BR112013006320B1

BR112013006320B1 - Composto, composição farmacêutica e seu uso

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Publication number: BR112013006320B1
Application number: BR112013006320-3A
Authority: BR
Inventors: Ken Chow; Mohammed I. Dibas; John E. Donello; Michael E. Garst; Daniel W. Gil; Liming Wang
Original assignee: Allergan, Inc
Priority date: 2010-09-16
Filing date: 2011-09-16
Publication date: 2022-08-30
Also published as: ES2737230T3; EP3050563B1; AU2011301856A1; CN103221045A; BR112013006320A2; IL225281A0; JP2013537237A; US8492422B2; US8653123B2; DK3348264T3; AR083020A1; EP3659600A1; SI3050563T1; TW201305117A; DK2616069T3; US20120149746A1; WO2012037453A1; US20120136036A1; MX2013003009A; KR20130105658A

Abstract

PRÓ-FÁRMACOS DE ÉSTERES DE [3-(1-(1H-IMIDAZOL-4-IL)ETIL)-2-METILFENIL] METANOL. A presente invenção refere-se a novos compostos, pró-fármacos de ésteres de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metifenil] metanol, processos para prepara-los, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso como substâncias farmacêuticas no tratamento de condições mediadas por receptores adrenérgicos.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] A presente pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisório U.S. N° 61/383.370, depositado em 16 de setembro de 2010, cuja divulgação inteira é incorporada neste documento por esta referência. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da invenção

[0002] A presente invenção refere-se ao campo de compostos farmacêuticos, em particular os pró-fármacos de ésteres de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol, e aos seus enantiômeros. A invenção adicionalmente diz respeito aos processos para a preparação destes compostos farmacêuticos, às composições que os contêm e ao seu uso para o tratamento e a prevenção de doença. Sumário da técnica relacionada

[0003] Três receptores adrenérgicos alfa-1 e três alfa-2 foram caracterizados por métodos moleculares e farmacológicos. A ativação destes receptores alfa desperta respostas fisiológicas com aplicações terapêuticas úteis.

[0004] O composto 4-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]- 3H-imidazol, genericamente conhecido como medetomidina, é um agonista adrenérgico de alfa 2, para uso na sedação de animais. O sal de cloridrato do enantiômero (S) da mede- tomidina, genericamente conhecido como dexmedetomidina, (S) 4-[1-(2,3-dimetifenil)etil]-3H-imidazol, é também indicado para uso como um sedativo ou analgésico em gatos e cães.

[0005] O metabólito de dexmedetomidina é o (S) [3- (1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol, junto com a sua mistura racêmica, o composto [3-(1-(1H-imidazol- 4-il)etil)-2-metilfenil] metanol, são descritos na literatura no Journal of Chromatography, (1997), 762(1 +

[0006] O [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfe- nil]metanol é descrito em "Synthesis of detomidine and medetomidine metabolites: 1,2,3-trisubstituted arenes with 4‘(5‘)-imidazolylmethyl groups", no Journal of Hete-rocyclic Chemistry (1993), 30(6), (1645-1651) por Stoilov et al.

[0007] Kavanagh, et al., descreve o [3-(1-(1H-imi- dazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol no "Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine {1-(2,3-dimethyl- phenyl)-1-[imidazol-4(5)-yl]ethane", no Journal of Chemi-cal Research, Synopses (1993), (4), 152-3.

[0008] O [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfe- nil]metanol é descrito por Salonen, et al., no "Biotrans-formation of Medetomidine in the Rat", em Xenobiotica (1990), 20(5), 471-80.

[0009] O Ped. Int. PCT WO 2010093930 A1 divulga o [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol e os seus enantiômeros (S) e (R).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] A presente invenção proporciona pró-fárma- cos de ésteres de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metil- fenil] metanol, processos para prepara-los, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso como substâncias farmacêuticas. Com a clivagem hidrolítica e/ou enzimática da funcionalidade éster, o composto de origem, [3-(1-(1H- imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol, é liberado para atuar como um modulador seletivo dos receptores adrenér- gicos alfa 2.

[0011] Em outro aspecto, a presente invenção pro-porciona pró-fármacos de ésteres de (S) [3-(1-(1H-imi- dazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol, processos para prepara-los, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso como substâncias farmacêuticas. Com a clivagem hidro- lítica e/ou enzimática da funcionalidade éster, o composto de origem, o metabólito ativo (S) [3-(1-(1H-imidazol-4- il)etil)-2-metilfenil] metanol, é liberado para atuar como um modulador seletivo dos receptores adrenérgicos alfa 2.

[0012] Em outro aspecto, a presente invenção pro-porciona pró-fármacos de ésteres de (R) [3-(1-(1H-imi- dazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol, processos para prepara-los, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso como substâncias farmacêuticas. Com a clivagem hidro- lítica e/ou enzimática da funcionalidade éster, o composto de origem, (R) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfe- nil] metanol, é liberado para atuar como um modulador seletivo dos receptores adrenérgicos alfa 2.

