TW201240661A - Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for lowering intraocular pressure - Google Patents
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Description
201240661 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種降低需要此治療之個體之眼内壓的方 法,其包含投與治療有效量之包含咪唑_4_基)乙 基甲基苯基]甲醇之醋類前i或其s映異構體的組合 物。 本申請案主張2010年9月16曰申請之美國臨時專利申請 案第61/383,370號之優先,該申請案之全部揭示内容以引 用的方式併入本文中。 【先前技術】 已藉由分子及藥理學方法表徵了 3種aq及3種α_2腎上腺 . 素激導性受體。活化此等a受體會引發具有有用的治療性 應用之生理反應。 一般稱為美托咪定(medetomidine)之化合物4-[1-(2,3-二 甲基苯基)乙基]-377-咪唑為一種用於使動物鎮靜之心腎上 ◎ 腺素激導性促效劑。美托咪定之(^)對映異構體(幻4-[ 1 -(2,3-二甲基苯基)乙基]_3//_咪唑(一般稱為右美托咪定 (dexmedetomidine))之鹽酸鹽亦指定用作貓及狗中之鎮靜 劑或止痛劑。 ' 右美托咪定之代謝物為(*S) [3-(1-(17/-咪唑-4-基)乙基)-2- 甲基苯基]甲醇以及其外消旋混合物,化合物咪 啼-4-基)乙基)_2_甲基笨基]甲醇描述於Hui,γ._Η等人, Jowrna/ (1997),762(1+2),281-291 之文 獻中。 158921.doc 201240661 [3-( 1-( l/f-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇描述於 Journal of Heterocyclic Chemistry (1993), 30(6), (1645-1651)中*Stoilov 等人之「Synthesis of detomidine and medetomidine metabolites: 1,2,3-trisubstituted arenes with 4’(5')-imidazolylmethyl groups」中。
Kavanagh 等人在 Journal of Chemical Research, Synopses (1993),(4), 152-3 中之「iSynthesis of Possible Metabolites of Medetomidine {1-(2,3-dimethylphenyl)-l-[imidazol-4(5)-yl]ethane」中描述了 [3-(1-(1//-味°坐-4-基)乙基)-2-曱基苯 基]曱醇。
美托咪定
右美托咪定
(3-(1-(1Η-咪唑-4-基)乙 基)-2-甲基苯基)甲醇 4-(1-(2,3-二曱基苯 基)乙基)-1Η-咪唑 CAS 86347-14-0 (S)-4-(l-(2,3-二曱基 苯基)乙基)-1Η-咪唑 CAS 189255-79-6
(R)-(3-(l-(lH-咪唑-4-基) 乙基)-2-曱基苯基)曱醇 CAS 1240244-32-9 CAS 128366-50-7
(S)-(3-(l-(lH-咪唑-4-基) 乙基)-2-曱基笨基)曱醇 CAS 189255-79-6 [3-(1-( 1 if-〇米。坐-4-基)乙基)-2-曱基苯基)曱醇]由Salonen 等人在ΖποΜοβα (1990), 20(5),471-80中之「Biotransformation of Medetomidine in the Rat」中描述。 158921.doc 201240661 PCT國際申請案 WO 2010093930 A1揭示了 [3-(l-(l/f-咪 唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇及其(5*)及(i?)對映異構體。 【發明内容】 已藉由分子及藥理學方法表徵了 3種αΐ及3種α2腎上腺素 激導性受體。活化此等α2受體會引發生理反應且具有有用 的治療作用。 腎上腺素激導性α-2促效劑在調節水狀液(aqueous humor)形成及促進房水流出(aqueous outflow)方面起關鍵 作用;因此此等化合物會降低青光眼患者之眼内壓 (IOP)。當前對青光眼患者開具2種藥物,亦即阿可樂定 (Apraclonidine)(Iopidine®,可獲自 Alcon Pharmaceuticals) 及溴莫尼定(Brimonidine)(Alphagan P®,可獲自 Allergan, Inc.)。儘管此等藥物有效降低升高之眼内壓,八丨卟牦抓 P®為唯一批准用於青光眼之長期治療之α_2腎上腺素激導 性藥物,但其在當天即喪失作用且必須一天使用2_3次, 同時僅Iopidine®批准用於短期Ι〇ρ控制。考慮到老年青光 眼患者群體’每天3次之給藥頻率遠非最佳且可能導致不 良患者順應性。
本發明係關於一種降低需要此治療之個體之眼内壓的方 法,其包含投與治療有效量之包含[3_(1_(1丑_咪唑_4_基)乙 158921.doc 201240661 基)-2-曱基苯基]甲醇之酯類前藥的組合物。在水解及/或 酶促裂解醋官能基時,母體化合物[3_(ι _(ι好_咪α坐基)乙 基)-2-甲基苯基]甲醇釋放以充當α2腎上腺素激導性受體之 選擇性調節劑。 在另一態樣中,本發明係關於一種降低需要此治療之個 體之眼内壓的方法,其包含投與治療有效量之包含((S) [3_ (1-(1//-咪唑-4-基)乙基)_2-曱基苯基]甲醇之酯類前藥的組 合物或含有該等酯類前藥之醫藥組合物。在水解及/或酶 促裂解酯官能基時,母體化合物活性代謝物[3•(卜(丨丑一 咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]曱醇釋放以充當“腎上腺素 激導性受體之選擇性調節劑。 在另一態樣中,本發明提供、係關於一種降低需要此治 療之個體之眼内壓的方法,其包含投與治療有效量之包= w [3-(1-(1/^米唾-4_基)乙基)_2_甲基苯基]甲醇之酿類前 藥的組合物或含有該等酯類前藥之醫藥組合物。在水解 及/或酶促裂解酯官能基時,母體化合物(/?) 扒咪 唑-4-基)乙基)-2-曱基苯基]甲醇釋放以充當“腎上腺素激 導性受體之選擇性調節劑。 ” [3-(1-(則唑I基)乙基)_2_甲基苯基]甲醇之略類前藥 適用於治療或預防哺乳動物(包括人類)之多種可藉 α2Α、2B、2C活化而減輕的病況及疾病,包括(但不:於由) 治療或預防青光眼、眼内壓升高、缺血性神經病、眼神經 病、疼痛、内臟痛、角膜疼痛、頭痛、偏頭痛、癌症痛: 背痛、腸《症候群疼痛、肌肉疼痛及與糖尿病性神經病 158921.doc 201240661 變相關之疼痛、治療糖尿病性視網膜病變、其他視網膜退 化性病況、中風、認知缺乏(COgnitive deficit)、神經精神 病況(neuropsychiatric condition)、藥物依賴及成瘾、症狀 戒斷、強迫症(obsessive-compulsive disorder)、肥胖症、 • 胰島素抗性、壓力相關病況、腹瀉、多尿症(diuresis)、鼻 充血、痙攣、注意力不足病症、精神病、焦慮、抑鬱、自 體免疫性疾病、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、胃炎、阿兹 海默氏(Alzheimer's)及帕金森氏(parkinsonis)ALS、其他神 經退化性疾病、皮膚病況、皮膚紅斑(發紅)及發炎、痤瘡 (acne)、年齡相關性黃斑部變性(age related macuiar degenerati〇n)、濕性黃斑部變性、乾性黃斑部變性、地圖 狀萎縮症(geographic atrophy)、糖尿病性黃斑部水腫、腫 瘤、創口癒合、發炎及視網膜靜脈閉塞、增強患有由包括 青光眼之病況所致之視力降低之患者的視力、色素性視網 膜炎(retinitis pigmentosa)及繼發於多發性硬化症之神經 Q 炎、紅斑痤瘡(rosacea)(僅皮膚下之血管之擴張)、曬傷、 慢性日照損傷、離散紅斑、牛皮癬、痤瘡(acne r〇sacea)、 停經相關性潮熱(menopause-associated hot flash)、由睪丸 刀除異位性皮膚炎(orchiectomyatopic dermatitis)引起之潮 熱、光老化、脂溢性皮膚炎(seborrheic dermatitis)、過敏 性皮膚炎、皮膚發紅、面部毛細血管擴張(先前存在之小 血&之擴張)、肥大性酒渣鼻(rhinophymia)(伴有濾泡性擴 張之鼻肥大)、紅球狀鼻(red bulbous nose)、痤瘡樣皮療 (可為渗出物(ooze)或痂(crust))、面部灼燒或刺痛感、眼睛 158921.do, 201240661 受刺激及充血及多水、皮膚紅斑、伴有皮膚血管擴張之皮 膚機能充進、來耳氏症候群(Lyell's syndrome)、史蒂芬-ί重 森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、輕型多形性紅斑 (erythema multiforme minor)、重型多形性紅斑(erythema multif〇rme major)及其他發炎性皮膚疾病。 【實施方式】 本發明係關於一種降低需要此治療之個體之眼内壓的方 法,其包含以下、基本上由以下組成或由以下組成:投與 治療有效量之包含[3-(1-( 1开_咪唑_4_基)乙基)_2_甲基苯基] 甲醇之自曰類則藥、($) 米峻基)乙基)_2_甲基苯 基]甲醇之酯類前藥或[3_(1_(1//_咪唑_4_基)乙基)2甲 基苯基]甲醇之酯類前藥作為具有治療效用之α_2促效劑的 組合物。 