ES2760920T3 - Profármacos de ésteres de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula IV, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** donde R se selecciona del grupo que consiste en iso-propilo, terc-butilo, metilo, fenilo, 2-metil-propilo, 2- fenil-etilo, 1-amino-2-metil-propilo, 1-(2-amino-3-metil-butirilamino)-2-metil-propilo, 1-(2-amino-acetilamino)- 2-metil-propilo; y 1-amino-2-fenil-etilo.
Description
DESCRIPCIÓN
Profármacos de ésteres de [3-(1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol
Antecedentes de la invención
1. Campo de la ¡nvenc¡ón
La ¡nvenc¡ón se ref¡ere al campo de los compuestos farmacéut¡cos, en part¡cular profármacos de ésteres de [3-(1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol y sus enant¡ómeros. La ¡nvenc¡ón se ref¡ere ad¡c¡onalmente a compos¡c¡ones que los cont¡enen y a estos compuestos para su uso en métodos para el tratam¡ento y prevenc¡ón de una enfermedad.
2. Resumen de la técn¡ca relac¡onada
Tres receptores adrenérg¡cos alfa-1 y tres alfa-2 se han caracter¡zado por métodos moleculares y farmacológ¡cos. La act¡vac¡ón de estos alfa receptores evoca respuestas f¡s¡ológ¡cas con apl¡cac¡ones terapéut¡cas út¡les.
El compuesto 4-[1-(2,3-d¡met¡lfen¡l)et¡l]-3H-¡m¡dazol, conoc¡do genér¡camente como medetom¡d¡na, es un agon¡sta adrenérg¡co alfa 2 para su uso en la sedac¡ón de an¡males. La sal clorh¡drato del enant¡ómero (S) de medetom¡d¡na, conoc¡do genér¡camente como dexmedetom¡d¡na, (S) 4-[1-(2,3-d¡met¡lfen¡l)et¡l]-3H-¡m¡dazol, tamb¡én está ¡nd¡cado para su uso como un sedante o analgés¡co en gatos y perros.
El metabol¡to de dexmedetom¡d¡na es (S) [3-(1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol, junto con su mezcla racém¡ca, el compuesto [3-(1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol, se descr¡ben en la b¡bl¡ografía en Journal of Chromatography, (1997), 762(1 2), 281-291 de Hu¡, Y.-H y col.
[3-(1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol se descr¡be en “Synthes¡s of detom¡d¡ne and medetom¡d¡ne metabol¡tes: 1,2,3-tr¡subst¡tuted arenes w¡th 4'(5')-¡m¡dazolylmethyl groups” en Journal of Heterocyclic Chemistry (1993), 30(6), (1645-1651) de Sto¡lov y col.
Kavanagh, y col. descr¡ben [3-(1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol en “Synthes¡s of Poss¡ble Metabol¡tes of
Medetomidine {1-(2,3-dimethylphenyl)-1-[im¡dazol-4(5)-yl]ethane” en Journal of Chemical Research, Synopses (1993), (4), 152-3.
[3-(1-(1H-¡midazol-4-¡l)et¡l)-2-met¡lfen¡l)metanol] se describe por Salonen, y col. en “Biotransformation of Medetomidine in the Rat” en Xenobiotica (1990), 20(5), 471-80.
La Sol. Int. PCT WO 2010093930 A1 desvela [3-(1-(1H-¡midazol-4-¡l)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol y sus enantiómeros (S) y (R).
Sumario de la invención
La presente invención proporciona profármacos de éster de (S) [3-(1-(1H-¡midazol-4-¡l)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol como se define en las reivindicaciones, procedimientos para prepararlos, composiciones farmacéuticas que los contienen y estos compuestos para su uso como productos farmacéuticos. Tras la escisión hidrolítica y/o enzimática de la funcionalidad éster, el precursor, el metabolito activo (S) [3-(1-(1H-¡midazol-4-¡l)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol se libera para actuar como un modulador selectivo de los receptores adrenérgicos alfa 2.
Estos compuestos novedosos son para su uso en un método para tratar una afección o enfermedad. Son para su uso en un método para el tratamiento o prevención de una gama de afecciones y enfermedades que se alivian por la activación de alfa 2a , 2B, 2C, en mamíferos, incluyendo humanos, incluyendo, pero sin limitación, el tratamiento o prevención del glaucoma, presión intraocular elevada, neuropatías isquémicas, neuropatía óptica, dolor, dolor visceral, dolor corneal, dolor de cabeza, migraña, dolor por cáncer, dolor de espalda, dolor por síndrome del intestino irritable, dolor muscular y dolor asociado a neuropatía diabética, el tratamiento de retinopatía diabética, otras afecciones degenerativas de la retina, ictus, déficits cognitivos, afecciones neuropsiquiátricas, dependencia y adición a las drogas, síntomas de abstinencia, trastorno obsesivo-compulsivos, obesidad, resistencia a la insulina, afecciones relacionadas con el estrés, diarrea, diuresis, congestión nasal, espasticidad, trastorno por déficit de atención, psicosis, ansiedad, depresión, enfermedad autoinmune, enfermedad de Crohn, gastritis, enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, ALS, otras enfermedades neurodegenerativas, afecciones dermatológicas, eritema cutáneo (rojez) e inflamación, acné, degeneración macular relacionada con la edad, degeneración macular húmeda, degeneración macular seca, atrofia geográfica, edema macular diabético, tumores, cicatrización de heridas, inflamación y oclusión venosa retiniana, potenciar la visión en pacientes con pérdida de visión a partir de afecciones incluyendo glaucoma, retinitis pigmentosa y neuritis secundaria a esclerosis múltiple, rosácea (dilatación de los vasos sanguíneos justo debajo de la piel), quemadura solar, daño solar crónico, eritema discretos, psoriasis, rosácea por acné, sofocos asociados a la menopausia, sofocos resultantes de dermatitis orquiectomiatópica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, dermatitis alérgica, rojez de la piel, telangiectasia (dilataciones de los vasos sanguíneos pequeños existentes previamente ) de la cara, rinofima (hipertrofia de la nariz con dilatación folicular), nariz roja y bulbosa, erupciones cutáneas tipo acné (pueden supurar o formar costras), sensación de ardor o escozor de la cara, ojos irritados, enrojecidos y llorosos, eritema de la piel, hiperactividad cutánea con dilatación de los vasos sanguíneos de la piel, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor y otras enfermedades cutáneas inflamatorias.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a profármacos de éster de (S) [3-(1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)etil)-2-met¡lfen¡l]metanol como se definen en las reivindicaciones como agonistas alfa-2 con utilidad terapéutica. Tras la escisión hidrolítica o enzimática de la funcionalidad éster del precursor, el metabolito activo (S)-[3-(1-(1H-im¡dazol-4-il)et¡l)-2-metilfenil]metanol se libera para actuar como un modulador selectivo de los receptores adrenérgicos alfa 2.
