CN103200941B - 用于降低眼内压的[3-(1-(1h-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药 - Google Patents

用于降低眼内压的[3-(1-(1h-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药 Download PDF

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Abstract

本发明涉及降低需要这种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法包括施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇、其对映异构体、其互变异构体的酯前药、含有所述物质的药物组合物、以及所述物质作为药品的用途。

Description

用于降低眼内压的[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药
相关申请
本申请要求2010年9月16日提交的美国临时专利申请号61/383,370的优先权，其整个公开内容以引用方式并入本文。
发明背景
1.发明领域
本发明涉及降低需要这种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法包括施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇或其对映异构体的酯前药。
2.相关技术的概述
三种α-1和三种α-2肾上腺素受体已经通过分子和药理学方法来表征。这些α受体的活化引起具有有用治疗应用的生理应答。
一般被称为美托咪定(medetomidine)的化合物4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑是用于使动物镇静的α2肾上腺素激动剂。美托咪定的(S)对映异构体(S)4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑一般被称为右美托咪定(dexmedetomidine)，这种物质的盐酸盐也被指示为可用作猫和狗的镇静剂或止痛药。
右美托咪定的代谢物是(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇，连同其外消旋混合物，即化合物[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇，被描述于Hui,Y.-H等的JournalofChromatography,(1997),762(1+2),281-291的文献中。
[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇描述于Stoilov等的在JournalofHeterocyclicChemistry(1993),30(6),(1645-1651)中的“Synthesisofdetomidineandmedetomidinemetabolites:1,2,3-trisubstitutedareneswith4′(5′)-imidazolylmethylgroups”中。
Kavanagh等在JournalofChemicalResearch,Synopses(1993),(4),152-3中的“SynthesisofPossibleMetabolitesofMedetomidine{1-(2,3-dimethylphenyl)-1-[imidazol-4(5)-yl]ethane”中描述了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇。
美托咪定右美托咪定
4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙基-(S)-4(1-(2,3-二甲基苯基)(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基
1H-咪唑乙基)-1H-咪唑-2-甲基苯基)甲醇
CAS86347-14-0CAS189255-79-6CAS128366-50-7
(R)-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)(S)-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)
乙基)-2-甲基苯基)甲醇-2-甲基苯基)甲醇
CAS1240244-32-9CAS189255-79-6
[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇]由Salonen等在Xenobiotica(1990),20(5),471-80中的“BiotransformationofMedetomidineintheRat”中加以描述。
PCT国际申请WO2010093930A1公开了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇以及其(S)和(R)对映异构体。
发明概述
三种α-1和三种α-2肾上腺素受体已经通过分子和药理学方法来表征。这些α2受体的活化引起生理应答并且具有有用的治疗作用。
肾上腺素α-2激动剂在调节房水形成和促进房水流出方面起着关键作用；作为结果，这些化合物降低青光眼患者中的眼内压(IOP)。当前两种药物被规定用于青光眼患者，即阿可乐定(可获得自AlconPharmaceuticals)和溴莫尼定(Alphagan可获得自Allergan,Inc.)。虽然这些药物对于降低高眼内压有效，Alphagan是被批准用于青光眼的长期治疗的唯一α-2肾上腺素性药物，但它在全天期间失去作用并且必须一天使用2-3次，而仅被批准用于短期IOP控制。考虑到年老的青光眼患者群体，每天3次的给药频率是很不理想的并且可能导致差的患者依从性。
本发明涉及降低需要这种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法包括施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药。在酯官能水解和/或酶促裂解之后，母体化合物[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇被释放以便充当α2肾上腺素受体的选择性调节剂。
在另一方面，本发明涉及降低需要这种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法包括施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药；或含有所述物质的药物组合物。在酯官能水解和/或酶促裂解之后，母体化合物，即活性代谢物(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇被释放以便充当α2肾上腺素受体的选择性调节剂。
在另一方面，本发明涉及降低需要这种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法包括施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药；或含有所述物质的药物组合物。在酯官能水解和/或酶促裂解之后，母体化合物(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇被释放以便充当α2肾上腺素受体的选择性调节剂。
