30分钟，然后用1小时使其温热到0℃。之后浓缩该混合物，再将其溶于600μl DMSO中并经制备性HPLC纯化。HPLC-条件：柱：GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱：GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波长：220nm流速：25ml/min梯度：A＝乙腈+0.1％三氟乙酸
  B＝水+0.1％三氟乙酸
  0分钟：10％A；1.75分钟1 0％A；5.5分钟90％A；8
  分钟90％A；8.1分钟10％A；9分钟10％A注射体积：600μl DMSO溶液产量：15.2mg(理论量的33.4％)产物质谱：分子量计算值：455，实测值[M+H]+＝456.2实施例10N-(2-{[6-氨基-3，5-二氰基-4-(4-羟基苯基)-2-吡啶基]硫基}乙基)脲将31.1mg(0.1mmol)2-氨基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-4-(4-羟基苯基)-3，5-吡啶二甲腈悬浮于0.91ml 1N HCl，并加入8.1mg(0.1mmol)氰酸钾。加入数滴甲醇后，将该混合物在50℃下搅拌总共10小时。吸滤出结晶并用水和乙醚洗涤。产量：16mg(理论量的45.1％)产物质谱：分子量计算值：354，实测值：[M+H]+＝355.1实施例11N-(2-{[6-氨基-3，5-二氰基-4-(4-羟基苯基)-2-吡啶基]硫基}乙基)-N′-甲基脲
Figure A0081668000771
在室温下，将62.2mg(0.2mmol)2-氨基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-4-(4-羟基苯基)-3，5-吡啶二甲腈悬浮于0.4ml DMF中，并加入11.4mg(0.2mmol)异氰酸甲酯。将该混合物搅拌过夜，过滤并经制备性HPLC纯化。HPLC-条件：柱：GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱：GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波长：220nm流速：25ml/min梯度：A＝乙腈+0.1％三氟乙酸
  B＝水+0.1％三氟乙酸
  0分钟：10％A；1.75分钟10％A；5.5分钟90％A；8
  分钟90％A；8.1分钟10％A；9分钟10％A注射体积：400μl DMF溶液产量：45.9mg(理论量的62.3％)产物质谱：分子量计算值：368，实测值[M+H]+＝369.2实施例12N-(2-{[6-氨基-3，5-二氰基-4-(4-羟基苯基)-2-吡啶基]硫基}乙基)-N′-甲基脲
Figure A0081668000781
在室温下，将62.2mg(0.2mmol)2-氨基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-4-(4-羟基苯基)-3，5-吡啶二甲腈悬浮于0.4ml DMF中，并加入14.2mg(0.2mmol)异氰酸乙酯。将该混合物搅拌过夜，过滤并经制备性HPLC纯化。HPLC-条件：柱：GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱：GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波长：220nm流速：25ml/min梯度：A＝乙腈+0.1％三氟乙酸
  B＝水+0.1％三氟乙酸
  0分钟：10％A；1.75分钟10％A；5.5分钟90％A；8
  分钟90％A；8.1分钟10％A；9分钟10％A注射体积：400μl DMF溶液产量：37.6mg(理论量的49.2％)产物质谱：分子量计算值：382，实测值[M+H]+＝383.2实施例133，5-二氰基-4-(3，5-二氯-4-羟基苯基)-2-氨基甲酰基甲基-6-氨基吡啶
Figure A0081668000791
将337.2mg(1mmol)2-氨基-4-(3，5-二氯-4-羟基苯基)-6-硫基-3，5-吡啶二甲腈和207mg(1.5mmol)溴代乙酰胺溶于4ml DMF，加入336mg(4mmol)NaHCO3并将该混合物在室温搅拌8小时。该混合物用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。水相用1N HCl酸化，吸滤出所得结晶并干燥。产量：180mg(理论量的45.7％)质谱：分子量计算值：393，实测值：[M+H]+＝394.1实施例142-[(6-氨基-3，5-二氰基-4-{4-[(4-甲基哌嗪基)磺酰基]苯基-2-吡啶基)硫基}乙酰胺
Figure A0081668000792
将84mg(0.163mmol)2-氨基-4-{4-[(4-甲基哌嗪基)磺酰基]苯基}-6-硫基-3，5-吡啶二甲腈N-甲基吗啉鎓盐与53.3mg(0.244mmol)溴代乙酰胺和54.7mg(0.65mmol)NaHCO3在0.5ml DMF中搅拌过夜。过滤后，反应溶液先经制备性HPLC纯化。减压下再次浓缩分离的馏分，残余物经制备性薄层色谱纯化。产量：14mg(理论量的18.2％)质谱：分子量计算值：471，实测值：[M+H]+＝472.1实施例152-({6-氨基-3，5-二氰基-4-[4-(哌啶子基磺酰基)苯基]-2-吡啶基}硫基)乙酰胺将82mg(0.164mmol)2-氨基-4-{4-[(4-哌啶子基磺酰基)苯基}-6-硫基-3，5-吡啶二甲腈N-甲基吗啉鎓盐与53.3mg(0.246mmol)溴代乙酰胺和55mg(0.65mmol)NaHCO3在0.5ml DMF中搅拌过夜。过滤后，反应溶液经制备性HPLC纯化。HPLC-条件：柱：GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱：GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波长：220mm流速：25ml/min梯度：A＝乙腈+0.1％三氟乙酸
  B＝水+0，1％三氟乙酸
  0分钟：10％；1.75分钟10％A；5.5分钟90％A；8分
  钟90％A；8.1分钟10％A；9分钟10％A注射体积：400μl DMF溶液产量：42.8mg(理论量的57.2％)NMR[400MHz，DMSO-d6]：1.4m(2H)，1.6m(4H)，3.0tr(4H)，3.9s(2H)，7.25s(1H)，7.5s(1H)，7.8d(2H)，7.9d(2H)，8.1s宽峰(2H)。实施例162-({6-氨基-3，5-二氰基-4-[4-(吗啉代磺酰基)苯基]-2-吡啶基}硫基)乙酰胺
Figure A0081668000811
将90mg(0.179mmol)2-氨基-4-{4-(吗啉代磺酰基)苯基}-6-硫基-3，5-吡啶二甲腈N-甲基吗啉鎓盐与58.5mg(0.269mmol)溴代乙酰胺和60mg(0.71mmol)NaHCO3在0.5ml DMF中搅拌过夜。过滤后，反应溶液经制备性HPLC纯化。HPLC-条件：柱：GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱：GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波长：220mm流速：25ml/min梯度：A＝乙腈+0.1％三氟乙酸
  B＝水+0，1％三氟乙酸
  0分钟：10％；1.75分钟10％A；5.5分钟90％A；8分
  钟90％A；8.1分钟10％A；9分钟10％A注射体积：400μl DMF溶液产量：43.7mg(理论量的53.2％)NMR[400MHz，DMSO-d6]：2.9tr(4H)，3.65tr(4H)，3.9s(2H)，7.25s(1H)，7.5s(1H)，7.85d(2H)，7.95d(2H)，8.15s宽峰(2H)实施例172-(4-{2-氨基-6-[(2-氨基-2-氧代乙基)硫基]-3，5-二氰基-4-吡啶基}苯氧基)乙酸
Figure A0081668000821
将135mg(0.316mmol)2-[4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-硫基-4-吡啶基)苯氧基]乙酸N-甲基吗啉鎓盐与103.3mg(0.474mmol)溴代乙酰胺和106.1mg(1.263mmol)NaHCO3在0.5ml DMF中搅拌过夜。过滤后，该反应溶液经制备性HPLC纯化。减压下再次浓缩分离的馏分，残余物经制备性薄层色谱纯化。产量：14mg(理论量的11.6％)产物质谱：分子量计算值：383，实测值：[M+Na]+＝406.2实施例184-{2-氨基-6-[(2-氨基-2-氧代乙基)硫基]-3，5-二氰基-4-吡啶基}苯甲酸
Figure A0081668000831