Un aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, que consiste básicamente en, o que consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos de éster de (S) [3-(1-(1H-imidazol-4-¡l)etil)-2-metilfen¡l]metanol, como se definen en las reivindicaciones, o los enantiómeros, diastereisómeros, hidratos, solvatos, formas cristalinas y tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los “profármacos” se denominan con frecuencia por la expresión “derivados metabólicamente escindibles” que se refieren a formas de compuesto que se transforman rápidamente in vivo en el precursor de acuerdo con la invención, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Por lo tanto, los profármacos son compuestos que contienen grupos que se eliminan mediante bio-transformación antes de mostrar su acción farmacológica. Dichos grupos incluyen restos que se escinden fácilmente in vivo del compuesto que los contiene, compuesto que después de la escisión permanece o se vuelve farmacológicamente activo. Dichos grupos metabólicamente escindibles forman una clase bien conocida por los practicantes de la técnica. Estos incluyen, pero sin limitación, tales grupos como alcanoílo (es decir acetilo, propionilo, butirilo, y similares), aroílo carbocíclico no sustituido y sustituido (tales como benzoílo, benzoílo sustituido y 1- y 2-naftoílo), alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo), trialquilsililo (tales como trimetil- y trietilsililo), monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos (tal como succinilo), fosfato, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfinilo y similares. Los grupos escindibles de los compuestos de la invención se definen en la reivindicación 1. Los compuestos que contienen los grupos escindibles metabólicamente tienen la ventaja de que pueden mostrar una biodisponibilidad mejorada como resultado de la solubilidad y/o la velocidad de absorción mejoradas conferidas al
precursor en virtud de la presencia del grupo metabólicamente escindible (T. Higuchi y V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery System”, Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series; “Bioreversible Carriers in Drug Design”, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987).
Los compuestos de la presente invención se definen mediante la fórmula IV, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde R se selecciona del grupo que consiste en iso-propilo, terc-butilo, metilo, fenilo, 2-metil-propilo, 2-fenil-etilo, 1-amino-2-metil-propilo, 1-(2-amino-3-metil-butirilamino)-2-metil-propilo, 1-(2-amino-acetilamino)-2-metil-propilo; y 1-amino-2-fenil-etilo.
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos que componen los compuestos de la invención y se pretenden aplicar de manera uniforme a lo largo de la memoria descriptiva y reivindicaciones a menos que se indique de manera expresa otra cosa.
La expresión “alquilo” como se usa en el presente documento, se define como que incluye un resto de alcano monovalente saturado que tiene restos de alcano lineales o ramificados o combinaciones de los mismos y que contiene de 1-10 átomos de carbono, preferiblemente de 1-8 átomos de carbono y más preferiblemente de 1-4 átomos de carbono. Los restos alquílicos pueden sustituirse opcionalmente con, pero sin limitación, grupos amino, grupos arilo, halógenos. Un metileno (-CH2-) puede sustituirse por carbonilo, -NH-, carboxilo, amida, azufre o con oxígeno. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, butilo, sec-butilo, pentilo, /so-pentilo, neopentilo, hexilo, /so-hexilo, 3-metil-butilo, 2-amino-N-isobutilacetamida, /so-butilo, ferc-butilo, /so-propilo, etilfenilo, metilfenilo, 2-amino-3-metil-butanamida-N-2-metil-1-propil, 1-amino-2-metil-prop-1-ilo.
La expresión “heterociclo” como se usa en el presente documento se define como un anillo monocíclico o bicíclico, aromático o no aromático de 5 a 10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O N o S o combinaciones de los mismos, que interrumpen la estructura del anillo carbocíclico. Los heterociclos pueden sustituirse opcionalmente con, pero sin limitación, grupos alquilo C1-6, amino, halógeno, -O(alquil C1-6), -OC(O)(alquil C-i-a), -C(O)O(alquil C1-6), -NHC(O)(alquil C1-6), -C(O)NH(alquil C1-6), -S(alquil C1-6). Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, furilo, pirrilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, purinilo, carbazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isooxazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, xantinilo, hipoxantinilo, pteridinilo, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo.
La expresión “arilo” como se usa en el presente documento, se define como que incluye un resto orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que consiste en un anillo monocíclico o bicíclico que contiene de 6-10 átomos de carbono mediante la retirada de un átomo de hidrógeno, tal como un fenilo o naftilo. Los grupos arilo pueden sustituirse opcionalmente con, pero sin limitación, grupos alquilo C1-6, amino, halógeno, -O(alquil C1-6), -OC(O)(alquil C1-6), -C(O)O(alquil C1-6), -NHC(O)(alquil C1-6),-C(O)NH(alquil C1-6), -S(alquil C1-6). Los ejemplos incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo.
La expresión “H” como se usa en el presente documento se refiere a un átomo de hidrógeno.
La expresión “O” como se usa en el presente documento se refiere a un átomo de oxígeno.
La expresión “S” como se usa en el presente documento se refiere a un átomo de azufre.