[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药适用于在包括人类的哺乳动物中治疗或预防通过α2A、2B、2C活化来减轻的一系列病状和疾病，包括但不限于治疗或预防青光眼、高眼压、缺血性神经病变、视神经病变、疼痛、内脏痛、角膜痛、头痛、偏头痛、癌痛、背痛、肠易激综合征疼痛、肌肉痛和与糖尿病性神经病变相关的疼痛、治疗糖尿病性视网膜病变、其它视网膜退行性病状、中风、认知障碍、神经精神病状、药物依赖和成瘾、戒断症状、强迫症、肥胖、胰岛素抵抗、压力相关病状、腹泻、多尿、鼻充血、痉挛、注意力缺乏症、精神病、焦虑、抑郁、自身免疫病、克罗恩氏病、胃炎、阿尔兹海默病、和帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、其它神经退行性疾病、皮肤病学病状、皮肤红斑(发红)和炎症、痤疮、年龄相关性黄斑变性、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性黄斑水肿、肿瘤、伤口愈合、炎症和视网膜静脉阻塞、提高因包括青光眼、色素性视网膜炎和继发于多发性硬化的神经炎在内的病状导致的视力下降患者的视力、酒渣鼻(就在皮肤下方的血管的扩张)、晒斑、慢性晒伤、不连续红斑、牛皮癣、红斑痤疮、绝经期相关潮热、睾丸切除术产生的潮热、特应性皮炎、光老化、脂溢性皮炎、过敏性皮炎、皮肤发红、面部毛细血管扩张(以前存在的小血管的扩张)、肥大性酒渣鼻(伴有小囊扩张的鼻肥大)、红色球状鼻、痤疮样皮疹(可渗出或结痂)、面部烧灼或刺痛感、受刺激和充血和溢泪的眼睛、皮肤红斑、伴有皮肤血管扩张的皮肤活动过度、莱尔氏综合征(Lyell'ssyndrome)、斯蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnsonsyndrome)、轻型多形红斑、重型多形红斑和其它炎症性皮肤疾病。
附图简述
图1示出化合物异丁酸3-[(S)-1-(1-异丁酰基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯(化合物1)具有与Alphagan等同或可比的效力并且具有比Alphagan更长的眼内压持续时间。
发明详述
本发明涉及降低需要这种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药、(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药或(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药作为具有治疗效用的α-2激动剂。
在一个优选实施方案中，本发明涉及降低需要这种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含(S)-[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药作为具有治疗效用的α-2激动剂。在酯官能水解和/或酶促裂解之后，母体化合物，即活性代谢物(S)-[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇被释放以便充当α2肾上腺素受体的选择性调节剂。
在本发明的一方面，提供降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：治疗有效量的[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药、或其对映异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，提供降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：治疗有效量的(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，提供降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：治疗有效量的(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：向所述患者的受影响的眼睛，作为单一剂量，施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：治疗有效量的[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药、或其对映异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中从施用时间起，受影响的眼睛保持眼内压小于基线眼内压至少八(8)小时并且优选至少十个(10)小时并且更优选至少十二(12)小时。
如本文所使用的术语“基线”是指对于未治疗的眼睛取得的眼内压测量值。
如本文所使用的术语“受试者”是指人类患者。
在本发明的又一个方面，提供降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括向所述患者的受影响的眼睛，每天一次或两次，优选地每天一次，施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药、或其对映异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中在一整天内，受影响的眼睛保持眼内压小于基线眼内压。
在本发明的另一个方面，提供降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：向所述患者的受影响的眼睛，作为单一剂量，施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：治疗有效量的(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中从施用时间起，受影响的眼睛保持眼内压小于基线眼内压至少八(8)小时并且优选至少十个(10)小时并且更优选至少十二(12)小时。
在本发明的又一个方面，提供降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括向所述患者的受影响的眼睛，每天一次或两次，优选地每天一次，施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中在一整天内，受影响的眼睛保持眼内压小于基线眼内压。
在本发明的另一个方面，提供降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：向所述患者的受影响的眼睛，作为单一剂量，施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：治疗有效量的(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中从施用时间起，受影响的眼睛保持眼内压小于基线眼内压至少八(8)小时并且优选至少十个(10)小时并且更优选至少十二(12)小时。
在本发明的又一个方面，提供降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括向所述患者的受影响的眼睛，每天一次或两次，优选地每天一次，施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其中在一整天内，受影响的眼睛保持眼内压小于基线眼内压。
“前药”常常通过术语“代谢可裂解衍生物”来提及，它是指在体内例如通过在血液中水解而快速转化成根据本发明的母体化合物的化合物形式。因此，前药是携带以下基团的化合物：在展现其药理作用之前这些基团通过生物转化被去除。这些基团包括容易在体内从携带它的化合物上裂解的部分，所述化合物在裂解之后保持药理活性或变得具有药理活性。这些代谢可裂解基团形成本领域技术人员熟知的类别。它们包括但不限于诸如以下基团：烷酰基(即乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、未取代和取代的碳环芳酰基(例如苯甲酰基、取代的苯甲酰基以及1-萘甲酰基和2-萘甲酰基)、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基)、与二羧酸(例如琥珀酰基)形成的单酯、磷酸酯、硫酸酯、磺酸酯、磺酰基、亚磺酰基等。携带这些代谢可裂解基团的化合物具有以下优势：由于存在代谢可裂解基团而赋予母体化合物提高的溶解性和/或吸收速率，它们可展现改进的生物利用率。(T.Higuchi和V.Stella的“Pro-drugsasNovelDeliverySystem”，A.C.S.讨论会专题论文集第14卷；“BioreversibleCarriersinDrugDesign”EdwardB.Roche编，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987)。