[0013] Estes novos compostos são úteis para o tra-tamento ou a prevenção de mamíferos, incluindo os seres humanos, em uma faixa de condições e doenças que são ali-viadas por ativação de alfa 2A, 2B, 2C, incluindo, porém não limitada ao tratamento ou à prevenção de glaucoma, pressão intraocular elevada, neuropatias isquêmicas, neu- ropatia óptica, dor, dor visceral, dor corneal, dor de cefaleia, enxaqueca, dor de câncer, dor nas costas, dor da síndrome do intestino irritável, dor muscular e dor associada com neuropatia diabética, o tratamento de retinopa- tia diabética, outras condições degenerativas retinais, acidente vascular cerebral, déficits cognitivos, condições neuropsiquiátricas, dependência e vício de drogas, supressão de sintomas, distúrbios obsessivo-compulsivos, obesidade, resistência à insulina, condições relacionadas ao estresse, diarreia, diurese, congestão nasal, espastici- dade, distúrbio do déficit de atenção, psicoses, ansiedade, depressão, doença autoimune, doença de Crohn, gastrite, doenças de Alzheimer, e Parkinson, ALS, outras doenças neurodegenerativas, condições dermatológicas, eri- tema (vermelhidão) e inflamação da pele, acne, degeneração macular relacionada à idade, degeneração macular molhada, degeneração macular seca, atrofia geográfica, edema macu-lar diabético, tumores, cicatrização de feridas, inflama-ção e oclusão da veia retinal, aumento da visão em paci-entes com perda de visão de condições que incluem glaucoma, retinite pigmentosa e neurite secundária à esclerose múltipla, rosácea (dilatação dos vasos sanguíneos exatamente abaixo da pele), queimadura solar, dano crônico por sol, eritemas discretos, psoríase, rosácea, fogachos associados à menopausa, fogachos resultantes de dermatite orquiecto- miatópica, fotoenvelhecimento, dermatite seborreica, dermatite alérgica, vermelhidão da pele, telangiectasia (dilatações de pequenos vasos sanguíneos previamente existentes) da face, rinofima (hipertrofia do nariz com dilatação folicular), nariz bulboso vermelho, erupções da pele do tipo acne (podem gotejar ou formar crosta), queimadura ou sensação de ardência da face, olhos irritados e vermelhos e cheios de água, eritema da pele, hiperatividade cutânea com dilatação dos vasos sanguíneos da pele, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor, eritema multiforme maior e outras doenças inflamatórias da pele.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0014] A presente invenção refere-se aos novos compostos que são pró-fármacos de ésteres de [3-(1-(1H- imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol, de (S) [3-(1- (1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol e de (R) [3- (1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol como agonistas de alfa-2 com utilidade terapêutica.

[0015] Em uma modalidade preferida, a presente in-venção refere-se aos pró-fármacos de ésteres de (S)-[3-(1- (1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol como ago- nistas de alfa-2 com utilidade terapêutica. Com a clivagem hidrolítica ou enzimática da funcionalidade éster, o composto de origem, o metabólito ativo, (S)-[3-(1-(1H-imi- dazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol, é liberado para atuar como um modulador seletivo dos receptores adrenér- gicos alfa 2.

[0016] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo, consistindo essen-cialmente em, ou consistindo em, uma quantidade terapeu- ticamente efetiva de pró-fármacos de ésteres de [3-(1-(1H- imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol, ou os enantiô- meros, diastereoisômeros, hidratos, solvatos, formas de cristais e isômeros individuais, tautômeros ou sais far- maceuticamente aceitáveis deles.

[0017] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo, consistindo es- sencialmente em, ou consistindo em, uma quantidade tera- peuticamente efetiva de pró-fármacos de ésteres de (S) [3- (1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol, ou os enantiômeros, diastereoisômeros, hidratos, solvatos, formas de cristais e isômeros individuais, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis deles.

[0018] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo, consistindo es-sencialmente em, ou consistindo em, uma quantidade tera- peuticamente efetiva de pró-fármacos de ésteres de (R) [3- (1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol, ou os enantiômeros, diastereoisômeros, hidratos, solvatos, formas de cristais e isômeros individuais, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis deles.

[0019] Os "pró-fármacos" são frequentemente refe-ridos pelo termo "derivados metabolicamente cliváveis", que se refere às formas de compostos que são rapidamente transformadas in vivo no composto de origem de acordo com a invenção, por exemplo, através de hidrólise no sangue. Desse modo, os pró-fármacos são compostos contendo grupos que são removidos por biotransformação antes de exibirem a sua ação farmacológica. Tais grupos incluem as porções que são prontamente cliváveis in vivo do composto que as contém, composto este que, após a clivagem, permanece ou torna-se farmacologicamente ativo. Tais grupos metaboli- camente cliváveis formam uma classe bastante conhecida para os profissionais da técnica. Eles incluem, porém não estão limitados a tais grupos como alcanoíla (isto é, acetila, propionila, butirila e similar), aroíla carbocíclica não substituída e substituída (tal como benzoíla, benzoíla substituída e 1- e 2-naftoíla), alcoxicarbonila (tal como etoxicarbonila), trialquilsilila (tal como trimetil- e trietilsilila), monoésteres formados com ácidos dicarbo- xílicos (tais como succinila), fosfato, sulfato, sulfo-nato, sulfonila, sulfinila e similares. Os compostos con-tendo os grupos metabolicamente cliváveis têm a vantagem que eles podem exibir biodisponibilidade aperfeiçoada como resultado da solubilidade e/ou da taxa de absorção aumentadas conferidas ao composto de origem em virtude da presença do grupo metabolicamente clivável (T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery System", Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series; "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987).

[0020] Em um aspecto, a invenção, portanto, pro-porciona um composto tendo a Fórmula I, os seus enantiô- meros individuais, os seus diastereoisômeros individuais, os seus hidratos individuais, os seus solvatos individu-ais, as suas formas de cristais individuais, os seus isô- meros individuais, os seus tautômeros individuais ou um sal farmaceuticamente aceitável dele,

Fórmula I em queR1 é H ou C 1-3 alquila; R2 é H ou C 1-3 alquila; R3 é H, C 1-10 alquila, heterociclo ou arila; e R é C 1-10 alquila, heterociclo ou arila.