La expresión “N” como se usa en el presente documento se refiere a un átomo de nitrógeno.
La expresión “amino” como se usa en el presente documento se refiere a un grupo de fórmula -NH2.
La expresión “amida” como se usa en el presente documento se refiere a un grupo de fórmula -C(O)NH- o -NHC(O)-.
La expresión “halógeno”, como se usa en el presente documento de refiere a un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor.
La expresión “carbomlo” como se usa en el presente documento se refiere a un grupo de fórmula -C=O.
La expresión “carboxilo”, como se usa en el presente documento se refiere a un grupo de fórmula -C(O)O- o -OC(O)-R1 es metilo.
R2 es metilo.
R3 es H.
R es metilo, /so-butilo, terc-butilo, /so-propilo, etilfenilo, fenilo, 2-amino-1-feniletilo, 2-(2-amino-3-metilbutirilamino)-2-metil-prop-1-ilo, 1-amino-2-metil-prop-1-ilo, 2-(2-amino-acetilamino)-2-metil-prop-1-ilo. Los grupos R más preferidos son ferc-butilo, /so-propilo.
Como se usa en el presente documento, “tautómero” se refiere a la migración de protones entre enlaces sencillos y dobles enlaces adyacentes. El proceso de tautomerización es reversible. Los compuestos descritos en el presente documento pueden experimentar cualquier tautomerización posible que esté dentro de las características físicas del compuesto. Lo siguiente es un ejemplo de tautomerización que puede ocurrir en los compuestos descritos en el presente documento:
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido /so-butírico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido 2,2-dimetil-propiónico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido acético;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido benzoico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido 3-metil-butírico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido 3-fenil-propiónico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-metil-butírico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butírico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butírico; y
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-fenil-propiónico.
Los intermedios de la invención son:
3-[(S)-1-(1-/so-butiriMH-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido /so-butírico;
3-{(S)-1-[1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bencil éster del ácido 2,2-dimetil-propiónico;
3-[(S)-1-(1-acetil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido acético;
3-[(S)-1-(1-benzoil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido benzoico;
2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-bencil éster del ácido 3-metil-butírico;
2- metil-3-{(S)-1-[1-(3-fenil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-bencil éster del ácido fenil-propiónico;
3- {(S)-1-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bencil éster del ácido 2-tercbutoxicarbonilamino-3-metil-butírico;
3-[(S)-1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡l éster del ácido 2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-3-met¡l-butír¡co;
3-{(S)-1-[1-(2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-3-met¡l-but¡r¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l]-et¡l}-2-met¡l-benc¡l éster del ác¡do 2-(2-tercbutox¡carbon¡lam¡no-3-met¡l-but¡r¡lam¡no)-3-met¡l-butír¡co;
3-[(S)-1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡l éster del ác¡do 2-(2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-3-met¡l-but¡r¡lam¡no)-3-met¡l-butír¡co;
3-[(S)-1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡l éster del ác¡do 2-(2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-acet¡lam¡no)-3-met¡lbutír¡co;
3-[(S)-1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡lo éster del ác¡do 2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-3-fen¡l-prop¡ón¡co.
Los compuestos de la ¡nvenc¡ón y algunos de sus ¡ntermed¡os t¡enen al menos un centro estereogén¡co en su estructura. Este centro estereogén¡co puede estar presente en una conf¡gurac¡ón (R) o (S), d¡cha notac¡ón (R) o (S) se usa de manera correspondente con las reglas descr¡tas en Pure Appl¡. Chem. (1976), 45, 11-13.
Los compuestos de acuerdo con la presente ¡nvenc¡ón pueden ex¡st¡r en formas pol¡mórf¡cas d¡ferentes. Aunque no se ¡nd¡ca explíc¡tamente en la fórmula anter¡or, d¡chas formas pretenden ¡nclu¡rse dentro del alcance de la presente ¡nvenc¡ón.
Los compuestos de la ¡nvenc¡ón y sus sales pueden estar en forma de un solvato, que se ¡ncluye dentro del alcance de la presente ¡nvenc¡ón. d¡chos solvatos ¡ncluyen, por ejemplo, h¡dratos, alcoholatos y s¡m¡lares.
La expres¡ón “sales farmacéut¡camente aceptables” se ref¡ere a sales o complejos que mant¡enen la act¡v¡dad b¡ológ¡ca deseada de los compuestos anter¡ormente ¡dent¡f¡cados y que exh¡ben efectos tox¡cológ¡cos ¡ndeseados mín¡mos o nulos. Las “sales farmacéut¡camente aceptables” de acuerdo con la ¡nvenc¡ón ¡ncluyen las formas de sales bás¡cas o ác¡das terapéut¡camente act¡vas no tóx¡cas, que los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón son capaces de formar.
La forma de sal de ad¡c¡ón de ác¡dos de un compuesto de la ¡nvenc¡ón que aparece en su forma l¡bre como una base puede obtenerse tratando la base l¡bre con un ác¡do aprop¡ado, tal como un ác¡do ¡norgán¡co, por ejemplo, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, ác¡do clorhídr¡co, ác¡do bromhídr¡co, ác¡do sulfúr¡co, ác¡do fosfór¡co, ác¡do nítr¡co, y s¡m¡lares; o un ác¡do orgán¡co, tal como, por ejemplo, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, ác¡do cítr¡co, ác¡do acét¡co, ác¡do oxál¡co, ác¡do tartár¡co, ác¡do succín¡co, ác¡do mál¡co, ác¡do fumár¡co, ác¡do ascórb¡co, ác¡do benzo¡co, ác¡do tán¡co, ác¡do palmo¡co, ác¡do algín¡co, ác¡do pol¡glutám¡co, ác¡do naftaleno-sulfón¡co, ác¡do naftalenod¡sulfón¡co y ác¡do pol¡galacturón¡co, así como sales de ad¡c¡ón de bases tales como las formadas con metales alcal¡nos y alcal¡notérreos, tales como sod¡o, potas¡o y calc¡o, y s¡m¡lares (Handbook of Pharmaceut¡cal Salts, P. He¡nr¡ch Stahal & Cam¡lle G. Wermuth (Eds), Verlag Helvet¡ca Chem¡ca Acta- Zúr¡ch, 2002, 329-345).