在一方面，本发明因此涉及降低需要这种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法包括施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含具有式I的化合物、其个别对映异构体、其个别非对映异构体、其个别水合物、其个别溶剂化物、其个别结晶形式、其个别异构体、其个别互变异构体或其药学上可接受的盐，
式I
其中
R1为H或C1-3烷基；
R2为H或C1-3烷基；
R3为H、C1-10烷基、杂环或芳基；并且
R为C1-10烷基、杂环或芳基。
在一个优选的方面，本发明因此涉及降低需要这种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法包括施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含具有式II的化合物、其个别非对映异构体、其个别水合物、其个别溶剂化物、其个别结晶形式、其个别异构体、其个别互变异构体或其药学上可接受的盐，
式II
其中
R1为H或C1-3烷基；
R2为H或C1-3烷基；
R3为H、C1-10烷基、杂环或芳基；并且
R为C1-10烷基、杂环或芳基。
在另一方面，本发明因此涉及降低需要这种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法包括施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含具有式III的化合物、其个别非对映异构体、其个别水合物、其个别溶剂化物、其个别结晶形式、其个别异构体、其个别互变异构体或其药学上可接受的盐，
式III
其中
R1为H或C1-3烷基；
R2为H或C1-3烷基；
R3为H、C1-10烷基、杂环或芳基；并且
R为C1-10烷基、杂环或芳基。
以下段落提供各种化学部分的定义，所述化学部分构成本发明的化合物并且除非另外明确说明，否则意图在整个说明书和权利要求中统一适用。
如本文使用的术语“烷基”定义为包括饱和单价烷烃部分，其具有直链或支链烷烃部分或其组合并且含有1-10个碳原子、优选地1-8个碳原子并且更优选地1-4个碳原子。烷基部分可任选地由，但是不限于，氨基、芳基、卤素取代。一个亚甲基(-CH2-)基团可由羰基、-NH-、羧基、酰胺、硫或氧置换。实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、仲丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、3-甲基-丁基、2-氨基-N-异丁基乙酰胺、异丁基、叔丁基、异丙基、乙基苯基、甲基苯基、2-氨基-3-甲基-丁酰胺-N-2-甲基-1-丙基、1-氨基-2-甲基-丙-1-基。
如本文使用的术语“杂环”定义为芳香族或非芳香族5至10员单环或双环，其含有选自O或N或S或其组合的至少一个杂原子，所述杂原子使碳环的环结构间断。杂环可任选地由，但是不限于，以下各项取代：C1-6烷基、氨基、卤素、-O(C1-6烷基)、-OC(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、-NHC(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)基团。实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、异噁唑基、喹唑啉基、哒嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、喋啶基、5-氮胞苷基、5-氮尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
如本文使用的术语“芳基”定义为包括有机部分，所述有机部分通过去除一个氢原子而从由含有6-10个碳原子的单环或双环组成的芳烃衍生，例如苯基或萘基。芳基可任选地由，但是不限于，以下各项取代：C1-6烷基、氨基、卤素、-O(C1-6烷基)、-OC(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、-NHC(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)基团。实例包括但不限于苯基、萘基。
如本文使用的术语“H”是指氢原子。
如本文使用的术语“O”是指氧原子。
如本文使用的术语“S”是指硫原子。
如本文使用的术语“N”是指氮原子。
如本文使用的术语“氨基”是指式–NH2的基团。
如本文使用的术语“酰胺”是指式–C(O)NH-或–NHC(O)-的基团。
如本文使用的术语“卤素”是指氯、溴、碘或氟原子。
如本文使用的术语“羰基”是指式–C=O的基团。
如本文使用的术语“羧基”是指式–C(O)O-或–OC(O)-的基团。
通常R1为H或C1-3烷基。优选R1为C1-3烷基。最优选R1为甲基。
通常R2为H或C1-3烷基。优选R2为C1-3烷基。最优选R2为甲基。
通常R3为H、C1-10烷基、杂环或芳基。优选R3为H、苯基或C1-10烷基。最优选R3为H。
通常R为C1-10烷基、杂环或芳基。优选R为甲基、异丁基、叔丁基、异丙基、乙基苯基、苯基、2-氨基-1-苯基乙基、2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-2-甲基-丙-1-基、1-氨基-2-甲基-丙-1-基、2-(2-氨基-乙酰氨基)-2-甲基-丙-1-基。最优选R基团为叔丁基、异丙基。
如本文使用，“互变异构体”是指在相邻单键与双键之间的质子的迁移。互变异构过程是可逆的。本文描述的化合物可经历在化合物的物理特性内的任何可能的互变异构。以下是可在本文描述的化合物中发生的互变异构实例：
本发明的化合物为：
异丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2,2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
乙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
苯甲酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-氨基-3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯。
本发明的中间体为：
异丁酸3-[(S)-1-(1-异丁酰基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2,2-二甲基-丙酸3-{(S)-1-[1-(2,2-二甲基-丙酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苄基酯；
乙酸3-[(S)-1-(1-乙酰基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
苯甲酸3-[(S)-1-(1-苯甲酰基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-甲基-丁酸2-甲基-3-{(S)-1-[1-(3-甲基-丁酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-苄基酯；
苯基-丙酸2-甲基-3-{(S)-1-[1-(3-苯基-丙酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-苄基酯；
2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3-{(S)-1-[1-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苄基酯；
