TW201305117A - [3-(1-(1h-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於新穎化合物[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥、其製備方法、含有該等化合物之醫藥組合物及其作為治療由腎上腺素激導性受體介導之病況之醫藥的用途。
Description
本發明係關於醫藥化合物,特定言之[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇及其對映異構體之酯類前藥的領域。本發明另外關於製備此等醫藥化合物之方法、含有該等化合物之組合物及其用於治療及預防疾病之用途。
本申請案主張2010年9月16日申請之美國臨時專利申請案第61/383,370號之優先權,該申請案之全部揭示內容以引用的方式併入本文中。
已藉由分子及藥理學方法表徵了3種α-1及3種α-2腎上腺素激導性受體。活化此等α受體會引發具有有用的治療性應用之生理反應。
一般稱為美托咪定(medetomidine)之化合物4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑為一種用於使動物鎮靜之α2腎上腺素激導性促效劑。美托咪定之(S)對映異構體(S) 4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑(一般稱為右美托咪定(dexmedetomidine))之鹽酸鹽亦指定用作貓及狗中之鎮靜劑或止痛劑。
右美托咪定之代謝物為(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇以及其外消旋混合物,化合物[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇描述於Hui,Y.-H等人,Journal of Chromatography,(1997),762(1+2),281-291之文獻中。
[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇描述於Journal of Heterocyclic Chemistry(1993),30(6),(1645-1651)中Stoilov等人之「Synthesis of detomidine and medetomidine metabolites: 1,2,3-trisubstituted arenes with 4'(5')-imidazolylmethyl groups」中。
Kavanagh等人在Journal of Chemical Research,Synopses(1993),(4),152-3中之「Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine{1-(2,3-dimethylphenyl)-1-[imidazol-4(5)-yl]ethane」中描述了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇。
[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇]由Salonen等人在Xenobiotica(1990),20(5),471-80中之「Biotransformation of Medetomidine in the Rat」中描述。
PCT國際申請案WO 2010093930 A1揭示了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇及其(S)及(R)對映異構體。
本發明提供[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥、其製備方法、含有該等酯類前藥之醫藥組合物及其作為醫藥之用途。在水解及/或酶促裂解酯官能基時,母體化合物[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇釋放以充當α2腎上腺素激導性受體之選擇性調節劑。
在另一態樣中,本發明提供(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥、其製備方法、含有該等酯類前藥之醫藥組合物及其作為醫藥之用途。在水解及/或酶促裂解酯官能基時,母體化合物活性代謝物(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇釋放以充當α2腎上腺素激導性受體之選擇性調節劑。
在另一態樣中,本發明提供(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥、其製備方法、含有該等酯類前藥之醫藥組合物及其作為醫藥之用途。在水解及/或酶促裂解酯官能基時,母體化合物(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇釋放以充當α2腎上腺素激導性受體之選擇性調節劑。
此等新穎化合物適用於治療或預防哺乳動物(包括人類)中多種可由α2A、2B、2C活化而減輕的病況及疾病,包括(但不限於)治療或預防青光眼、眼內壓升高、缺血性神經病、眼神經病、疼痛、內臟痛、角膜疼痛、頭痛、偏頭痛、癌症痛、背痛、腸激躁症候群疼痛、肌肉疼痛及與糖尿病性神經病變相關之疼痛、治療糖尿病性視網膜病變、其他視網膜退化性病況、中風、認知缺乏(cognitive deficit)、神經精神病況(neropsychiatric condition)、藥物依賴及成癮、症狀戒斷、強迫症(obsessive-compulsive disorder)、肥胖症、胰島素抗性、壓力相關病況、腹瀉、多尿症(diuresis)、鼻充血、痙攣、注意力不足病症、精神病、焦慮、抑鬱、自體免疫性疾病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、胃炎、阿茲海默氏(Alzheimer's)及帕金森氏(Parkinson's)ALS、其他神經退化性疾病、皮膚病況、皮膚紅斑(發紅)及發炎、痤瘡(acne)、年齡相關性黃斑部變性(age related macular degeneration)、濕性黃斑部變性、乾性黃斑部變性、地圖狀萎縮症(geographic atrophy)、糖尿病性黃斑部水腫、腫瘤、創口癒合、發炎及視網膜靜脈閉塞、增強患有由包括青光眼之病況所致之視力降低之患者的視力、色素性視網膜炎(retinitis pigmentosa)及繼發於多發性硬化症之神經炎、紅斑痤瘡(rosacea)(僅皮膚下之血管擴張)、曬傷、慢性日照損傷、離散紅斑、牛皮癬、痤瘡(acne rosacea)、停經相關性潮熱(menopause-associated hot flash)、由睪丸切除異位性皮膚炎(orchiectomyatopic dermatitis)引起之潮熱、光老化、脂溢性皮膚炎(seborrheic dermatitis)、過敏性皮膚炎、皮膚發紅、面部毛細血管擴張(先前存在之小血管之擴張)、肥大性酒渣鼻(rhinophymia)(伴有濾泡性擴張之鼻肥大)、紅球狀鼻(red bulbous nose)、痤瘡樣皮疹(可為滲出物(ooze)或痂(crust))、面部灼燒或刺痛感、眼睛受刺激及充血及多水、皮膚紅斑、伴有皮膚血管擴張之皮膚機能亢進、來耳氏症候群(Lyell's syndrome)、史蒂芬-瓊森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、輕型多形性紅斑(erythema multiforme minor)、重型多形性紅斑(erythema multiforme major)及其他發炎性皮膚疾病。