Los compuestos pueden adm¡n¡strarse además como sales cuaternar¡as farmacéut¡camente aceptables conoc¡das por los expertos en la técn¡ca, que ¡ncluyen específicamente, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, la sal de amon¡o cuaternar¡o de la Fórmula -NY+Z-, donde Y es h¡drógeno, alqu¡lo o benc¡lo, y Z es un contra¡ón, que ¡ncluye, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, cloruro, bromuro, yoduro, toluenosulfonato, met¡lsulfonato, sulfonato, fosfato o carbox¡lato (tales como fumarato, benzoato, succ¡nato, acetato, gl¡colato, maleato, malato, fumarato, c¡trato, tartrato, ascorbato, benzoato, c¡nnamoato, mandeloato, benz¡loato y d¡fen¡lacetato).
En otra real¡zac¡ón de la ¡nvenc¡ón, se proporc¡onan compos¡c¡ones farmacéut¡cas que ¡ncluyen al menos un compuesto de la ¡nvenc¡ón en un vehículo farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. La expres¡ón “farmacéuticamente aceptable” s¡gn¡f¡ca que el vehículo, d¡luyente o exc¡p¡ente debe ser compat¡ble con los otros ¡ngred¡entes de la formulac¡ón y no perjud¡c¡al para el receptor del m¡smo.
Las compos¡c¡ones farmacéut¡cas de la presente ¡nvenc¡ón se pueden usar en forma de un sól¡do, una soluc¡ón, una emuls¡ón, una d¡spers¡ón, un parche, una m¡cela, un l¡posoma, y s¡m¡lares, donde la compos¡c¡ón resultante cont¡ene uno o más compuestos de la presente ¡nvenc¡ón, como un pr¡nc¡p¡o act¡vo, en mezcla con un vehículo o exc¡p¡ente orgán¡co o ¡norgán¡co para las apl¡cac¡ones entérales o parenterales. Los compuestos de la ¡nvenc¡ón pueden comb¡narse, por ejemplo, con los vehículos no tóx¡cos, farmacéut¡camente aceptables hab¡tuales para compr¡m¡dos, gránulos, cápsulas, supos¡tor¡os, soluc¡ones, emuls¡ones, suspens¡ones, y cualqu¡er otra forma adecuada para su uso. Los vehículos que se pueden usar ¡ncluyen, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, glucosa, lactosa, goma aráb¡ga, gelat¡na, man¡tol, pasta de alm¡dón, tr¡s¡l¡cato magnés¡co, talco, alm¡dón de maíz, querat¡na, síl¡ce colo¡dal, alm¡dón de patata, urea, tr¡gl¡cér¡dos de long¡tud de cadena med¡a, dextranos, y otros vehículos adecuados para su uso en la fabr¡cac¡ón de preparac¡ones, en forma sól¡da, sem¡sól¡da o líqu¡da. Ad¡c¡onalmente se pueden usar agentes aux¡l¡ares, estab¡l¡zantes, espesantes y colorantes y perfumes. Los compuestos de la ¡nvenc¡ón se ¡ncluyen en la compos¡c¡ón farmacéut¡ca en una cant¡dad suf¡c¡ente para produc¡r el efecto deseado sobre el proceso o cond¡c¡ón de la enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención pueden estar en una forma adecuada para su uso por vía oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para su uso por vía oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de las composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, agentes saporíferos, tales como menta, aceite de menta verde o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes, a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos que contienen los compuestos de la invención en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables pueden fabricarse además por métodos conocidos. Los excipientes usados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; (2) agentes granulantes y desintegrantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o ácido algínico; (3) agentes de unión, tales como goma de tragacanto, almidón de maíz, gelatina o acacia, y (4) agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar no recubiertos o recubiertos por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. En algunos casos, las formulaciones para usar por vía oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura donde los compuestos de la invención se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. También pueden estar en forma de cápsulas de gelatina blanda, donde los compuestos de la invención se mezclan con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con métodos conocidos usando agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una suspensión o solución inyectable estéril en un diluente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo suave que incluya mono- o diglicéridos, ácidos grasos (que incluyen ácido oleico), aceites vegetales de origen natural como aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, etc., o vehículos grasos sintéticos como oleato de etilo o similares. Los amortiguadores, conservantes, antioxidantes, y similares se pueden incorporar según se requiera.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula IV para su uso en un método para tratar una afección o enfermedad.
Dado que los sujetos individuales pueden presentar una amplia variación en la gravedad de los síntomas y cada fármaco tiene sus características terapéuticas únicas, el modo preciso de administración y la dosificación empleada para cada sujeto se deja a la discreción del médico. Al paciente se le administra el compuesto por vía oral en cualquier forma aceptable, tal como un comprimido, líquido, cápsula, polvo y similares, o pueden ser deseables o necesarias otras rutas, particularmente si el paciente padece náuseas. Tales otras rutas pueden incluir, sin excepción, los modos de administración transdérmica, parenteral, subcutánea, intranasal, a través de un implante de endoprótesis, intratecal, intravítreo, tópico en el ojo, fondo del ojo, intramuscular, intravenoso e intrarrectal. La cantidad real del compuesto a administrar en cualquier caso dado será determinada por un médico teniendo en cuenta las circunstancias relevantes, tales como la gravedad de la afección, la edad y el peso del paciente, la condición física general del paciente, la causa de la afección, y la vía de administración. Además, las formulaciones se pueden diseñar para retrasar la liberación del compuesto activo durante un período de tiempo dado, o para controlar cuidadosamente la cantidad del fármaco liberado en un tiempo dado durante el curso de la terapia.