在一較佳實施例中,本發明係關於一種降低需要此治療 之個體之眼内壓的方法,其包含以下、基本上由以下組成 或由以下組成:投與治療有效量之米唑心 基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥作為具有治療效用 之(X-2促效劑的組合物。在水解或酶促裂解酯官能基時, 母體化合物活性代謝物(lS>[3_(1_(1//_咪唑_4_基)乙基)_2_甲 基苯基]甲醇釋放以充當“腎上腺素激導性受體之選擇性 調節劑。 在本發明之-態樣中,提供—種降低有需要之患者之眼 内壓的方法,《包含以下、基本上由以下組成或由以下組 成:投與治療有效量之醫藥組合物,該醫藥組合物包含以 158921.doc 201240661 下、基本上由以下組成或由以下組成:治療有效量之π (('卡纟4基)乙基)_2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥或其 對映異構體或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之另-態樣中’提供—種降低有需要之患者之 -目艮内壓的方法’其包含以下、基本上由以下組成或由以下 ' '且成:投與治療有效量之醫藥組合物,該醫藥組合物包含 W'基本上由以下組成或由以下組成:治療有效量之⑺ ❹ [(1 (1"米唾_4_基)乙基)_2-甲基苯基]甲醇之醋類前藥或 其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之另-態樣中,提供—種降低有需要之患者之 眼内壓的方法,其包含以下、基本上由以下組成或由以下 ’且成.扠與治療有效量之醫藥組合物,該醫藥組合物包含 以下、基本上由以下組成或由以下組成:治療有效量之 (j) [3-(1-⑽-啸嗤_4_基)乙基)_2_甲基苯基]甲醇之酯類前 藥或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。 〇 在本發明之另樣中,提供-種降低有需要之患者之 眼内麼的方法,其包含以下、基本上由以下組成或由以下 ’”且成·以單次劑1向該患者之受影響之眼睛投與治療有效 量之醫藥組合物’該醫藥組合物包含以下、基本上由以下 組成或由以下組成:治療有效量之[3-(1-(1好-咪唑_4_基)乙 基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥或其對映異構體或其互變 〃構體或其醫藥學上可接受之鹽,其中自投藥時間起該受 影響之眼睛維持眼内壓低於基線眼内壓至少八(8)小時且較 佳至少十(1 〇)小時且更佳至少十二(〗2)小時。 158921.doc 201240661 如本文所用之術致L Γ Ar T〇D基線」係指關於未治療眼睛所猝取 的眼内壓量測值。 ^ Μ貧所獲取 如本文所用之術語「個體」係指人類患者。 在本發明之另—態樣中,提供一種降低 眼内壓的方法,其包含每日一 心者之 次兩次、較佳每日一次向 該患者之受影響之眼睛投與治療有效量的包含[3 口米峻冰基)乙基)-2_甲基苯基]甲醇之醋類前藥或其對映異 構體或2變異構體或其醫藥學上可接受之鹽的組合物, 其中该文影響之眼睛整天維持眼内壓低於基線眼内壓。 在本發明之另-態樣中,提供一種降低有需要之患者之 眼内壓的方法,其包含以下、基本上由以下組成或由以下 t成.以早次劑量向該患者之受影響之眼睛投與治療有效 K之醫樂組合物,該醫藥組合物包含以下、基本上由以下 組成或由以下組成:治療㈣量之⑺[M二"_味唾_4_ 基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥或其互變異構體或 其醫樂學上可接受之鹽’其中自投藥時間起該受影響之眼 睛維持眼内麼低於基線眼内壓至少八(8)小時且較佳至少十 (1 〇)小時且更佳至少十二(12)小時。 在本發明之另-態樣中,提供—種降低有需要之患者之 眼内壓的方法’其包含每日一次或兩次、較佳每日一次向 該患者之受影響之眼睛投與治療有效量的包含[3_〇_ ⑽-咪唾_4_基)乙基)丄曱基苯基]甲醇之自旨類前藥或其互 變異構體或其醫藥學上可接受之鹽的組合物,其中該受影 響之眼睛整天維持眼内壓低於基線眼内壓。 158921.doc -10- 201240661 在本發明之另一態樣中,提供一種降低有需要之患者之 眼内塵的方法,其包含以下、基本上由以下組成或由以下 〇成··以單次劑量向該患者之受影響之眼睛投與治療有效 量之醫藥組合物,該醫藥組合物包含以下、基本上由以下 . 組成或由以下組成:治療有效量之(及)[3-(1-(1仏咪唑_4_ - 基)乙基)_2_甲基苯基]曱醇之酯類前藥或其互變異構體或 ,、语藥予上可接丈之鹽,其中自投藥時間起該受影響之眼 冑維持眼内壓低於基線眼内壓至少八(8)小時且較佳至少十 (1〇)小時且更佳至少十二(12)小時。 在本發明之另-1¾樣中,提供—種降低有需要之患者之 眼内麼的方法,其包含每日一次或兩次、較佳每日一次向 "亥患者之受影響之眼睛投與治療有效量的包含(及)[3_(卜 (1"米唾_4-基)乙基甲基苯基]甲醇之醋類前藥或其互 變異構體或其醫藥學上可接受之鹽的組合物,其中該受影 響之眼睛整天維持眼内壓低於基線眼内壓。 ❹ ^ 「前藥」通常以術語「可代謝裂解之衍生物」表示,其 係指在活體内例如藉由在血液中水解而快速轉化成本發明 之母體化合物的化合物形式。因此,前藥為帶有需先藉由 纟物轉化反應移除之基團然後才展現其藥理學作用的化合 :勿。此等基團包括在活體内易於自攜帶其之化合物裂解之 部分,該化合物在裂解後保持或變得具有藥理學活性。此 等可代謝裂解之基團形成為習此相關技藝之人士所熟知的 —個_。其包括(但不限於)以下基團··諸如烧醯基(亦即 乙酿基、丙醯基、丁醯基及其類似基團)、未經取代及經 158921.doc -11 - 201240661 取代之碳環芳醯基(諸如苯甲醯基、經取代之苯甲醯基及卜 萘甲醯基及2-萘甲醯基)、烷氧基羰基(諸如乙氧羰基)、三 烷基矽烷基(諸如三甲基矽烷基及三乙基矽烷基)、與二缓 酸形成之單酯(諸如丁二醯基)、磷酸酯、硫酸酯、續酸 酯、磺醯基、亞磺醯基及其類似基團。攜帶可代謝裂解之 基團之化合物的優點在於其可藉由所存在可代謝裂解之基 團對母體化合物賦予的增強之溶解性及/或吸收速率而展 現改良之生物可用性。(T. Higuchi及V. Stella,「Pro_drugs as Novel Delivery System」,A.C.S. Symposium Series之第 14卷;「Bioreversible Carriers in Drug Design」,Edward B. Roche 編,American Pharmaceutical Association and
Pergamon Press, 1987)。 在一態樣中,本發明因此係關於一種降低需要此治療之 個體之眼内壓的方法,其包含投與治療有效量之包含具有 式I之化合物、其個別對映異構體、其個別非對映異構 體、其個別水合物、其個別溶劑合物、其個別晶體形式、 其個別異構體、其個別互變異構體或其醫藥學上可接受之 鹽的組合物,
其中: R1為HSCw烷基; 158921.doc 12 201240661 R2為Η或CN3烷基; R3為H、Cbio烧基、雜環或芳基;且 R為C^o烧基、雜環或芳基。 在一較佳態樣中,本發明因此係關於—種降低需要此治 療之個體之眼内壓的方法,纟包含投與治療有效量之包含 具有式II之化合物、其個別非對映異構體、其個別水合 物'其個別溶劑合物、其個別晶體形式、其個別異構體、 其個別互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽的組合物,
其中: R1為Η或Cu烷基; R2為11或(:1-3烷基; R3為Η、Cuo烷基、雜環或芳基;且 R為C 1 - 1 Q烧基、雜ί展或芳基。 在另-態樣巾,本發明因此係關於—卿低需要此治療 之個體之㈣壓的方法’其包含投與治療有效量之包含呈 有式111之化合物、其個別非對映異構體、其個別水合物: 其個別溶劑合物、其個別晶體形式、其個別異㈣ 別互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽的心物,、 • U· 158921.doc 201240661
其中: R1為11或(:]_3烷基; R2為Η*(^-3烷基; R為H、Ci_i〇烧基、雜環或芳基;且 R為C^o烷基、雜環或芳基。 以下段落提供構成本發明化合物之各種化學部分之定 義’且除非另外明確陳述。否則意欲該等定義一律適用於 说明書及申請專利範圍全篇。 如本文所用之術語「烷基」定義為包括具有直鏈或分支 鏈烷烴部分或其组合且含有1_10個碳原子、較佳1_8個碳原 子且更佳1 -4個碳原子之飽和單價烧烴部分。烧基部分可 視情況經(但不限於)胺基、芳基、鹵素取代。丨個亞曱基 (-CH2-)可經幾基、-NH-、緩基、醢胺、硫或氧置換。實例 包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基、第二丁基、戊 基、異戊基、新戊基、己基、異己基、3_甲基_ 丁基、2_胺 基-N-異丁基乙醯胺、異丁基、第三丁基、異丙基、乙基 本基 曱基本基、2 -月女基-3-曱基-丁酿胺-N- 2 -曱義1丙 基、1-胺基-2-曱基-丙-1-基。 如本文所用之術語「雜環」定義為含有中斷碳環、纟士構之 至少1個選自〇或N或S或其組合之雜原子的芳族或非芳於、$ 158921.doc -14- 201240661 至10員單環或雙環。雜環可視情況經(但不限於)Ck烷 基、胺基、齒素、_〇(Cl.6烷基)' -0(:(0)((^-6烷基)、-C(0)0 (CN6 烧基)、_NHC(〇)(Ci 6 烷基)、-C(〇)NH(Ci 6烷基)、 -sccw烷基)基團取代。實例包括(但不限於)呋喃基、吡咯 基、。