本發明係關於作為具有治療效用之α-2促效劑之新穎化合物,其為[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇、(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇及(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥。
在一較佳實施例中,本發明係關於作為具有治療效用之α-2促效劑之(S)-[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯類前藥。在水解或酶促裂解酯官能基時,母體化合物活性代謝物(S)-[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇釋放以充當α2腎上腺素激導性受體之選擇性調節劑。
在本發明之一態樣中,本發明係關於一種包含以下、基本上由以下組成或由以下組成之醫藥組合物:治療有效量之[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥或其對映異構體、非對映異構體、水合物、溶劑合物、晶體形式及個別異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中,本發明係關於一種包含以下、基本上由以下組成或由以下組成之醫藥組合物:治療有效量之(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥或其對映異構體、非對映異構體、水合物、溶劑合物、晶體形式及個別異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中,本發明係關於一種包含以下、基本上由以下組成或由以下組成之醫藥組合物:治療有效量之(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥或其對映異構體、非對映異構體、水合物、溶劑合物、晶體形式及個別異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
「前藥」通常以術語「可代謝裂解之衍生物」表示,其係指在活體內例如藉由在血液中水解而快速轉化成本發明之母體化合物的化合物形式。因此,前藥為帶有需先藉由生物轉化反應移除之基團然後才展現其藥理學作用的化合物。此等基團包括在活體內易於自攜帶其之化合物裂解之部分,該化合物在裂解後保持或變得具有藥理學活性。此等可代謝裂解之基團形成為習此相關技藝之人士所熟知的一個類別。其包括(但不限於)以下基團:諸如烷醯基(亦即乙醯基、丙醯基、丁醯基及其類似基團)、未經取代及經取代之碳環芳醯基(諸如苯甲醯基、經取代之苯甲醯基及1-萘甲醯基及2-萘甲醯基)、烷氧基羰基(諸如乙氧羰基)、三烷基矽烷基(諸如三甲基矽烷基及三乙基矽烷基)、與二羧酸形成之單酯(諸如丁二醯基)、磷酸酯、硫酸酯、磺酸酯、磺醯基、亞磺醯基及其類似基團。攜帶可代謝裂解之基團之化合物的優點在於其可藉由所存在可代謝裂解之基團對母體化合物賦予的增強之溶解性及/或吸收速率而展現改良之生物可用性。(T. Higuchi及V. Stella,「Pro-drugs as Novel Delivery System」,A.C.S. Symposium Series之第14卷;「Bioreversible Carriers in Drug Design」,Edward B. Roche編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987)。
在一態樣中,本發明因此提供一種具有式I之化合物、其個別對映異構體、其個別非對映異構體、其個別水合物、其個別溶劑合物、其個別晶體形式、其個別異構體、其個別互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽,
其中:R1為H或C1-3烷基;R2為H或C1-3烷基;R3為H、C1-10烷基、雜環或芳基;且R為C1-10烷基、雜環或芳基。
在一較佳態樣中,本發明因此提供一種具有式II之化合物、其個別對映異構體、其個別非對映異構體、其個別水合物、其個別溶劑合物、其個別晶體形式、其個別異構體、其個別互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽,
其中:R1為H或C1-3烷基;R2為H或C1-3烷基;R3為H、C1-10烷基、雜環或芳基;且R為C1-10烷基、雜環或芳基。
在另一態樣中,本發明因此提供一種具有式III之化合物、其個別對映異構體、其個別非對映異構體、其個別水合物、其個別溶劑合物、其個別晶體形式、其個別異構體、其個別互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽,
其中:R1為H或C1-3烷基;R2為H或C1-3烷基;R3為H、C1-10烷基、雜環或芳基;且R為C1-10烷基、雜環或芳基。
以下段落提供構成本發明化合物之各種化學部分之定義,且除非另外明確陳述,否則意欲該等定義一律適用於說明書及申請專利範圍全篇。
如本文所用之術語「烷基」定義為包括具有直鏈或分支鏈烷烴部分或其組合且含有1-10個碳原子、較佳1-8個碳原子且更佳1-4個碳原子之飽和單價烷烴部分。烷基部分可視情況經(但不限於)胺基、芳基、鹵素取代。1個亞甲基(-CH2-)可經羰基、-NH-、羧基、醯胺、硫或氧置換。實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基、第二丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、3-甲基-丁基、2-胺基-N-異丁基乙醯胺、異丁基、第三丁基、異丙基、乙基苯基、甲基苯基、2-胺基-3-甲基-丁醯胺-N-2-甲基-1-丙基、1-胺基-2-甲基-丙-1-基。