Los profármacos de éster de (S) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar por diferentes vías, que incluyen, pero sin limitación, gotas de ojos tópicas, inyección directa, aplicación en la parte posterior de los ojos o formulaciones que pueden mejorar adicionalmente la duración de las acciones, tales como un gránulo de liberación lenta, suspensión, gel, o dispositivos de administración sostenida, tal como cualquier sistema de suministro de fármaco adecuado (DDS) conocido en la técnica. Aunque se prefiere la administración tópica, este compuesto también puede usarse en un implante intraocular como se describe en la Patente de Estados Unidos n.° 7.931.909. Dichos implantes intraoculares biocompatibles incluyen profármacos de éster de (S) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol y un polímero asociado a los profármacos de éster de (S) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol para facilitar la liberación del mismo en un ojo durante un periodo extendido de tiempo.
Las formulaciones oftálmicas de productos del fármaco se conocen bien en la técnica y se describen, por ejemplo, en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 20050059583; n.° 20050277584 y patente de Estados Unidos n.° 7.297.679; y n.° 20070015691, y las patentes de Estados Unidos n.° 5.474.979; y 6.582.718. Los profármacos de éster de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol, de (S) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o de (R) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol pueden formularse con componentes de mejora de la eficacia como se desvela en la patente de Estados Unidos n.° 7.491.383 B2.
La presente divulgación, se refiere también a un procedimiento para preparar los compuestos de la invención.
El esquema sintético expuesto a continuación ilustra cómo pueden hacerse los compuestos de acuerdo con la invención. Los expertos en la técnica podrán modificar y/o adaptar de forma rutinaria el siguiente esquema para sintetizar cualquier compuesto de la invención.
Esquema general para sintetizar profármacos de éster de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol
(S)-( - - H- m¡ azo - - et¡
-2-metilfeml)metanol
MeOH 
R3 es H
En una primera etapa, (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol (CAS 189255-79-6) puede reaccionar con el cloruro de acilo deseado, en presencia de N,N-dimetil formamida (DMF), tetrahidrofurano (t Hf ), trietilamina (TEA) y 4-dimetil aminopiridina (DMAP). Después de un tratamiento típico por extracción, el residuo puede purificarse por cromatografía líquida de presión medía (MPLC) (acetato de etilo del 0% al 40% en hexanos) para producir el compuesto intermedio en forma de un sólido.
En una segunda etapa, el intermedio obtenido en la primera reacción, puede reaccionar con metanol (MeOH). El residuo puede purificarse por MPLC (acetato de etilo al 50 % en hexanos después amoniaco 7 N al 5 %/ metanol/diclorometano) para producir el compuesto deseado en forma de un sólido.
Debe apreciarse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ejemplares y únicamente explicativas y no son limitantes de la invención reivindicada. Como se usa en el presente documento, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente otra cosa.
La presente invención incluye todos los compuestos farmacéuticamente aceptables isotópicamente enriquecidos. Cualquier compuesto de la invención puede contener uno o más átomos isotópicos enriquecidos o diferentes de la relación natural tal como deuterio 2H (o D) en lugar de protio 1H (o H) o el uso del material enriquecido en 13C en lugar de 12C y similares. Pueden emplearse sustituciones similares para N, O y S. El uso de los isótopos puede ayudar en los aspectos analíticos, así como los aspectos terapéuticos de la invención. Por ejemplo, el uso del deuterio puede aumentar la semivida in vivo alterando el metabolismo (velocidad) de los compuestos de la invención. Estos compuestos pueden prepararse de acuerdo con las preparaciones descritas mediante el uso de reactivos enriquecidos isotópicamente.
Los nombres IUPAC de los compuestos mencionados en los ejemplos se generaron con ACD versión 8.
A menos que se especifique otra cosa en los ejemplos, la caracterización de los compuestos se realiza de acuerdo con los siguientes métodos:
Los espectros de RMN se registran en un Varian de 300 MHz y se adquieren a temperatura ambiente. Los desplazamientos químicos se dan en ppm con referencia al TMS interno o a la señal del disolvente residual.
Todos los reactivos, disolventes, catalizadores para los que la síntesis no se describe se adquieren de proveedores de productos químicos, tales como Sigma Aldrich, Fluka, Lancaster, sin embargo, algunos intermedios de reacción conocidos, para los que se menciona el número de registro CAS, se prepararon de forma interna con procesos conocidos.
Normalmente, los compuestos de la invención se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida.
Se usan las siguientes abreviaturas en los ejemplos:
DCM diclorometano
MeOH metanol
CD3OD metanol deuterado
NH3 amoniaco
Na2SO4 sulfato sódico
DMF N,N-dimetilformamida
MgSO4 sulfato de magnesio
EtOAc acetato de etilo
/-PrOH /so-propanol
CDCI3 cloroformo deuterado
MPLC cromatografía líquida de media presión
DMF dimetilformamida
TEA trietilamina
THF tetrahidrofurano
DMAP 4-dimetilaminopiridina
TA temperatura ambiente
Boc-L-Valina N-(ferc-butoxicarbonil)-L-valina
Boc-Glicina N-(terc-butoxicarbonil)gl¡c¡na
Boc-L-Fenilalanina N-(ferc-butoxicarbonil)-L-fen¡lalan¡na
HCI ácido clorhídrico
H2O agua
EDCI 1-etil-3-(3-dimet¡lam¡noprop¡l) carbodiim
NaHCO3 bicarbonato sódico
Ejemplo 1
Intermedio 1
3-[(S)-1-(1-¡sobut¡r¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡l éster del ácido /so-butírico
A una solución de (S)-[3-(1-(1H-¡m¡dazol-4-il)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol (1,34 g, 6,2 mmol) en DMF (8 ml) y THF (50 ml) se le añadieron TEA (3,5 ml, 24,8 mmol), DMAP (780 mg, 6,2 mmol) y cloruro de iso-butirilo (2,18 g, 20,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h, se interrumpió con H2O y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por MPLC (acetato de etilo del 0 % al 40 % en hexanos) para producir el Intermedio 1 en forma de un sólido.