将72mg(0.18mmol)2-[4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-硫基-4-吡啶基)苯甲酸N-甲基吗啉鎓盐与59.2mg(0.27mmol)溴代乙酰胺和60.9mg(0.72mmol)NaHCO3在0.5ml DMF中搅拌过夜。过滤后，反应溶液经制备性HPLC纯化。减压下再次浓缩分离的馏分，残余物经制备性HPLC纯化。产量：11mg(理论量的17.2％)产物质谱：分子量计算值：353，实测值：[M+H]+＝353.9实施例194-{2-氨基-6-[(2-氨基-2-氧代乙基)硫基]-3，5-二氰基-4-吡啶基}-苯甲酸
Figure A0081668000832
将89mg(0.216mmol)4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-硫基-4-吡啶基)-苯甲酸甲酯N-甲基吗啉鎓盐与70.7mg(0.324mmol)溴代乙酰胺和72.7mg(0.86mmol)NaHCO3一起在0.5ml DMF中搅拌过夜。过滤后，反应溶液经制备性HPLC纯化。HPLC-条件：柱：GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱：GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波长：220mm流速：25ml/min梯度：A＝乙腈+0.1％三氟乙酸
  B＝水+0.1％三氟乙酸
  0分钟：10％；1.75分钟10％A；5.5分钟90％A；8分
  钟90％A；8.1分钟10％A；9分钟10％A注射体积：400μl DMF溶液产量：40.4mg(理论量的50.8％)产物NMR[400MHz，DMSO-d6]：3.9s(2H)，7.25s(1H)，7.5s(1H)，7.7d(2H)，8.1d(2H)，8.1s宽峰(2H)实施例202-({4-[4-(乙酰基氨基)苯基]-6-氨基-3，5-二氰基-2-吡啶基}硫基)乙酰胺将44mg(0.11mmol)N-[4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-硫基-4-吡啶基)苯基]乙酰胺N-甲基吗啉鎓盐与35mg(0.16mmol)溴代乙酰胺和36mg(0.43mmol)NaHCO3一起在0.5ml DMF中搅拌过夜。过滤后，反应溶液经制备性HPLC纯化。HPLC-条件：柱：GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱：GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波长：220mm流速：25ml/min梯度：A＝乙腈+0.1％三氟乙酸
  B＝水+0.1％三氟乙酸
  0分钟：10％；1.75分钟10％A；5.5分钟90％A；8分
  钟90％A；8.1分钟10％A；9分钟10％A注射体积：400μl DMF溶液产量：18.3mg(理论量的46.6％)产物NMR[400MHz，DMSO-d6]：2.1s(3H)，3.9s(2H)，7.25s(1H)，7.5d(3H)，7.7d(2H)，8.0s宽峰(2H)，10.25s(1H)实施例212-氨基-6-[(2-羟基乙基)硫基]-4-(4-羟基苯基)-3，5-吡啶二甲腈将26.8mg(0.1mmol)2-氨基-4-(4-羟基苯基)-6-硫基-3，5-吡啶二甲腈溶于0.2ml二甲基甲酰胺中。加入20mg(0.238mmol)固体碳酸氢钠，然后加入18.74mg(0.15mmol)2-溴代乙醇在0.06ml二甲基甲酰胺中的溶液。使该反应混合物振荡过夜，过滤后，经制备性HPLC纯化。HPLC-条件：柱：GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱：GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波长：220nm流速：25ml/min梯度：A＝乙腈+0.1％三氟乙酸
  B＝水+0.1％三氟乙酸
  0分钟：10％A；1.75分钟10％A；5.5分钟90％A；8分
  钟90％A；8.1分钟10％A；9分钟10％A注射体积：300μl DMSO溶液保留时间：3.97分钟产量：14.1mg(理论量的45.1％)产物质谱：分子量计算值：312，实测值：[M+H]+＝313实施例22步骤1.N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺
Figure A0081668000861
首先将32.6g(0.2mol)4-乙酰氨基苯甲醛和13.74g(0.208mol)丙二腈加到140ml乙醇中，并加入24滴哌啶。该混合物在回流下搅拌30分钟。冷却后，吸滤出结晶并干燥。产量：38.6g(理论量的90.6％)质谱：分子量计算值：211，实测值：[M+H]+＝212步骤2.N-{4-[2-氨基-3，5-二氰基-6-(苯硫基)-4-吡啶基]苯基}乙酰胺首先将19g(0.09mol)N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺、5.95g(0.09mol)丙二腈和9.91g(0.09mol)苯硫酚加到120ml乙醇中，并加入0.4ml三乙胺。该混合物在回流下搅拌2小时，期间结晶出产物。冷却后，吸滤出产物并减压干燥。产量：10.25g(理论量的29.6％)产物质谱：分子量计算值：385，实测值：[M+H]+＝386步骤3.N-[4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-硫基-4-吡啶基)苯基]乙酰胺在氩气氛下，将1.16g(3mmol)N-{4-[2-氨基-3，5-二氰基-6-(苯硫基)-4-吡啶基]-苯基}乙酰胺溶于10ml DMF中，加入0.78g(10mmol)硫化钠并将该混合物在80℃下搅拌2小时。然后加入20ml 1N HCl，吸滤出所得结晶并减压干燥。产量：428mg(理论量的46.1％)产物质谱：分子量计算值：309，实测值：[M+H]+＝310.1步骤4.2-[({4-[4-(乙酰基氨基)苯基]-6-氨基-3，5-二氰基-2-吡啶基}硫基)甲基]-1H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐
Figure A0081668000881
在RT下，将309mg(1mmol)N-[4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-硫基-4-吡啶基)苯基]乙酰胺、241mg(1mmol)2-(溴甲基)-1H-咪唑氢溴酸盐和336mg(4mmol)NaHCO3在2ml DMF中搅拌。2小时后，加入4-5ml水，吸滤出米色结晶并减压干燥。将结晶(310mg)溶于DMSO并通过9次注射(加样)经制备性HPLC纯化。减压浓缩相应的馏分，将结晶残余物悬浮于水中，吸滤出结晶并减压干燥。HPLC-条件：柱：Kromasil 100 C18 5μm 50×20mm前置柱：GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波长：220nm流速：25ml/min梯度：A＝乙腈+0.1％三氟乙酸
  B＝水+0.1％三氟乙酸
  0分钟：10％A；2分钟10％A；6分钟90％A；7分钟
  90％A；7.1分钟10％A；8分钟10％A注射体积：500μl DMSO溶液保留时间：3.6分钟产量：234mg(理论量的60％)产物质谱：分子量：389，实测值：[M+H]+＝390.11H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.1s(3H)，4.7s(1H)，7.4d(2H)，7.55s(1H)，7.7d(2H)，8.1s宽峰(2H)，10.25s(1H)，14.2s宽峰(1H)
类似于上面给出的方法，制备下表中列出的化合物(实施例A1至A377，A378至A413和B1至B375)。通过LC-MS证明这些化合物的结构和纯度。
实施例A1至A413的化合物也可以以结晶形式分离，或者如果它们不从反应溶液中直接结晶出来，也可经制备性HPLC纯化。
类似于上述方法，以10μmol规模制备实施例B1至B375的化合物。这些化合物通过制备性HPLC-MS系统纯化和鉴别。
在下表中，具有基团-N-结构的各结构式应理解为包括基团-NH-，具有基团-N结构的各结构式应理解为包括基团-NH2。
Figure A0081668000901
Figure A0081668000911
Figure A0081668000921
Figure A0081668000931
Figure A0081668000961
Figure A0081668000981
Figure A0081668001001
Figure A0081668001021
Figure A0081668001061
Figure A0081668001071
Figure A0081668001111
Figure A0081668001141
Figure A0081668001151