如本文所用之術語「雜環」定義為含有中斷碳環結構之至少1個選自O或N或S或其組合之雜原子的芳族或非芳族5至10員單環或雙環。雜環可視情況經(但不限於)C1-6烷基、胺基、鹵素、-O(C1-6烷基)、-OC(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、-NHC(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)基團取代。實例包括(但不限於)呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、異苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、異噁唑基、喹唑啉基、噠嗪基、啉基、酞嗪基、喹喏啉基、黃嘌呤基(xanthinyl)、次黃嘌呤基(hypoxanthinyl)、喋啶基、5-氮雜胞嘧啶核苷基(5-azacytidinyl)、5-氮雜尿嘧啶基(5-azauracilyl)、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基及哌嗪基。
如本文所用之術語「芳基」定義為自由含有6-10個碳原子之單環或雙環組成之芳族烴藉由移除1個氫原子而衍生的有機部分,諸如苯基或萘基。芳基可視情況經(但不限於)C1-6烷基、胺基、鹵素、-O(C1-6烷基)、-OC(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、-NHC(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)基團取代。實例包括(但不限於)苯基、萘基。
如本文所用之術語「H」係指氫原子。
如本文所用之術語「O」係指氧原子。
如本文所用之術語「S」係指硫原子。
如本文所用之術語「N」係指氮原子。
如本文所用之術語「胺基」係指式-NH2之基團。
如本文所用之術語「醯胺」係指式-C(O)NH-或-NHC(O)-之基團。
如本文所用之術語「鹵素」係指氯、溴、碘或氟原子。
如本文所用之術語「羰基」係指式-C=O之基團。
如本文所用之術語「羧基」係指式-C(O)O-或-OC(O)-之基團。
一般而言,R1為H或C1-3烷基。較佳R1為C1-3烷基。最佳R1為甲基。
一般而言,R2為H或C1-3烷基。較佳R2為C1-3烷基。最佳R2為甲基。
一般而言,R3為H、C1-10烷基、雜環或芳基。較佳R3為H、苯基或C1-10烷基。最佳R3為H。
一般而言,R為C1-10烷基、雜環或芳基。較佳R為甲基、異丁基、第三丁基、異丙基、乙基苯基、苯基、2-胺基-1-苯基乙基、2-(2-胺基-3-甲基-丁醯胺基)-2-甲基-丙-1-基、1-胺基-2-甲基-丙-1-基、2-(2-胺基-乙醯胺基)-2-甲基-丙-1-基。最佳R基團為第三丁基、異丙基。
如本文所用,「互變異構體」係指質子在相鄰單鍵與雙鍵之間遷移。互變異構過程為可逆的。本文所述之化合物可經歷在化合物之物理特性內之任何可能的互變異構作用。以下為可在本文所述之化合物中發生之互變異構實例:
本發明化合物為:異丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2,2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;乙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;苯甲酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2-胺基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2-(2-胺基-3-甲基-丁醯胺基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2-(2-胺基-乙醯胺基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2-胺基-3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯。
本發明之中間物為:異丁酸3-[(S)-1-(1-異丁醯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2,2-二甲基-丙酸3-{(S)-1-[1-(2,2-二甲基-丙醯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苯甲酯;乙酸3-[(S)-1-(1-乙醯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;苯甲酸3-[(S)-1-(1-苯甲醯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;3-甲基-丁酸2-甲基-3-{(S)-1-[1-(3-甲基-butyryl)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-苯甲酯;苯基-丙酸2-甲基-3-{(S)-1-[1-(3-苯基-丙醯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-苯甲酯;2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸3-{(S)-1-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苯甲酯;2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯胺基)-3-甲基-丁酸3-{(S)-1-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苯甲酯;2-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯胺基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙醯胺基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2-第三丁氧基羰基胺基-3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯。
一些式I、式II及式III之化合物及一些其中間物在其結構中具有至少1個立體對稱中心。此立體對稱中心可以(R)或(S)組態存在,該(R)及(S)表示法按照Pure Appli. Chem.(1976),45,11-13中所述之規則使用。