[0021] Em um aspecto preferido, a invenção, por-tanto, proporciona um composto tendo a Fórmula II, os seus enantiômeros individuais, os seus diastereoisômeros individuais, os seus hidratos individuais, os seus solvatos individuais, as suas formas de cristais individuais, os seus isômeros individuais, os seus tautômeros individuais ou um sal farmaceuticamente aceitável dele,

Fórmula II em que R1 é H ou C 1-3 alquila; R2 é H ou C 1-3 alquila; R3 é H, C 1-10 alquila, heterociclo ou arila; e R é C 1-10 alquila, heterociclo ou arila.

[0022] Em outro aspecto, a invenção, portanto, proporciona um composto tendo a Fórmula III, os seus enan- tiômeros individuais, os seus diastereoisômeros individu- ais, os seus hidratos individuais, os seus solvatos indi-viduais, as suas formas de cristais individuais, os seus isômeros individuais, os seus tautômeros individuais ou um sal farmaceuticamente aceitável dele,

Fórmula III onde R1 é H ou C 1-3 alquila; R2 é H ou C 1-3 alquila; R3 é H, C 1-10 alquila, heterociclo ou arila; e R é C 1-10 alquila, heterociclo ou arila.

[0023] Os parágrafos a seguir proporcionam defini-ções das diversas porções químicas que constituem os com-postos da invenção e pretende-se que se apliquem unifor-memente por todo o relatório descritivo e reivindicações, a não ser que expressamente apresentado de outro modo.

[0024] O termo "alquila", conforme usado neste do-cumento, é definido como incluindo uma porção de alcano monovalente saturado, tendo porções de alcano retas ou ramificadas ou suas combinações e contendo 1-10 átomos de carbono, preferivelmente 1-8 átomos de carbono e mais preferivelmente 1-4 átomos de carbono. As porções de alquila podem opcionalmente ser substituídas por, porém não limitadas a, grupos amino, grupos arila, halogênios. Um meti- leno (-CH2-) pode ser substituído por carbonila, -NH-, carboxila, amida, enxofre ou por oxigênio. Os exemplos incluem, porém não estão limitados à metila, etila, propila, butila, sec-butila, pentila, iso-pentila, neo-pen- tila, hexila, iso-hexila, 3-metil-butila, 2-amino-N-isobu- til acetamida, iso-butila, terc-butila, iso-propila, etil- fenila, metilfenila, 2-amino-3-metil-butanamida-N-2-me- til-1-propila, 1-amino-2-metil-prop-1-ila.

[0025] O termo "heterociclo", conforme usado neste documento, é definido como um anel monocíclico ou bicí- clico, de 5 a 10 elementos, aromático ou não aromático, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de O ou N ou S ou suas combinações, interrompendo a estrutura do anel carbocíclico. Os heterociclos podem opcionalmente ser substituídos por, porém não limitados aos, grupos C16 alquila, amino, halogênio, -O(C1-6 alquila), -OC(O)(C1- 6alquila), -C(O)O(C1-6alquila), -NHC(O)(C1-6 alquila), - C(O)NH(C1-6 alquila), -S(C1-6 alquila). Os exemplos incluem, porém não estão limitados à, furila, pirrila, piridila, pirimidila, tienila, isotiazolila, imidazolila, pirazi- nila, benzofuranila, quinolila, isoquinolila, benzotie- nila, isobenzofurila, pirazolila, indolila, isoindolila, benzimidazolila, purinila, carbazolila, oxazolila, ti- azolila, isotiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,2,4-tiadi- azolila, isooxazolila, quinazolinila, piridazinila, cino- linila, ftalazinila, quinoxalinila, xantinila, hipoxanti- nila, pteridinila, 5-azacitidinila, 5-azauracilila, triazolopiridinila, imidazolopiridinila, pirrolopirimi- dinila, pirazolopirimidinila, pirrolidinila, piperidinila e piperazinila.

[0026] O termo "arila", conforme usado neste docu-mento, é definido como incluindo uma porção orgânica de-rivada de um hidrocarboneto aromático consistindo em um anel monocíclico ou bicíclico contendo 6-10 átomos de carbono por remoção de um átomo de hidrogênio, tal como fenila ou naftila. Os grupos arila podem opcionalmente ser substituídos por, porém não limitados aos grupos C1-6alquila, amino, halogênio, -O(C1-6alquila), -OC(O)(C1-6 alquila), - C(O)O(C1-6 alquila), -NHC(O)(C1-6 alquila), -C(O)NH(C1-6 alquila), -S(C1-6 alquila). Os exemplos incluem, porém não estão limitados à fenila, naftila.

[0027] O termo "H", conforme usado neste docu mento, refere-se a um átomo de hidrogênio.

[0028] O termo "O", conforme usado neste docu mento, refere-se a um átomo de oxigênio.

[0029] O termo "S", conforme usado neste docu mento, refere-se a um átomo de enxofre.

[0030] O termo "N", conforme usado neste docu mento, refere-se a um átomo de nitrogênio.

[0031] O termo "amino", conforme usado neste docu-mento, refere-se a um grupo de fórmula -NH2.

[0032] O termo "amida", conforme usado neste docu-mento, refere-se a um grupo de fórmula -C(O)NH- ou -NHC(O)-

[0033] O termo "halogênio", conforme usado neste documento, refere-se a um átomo de cloro, bromo, iodo ou flúor.