2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-{(S)-1-[1-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苄基酯；
2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯。
式I、式II和式III的一些化合物以及一些它们的中间体在其结构中具有至少一个立体中心。此立体中心可存在于(R)或(S)构型中，所述(R)和(S)标记法与PureAppli.Chem.(1976),45,11-13中描述的规则相一致来使用。
根据本发明的化合物可以呈不同的多晶型存在。虽然在以上的式中未明确指示，但这些形式意图包括在本发明的范围内。
式I、式II或式III的化合物以及它们的盐可以呈溶剂化物形式，所述溶剂化物包括在本发明的范围内。这些溶剂化物包括例如水合物、乙醇化物等。
术语“药学上可接受的盐”是指保持上述识别化合物的所需生物活性并且展现最小或没有非所要毒性效应的盐或络合物。根据本发明的“药学上可接受的盐”包括式I、式II或式III的化合物能够形成的治疗活性、无毒碱或酸式盐形式。以碱形式在其游离形式下出现的式I、式II或式III化合物的酸加成盐形式可通过用合适酸处理游离碱来获得，所述酸例如无机酸，例如但是不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，例如但是不限于柠檬酸、乙酸、草酸、酒石酸、丁二酸、苹果酸、延胡索酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、褐藻酸、多聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸，和多聚半乳糖醛酸，以及碱加成盐，例如与如钠、钾和钙等的碱金属和碱土金属形成的那些碱加成盐(HandbookofPharmaceuticalSalts,P.HeinrichStahal&CamilleG.Wermuth(编),VerlagHelveticaChemicaActa-Zürich,2002,329-345)。
这些化合物还可以本领域技术人员已知的药学上可接受的季盐形式来施用，所述季盐尤其包括但不限于式-NY+Z-的季铵盐，其中Y为氢、烷基或苄基，并且Z为平衡离子，包括但不限于氯根、溴根、碘根、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(例如延胡索酸根、苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、顺丁烯二酸根、苹果酸根、延胡索酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、肉桂酸根、扁桃酸根、苄酸根(benzyloate)和二苯基乙酸根)。
在本发明的另一个实施方案中，提供药物组合物，所述药物组合物包含在其药学上可接受的载体中的至少一种本发明化合物。短语“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对于其接受者无害。
本发明的药物组合物可以固体、溶液、乳液、分散液、贴剂、胶粒、脂质体等形式来使用，其中所得组合物含有与适合于肠内或肠胃外施用的有机或无机载体或赋形剂掺合的一种或多种本发明化合物作为活性成分。本发明化合物可例如与用于片剂、球团、胶囊、栓剂、溶液、乳液、混悬液和适合使用的任何其它形式的常用无毒、药学上可接受的载体组合。可使用的载体包括但不限于葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白、硅胶体、马铃薯淀粉、尿素、中等链长甘油三酯、葡聚糖和适用于制造呈固体、半固体或液体形式的制剂的其它载体。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂以及芳香剂。本发明化合物以足以对于过程或疾病病状产生所需效果的量包含于药物组合物中。
含有本发明化合物的药物组合物可呈适合于口服的形式，例如以片剂、糖锭、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬质或软质胶囊或糖浆或酏剂形式。意图口服使用的组合物可根据在本领域中已知用于制造药物组合物的任何方法来制备并且这些组合物可含有选自由以下组成的组中的一种或多种试剂：甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精；调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂和防腐剂，以便提供药学上优雅和可口的制剂。含有与无毒药学上可接受的赋形剂掺合的本发明化合物的片剂也可通过已知方法来制造。所使用的赋形剂可为例如(1)惰性稀释剂，例如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；(2)粒化和崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或褐藻酸；(3)粘合剂，例如黄蓍胶、玉米淀粉、明胶或阿拉伯胶，和(4)润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以是未包衣的或它们可通过已知技术包衣以便延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而提供更长时间内的持续作用。举例而言，可使用例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的时间延迟材料。在一些情况下，口服使用的制剂可呈硬质明胶胶囊形式，其中本发明化合物与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合。它们还可呈软质明胶胶囊形式，其中本发明化合物与水或例如花生油、液体石蜡或橄榄油的油介质混合。
这些药物组合物可呈无菌可注射混悬液形式。这种混悬液可根据已知方法使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可为处于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如，如1,3-丁二醇中的溶液。无菌、不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯、脂肪酸(包括油酸)、天然产生的植物油如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等，或合成脂肪媒介物如油酸乙酯等。可根据需要并入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明还涉及式I、式II或式III化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗应用的药物的用途。本发明还涉及用于制造意图用于治疗应用的药物的方法，其中使用具有通式I、式II或式III的化合物或其药学活性衍生物或盐。
由于个别受试者可存在症状严重程度的广泛变化并且每一种药物具有其独特治疗特性，因此用于每个受试者的确切施用方式和剂量需由从业者判断。患者将以任何可接受形式来口服施用化合物，所述形式例如片剂、液体、胶囊、粉末等，或其它途径可为合意或需要的，尤其在患者觉得恶心时。这些其它途径可包括(无例外地)经皮肤、肠胃外、皮下、鼻内、经由植入支架、鞘内、玻璃体内、局部施用于眼睛、回到眼睛、肌内、静脉内，和直肠内递送方式。在任何给定情况下施用的化合物的实际量将由医师考虑到相关情况来确定，所述相关情况例如病状严重程度、患者年龄和体重、患者的一般身体健康状况、病状原因和施用途径。另外，这些制剂可被设计成在一段给定时间内延迟释放活性化合物，或小心地控制在治疗过程期间在给定时间释放的药物的量。