本發明化合物可以不同多晶型形式存在。儘管上式中未明確指示,但此等形式意欲包括在本發明之範疇內。
式I、式II或式III之化合物及其鹽可呈溶劑合物形式,其包括在本發明之範疇內。此等溶劑合物包括例如水合物、醇化物及其類似物。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留以上鑑別之化合物之所要生物活性且展現最小或無不合需要之毒理學效應的鹽或錯合物。本發明之「醫藥學上可接受之鹽」包括式I、式II或式III化合物能夠形成之治療活性、無毒鹼鹽或酸鹽形式。
以鹼之游離形式存在之式I、式II或式III化合物之酸加成鹽形式可藉由用以下處理游離鹼獲得:適當酸,諸如無機酸,例如(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及其類似物;或有機酸,諸如(但不限於)檸檬酸、乙酸、草酸、酒石酸、丁二酸、蘋果酸、反丁烯二酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸(tannic acid)、棕櫚酸、海藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、萘二磺酸及聚半乳糖醛酸,以及鹼加成鹽,諸如與鹼金屬及鹼土金屬(諸如鈉、鉀及鈣及其類似物)形成之鹼加成鹽(Handbook of Pharmaceutical Salts,P.Heinrich Stahal及Camille G. Wermuth(編),Verlag Helvetica Chemica Acta-Zrich,2002,329-345)。
化合物亦可以熟習此項技術者已知之醫藥學上可接受之四級鹽形式投與,該等四級鹽具體包括(但不限於)式-NY+Z-之四級銨鹽,其中Y為氫、烷基或苯甲基,且Z為抗衡離子,包括(但不限於)氯離子、溴離子、碘離子、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(諸如反丁烯二酸根、苯甲酸根、丁二酸根、乙酸根、羥乙酸根、順丁烯二酸根、蘋果酸根、反丁烯二酸根、檸檬酸根、酒石酸根、抗壞血酸根、苯甲酸根、肉桂酸根、杏仁酸根、苯甲酸根及二苯基乙酸根)。
在本發明之另一實施例中,提供一種於其醫藥學上可接受之載劑中包括至少一種本發明化合物之醫藥組合物。片語「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且不對其接受者有害。
本發明之醫藥組合物可以固體、溶液、乳液、分散液、貼片、微胞、脂質體及其類似物形式使用,其中所得組合物含有作為活性成分之一或多種本發明化合物與適於經腸或非經腸施用之有機或無機載劑或賦形劑混合。本發明化合物可例如與常用於錠劑、丸粒、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及任何其他適用形式之醫藥學上可接受之無毒載劑組合。可使用之載劑包括(但不限於)葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露糖醇、澱粉糊、三矽酸鎂、滑石、玉米澱粉、角蛋白(keratin)、膠態二氧化矽、馬鈴薯澱粉、尿素、中鏈長三酸甘油酯、葡聚糖及適用於製造呈固體、半固體或液體形式之製劑的其他載劑。此外,可使用助劑、穩定劑、增稠劑及著色劑及香料。本發明化合物以足以對過程或疾病病況產生所要效應之量包括在醫藥組合物中。
含有本發明化合物之醫藥組合物可呈適於經口使用之形式,例如呈錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性散劑或顆粒劑、乳液、硬質或軟質膠囊、或糖漿或酏劑形式。意欲供經口使用之組合物可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法製備且此等組合物可含有一或多種選自由甜味劑(諸如蔗糖、乳糖或糖精)、調味劑(諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃油)、著色劑及防腐劑組成之群之藥劑以提供醫藥學上精美且可口之製劑。含有本發明化合物與醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合之錠劑亦可藉由已知方法製造。所用賦形劑可為例如(1)惰性稀釋劑,諸如碳酸鈣、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;(2)成粒劑及崩解劑,諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或海藻酸;(3)黏合劑,諸如黃蓍膠、玉米澱粉、明膠或阿拉伯膠;及(4)潤滑劑,諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆或其可藉由已知技術進行包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且藉此提供歷經較長時期之持續作用。舉例而言,可採用時間延遲物質,諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。在一些情況下,供經口使用之調配物可呈硬質明膠膠囊形式,其中本發明化合物與惰性固體稀釋劑,例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土(kaolin)混合。其亦可呈軟質明膠膠囊形式,其中本發明化合物與水或油介質,例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
醫藥組合物可呈無菌可注射懸浮液形式。此懸浮液可根據已知方法使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑進行調配。無菌可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液,例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的,可採用任何溫和不揮發性油,包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯、脂肪酸(包括油酸)、天然產生之植物油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等)、或合成脂肪媒劑(如油酸乙酯或其類似物)。需要時可併入緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑及其類似物。
本發明亦關於式I、式II或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途,其係用於製造用於治療性應用之藥劑。本發明亦關於製造欲用於治療性應用之藥劑之方法,其中使用具有通式I、通式II或通式III之化合物或其醫藥活性衍生物或鹽。
