TW201240662A - Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for treating retinal diseases - Google Patents
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Description
201240662 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種治療需要此治療之個體之視網膜疾病 的方法,其包含投與治療有效量之包含咪唑 基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇或其對映異構體之酯類前藥的 組合物。 本申請案主張201 0年9月16曰申請之美國臨時專利申請 案第61/383,370號之優先權,該申請案之全部揭示内容以 引用的方式併入本文中。 【先前技術】 « 已藉由分子及藥理學方法表徵了 3種α-l及3種α-2腎上腺 素激導性受體。活化此等α受體會引發具有有用的治療性 應用之生理反應。 一般稱為美托味定(medetomidine)之化合物4-[1-(2,3-二 甲基苯基)乙基]-3//-咪唑為一種用於使動物鎮靜之心腎上 Q 腺素激導性促效劑。美托咪定之(*S)對映異構體(《S) 4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]_3//_咪唑(一般稱為右美托咪定 (dexmedetomidine))之鹽酸鹽亦指定用作貓及狗中之鎮靜 劑或止痛劑。 右美托咪定之代謝物為(幻[3-(1-(1//-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]曱醇以及其外消旋混合物,化合物 唾-4-基)乙基)-2-曱基苯基]甲醇描述於Hui,Y.-H等人, /owrwa/ 印知,〇 997),762(1+2),281-291 之文 獻中。 158923.doc 201240662 [3-( 1-(1//-咪唑-4-基)乙基)-2-曱基苯基]曱醇描述於 ο/'Tfeierocyc/z'c (1993),30(6),(1645-1651)中
Stoilov等人之「Synthesis of detomidine and medetomidine metabolites: 1,2,3-trisubstituted arenes with 4'(5')-imidazolylmethyl groups」中。
Kavanagh 等人在 Journal of Chemical Research, Synopses (1993), (4),152-3 _ 之「^Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine { 1-(2,3-dimethylphenyl)-1-[imidazol-4(5)-yl]ethane」中描述了 [3-(1-(1丑-咪唑-4-基)乙基)-2-曱基苯 基]甲醇。
美托咪定 4-(1-(2,3-二甲基苯基) 乙基)-1Η-咪唑 CAS 86347-14-0
右美托咪定 (S)-4-(l-(2,3-二曱基 苯基)乙基)-1Η-咪唑 CAS 189255-79-6
(R)-(3-(l-(lH-咪唑-4-基) 乙基)-2-曱基苯基)甲醇 (3-(1-(1Η-咪唑-4-基) 乙基)-2-甲基苯基)甲醇 CAS 128366-50-7
(S)-(3-(l-(lH-咪唑斗基) 乙基)-2-曱基苯基)曱醇 CAS 189255-79-6 CAS 1240244-32-9 [3-(1 - (1//- °米。坐-4-基)乙基)-2-曱基苯基)曱醇]由Salonen 等人在 ZenoMohcii (1990),20(5),471-80 中之「Biotransformation 158923.doc 201240662 of Medetomidine in the Rat」中描述。 PCT國際申請案WO 2010093930 A1揭示了 [3-(1-(11 咪 唑-4-基)乙基)-2_甲基苯基]甲醇及其(幻及(i?)對映異構體β 【發明内容】 已藉由分子及藥理學方法表徵了 3種αΐ及3種α2腎上腺素 激導性受體。活化此等α2受體會引發生理反應且具有有用 的治療作用。 本發明係關於一種治療需要此治療之個體之視網膜疾病 〇 ' ' 的方法,其包含投與治療有效量之包含[3-(1-( 咪唑_4_ 基)乙基)-2-甲基苯基]曱醇之酯類前藥的組合物。在水解 • 及7或酶促裂解酯官能基時,母體化合物[3-(1-(1//-咪唑_4_ 基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇釋放以充當α2腎上腺素激導性 受體之選擇性調節劑。 在另一態樣中,本發明係關於一種治療需要此治療之個 體之視網膜疾病的方法,其包含投與治療有效量之包含0) 〇 [3-(1-(liy-咪唑_4_基)乙基)-2-曱基苯基]甲醇之酯類前藥的 組合物或含有其之醫藥組合物。在水解及/或酶促裂解酯 官能基時,母體化合物活性代謝物(>s) [3_(1_(1好_咪唑-4_ 基)乙基)-2-曱基笨基]曱醇釋放以充當&2腎上腺素激導性 受體之選擇性調節劑。 在另-態樣中,本發明提供、係關於—種治療需要此治 療之個體之視網膜疾病的方法,其包含投與治療有效量之 包含W [3-(1-(1好·咪唾_4_基)乙基)_2_甲基苯基]甲醇之醋 類前藥的經合物或含有該等醋類前藥之醫藥組合物。在水 158923.doc 201240662 解及/或酶促裂解酯官能基時,母體化合物[3_(1_(1凡 咪。坐-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇釋放以充當α2腎上腺素 激導性受體之選擇性調節劑。 [3-(1-(17/-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥 適用於治療或預防哺乳動物(包括人類)之多種可藉由 α2Α、2B、2C活化而減輕的病況及疾病,包括(但不限於) 治療或預防青光眼、眼内壓升高、缺血性神經病、眼神經 病、疼痛、内臟痛、角膜疼痛、頭痛、偏頭痛、癌症痛、 背痛、腸激躁症候群疼痛、肌肉疼痛及與糖尿病性神經病 變相關之疼痛、治療糖尿病性視網膜病變、其他視網膜退 化性病況、中風、認知缺乏(cognitive deficit)、神經精神 病況(neuropsychiatric condition)、藥物依賴及成癮、症狀 戒斷' 強迫症(obsessive-compulsive disorder)、肥胖症、 姨島素抗性、壓力相關病況、腹;寫、多尿症(diuresis)、鼻 充血、痙攣、注意力不足病症、精神病、焦慮、抑縈、自 體免疫性疾病、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、胃炎、阿兹 海默氏(Alzheimer’s)及帕金森氏(Parkinson,s)ALS、其他神 經退化性疾病、皮膚學病況、皮膚紅斑(發紅)及發炎、疾 瘡(acne)、年齡相關性貫斑部變性(age related macular degeneration)、濕性黃斑部變性、乾性黃斑部變性、地圖 狀萎縮症(geographic atrophy)、糖尿病性黃斑部水腫、腫 瘤、創口癒合、發炎及視網膜靜脈閉塞、增強患有由包括 青光眼之病況所致之視力降低之患者的視力、色素性視網 膜炎(retinitis pigmentosa)及繼發於多發性硬化症之神經 158923.doc 201240662 炎、紅斑痤瘡(rosacea)(僅皮膚下之血管之擴張)、曬傷、 慢性日照損傷、離散紅斑、牛皮癖、痤瘡(acne rosacea)、 停經相關性潮熱(menopause-associated hot flash)、由睪丸 切除異位性皮膚炎(orchiectomyatopic dermatitis)引起之潮 熱、光老化、脂溢性皮膚炎(seborrheic dermatitis)、過敏 性皮膚炎、皮膚發紅、面部毛細血管擴張(先前存在之小 血管之擴張)、肥大性酒渣鼻(rhinophymia)(伴有濾泡性擴 q 張之鼻肥大)、紅球狀鼻(red bulbous nose)、痤瘡樣皮瘳 (可為滲出物(ooze)或痂(crust))、面部灼燒或刺痛感、眼睛 受刺激及充血及多水、皮膚紅斑、伴有皮膚血管擴張之皮 膚機此几進、來耳氏症候群(Lyell's syndrome)、史蒂芬-瓊 森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、輕型多形性紅斑 (erythema multif0rme min〇r)、重型多形性紅斑(erythema multif0rme major)及其他發炎性皮膚疾病。 【實施方式】 〇 本發明係關於一種治療需要此治療之個體之視網膜疾病 的方法,其包含投與治療有效量之包含[3-(1-(1//_咪唑_4_ 基)乙基)-2-甲基苯基]曱醇、(5>) [3_(1_(1//_咪唑_4_基)乙 基)-2-曱基苯基]甲醇及(⑺[3_(1(1付_咪唑_4_基)乙基曱 基笨基]曱S子之g曰類前藥作為具有治療效用之α_2促效劑的 組合物。 如本文所用之術語「個體」係指人類患者。 