ES2593612T3 - Pro-fármacos éster de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol para tratar enfermedades retinianas - Google Patents

Pro-fármacos éster de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol para tratar enfermedades retinianas Download PDF

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Abstract

Una composición que comprende un compuesto de Fórmula I para usar en un método de tratamiento de enfermedades retinianas en un paciente humano que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición que comprende un compuesto de Fórmula I, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H o alquilo C1-3; R2 es H o alquilo C1-3; R3 es H, alquilo C1-10, heterociclo o arilo; y R es alquilo C1-10, heterociclo o arilo, en donde "alquilo" significa un resto alcano monovalente saturado que tiene restos alcano lineales o ramificados o combinaciones de los mismos, que pueden estar sustituidos opcionalmente por grupos amino, grupos arilo, halógenos, y un metileno (-CH2-) puede sustituirse por carbonilo, -NH-, carboxilo, amida, azufre o por oxígeno, y "heterociclo" significa un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, aromático o no aromático, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O o N o S o combinaciones de los mismos, interrumpiendo la estructura anular carbocíclica, que puede sustituirse opcionalmente por grupos alquilo C1-6, amino, halógeno, -O(alquilo C1-6), - OC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1-6), -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(alquilo C1-6), y "arilo" significa un resto orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que consiste en un anillo monocíclico o bicíclico que contiene 6-10 átomos de carbono por eliminación de un átomo de hidrógeno, tal como fenilo o naftilo, que puede estar sustituido opcionalmente por, aunque no limitado a, grupos alquilo C1-6, amino, halógeno, -O(alquilo C1-6), - OC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1-6), -C(O)NH(alquilo C1-6) y -S(alquilo C1-6).