因為個別個體可能在症狀之嚴重性方面存在廣泛變化且各藥物具有其獨特治療特性,所以對各個體所採用之精確投藥模式及劑量留待醫師進行判斷。將向患者經口投與呈任何可接受形式之化合物,諸如錠劑、液體、膠囊、散劑及其類似物,或其他途徑可能合乎需要或必要,特定言之在患者遭受噁心之情況下。此等其他途徑可無例外地包括經皮、非經腸、皮下、鼻內、經由植入支架、鞘內、玻璃體內、眼睛局部、眼睛背面、肌肉內、靜脈內及直腸內傳遞模式。在任何指定情況下,所欲投與化合物之實際量將由醫師考慮相關情形,諸如病況之嚴重性、患者之年齡及體重、患者之一般身體狀況、病況之病因、及投藥途徑下決定。另外,調配物可經設計以歷經指定時期延遲活性化合物之釋放,或以便小心控制在療法之過程中在指定時間釋放之藥物的量。
[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇、(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇或(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥及其醫藥學上可接受之鹽可經由不同途徑投與,該等途徑包括(但不限於)局部滴眼劑、直接注射、施用於眼睛背面、或可進一步增強較長作用持續時間之調配物,諸如緩慢釋放丸粒、懸浮液、凝膠或持續傳遞裝置,諸如此項技術中已知之任何適合藥物傳遞系統(DDS)。儘管局部投藥較佳,但此化合物亦可用於如美國專利7,931,909中所述之眼內植入物中,該專利以引用的方式併入本文中。此等生物相容性眼內植入物包括[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇、(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇或(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥及與[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇、(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇或(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥相關以促進其持續延長時期釋放至眼睛中的聚合物。
藥品之眼用調配物在此項技術中為熟知的且描述於例如美國專利申請公開案第20050059583號;第20050277584號;美國專利第7,297,679號;及第20070015691號;及美國專利第5,474,979號及第6,582,718號中,所有該等專利之揭示內容皆以引用的方式併入本文中。[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇、(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇或(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥可與如美國專利第7,491,383 B2號中揭示之功效增強組分一起調配,該專利以全文引用的方式併入本文中。
就本發明而言,除非具體提及特定異構形式,否則提及化合物意欲涵蓋呈各種可能異構形式之化合物及其混合物。
本發明亦關於製備具有通式I、通式II或通式III之化合物之方法。
以下闡述之合成流程說明可如何製備本發明化合物。熟習此項技術者將能夠按常規修改及/或改適以下流程以合成由式I、式II或式III涵蓋之任何本發明化合物。
在第一步驟中,(S)-[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇(CAS 189255-79-6)可與所要醯氯在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、三乙胺(TEA)及4-二甲基胺基吡啶(DMAP)存在下反應。在藉由萃取進行典型處理後,殘餘物可藉由中壓液相層析(MPLC)(含0%至40%乙酸乙酯之己烷)純化,產生呈固體狀之中間化合物。
在第二步驟中,在第一反應中獲得之中間物可與甲醇(MeOH)反應。殘餘物可藉由MPLC(含50%乙酸乙酯之己烷,接著5% 7 N氨/甲醇/二氯甲烷)純化,產生呈固體狀之所要化合物。
應瞭解上文一般性描述及下文詳細描述均僅具例示性及說明性且不對所主張之本發明構成限制。如本文所用,除非另外具體陳述,否則使用單數包括複數。
本發明包括所有醫藥學上可接受之同位素增濃化合物。任何本發明化合物皆可含有經增濃或不同於天然比率之一或多種同位素原子,諸如氘2H(或D)替代氕1H(或H),或使用13C增濃物質替代12C,及其類似替代。對於N、O及S可採用類似取代。使用同位素可有助於本發明之分析態樣以及治療態樣。舉例而言,使用氘可藉由改變本發明化合物之代謝(速率)而增加活體內半衰期。此等化合物可根據藉由使用同位素增濃試劑所述之製備進行製備。
以下實例僅出於說明目的,且其既不欲亦不應解釋為以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將瞭解可在不超出本發明之精神或範疇下作出以下實例之變化及修改。
實例中提及之化合物之IUPAC名稱利用第8版ACD產生。
除非實例中另外規定,否則根據以下方法進行化合物之表徵:NMR光譜利用300 MHz Varian記錄且在室溫下獲取。化學位移以ppm給出,以內部TMS或殘餘溶劑信號為參考。
合成未描述之所有試劑、溶劑、催化劑皆購自化學品供應商,諸如Sigma Aldrich、Fluka、Lancaster,然而提及了CAS登記號之一些已知反應中間物係遵循已知程序自製。
通常,本發明之化合物藉由急驟管柱層析進行純化。
實例中使用以下縮寫:
DCM 二氯甲烷
MeOH 甲醇
CD3OD 氘化甲醇
NH3 氨
Na2SO4 硫酸鈉
DMF N,N-二甲基甲醯胺
MgSO4 硫酸鎂
EtOAc 乙酸乙酯
i-PrOH 異丙醇
CDCl3 氘化氯仿
MPLC 中壓液相層析
DMF 二甲基甲醯胺
TEA 三乙胺
THF 四氫呋喃
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
RT 室溫
Boc-L-纈胺酸 N-(第三丁氧基羰基)-L-纈胺酸
Boc-甘胺酸 N-(第三丁氧基羰基)甘胺酸
Boc-L-苯丙胺酸 N-(第三丁氧基羰基)-L-苯丙胺酸
HCl 鹽酸
H2O 水
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
NaHCO3 碳酸氫鈉