在較佳只施例中,本發明係關於一種治療需要此治療 之個體之視網膜疾病的方法,其包含投與治療有效量之包 158923.doc 201240662 ▲ [ (1-(1H_咪唑_4_基)乙基)-2-甲基苯基]曱醇之酯類 Μ藥作為具有治療效用之α_2促效劑的組合物。在水解或 酶促裂解6s g能基時,母體彳b合物活性代謝物⑹-^-(卜 (1开味唾_4_基)乙基)_2曱基笨基]甲醇釋放以充當U腎上 腺素激導性受體之選擇性調節劑。 在本發明之-態樣中,提供一種治療有需要之患者之視 網膜疾病的方法,|包含以下、基本上由以下組成或由以 入、、·、成投與/α療有效量之醫藥組合物,該醫藥組合物包 3以下、基本上由以下組成或由以下組成·治療有效量之 米嗤_4_基)乙基)_2_曱基笨基]甲醇之醋類前藥或 其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之另-態樣中,提供_種治療有需要之患者之 視網膜疾病的方法,其包含以下、基本上由以下組成或由 ^ 2且成投與治療有效量之醫藥組合物,該醫藥組合物 i 3以下、基本上由以下組成或由以下組成〔治療有效量 咪唑-4_基)乙基)_2_曱基苯基]甲醇之酷類 前藥或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發月之另一處樣中,提供一種治療有需要之患者之 視網膜疾病的方法,其包含以下、基本上由以下組成或由 7組成·投與治療有效量之醫藥組合物’該醫藥組合物 包3以下、基本上由以下組成或由以下組成:治療有效量 之W [3-(1 -⑽咪唾_4_基)乙基)_2_甲基苯基]甲醇之賴類 前藥或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。 、 在本卷明之另一怨樣_,提供一種治療視網膜疾病之方 158923.doc 201240662 法’該等視網膜疾病包括(但不限於):年齡相關性黃斑部 變性、濕性黃斑部變性、乾性黃斑部變性、地圖狀萎縮 症、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑部水腫及視網膜 靜脈閉塞。吾人之相關化合物亦適用於增強患有由包括高 眼壓症、青光眼、色素性視網膜炎、夜盲症(nyctalopia)及 繼發於夕發性硬化症之神經炎之病況所致的視力降低之患 者的視力。 〇 在本發明之另一態樣中,提供一種治療視網膜疾病之方 法,該等視網膜疾病包括(但不限於):年齡相關性黃斑部 變性、濕性黃斑部變性、乾性黃斑部變性、地圖狀萎縮 症糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑部水腫及視網膜 靜脈閉塞。吾人之相關化合物亦適用於增強患有由包括高 眼壓症、青光眼、色素性視網膜炎、夜盲症及繼發於多發 性硬化症之神經炎之病況所致的視力降低之患者的視力, 該增強包含以下、基本上由以下組成或由以下組成:投與 Ο /α療有效量之醫藥組合物,該醫藥組合物包含以下、基本 上由以下組成或由以下組成:治療有效量之[3-(1-(1仏咪 唑-4-基)乙基)_2_甲基苯基]甲醇之酯類前藥或其互變異構 體或其醫藥學上可接受之鹽。 在本务明之另一態樣中’提供一種治療視網膜疾病之方 法’該等視網膜疾病包括(但不限於):年齡相關性黃斑部 變性、濕性黃斑部變性、乾性黃斑部變性、地圖狀萎縮 症、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑部水腫及視網膜 靜脈閉塞。吾人之相關化合物亦適用於增強患有由包括高 158923.doc 201240662 眼壓症、青光眼、色素性視網膜炎、夜盲症及繼發於多發 性硬化症之神經炎之病況所致的視力降低之患者的視力, 該增強包含以下、基本上由以下組成或由以下組成:投與 治療有效量之醫藥組合物,該醫藥組合物包含以下、基本 上由以下組成或由以下組成:治療有效量之(iS) [3 (1_〇孖_ 咪唑-4-基)乙基曱基苯基]曱醇之酯類前藥或其互變異 構體或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之另一態樣中,提供一種治療視網膜疾病之方 法,該等視網膜疾病包括(但不限於):年齡相關性黃斑部 變性、濕性黃斑部變性、乾性黃斑部變性、地圖狀萎縮 症糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑部水腫及視網膜 靜脈閉塞。吾人之相關化合物亦適用於增強患有由包括高 眼壓症、青光眼、色素性視網膜炎、夜盲症及繼發於多發 性硬化症之神經炎之病況所致的視力降低之患者的視力, 該增強包含以下、基本上由以下組成或由以下組成:投與 治療有效量之醫藥組合物,該醫藥組合物包含以下、基本 上由以下組成或由以下組成:治療有效量之(Λ) [3_(1_〇仏 米唑-4-基)乙基)_2_甲基苯基]甲醇之酯類前藥或其互變異 構體或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之另一恶樣中,提供一種治療視網膜疾病之方 法,其中包含治療有效量之[3-〇-(1仏咪唑-4-基)乙基)_2_ 甲基苯基]f醇之㈣前藥、基本上由治療有效量之[3·(1_ ⑽-咪唑_4_基)乙基)_2_甲基苯基]甲醇之酯類前藥組成或 由…療有效里之凡咪唑_4基)乙基)_ι甲基苯基]甲 158923.doc -10- 201240662 醇之醋類前藥組成的醫藥組合物係選自局部眼敷貼劑、直 接注射液、可進-步增強較長作用持續時間之敷貼劑及調 配物’諸如緩慢釋放丸粒、懸淫 l子液、凝膠、溶液、乳膏、 軟膏、泡沫體、乳液、微乳液、 跟液、氣霧劑、噴霧劑、 分散液、微膠囊、微脂粒、微粒。 在本心明之另一態樣中,提供一種治療視網膜疾病之方 法’其t包含治療有效量之⑻㈣侦今坐_4_基)乙基)_ 〇 2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥、基本上由治療有效量之⑺ [3 (1 (1/f#唾_4_基)乙基)_2_甲基苯基]甲醇之醋類前藥組 成或由治療有效量之(幻[3_(1—(1凡咪唑_4_基)乙基)_2_甲基 苯基]曱醇之酯類前藥組成的醫藥組合物係選自局部眼敷 貼劑、直接注射液、可進一步增強較長作用持續時間之敷 貼劑及調配物,諸如緩慢釋放丸粒、懸浮液、凝膠、溶 液、乳膏、軟膏、泡沫體、乳液、微乳液、漿液、氣霧 劑、噴霧劑、分散液、微膠囊、微脂粒、微粒。 〇 在本發明之另一態樣中,提供一種治療視網膜疾病之方 法,其中包含治療有效量之(幻[3-(1-(1//-咪唑_4_基)乙 基)-2-曱基本基]甲醇之g旨類前藥、基本上由治療有效量之 (i?) [3-(1-(1//-咪唑-4-基)乙基)-2甲基苯基]曱醇之g旨類前 藥組成或由治療有效量之(及)[3-(1-(1//-咪唑-4-基)乙基)_2_ 甲基苯基]曱醇之酯類前藥組成的醫藥組合物係選自局部 皮膚敷貼劑、直接注射液、可進一步增強較長作用持續時 間之敷貼劑及調配物,諸如缓慢釋放丸粒、懸浮液、凝 膠、溶液、洗劑、乳膏、軟膏、泡沫體、乳液、微乳液、 158923.doc 201240662 分散液、微膠囊、微脂粒、微 漿液、氣霧劑、喷霧劑、 粒。 > 「前藥」通常以術語「可代謝裂解之衍生物」表示,其 係和在活體内例如藉由在血液中水解而快速轉化成本發明 之母體化合物的化合物形式。因&,前藥為帶有需先藉由 生物轉化反應移除之基I然後才展現其藥理學作用的化合 物。此等基團包括在活體内易於自攜帶其之化合物裂解之 部分,該化合物在裂解後保持或變得具有藥理學活性。此 等可代謝裂解之基團形成為習此相關技藝之人士所熟知的 一個類別。其包括(但不限於)以下基團··諸如烷醯基(亦即 乙醯基、丙醯基、丁醯基及其類似基團)、未經取代及經 取代之碳%:芳醯基(諸如苯甲醯基、經取代之苯曱醯基及卜 萘甲醯基及2-萘甲醯基)、烷氧基羰基(諸如乙氧羰基)、三 烷基矽烷基(諸如三甲基矽烷基及三乙基矽烷基)、與二羧 酸形成之單醋(諸如丁二醯基)、磷酸酯、硫酸酯、磺酸 酿、續酿基、亞磺醯基及其類似基團。攜帶可代謝裂解之 基團之化合物的優點在於其可藉由所存在可代謝裂解之基 團對母體化合物賦予增強之溶解性及/或吸收速率而展現 改良之生物可用性。(丁 mguchi及 v Stella,「Pr〇_drugs as
Novel Delivery System」,A.C.S. Symposium Series之第 14 卷’ Bioreversible Carriers in Drug Design」,Edward B. Roche編 ’ American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987)。 在一態樣中’本發明因此係關於一種降低需要此治療之 158923.doc 12 201240662 個體之眼内壓的方法,其包含投與治療有效量之包含夏 式I之化合物、其個別對映異構體、其個別非對:異、有 體、其個別水合物、其個別溶劑合物、其個別晶體形式冓 其個別異構體、其個別互變異構體或其醫 : 予工j得雙夕 鹽的組合物,
其中: R1為Η或Cu燒基; R2為11或CN3烧基; R3為H、烷基、雜環或芳基;且 R為C^o烷基、雜環或芳基。 在一較佳態樣中’本發明因此係關於一種降低需要此户 〇 療之個體之眼内壓的方法,其包含投與治療有效量之包2 具有式II之化合物、其個別非對映異構體、其個別水合 物、其個別溶劑合物、其個別晶體形式、其個別異構體Y 其個別互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽的組合物,