[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇、(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇或(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药以及它们的药学上可接受的盐可经由不同途径来施用，这些途经包括但不限于局部滴眼剂、直接注射、在眼睛后部的施用或可进一步增强较长作用持续时间的制剂，例如缓慢释放球团、混悬液、凝胶或持续递送装置，例如在本领域中已知的任何合适药物递送系统(DDS)。虽然优选局部施用，但这种化合物也可以用在如美国专利7,931,909中所述的眼内植入物中，所述专利以引用的方式并入本文。这些生物相容的眼内植入物包含[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇、(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇或(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药以及聚合物，所述聚合物与[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇、(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇或(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药缔合，以便促进其释放进入眼睛中持续延长的时间。
药物产品的眼用制剂是本领域中熟知的并且被描述于例如美国专利申请公开号20050059583；20050277584；美国专利号7,297,679；和20070015691；以及美国专利号5,474,979和6,582,718中，所述全部专利的公开内容以引用的方式并入本文。[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇、(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇或(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药可与如美国专利号7,491,383B2中公开的疗效增强组分一起配制，所述专利全文以引用方式并入本文。
在本发明的一个方法中，所述眼内压被降低持续施用之后的至少八(8)小时。
在本发明的一个优选方法中，所述眼内压被降低持续施用之后的至少十(10)小时。
在本发明的一个更优选方法中，所述眼内压被降低持续施用之后的至少十二(12)小时。
在根据本发明的方法中，作为单一剂量来使用以降低眼内压持续至少八(8)小时并且优选至少十(10)小时并且更优选至少十二(12)小时的组合物可以包含处于药学上可接受的媒介物中的按重量计0.0005至5百分比、优选0.005至2百分比、更优选0.05至2百分比的[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药。
在本发明的另一方面，根据本发明的方法中，作为单一剂量来使用以降低眼内压持续至少八(8)小时并且优选至少十(10)小时并且更优选至少十二(12)小时的组合物可以包含处于药学上可接受的媒介物中的按重量计0.01至5百分比、优选0.01至2百分比、更优选0.05至2百分比的(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药。
在本发明的另一方面，根据本发明的方法中，作为单一剂量来使用以降低眼内压持续至少八(8)小时并且优选至少十(10)小时并且更优选至少十二(12)小时的组合物可以包含处于药学上可接受的媒介物中的按重量计0.01至5百分比、优选0.01至2百分比、更优选0.05至2百分比的(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药。
在形成用于局部施用的组合物中，这些药物组合物优选地配制成在水中处于pH5.5至8.0、例如约6.9下的溶液。所述组合物优选地配制成适用于局部施用的滴眼剂。虽然精确方案待由临床医师判断，但建议通过一天一次或两次、优选地一次在每只眼睛中滴一滴来局部地施用所述溶液。可能希望用在本发明的方法中使用的眼用制剂中的其它成分包括防腐剂、共溶剂以及增粘剂；氯化钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、硼酸和十水四硼酸钠(作为缓冲剂)以及纯化水(ClinicalOcularPharmacologyByJimmyD.Bartlett,SiretD.Jaanus,2008,p266)。防腐剂因此被需要来防止使用过程中的微生物污染。适合的防腐剂包括：稳定的氯氧络合物(在商标PuriteTM下出售)、稳定的二氧化氯、苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸、OnamerM、或本领域技术人员已知的其它试剂(ReviewofOphthalmology,June2001,RobertNoecker,MD)。这些防腐剂的常见副作用是灼烧。
通常，对于在本发明方法中使用的组合物而言，防腐剂的有效浓度按重量计的范围为0.001%至1%、优选地0.01%至0.5%。具体地说，稳定的氯氧络合物按重量计的范围为0.001至0.01%。
本发明组合物的组分的溶解度可以通过组合物中的表面活性剂或其它适当的共溶剂来提高。这类共溶剂包括聚山梨醇酯20、60和80、F-68、F-84和P-103、环糊精、Solutol、或本领域技术人员已知的其它试剂。通常，这类共溶剂按重量计以0.01%至2%的水平使用。
增加到简单水溶液以上的粘度可能是希望的，以便增加活性化合物的眼部吸收、减少分配制剂的可变性、减少制剂的混悬液或乳液的组分的物理分离和/或以其它方式改善眼用制剂。这类增粘剂包括作为实例，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、或本领域技术人员已知的其它试剂。这类试剂通常按重量计以0.01%至2%的水平使用。
以下制剂是当指定用于治疗与青光眼相关的高眼内压时用于局部使用的本发明的代表性眼用组合物。在一个实例中，将[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药的游离碱、或(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药的游离碱、或(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药的游离碱溶解于无菌蒸馏水中、添加盐酸并且原位形成了化合物的盐酸盐。将溶液用氢氧化钠滴定直到溶液的pH达到8.0。[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药、或(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药、或(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药的终浓度是按重量计1%。在另一个实例中，将[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药的游离碱、或(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药的游离碱、或(R)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药的游离碱溶解于具有硼酸、苯扎氯铵以及甘油的无菌蒸馏水中。
关于本发明，除非具体提及特定异构体形式，否则提及一种化合物或多种化合物意图涵盖呈其每一种可能异构体形式的化合物及其混合物。
本发明还涉及用于制备具有通式I、式II或式III的化合物的方法。
以下阐明的合成方案说明如何可制得根据本发明的化合物。本领域技术人员能够常规地修改和/或调适以下方案以便合成式I、式II或式III所涵盖的任何本发明化合物。
合成(S)-[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药的一般方案