向(S)-[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇(1.34 g,6.2 mmol)於DMF(8 ml)及THF(50 ml)中之溶液中添加TEA(3.5 ml,24.8 mmol)、DMAP(780 mg,6.2 mmol)及異丁醯氯(2.18 g,20.5 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16小時,用H2O淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌,且經Na2SO4乾燥,並在減壓下濃縮。殘餘物藉由MPLC(含0%至40%乙酸乙酯之己烷)純化,得到呈固體狀之中間物1。
1H-NMR(CD3OD,δ ppm): 1.15(d,J=7.03 Hz,6H),1.26(d,6H,J=6.74 Hz),1.56(d,J=7.03 Hz,3H),2.34(s,3H),2.58(七重峰,J=7.03 Hz,1H),3.34(七重峰,J=7.74 Hz,1H),4.42(q,J=7.03 Hz,1H),5.15(s,2H),7.07-7.10(m,2H),7.12-7.15(m,1H),7.31(s,1H),8.35(s,1H)。
中間物2-6以與實例1中所述之方法類似之方式以(S)-[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇為起始物質進行製備。
在各情況下使用之醯氯及結果列於下表1中。
將中間物1溶解於MeOH(50 ml)中且混合物在室溫下攪拌24小時並接著在減壓下濃縮。殘餘物藉由MPLC(含50%乙酸乙酯之己烷,接著5% 7 N NH3/MeOH/DCM)純化,得到呈固體狀之化合物1。
1H-NMR(CD3OD;δ ppm): 1.15(d,J=7.03 Hz,6H),1.54(d,J=7.03 Hz,3H),2.33(s,3H),2.56(七重峰,J=7.03 Hz,1H),4.42(q,J=7.03 Hz,1H),5.15(s,2H),6.70(s,1H),7.07-7.10(m,2H),7.12-7.15(m,1H),7.55(s,1H)。
本發明之化合物2-6根據實例2中所述之程序,藉由使相應中間物與甲醇反應進行製備。結果列於下表2中。
向(S)-[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇(216 mg,1.0 mmol)於DMF(2 ml)及THF(12 ml)中之溶液中添加EDCI(671 mg,3.5 mmol)、DMAP(427 mg,3.5 mmol)及Boc-L-纈胺酸(651 mg,3.0 mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時,用H2O淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用H2O、鹽水洗滌,且經Na2SO4乾燥,並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(含30%乙酸乙酯之己烷)純化,得到呈白色固體狀之中間物7。
1H-NMR(CD3OD;δ ppm): 0.85-1.01(m,12H),1.20-1.48(m,18H),1.56(d,J=7.03 Hz,3H),2.01-2.20(m,2H),2.35(s,3H),4.03(m,1H),4.42(q,J=7.03 Hz,1H),4.60-4.65(m,1H),5.15-5.29(m,2H),7.10-7.20(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.33(s,1H),8.44(s,1H)。
標題化合物根據實例2中所述之程序自中間物7(600 mg,0.98 mmol)於30 ml MeOH中製備。
1H-NMR(CD3OD;δ ppm): 0.85-0.95(m,6H),1.42(m,9H),1.54(d,J=7.03 Hz,3H),2.05(m,1H),2.33(s,3H),4.00(d,J=6.15 Hz,1H),4.40(q,J=7.03 Hz,1H),5.15-5.28(m,2H),6.67(s,1H),7.10-7.20(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.55(s,1H)。
向中間物8(390 mg,0.94 mmol)中添加4 N HCl之二噁烷溶液(8 ml)。所得溶液在室溫下攪拌4小時,接著用H2O淬滅,用飽和NaHCO3水溶液中和且用含25%異丙醇之氯仿萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥,且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(含5% 7 N NH3/MeOH之DCM)純化,得到呈白色固體狀之化合物7。
1H-NMR(CD3OD;δ ppm): 0.85(d,J=6.74 Hz,3H),0.91(d,J=6.74 Hz,3H),1.54(d,J=7.03 Hz,3H),1.96(七重峰,J=6.74 Hz,1H),2.33(s,3H),3.28(d,J=6.74 Hz,2H),4.42(q,J=7.03 Hz,1H),5.20-5.25(m,2H),6.67(s,1H),7.10-7.12(m,2H),7.13-7.20(m,1H),7.55(s,1H)。
標題化合物根據實例3中所述之程序自化合物7(490 mg,1.55 mmol)、Boc-L-纈胺酸(1.01 g,4.67 mmol)、EDCI(1.04 g,5.42 mmol)及DMAP(671 mg,5.5 mmol)製備。
1H-NMR(CD3OD;δ ppm): 0.85-0.92(m,12H),1.43(s,9H),1.55(d,J=7.03 Hz,3H),1.97(m,1H),2.14(七重峰,J=6.60 Hz,1H),2.35(s,3H),3.88(d,J=7.30 Hz,1H),4.35(d,J=6.90 Hz,1H),4.42(d,J=7.03 Hz,1H),5.18-5.25(m,2H),6.67(s,1H),7.10-7.15(m,2H),7.17-7.20(m,1H),7.55(s,1H)。
標題化合物根據實例2中所述之程序自中間物9(750 mg,1.05 mmol)於30 ml MeOH中製備。
1H-NMR(CD3OD;δ ppm): 0.89(d,d,J=7.03 Hz,6H),1.44(s,9H),1.54(d,J=7.33 Hz,3H),2.14(七重峰,J=6.74 Hz,1H),2.33(s,3H),3.74(s,2H),4.35-4.55(m,2H),5.20(s,2H),6.67(s,1H),7.10-7.17(m,2H),7.19-7.23(m,1H),7.56(s,1H)。