比啶基、嘧啶基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、吡嗪 基、苯并呋喃基、喹琳基、異喹妹基、苯并噻吩基、異苯 并吱喃基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、嘌 呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二 °坐基、1,2,4 - °塞二唾基、異°惡β坐基、喧嗤琳基、嗔α秦基、 4啉基、酞嗪基、喹喏啉基、黃嘌呤基(xanthinyl)、次黃 嘌呤基(hypoxanthinyl)、喋啶基、5_氮雜胞嘧啶核苷基(5_ azacytidinyl)、5-氮雜尿鳴咬基(5_azauracilyl)、三 n坐并0比 啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡 π各咬基、旅唆基及派°秦基。 如本文所用之術語「芳基」定義為包括自由含有6_1〇個 碳原子之單環或雙環組成之芳族烴藉由移除1個氫原子而 衍生的有機部分,諸如苯基或萘基。芳基可視情況經(但 不限於烷基、胺基、_素、_〇(Ci 6烷基)、_〇c(〇)(Ci6 烷基)、-0(0)0((^-6烷基)、_NHC(〇)(Ci6烷基)、_c(〇) NHCCu烷基)、-SCCi·6烷基)基團取代。實例包括(但不限 於)苯基、萘基。 如本文所用之術語「Η」係指氫原子。 如本文所用之術語「〇」係指氧原子。 如本文所用之術語「S」係指硫原子。 158921.doc -15· 201240661 如本文所用之術語「N」係指氮原子。 如本文所用之術語「胺基」係指式_ΝΗ2之基團。 如本文所用之術語「醯胺」係指式_c⑼通_或-厕 之基團。 如本文所用之術語「齒素」係指氯、m氣原子。 如本文所用之術語「羰基」係指式_c=〇之基團。 如本文所用之術語「羧基」係指式_c(0)0_或_〇c(〇)_之 基團。 一般而言 R1為甲基。 一般而言 R2為甲基。
Rl為Η或C!-3烷基。較佳Ri為Ci3烷基。最佳 R2為烷基。較佳112為(::1_3烷基。最佳 一般而s,R3為Η、Cmo烷基、雜環或芳基。較佳…為 H、本基或Ci.1()院基。最佳r3為η。 一般而δ ,R為C^o烷基、雜環或芳基。較佳R為甲 基、異丁基、第三丁基、異丙基、乙基苯基、苯基、2_胺 基-1-苯基乙基、 2_(2-胺基-3-曱基-丁醯胺基)-2-曱基-丙-1- 基、1-胺基-2-甲基-丙小基、2_(2_胺基己酸胺基)_2甲基-丙-1-基。最佳R基團為第三丁基、異丙基。 如本文所用,互變異構體」係指質子在相鄰單鍵與雙 鍵之間遷移。互變異構過程為可逆的。本文所述之化合物 可經歷在化合物之物理特性内之任何可能的互變異構作 用。以下為可在本文所述之化合物中發生之互變異構實 例: 158921.doc 16· 201240661 ?1 ?1
本發明化合物為: 異丁酸3-[(幻-1-(1//-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯; 2.2- 二曱基-丙酸3-[(幻-1-(1//-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯 甲酯; 乙酸3-[(5>1-(1好-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯; 苯曱酸3-[(5> 1-(17/-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯; 3-曱基-丁酸3-[(幻-1-(1//-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲 酯; 3 -苯基-丙酸34(5)-1-(1//-咪唑-4-基)-乙基]-2-曱基-苯甲 酯; 2-胺基-3-甲基-丁酸3-[〇S)-l-(l//-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯; 2-(2-胺基-3-曱基-丁醯胺基)-3-甲基-丁酸3-[(*S)-1-(1//-咪 α坐-4-基)-乙基]-2 -甲基-苯甲酉旨; 2-(2-胺基-乙醯胺基)-3-甲基-丁酸3-[(5> 1-(1//-咪唑-4-基)-乙基]-2 -曱基-苯曱醋; 2-胺基-3-苯基-丙酸3-[(幻-1-(1//-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基- 苯甲醋。 本發明之中間物為: 異丁酸異丁醯基-li/-咪唑-4-基)-乙基]-2-曱基-苯甲酯; 2.2- 二甲基-丙酸3-{(幻-1-[1-(2,2-二甲基-丙醯基)-1丑-咪唑- 158921.doc -17- 201240661 4-基]-乙基}-2-曱基-苯甲酯; 乙酸3-[⑹小(1•乙醯基擺㈣_4_基)_乙基卜2甲基苯甲 酯; °坐-4-基)-乙基]-2-甲基- 苯曱酸3-[(5>1-(1_苯曱醯基_1开_咪 苯甲酯; 基-丁醯基)-1开-咪唑- 3-甲基-丁酸 2-曱基-3-{(5>1-[1-(3-甲 4 -基]-乙基}-苯曱酉旨; 苯基-丙酸2-曱基- 3- {( -茨其1 U } L 1本基-丙醯基)-1//-咪唑-4 基]-乙基}-苯曱醋; -{(S)-l-[l-(2-第三丁 唾-4-基]-乙基}_2-甲 2-第三丁氧基羰基胺基_3_甲基-丁酸3 氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-1好_咪 基-苯甲酯; 2-第三丁氧基羰基胺基-3-曱基-丁酸3_[(iSM_(1//-咪唑4-基)-乙基]-2-曱基-苯曱酯; 2- (2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯胺基)_3_曱基_ 丁酸 3- {(*S)-l-[l-(2-第三丁氧基羰基胺基_3_甲基-丁醯基咪 唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苯曱酯; 2- (2-第三丁氧基羰基胺基-3-曱基-丁醯胺基)_3-甲基_ 丁酸 3- [〇S)-l-(l/i-咪唑-4-基)-乙基]-2-曱基-苯甲酯; 2-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙醯胺基)-3-曱基-丁酸 (1丑-p米β坐-4-基)-乙基]-2 -曱基-苯曱醋, 2-第三丁氧基羰基胺基-3-苯基-丙酸3-[(*S)-l-(i//_咪唑_4_ 基)-乙基]-2-曱基-笨曱酯。 一些式I、式II及式ΠΙ之化合物及一些其中間物在其結構 158921.doc -18 - 201240661 中八有至;1個立體對稱中心。此立體對稱中心可以⑻或 (幻、.且態存在,该及⑻表示法按照Pure Appli. Chem. (1976),45’ 11-13中所述之規則使用。 本發明化合物可以不同多晶型形式存在。儘管上式中未 明確扣示,但此等形式意欲包括在本發明之範疇内。 式I、式II或式III之化合物及其鹽可呈溶劑合物形式,其 包括在本發明之範缚内。此等溶劑合物包括例如水合物、 醇化物及其類似物。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留以上鑑別之化合 物之所要生物活性且展現最小或無不合需要之毒理學效應 的鹽或錯合物。本發明之「醫藥學上可接受之鹽」包括式 I式11或式111化合物能夠形成之治療活性、無毒鹼鹽或酸 鹽形式。 以鹼之游離形式存在之式丨、式„或式m化合物之酸加成 鹽形式可藉由用以下處理游離鹼獲得:適當酸,諸如無機 酸,例如(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及 其類似物;或有機酸,諸如(但不限於)檸檬酸、乙酸、草 酸、酒石酸、丁二酸、蘋果酸、反丁烯二酸、抗壞血酸、 苯甲酸、鞣酸(tannic acid)、棕搁酸、海藻酸、聚麩胺 酸、萘續酸、萘二續酸及聚半乳糖醛酸,以及鹼加成鹽, 諸如與鹼金屬及鹼土金屬(諸如鈉、鉀及鈣及其類似物)形 成之驗加成鹽(Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal 及 Camille G. Wermuth (編),Verlag Helvetica Chemica Acta-Ziirich,2002,329-345)。 158921.doc -19· 201240661 化合物亦可以熟習此項技術者已知之醫藥學上可接受之 四級鹽形式投與,該等四級鹽具體包括(但不限於)式 -NY+Z·之四級銨鹽,其中Y為氫、烷基或苯甲基,且z為抗 衡離子’包括(但不限於)氯離子、溴離子、碘離子、_〇-烷 基、甲苯磺酸根、甲磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根 (諸如反丁烯二酸根、笨曱酸根、丁二酸根、乙酸根、經 乙酸根、順丁烯二酸根、蘋果酸根、反丁稀二酸根、檸檬 酸根、酒石酸根、抗壞血酸根、苯曱酸根、肉桂酸根、杏 仁酸根、苯曱酸根及二苯基乙酸根)。 在本發明之另一實施例中,提供一種於其醫藥學上可接 受之載劑中包括至少一種本發明化合物之醫藥組合物。片 °°邊藥予上可接爻」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與 調配物之其他成分相容且不對其接受者有害。 、/、 本發明之醫藥組合物可以固體、溶液、乳液、分散液、 貼片、微胞、脂質體及其類似物形式使用,其中所得组合 物含有作為活性成分之—十夕從丄〜 ° 或夕種本S明化合物與適於纟沿腊 或非經腸施用之有機或I i 機次無機载劑或賦形劑混合。本發明化 合物可例如與常用於錠劑、 J丸粒、膠囊、栓劑容潘、 液、懸浮液及任何其他適 ? 