1H RMN (CD3OD, 8 ppm): 1,15 (d, J = 7,03 Hz, 6H), 1,26 (d, 6H, J = 6,74 Hz), 1,56 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,58 (sept., J = 7,03 Hz, 1H), 3,34 (sept., J = 7,74 Hz, 1H), 4,42(c, J = 7,03 Hz, 1H), 5,15(s, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
Los Intermedios 2-6 se prepararon de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1 partiendo de (S)-[3-(1-(1H-¡m¡dazol-4-il)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol. El cloruro de acilo cloruro usado en cada caso y los resultados se muestran en forma de tabla a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1
Ejemplo 2
Compuesto 1
3-[(S)-1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡l éster del ácido /so-butírico
El Intermed¡o 1 se d¡solv¡ó en MeOH (50 ml) y la mezcla se ag¡tó a TA durante 24 h y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por MPLC (acetato de et¡lo al 50 % en hexanos y después NH37 N al 5 %/ MeOH /DCM) para produc¡r el Compuesto 1 en forma de un sól¡do.
1H RMN (CD3OD; 8 ppm): 1,15 (d, J = 7,03 Hz, 6H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,56 (sept., J = 7,03 Hz, 1 H), 4,42(c, J = 7,03 Hz, 1 H), 5,15(s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Los Compuestos 2-6 y de la ¡nvenc¡ón se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 2, hac¡endo reacc¡onar el ¡ntermed¡o correspondente con metanol. Los resultados se muestran en forma de tabla a cont¡nuac¡ón en la Tabla 2.
Tabla 2
Ejemplo 3
Intermedio 7
3-((S)-1-[1-(2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-3-met¡l-but¡r¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡ll-et¡l}-2-met¡l-benc¡l éster del ácido 2-tercbutoxicarbonilamino-3-metil-butírico
A una solución de (S)-[3-(1-(1H-¡m¡dazol-4-il)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol (216 mg, 1,0mmol) en DMF (2 ml) y THF (12 ml) se le añadieron EDCI (671 mg, 3,5 mmol), DMAP (427 mg, 3,5 mmol) y Boc-L-Valina (651 mg, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 16 h, se inactivó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre Na2¿O4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografía en columna (acetato de etilo al 30 % en hexanos) para producir el Intermedio 7 en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (CD3OD; 8 ppm): 0,85-1,01 (m, 12H), 1,20-1,48 (m, 18H), 1,56 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,01-2,20(m, 2H), 2,35 (s, 3H), 4,03(m, 1 H), 4,42 (c, J = 7,03 Hz, 1 H), 4,60-4,65 (m, 1 H), 5,15-5,29 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1 H), 7,33 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).
Ejemplo 4
Intermedio 8
3-[(S)-1-(1H-im¡dazol-4-¡l)-et¡ll-2-met¡l-bencil éster del ácido 2-terc-butoxicarbon¡lam¡no-3-met¡l-butír¡co
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 7 (600 mg, 0,98 mmol) en 30 ml de MeOH de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
1H RMN (CD3OD; 8 ppm): 0,85-0,95 (m, 6H), 1,42 (m, 9H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,05 (m, 1 H), 2,33 (s, 3H), 4,00 (d, J = 6,15 Hz, 1 H), 4,40 (c, J = 7,03 Hz, 1 H), 5,15-5,28 (m, 2H), 6,67 (s, 1 H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H).
Ejemplo 5
Compuesto 7
3-[(S)-1-(1H-im¡dazol-4-¡l)-et¡ll-2-met¡l-bencil éster del ácido 2-amino-3-metil-butír¡co
Al Intermedio 8 (390 mg, 0,94 mmol) se le añadió HCl 4 N en dioxano (8 ml). La solución resultante se agitó a TA durante 4 h, después se inactivó con H2O, se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con alcohol isopropílico al 25 % en cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografía en columna (NH37 N al 5 %/MeOH en DCM) para producir el Compuesto 7 en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (CD3OD; 8 ppm): 0,85 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 1,96 (sept., J
= 6,74 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3H), 3,28 (d, J = 6,74 Hz, 2H), 4,42 (c, J = 7,03 Hz, 1 H), 5,20-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1 H), 7,10-7,12 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1 H).
Ejemplo 6
Intermedio 9
3-((S)-1-r1-(2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-3-met¡l-but¡r¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l1-et¡l}-2-met¡l-benc¡l éster del ácido 2-(2-tercbutox¡carbon¡lam¡no-3-metil-but¡r¡lam¡no)-3-met¡l-butír¡co
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto 7 (490 mg, 1,55 mmol), Boc-L-Valina (1,01 g, 4,67 mmol), EDCl (1,04 g, 5,42 mmol) y DMAP (671 mg, 5,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. 1H RMN (CD3OD; 8 ppm): 0,85-0,92 (m, 12H), 1,43 (s, 9H), 1,55 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 1,97 (m, 1 H), 2,14 (sept., J = 6,60 Hz, 1 H), 2,35 (s, 3H), 3,88 (d, J = 7,30 Hz,, 1 H), 4,35 (d, J = 6,90 Hz, 1 H), 4,42(, d, J = 7,03 Hz, 1 H), 5,18 5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1 H), 7,10-7,15 (m, 2H),7/17-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo 7
Intermedio 10
3-r(S)-1-(1H-im¡dazol-4-¡l)-et¡l1-2-met¡l-bencil éster del ácido 2-(2-terc-butox¡carbon¡lamino-3-met¡l-but¡r¡lam¡no)-3-metil-butírico
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 9 (750 mg, 1,05 mmol) en 30 ml de MeOH de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
1H RMN (CD3OD; 8 ppm): 0,89 (d, d, J = 7,03 Hz, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,54 (d, J = 7,33 Hz, 3H), 2,14 (sept., J = 6,74 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 4,35-4,55 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 1 H), 7,56 (s, 1 H).