Description

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Ejemplo 1
Intermedio 1
3-[(S)-1-(1-isobutiril-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido iso-butírico
A una disolución de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol (1,34 g, 6,2 mmoles) en DMF (8 ml) y THF
5 (50 ml), se añadieron TEA (3,5 ml, 24,8 mmoles), DMAP (780 mg, 6,2 mmoles) y cloruro de iso-butirilo (2,18 g, 20,5 mmoles). La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h, se apagó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por MPLC (0% a 40% de acetato de etilo en hexanos) para dar intermedio 1 como sólido.
10 1H-RMN (CD3OD, δ ppm): 1,15 (d, J= 7,03 Hz, 6H), 1,26 (d, 6H, J = 6,74 Hz), 1,56 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,58 (hept, J = 7,03 Hz, 1H), 3,34 (hept, J = 7,74 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
Los intermedios 2-6 se prepararon de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1 comenzando con (S)[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol. El cloruro de acilo usado en cada caso y los resultados se tabularon
15 a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1
Número de intermedio
Nombre de la IUPAC Cloruro de acilo 1RMN (disolvente; δ ppm)
2
3-{(S)-1-[1-(2,2-dimetil-propionil)1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-benciléster de ácido 2,2-dimetil-propiónico Cloruro de pivaloilo (CD3OD): 1,19 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,56 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,42 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,40 (s, 1H).
3
3-[(S)-1-(1-acetil-1H-imidazol-4-il)etil]-2-metil-benciléster de ácido acético Cloruro de acetilo (CD3OD): 1,55 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,39 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,29 (s, 1H).
4
3-[(S)-1-(1-benzoil-1H-imidazol-4-il)etil]-2-metil-benciléster de ácido benzoico Cloruro de benzoilo (CD3OD): 1,58 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,46 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 7,117,18 (m, 2H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,50-7,63 (m, 3H), 7,65-7,71 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 8/09 (s, 1H).
5
2-Metil-3-{(S)-1-[1-(3-metil-butiril)1H-imidazol-4-il]etil}-benciléster de ácido 3-metil-butírico Cloruro de metilbutanoilo (CD3OD): 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 6H), 1,01 (d, J = 6,44 Hz, 6H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,05 (hept, J = 6,44 Hz, 1H), 2,152,25 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,81 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 4,42 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,077,19 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 8,32 (s, 1H).
6
2-Metil-3-{(S)-1-[1-(3-fenil-propionil)1H-imidazol-4-il]-etil}-benciléster de ácido 3-fenil-propiónico Cloruro de fenilpropanoilo (CD3OD): 1,52 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,64 (t, J = 7,61 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,61 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 7,61 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 7,61 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 7,08-7,248 (m, 14H), 8,25 (s, 1H).
12
Ejemplo 2 Compuesto 1 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido iso-butírico
imagen11
5 El intermedio 1 se disolvió en MeOH (50 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 24 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó pro MPLC (50% de acetato de etilo en hexanos después 5% de NH3 7N/MeOH/DCM) para dar el compuesto 1 como un sólido.
1H-RMN (CD3OD; δ ppm): 1,15 (d, J = 7,03 Hz, 6H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,56 (hept, J = 7,03 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
10 Los compuestos 2-6 para usar en la invención se prepararon según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, haciendo reaccionar el intermedio correspondiente con metanol. Los resultados se tabulan a continuación en la Tabla 2.
Tabla 2
Compuesto núm.
Nombre de la IUPAC Intermedio núm. 1RMN (disolvente, δ ppm)
2
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metilbenciléster de ácido 2,2-dimetilpropiónico 2 (CD3OD): 1,19 (s, 9H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,42 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
3
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metilbenciléster de ácido acético 3 (CD3OD): 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,42 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
4
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metilbenciléster de ácido benzoico 4 (CD3OD): 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,42 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,077,15 (m, 2H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,55-7,60 (m, 2H), 8,0 (d, J = 7,33 Hz, 2H).
5
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metilbenciléster de ácido 3-metil-butírico 5 (CD3OD): 0,93 (d, J = 7,03 Hz, 6H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,07 (hept, J = 7,03 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 7,03 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 4,42 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
6
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metilbenciléster de ácido 3-fenil-propiónico 6 (CD3OD): 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,65 (t, J = 7,61 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,61 Hz, 2H), 4,40 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H),
13 5
10
15
20
25
30
35
6,70 (s, 1H), 7,08-7,24 (m, 8H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo 3 Intermedio 7 3-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-benciléster de ácido 2-terc
butoxicarbonilamino-3-metil-butírico A una disolución de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol (216 mg, 1,0 mmoles) en DMF (2 ml) y THF (12 ml) se añadieron EDCI (671 mg, 3,5 mmoles), DMAP (427 mg, 3,5 mmoles) y Boc-L-Valina (651 mg, 3,0 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante 16 H, se apagó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera, y se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presión
reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna (30% de acetato de etilo en hexanos) para dar el intermedio 7 como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD, δ ppm): 0,85-1,01 (m, 12H), 1,20-1,48 (m, 18H), 1,56 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,01-2,20 (m, 2H), 2,35
(s, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,42 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 4,60-4,65 (m, 1H), 5,15-5,29 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,44 (s, 1H). Ejemplo 4 Intermedio 8
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico El compuesto del título se preparó a partir del intermedio 7 (600 mg, 0,98 mmoles) en 30 ml de MeOH según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
1H-RMN (CD3OD; δ ppm): 0,85-0,95 (m, 6H), 1,42 (m, 9H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 4,00 (d, J = 6,15 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,15-5,28 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo 5 Compuesto 7 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido 2-amino-3-metil-butírico
imagen12
Al intermedio 8 (390 mg, 0,94 mmoles) se añadió HCl 4N en dioxano (8 ml). La disolución resultante se agitó a TA durante 4 h, después se apagó con H2O, se neutralizó con NaHCO3 saturado acuoso y se extrajo con alcohol isopropílico al 25% en cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna (5% de NH3 7N/MeOH en DCM) para dar el compuesto 7 como un sólido blanco.
1H-RMN (CD3OD; δ ppm): 0,85 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 1,96 (hept, J = 6,74 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,28 (d, J = 6,74 Hz, 2H), 4,42 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,20-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,12 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo 6
Intermedio 9
3-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-benciléster de ácido 2-(2-tercbutoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butírico
14
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Claims (1)

  1. imagen1
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