Figure A0081668001181
Figure A0081668001191
Figure A0081668001201
Figure A0081668001211
Figure A0081668001221
Figure A0081668001241
Figure A0081668001261
Figure A0081668001311
Figure A0081668001341
Figure A0081668001371
Figure A0081668001381
Figure A0081668001401
Figure A0081668001411
Figure A0081668001421
Figure A0081668001431
Figure A0081668001451
Figure A0081668001531
Figure A0081668001551
Figure A0081668001561
Figure A0081668001571
Figure A0081668001581
Figure A0081668001601
Figure A0081668001611
Figure A0081668001621
Figure A0081668001631
Figure A0081668001651
Figure A0081668001661
Figure A0081668001701
Figure A0081668001741
Figure A0081668001781
Figure A0081668001801
Figure A0081668001811
Figure A0081668001821
Figure A0081668001831
Figure A0081668001841
Figure A0081668001851
Figure A0081668001861
Figure A0081668001871
Figure A0081668001891
Figure A0081668001901
Figure A0081668001911
Figure A0081668001921
Figure A0081668001951
Figure A0081668001961
Figure A0081668001971
Figure A0081668001991
Figure A0081668002001
Figure A0081668002031
Figure A0081668002041
Figure A0081668002061
Figure A0081668002091
Figure A0081668002151
Figure A0081668002161
Figure A0081668002171
Figure A0081668002181
Figure A0081668002211
Figure A0081668002231
Figure A0081668002241
Figure A0081668002251
Figure A0081668002261
Figure A0081668002271
Figure A0081668002281
Figure A0081668002291
Figure A0081668002301
Figure A0081668002311
Figure A0081668002341

Claims (17)

1.通式(I)的化合物和它们的互变异构体、各自的盐、水合物和醇化物，特征在于：R1、R2、R3相同或不同，它们各自独立地选自下列取代基：氢；羟基；任选被取代的(C1-C8)-烷基；任选被取代的(C6-C10)-芳基；任选被取代的(C1-C8)-烷氧基；-O-(CH2)n-CH＝CH2，其中n＝0、1或2；卤素；硝基；氰基；-C(O)-R5；-C(O)-NR6R7；-NR6R7；-NR6-C(O)-R8；-O-C(O)-R8；-SO2-NR6R7；和-NR6-SO2R8，其中：R5表示：氢；羟基；任选被取代的(C1-C8)-烷基；任选被取代的(C3-C7)-环烷基；任选被取代的(C1-C8)-烷氧基；任选被取代的(C6-C10)-芳基；任选被取代的(C6-C10)-芳氧基；或-O-(CH2)n-[(C6-C10)-芳基]，其中n＝1、2或3，其中(C6-C10)-芳基可通过两个相邻的环原子与任选被取代的(C4-C7)-环烷基稠合，或者R5表示5-7元饱和的或不饱和的杂环，该杂环部分可被下列取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；卤素；任选被取代的(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羟基；任选被取代的(C6-C10)-芳基；或被(C1-C8)-烷氧基取代，或者R5表示任选被取代的具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，其中杂环和杂芳基环可各自任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的(C6-C10)-芳基或任选被取代的(C4-C7)-环烷基稠合，和R6和R7相同或不同并且表示：氢；任选被取代的(C1-C8)-烷基；任选被取代的(C6-C10)-芳基；或表示任选被取代的具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，或者R6和R7与和其任选地相连的氮原子一起形成具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和的杂环，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；卤素；(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羟基；(C6-C10)-芳基；或(C1-C8)-烷氧基，和R8表示羟基；NR6R7，其中R6和R7定义如上；任选被取代的(C1-C8)-烷基；(C1-C8)-烷氧基；任选被取代的(C6-C10)-芳基；(C6-C10)-芳氧基；或-O-(CH2)n-[(C6-C10)-芳基]，其中n＝1、2或3，和R4表示直链或支链(C1-C8)-烷基或(C2-C8)-链烯基，它们可任选地被下列取代基单取代或多取代：羟基；卤素；氰基；-C(O)-R5，其中R5定义如上；-C(O)-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6-C(O)-R8，其中R6和R8定义如上；-SO2-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6-SO2-R8，其中R6和R8定义如上；-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8，其中n＝0-2并且R8定义如上；(C1-C8)-烷氧基；任选被取代的(C6-C10)-芳氧基；任选被取代的具有至多3个N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基；任选被取代的(C6-C10)-芳基；或者被具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环取代，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代基团(＝O)；卤素；(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羟基；(C6-C10)-芳基；或被(C1-C8)-烷氧基取代，其中的杂环和杂芳基环各自可任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的(C6-C10)-芳基稠合，或者R4表示具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和的或不饱和的杂环，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；卤素；(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羟基；C6-C10-芳基；或被(C1-C8)-烷氧基取代，并且该杂环可任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的(C6-C10)-芳基或任选被取代的(C4-C7)-环烷基稠合，不包括下面的通式(I)化合物，其中基团R1、R2、R3和R4定义如下：·R1＝R2＝H；R3＝对-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CN、C(O)-OC2H5、4-Br-C6H4-CO、4-正丁基-C6H4-CO、H、C6H5、C(O)-O-CH2-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-OH