[0034] O termo "carbonila", conforme usado neste documento, refere-se a um grupo de fórmula -C=O.

[0035] O termo "carboxila", conforme usado neste documento, refere-se a um grupo de fórmula -C(O)O- ou - OC(O)-.

[0036] Geralmente, R1 é H ou C1-3 alquila. O R1 pre-ferido é C1-3 alquila. O R1 mais preferido é metila.

[0037] Geralmente, R2 é H ou C1-3 alquila. O R2 pre-ferido é C1-3 alquila. O R2 mais preferido é metila.

[0038] Geralmente, R3 é H, C1-10 alquila, heteroci- clo ou arila. O R3 preferido é H, fenila ou C1-10 alquila. O R3 mais preferido é H.

[0039] Geralmente, R é C 1-10 alquila, heterociclo ou arila. O R preferido é metila, iso-butila, terc-butila, iso-propila, etilfenila, fenila, 2-amino-1-feniletila, 2- (2-amino-3-metil-butirilamino)-2-metil-prop-1-ila, 1- amino-2-metil-prop-1-ila, 2-(2-amino-acetilamino)-2-me- til- prop-1-ila. Os grupos R mais preferidos são terc- butila, iso-propila.

[0040] Conforme usado neste documento, o "tautô- mero" refere-se à migração de prótons entre ligações sim-ples e duplas adjacentes. O processo de tautomerização é reversível. Os compostos descritos neste documento podem sofrer qualquer tautomerização possível que esteja dentro das características físicas do composto. O que segue é um exemplo de tautomerização que pode ocorrer nos compostos descritos neste documento:

[0041] Os compostos da invenção são: éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido iso-butírico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2,2-dimetil-propiônico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido acético; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido benzoico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 3-metil-butírico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 3-fenil-propiônico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-amino-3-metil-butírico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butí- rico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butírico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-amino-3-fenil-propiônico.

[0042] Os intermediários da invenção são: éster 3-[(S)-1-(1-iso-butiril-1H-imidazol-4-il)-etil]-2- metil-benzílico de ácido iso-butírico; éster 3-{(S)-1-[1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-imidazol-4- il]-etil}-2-metil-benzílico de ácido 2,2-dimetil-propiô- nico; éster 3-[(S)-1-(1-acetil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil- benzílico de ácido acético; éster 3-[(S)-1-(1-benzoil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-me- til-benzílico de ácido benzoico; éster 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-metil-butiril)-1H-imidazol- 4-il]-etil}-benzílico de ácido 3-metil-butírico; éster 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-fenil-propionil)-1H-imi- dazol-4-il]-etil}-benzílico de ácido fenil-propiônico; éster 3-{(S)-1-[1-(2-terc-butóxi carbonilamino-3-metil- butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-benzílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico; éster 3-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-bu- tiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-benzílico de ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-me- til-butírico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirila- mino)-3-metil-butírico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetilamino)-3-me- til-butírico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico.

[0043] Alguns compostos de Fórmula I, Fórmula II e Fórmula III e alguns de seus intermediários têm pelo menos um centro estereogênico em sua estrutura. Este centro es- tereogênico pode estar presente em uma configuração (R) ou (S), a dita rotação (R) e (S) é usada em correspondência com as regras descritas em Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13.

[0044] Os compostos de acordo com a presente in-venção podem existir em diferentes formas polimórficas. Embora não explicitamente indicadas na fórmula acima, pretende-se que tais formas estejam incluídas no escopo da presente invenção.

[0045] Os compostos de Fórmula I, Fórmula II ou Fórmula III e os seus sais podem estar na forma de um solvato, o qual está incluído no escopo da presente invenção. Tais solvatos incluem, por exemplo, os hidratos, os alcoolatos e similares.

[0046] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais ou complexos que conservam a atividade biológica desejada dos compostos acima identificados e exibem efeitos toxicológicos indesejados mínimos ou nenhum efeito toxicológico indesejado. Os "sais farmaceuticamente aceitáveis" de acordo com a invenção incluem as formas de sais de base ou ácido não tóxicas, terapeuticamente ativas, as quais os compostos de Fórmula I, Fórmula II ou Fórmula III são capazes de formar.

[0047] A forma de sal de adição de ácido de um composto de Fórmula I, Fórmula II ou Fórmula III que ocorre em sua forma livre como uma base pode ser obtida por tratamento da base livre com um ácido apropriado, tal como um ácido inorgânico, por exemplo, porém não limitado ao, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e similares; ou um ácido orgânico, tal como, por exemplo, porém não limitado ao, ácido cítrico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido as- córbico, ácido benzoico, ácido tânico, ácido palmoico, ácido algínico, poli(ácido glutâmico), ácido naftaleno- sulfônico, naftalenodissulfônico, e poli(ácido galacturô- nico), assim como os sais de adição de bases, tais como aqueles formados com metais alcalinos e alcalino-terrosos, tais como sódio, potássio e cálcio e similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal e Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zürich, 2002, 329-345).

[0048] Os compostos podem também ser administrados como sais quaternários farmaceuticamente aceitáveis, co-nhecidos por aqueles versados na técnica, os quais espe-cificamente incluem, porém não limitando ao sal de amônio quaternário da fórmula -NY+Z-, onde Y é hidrogênio, al-quila, ou benzila, e Z é um contraíon, incluindo, porém não limitado ao, cloreto, brometo, iodeto, -O-alquila, to- luenossulfonato, sulfonato de metila, sulfonato, fosfato, ou carboxilato (tal como fumarato, benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartarato, ascorbato, benzoato, cinamoato, mandeloato, benziloato, e acetato de difenila).