載劑組合。可使用之物括:之酉樂學上可接受之無毒 阿拉伯膠、明膠、甘露 ^扎糖、 甘路搪醇、澱粉糊、三矽酸 玉米澱粉、角蛋白+ .、 联 π石、 月贪白(keratln)、膝態二氧 粉、尿素、令鏈長三醆甘 — 馬鈐薯澱 甘油s曰、*]聚糖及適用於制、A q 體、半固體或液體形式之制w A 用於1k王固 式之製創的其他載劑。此外,可使用 I58921.doc -20- 201240661 助劑、穩定劑、增稠劑及著色劑及香料。本發明化合物以 足以對過程或疾病病況產生所要效應之量包括在醫藥組合 物中。 含有本發明化合物之醫藥組合物可呈適於經口使用之形 式,例如呈錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、 可分散性散劑或顆粒劑、乳液、硬質或軟質膠囊、或糖漿 或酏劑形式。意欲供經口使用之組合物可根據此項技術中 已知用於製造醫藥組合物之任何方法製備且此等組合物可 含有一或多種選自由甜味劑(諸如蔗糖、乳糖或糖精)、調 味劑(諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃油)、著色劑及防腐劑 組成之群之試劑,以提供醫藥學上精美且可口之製劑。含 有本發明化合物與醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合之錠 劑亦可藉由已知方法製造。所用賦形劑可為例如⑴惰性稀 釋劑,諸如碳酸鈣、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;(2)成粒劑及 崩解劑,諸如玉米澱粉、馬鈐薯澱粉或海藻酸;(3)黏合 劑,諸如黃蓍膠、玉米澱粉、明膠或阿拉伯膠;及(4)潤滑 劑,諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆或其 可藉由已知技術進行包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸 收,且藉此提供歷經較長時期之持續作用。舉例而言,可 採用時間延遲物質,諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油 酯。在一些情況下,供經口使用之調配物可呈硬質明膠膠 囊形式,其中本發明化合物與惰性固體稀釋劑,例如碳酸 鈣、磷酸鈣或高嶺土(kaolin)混合。其亦可呈軟質明膠膠 囊形式,其中本發明化合物與水或油介質,例如花生油、 158921.doc •21 · 201240661 液體石蠟或撖欖油混合。 /藥組合物可呈無菌可注射懸浮液形式。《浮液可根 據已知方法使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑進行調配。 ^可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶 知’之無菌可注射溶液或懸浮液,例如呈於^ 丁二醇中 之溶液形式。無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出 於此目的’可採用任何溫和不揮發性油,包括合成單酸甘 油酯或二酸甘油酯、脂肪酸(包括油酸)、天然產生之植物 油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等)、或合成脂肪 媒Μ (如油酸乙酯或其類似物)。需要時可併入緩衝劑、防 腐劑、抗氧化劑及其類似物。 。本發明亦關於式ϊ、式„或式職合物或其醫藥學上可接 又之瓜的用途,其係、用於製造用於治療性應用之藥劑。本 發明亦關於製造欲用於治療性應用之藥劑之方法,其中使 用具有通式1'通式π或通式m之化合物或其醫藥活性衍生 物或鹽。 j為個別個冑可能在症狀之嚴重性方面存在廣泛變化且 各藥物具有其獨特治療特性,所以對各個體所採用之精確 投藥模式及劑量留待醫師進行判斷。將向患者經口投盥呈 任何可接受形式之化合物’諸如錠劑、液體、膠囊、散劑 及其類似物,或其他途徑可能合乎需要或必要,特定言之 在患者遭受。惡心之情況下。此等其他途徑可無例外地二括 經皮、非經腸、皮下、鼻内 體内、眼睛局部、眼睛背面 經由植入支架、鞘内、玻璃 肌肉内、靜脈内及直腸内傳 158921.doc -22- 201240661 遞模式。在任何指定情況下,所欲投與化合物之實際量將 由醫師考慮相關情形,諸如病況之嚴重性、患者之年齡及 體重、患者之-般身體狀況、病況之病因、及投藥途徑下 決定。另外,調配物可經設計以歷經指定時期延遲活性化 . 合物之釋放,或以便小心控制在療法之過程中在指定時間 . 釋放之藥物的量。 米。坐_4_基)乙基)_2_甲基苯基]甲醇⑺ (1扒咪唑+基)乙基)-2_曱基苯基]曱醇或⑻[3_(1_(1仏咪 唑-4-基)乙基;)_2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥及其醫藥學上 可接受之鹽可經由不同途徑投與,該等途徑包括(但不限 於)局。卩滴眼劑、直接注射、施用於眼睛背面、或可進一 步增強較長作用持續時間之調配物,冑如緩慢釋放丸粒、 懸浮液、凝膠或持續傳遞裝置,諸如此項技術中已知之任 何適合藥物傳遞系統(DDS)。儘管局部投藥較佳,但此化 。物亦可用於如美國專利7,931,9〇9中所述之眼内植入物 〇 中,5亥專利以引用的方式併入本文中。此等生物相容性眼 内植入物包括[3-(1咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]曱 醇[3-U-(l丑-咪唑-4-基)乙基)_2_曱基苯基]曱醇或(幻 [3-(1-(1仏咪唑_4_基)乙基)_2_曱基苯基]甲醇之酯類前藥及 與[3-(1-(/77-咪唑_4_基)乙基)_2_甲基苯基]曱醇、(幻[3_(1-(1仏咪唑_4-基)乙基)-2_曱基笨基]曱醇或0) [3-(1-(1//-咪 圭4_基)乙基)-2-甲基苯基]曱醇之酯類前藥相關以促進其 持續延長時期釋放至眼睛中的聚合物。 藥σσ之眼用調配物在此項技術中為熟知的且描述於例如 158921.doc •23- 201240661 美國專利申請公開案第20050059583號;第20050277584 號;美國專利第7,297,679號;及第20070015691號;及美 國專利第5,474,979號及第6,582,718號中,所有該等專利之 揭示内容皆以引用的方式併入本文中。[3-(1-(1//-咪唑-4-基)乙基)-2-曱基苯基]曱醇、(幻[3-(1-(1//-咪唑-4-基)乙 基)-2-甲基苯基]曱醇或(i?) [3-(1-(1Η-咪唑-4-基)乙基)-2-甲 基苯基]曱醇之酯類前藥可與如美國專利第7,491,383 B2號 中揭示之功效增強組分一起調配,該專利以全文引用的方 式併入本文中。 在本發明之一方法中,該眼内壓在投藥後降低持續至少 八(8)小時。 在本發明之一較佳方法中,該眼内壓在投藥後降低持續 至少十(10)小時。 在本發明之一更佳方法中,該眼内壓在投藥後降低持續 至少十—(12 )小時。 在本發明之方法中,以單次劑量使用來使眼内壓降低持 續至少八(8)小時且較佳持續至少十(10)小時且更佳持續至 少十二(12)小時之組合物可包含〇 〇〇〇5至5重量%、較佳 0.005至2重量%、更佳〇 〇5至2重量%之[3(1•⑽』米唑 基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥於醫藥學上可接受 在本發明之另一態樣中, 量使用來使眼内壓降低持續 十(10)小時且更佳持續至少 在本發明之方法中,以單次劑 至少八(8)小時且較佳持續至少 十一(12 )小時之纟且合物可包含 158921.doc -24- 201240661 至5重里/。、較佳〇〇1至2重量。、更佳〇 至2重量%之 W •咪唾_4·基)乙基)-2-曱基苯基]曱醇之醋類前 藥於醫藥學上可接受之媒劑中。 在本發月之另—態樣中,在本發明之方法中,以單次劑 - 量使用來使眼内壓降低持續至少八⑻小時且較佳持續至少 . +(1Q) j時且更佳持續至少十二(12)小時之組合物可包含 至重量Λ、較佳〇 〇丨至2重量%、更佳〇 〇5至2重量%之 W [3 (1 (1好-咪唑_4_基)乙基)_2甲基苯基]甲醇之酯類前 藥於醫藥學上可接受之媒劑中。 在形成用於局部投藥之組合物時,醫藥組合物較佳調配 成pH值為5.5至8_0,例如約6·9之水溶液。該組合物較佳調 配成適於局部投藥之滴眼劑。儘管精確方案留待臨床醫師 進行判斷,但推薦溶液藉由一天一或兩次、較佳一次置放 1滴於各眼中來進行局部施用。在本發明方法中所用眼用 製劑中使用可能合乎需要的其他成分包括防腐劑、共溶劑 G 及黏度構成劑;氯化納、氯化卸、氯化舞二水合物、氯化 鎂六水合物、硼酸及硼酸鈉十水合物(作為緩衝劑)及純水 - (Jimmy D_ Bartlett,Siret D. jaanus 之 l 少,2008,第266頁)。因此需要防腐劑來防止 在使用期間遭受微生物污染。適合防腐劑包括:穩定氧氯 錯合物(以商標PuriteTM銷售)、穩定二氧化氯、氣化苯〒烴 銨(benzalkonium chloride)、硫柳汞(thimer〇sal)、氣丁 醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯基乙醇、 158921.doc •25- 201240661 乙二胺四乙酸二鈉、山梨酸、0namer M或熟習此項技術 者已知之其他藥劑(及evz.ev|; ^少,2〇〇 1年6月,
Robert Noecker·,MD)。此等防腐劑之常見副作用為灼熱。 通_,對於本發明方法中所用之組合物,防腐劑之有效 濃度將在0.001重量%至i重量%、較佳〇 〇1重量%至〇 5重量 %之範圍内。特定言之,穩定氧氯錯合物(purite<g()將在 - 0.001重量%至(^(^重量%之範圍内。 .