、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO、3-Br-C6H4-CO、4-C6H5-C6H4-CO、4-CH3-C6H4-CO、3，4-Cl2-C6H3-CO；·R1＝R2＝H；R3＝间-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-NH-CO、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO；·R1＝R2＝H；R3＝对-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-CH3-C6H4-CO、H、2-氧代-苯并吡喃-3-羰基、(CH2)3-CH3、4-C6H5-C6H4；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3、CN、2-萘基；·R1＝R2＝H；R3＝对-丁氧基；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Cl-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-C6H5、CH＝CH2、C(O)-NH2、H、4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-OC2H5、C(O)-O-CH2-C6H5、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、C(O)-NH-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝对-Br；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-OCH3、4-Cl-C6H5、4-Br-C6H4-NH-CO；·R1＝R2＝H；R3＝间-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-O-CH2-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝对-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝2-萘基、CH3；·R1＝R2＝H；R3＝对-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝2-萘基、CH3；·R1＝R2＝H；R3＝间-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
2.权利要求1的通式(I)化合物和它们的互变异构体、各自的盐、水合物和醇化物，特征在于：R1、R2、R3相同或不同，它们各自独立地选自下列取代基：氢；羟基；任选被取代的(C1-C6)-烷基；任选被取代的苯基或萘基；任选被取代的(C1-C6)-烷氧基；-O-(CH2)n-CH＝CH2，其中n＝1或2；氟、氯、溴；硝基；氰基；-C(O)-R5；-C(O)-NR6R7；-NR6R7；-NR6-C(O)-R8；-O-C(O)-R8；-SO2-NR6R7；和-NR6-SO2R8，其中：R5表示：氢；羟基；任选被取代的(C1-C6)-烷基；任选被取代的(C3-C7)-环烷基；任选被取代的(C1-C6)-烷氧基；任选被取代的苯基或萘基；任选被取代的苯氧基或萘氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1、2或3，其中苯基或萘基可通过两个相邻的环原子与任选被取代的(C4-C7)-环烷基稠合，或者R5表示5-7元饱和的或不饱和的杂环，该杂环部分可被下列取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯、溴；任选被取代的(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羟基；任选被取代的苯基或萘基；或被(C1-C6)-烷氧基取代，或者R5表示任选被取代的具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，其中杂环和杂芳基环可各自任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的苯基或萘基或者任选被取代的(C4-C7)-环烷基稠合，和R6和R7相同或不同并且表示：氢；任选被取代的(C1-C6)-烷基；任选被取代的苯基或萘基；或表示任选被取代的具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，或者R6和R7与和其任选地相连的氮原子一起形成具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和的杂环，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯、溴；(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羟基；苯基或萘基；或(C1-C6)-烷氧基，和R8表示NR6R7，其中R6和R7定义如上；任选被取代的(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷氧基；任选被取代的苯基或萘基；苯氧基或萘氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1、2或3，和R4表示直链或支链(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-链烯基，它们可任选地被下列取代基单取代或多取代：羟基；氟、氯、溴；氰基；-C(O)-R5，其中R5定义如上；-C(O)-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6-C(O)-R8，其中R6和R8定义如上；-SO2-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6-SO2-R8，其中R6和R8定义如上；-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8，其中n＝0-2并且R8定义如上；(C1-C6)-烷氧基；任选被取代的苯氧基或萘氧基；任选被取代的具有至多3个N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基；任选被取代的苯基或萘基；或者被具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环取代，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同的取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯、溴；(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羟基；苯基或萘基；或被(C1-C6)-烷氧基取代，其中的杂环和杂芳基环各自可任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的苯基或萘基稠合，或者R4表示具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和的或不饱和的杂环，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同的取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯、溴；(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羟基；苯基或萘基；或被(C1-C6)-烷氧基取代，并且该杂环可任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的苯基或萘基或者任选被取代的(C4-C7)-环烷基稠合，不包括下面的通式(I)化合物，其中基团R1、R2、R3和R4定义如下：·R1＝R2＝H；R3＝对-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CN、C(O)-OC2H5、4-Br-C6H4-CO、4-正丁基-C6H4-CO、H、C6H5、C(O)-O-CH2-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-OH、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO、3-Br-C6H4-CO、4-C6H5-C6H4-CO、4-CH3-C6H4-CO、3，4-Cl2-C6H3-CO；·R1＝R2＝H；R3＝间-