[0049] Em outra modalidade da invenção, proporci-onam-se composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto da invenção em um veículo farmaceuticamente aceitável dele. A expressão "farmaceuticamente aceitável" significa que o veículo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não deletério para o seu receptor.

[0050] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas na forma de um sólido, uma so-lução, uma emulsão, uma dispersão, um emplastro, uma mi- cela, um lipossomo, e similar, onde a composição resultante contém um ou mais compostos da presente invenção, como um ingrediente ativo, em mistura com um veículo ou excipiente orgânico ou inorgânico, adequado para aplicações enterais ou parenterais. Os compostos da invenção podem ser combinados, por exemplo, com os veículos farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos, comuns para comprimidos, pastilhas, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, suspensões, e qualquer outra forma adequada para uso. Os veículos que podem ser usados incluem, porém não estão limitados à glicose, lactose, goma acácia, gelatina, manitol, pasta de amido, trissilicato de magnésio, talco, amido de milho, queratina, sílica coloidal, amido de batata, ureia, tri- glicerídeos de comprimento de cadeia médio, dextranas, e outros veículos adequados para uso na manufatura de pre-parações, na forma sólida, semissólida, ou líquida. Além disso, podem ser usados agentes auxiliares, estabilizado-res, espessantes e corantes e perfumes. Os compostos da invenção são incluídos na composição farmacêutica em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado so-bre o processo ou a condição de doença.

[0051] As composições farmacêuticas contendo os compostos da invenção podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas expectorantes, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições pretendidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composi-ções farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste em um agente adoçante, tal como a sacarose, a lactose, ou a sacarina, agentes aromatizantes, tais como hortelã-pi-menta, óleo de gaultéria ou cereja, agentes corantes e agentes conservantes para proporcionar preparações farma- ceuticamente refinadas e saborosas. Os comprimidos con-tendo os compostos da invenção em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos, podem também ser fabricados por métodos conhecidos. Os excipientes usados podem ser, por exemplo, (1) diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; (2) agentes de granulação e desintegran- tes, tais como amido de milho, amido de batata ou ácido algínico; (3) agentes aglutinantes, tais como goma traga- canto, amido de milho, gelatina ou acácia, e (4) agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem estar não revestidos ou eles podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastroin-testinal e, com isso, proporcionar uma ação contínua du-rante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardamento, tal como o monoestearato de glicerila ou o diestearato de glicerila, pode ser empregado. Em alguns casos, as formulações para uso oral podem estar na forma de cápsulas gelatinosas duras, onde os compostos da invenção são misturados com um diluente sólido inerte, por exemplo, o carbonato de cálcio, o fosfato de cálcio ou o caulim. Elas podem também estar na forma de cápsulas gelatinosas moles, onde os compostos da invenção são misturados com a água ou um meio de óleo, por exemplo, o óleo de amendoim, a parafina líquida ou o azeite de oliva.

[0052] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com métodos conhecidos, usando agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável, não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Os óleos fixos, estéreis, são convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo os monoou o diglicerídeos sintéticos, os ácidos graxos (incluindo o ácido oleico), os óleos vegetais que ocorrem naturalmente, como o óleo de gergelim, o óleo de coco, o óleo de amendoim, ou óleo de caroço de algodão, etc., ou os veículos graxos sintéticos, como o oleato de etila ou similar. Os tampões, os conservantes, os antioxidantes, e similares podem ser incorporados, conforme requeridos.

[0053] A presente invenção diz respeito também ao uso de um composto de Fórmula I, Fórmula II ou Fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para a fabricação de um medicamento para aplicação terapêutica. A presente invenção diz respeito também a um método para a fabricação de um medicamento pretendido para aplicação terapêutica, onde se utiliza um composto tendo a Fórmula I, a Fórmula II ou a Fórmula III geral, ou um derivado ou sal farmaceuticamente ativo dele.

[0054] Visto que os pacientes individuais podem apresentar uma ampla variação na gravidade dos sintomas e cada fármaco tem suas características terapêuticas únicas, o modo exato de administração e dosagem empregadas para cada paciente é deixado à vontade do profissional. O paciente será administrado com o composto oralmente, em qualquer forma aceitável, tal como um comprimido, líquido, cápsula, pó e similar, ou outras rotas podem ser desejáveis ou necessárias, particularmente se o paciente sofrer de náusea. Tais outras rotas podem incluir, sem exceção, os modos de distribuição transdérmicos, parenterais, subcutâneos, intranasais, por meio de um stent de implante, intratecais, intravítreos, tópicos ao olho, atrás do olho, intramusculares, intravenosos e intrarretais. A quantidade real do composto a ser administrado em qualquer caso dado será determinada por um médico levando-se em consideração as circunstâncias relevantes, tais como a gravidade da condição, a idade e o peso do paciente, a condição física geral do paciente, a causa da condição, e a rota de administração. Adicionalmente, as formulações podem ser projetadas para retardar a liberação do composto ativo durante um período de tempo dado, ou para controlar cuidadosamente a quantidade de fármaco liberado em um dado tempo durante o curso da terapia.