本發明組合物之組分之溶解性可由組合物中之界面活性 劑或其他適當共溶劑增強。此等共溶劑包括聚山梨醇酯 ,:J (P〇lyS〇rbate)20、60及 80 ; Pluronic® F_68、F-84Ap_1〇3 ; 玉衣糊精’聚乙二醇硬月旨酸醋(s〇lut〇1)或熟習此項技術者已 知之其他藥劑。通常,此等共溶劑以〇〇1重量%至2重量% 之含量使用。 黏度增加至高於單純水溶液之黏度可能為增加活性化合 物之眼睛吸收、減小分配調配物時之變化、減小調配物之 懸洋液或乳液之組分的物理分離及/或改良眼用調配物之 八他方面所品。此等黏度構成劑包括例如聚乙烯醇、聚乙 稀各疋_、甲基纖維素、經丙基甲基纖維素 '經乙基纖 隹素羧甲基纖維素、羥丙基纖維素或熟習此項技術者已 知之其他藥劑。此等藥劑通常以〇〇1重量%至2重量%之含 量使用。 > :下調配物為當指定用於治療與青光眼相關之眼内壓升 冋時供局部使用的本發明之代表性眼用組合物。在一實例 將[3 (1-(1//-咪唑-4-基)乙基)-2-曱基苯基]曱醇之酯類 158921.doc -26· 201240661 前藥之游離鹼、或(幻[3-(1-(1//-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯 基]甲醇之醋類則樂之游離驗、或(及)[3-( 1 -( 1//_σ米唾_4_基) 乙基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥之游離鹼溶解於無菌蒸 餾水中’添加鹽酸且當場形成化合物之鹽酸鹽。溶液用氫 . 氧化鈉滴定直至溶液之pH值達到8.0。[3-(l-(l/f-咪唑_4_ 基)乙基)-2-曱基苯基]甲醇之酯類前藥、或(幻咪 唑-4-基)乙基)_2_曱基苯基]曱醇之酯類前藥、或(及) (li/-咪唑-4-基)乙基)_2_曱基苯基]甲醇之酯類前藥的最終 Ο 濃度為1重量%。在另一實例中,將[3-(1-(1//-咪唑-4-基)乙 基)-2-甲基苯基]甲醇之酯類前藥之游離鹼、或[3气卜 (1/Λ*咪唑-4-基)乙基)_2_甲基苯基]甲醇之酯類前藥之游離 鹼、或(及)[3-(1-(1好_咪唑_4-基)乙基;)_2_甲基苯基]甲醇之 酯類珂藥之游離鹼溶解於含硼酸、氣化苯甲烴銨及甘油之 無菌蒸館水中。 就本發明而言,除非具體提及特定異構形式,否則提及 Q 化合物思欲涵蓋呈各種可能異構形式之化合物及其混合 物。 纟發明亦關於製備具有通式!、通式π或通式m之化合物 之方法。 以下闡述之合成流程說明可如何製備本發明化合物。熟 習此項技術者將能夠按常規修改及/或改適以下流程以合 成由式I、式II或式ΙΠ涵蓋之任何本發明化合物。 合成(糾3-(1_(1㈣唾_4_基)乙基)_2甲基苯基]甲醇之 酯類前藥之一般性流程 158921.doc •27· 201240661 ο
R 人CI/TEA/DMAP 、N’ Η DMF/THF kN 中間物 >=〇 (8)-(3-(1-(11^米唑-4-基) 乙基)-2-曱基苯基)曱醇 R MeOH R人〇△ ifVSiA Η R3為Η 在第一步驟中,(*S)-[3-(l-(l/i-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯 基]甲醇(CAS 1 89255-79-6)可與所要醯氯在况尽二甲基甲 醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、三乙胺(TEA)及4_二曱基胺 基°比啶(DMAP)存在下反應。在藉由萃取進行典型處理 後’殘餘物可藉由中壓液相層析(MPLC)(含〇%至40%乙酸 乙醋之己炫《)純化’產生呈固體狀之中間化合物。 在第二步驟中’在第一反應中獲得之中間物可與曱醇 (MeOH)反應。殘餘物可藉由MPLC(含50%乙酸乙酯之己 烷,接著5% 7 N氨/甲醇/二氯甲烷)純化,產生呈固體狀之 所要化合物。 應瞭解上文一般性描述及下文詳細描述均僅具例示性及 說明性且不對所主張之本發明構成限制。如本文所用,除 非另外具體陳述,否則使用單數包括複數。 本發明包括所有醫藥學上可接受之同位素增濃化合物。 任何本發明化合物皆可含有經增濃或不同於天然 之一 =種同位素原子,m2H(或D)替錢1Η(或H),或使 用C增漢物質替代12c,及其類似替代。對於N、◦及S可 15892 丨.doc -28* 201240661 木用類似取代。使用同位素可有助於本發明之分析態樣以 及冶療感樣。舉例而言,使用氛可藉由改變本發明化合物 之代謝(速率)而增加活體内_ 體内手衣期。此等化合物可根據藉 由使用同位素增濃觸所述之M備進行製備。 、下只例僅出於說明目的,且其既不欲亦不應解釋為以 任何方式限制本發明。熟習此項技術者將瞭解可在不超出 本發明之精神或範訂作出以下實例之變化及修改。 實例中提及之化合物之IUPAC名稱利用第8版入(:〇產 生。 除非實例中另外規定,否則根據以下方法進行化合物之 表徵。 NMR光譜利用300 MHz Varian記錄且在室溫下獲取。化 學位移以ppm給出,以内部TMS或殘餘溶劑信號為參考。 合成未描述之所有試劑、溶劑、催化劑皆購自化學品供 應商’諸如 Sigma Aldrich、Fluka、Lancaster,然而提及 了 CAS登記號之一些已知反應中間物係遵循已知程序自 製。 通常’本發明之化合物藉由急驟管柱層析進行純化。 實例中使用以下縮寫: DCM 二氯甲烷 MeOH 甲醇 CD3OD 氘化甲醇 nh3 氨 Na25O4 硫酸鈉 158921.doc •29- 201240661 DMF N,N-二甲基甲醯胺 Mg5O4 硫酸鎂 EtOAc 乙酸乙醋 /-PrOH 異丙醇 CDC13 氘化氯仿 MPLC 中壓液相層析 DMF 二甲基曱醯胺 TEA 三乙胺 THF 四氫咬。南 DMAP 4-二曱基胺基吡啶 RT 室溫 Boc-L-纈胺酸 N-(第二丁氧基幾基)-L-绳胺酸 Boc-甘胺酸 N-(第三丁氧基羰基)甘胺酸 Boc-L-苯丙胺酸 N-(第二丁氧基幾基)-L-苯丙胺酸 HC1 鹽酸 H2〇 水 EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化 二亞胺 NaHC03 實例1 碳酸氫鈉 中間物1 異丁酸3-[(5<)-1_(1-異丁酿基_1丑_咪唾_4_基)-乙基]_2_甲 基-苯甲酯 向(iS)_[3_(1_(1/f-咪唑-4-基)乙基)-2·曱基苯基]甲醇(1·34 30- 158921.doc 201240661 g,6.2 mmol)於DMF(8 ml)及THF(50 ml)中之溶液中添加 ΤΕΑ(3·5 ml ’ 24.8 mmol)、DMAP(780 mg,6.2 mmol)及異 丁醯氣(2.18 g ’ 20.5 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16 小時,用H2〇淬滅且用乙酸乙醋萃取。合併之有機層用鹽 水洗滌,且經NazS〇4乾燥’並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 MPLC(含0%至40%乙酸乙酯之己烷)純化,得到呈固體狀 之中間物1。 iH-NMR (CD3OD, δ ppm): 1.15 (d,J=7.03Hz,6H),1.26 (d, 6H, J=6.74Hz), 1.56 (d, J=7.03Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.58 (七重峰,j=7.03Hz,1H),3 34(七重峰,J=7 74Hz,1H), 4.42(q, J=7.03Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7」2-7.15 (m, 1H),7.31 (s,1H),8.35 (s,1H)。 中間物2-6以與實例1中所述之方法類似之方式以 (1_(1孖-咪唑基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇為起始物質進行 製備。 〇 在各情況下使用之醯氯及結果列於下表1中 表1
IUPAC名稱 2,2-二甲基-丙酸3-{(习-1-[1-(2,2-二甲基-丙醯 基)-1/Γ-咪唑-4-基]-乙 基}-2-甲基-苯甲酯 醯氣 1 NMR(溶劑;δ ppm} 特戊醯氣 (CD3OD): 1.19 (s, 9H), 1.42(s, 9H), 1.56 (d, J=7.03Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.42(q, J=7.03Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.40 (s,1H)。 158921.doc -31 · 201240661 3 乙酸3-[〇y>-i-(i-乙醯基-l_ff·喃吐>-4_基)·乙基]-2-曱基-苯甲酯 乙醯氯 (CD3OD): 1.55 (d, J-7.03Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.39(q, J=7.03Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.30(s, 1H), 8.29 (s,1H)。 4 苯甲酸3-[〇S)-l-(l-苯曱 酿基味吐-4-基)-乙 基]-2-曱基-苯甲醋. 苯曱醯氯 (CD3〇D): 1.58 (d, J=7.03Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.46(q, J-7.03Hz, 1H),5.41 (s, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.50-7.63 (m, 3H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.79 (d, J=7.33Hz, 2H), 8.00 (d, J=7.33Hz, 2H), 8/09 (s,1H)。 5 3-甲基-丁酸2-甲基-3-{(5)-1-[1-(3-甲基-丁醯 基咪唑-4-基]-乙 基}-苯曱酯 甲基丁醯氣 (CD3OD): 0.91 (d, J=6.44Hz, 6H), 1.01 (d, J=6.44Hz, 6H), 1.54 (d, J=7.03Hz,3H), 2.05 (七重峰, J=6.44Hz, 1H), 2.15-2.25 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.81 (d, J=7.03Hz, 3H), 4.42(q, J=7.03Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 7.07-7.19 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 8.32 (s, 1H)。 6 3-苯基·丙酸2-甲基-3-{(5)-1-[1-(3-苯基-丙醯 基)-1开-咪唑-4-基]-乙 基}-苯甲酯 苯基丙醯氣 (CD3OD): 1.52 (d, J=7.03Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.64 (t, J=7.61Hz, 2H), 2.90 (t, J=7.61Hz, 2H), 3.04 (t, J=7.61Hz, 2H),3.24 (t, J=7.61Hz, 2H), 4.34 (q, J=7.03Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.08-7.248 (m, 14H),8.25 (s, 1H)。 實例2 化合物1 異丁酸3-[(5>1-(1及-咪唑-4-基)-乙基】-2-甲基-苯甲酯 158921.doc -32- 201240661