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-NH-CO、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO；·R1＝R2＝H；R3＝对-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-CH3-C6H4-CO、H、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、(CH2)3-CH3、4-C6H5-C6H4；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3、CN、2-萘基；·R1＝R2＝H；R3＝对-丁氧基；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Cl-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-C6H5、CH＝CH2、C(O)-NH2、H、4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-OC2H5、C(O)-O-CH2-C6H5、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、C(O)-NH-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝对-Br；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-OCH3、4-Cl-C6H5、4-Br-C6H4-NH-CO；·R1＝R2＝H；R3＝间-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-O-CH2-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝对-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝2-萘基、CH3；·R1＝R2＝H；R3＝对-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝2-萘基、CH3；·R1＝R2＝H；R3＝间-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
3.权利要求1或2的通式(I)化合物和它们的互变异构体、各自的盐、水合物和醇化物，特征在于：R1、R2、R3相同或不同，它们各自独立地选自下列取代基：氢；羟基；任选被取代的(C1-C4)-烷基；任选被取代的苯基；任选被取代的(C1-C4)-烷氧基；-O-(CH2)n-CH＝CH2，其中n＝1；氟、氯；硝基；氰基；-C(O)-R5；-C(O)-NR6R7；-NR6R7；-NR6-C(O)-R8；-O-C(O)-R8；-SO2-NR6R7；和-NR6-SO2R8，其中：R5表示：氢；羟基；任选被取代的(C1-C4)-烷基；任选被取代的(C3-C7)-环烷基；任选被取代的(C1-C4)-烷氧基；任选被取代的苯基；任选被取代的苯氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1，其中苯基或萘基可通过两个相邻的环原子与任选被取代的(C5-C6)-环烷基稠合，或者R5表示5-7元饱和的或不饱和的杂环，该杂环部分可被下列取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯；任选被取代的(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羟基；任选被取代的苯基；或被(C1-C4)-烷氧基取代，或者R5表示任选被取代的具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，其中杂环和杂芳基环可各自任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的苯基或者任选被取代的(C5-C6)-环烷基稠合，和R6和R7相同或不同并且表示：氢；任选被取代的(C1-C4)-烷基；任选被取代的苯基；或表示可任意取代的具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，或者R6和R7与和其任选地相连的氮原子一起形成具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和的杂环，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯；(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羟基；苯基；或(C1-C4)-烷氧基，和R8表示NR6R7，其中R6和R7定义如上；任选被取代的(C1-C4)-烷基；(C1-C4)-烷氧基；任选被取代的苯基；苯氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1，和R4表示直链或支链(C1-C4)-烷基或(C2-C4)-链烯基，它们可任选地被下列取代基单取代或多取代：羟基；氟、氯；氰基；-C(O)-R5，其中R5定义如上；-C(O)-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6-C(O)-R8，其中R6和R8定义如上；-SO2-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6-SO2-R8，其中R6和R8定义如上；-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8，其中n＝0-2并且R8定义如上；(C1-C4)-烷氧基；任选被取代的苯氧基；任选被取代的具有至多3个N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基；任选被取代的苯基；或者被具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环取代，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯；(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羟基；苯基；或被(C1-C4)-烷氧基取代，其中的杂环和杂芳基环各自可任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的苯基稠合，或者R4表示具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和的或不饱和的杂环，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯；(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羟基；苯基；或被(C1-C4)-烷氧基取代，并且该杂环可任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的苯基或者任选被取代的(C5-C6)-环烷基稠合，不包括下面的通式(I)化合物，其中基团R1、R2、R3和R4定义如下：·R1＝R2＝H；R3＝对-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CN、C(O)-OC2H5、4-Br-C6H4-CO、4-正丁基-C6H4-CO、H、C6H5、C(O)-O-CH2-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-OH、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO、3-Br-C6H4-CO、4-C6H5-C6H4-CO、4-CH3-C6H4-CO、3，4-Cl2-C6H3-CO；·R1＝R2＝H；R3＝间-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-NH-CO、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO；·R1＝R2＝H；R3＝对-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-CH3-C6H4-CO、H、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、4-C6H5-C6H4；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3、CN；·R1＝R2＝H；R3＝对-丁氧基；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Cl-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-C6H5、CH＝CH2、C(O)-NH2、H、4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-OC2H5、C(O)-O-CH2-C6H5、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、C(O)-NH-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝间-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-O-CH2-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝对-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝对-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝间-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