[0055] Os pró-fármacos de ésteres de [3-(1-(1H- imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol, de (S) [3-(1- (1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol ou de (R) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser adminis-trados através de diferentes rotas, incluindo, porém não limitadas aos, colírios tópicos, injeção direta, aplicação na parte posterior do olho, ou formulações que possam adicionalmente aumentar a duração longa das ações, tais como pastilhas de liberação lenta, suspensão, gel, ou dispositivos de liberação contínua, tais como qualquer sistema de distribuição de fármaco (DDS) adequado, conhecido na técnica. Embora a administração tópica seja preferida, este composto pode também ser usado em um implante intraocular, conforme descrito na Patente U.S. 7.931.909, que é, pelo presente, incorporada por referência. Tais implantes in- traoculares biocompatíveis incluem os pró-fármacos de ésteres de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol, de (S) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol ou de (R) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metil- fenil] metanol e um polímero associado com os pró-fármacos de ésteres de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol, de (S) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfe- nil] metanol ou de (R) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2- metilfenil] metanol para facilitar a sua liberação para um olho por um período de tempo prolongado.

[0056] As formulações oftálmicas de produtos de fármacos são bastante conhecidas na técnica e descritas, por exemplo, na Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 20050059583; No. 20050277584; na Patente U.S. No. 7,297,679; e No. 20070015691; e nas Patentes U.S. Nos. 5.474.979 e 6.582.718, as divulgações de todas as quais sendo incorporadas neste documento por referência. Os pró- fármacos de ésteres de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2- metilfenil] metanol, de (S) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)- 2-metilfenil] metanol ou de (R) [3-(1-(1H-imidazol-4- il)etil)-2-metilfenil] metanol podem ser formulados com componentes que aumentam a eficácia, conforme divulgado na Patente U.S. Número 7.491.383 B2, que é, pelo presente, incorporada por referência em sua totalidade.

[0057] Com relação à presente invenção, a referên-cia a um composto ou aos compostos é pretendida abranger aquele composto em cada uma de suas formas isoméricas e suas misturas possíveis, a não ser que a forma isomérica particular seja referida especificamente.

[0058] A presente invenção também diz respeito a um processo para preparar os compostos tendo a Fórmula I, a Fórmula II ou a Fórmula III geral.

[0059] O esquema sintético apresentado abaixo ilustra como os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados. Aqueles versados na técnica serão capazes de modificar e/ou adaptar rotineiramente o esquema a se-guir, para sintetizar quaisquer compostos da invenção co-bertos pela Fórmula I, Fórmula II ou Fórmula III. Esquema geral para sintetizar os pró-fármacos de ésteres de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] meta-nol

[0060] Em uma primeira etapa, o (S)-[3-(1-(1H-imi- dazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol (CAS 189255-79-6) pode reagir com o cloreto de acila desejado, na presença de N,N-dimetil formamida (DMF), tetraidrofurano (THF), trietilamina (TEA) e 4-dimetil aminopiridina (DMAP). Após uma preparação típica por extração, o resíduo pode ser purificado por cromatografia líquida em média pressão (MPLC) (0% a 40% de acetato de etila em hexanos) para produzir o composto intermediário como um sólido.

[0061] Em uma segunda etapa, o intermediário obtido na primeira reação pode reagir com o metanol (MeOH). O resíduo pode ser purificado por MPLC (50% de acetato de etila em hexanos, então 5% 7N amônia/metanol/diclorome- tano) para produzir o composto desejado como um sólido.

[0062] É para ser entendido que tanto a descrição geral precedente quanto a descrição detalhada a seguir são ilustrativas e explicativas somente e não são restritivas da invenção reivindicada. Conforme usado neste documento, o uso do singular inclui o plural, a não ser que especi-ficamente apresentado de outro modo.

[0063] A presente invenção inclui todos os compostos isotopicamente enriquecidos, farmaceuticamente aceitáveis. Qualquer composto da invenção pode conter um ou mais átomos isotópicos enriquecidos ou diferentes da relação natural, tal como o deutério 2H (ou D) no lugar do prótio 1H (ou H) ou o uso de material enriquecido com 13C no lugar de 12C, e similar.

[0064] Podem ser empregadas substituições similares por N, O e S. O uso de isótopos pode auxiliar nos aspectos analíticos, bem como terapêuticos, da invenção. Por exemplo, o uso de deutério pode aumentar a meia-vida in vivo por alteração do metabolismo (taxa) dos compostos da invenção. Estes compostos podem ser preparados de acordo com as preparações descritas por uso de reagentes isoto- picamente enriquecidos.

[0065] Os exemplos a seguir são para propósitos ilustrativos e não são pretendidos, nem eles devem ser interpretados, como limitando a invenção de modo algum. Aqueles versados na técnica apreciarão que podem ser feitas variações e modificações dos exemplos a seguir, sem exceder o espírito ou o escopo da invenção.

[0066] Os nomes da IUPAC dos compostos mencionados nos exemplos foram gerados com ACD versão 8.

[0067] A não ser que de outro modo especificado nos exemplos, a caracterização dos compostos é efetuada de acordo com os métodos a seguir:

[0068] Os espectros de RMN são registrados no Va- rian a 300 MHz e adquiridos na temperatura ambiente. Os deslocamentos químicos são dados em ppm com referência ao TMS interno ou ao sinal de solvente residual.

[0069] Todos os reagentes, solventes, catalisadores, para os quais a síntese não for descrita, são adquiridos de fornecedores químicos, tais como Sigma Aldrich, Fluka, Lancaster, entretanto, alguns intermediários de reação conhecidos, para os quais o número de registro do CAS for mencionado, foram preparados internamente, seguindo procedimentos conhecidos. Normalmente, os compostos da in-venção foram purificados por cromatografia em coluna flash.