158923.doc •13· 201240662 其中: R1為Η或C,_3烷基; R2為Η或Cu烷基; R3為H、C丨-10炫基、雜環或芳基;且 R為Ci_i〇烧基、雜環或芳基。 別互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽的組合&,- R2 R1
式III 在另-態樣中,本發明因此係關於一種降低需要此治療 之個體之眼内壓的方法,其包含投與治療有效量之包含且 有式敝化合物、其個別非對映異構體、其㈣水人物了 其個別溶劑合物、其個別晶體形式、其個別異構體: 其中: R1為Η或C】_3烷基; R2為Η或Cw烷基; R為Η、Cm烷基、雜環或芳基;且 尺為匕⑼烷基、雜環或芳基。 以下段落提供構成本發明入 、 化s物之各種化學部分之定 義,且除非另外明確陵械。术。, 否則意欲該等定義一律適用於 說明書及申請專利範圍全篇。 如本文所用之術語「烧基 定義為包括具有直鏈或分支 158923.doc -14- 201240662 鏈烷烴部分或其組合且含有丨_1〇個碳原子、較佳卜8個碳原 子且更佳1_4個碳原子之飽和單價烷烴部分。烷基部分可 視情況經(但不限於)胺基、芳基、齒素取代。丨個亞子基 (-CH:2-)可經羰基、_NH—、綾基、醯胺、硫或氧置換。實例 包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基、第二丁基、戊 基、異戊基、新戊基、己基、異己基、3·甲基_ 丁基、2_胺 基-N-異丁基乙醢胺、異丁基、第三丁基、異丙基、乙基 0 苯基、甲基苯基、2_胺基-3 -甲基-丁醯胺-N-2-甲基-1-丙 基、1-胺基-2-甲基·丙-1-基。 如本文所用之術語「雜環」定義為含有中斷碳環結構之 至少1個選自0或N或S或其組合之雜原子的芳族或非芳族5 至1〇員單環或雙環。雜環可視情況經(但不限於)Cw烷 基、胺基、鹵素' -OCC〗-6烷基)、-0(:(0)((:!-6烷基)、 烷基)、-NHqOXCu烷基)、-CHCONHCCw烷 基)、-SCC^s烷基)基團取代。實例包括(但不限於)呋喃 Q 基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、異噻唑基、咪唑 基、吡嗪基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩 基、異苯并呋喃基、〇比。坐基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪 °坐基、嗓呤基、味吐基、。惡嗤基、β塞吐基、異°塞唾基、 1,2,5-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、異噁唑基、喹唑啉基、 噠嗪基、4啉基、酞嗪基、喹喏啉基、黃嘌呤基 (xanthinyl)、次黃嘌呤基(hypoxanthinyl)、喋。定基、5-氮雜 胞嘧啶核苷基(5-azacytidinyl)、5-氮雜尿嘧啶基(5_ azauracilyl)、三唾并〇比咬基、咪唑并°比咬基、°比0各并嘯咬 158923.doc -15- 201240662 基、吡唑并嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基及哌嗪基。
如本文所用之術語「芳基」定義為包括自由含有6_丨〇個 碳原子之單環或雙環組成之芳族烴藉由移除丨個氫原子而 何生的有機部分,諸如苯基或萘基。芳基可視情況經(但 不限於)c,.6烧基、胺基、_素、_〇(Ci 6烧基)、_〇c⑼I 烧基)、-C ⑼ 〇(Cl.6 烧基)、_Nhc(〇)(Ci 6 炫基)、_c ⑼ NH (I6燒基)SCC!·6烷基)基團取代。實例包括(但不限於) 本基、蔡基。 如本文所用之術語「H」係指氫原子。 如本文所用之術語「〇」係指氡原子。 如本文所用之術語「S」係指硫原子。 如本文所用之術語「N」係指氮原子。 如本文所用之術語「胺基」係指式_nH2之基團。 如本文所用之術語「醢胺」係指式_c(〇)nh_或權C⑼-之 基團。 如本文所用之術語「鹵素」 如本文所用之術語「羰基」 如本文所用之術語「羧基」 基團。 係指氯、溴、碘或氟原子。 係指式_C=〇之基團。 係指式-(:(〇)〇_或_〇(:⑼之 一般而言,R1為HSCu烷基 R1為曱基。 較佳R1為烷基。最佳 一般而言’ R2為11或(:1_3烷基。較佳R2為 R2為曱基。 烧基。最佳 般而言,R3為Η、Cmo烷基、 雜環或芳基。較佳R3為 158923.doc 16 201240662 Η、苯基或C^o烷基。最佳R3為η。 一般而言,R為C^o烷基、雜環或芳基。較佳R為甲 基、異丁基、第三丁基、異丙基、乙基苯基、苯基、2_胺 基-1-苯基乙基、2-(2-胺基-3-甲基-丁醯胺基)_2_甲基 基1-胺基-2-甲基-丙小基、2_(2_胺基-乙醯胺基)_2_甲基_ 丙-1-基。最佳R基團為第三丁基、異丙基。 如本文所用’「互變異構體」係指質子在相鄰單鍵與雙 〇鍵之間遷移。互變異構過程為可逆的。本文所述之化合物 可經歷在化合物之物理特性内之任何可能的互變異構作 、下為可在本文所述之化合物中發生之互變異構實
本發明化合物為: 2、一欠3⑽小(1丑“米口坐_4_基)_乙基]-2-甲基-苯甲酯; 苯甲酯.甲基一丙酸3_叫卜0丑-咪唾基)_乙基]-2_甲基_ 苯二,)小⑽味唾斗基)-乙基]_2-曱基-苯甲醋; 3夂-[(πΗ他咪唑_4_基)_乙基]_2·甲基_苯甲西旨; 酉旨;土 ·丁酸3_[⑻小(1//_咪唑基)-乙基]-2-甲基-苯甲 酯 ’苯基-两酸3佩(㈣唾+基)_乙基]_2甲基_苯甲 158923.doc 17 201240662 2-胺基-3-甲基_ 丁酸3 [⑺小⑽ 基-苯曱酯; 基]-2- 曱 (IH- 2-(2-胺基甲基-丁醯胺基)甲基·丁酸3 咪唑-4-基)-乙基]_2甲基·苯甲酯; M2-胺基-乙酿胺基)_3_甲基_ 丁酸3_
基)-乙基]-2-甲基_笨甲醋; +唑I 2- 胺基-3-苯基_丙酸弘阶卜叫咪唑 基-苯甲酯。 乙基]-2-甲 本發明之中間物為: 基異笨丁::如仆異丁一—…,乙基]” 2 1 二甲基调3_⑽邻_(2,2_:甲基_㈣奸則 坐基]乙基}-2-甲基-苯甲酯; 乙酸3-[(*S)-l-(i·乙醯基_丨丑_咪π垒 f g| ; 基)-乙基]_2_曱基_苯 苯甲酸3-[(5)-1-(1_苯曱醯基_17/_咪 ㈣甲^ 未坐+基)-乙基R甲 3- 甲基-丁酸2-曱基-3-{(幻-1-[1_(3甲甘 , L (3-甲基-丁醯基)-他咪 唑-4-基]-乙基}_苯曱酯; 丙蟪基)-1开-咪°坐 本基-丙酸2-曱基-3-{(»S)-1-[1-(3-笨義 4-基]-乙基}-苯甲酯; 酸3 2-第三丁氧基羰基胺基-3-曱基_ 咪唑、4-基]-乙基}-2_ 丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基 甲基•苯甲酯; 158923.doc -18- 201240662 2-第三丁氧基羰基胺基-3-曱基-丁酸3-[(5)-1-(1//-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯曱酯; 2-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯胺基)_3_甲基-丁 酸3-{〇S)-l-[l-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基 咪唑-4-基]•乙基}_2_曱基-苯甲酯; 2-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-曱基-丁醯胺基)_3_甲基-丁 酸咪唑_4_基)_乙基]_2_甲基-苯甲醋;