4.权利要求1-3任一项的通式(I)化合物和它们的互变异构体、各自的盐、水合物和醇化物，特征在于：R1、R2、R3相同或不同，它们各自独立地选自下列取代基：氢；羟基；甲基；三氟甲基；甲氧基；式-O-CH2-CH2-OH、-O-CH2-COOH或-O-CH2-CH＝CH2的基团；氟、氯或溴；硝基；氰基；-C(O)OH或-C(O)OCH3；-C(O)NH2；-NH2；-NH-C(O)-CH3；-O-C(O)-CH3或-O-C(O)-C2H5；下式的基团
Figure A0081668000141
或
Figure A0081668000142
和-NH-SO2CH3或-NH-SO2C6H5，和R4表示直链或支链(C1-C4)-烷基，它们可任选被下列基团单取代或多取代：羟基；氨基；-C(O)-OCH3；-C(O)-NH2、-C(O)-HNCH3、-C(O)-HNC2H5或-C(O)-HNC6H5；-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHC2H5、-NHC(O)OCH3或-NHC(O)OC2H5；-SO2-NH2；-NH-SO2-CH3或-NH-SO2-C2H5；-OCH3；苯基，它可被硝基、氰基、氟、甲氧基、二氟甲氧基、甲氧羰基或对甲苯磺酰基甲基取代；吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基或噻唑基，它们各自可被相同或不同的选自甲基、硝基和氯的基团一或二取代；噁二唑基，它可被苯基或甲氧基苯基取代；或者下式的基团
Figure A0081668000151
或者R4表示烯丙基或3，3-二甲基烯丙基，不包括下面的通式(I)化合物，其中基团R1、R2、R3和R4定义如下：·R1＝R2＝H；R3＝对-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝H、C6H5、C(O)-OCH3；·R1＝R2＝H；R3＝对-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝H；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝间-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝C(O)-NH2；·R1＝R2＝H；R3＝对-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝对-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝间-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
5.权利要求1-4任一项的通式(I)化合物和它们的互变异构体、各自的盐、水合物和醇化物，特征在于：R1、R2、R3相同或不同，它们各自独立地选自下列取代基：氢；羟基；甲基；甲氧基；式-O-CH2-CH2-OH、-O-CH2-COOH或-O-CH2-CH＝CH2的基团；氟或氯；硝基；氰基；-C(O)OH或-C(O)OCH3；-C(O)NH2；-NH2；-NH-C(O)-CH3；-O-C(O)-CH3或-O-C(O)-C2H5；下式的基团或
Figure A0081668000162
和-NH-SO2CH3或-NH-SO2C6H5，和R4表示直链或支链(C1-C4)-烷基，它们可任选被下列基团单取代或多取代：羟基；氨基；-C(O)-OCH3；-C(O)-NH2、-C(O)-HNCH3、-C(O)-HNC2H5或-C(O)-HNC6H5；-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHC2H5、-NHC(O)OCH3或-NHC(O)OC2H5；-SO2-NH2；-NH-SO2-CH3或-NH-SO2-C2H5；-OCH3；苯基；邻硝基苯基；或者下式的基团
Figure A0081668000171
或
Figure A0081668000172
或者R4表示烯丙基，不包括下面的通式(I)化合物，其中基团R1、R2、R3和R4定义如下：·R1＝R2＝H；R3＝对-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝H、C6H5、C(O)-OCH3；·R1＝R2＝H；R3＝对-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝H；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝间-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝C(O)-NH2；·R1＝R2＝H；R3＝对-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝对-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝间-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
6.一种制备权利要求1-5任一项的通式(I)化合物的方法，特征在于：在惰性溶剂中，任选地在碱的存在下，将通式(II)的化合物
Figure A0081668000181
其中基团R1、R2和R3定义如上，与通式(III)的化合物反应，
R4-X  (III)其中R4定义如上，并且X表示离核基团(优选卤素，尤其是氯、溴或碘)或甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或1-咪唑基)。
7.一种制备权利要求1-5任一项的通式(I)化合物的方法，通式(I)中基团R4是被-NR6-C(O)-R8、-NR6-C(O)-NR6R7、-NR6-SO2-R8取代的烷基，其中基团R6、R7和R8定义如上，特征在于：
在惰性溶剂中，任选地在碱的存在下，首先将通式(II)化合物与2-溴代乙胺反应得到通式(IV)的化合物然后，将其与通式(V)的化合物反应，
R9-Y  (V)其中R9是-C(O)-R8、-C(O)-O-R8、-C(O)-NR6R7、-SO2-R8，其中R8定义如上，并且Y表示离核基团，优选卤素，尤其是氯、溴或碘，或甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或1-咪唑基，或者R9具有R6的含义，并且Y表示基团O＝C＝N-。
8.用于预防和/或治疗疾病的通式(I)化合物和它们的互变异构体、各自的盐、水合物和醇化物，
Figure A0081668000191