在第一步骤中，(S)-[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇(CAS189255-79-6)可在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、三乙胺(TEA)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下与所需酰基氯反应。在通过萃取进行典型处理之后，残余物可通过中压液相色谱(MPLC)(己烷中的0%至40%乙酸乙酯)来纯化以便产生呈固体形式的中间体化合物。
在第二步骤中，在第一反应中获得的中间体可与甲醇(MeOH)反应。残余物可通过MPLC(己烷中的50%乙酸乙酯，然后5%7N氨/甲醇/二氯甲烷)来纯化以便产生呈固体形式的所需化合物。
应了解前述一般描述和以下详细描述仅为示例性和解释的并且不限制要求保护的本发明。如本文使用，除非另外具体说明，否则单数的使用包括复数。
本发明包括所有药学上可接受的同位素富集化合物。本发明的任何化合物可含有富集或不同于天然比率的一种或多种同位素原子，例如氘2H(或D)代替氕1H(或H)或使用13C富集材料代替12C等。类似替代可用于N、O和S。使用同位素可有助于本发明的分析以及治疗方面。举例而言，使用氘可通过改变本发明化合物的代谢(速率)来增加体内半衰期。这些化合物可根据通过使用同位素富集试剂来描述的制备方法来制备。
以下实施例仅出于说明性目的并且不意图也不应将其理解为以任何方式限制本发明。本领域技术人员了解以下实施例可进行变化和修改而不超出本发明的精神或范围。
实施例中提到的化合物的IUPAC名称用ACD8版来产生。
除非在实施例中另外规定，否则根据以下方法来执行化合物的表征：
NMR光谱在300MHzVarian上记录并且在室温下获得。化学移位参考内部TMS或残余溶剂信号以ppm来给出。
合成未予以描述的所有试剂、溶剂、催化剂购自化学供应商如SigmaAldrich、Fluka、Lancaster，然而提到CAS登记号的一些已知反应中间体在内部遵循已知程序来制备。
通常，本发明的化合物通过快速柱色谱来纯化。
以下缩写用于实施例中：
DCM二氯甲烷
MeOH甲醇
CD3OD氘化甲醇
NH3氨
Na2SO4硫酸钠
DMFN,N-二甲基甲酰胺
MgSO4硫酸镁
EtOAc乙酸乙酯
i-PrOH异丙醇
CDCl3氘化氯仿
MPLC中压液相色谱
DMF二甲基甲酰胺
TEA三乙胺
THF四氢呋喃
DMAP4-二甲氨基吡啶
RT室温
Boc-L-缬氨酸N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸
Boc-甘氨酸N-(叔丁氧羰基)甘氨酸
Boc-L-苯丙氨酸N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸
HCl盐酸
H2O水
EDCI1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺
NaHCO3碳酸氢钠
实施例1
中间体1
异丁酸3-[(S)-1-(1-异丁酰基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯
向(S)-[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇(1.34g，6.2mmol)于DMF(8ml)和THF(50ml)中的溶液中，添加TEA(3.5ml，24.8mmol)、DMAP(780mg，6.2mmol)和异丁酰氯(2.18g，20.5mmol)。将所得混合物在RT下搅拌16h，用H2O中止并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水清洗，并且在Na2SO4上干燥，并且在减压下浓缩。残余物通过MPLC(己烷中的0%至40%乙酸乙酯)纯化以便产生呈固体形式的中间体1。
1H-NMR(CD3OD,δppm):1.15(d,J=7.03Hz,6H),1.26(d,6H,J=6.74Hz),1.56(d,J=7.03Hz,3H),2.34(s,3H),2.58(七重峰,J=7.03Hz,1H),3.34(七重峰,J=7.74Hz,1H),4.42(q,J=7.03Hz,1H),5.15(s,2H),7.07-7.10(m,2H),7.12-7.15(m,1H),7.31(s,1H),8.35(s,1H)。
中间体2-6以与实施例1中描述的方法类似的方式以(S)-[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇起始来制备。在每一种情况下使用的酰基氯和结果在以下表1中列表。
表1
实施例2
化合物1
异丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯
将中间体1溶解于MeOH(5Oml)中并且将混合物在RT下搅拌24h，然后在减压下浓缩。残余物通过MPLC(己烷中的50%乙酸乙酯，然后5%7NNH3/MeOH/DCM)纯化以便产生呈固体形式的化合物1。
1H-NMR(CD3OD;δppm):1.15(d,J=7.03Hz,6H),1.54(d,J=7.03Hz,3H),2.33(s,3H),2.56(七重峰,J=7.03Hz,1H),4.42(q,J=7.03Hz,1H),5.15(s,2H),6.70(s,1H),7.07-7.10(m,2H),7.12-7.15(m,1H),7.55(s,1H)。
本发明的化合物2-6根据实施例2中描述的程序，通过使相应中间体与甲醇反应来制备。结果在以下表2中列表。
表2
实施例3
中间体7
2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3-{(S)-1-[1-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苄基酯
向(S)-[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇(216mg，1.0mmol)于DMF(2ml)和THF(12ml)中的溶液中，添加EDCI(671mg，3.5mmol)、DMAP(427mg，3.5mmol)和Boc-L-缬氨酸(651mg，3.0mmol)。将混合物在RT下搅拌16h，用H2O中止并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用H2O、盐水清洗，并且在Na2SO4上干燥，并且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(己烷中的30%乙酸乙酯)纯化以便产生呈白色固体形式的中间体7。
1H-NMR(CD3OD;δppm):0.85-1.01(m,12H),1.20-1.48(m,18H),1.56(d,J=7.03Hz,3H),2.01-2.20(m,2H),2.35(s,3H),4.03(m,1H),4.42(q,J=7.03Hz,1H),4.60-4.65(m,1H),5.15-5.29(m,2H),7.10-7.20(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.33(s,1H),8.44(s,1H)。
实施例4
中间体8
2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯
标题化合物从30mlMeOH中的中间体7(600mg，0.98mmol)根据实施例2中描述的程序来制备。
1H-NMR(CD3OD.;δppm):0.85-0.95(m,6H),1.42(m,9H),1.54(d,J=7.03Hz,3H),2.05(m,1H),2.33(s,3H),4.00(d,J=6.15Hz,1H),4.40(q,J=7.03Hz,1H),5.15-5.28(m,2H),6.67(s,1H),7.10-7.20(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.55(s,1H)。
实施例5
化合物7
2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯
向中间体8(390mg，0.94mmol)添加二噁烷(8m1)中的4NHCl。所得溶液在RT搅拌下4小时，然后用H2O中止，用饱和NaHCO3水溶液中和并且用氯仿中的25%异丙醇萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，并且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(DCM中的5%7NNH3/MeOH)纯化以便产生呈白色固体形式的化合物7。
1H-NMR(CD3OD;δppm):0.85(d,J=6.74Hz,3H),0.91(d,J=6.74Hz,3H),1.54(d,J=7.03Hz,3H),1.96(七重峰,J=6.74Hz,1H),2.33(s,3H),3.28(d,J=6.74Hz,2H),4.42(q,J=7.03Hz,1H),5.20-5.25(m,2H),6.67(s,1H),7.10-7.12(m,2H),7.13-7.20(m,1H),7.55(s,1H)。
实施例6
中间体9
2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-{(S)-1-[1-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苄基酯
标题化合物从化合物7(490mg，1.55mmol)、Boc-L-缬氨酸(1.01g，4.67mmol)、EDCI(1.04g，5.42mmol)和DMAP(671mg，5.5mmol)根据实施例3中描述的程序来制备。
1H-NMR(CD3OD;δppm):0.85-0.92(m,12H),1.43(s,9H),1.55(d,J=7.03Hz,3H),1.97(m,1H),2.14(七重峰,J=6.60Hz,1H),2.35(s,3H),3.88(d,J=7.30Hz,,1H),4.35(d,J=6.90Hz,1H),4.42(,d,J=7.03Hz,1H),5.18-5.25(m,2H),6.67(s,1H),7.10-7.15(m,2H),7/17-7.20(m,1H),7.55(s,1H)。
实施例7
中间体10
2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯
标题化合物从30mlMeOH中的中间体9(750mg，1.05mmol)根据实施例2中描述的程序来制备。
1H-NMR(CD3OD;δppm):0.89(d,d,J=7.03Hz,6H),1.44(s,9H),1.54(d,J=7.33Hz,3H),2.14(七重峰,J=6.74Hz,1H),2.33(s,3H),3.74(s,2H),4.35-4.55(m,2H),5.20(s,2H),6.67(s,1H),7.10-7.17(m,2H),7.19-7.23(m,1H),7.56(s,1H)。
实施例8
化合物8
2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯
标题化合物从8m14NHCl/二噁烷中的中间体10(450mg，0.87mmol)根据实施例5中描述的程序来制备。
1H-NMR(CD3OD;δppm):0.85(d,J=7.03Hz,3H),0.91(d,J=6.74Hz,3H),0.92(d,J=7.3Hz.3H),1.14(d,J=6.2Hz,3H),1.54(d,J=7.03Hz,3H),1.94(七重峰,J=5.2Hz,1H),2.14(七重峰,J=6.2Hz,1H),2.33(s,3H),3.18(d,J=5.2Hz,1H),4.34(d,J=6.2Hz,1H),4.42(q,J=7.03Hz,1H),5.21-5.26(m,2H),6.67(s,1H),7.10-7.15(m,2H),7.18-7.20(m,1H),7.55(s,1H)。
实施例9
中间体11
2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯
标题化合物从化合物8(405mg，1.28mmol)、Boc-甘氨酸(675mg，3.86mmol)、EDCI(859mg，4.48mmol)和DMAP(547mg，4.48mmol)根据实施例3中描述的程序来制备。标题化合物通过柱色谱使用DCM中的5%7NNH3/MeOH来纯化。
1H-NMR(CD3OD;δppm):0.89(d,J=6.74Hz,3H),0.91(d,J=6.74Hz,3H),1.55(d,J=7.30Hz,3H),2.14(七重峰,J=6.74Hz,1H),2.33(s,3H),4.37(d,J=5.90Hz,1H),4.42(q,J=7.03Hz,1H),5.20-5.25(m,2H),6.67(s,1H),7.10-7.12(m,2H),7.13-7.20(m,1H),7.55(s,1H)。
实施例10
化合物9
2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯
标题化合物从具有lOml4NHCl/二噁烷的中间体11(320mg，0.68mmol)根据实施例5中描述的程序来制备。
1H-NMR(CD3OD;δppm):0.89(d,J=6.74Hz,3H),0.91(d,J=6.74Hz,3H),2.14(七重峰,J=6.74Hz,1H),2.33(s,3H),4.37(d,J=5.90Hz,1H),4.42(q,J=7.03Hz,1H),5.20-5.25(m,2H),6.67(s,1H),7.10-7.12(m,2H),7.13-7.20(m,1H),7.55(s,1H)。
实施例11
中间体12
2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯
标题化合物从(S)-[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇(216mg，1.0mmol)、Boc-L-苯丙氨酸(795mg，3.0mmol)、EDCI(671mg，3.5mmol)和DMAP(427mg，3.5mmol)根据实施例3中描述的程序来制备。中间体12通过柱色谱使用己烷中的35-100%乙酸乙酯来纯化。
1H-NMR(CD3OD;δppm):1.36(s,9H),1.55(d,J=7.03Hz,3H),2.28(s,3H),2.85-2.95(m,1H),3.05-3.11(m,1H),4.38(m,1H),4.40(q,J=7.03Hz,1H),5.17(s,2H),6.69(s,1H),7.08-7.24(m,8H),7.55(s,1H)。
实施例12
化合物10
2-氨基-3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯
标题化合物从具有8m14NHCl/二噁烷的中间体12(240mg，0.52mmol)根据实施例5中描述的程序来制备。
1H-NMR(CD3OD;δppm):1.54(d,J=7.03Hz,3H),2.26(s,3H),2.90-3.00(m,2H),3.73(t,J=6.40Hz,1H),4.40(q,J=7.03Hz,1H),5.13-5.18(m,2H),6.68(s,1H),7.08-7.12(m,5H),7.13-7.22(m,3H),7.55(s,1H)。
使用以下测定来证明根据本发明的化合物的效力和选择性。
实施例13
使用的实验动物是大于6月龄的血压正常的雄性Dutch-Belted兔子(Myrtle’sRabbitry)(n=4/化合物/筛选剂量)。一滴(50μl)药物制剂—当在pH5.5下的1%聚山梨醇酯80中完全水解时其产生0.15%或0.3%的活性代谢物—在大约0700小时通过移液管局部地施用于右眼上(治疗的眼睛)上。在局部滴眼剂施用前0小时以及在施用后0.5、1、2、3、4、6和8小时测量兔子的IOP(治疗的和未治疗的眼睛)。在滴眼剂施用时(0小时)的IOP用作基线值。在音调测量之前，向每只眼睛施用0.05%丙美卡因(50μl)。用MentorPneumontonmeter获得音量IOP测量值。另外，所有研究戴上面罩。对于每只兔子在给药之间允许至少1周的清洗时间。在整个实验过程中检查所有动物的镇静状态、眼部刺激和瞳孔直径的变化。