2-(2-第二丁氧基||炭基胺基-乙酿胺基)_3_甲基_丁酸% [〇S)-l-(l"_咪唑-4-基)-乙基]-2-曱基-苯甲酯; 2-第二丁氧基艘基胺基_3_苯基_丙酸米嗤_ 4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯。 一些式I、式II及式ΠΙ之化合物及—些其中間物在其結構 中具有至少1個立體對稱中心。此立體對稱令心可以(幻或 ⑹組態存在,該(幻及⑻表示法按照pure ΑρρΠ (1976),45, 11-13中所述之規則使用。 本發明化合物可以不同多晶型形式存在。儘管上式中未 明確指示’但此等形式意欲包括在本發明之範嘴内。 式I、式II或式III之化合物及其鹽可呈溶劑合物形式,其 包括在本發明之範疇内。此等溶劑合物包括例如水合物、 醇化物及其類似物。 術語「醫藥學上可接受之鹽 物之所要生物活性且展現最小 的鹽或錯合物。本發明之「醫 I、式II或式III化合物能夠形成 」係指保留以上鑑別之化合 或無不合需要之毒理學效應 藥學上可接受之鹽」包括式 之治療活性、無毒鹼鹽或酸 158923.doc -19- 201240662 鹽形式。以鹼之游離形式存在之式I、式ϊι或式111化合物之 酸加成鹽形式可藉由用以下處理游離鹼獲得:適當酸,諸 如無機酸,例如(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、 硝酸及其類似物;或有機酸,諸如(但不限於)檸檬酸、乙 酸、草酸、酒石酸、丁二酸、蘋果酸、反丁婦二酸、抗壞 血酸、苯曱酸、鞣酸(tannic acid)、棕櫊酸、海藻酸、聚 絶胺酸、萘項酸、萘二續酸及聚半乳糖醛酸,以及鹼加成 鹽’諸如與鹼金屬及鹼土金屬(諸如鈉、鉀及鈣及其類似 物)形成之驗加成鹽(Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich <Stahal及 Camille G. Wermuth (編),Verlag Helvetica Chemica Acta-Zurich, 2002, 329-345) 0 化合物亦可以熟習此項技術者已知之醫藥學上可接 受之四級鹽形式投與,該等四級鹽具體包括(但不限於) 式-NY+Z·之四級銨鹽,其中γ為氫、烷基或苯曱基,且 Z為抗衡離子,包括(但不限於)氣離子、溴離子、峨離 子、-〇-烷基、甲苯磺酸根、甲磺酸根、磺酸根、磷酸 根或叛酸根(諸如反丁烯二酸根、苯甲酸根、丁二酸 根、乙酸根、羥乙酸根、順丁烯二酸根、蘋果酸根、 反丁烯二酸根、檸檬酸根、酒石酸根、抗壞血酸根、 苯甲酸根、肉桂酸根、杏仁酸根、苯甲酸根及二苯其 ^在本發明之另-實施财,提供—種於其醫藥學上 受之載劑中包括至少一種本發明化合物之醫藥組合物 語「醫樂學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與 158923.doc -20- 201240662 調配物之其他成分相容且不對其接受者有害。 本發:之醫藥組合物可以固體、溶液、乳液、分散液、 貼片、微胞、月旨質體及其類似物形式使用,其中所得組合 . 物含有作為活性成分之—❹種本發明化合物與適於經^ 或非經腸施用之有機或無機載劑或㈣_合 .、合物可:如與常用於錠劑、丸粒、膠囊、栓劑、溶液、乳 '^浮液及任何其他適用形式之醫藥學上可接受之無毒 Ο載劑組合。可使用之载劑包括(但不限於)葡萄糖' 乳糖、 阿拉伯谬、明謬、甘露糖醇、殺粉糊、三石夕酸鎂、滑石、 =米裁粉、角蛋白(keratin)、膠態二氧化碎、馬龄著殿 籾尿f中鏈長二酸甘油醋、葡聚糖及適用於製造呈固 體、半固體或液體形式之製劍的其他載劑。此外,可使用 助劑、穩定劑、增稠劑及著色劑及香料。本發明化合物以 足以對過程或疾病病況產生所要效應之量包括在醫藥組合 物中。 〇 、3有本發明化合物之醫藥組合物可呈適於經口使用之形 式例如呈錠劑、糖衣錠、口含旋、水性或油性懸浮液、 可分散性散劑或顆粒劑、乳液、硬質或軟質膠囊、或糖聚 或酿劑形式。意欲供經口使用之組合物可根據此項技術中 =知用於製造醫藥組合物之任何方法製備且此等組合物可 3有或多種選自由甜味劑(諸如嚴糖、乳糖或糖精)、調 味劑(諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃油)、著色劑及防腐劑 組成之群之試劑以提供醫藥學上精美且可口之製劑。含有 本I月化合物與醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合之鍵劑 158923.doc -21· 201240662 亦可藉由已知方法製造。所用賦形劑可為例如(1)惰性稀釋 劑,諸如碳酸鈣、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;(2)成粒劑及崩 解劑,諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或海藻酸;黏合劑, 諸如黃蓍膠、玉米澱粉、明膠或阿拉伯膠;及(4)潤滑劑, 諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆或其可藉 由已知技術進行包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且^ 此提供歷經較長時期之持續作用。舉例而言,可採用時間 延遲物質,冑如單硬脂酸甘;由酿或二硬脂酸甘油醋。在一 二It况下,供經口使用之調配物可呈硬質明膠膠囊形式, 其中本發明化合物與惰性固體稀釋劑,例如碳酸約、鱗酸 鈣或高嶺土(kaolin)混合。其亦可呈軟質明膠膠囊形式, 其中本發明化合物與水或油介質,例如花生油、液體石壤 或橄欖油混合。 醫藥組合物可呈無菌可㈣懸浮液形式。此懸浮液可根 據已知方法使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑進行調配。 =可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶 之無函可注射溶液或懸浮液,例如呈於!,3-丁二醇中 之溶液形式。無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出 於此目的,可採用任何溫和不揮發性油,包括合成單酸甘 油酉曰或;"酸甘油_、脂肪酸(包括油酸)、天然產生之植物 油(如芝麻油、椰子油、 生油、棉籽油等)、或合成脂肪 媒诏(如油酸乙酯或其類似物 奶)而要時可併入緩衝劑、防 腐别、抗氧化劑及其類似物。 本么月亦關於式I、式π或式m化合物或其醫藥學上可接 J58923.doc -22· 201240662 受之鹽的用途,其係用於製造用於治療性應用之藥劑。本 發明亦關於製造欲用於治療性應用之藥劑 、、 眾則乏方法,其中使 用具有通式I、通式II或通式ΠΙ之化合物或其醫藥活性衍生 物或鹽。 因為個別個體可能在纟狀之嚴重性方面存在廣泛變化且 各藥物具有其獨特治療特性,所以對各個體所採用之精確 投藥模式及劑量留待醫師進行判斷。將向患者經口投與呈
任何可接受形式之化合物,諸如錠劑、液體、膠囊、散劑 及其類似物,或其他途徑可能合乎需要或必要,特定古之 在患者遭受^之情況下。此等其他途徑可無例外地包括 經皮、非經腸、皮下、鼻内'經由植入支架、鞘内、玻璃 體内、眼睛局冑、眼睛背面、肌肉内'靜脈内及直腸内傳 遞模式。在任何指定情況下,所欲投與化合物之實際量將 由醫師考慮相關情形,諸如病況之嚴重性、患者之年齡及 體重、患者之一般身體狀況、病況之病因、及投藥途徑下 、、、疋另外,5周配物可經設計以歷經指定時期延遲活性化 合物之釋放,或以便小心控制在療法之過程中在指定時間 釋放之藥物的量。 [3-(1-(1//_咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇、OS) [3-(1-(1汉米唑-4-基)乙基)_2_甲基苯基]甲醇或(及)[3_(卜(17ί咪 坐4_基)乙基)-2-甲基苯基]曱醇之酯類前藥及其醫藥學上 可接又之鹽可經由不同途徑投與,該等途徑包括(但不限 於)局部滴眼劑、直接注射、施用於眼睛背面、或可進一 "^強較長作用持續時間之調配物,諸如緩慢釋放丸粒、 158923.doc -23- 201240662 懸浮液、凝膠或持續傳遞裝置,諸如此項技術中已知之任 何適合藥物傳遞系統(DDS)。儘管局部投藥較佳,但此化 合物亦可用於如美國專利7,931,909中所述之眼内植入物 中’該專利以引用的方式併入本文中。此等生物相容性眼 内植入物包括[3-(1-( 1丹-咪唑_4_基)乙基)_2_甲基苯基]曱 醇、(S) [3-(1-(1孖_咪唑_4_基)乙基)_2_曱基苯基]曱醇或(幻 [3-(1-( 17/-味唾_4-基)乙基)_2_曱基苯基]甲醇之酯類前藥及 與[3-(1-(^/-咪唑_4-基)乙基)_2-曱基苯基]甲醇、(幻[3-(1- (1斤-咪唑_4_基)乙基)-2_甲基苯基]甲醇或(/〇 [3-(1-(17/-咪 唑-4-基)乙基)_2_甲基苯基]甲醇之酯類前藥相關以促進其 持續延長時期釋放至眼睛中的聚合物。 藥品之眼用調配物在此項技術中為熟知的且描述於例如 美國專利申請公開案第20050059583號;第20050277584 號,美國專利第7,297,679號;及第20070015691號;及美 國專利第5,474,979號及第6,582,718號中,所有該等專利之 揭示内谷皆以引用的方式併入本文中。[3(1(1丹咪。坐_4_ 基)乙基)-2-曱基苯基]曱醇、(幻[3_(1_(1//_咪唑_4_基)乙 基)-2-甲基苯基]甲醇或(及)[3-(1-( 1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲 基本基]曱醇之g旨類前藥可與如美國專利第7,491,383 B2號 中揭示之功效增強組分一起調配,該專利以全文引用的方 式併入本文中。 就本發明而言,除非具體提及特定異構形式,否則提及 化合物意欲涵蓋呈各種可能異構形式之化合物及其混合 物。 158923.d〇i -24- 201240662 本發明亦關於製備具有通式I、通式II或通式III之化合物 方法以下闡述之合成流程說明可如何製備本發明化合 物。熟習此項技術者將能夠按常規修改及/或改適以下流 私以口成由式I、式π或式m涵蓋之任何本發明化合物。 合成〇5)-[3_(1_(1丑_咪唑_4基)乙基)2甲基苯基】 甲醇之酯類前藥之一般性流程
0 R 人CI/TEA/DMAP -----3 DMF/THF (S)-(3-(l-(lH-咪唑-4-基) 乙基)_2-曱基苯基)甲醇
MeOH -