特征在于：R1、R2、R3相同或不同，它们各自独立地选自下列取代基：氢；羟基；任选被取代的(C1-C8)-烷基；任选被取代的(C6-C10)-芳基；任选被取代的(C1-C8)-烷氧基；-O-(CH2)n-CH＝CH2，其中n＝0、1或2；卤素；硝基；氰基；-C(O)-R5；-C(O)-NR6R7；-NR6R7；-NR6-C(O)-R8；-O-C(O)-R8；-SO2-NR6R7；和-NR6-SO2R8，其中：R5表示：氢；羟基；任选被取代的(C1-C8)-烷基；任选被取代的(C3-C7)-环烷基；任选被取代的(C1-C8)-烷氧基；任选被取代的(C6-C10)-芳基；任选被取代的(C6-C10)-芳氧基；或-O-(CH2)n-[(C6-C10)-芳基]，其中n＝1、2或3，其中(C6-C10)-芳基可通过两个相邻的环原子与任选被取代的(C4-C7)-环烷基稠合，或者R5表示5-7元饱和的或不饱和的杂环，该杂环部分可被下列取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；卤素；任选被取代的(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羟基；任选被取代的(C6-C10)-芳基；或被(C1-C8)-烷氧基取代，或者R5表示任选被取代的具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，其中杂环和杂芳基环可各自任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的(C6-C10)-芳基或任选被取代的(C4-C7)-环烷基稠合，和R6和R7相同或不同并且表示：氢；任选被取代的(C1-C8)-烷基；任选被取代的(C6-C10)-芳基；或表示任选被取代的具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，或者R6和R7与和其任选地相连的氮原子一起形成具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和的杂环，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；卤素；(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羟基；(C6-C10)-芳基；或(C1-C8)-烷氧基，和R8表示羟基；NR6R7，其中R6和R7定义如上；任选被取代的(C1-C8)-烷基；(C1-C8)-烷氧基；任选被取代的(C6-C10)-芳基；(C6-C10)-芳氧基；或-O-(CH2)n-[(C6-C10)-芳基]，其中n＝1、2或3，和R4表示直链或支链(C1-C8)-烷基或(C2-C8)-链烯基，它们可任选地被下列取代基单取代或多取代：羟基；卤素；氰基；-C(O)-R5，其中R5定义如上；-C(O)-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6-C(O)-R8，其中R6和R8定义如上；-SO2-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6-SO2-R8，其中R6和R8定义如上；-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8，其中n＝0-2并且R8定义如上；(C1-C8)-烷氧基；任选被取代的(C6-C10)-芳氧基；任选被取代的具有至多3个N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基；任选被取代的(C6-C10)-芳基；或者被具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环取代，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代基团(＝O)；卤素；(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羟基；(C6-C10)-芳基；或被(C1-C8)-烷氧基取代，其中的杂环和杂芳基环各自可任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的(C6-C10)-芳基稠合，或者R4表示具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和的或不饱和的杂环，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；卤素；(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羟基；C6-C10-芳基；或被(C1-C8)-烷氧基取代，并且该杂环可任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的(C6-C10)-芳基或任选被取代的(C4-C7)-环烷基稠合。
9.权利要求8的用于预防和/或治疗疾病的通式(I)化合物和它们的互变异构体、各自的盐、水合物和醇化物，特征在于：R1、R2、R3相同或不同，它们各自独立地选自下列取代基：氢；羟基；任选被取代的(C1-C6)-烷基；任选被取代的苯基或萘基；任选被取代的(C1-C6)-烷氧基；-O-(CH2)n-CH＝CH2，其中n＝1或2；氟、氯、溴；硝基；氰基；-C(O)-R5；-C(O)-NR6R7；-NR6R7；-NR6-C(O)-R8；-O-C(O)-R8；-SO2-NR6R7；和-NR6-SO2R8，其中：R5表示：氢；羟基；任选被取代的(C1-C6)-烷基；任选被取代的(C3-C7)-环烷基；任选被取代的(C1-C6)-烷氧基；任选被取代的苯基或萘基；任选被取代的苯氧基或萘氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1、2或3，其中苯基或萘基可通过两个相邻的环原子与任选被取代的(C4-C7)-环烷基稠合，或者R5表示5-7元饱和的或不饱和的杂环，该杂环部分可被下列取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯、溴；任选被取代的(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羟基；任选被取代的苯基或萘基；或被(C1-C6)-烷氧基取代，或者R5表示任选被取代的具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，其中杂环和杂芳基环可各自任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的苯基或萘基或者任选被取代的(C4-C7)-环烷基稠合，和R6和R7相同或不同并且表示：氢；任选被取代的(C1-C6)-烷基；任选被取代的苯基或萘基；或表示任选被取代的具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，或者R6和R7与和其任选地相连的氮原子一起形成具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和的杂环，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯、溴；(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羟基；苯基或萘基；或(C1-C6)-烷氧基，和R8表示NR6R7，其中R6和R7定义如上；任选被取代的(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷氧基；任选被取代的苯基或萘基；苯氧基或萘氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1、2或3，和R4表示直链或支链(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-链烯基，它们可任选地被下列取代基单取代或多取代：羟基；氟、氯、溴；氰基；-C(O)-R5，其中R5定义如上；-C(O)-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6-C(O)-R8，其中R6和R8定义如上；-SO2-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6-SO2-R8，其中R6和R8定义如上；-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8，其中n＝0-2并且R8定义如上；(C1-C6)-烷氧基；任选被取代的苯氧基或萘氧基；任选被取代的具有至多3个N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基；任选被取代的苯基或萘基；或者被具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环取代，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯、溴；(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羟基；苯基或萘基；或被(C1-C6)-烷氧基取代，其中的杂环和杂芳基环各自可任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的苯基或萘基稠合，或者R4表示具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和的或不饱和的杂环，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯、溴；(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羟基；苯基或萘基；或被(C1-C6)-烷氧基取代，并且该杂环可任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的苯基或萘基或者任选被取代的(C4-C7)-环烷基稠合。