將中間物1溶解於MeOH(50 ml)中且混合物在室溫下攪拌 24小時並接著在減壓下濃縮。殘餘物藉由MpLC(含乙 酸乙酯之己烷,接著5% 7 N NH3/Me〇H/DCM)純化,得到 呈固體狀之化合物1。 'H-NMR (CD3OD; δ ppm): 1.15 (d, J=7.〇3Hz, 6H), 1.54 (d,J=7.03Hz,3H),2.33 (s,3H),2.56 (七重峰,j=7.03Hz, 1H), 4.42(q, J=7.03Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.55 (s, 1H) 〇 本發明之化合物2-6根據實例2中所述之程序,藉由使相 應中間物與甲醇反應進行製備。結果列於下表2中。 表2 化合物 編號 IUPAC名稱 結構 中間物 編號 ijVMRi溶刺,δ ppm) 2,2·二甲基-丙酸3-[⑸-1-(1体咪唑· 基)-乙基卜2-甲基·苯甲酯 (CD3OD): 1.19 (s,9H), 1.54 (d, J=7.03Hz, 3H), 2.33 (s, 2 0 I = 2 3H), 4.42 (q, J=7.03Hz, 1H), ----、H 5.13 (s, 2H),6.70(s, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H),7.55 (s, 1H)。 乙酸3-[(习-1-(1从咪唑-4·基)_乙 基】-2-甲基-苯甲醋 (CD3OD): 1.54(d, J=7.03Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.33 (s, 3 0 | = 3 3H), 4.42 (q, J=7.03Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), U W \ 7.07-7.10 (m, 2H), 7.12-7.15 Η (m,1H),7.55 (s,1H)。 158921.doc 33- 201240661 4 苯曱酸3-[(习-1-(1开-咪唑-4-基)-乙 基】-2-甲基苯甲醋 4 (CD3OD): 1.54(d, J=7.03Hz, 3H),2.31 (s,3H), 4.42(q, J=7.03Hz, lH),5.13(s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 2H),8.0 (d,J=7.33Hz, 2H)。 5 3-曱基-丁酸3-[(5)-1-(1 好-咪唑-4-基)-乙基】-2-曱基-苯曱酯 XH 5 (CD3OD): 0.93 (d, J=7.03Hz, 6H), 1.54 (d, J-7.03Hz, 3H), 2.07 (七重峰,J=7.03Hz,1H), 2.21 (d, J=7.03Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 4.42(q, J=7.03Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.12-7.15 (m,1H), 7_55 (s, 1H)。 6 3-苯基-丙酸3-[(5)-1-(1及-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯 〇r^〇6rM \ Η 6 (CD3OD): 1.54(d, J=7.03Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.65 (t, J=7.61Hz, 2H), 2.91 (t, J=7.61Hz, 2H), 4.40 (q, J=7.03Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.08-7.24 (m, 8H), 7.55 (s, 1H)。 實例3 中間物7 2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸3-{〇S)-l-[l-(2-第三 丁氧基羰基胺基-3-曱基-丁醯基)-1孖-咪唑-4-基]-乙基}-2- 曱基-苯曱酯 向(*S)-[3-(1-(1//-咪唑-4-基)乙基)-2-曱基苯基]曱醇(216 mg,1.0 mmol)於 DMF(2 ml)及 THF( 12 ml)中之溶液中添加 EDCI(671 mg,3.5 mmol)、DMAP(427 mg,3·5 mmol)及 Boc-L-纈胺酸(651 mg,3.0 mmol)。混合物在室溫下攪拌 15892 丨.doc -34- 201240661 16小時’用H2〇淬滅且用乙酸乙商旨萃取。合併之有機層用 HW、鹽水洗滌,且經NajQ4乾燥,並在減壓下濃縮。殘 餘物藉由管柱層析(含30%乙酸乙騎之己烧)純化,得到呈 白色固體狀之中間物7。 ^-NMR (CD3OD; δ ppm): 0.85-1.0! (m> 12H)> 1>20-1.48 (m, 18H), 1.56 (d, J=7.03Hz, 3H), 2.01-2.20(m, 2H), 2.35 (s, 3H),4.03(m,1H),4.42 (q, J=7.〇3hz,1H),4.60-4.65 (m, 1H), 5.15-5.29 (m, 2H), 7.10-7.20 (mj 2H), y.20-7.25 (m, 1H),7.33 (s, 1H),8.44 (s,1H)。 實例4 中間物8 2-第三丁氧基幾基胺基_3_甲基-丁酸_味唾· 4-基)-乙基】-2 -甲基-苯甲醋 標題化合物根據實例2中所述之程序自中間物7(600 mg,0·98 mmol)於30 ml MeOH中製備。 !H-NMR (CD3OD; δ ppm ): 0.85-0.95 (m, 6H), 1.42 (m, 9H), 1.54 (d, J=7.03Hz, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 4.00 (d, J=6.15Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.03Hz, 1H), 5.15-5.28 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H),7.55 (s,1H)。 實例5 化合物7 2-胺基-3-甲基-丁酸34(5)-1-(1孖-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲 基-苯甲酯 158921.doc -35· 201240661
向中間物8(390 mg ’ 0.94 mmol)中添加4 N HC1之二噁烷 溶液(8 ml)。所得溶液在室溫下攪拌4小時,接著用h2〇淬 滅,用飽和NaHC〇3水溶液中和且用含25%異丙醇之氯仿 萃取。合併之有機層經NhSCU乾燥,且在減壓下濃縮。殘 餘物藉由管柱層析(含5% 7 N NH3/MeOH之DCM)純化,得 到呈白色固體狀之化合物7。 ^-NMR (CD3OD; δ ppm): 0.85 (d, J=6.74Hz, 3H), 0.91 (d,J=6.74Hz, 3H),1.54 (d, J=7.03Hz, 3H), 1.96 (七重峰, J = 6.74Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.28 (d, J=6.74Hz, 2H), 4.42 (q, J=7.03Hz, 1H), 5.20-5.25 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.10- 7.12 (m, 2H),7.13-7.20 (m,1H), 7.55 (s,1H)。 實例6 中間物9 2-(2-第三丁氧基幾基胺基_3_甲基_丁酿胺基)_3_甲基_丁 酸3-{(S)-l-[l-(2-第三丁氧基羰基胺基_3_甲基-丁醯基)-^-咪唑-4-基]-乙基}-2-甲基-苯甲酯 標題化合物根據實例3中所述之程序自化合物7(490 mg,1.55 mmol)、Boc-L-纈胺酸(1.01 g,4.67 mmol)、 EDCI(1.04 g,5.42 mmol)及 DMAP(671 mg,5.5 mmol)製 備。 *H-NMR (CD3OD; δ ppm): 0.85-0.92 (m, 12H), 1.43 (s, 9H), 1.55 (d,J = 7.03Hz,3H),1.97 (m, 1H), 2.14 (七重峰, 158921.doc -36- 201240661 J=6.60Hz, 1Η), 2.35 (s, 3H), 3.88 (d, J=7.30Hz, 1H), 4.35 (d, J=6.90Hz, 1H), 4.42(d, J=7.〇3Hz, 1H), 5.18-5.25 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.10-7.15 (ra, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.55 (s,1H)。 實例7 中間物10 2-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯胺基)-3-甲基-丁 酸3-丨CS)-l-(ljHr_咪唑_4-基)-乙基】-2-甲基-苯甲酯 Ο
標題化合物根據實例2中所述之程序自中間物9(750 mg,1.05 mmol)於 30 ml MeOH中製備。 ^-NMR (CD3OD; δ ppm): 〇·89 (d5d , J=7.03Hz, 6H), 1.44 (s,9H),1.54 (d, J=7.33Hz,3H),2· 14 (七重峰, J=6.74Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 4.35-4.55 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.19-7.23 (m,1H),7.56 (s, 1H)。 實例8 化合物8 2-(2-胺基-3-甲基-丁醯胺基)-3-甲基-丁酸3-[〇S)-l-(l丑-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基·苯甲酯