从本发明化合物、IOP实验收集的数据显示，前药异丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯在测试浓度下具有IOP降低能力，其具有与Alphagan等同或可比的效力并且具有比Alphagan更长的眼内压持续时间(图1)。
实施例14
此实施例显示了与安慰剂相比，含有异丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯的组合物的眼内压降低作用。用含有异丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯的组合物治疗的猴子的眼内压保持眼内压的降低高达24小时。

Claims (16)

1.包含具有式II的化合物、或其药学上可接受的盐的组合物在制备用于降低需要其的受试者的眼内压的药物中的用途，
其中
R1为H或C1-3烷基；
R2为H或C1-3烷基；
R3为H、C1-10烷基、杂环或芳基；并且
R为C1-10烷基、杂环或芳基。
2.根据权利要求1所述的用途，其中R1为C1-3烷基，R2为C1-3烷基，R3为H并且R为C1-10烷基。
3.根据权利要求1所述的用途，其中R1为甲基，R2为甲基，R3为H并且R为C1-4烷基。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自：
异丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2,2-二甲基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
乙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
苯甲酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-苯基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-氨基-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；以及
2-氨基-3-苯基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自：
异丁酸-3-[(S)-1-(1-异丁酰基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2,2-二甲基-丙酸-3-{(S)-1-[1-(2,2-二甲基-丙酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苄基酯；
乙酸-3-[(S)-1-(1-乙酰基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
苯甲酸-3-[(S)-1-(1-苯甲酰基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-甲基-丁酸-2-甲基-3-{(S)-1-[1-(3-甲基-丁酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-苄基酯；
苯基-丙酸-2-甲基-3-{(S)-1-[1-(3-苯基-丙酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-苄基酯；
2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸-3-{(S)-1-[1-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苄基酯；
2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-{(S)-1-[1-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苄基酯；
2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；以及
2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯。
6.如权利要求1所述的用途，其中受影响的眼睛保持眼内压小于基线眼内压至少八(8)小时。
7.如权利要求1所述的用途，其中受影响的眼睛保持眼内压小于基线眼内压至少十(10)小时。
8.如权利要求1所述的用途，其中受影响的眼睛保持眼内压小于基线眼内压至少十二(12)小时。
9.如权利要求1所述的用途，其中所述组合物包含按重量计0.0005％至5％的化合物，所述化合物选自：
异丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2,2-二甲基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
乙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
苯甲酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-苯基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-氨基-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；以及
2-氨基-3-苯基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的用途，其中所述组合物包含按重量计0.005％至2％的化合物，所述化合物选自：
异丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2,2-二甲基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
乙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
苯甲酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-苯基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-氨基-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；以及
2-氨基-3-苯基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1所述的用途，其中所述组合物包含按重量计0.05％至2％的化合物，所述化合物选自：
异丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2,2-二甲基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
乙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
苯甲酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
3-苯基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-氨基-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；以及
2-氨基-3-苯基-丙酸-3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1所述的用途，其中所述组合物进一步包含按重量计0.001％至1％的防腐剂。
13.如权利要求1所述的用途，其中所述组合物进一步包含按重量计0.01％至0.5％的防腐剂。
14.如权利要求1所述的用途，其中所述组合物进一步包含按重量计0.001％至0.01％的防腐剂。
15.如权利要求1所述的用途，其中所述组合物进一步包含按重量计0.01％至1％的共溶剂。
16.如权利要求1所述的用途，其中所述组合物进一步包含按重量计0.01％至2％的增粘剂。
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