R 又 Η R3為Η 在第一步驟_ ’(5·)-[3-(1-(ΐ/^_咪唑_4_基)乙基)_2曱基苯 基]甲醇(CAS 189255-79-6)可與所要醯氯在#,沁二甲基甲 〇 醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、三乙胺(TEA)及4-二甲基胺 基吡啶(DMAP)存在下反應。在藉由萃取進行典型處理 後’殘餘物可藉由中壓液相層析(MpLC)(含0%至40%乙酸 乙酯之己烷)純化,產生呈固體狀之中間化合物。 在弟二步驟中,在第一反應中獲得之中間物可與甲醇 (MeOH)反應。殘餘物可藉由MPLC(含50%乙酸乙酯之己 烷,接著5% 7 N氨/曱醇/二氯甲烷)純化,產生呈固體狀之 所要化合物。 應瞭解上文一般性描述及下文詳細描述均僅具例示性及 158923.doc -25- 201240662 說明性且不對所主張之本發 非另外且體& 構成限制。如本文所用,除 …體陳迷,否則使用單數包括複數。 本發明包括所有醫犖風 > 任何本發明化合物皆;: = 同位素增濃化合物。 或多種同位素原子,諸二:曰;辰或不同於天然比率之- 用UC捭请您、 D汛叫或0)替代氕(或H),或使 採用、替代"c,及其類似替代。對於N、〇及5可 及、、::用同位素可有助於本發明之分析態樣以 二二7舉例而言’使用氛可藉由改變本發明化合物 由::(率)而增加活體内半衰期。此等化合物可根據藉 由使用R位素增濃試劑所述之製備進行製備。 '實例僅出於說明目的,且其既不欲亦不應解釋為以 壬何方式限制本發明。熟習此項技術者將瞭解可在不超出 本發明之精神或範傳下作出以下實例之變化及修改。 實例令提及之化合物之叩度名稱利用第S版鳩產 生0 除非實例中另外規定,否則根據以下方法進行化合物之 表徵: • NMR光譜利用3〇〇 MHz Varian記錄且在室溫下獲取。化 學位移以ppm給出,以内部TMS或殘餘溶劑信號為參考。 合成未描述之所有試劑、溶劑、催化劑皆購自化學品供 應商’諸如 Sigma Aldrich、Fluka、Lancaster,然而提及 了 CAS登記號之一些已知反應中間物係遵循已知程序自 製。 通常’本發明之化合物藉由急驟管柱層析進行純化。 158923.doc • 26- 201240662 實例中使用以下縮寫: DCM 二氯甲烷 MeOH 甲醇 CD3OD 氘化曱醇 ' nh3 氨 • Na25O4 硫酸鈉 DMF N,N-二甲基甲醯胺 Mg5〇4 f% 硫酸鎂 EtOAc 乙酸乙酯 /-PrOH 異丙醇 CDCI3 氘化氣仿 MPLC 中壓液相層析 DMF 二甲基曱醯胺 TEA 三乙胺 THF 四氫吱喃 Q DMAP 4-二甲基胺基吡啶 RT 室溫 Boc-L-绳胺酸 N-(第三丁氧基羰基)-L-纈胺酸 Boc-甘胺酸 N-(第三丁氧基羰基)甘胺酸 Boc-L-苯丙胺酸 N-(第三丁氧基羰基)-L-苯丙胺酸 HC1 鹽酸 H20 水 EDCI 1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基)碳化二亞胺 NaHC03 碳酸鼠納 158923.doc -27- 201240662 實例1 中間物1
異丁酸3-【(Χ)-1-(1-異丁醢基-1好-咪唑-4-基)-乙基J -2-甲基-苯甲酯 向⑹-[3-(1-(1尺-咪唑-4-基)乙基)-2-曱基苯基]曱醇(1.34 g, 6.2 mmol)於DMF(8 ml)及THF(50 ml)中之溶液中添加 TEA(3.5 ml,24.8 mmol)、DMAP(780 mg,6.2 mmol)及異 丁醯氯(2.18 g,20.5 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16 小時,用H2〇淬滅且用乙酸乙醋萃取。合併之有機層用鹽 水洗滌’且經NajO4乾燥,並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 MPLC(含〇。/。至40°/。乙酸乙酯之己烷)純化,得到呈固體狀 之中間物1。 H-NMR (CD3OD, δ ppm): 1.15 (d, J=7.03 Hz, 6H), 1.26 (d, 6H, J=6.74 Hz), 1.56 (d, J=7.03 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.58 (七重峰 ’ J=7.03 Hz,1H),3 34 (七重峰,J=7 74 Hz, 1H), 4·42 (q, J=7.03 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7·12-7·15 (m, 1H),7.31 (s,1H),8.35 (s,1H)。 中間物2-6以與實例1中所述之方法類似之方式以(5>[3_ 咪唑_4_基)乙基)_2_曱基苯基]曱醇為起始物質進行 製備。 在各情況下使用之醯氣及結果列於下表i中。 158923.doc -28- 201240662 表1 中間物 編號 IUPAC名稱 醯氯 1 NMR(溶劑;δ ppm) 2 2,2-二甲基-丙酸3-{(5)-1-[1-(2,2-二甲基-丙醯基)-1丑-咪唑-4-基】-乙基}_2_曱基-苯 甲酯 特戊醯氯 (CD3OD): 1.19 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.56 (d, J=7.03 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.42 (q, J=7.03 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.33 (s,1H), 8·40 (s,1H)。 3 乙酸乙醯 基-1JT-咪唑-4-基)-乙 基】-2-甲基-苯曱醋 乙醯氣 (CD3OD): 1.55 (d, J=7.03 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.39 (q, J=7.03 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.30 (s,1H),8.29 (s, 1H)。 4 苯甲酸3-[(5>1-(1-苯 甲醯基-Lff·咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯 甲酯: 苯甲醯氣 (CD3OD): 1.58 (d, J=7.03 Hz, 3H), 2.43 (s,3H),4.46 (q,J=7.03 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.50-7.63 (m, 3H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.79 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.00 (d, J=7.33Hz,2H), 8.09 (s, 1H)。 5 3-甲基-丁酸2-曱基-3-{(习-1-[1-(3-甲基-丁 醯基)-1丑-咪唑-4-基】-乙基}-苯甲酯 甲基丁醯氣 (CD3OD): 0.91 (d, J=6.44Hz, 6H), 1.01 (d, J=6.44 Hz, 6H), 1.54 (d, J=7.03 Hz,3H),2.05 (七重峰, J=6.44 Hz, 1H),2.15-2.25 (m,3H), 2.33 (s, 3H), 2.81 (d, J=7.03 Hz, 3H), 4.42 (q, J=7.03 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 7.07-7.19 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 8.32 (s, 1H)。 6 3-苯基-丙酸2-甲基-3-{(5)-1-[1-(3-苯基-丙 醯基)-1好-咪唑-4-基]- 乙基苯甲酯 苯基丙醯氯 (CD3OD): 1.52 (d, J=7.03 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.64 (t, J-7.61 Hz, 2H), 2.90 (t, J=7.61 Hz, 2H), 3.04 (t, J=7.61 Hz, 2H), 3.24 (t, J=7.61 Hz, 2H), 4.34 (q, J=7.03 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.08-7.248 (m, 14H), 8.25 (s, 1H)。 實例2 化合物1 158923.doc 29- 201240662 異丁酸3-[⑻小⑽_味峻_4_基)_乙基】_2甲基苯甲酿