Ejemplo 8
Compuesto 8
3-r(S)-1-(1H-im¡dazol-4-¡l)-et¡l1-2-met¡l-bencil éster del ácido 2-(2-am¡no-3-metil-but¡r¡lam¡no)-3-met¡l-butír¡co
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 10 (450 mg, 0,87 mmol) en 8 ml de HCl 4 N/Dioxano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5.
1H RMN (CD3OD; 8 ppm): 0,85 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,3 Hz. 3H), 1,14 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 1,94 (sept., J = 5,2 Hz, 1 H), 2,14 (sept., J = 6,2 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3H), 3,18 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,42(c, J = 7,03 Hz, 1 H), 5,21-5,26 (m, 2H), 6,67 (s, 1 H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo 9
Intermedio 11
3-r(S)-1-(1H-im¡dazol-4-¡l)-et¡l1-2-met¡l-bencil éster del ácido 2-(2-terc-butox¡carbonilam¡no-acet¡lam¡no)-3-met¡lbutírico
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto 8 (405 mg, 1,28 mmol), Boc-glicina (675 mg, 3,86 mmol), EDCI (859 mg, 4,48 mmol) y DMAP (547 mg, 4,48 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. El compuesto del título se purificó por cromatografía en columna usando NH37 N al 5 %/MeOH en DCM.
1H RMN (CD3OD; 8 ppm): 0,89 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 1,55 (d, J = 7,30 Hz, 3H), 2,14 (sept., J = 6,74 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3H), 4,37 (d, J = 5,90 Hz, 1 H), 4,42(c, J = 7,03 Hz, 1 H), 5,20-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1 H),
7,10-7,12 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo 10
Compuesto 9
3-[(S)-1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)-et¡l1-2-met¡l-benc¡l éster del ácido 2-(2-amino-acet¡lam¡no)-3-met¡l-butír¡co
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermed¡o 11 (320 mg, 0,68 mmol) con 10 ml de HCl 4 N/D¡oxano de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 5.
1H RMN (CD3OD; 8 ppm): 0,89 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 2,14 (sept., J = 6,74 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3H), 4,37 (d, J = 5,90 Hz, 1 H), 4,42(c, J = 7,03 Hz, 1 H), 5,20-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1 H), 7,10-7,12 (m, 2H), 7,13 7,20 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H).
Ejemplo 11
Intermed¡o 12
3-[(S)-1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)-et¡l1-2-met¡l-benc¡l éster del ác¡do 2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-3-fen¡l-prop¡ón¡co
El compuesto del título se preparó a part¡r de (S)-[3-(1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol (216 mg, 1,0 mmol), Boc-L-Fen¡lalan¡na (795 mg, 3,0 mmol), EDCI (671 mg, 3,5 mmol) y DMAP (427 mg, 3,5 mmol) de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 3. El Intermed¡o 12 se pur¡f¡có por una cromatografía en columna usando acetato de et¡lo al 35-100 % en hexano.
1H RMN (CD3OD; 8 ppm): 1,36 (s, 9H), 1,55 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 1 H), 3,05-3,11 (m, 1 H), 4,38(m, 1 H), 4,40(c, J = 7,03 Hz, 1 H), 5,17(s, 2H), 6,69 (s, 1 H), 7,08-7,24 (m, 8H), 7,55 (s, 1 H).
Ejemplo 12
Compuesto 10
3-[(S)-1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)-et¡l1-2-met¡l-benc¡l éster del ác¡do 2-am¡no-3-fen¡l-prop¡ón¡co
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermed¡o 12 (240 mg, 0,52 mmol) con 8 ml de HCl 4 N/D¡oxano de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 5.
1H RMN (CD3OD; 8 ppm): 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,73 (t, J = 6,40 Hz, 1H), 4,40(c, J = 7,03 Hz, 1H), 5,13-5,18(m, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,08-7,12 (m, 5H), 7,13-7,22 (m, 3H), 7,55 (s, 1H).
El s¡gu¡ente ensayo se usó para demostrar la potenc¡a y select¡v¡dad de los compuestos de acuerdo con la ¡nvenc¡ón.
Ejemplo 13
Ensayo de entrada de flujo de FLIPR Ca+2
Las células HEK 293 que expresan de forma estable el receptor bovino a-iA, el receptor humano alfa 2A y la proteína quimérica G Gqi5, se ponen en placas en placas de 384 pocillos recubiertas con poli-D-lisina al 20.000-40.000 células por pocillo y se dejaron crecer durante una noche en DMEM complementado con suero fetal bovino al 10 %. Para la evaluación FLIPR (lector de placas de imagen fluorométrica), las células se lavan dos veces con tampón HBSS/HEPES (1 x solución salina tamponada de Hanks, HEPES 20 mM, pH 7,4) antes de la adición de Fluo-4-AM (Fluo-4-AM 4 uM, ácido plurónico al 0,04 % en tampón HBSS/HEPES), un colorante sensible al calcio. Las células se cargan con colorante durante 40 minutes a 37 °C, después se lavan 4 veces con tampón HBSS/HEPES. Tanto para el ensayo agonista como el antagonista, los compuestos de ensayo se ensayan entre 0,64 nM-10.000 nM. Para un ensayo agonista, la reacción se inicia por la adición de las diluciones apropiadas de compuestos y la señal de calcio transitoria capturada. La altura máxima de la curva de calcio se determina y se utiliza para el cálculo de CE50 y la eficacia usando ActivityBase. La norepinefrina es el agonista completo estándar usado para evaluar la actividad de los receptores alfa-1 y alfa-2.
Para un ensayo antagonista, la adición del fármaco no provoca una señal de calcio transitoria. Sin embargo, el antagonista bloquea la señal de calcio transitoria de la norepinefrina agonista estándar de una manera dependiente de la dosis. La altura máxima de la norepinefrina residual se compara con la altura máxima de la norepinefrina no antagonizada para la determinación del % de antagonismo.