[0070] As abreviações a seguir foram usadas nos exemplos: DCM diclorometano MeOH metanol CD3OD metanol deuterado NH3 amônia Na2SO4 sulfato de sódio DMF N,N-dimetilformamida MgSO4 sulfato de magnésio EtOAc acetato de etila i-PrOH iso-propanol CDCl3 clorofórmio deuterado MPLC cromatografia líquida em média pressão DMF dimetilformamida TEA trietilamina THF tetraidrofurano DMAP 4-dimetilaminopiridina TA temperatura ambiente Boc-L-Valina N-(terc-Butoxicarbonil)-L-valina Boc-Glicina N-(terc-Butoxicarbonil)glicina Boc-L-Fenilalanina N-(terc-Butoxicarbonil)-L-fenilala- nina HCl ácido clorídrico H2O água EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodi- imida NaHCO3 bicarbonato de sódio Exemplo 1 Intermediário 1 Éster 3-[(S)-1-(1-isobutiril-1 H-imidazol-4-il)-etil]-2- metil-benzílico do ácido iso-butírico

[0071] A uma solução de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4- il)etil)-2-metilfenil] metanol (1,34 g, 6,2 mmoles) em DMF (8 ml) e THF (50 ml) foram adicionados a TEA (3,5 ml, 24,8 mmoles), a DMAP (780 mg, 6,2 mmoles) e o cloreto de iso- butirila (2,18 g, 20,5 mmoles). A mistura resultante foi agitada na TA por 16 h, finalizada com H2O e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e secadas sobre Na2SO4, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC (0% a 40% de acetato de etila em hexanos) para produzir o Intermediário 1 como um sólido.

[0072] RMN-1H (CD3OD, δ ppm): 1,15 (d, J=7,03Hz, 6H), 1,26 (d, 6H, J=6,74Hz), 1,56 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,58 (hept, J=7,03Hz, 1H), 3,34(hept, J=7,74Hz, 1H), 4,42(q, J=7,03Hz, 1H), 5,15(s, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).

[0073] Os Intermediários 2-6 foram preparados em um modo similar ao método descrito no Exemplo 1, começando com o (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol. O cloreto de acila usado em cada caso e os resultados são tabelados abaixo, na Tabela 1.

Exemplo 2 Composto 1 Éster 3-[(S) -1- (1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido iso-butírico

[0074] O Intermediário 1 foi dissolvido em MeOH (50 ml) e a mistura foi agitada na TA por 24 h e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC (50% de acetato de etila em hexanos, então 5% 7N NH3/MeOH /DCM) para produzir o Composto 1 como um sólido.

[0075] RMN-1H (CD3OD; δ ppm): 1,15 (d, J=7,03Hz, 6H), 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,56 (hept, J=7,03Hz, 1H), 4,42(q, J=7,03Hz, 1H), 5,15(s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).

[0076] Os Compostos 2-6 e da invenção foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, por reação do intermediário correspondente com o metanol. Os resultados são tabelados abaixo, na Tabela 2.

Exemplo 3 Intermediário 7 Éster 3-{(S)-1-[1-(2-terc-butóxi carbonilamino-3-metil- butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-benzílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico

[0077] A uma solução de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4- il)etil)-2-metilfenil] metanol (216 mg, 1,0 mmol) em DMF (2 ml) e THF (12 ml) foram adicionados a EDCI (671 mg, 3,5 mmoles), a DMAP (427 mg, 3,5 mmoles) e a Boc-L-Valina (651 mg, 3,0 mmoles). A mistura foi agitada na TA por 16 h, finalizada com H2O e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, salmoura, e secadas sobre Na2SO4, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna (30% de acetato de etila em hexanos) para produzir o Intermediário 7 como um sólido branco.

[0078] RMN-1H (CD3OD; δ ppm): 0,85-1,01 (m, 12H), 1,20-1,48 (m, 18H), 1,56 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,01-2,20(m, 2H), 2,35 (s, 3H), 4,03(m, 1H), 4,42 (q, J=7,03Hz, 1H), 4,60-4,65 (m, 1H), 5,15-5,29 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,44 (s, 1H). Exemplo 4 Intermediário 8 Éster 3-[( S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico

[0079] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 7 (600 mg, 0,98 mmol) em 30 ml de MeOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2.

[0080] RMN-1H (CD3OD; δ ppm): 0,85-0,95 (m, 6H), 1,42 (m, 9H), 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 4,00 (d, J=6,15Hz, 1H), 4,40 (q, J=7,03Hz, 1H), 5,15-5,28 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,207,25 (m, 1H), 7,55 (s, 1H). Exemplo 5 Composto 7 Éster 3-[(S) -1- (1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-amino-3-metil-butírico

[0081] Ao Intermediário 8 (390 mg, 0,94 mmol) foi adicionado o HCl a 4 N em dioxana (8 ml). A solução resultante foi agitada na TA por 4 h, então finalizada com H2O, neutralizada com NaHCO3 saturado aquoso e extraída com 25% de álcool isopropílico em clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna (5% 7N de NH3/MeOH em DCM) para produzir o Composto 7 como um sólido branco.

[0082] RMN-1H (CD3OD; δ ppm): 0,85 (d, J=6,74Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,74Hz, 3H), 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 1,96 (hept, J=6,74Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,28 (d, J=6,74Hz, 2H), 4,42 (q, J=7,03Hz, 1H), 5,20-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,12 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H). Exemplo 6 Intermediário 9 Éster 3-{ (S)-1-[1- (2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil- butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-benzílico de ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirila- mino)-3-metil-butírico

[0083] O composto do título foi preparado a partir do Composto 7 (490 mg, 1,55 mmol), Boc-L-Valina (1,01 g, 4,67 mmoles), EDCI (1,04 g, 5,42 mmoles) e DMAP (671 mg, 5,5 mmoles), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 3.