將中間物1溶解於MeOH(5〇叫中且混合物在室溫下授掉 24小時並接著在減壓下濃縮。殘餘物藉由MpLc(含%%乙 酸乙醋之己炫,接著5% 7 N丽—⑷細⑽)純化,得到 呈固體狀之化合物1。 ^-NMR (CD3〇D; δ ppm): 1.15 (d, J=7.03 Hz, 6H), 1.54 (d, J=7.〇3 Hz,3H),2.33 (s,3H),2 56 (七重峰,j=7 〇3 Hz, 1H), 4.42 (q, J=7.03 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.12-7.15 7.55 (s, 1H) 〇 本發明之化合物2-6根據實例2中所述之程序,藉由使相 應中間物與甲醇反應進行製備。結果列於下表2中。 表2 化合物 編號 IUPAC名稱 ------- 中間物 ^1\^(溶劑,δ ppm) 編號 2 2,2-二 f 基-丙酸 唑-4-基)-乙基]_2-甲基-苯甲酯 、H 2 (CD3OD): 1.19 (s, 9H), 1.54 (d, J=7.03 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.42 (q, J=7.03 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.55 (s, 1H)。 158923.doc -30- 201240662 3 乙酸3-[(5>1-(1ίΓ-咪唑-4-基)-乙 基]-2-甲基-苯甲酯 、H 3 (CD3OD): 1.54 (d, J=7.03 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.42 (q, J=7.03 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H),7.12-7.15 (m,lH), 7.55 (s, 1H)。 4 苯曱酸3-【(5)-1-(1好·咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-笨甲酿 (/°^0 4 (CD3OD): 1.54 (d, J=7.03 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.42 (q, J=7.03 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 2H), 8.0 (d, J=7.33 Hz, 2H)。 5 3-甲基-丁酸3-[(5)-1-(1丑-咪唑-4·基)-乙基】·2-甲基-苯甲磨 从 \ Η 5 (CD3OD): 0.93 (d, J=7.03 Hz, 6H), 1.54 (d, J=7.03 Hz, 3H), 2.07(七重峰,J=7.03 Hz, 1H), 2.21 (d, J=7.03 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H),4.42 (q,J=7.03 Hz,1H), 5.15 (s, 2H),6.70 (s, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.55 (s, 1H)。 6 3-苯基-丙酸3-1(^5)-1-(1丑-咪唑-4-基)-乙基]-2-曱基-苯曱酯 \ Η 6 (CD3OD): 1.54 (d, J=7.03 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.65 (t, J=7.61 Hz, 2H), 2.91 (t, J=7.61 Hz, 2H), 4.40 (q, J=7.03 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.08-7.24 (m, 8H), 7.55 (s, 1H)。 實例3 中間物7 2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基·丁酸3-{(S)-l-[1-(2-第三丁 氧基幾基胺基-3 -甲基-丁醯基)-1好-味唾_4_基]-乙基}-2-曱 基-苯曱酯 向(S)-[3-(l-(l/f-咪唑-4-基)乙基)-2-曱基苯基]甲醇(216 mg,1.0 mmol)於DMF(2 ml)及THF(12 ml)中之溶液中添加 EDCI(671 mg ’ 3·5 mmol)、DMAP(427 mg,3.5 mmol)及 158923.doc -31 - 201240662 B〇c-L-纈胺酸(651 mg ’ 3.0 mmol)。混合物在室溫下攪拌 16小時,用ΗζΟ淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用 出0、鹽水洗滌,且經NhSO4乾燥,並在減壓下濃縮。殘 餘物藉由管柱層析(含30%乙酸乙酯之己烷)純化,得到呈 白色固體狀之中間物7。 JH-NMR (CD3OD; δ ppm): 0.85-1.01 (m, 12H), 1.20-1.43 (m, 18H), 1.56 (d, 1 = 7.03 Hz, 3H), 2.01-2.20 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.42 (q, J=7.03 Hz, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 5.15-5.29 (m, 2H),7.10-7.20 (m,2H),7.20-7.25 (m,1H),7.33 (s,1H), 8.44 (s,1H)。 實例4 中間物8 2-第三丁氧基叛基胺基-3 -甲基-丁睃嗤 基)-乙基】-2 -甲基-苯甲醋 標題化合物根據實例2中所述之程序自中間物7(6〇〇 mg,0.98 mmol)於 30 ml MeOH 中製備。 'H-NMR (CD3OD; δ ppm ): 0.85-0.95 (m, 6H), 1.42 (m, 9H) 1.54 (d, J=7.03Hz, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 4.00 (d, J=6.15Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.03Hz, 1H), 5.15-5.28 (m, 2H), 6.67 (s,1H),7.10-7.20 (m, 2H), 7.20-7.25 (m,1H),7.55 (s, 1H)。 實例5 化合物7 2-胺基-3 -曱基-丁酸3 - [(S)-l-(l/i-咪唆__4_基)_乙基】_ 2-甲基-苯甲酯 158923.doc -32- 201240662
向中間物8(390 mg,0.94 mm〇i)中添加4 N HC1《二噁烷 溶液(8 ml)。所得溶液在室溫下攪拌4小時,接著用h2〇淬 滅,用飽和NaHC〇3水溶液中和且用含25%異丙醇之氣仿 萃取。合併之有機層經NhSCU乾燥,且在減壓下濃縮。殘 Ο 餘物藉由管柱層析(含5。/。7 N NIVMeOH之DCM)純化,得 到呈白色固體狀之化合物7。 H-NMR (CD3OD; δ ppm): 0.85 (d, J=6.74 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.74 Hz, 3H),1.54 (d,J=7.03 Hz,3H), 1.96 (七重峰, J-6.74 Hz, 1H)} 2.33 (s, 3H), 3.28 (d, J=6.74 Hz, 2H), 4.42 (q, J=7.03 Hz, 1H), 5.20-5.25 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.10-7.12 (m,2H),7.13-7.20 (m, 1H),7.55 (s,1H)。 實例6 Ο 中間物9 2- (2-第三丁氧基羰基胺基_3_甲基_丁醯胺基)3_甲基丁酸 3- {〇y)-l-[l-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基_丁醯基^咪 唑·4-基卜乙基卜2-甲基-苯甲酯 標題化合物根據實例3中所述之程序自化合物7(490 mg ’ 1.55 mmol)、b〇c-L-纈胺酸(1.01 g,4.67 mmol)、 EDCI(l.〇4 g ’ 5.42 mm〇i)及 dMAP(671 mg,5.5 mmol)製 備。 158923.doc •33- 201240662 ]H-NMR (CD3OD; δ ppm): 0.85-0.92 (m, 12H), 1.43 (s, 9H), 1.55 (d, J=7.03 Hz, 3H),1.97 (m, 1H), 2.14 (七重峰, J=6.60 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 3.88 (d, J=7.30 Hz, 1H), 4.35 (d, J=6.90 Hz, 1H), 4.42(d, J=7.03 Hz, 1H), 5.18-5.25 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.55 (s,1H)。 實例7 中間物10 2-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-曱基-丁醯胺基)-3-曱基-丁酸 3-[(S)-l-(l孖-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯 標題化合物根據實例2中所述之程序自中間物9(750 mg,1.05 mmol)於 30 ml MeOH 中製備。 !H-NMR (CD3OD; δ ppm): 0.89 (d,d, J=7.03 Hz, 6H), 1.44 (s,9H),1.54 (d, J=7.33 Hz, 3H),2.14 (七重峰,J=6.74 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 4.35-4.55 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.56 (s,1H)。 實例8 化合物8 2-(2-胺基-3-甲基-丁醯胺基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(1丑-咪 唑-4-基)-乙基]-2-曱基-苯曱酯