標題化合物根據實例5中所述之程序自中間物10(450 mg,0.87 mmol)於8 ml 4 N HCl/二噁烷中製備。
1H-NMR(CD3OD;δ ppm): 0.85(d,J=7.03 Hz,3H),0.91(d,J=6.74 Hz,3H),0.92(d,J=7.3 Hz,3H),1.14(d,J=6.2 Hz,3H),1.54(d,J=7.03 Hz,3H),1.94(七重峰,J=5.2 Hz,1H),2.14(七重峰,J=6.2 Hz,1H),2.33(s,3H),3.18(d,J=5.2 Hz,1H),4.34(d,J=6.2 Hz,1H),4.42(q,J=7.03 Hz,1H),5.21-5.26(m,2H),6.67(s,1H),7.10-7.15(m,2H),7.18-7.20(m,1H),7.55(s,1H)。
標題化合物根據實例3中所述之程序自化合物8(405 mg,1.28 mmol)、Boc-甘胺酸(675 mg,3.86 mmol)、EDCI(859 mg,4.48 mmol)及DMAP(547 mg,4.48 mmol)製備。標題化合物藉由管柱層析使用含5% 7 N NH3/MeOH之DCM進行純化。
1H-NMR(CD3OD;δ ppm): 0.89(d,J=6.74 Hz,3H),0.91(d,J=6.74 Hz,3H),1.55(d,J=7.30 Hz,3H),2.14(七重峰,J=6.74 Hz,1H),2.33(s,3H),4.37(d,J=5.90 Hz,1H),4.42(q,J=7.03 Hz,1H),5.20-5.25(m,2H),6.67(s,1H),7.10-7.12(m,2H),7.13-7.20(m,1H),7.55(s,1H)。
標題化合物根據實例5中所述之程序自中間物11(320 mg,0.68 mmol)及10 ml 4 N HCl/二噁烷製備。
1H-NMR(CD3OD;δ ppm): 0.89(d,J=6.74 Hz,3H),0.91(d,J=6.74 Hz,3H),2.14(七重峰,J=6.74 Hz,1H),2.33(s,3H),4.37(d,J=5.90 Hz,1H),4.42(q,J=7.03 Hz,1H),5.20-5.25(m,2H),6.67(s,1H),7.10-7.12(m,2H),7.13-7.20(m,1H),7.55(s,1H)。
標題化合物根據實例3中所述之程序自(S)-[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇(216 mg,1.0 mmol)、Boc-L-苯丙胺酸(795 mg,3.0 mmol)、EDCI(671 mg,3.5 mmol)及DMAP(427 mg,3.5 mmol)製備。中間物12藉由管柱層析使用含35-100%乙酸乙酯之己烷進行純化。
1H-NMR(CD3OD;δ ppm): 1.36(s,9H),1.55(d,J=7.03 Hz,3H),2.28(s,3H),2.85-2.95(m,1H),3.05-3.11(m,1H),4.38(m,1H),4.40(q,J=7.03 Hz,1H),5.17(s,2H),6.69(s,1H),7.08-7.24(m,8H),7.55(s,1H)。
標題化合物根據實例5中所述之程序自中間物12(240 mg,0.52 mmol)及8 ml 4 N HCl/二噁烷製備。
1H-NMR(CD3OD;δ ppm): 1.54(d,J=7.03 Hz,3H),2.26(s,3H),2.90-3.00(m,2H),3.73(t,J=6.40 Hz,1H),4.40(q,J=7.03 Hz,1H),5.13-5.18(m,2H),6.68(s,1H),7.08-7.12(m,5H),7.13-7.22(m,3H),7.55(s,1H)。
使用以下檢測法來證明本發明化合物之效能及選擇性。
穩定表現牛α1A受體、人類α2A受體及嵌合G蛋白Gqi5之HEK 293細胞以每孔20,000-40,000個細胞塗鋪於經聚D-離胺酸塗佈之384孔板中且在補充有10%胎牛血清之DMEM中生長隔夜。為進行FLIPR(螢光影像板讀取器)評估,細胞用HBSS/HEPES緩衝液(1×亨克斯緩衝鹽溶液(Hanks Buffered Salt Solution),20 mM HEPES,pH 7.4)洗滌2次,隨後添加鈣敏感性染料Fluo-4-AM(4 μM Fluo-4-AM、0.04%普洛尼克酸(pluronic acid)於HBSS/HEPES緩衝液中)。在37℃下,細胞以染料負載40分鐘,接著用HBSS/HEPES緩衝液洗滌4次。對於促效劑與拮抗劑檢測兩者,測試化合物在0.64 nM-10,000 nM之間進行測試。
對於促效劑檢測法,藉由添加化合物之適當稀釋液來起始反應且捕捉短暫鈣信號。測定鈣曲線之峰高度且用於使用ActivityBase計算EC50及功效。去甲腎上腺素(Norepinephrine)為用於評估α-1及α-2受體活性之標準完全促效劑。
對於拮抗劑檢測法,添加藥物不會引發短暫鈣信號。然而,拮抗劑會以劑量依賴性方式阻斷標準促效劑之短暫鈣信號。殘餘去甲腎上腺素峰高度與未經拮抗之去甲腎上腺素峰高度進行比較以測定拮抗%。
EC50(有效)nM。n/a:無活性
Claims (12)
- 一種式I化合物、其個別對映異構體、其個別非對映異構體、其水合物、其溶劑合物、其晶體形式、其個別異構體、其個別互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽,
- 如請求項1之化合物,其具有式II,其個別非對映異構體、其水合物、其溶劑合物、其晶體形式、其個別異構體、其個別互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽,
- 如請求項1之化合物,其具有式III,其個別對映異構體、其個別非對映異構體、其水合物、其溶劑合物、其晶體形式、其個別異構體、其個別互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽,
- 如請求項2之化合物,其中R1為C1-3烷基,R2為C1-3烷基,R3為H且R為C1-10烷基。
- 如請求項2之化合物,其中R1為甲基,R2為甲基,R3為H且R為C1-4烷基。