標題化合物根據實例5中所述之程序自中間物10(450 mg,0.87 mmol)於 8 ml 4 N HC1/二噁烷中製備。 158921.doc -37- 201240661 !H-NMR (CD3OD; δ ppm): 0.85 (d, J=7.03Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.74Hz, 3H), 0.92 (d, J=7.3Hz. 3H), 1.14 (d, J=6.2Hz, 3H),1.54 (d,J=7.03Hz,3H),1.94 (七重峰,J=5_2Hz, 1H), 2.14 (七重峰,J=6.2Hz,1H),2.33 (s,3H), 3.18 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.2Hz, 1H), 4.42(q, J=7.03Hz, 1H), 5.21-5.26 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 1H),7.55 (s, 1H)。 實例9 中間物11 2-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙醯胺基)_3_甲基-丁酸3_ [〇5)-1-(1丑-咪唑-4-基)_乙基]-2-曱基-苯甲酯 標題化合物根據實例3中所述之程序自化合物8(405 mg ’ 1.28 mmol)、Boc-甘胺酸(675 mg,3.86 mmol)、 EDCI(859 mg,4.48 mmol)&DMAP(547 mg,4 48 mmol)製 備。標題化合物藉由管柱層析使用含5% 7 N NH3/MeOH之 DCM進行純化。 ^-NMR (CD3OD; δ ppm): 0.89 (d, J-6.74Hz, 3H), 0.91 (d,J=6.74Hz,3H),1.55 (d,j=7.3〇Hz,3H),2.14 (七重峰, J=6.74Hz,1H),2.33 (s,3H),4.37 (d,J=5.90Hz,1H), 4.42(q, J=7.〇3Hz, 1H), 5.20-5.25 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.10-7.12 (m,2H), 7.13-7.20 (m, ih), 7.55 (s, 1H)。 實例10 化合物9 158921.doc 38- 201240661 2-(2-胺基-乙醯胺基)_3·甲基-丁酸3-[(5)-1-(1丑-咪嗤-4-基)-乙基甲基-苯甲酯
標題化合物根據實例5中所述之程序自中間物11(320 mg,0.68 mmol)及 1〇 mi 4 N HC1/二噁烷製備。
^-NMR (CD3OD; δ ppm): 〇·89 (d, J=6.74Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.74Hz,3H),2.14 (七重峰,J=6.74Hz,1H),2.33 (s, 3H), 4.37 (d, J=5.90Hz, 1H), 4.42(q, J=7.03Hz, 1H), 5.20-5.25 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H),7.55 (s, 1H)。 實例11 中間物12 2-第二丁氧基叛基胺基_3_苯基-丙酸丑·味唾_ 4-基)-乙基】-2-甲基-苯甲酯 標題化合物根據實例3中所述之程序自(幻_[3_(1_(1//_味 唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇(216 mg,1.0 mmol)、B〇e_ L-苯丙胺酸(795 mg,3.0 mmol)、EDCI(671 mg,3.5 mmol)及DMAP(427 mg,3.5 mmol)製備。中間物12藉由管 柱層析使用含35-100%乙酸乙酯之己烷進行純化。 !H-NMR (CD3OD; δ ppm): 1.36 (s, 9H), 1.55 (d, J= 7.03Hz,3H), 2.28 (s,3H),2.85-2.95 (m,1H), 3.05-3.ll(m, 1H), 4.38(m, 1H), 4.40(q, J=7.〇3Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 6.69 158921.doc -39· 201240661 (s,1H),7.08-7.24 (m, 8H),7 55 (s,1H)。 實例12 化合物10 2_胺基-3-苯基—兩酸3 [⑻小(1丑_咪唑_4基)乙基】_2甲 基-苯曱酯
標題化合物根據實例5中所述之程序自中間物12(24〇 mg,0.52 mmol)&8 ml 4 N HC;1/二噁烷製備。 'H-NMR (CD3〇D; δ ppm): 1.54 (d, J=7.03Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.90-3.00 (mj 2H), 3.73 (t, J=6.40Hz, 1H), 4.40(q, J = 7.03Hz, 1H), 5.13-5.18(m5 2H), 6.68 (s, 1H), 7.08-7.12 (m,5H), 7.13-7.22 (m,3H),7.55 (s,1H)。 使用以下檢測法來證明本發明化合物之效能及選擇性。 實例13 所用實驗動物為年齡超過6個月之壓力正常之雄性荷蘭 黑帶兔(Dutch-Belted rabbit)(Myrtle,s Rabbitry)(n=4/化合 物/筛檢劑量)。在約0700小時時藉由移液管向右眼(治療 眼)上局部投與單滴(50 μΐ)藥物調配物,其在pH 5.5下於 1°/〇聚山梨醇酯80中完全水解時產生〇_ 15%或0.3%活性代謝 物。在之前〇小時及在局部滴眼劑投藥後0.5、!、2、3、 4、6及8小時量測兔(治療及未治療眼睛)之IOP。使用滴眼 劑才又樂(0小時)時之IΟ P作為基線值。在眼麼量測之前,向 15892】.doc -40· 201240661 各眼投與 0.05%丙美卡因(proparacaine)(5〇 μι)。用 氣動眼壓計獲得眼壓I〇P量測值。另外,所有研究皆經遮 蔽。允許各兔在各給藥之間有至少!週之洗淨時間Washout time) 。 檢查所有動 物在整個實驗過程中之鎮靜作用、 眼睛刺激及瞳孔直徑變化β 自本發明化合物ΙΟΡ實驗收集之資料顯示前藥異丁酸 [(5> 咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-苯甲酯在測試濃度下 具有與Alphagan P®相等或相當之I〇p降低能力且具有比 Alphagan P®更長之眼内塵持續時間(圖J)。 實例14 此實例展示含有異丁酸3_[(匀咪唑_4_基)_乙基]_2_ 甲基笨甲之組合物相較於安慰劑的眼内麼降低作用。 用含有異丁酸3-[〇S)-l-(l//_咪唑_4_基)_乙基]_2_甲基苯甲 酉曰之、、且5物治療之猴的眼内壓維持眼内壓降低長達24小 時。 【圖式簡單說明】 圖1展不化合物異丁酸異丁醯基_ih-咪唑_4_ 基L乙基]曱基-笨甲酯(化合物〇具有與Alphagan ρ®相 等或相田之功效且具有比Alphagan p⑧更長之眼内壓持續 時間。 158921.doc •41·
Claims (1)
- 201240661 七、申請專利範圍: 1. 一種為需要此治療之個體降低眼内壓的方法,其包括投 與治療有效量之包含具有式I之化合物、其個別對映異構 體、其個別非對映異構體、其水合物、其溶劑合物、其 晶體形式、其個別異構體、其個別互變異構體或其醫藥 學上可接受之鹽的組合物,其中: R1為11或(:1.3烧基; R2為只或匸^烷基; R3為H、烷基、雜環或芳基;且 R為。烧基、雜環或芳基。 2·如請求項1之方法,其中該化合物為式Π化合物、童個別 非對映異構體、其水合物、其溶劑合物、其晶體形式、 其個別異構體、其個别互變異構體或其醫藥學上可接受其中: R1為Η或CN3烷基; 158921.doc 201240661 R2為HiCw烷基; R3為H、Cmo烷基、雜環或芳基;且 R為C^o炫基、雜環或芳基。 3.如請求項2之方法,其中該化合物為式m化合物、其個 別非對映異構體、其水合物、其溶劑合物、其晶體形 式、其個別異構體、其個別互變異構體或其醫藥學上可 接受之鹽,其中 R1為Η或Ci-3烷基; R2為烷基; R3為Η、烷基、雜環或芳基,·且 11為匸1_1()烷基、雜環或芳基。 R2為 C 1 -3烧基 4.如請求項2之方法,其中R1為Cw烷基 R3為Η且r為Cl i。烷基。 5.如請求項2之方法 尺為Cl-4垸基。 其中R1為曱基,R2為 甲基,R3為Η且 6. 如咕求項2之方法,其中該化合物係選自: 異丁酸3-[⑺小(1扒咪唑_4_基)_乙基 酯; 曱基-苯甲 2,2_二甲基-丙酸咪唑_4_基)_ 乙基]-2-甲 158921.doc 201240661 基-苯甲酯; 乙酸1_叫i-⑽-咪嗤_4_基)_乙基]_2_甲基-苯甲醋; 苯甲酸1娜卜⑽―咪唾冬基)_乙基]-2-甲基-苯甲 酯; 甲基·Τ叫⑻小⑽·咪嗤_4_基)_ 曱酯; ^ i π %苯基,酸哪)]•⑽μ_4•基)_ 甲酯; _! i i 4 G G 田 ^胺基 _3·甲基 _丁酸 3-[⑺+ 曱基-本曱g旨; /_(2_胺基'1_甲基·丁醯胺基甲基-丁酸3·小⑽_ 嗦唑-4-基;μ乙基]_2_甲基笨甲酯; 1 異丁酸異丁醯基-1//-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲 基-苯甲酿; 2,2' —甲基_丙酸3-{(幻-1-[1-(2,2-二甲基_丙醯基)-1/7_ 米坐3·基]•乙基卜2、曱基-苯甲酯; 2 _(2_胺基-乙酿胺基)_3_甲基_丁酸3_[⑺小⑽_咪唑_心 基)-乙基]-2_曱基_笨甲酯;及 2 "胺 1 Aif· ΛΛ. -本基-丙酸3-[(5)-1-(1丹-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-笨甲酯。 7.