158923.doc -34* 201240662 標題化合物根據實例5中所述之程序自中間物10(450 mg,0.87 mmol)於 8 ml 4 N HC1/二噁烷中製備。 ]H-NMR (CD3OD; δ ppm): 0.85 (d, J=7.03 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.74 Hz, 3H),0.92 (d, J=7.3 Hz. 3H),1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.54 (d,J=7.03 Hz,3H),1.94 (七重峰,J=5.2 Hz,1H), 2.14 (七重峰 ’ j=6.2 HZ,ih), 2.33 (s,3H),3.18 (d,J=5.2
Hz, 1H), 4.34 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.42 (q, J=7.03 Hz, 1H), 5.21-5.26 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.18-7.20 (m,1H), 7.55 (s,1H)。 實例9 中間物11 2-(2-第三丁氧基幾基胺基_乙酿胺基)_3_甲基丁酸^丨⑺小 (1丑-咪唑-4-基)-乙基]_2-甲基-苯甲酯 標題化合物根據實例3中所述之程序自化合物8(4〇5 mg ’ 1.28 mmol)、Boc-甘胺酸(675 mg,3.86 mmol)、 O EDCI(859 mg ’ 4.48 顏。1)及 DMAP(547 mg,4.48 mmol)製 備。標題化合物藉由管柱層析使用含5% 7 N NH3/MeOH之 DCM進行純化。 H-NMR (CD3〇D; δ ppm): 0.89 (d,J=6.74 Hz, 3H),0.91 (d, J=6.74 Hz,3H),1.55 (d,J=7.30 Hz,3H),2 14 (七重峰, J-6.74 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 4.37 (d, J=5.90 Hz, 1H), 4.42 (q, J=7.03 Hz, 1H), 5.20-5.25 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.55 (s, 1H) ° 實例10 158923.doc -35· 201240662 化合物9 2-(2-胺基•乙醢胺基)_3_甲基-丁酸咪唑-4-基)- 乙基]-2-甲基-苯甲酯 Η2Ν^γΝ
Μ 、> Ν \ Η 標題化合物根據實例5中所述之程序自中間物11(320 mg,0.68 mmol)及 1 〇 mi 4 N HC1/二 °惡烧製備。 'H-NMR (CD3〇D; δ ppm): 0.89 (d, J=6.74 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.74 Hz, 3H),2.14 (七重峰,J=6.74 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 4.37 (d, 1=5.90 Hz, 1H), 4.42 (q, J=7.03 Hz, 1H), 5.20-5.25 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.13-7_20 (m,1H), 7.55 (s,1H)。 實例11 中間物12 2-第三丁氧基羰基胺基_3_苯基-丙酸3-[〇S)-l-(l孖-咪唑-4- 基)-乙基】-2-甲基-苯甲酯 標題化合物根據實例3中所述之程序自(5*)-[3-(1-(1丑-咪 唑-4-基)乙基)-2-曱基苯基]甲醇(216 mg,1.0 mmol)、Boc-L-苯丙胺酸(795 mg,3.0 mmol)、EDCI(671 mg,3.5 mmol)及DMAP(427 mg,3.5 mmol)製備。中間物12藉由管 柱層析使用含35-100%乙酸乙酯之己烷進行純化。 ^-NMR (CD3OD; δ ppm): 1.36 (s, 9H), 1.55 (d, J=7.03 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.05-3.11 (m, 1H), 158923.doc -36- 201240662 4.38 (m, 1H), 4.40 (q, J=7.03 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 6.69 (s, 1H),7.08-7.24 (m, 8H),7.55 (s,1H)。 實例12 化合物10 2-胺基-3-苯基-丙酸3-[〇S)-l-(l丑-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基- 苯甲酯
標題化合物根據實例5中所述之程序自中間物12(240 mg,0.52 mmol)及 8 ml 4 N HC1/二 °惡烧製備。 !H-NMR (CD3OD; δ ppm): 1.54 (d, J=7.03 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.73 (t, J=6.40 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.03 Hz, 1H), 5.13-5.18 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.08-7.12 (m, 5H),7.13-7.22 (m, 3H),7.55 (s,1H)。 使用以下檢測法來證明本發明化合物之效能及選擇性。 實例13 視覺增強模型 使用I6隻體重為2-3 kg之有色(荷蘭黑帶(Dutch-Belted)) 兔來評估前藥異丁酸3-[(幻-1-(1尺-咪唑-4-基)-乙基]-2-曱 基-苯甲酯之神經增強作用。經由靜脈内途徑對兔給予前 藥異丁酸3-[〇S)-l-(l/f-咪唑基)_乙基]_2-甲基-苯曱酯。 空間掃描視覺誘發電位(Spatial sweep visual evoked 158923.doc -37- 201240662 potential ’ sVEP)銳度用第1.8版PowerDiva軟體進行評估。 於有意識之動物中進行兩側記錄。結果證明前藥異丁酸3_ [(5)-1-(1//-咪唑-4-基)-乙基]-2-曱基-苯曱酯在正常DB兔中 在給藥後10-30分鐘能增強視覺銳度。 實例14 神經損傷模型 此實例描述前藥異丁酸3-[(幻-1-(1斤-咪唑-4-基)-乙基]·2-甲基-苯甲醋含量在大鼠神經損傷模型(nerve crush model) 中之神經保護作用。用氯胺酮(ketamine)(50 mg/kg)與甲苯 噻嗪(xylazine)(0.5 mg/kg)之混合物使體重為300-350 g之 史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rats)麻醉。在右眼中進 行外訾切開術(Lateral canthotomy)且在鄰接直肌之上結膜 中進行切開。其後進行鈍器解剖(biunt dissection)直至暴 露視神經。使用帶刻度咬齒射(cross_acting f〇reep)在離眼 球2至3 mm處對視神經施以部分壓迫持續3〇秒。小心不要 干擾視網膜血液供應。在神經損傷前2小時經皮下(SC)投 與 0.03 mg/kg、0· 1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg之前藥異 丁酸3-[($)-1-(1//-咪唑_4_基)-乙基]_2_甲基-笨曱酯,皮下 投與媒劑PBS作為陰性對照,而溴莫尼定(〇1 mg/kg)則藉 由腹膜内注射給與’作為陽性對照。對照動物接受磷酸鹽 缓衝鹽水(PBS)媒劑。實驗在12_15天後終止。 實例15 慢性尚眼麼症模型 使用雷射光凝術(laser ph〇t〇c〇agulati〇n),用藍綠光氬雷 158923.doc -38- 201240662 射器(Coherent, Palo Alto, CA)使體重為350-450 g之雄性韋 斯大鼠(Witar rat)之眼内壓(IOP)升高。用氯胺酮(15 mg/kg)、乙醯丙 °秦(acepromazine)(1.5 mg/kg)及甲苯嗟嗪 (0.3 mg/kg)之混合物使大鼠麻醉。