Tabla 3
Farmacología in vitro de (S)-[3-(1-(1H-¡m¡dazol-4-il)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol y sus profármacos en subtipos de receptores adrenérgicos
CE50 (ef.) nM. n/a: No activo
Claims (11)
- REIVINDICACIONESi. Compuesto de fórmula IV, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde R se selecciona del grupo que consiste en iso-propilo, terc-butilo, metilo, fenilo, 2-metil-propilo, 2-fenil-etilo, 1-amino-2-metil-propilo, 1-(2-amino-3-metil-butirilamino)-2-metil-propilo, 1-(2-amino-acetilamino)-2-metil-propilo; y 1 -amino-2-fenil-etilo. - 2. Compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la siguiente fórmula:
así como sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. - 3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para su uso en un método para tratar una afección o enfermedad.
- 4. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para su uso en un método para tratar una afección o enfermedad, donde la afección o enfermedad se alivia por la activación de alfa 2A, 2B, 2C, estando la afección o enfermedad seleccionada entre glaucoma, presión intraocular elevada, neuropatía isquémica, neuropatía óptica, dolor, una afección degenerativa de la retina, tal como retinopatía diabética, ictus, un déficit cognitivo, una afección neuropsiquiátrica, dependencia y adición a las drogas, síntomas de abstinencia, trastorno obsesivo-compulsivo, obesidad, resistencia a la insulina, una afección relacionada con el estrés, diarrea, diuresis, congestión nasal, espasticidad, trastorno por déficit de atención, psicosis, ansiedad, depresión, enfermedad autoinmune, enfermedad de Crohn, gastritis, una enfermedad neurodegenerativa, tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y ALS, acné, degeneración macular relacionada con la edad, degeneración macular húmeda, degeneración macular seca, atrofia geográfica, edema macular diabético, un tumor, una herida, inflamación y oclusión venosa retiniana, pérdida de visión, tal como a partir de glaucoma, retinitis pigmentosa o neuritis secundaria a esclerosis múltiple, rosácea (dilatación de los vasos sanguíneos justo debajo de la piel), quemadura solar, daño solar crónico, eritema discreto, psoriasis, sofocos asociados a la menopausia, sofocos resultantes de dermatitis orquiectomiatópica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, dermatitis alérgica, eritema (rojez) de la piel, telangiectasia (dilataciones de los vasos sanguíneos pequeños existentes previamente) de la cara, rinofima (hipertrofia de la nariz con dilatación folicular), nariz roja y bulbosa, erupciones cutáneas tipo acné, sensación de ardor o escozor de la cara, ojos irritados, enrojecidos y llorosos, hiperactividad cutánea con dilatación de los vasos sanguíneos de la piel, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor y eritema multiforme mayor.
- 5. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IV, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde R se selecciona del grupo que consiste en iso-propilo, terc-butilo, metilo, fenilo, 2-metil-propilo, 2-fenil-etilo, 1-amino-2-metil-propilo, 1-(2-amino-3-metil-butirilamino)-2-metil-propilo, 1-(2-amino-acetilamino)-2-metil-propilo; y 1 -amino-2-fenil-etilo. - 6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, donde el compuesto tiene la siguiente fórmula:
así como sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. - 7. Composición farmacéutica según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, para su uso en un método para tratar una afección o enfermedad.
- 8. Composición farmacéutica según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, para su uso en un método para tratar una afección o enfermedad, donde la afección o enfermedad se alivia por la activación de alfa 2A, 2B, 2C, estando la afección o enfermedad seleccionada entre glaucoma, presión intraocular elevada, neuropatía isquémica, neuropatía óptica, dolor, una afección degenerativa de la retina, tal como retinopatía diabética, ictus, un déficit cognitivo, una afección neuropsiquiátrica, dependencia y adición a las drogas, síntomas de abstinencia, trastorno obsesivo-compulsivo, obesidad, resistencia a la insulina, una afección relacionada con el estrés, diarrea, diuresis, congestión nasal, espasticidad, trastorno por déficit de atención, psicosis, ansiedad, depresión, enfermedad autoinmune, enfermedad de Crohn, gastritis, una enfermedad neurodegenerativa, tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y ALS, acné, degeneración macular relacionada con la edad, degeneración macular húmeda, degeneración macular seca, atrofia geográfica, edema macular diabético, un tumor, una herida, inflamación y oclusión venosa retiniana, pérdida de visión, tal como a partir de glaucoma, retinitis pigmentosa o neuritis secundaria a esclerosis múltiple, rosácea (dilatación de los vasos sanguíneos justo debajo de la piel), quemadura solar, daño solar crónico, eritema discreto, psoriasis, sofocos asociados a la menopausia, sofocos resultantes de dermatitis orquiectomiatópica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, dermatitis alérgica, eritema (rojez) de la piel, telangiectasia (dilataciones de los vasos sanguíneos pequeños existentes previamente) de la cara, rinofima (hipertrofia de la nariz con dilatación folicular), nariz roja y bulbosa, erupciones cutáneas tipo acné, sensación de ardor o escozor de la cara, ojos irritados, enrojecidos y llorosos, hiperactividad cutánea con dilatación de los vasos sanguíneos de la piel, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor y eritema multiforme mayor.
- 9. Compuesto para su uso según la reivindicación 4 o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 8, donde el dolor se selecciona de entre dolor visceral, dolor corneal, dolor de cabeza, dolor migrañoso, dolor por cáncer, dolor de espalda, dolor por síndrome del intestino irritable, dolor muscular y dolor asociado a neuropatía diabética.
- 10. Compuesto para su uso según la reivindicación 4 o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 8, donde el compuesto o la composición farmacéutica es para el tratamiento o la prevención de un mamífero.
- 11. Compuesto para su uso según la reivindicación 10 o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 10, donde el mamífero es un humano.
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