如凊求項2之方法,其中該化合物係選自: 3 乙酉文-乙醯基-1//-咪唑-4-基)-乙基]_2-甲基_ 苯曱酯; 苯甲酸苯甲醯基-1丑-咪唑-4-基)-乙基]-2_甲 158921.doc 201240661 基-苯甲酯; 3-甲基-丁酸2-曱基-3-{(5>l-[l-(3-甲基-丁醯基)-1好-咪 唑-4-基]-乙基}-苯甲酯; 苯基-丙酸2-曱基-3-{(iS)-l-[l-(3-苯基-丙酿基)_1好·p米 唑-4-基]-乙基}-笨曱酯; 2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸3-{(*S)-l-[l-(2-第 三丁氧基羰基胺基-3 -曱基-丁醯基)-1//-咪唑-4-基]-乙 基}-2-曱基-苯曱酯; 2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸3-[〇S)-l-(l//-咪 唑-4-基)-乙基]-2-曱基-苯甲酯; 2-(2-第三丁氧基裁基胺基-3 -甲基-丁醢胺基)_3_甲基_ 丁酸3-{〇S>l-[l-(2-第三丁氧基羰基胺基_3_甲基-丁醯 基)-1 -ί/· °米°坐-4 -基]-乙基}-2 -甲基-苯曱g旨; 2-(2-第三丁氧基羰基胺基-3-曱基·丁醯胺基)_3_甲基 丁酸3-[(5^。坐-4-基)-乙基]-2 -甲基-苯曱酉旨·, 2-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙醢胺基)_3_甲基丁酸3 [(S)-l-(li/-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯曱酯;及 2-第三丁氧基幾基胺基-3-笨基-丙酸34(5)4-(1好喃 唑-4-基)-乙基]-2-曱基-苯曱酯。 8. 9. 10. 如請求項丨之方法,其中該受影響之眼睛維持眼内壓低 於基線眼内壓至少八(8)小時。 如請求们之方法’其中該受影響之眼睛維持眼内壓低 於基線眼内壓至少十(1 〇)小時。 如請求項1之方法,其中該受影響之眼睛維 又日月維持眼内壓低 158921.doc 201240661 - 於基線眼内壓至少十二(12)小時。 11.如請求項1之方法,其中該組合物包含0.0005重量%至5 重量%之選自以下之化合物: 異丁酸3-[(^)-1-(1丑-咪唑-4-基)-乙基]-2-曱基-苯甲 2,2_二甲基-丙酸3-[〇S>l-(li/-咪唑-4-基)-乙基]-2-曱 基-笨甲酯; 乙酸3-[(5>1-(17/-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯; 苯甲酸3-[(5>1-(1//-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲 酯; 3_甲基-丁酸3-[〇S)-l-(l//_咪唑_4_基)-乙基]-2-甲基-苯 甲酯; 3-笨基-丙酸咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯 甲酯;胺基-3-曱基-丁酸3_[(幻-1-(1//-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯; 2 (2-胺基_3_曱基_丁醯胺基曱基-丁酸 咪唑-4-基)_乙基]_2_甲基_笨曱酯; (2胺基-乙醯胺基>3_甲基-丁酸好咪唑_4_ 基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;及 甲基-苯甲酯; 或其醫藥學上可接受之鹽。 項1之方法’其中該組合物包含0.005重量%至2 158921.doc 201240661 量%之選自以下之化合物: 異丁酸3-[(幻-1-(1开-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基苯甲 酯; 2,2-二甲基-丙酸•咪。坐-4-基)-乙基]2甲 基-苯甲酯; 乙酸3-[(S)-l-(li/-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基•笨甲龍. 苯甲酸3-[(5>卜(1开-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基、苯甲 酯; 3-甲基-丁酸3-[(<S)-l-(l/i-咪唑-4-基)-乙基卜入甲美苯 甲酯; 3-苯基-丙酸3-[(5>1-(1//-咪唑-4-基)-乙基]_2 、T基-本 甲酯; 2-胺基-3-甲基-丁酸 咪唑-4-基、7 w ’ G 基]-2- 曱基-苯曱酯; 2-(2-胺基-3-曱基丁醯胺基)_3_甲基-丁酸3_[(匀_1 (… 味。坐-4-基)-乙基]_2_曱基_苯曱酯; 2-(2-胺基_乙醯胺基)_3_甲基_丁酸、[(幻—丨_(1开-咪唑_4_ 基)_乙基]-2-曱基-苯甲酯;及 2-胺基_3_苯基·丙酸卜(1丑_咪唑_4_基卜乙基]-2_ 曱基-笨曱酯; 或其醫藥學上可接受之鹽。 13·如求項1之方法,其中該組合物包含0.05重量。/。至2重 量%之選自以下之化合物: 異丁酸3-[(5)-1-(1好_咪唑_4基)_乙基]_2_甲基苯曱 158921.doc 201240661 酯; 2,2-二甲基-丙酸3_[(幻-^(丨^^咪唑 基-苯甲^ …基)-乙基]-2-甲 乙酸3-[〇S>l-(1//_咪唑_4_基)_乙基 #馆说 卜2~甲基·苯甲酯; 本甲酸3-^)-1-(1丑-咪唑·4_基) G基>2-甲基-苯曱 酉苜, 3-甲基-丁酸3-[(5>1-(1开-咪唑_4_其 甲醋; 基)-乙基]-21基-苯 Ο G 3-苯基-丙酸3·[(⑺咪唑_4_ 甲酯; 土)-乙基]-2-甲基苯 2-胺基-3-甲基.丁酸導叫他 曱基-苯甲0旨; 4-基)-乙基]-2- 2-(2-胺基_3_甲基醯胺基_ „ , ’ τ 泰'丁酸 3-[(5>1-(1//- 咪唑-4-基)_乙基]_2_甲基-苯甲酯; (2胺基-乙酿胺基)-3-曱基-丁酸3-[(5> 1-(1//-咪唾-4_ 基)-乙基]-2-甲基-苯甲酯;及 2_胺基-3_苯基·丙酸3-[〇S)-l-(l//-咪唑_4_基)-乙基]-2-甲基-笨甲酯; 或其醫藥學上可接受之鹽。 14.如印求項1之方法’其中該組合物進一步包含0.001重量 0/〇至1重量%之防腐劑。 如月求項1之方法,其中該組合物進一步包含0 0丨重量% 至〇.5重量%之防腐劑。 16 _ 如 §眚 喝1之方法,其中該組合物進一步包含0.001重量 158921.doc 201240661 %至o.oi重量%之防腐劑。 ,^ ^ , 仏堆〆步包含0.01重量% 17 ·如凊求項1之方法,其中該組合物進 至1重量%之共溶劑。 1 8.如請求項1之方法,其中該組合物進/步包3 〇.〇 1重1 % 至2重量%之黏度構成劑。 19· 一種用於降低個體之眼内壓之醫藥組合物,其包含具有 以下結構之化合物,R1為Η或CU3烷基; R2為《[或匚^烷基; R為Η、Cl-ίο烷基、雜環或芳基;且 尺為^^以烷基、雜環或芳基。 20. 基]_ ”基-苯甲 如請求項19之醫藥組合物 異丁酸 3-[(<S)-l-(li/_ 味 酯; 其中該化合物係選自: 唑-4-基)-乙 -甲基㈣3娜r(叫圭 基-苯甲酯; ^暴]〜 叫卿〜基)_乙基]_2_甲 本甲酸3_叫1侦-味唾-4-基)-乙基 酉旨; T基· j 158921.doc 201240661 3_甲基-丁酸-咪唑 甲酯; 4-基)-乙基]-2-f基·苯 3_苯基-丙酸3-[⑹-1-(1开-咪唑 甲酯; -4-基)-乙基]-2-甲基-苯 胺基-3-甲基·丁酸3_[⑹⑽咪唑 甲基-苯甲酯; -4-基)-乙基]-2-M2-胺基_3_〒基_丁醯胺基)_3_甲基.丁醆夂“叫⑽_ 咪唑-4-基)_乙基]_2_甲基_苯甲酯; 2你胺基-乙醯胺基)·3_甲基-丁酸3娜卜⑽咪唑_4_ 基)-乙基]-2-曱基-苯甲酯;及 2_胺基-3-苯基-丙酸、⑽+⑽“米。坐冰基乙基]_2_ 甲基-苯甲醋。21. -種製品,其包含包裝材料及含於該包裝材料内之醫藥 劑,其中該醫藥劑在治療上有效降低眼内壓,且其中該 包裝材料包含指示該醫藥劑可用於降低眼内壓之標籤, 且其中該醫藥劑包含有效量之式π化合物、其個別非對 映異構體、其個別水合物、其個別溶劑合物、其個別晶 體形式、其個別異構體、其個別互變異構體或其醫藥學 上可接受之鹽,Ν其中: 158921.doc 201240661 R1為Η或Cw烷基; R2為3烷基; R3為Η、Cmo烷基、雜環或芳基;且 R為Ciw烷基、雜環或芳基。 158921.doc 10-
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US5474979A (en) | 1994-05-17 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Nonirritating emulsions for sensitive tissue |
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US20040214829A1 (en) * | 2000-07-14 | 2004-10-28 | Allergan, Inc. | Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components |
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US7439241B2 (en) * | 2003-05-27 | 2008-10-21 | Galderma Laboratories, Inc. | Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea |
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US20050244463A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies |
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US20070082070A1 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-12 | Stookey Evangeline L | Treating skin disorders |
US7902247B2 (en) | 2008-01-09 | 2011-03-08 | Allergan, Inc. | Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors |
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US8394800B2 (en) * | 2009-11-19 | 2013-03-12 | Galderma Laboratories, L.P. | Method for treating psoriasis |
US8492422B2 (en) * | 2010-09-16 | 2013-07-23 | Allergan, Inc. | Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for treating skin diseases and conditions |
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