10.权利要求8或9的用于预防和/或治疗疾病的通式(I)化合物和它们的互变异构体、各自的盐、水合物和醇化物，特征在于：R1、R2、R3相同或不同，它们各自独立地选自下列取代基：氢；羟基；任选被取代的(C1-C4)-烷基；任选被取代的苯基；任选被取代的(C1-C4)-烷氧基；-O-(CH2)n-CH＝CH2，其中n＝1；氟、氯；硝基；氰基；-C(O)-R5；-C(O)-NR6R7；-NR6R7；-NR6-C(O)-R8；-O-C(O)-R8；-SO2-NR6R7；和-NR6-SO2R8，其中：R5表示：氢；羟基；任选被取代的(C1-C4)-烷基；任选被取代的(C3-C7)-环烷基；任选被取代的(C1-C4)-烷氧基；任选被取代的苯基；任选被取代的苯氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1，其中苯基可通过两个相邻的环原子与任选被取代的(C5-C6)-环烷基稠合，或者R5表示5-7元饱和的或不饱和的杂环，该杂环部分可被下列取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯；任选被取代的(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羟基；任选被取代的苯基；或被(C1-C4)-烷氧基取代，或者R5表示任选被取代的具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，其中杂环和杂芳基环可各自任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的苯基或者任选被取代的(C5-C6)-环烷基稠合，和R6和R7相同或不同并且表示：氢；任选被取代的(C1-C4)-烷基；任选被取代的苯基；或表示任选被取代的具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，或者R6和R7与和其任选地相连的氮原子一起形成具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和的杂环，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯；(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羟基；苯基；或(C1-C4)-烷氧基，和R8表示NR6R7，其中R6和R7定义如上；任选被取代的(C1-C4)-烷基；(C1-C4)-烷氧基；任选被取代的苯基；苯氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1，和R4表示直链或支链(C1-C4)-烷基或(C2-C4)-链烯基，它们可任选地被下列取代基单取代或多取代：羟基；氟、氯；氰基；-C(O)-R5，其中R5定义如上；-C(O)-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6-C(O)-R8，其中R6和R8定义如上；-SO2-NR6R7，其中R6和R7定义如上；-NR6-SO2-R8，其中R6和R8定义如上；-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8，其中n＝0-2并且R8定义如上；(C1-C4)-烷氧基；任选被取代的苯氧基；任选被取代的具有至多3个N、O和/或S的杂原子的5-6元杂芳基，选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基；任选被取代的苯基；或者被具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环取代，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯；(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羟基；苯基；或被(C1-C4)-烷氧基取代，其中的杂环和杂芳基环各自可任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的苯基稠合，或者R4表示具有至多3个选自N、O和/或S的杂原子的5-7元饱和的或不饱和的杂环，该杂环部分可任选地被选自下列的相同或不同取代基单取代或多取代：氧代(＝O)；氟、氯；(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羟基；苯基；或被(C1-C4)-烷氧基取代，并且该杂环可任选地通过两个相邻的环原子与任选被取代的苯基或者任选被取代的(C5-C6)-环烷基稠合。
11.权利要求8-10任一项的用于预防和/或治疗疾病的通式(I)化合物和它们的互变异构体、各自的盐、水合物和醇化物，特征在于：R1、R2、R3相同或不同，它们各自独立地选自下列取代基：氢；羟基；甲基；三氟甲基；甲氧基；式-O-CH2-CH2-OH、-O-CH2-COOH或-O-CH2-CH＝CH2的基团；氟、氯或溴；硝基；氰基；-C(O)OH或-C(O)OCH3；-C(O)NH2；-NH2；-NH-C(O)-CH3；-O-C(O)-CH3或-O-C(O)-C2H5；下式的基团
Figure A0081668000301
或
Figure A0081668000302
和-NH-SO2CH3或-NH-SO2C6H5，和R4表示直链或支链(C1-C4)-烷基，它们可任选被下列基团单取代或多取代：羟基；氨基；-C(O)-OCH3；-C(O)-NH2、-C(O)-HNCH3、-C(O)-HNC2H5或-C(O)-HNC6H5；-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHC2H5、-NHC(O)OCH3或-NHC(O)OC2H5；-SO2-NH2；-NH-SO2-CH3或-NH-SO2-C2H5；-OCH3；苯基，它可被硝基、氰基、氟、甲氧基、二氟甲氧基、甲氧羰基或对甲苯磺酰基甲基取代；吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基或噻唑基，它们各自可被相同或不同的选自甲基、硝基和氯的基团一或二取代；噁二唑基，它可被苯基或甲氧基苯基取代；或者下式的基团或者R4表示烯丙基或3，3-二甲基烯丙基，
12.权利要求8-11任一项的用于预防和/或治疗疾病的通式(I)化合物和它们的互变异构体、各自的盐、水合物和醇化物，特征在于：R1、R2、R3相同或不同，它们各自独立地选自下列取代基：氢；羟基；甲基；甲氧基；式-O-CH2-CH2-OH、-O-CH2-COOH或-O-CH2-CH＝CH2的基团；氟或氯；硝基；氰基；-C(O)OH或-C(O)OCH3；-C(O)NH2；-NH2；-NH-C(O)-CH3；-O-C(O)-CH3或-O-C(O)-C2H5；下式的基团
Figure A0081668000312
或
Figure A0081668000313
和-NH-SO2CH3或-NH-SO2C6H5，和R4表示直链或支链(C1-C4)-烷基，它们可任选被下列基团单取代或多取代：羟基；氨基；-C(O)-OCH3；-C(O)-NH2、-C(O)-HNCH3、-C(O)-HNC2H5或-C(O)-HNC6H5；-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHC2H5、-NHC(O)OCH3或-NHC(O)OC2H5；-SO2-NH2；-NH-SO2-CH3或-NH-SO2-C2H5；-OCH3；苯基；邻硝基苯基；或者下式的基团
Figure A0081668000321
或
Figure A0081668000322
或者R4表示烯丙基。
13.一种药物或药物组合物，含有至少一种权利要求8-12任一项的通式(I)化合物。
14.一种药物或药物组合物，含有至少一种选择性腺苷受体配体，优选选择性腺苷A1、腺苷A2a和/或A2b受体配体。
15.权利要求13或14的药物，还含有药理学上可接受的载体和赋形剂。
16.权利要求13或14任一项的药物，它们用于预防和/或治疗疾病，尤其是心血管疾病；泌尿生殖性疾病；呼吸道疾病；炎性和神经炎性疾病；多尿症，尤其是糖尿病；神经变性疾病；疼痛；癌症；以及肝纤维化和肝硬化。
17.选择性腺苷受体配体，优选选择性腺苷A1、腺苷A2a和/或腺苷A2b受体配体用于预防和/或治疗疾病的用途，所述疾病尤其是心血管疾病；泌尿生殖性疾病；呼吸道疾病；炎性和神经炎性疾病；多尿症，尤其是糖尿病；神经变性疾病；疼痛；癌症；以及肝纤维化和肝硬化。
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