分兩部分(間隔1週)對緣 靜脈及外鞏膜靜脈進行雷射處理。所用能量為1 W持續0.2 秒,從而傳遞總計1 50個點(50-100 μΜ)。使用眼壓計(眼壓 筆(TONO-PEN) : mentor, Norwell,ΜΑ)量測眼内壓。在 IOP量測期間,經肌内投與3 ·0 mg/kg乙醯丙嗪使大鼠鎮 靜。對眼局部施用0.5%丙美卡因(Proparacaine)以使角膜麻 醉。在雷射處理前量測初始IOP,測定基線IOP,隨後一週 量測一次。 首次雷射處理前2小時(預防模式)或第二次雷射處理後 (治療模式),使用插入背部皮下之渗透壓泵(Alzet Osmotic Pumps, Duret Corp·,Cupertino, CA),依 0.03、0.1、0.3、1 mg/kg/天經皮下恆定投與前藥異丁酸3-[θ)-1-( 1/i-咪唑-4-基)-乙基]-2-曱基-苯曱酯。媒劑PBS藉由皮下滲透壓泵投 與作為陰性對照,而溴莫尼定(〇. 1 mg/kg)在首次雷射處理 前2小時藉由腹膜内注射投與,作為陽性對照。對照動物 接受磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)媒劑。實驗在12-25天後終止。 實例16 藍光模型 在大鼠視網膜變性之藍光模型中評估前藥異丁酸3-[(5> 1 - (1 °东σ坐-4 -基)-乙基]-2 -曱基-苯甲醋。在暴露於藍光下 前2天開始,用皮下輸注泵以每天1 mg/kg之劑量連續投與 158923.doc -39- 201240662 藥物此研究中使用20隻4月齡雄性史泊格多利大鼠(體重 470 550 g)。實驗前,動物以12小時光照/12小時黑暗之循 %暴露於室内光照。所有動物在接受藍光之前皆先適應黑 暗一攸(16'20小時)。在6100-6500勒克司(lux)之強度下, 大鼠暴露於藍光4小時。在藍光後,大鼠再置放在黑暗中3 天’隨後恢復正常12小時光照/12小時黑暗。在暴露藍光 後第7天進行眼部同步斷層掃描(〇cular C〇herence T〇m〇graphy,〇cT)量測。結果證明藍光暴露加上僅用鹽 水處理導致藉由OCT所量測之視網膜(特定言之上視網膜) 中之厚度顯著降低。組織學研究顯示視網膜厚度降低可歸 因於感光器(photoreceptor)損失。溴莫尼定處理不能防止 視網膜厚度變化,而用前藥異丁酸味唑_4_ 基)-乙基]-2-曱基-苯曱酯進行處理顯著減少由藍光引起之 損傷。 I58923.doc -40-
Claims (1)
- 201240662 七、申請專利範圍: 種為吊要此治療之個體治療視網膜疾病的方法,其包 括投與治療有效量之包含具有式I之化合物、其個別對映 異構體、其個別非對映異構體、其水合物、其溶劑合 物、其晶體形式、其個別異構體、其個別互變異構體或 其邊藥學上可接受之鹽的組合物,式I 其中: R為Η或Ci_3烧基; R2為Η或Cu烷基; R3為Η、烷基、雜環或芳基;且 R為Ci_1Q烧基、雜ί畏或芳基。 2·如請求項丨之方法,其中該化合物為式π化合物、其個別 非對映異構體、其水合物、其溶劑合物、其晶體形式、 其個別異構體、其個別互變異構體或其醫藥學上可接受 之鹽,158923.doc 201240662 R2為HSCu烷基; R3為H、Ci-10烷基、雜環或芳久. R為Ci_10烧基、雜環或芳基。 3. 如請求項1之方法,其中該化 別韭斟地S雄脚 * 〇物為式III化合物、其個 別非對映異構體、其水合物、 雀 甘σ,田μ μ 、溶劑合物、其晶體形 式、其個別異構體、其個別 接受之鹽, ⑨異構體或其醫藥學上可、> Ν \ R3 其中: R1為Η或Ch烷基; R2為1^或<:1.3烷基; 且 R為H、Cuo烧基、雜環或芳義. R為c^1()烧基、雜環或芳基。 1烷基,R2為cU3烷基 4.如請求項2之方法,其中Rl*c R3為Η且R為Cuo烷基。 5·如請求項2之方法,其中R1 R為CK4烷基。 為甲基,R3為Η且 6_如請求項2之方法,其中該化合物係選自. 異丁酸3-[⑹小(他啼唾_4 酯; )乙基]-2-曱基_苯甲 2,2-二甲基-丙酸3-|'(〇1,1£^1 咪唑-4-基)、乙基]_ 158923.doc 201240662 基-苯甲酯; 酯; 乙酸咪咕_4_基)_乙基f基-苯^ 苯甲酸3-⑽-!侦_味唾_4_基)_乙基]_2_甲基-苯甲 苯 3·甲基丁酸3冊1侦十坐-4-基)-乙基]_2甲基_ 曱酯;3-苯基-丙酸3-[(5>1_(1沒_咪 甲酯; 唑-4-基)-乙基]_2_甲基-苯 2-胺基-3-甲基-丁酸 甲基-笨甲酯; 1-(1孖-咪唑·4_基)_乙基]_2_ 2-(2-胺基_3_甲基·丁醯胺基)_3f基丁酸3 [⑻小⑽ 咪唑-4-基)_乙基]_2_曱基_苯甲酯; 2-(2-胺基-乙醯胺基)-3_甲基_丁酸好·咪唑_心 基)-乙基]-2-曱基-苯甲酯;及2-胺基-3-苯基-丙酸3-[〇S)-l-(l/f-咪唑_4_基)·乙基]_2_ 甲基-笨甲酯。 7’如叫求項2之方法,其中該化合物係選自: 異丁酸34(5)-1-(1-異丁醢基—丨/^咪唑_4_基)_乙基]_2_甲 基-苯甲酯; 2,2-二甲基-丙酸3-((5)-141-(2,2-二甲基-丙醯基卜1^-味唾-4-基μ乙基}_2_曱基_苯甲酯; 乙酸3-[(S)-l-(l-乙醯基_1孖_咪唑_4_基)_乙基]-2-甲基_ 苯甲S旨; 苯甲酸苯曱醯基_17/_咪唑·4_基)_乙基]-2-曱 158923.doc 201240662 基-苯曱酯; 3-甲基-丁酸2-甲基-3-{(幻甲基-丁醯基 唑-4-基]-乙基}-苯曱酯; 苯基-丙酸2-甲基-3-{(5>l-[l-(3-苯基-丙醯基)_17/_咪 唑-4-基]-乙基}-苯曱酯; 2-第三丁氧基幾基胺基-3 -曱基-丁酸卜[1 _(2_第 三丁氧基羰基胺基-3-曱基-丁醯基)-1队咪唾_4基]_乙 基}-2-曱基-苯曱酯; 2-第三丁氧基羰基胺基-3-曱基-丁酸3_[(5>1_(1//_咪 唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯; 2-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-曱基-丁醯胺基)_3_曱基_ 丁酸3-{〇S)-l-[l-(2-第三丁氧基羰基胺基_3_曱基_ 丁醯 基)-1//-°米嗤-4-基]-乙基}-2-甲基-苯甲醋; 2-(2-第三丁氧基羰基胺基-3 -甲基-丁醯胺基)_3_甲基_ 丁酸3-[(5)-1 - (177-味。坐-4-基)-乙基]_2_甲基_苯甲酉旨; 2-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙酿胺基)_3曱基-丁酸 [(5)-1-(1/ί-咪嗤-4-基)-乙基]-2-曱基-苯甲酯;及 2_第二丁乳基裁基胺基-3 -苯基-丙酸咪 °坐-4 -基)-乙基]-2-曱基-苯曱|旨。 8. 如請求項1之視網膜疾病,其係選自:年齡相關性黃斑 部變性、濕性頁斑部變性、乾性黃斑部變性、地圖狀萎 縮症(geographic atrophy)、糖尿病性視網膜病變、糖尿 病性黃斑部水腫及視網膜靜脈閉塞。 9. 一種製品,其包含包裝材料及含在該包裝材料内之醫藥 158923.doc -4- 201240662 :二中該醫藥劑在治療上有效治療視網膜疾病,且其 1材料包含指不該醫藥劑可用於治療視網膜疾病 之軲籤且其中該醫藥劑包含有效量之式II化合物、其 個別非對映異構體、其水合物、其溶劑合物、其晶體形 式其個別異構體、其個別互變異構體或其醫藥學上可 接受之鹽,其中 R1為烷基; R2為 烷基; R3為H、Cbio烷基、雜環或芳基;且 R為C^q烷基、雜環或芳基。 0 10. —種用於治療個體之視網膜疾病之醫藥組合物,其包含 具有以下結構之化合物, Ο R2 R R其中: R1為Η或C!_3烷基; R2為HiCw烷基; 158923.doc 201240662 ;R、為Η、Cm。燒基、雜環或芳基;且 R為Cu10烷基、雜環或芳基。 11 ·如咐求項10之醫藥組合物,其中該化合物係選自: 異丁酸3-[〇S)-l-(l//-咪唑_4基)乙基]冬甲基_苯甲酯; 2,2_二曱基-丙酸3_[((S>1_(li;i_咪唑_4_基)_乙基]·2_曱 基-苯甲g旨; 乙酸3-[(5>1-(1丑_咪唑_4_基)_乙基]_2曱基_苯曱酯; 苯曱酸3-[(幻-1-(1//_咪唑_4_基)乙基卜2_曱基_苯曱 酯; 3曱基丁酸3_[(S)-1-(1//-咪唾_4~基)-乙基]-2-甲基-苯 曱酯; 3-苯基-丙酸3-[⑺咪唑冰基)_乙基]_2_甲基-苯 甲酯; 2-胺基-3-曱基-丁酸3_[(幻“气丨开-咪唑_4_基)_乙基]_2_ 曱基-苯曱酯; 2-(2-胺基_3_甲基_丁醯胺基)_3_甲基-丁酸3_[(5>1_(1//_ 咪嗤-4-基)-乙基]_2_甲基_笨曱酿; 2-(2-胺基-乙醯胺基)_3_甲基-丁酸%[(幻-卜卩丑-咪唑_4_ 基)-乙基]-2-甲基-苯曱酯;及 2-胺基-3-苯基-丙酸咪唑心基)_乙基]-2_ 曱基-苯曱i旨。 158923.doc 201240662 四、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式: 0 R2 R1158923.doc
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