- 如請求項2之化合物,其係選自:異丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2,2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;乙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;苯甲酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2-胺基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2-(2-胺基-3-甲基-丁醯胺基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2-(2-胺基-乙醯胺基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;及2-胺基-3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯。
- 如請求項2之化合物,其係選自:異丁酸3-[(S)-1-(1-異丁醯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2,2-二甲基-丙酸3-{(S)-1-[1-(2,2-二甲基-丙醯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苯甲酯;乙酸3-[(S)-1-(1-乙醯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;苯甲酸3-[(S)-1-(1-苯甲醯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;3-甲基-丁酸2-甲基-3-{(S)-1-[1-(3-甲基-丁醯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-苯甲酯;苯基-丙酸2-甲基-3-{(S)-1-[1-(3-苯基-丙醯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-苯甲酯;2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸3-{(S)-1-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苯甲酯;2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯胺基)-3-甲基-丁酸3-{(S)-1-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苯甲酯;2-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯胺基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙醯胺基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;及2-第三丁氧基羰基胺基-3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯。
- 一種醫藥組合物,其包含作為活性成分之治療有效量之式I化合物,
- 如請求項8之醫藥組合物,其中該化合物為式II化合物,
- 如請求項8之醫藥組合物,其中該化合物為式III化合物,
- 如請求項9之醫藥組合物,其中該化合物係選自:異丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2,2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;乙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;苯甲酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2-胺基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2-(2-胺基-3-甲基-丁醯胺基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2-(2-胺基-乙醯胺基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;及2-胺基-3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯。
- 如請求項9之醫藥組合物,其中該化合物係選自:異丁酸3-[(S)-1-(1-異丁醯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2,2-二甲基-丙酸3-{(S)-1-[1-(2,2-二甲基-丙醯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苯甲酯;乙酸3-[(S)-1-(1-乙醯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;苯甲酸3-[(S)-1-(1-苯甲醯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;3-甲基-丁酸2-甲基-3-{(S)-1-[1-(3-甲基-丁醯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-苯甲酯;苯基-丙酸2-甲基-3-{(S)-1-[1-(3-苯基-丙醯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-苯甲酯;2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸3-{(S)-1-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苯甲酯;2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯胺基)-3-甲基-丁酸3-{(S)-1-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苯甲酯;2-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯胺基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;2-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙醯胺基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;及2-第三丁氧基羰基胺基-3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯。
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