[0084] RMN-1H (CD3OD; δ ppm): 0,85-0,92 (m, 12H), 1,43 (s, 9H), 1,55 (d, J=7,03Hz, 3H), 1,97 (m, 1H), 2,14 (hept, J=6,60Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 3,88 (d, J=7,30Hz, 1H), 4,35 (d, J=6,90Hz, 1H), 4,42(, d, J=7,03Hz, 1H), 5,18- 5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H),7,17-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H). Exemplo 7 Intermediário 10 Éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2- (2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil- butirilamino)-3-metil-butírico

[0085] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 9 (750 mg, 1,05 mmol) em 30 ml de MeOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2.

[0086] RMN-1H (CD3OD; δ ppm): 0,89 (d,d , J=7,03Hz, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,54 (d, J=7,33Hz, 3H), 2,14 (hept, J=6,74Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 4,35-4,55 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,56 (s, 1H). Exemplo 8 Composto 8 Éster 3-[(S) -1- (1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2- (2-amino-3-metil-butirilamino) -3-metil- butírico

[0087] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 10 (450 mg, 0,87 mmol) em 8 ml de 4N HCl/Dioxana, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5.

[0088] RMN-1H (CD3OD; δ ppm): 0,85 (d, J=7,03Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,74Hz, 3H), 0,92 (d, J=7,3Hz, 3H), 1,14 (d, J=6,2Hz, 3H), 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 1,94 (hept, J=5,2Hz, 1H), 2,14 (hept, J=6,2Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,18 (d, J=5,2Hz, 1H), 4,34 (d, J=6,2Hz, 1H), 4,42(q, J=7,03Hz, 1H), 5,21-5,26 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H). Exemplo 9 Intermediário 11 Éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetilamino)-3- metil-butírico

[0089] O composto do título foi preparado a partir do Composto 8 (405 mg, 1,28 mmol), Boc-Glicina (675 mg, 3,86 mmoles), EDCI (859 mg, 4,48 mmoles) e DMAP (547 mg, 4,48 mmoles), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 3. O composto do título foi purificado por cromatografia em coluna usando 5% 7N NH3/MeOH em DCM.

[0090] RMN-1H (CD3OD; δ ppm): 0,89 (d, J=6,74Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,74Hz, 3H), 1,55 (d, J=7,30Hz, 3H), 2,14 (hept, J=6,74Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 4,37 (d, J=5,90Hz, 1H), 4,42(q, J=7,03Hz, 1H), 5,20-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,12 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H). Exemplo 10 Composto 9 Éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butírico

[0091] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 11 (320 mg, 0,68 mmol) com 10 ml de HCl a 4 N/Dioxana, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5.

[0092] RMN-1H (CD3OD; δ ppm): 0,89 (d, J=6,74Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,74Hz, 3H), 2,14 (hept, J=6,74Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 4,37 (d, J=5,90Hz, 1H), 4,42(q, J=7,03Hz, 1H), 5,20-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,12 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H). Exemplo 11 Intermediário 12 Éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico

[0093] O composto do título foi preparado a partir de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol (216 mg, 1,0 mmol), Boc-L-Fenilalanina (795 mg, 3,0 mmoles), EDCI (671 mg, 3,5 mmoles) e DMAP (427 mg, 3,5 mmoles), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 3. O Intermediário 12 foi purificado por uma cromatografia em coluna usando 35-100% de acetato de etila em hexano.

[0094] RMN-1H (CD3OD; δ ppm): 1,36 (s, 9H), 1,55 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,05- 3,11(m, 1H), 4,38(m, 1H), 4,40(q, J=7,03Hz, 1H), 5,17(s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,08-7,24 (m, 8H), 7,55 (s, 1H). Exemplo 12 Composto 10 Éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-amino-3-fenil-propiônico

[0095] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 12 (240 mg, 0,52 mmol) com 8 ml de HCl a 4 N/Dioxana, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5.

[0096] RMN-1H (CD3OD; δ ppm): 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,73 (t, J=6,40Hz, 1H), 4,40(q, J=7,03Hz, 1H), 5,13-5,18(m, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,08-7,12 (m, 5H), 7,13-7,22 (m, 3H), 7,55 (s, 1H).

[0097] O ensaio a seguir foi usado para demonstrar a potência e a seletividade dos compostos de acordo com a invenção. Exemplo 13 Ensaio de Influxo de Ca+2 com a FLIPR

[0098] As células HEK 293 estavelmente expressando o receptor α1A bovino, o receptor alfa 2A humano e a proteína G quimérica Gqi5 são preparadas em placas de 384 poços revestidas com poli-D-lisina, a 20.000 - 40.000 células por poço, e desenvolvidas durante a noite em DMEM suplementado com soro bovino fetal a 10%. Para a avaliação com a FLIPR (leitora de placas de imagem fluorométrica), as células foram lavadas duas vezes com Tampão de HBSS/HEPES (1X Solução de Sal Tamponada de Hanks, HEPES a 20 mM, pH 7,4) antes da adição de Fluo-4-AM (Fluo-4-AM a 4 uM, 0,04% de ácido plurônico em Tampão de HBSS/HEPES), um corante sensível ao cálcio. As células são carregadas com o corante por 40 minutos, a 37°C, então lavadas 4 vezes com Tampão de HBSS/HEPES. Para o ensaio tanto de agonista quanto de antagonista, os compostos de teste são testados entre 0,64 nM - 10.000 nM.

[0099] Para um ensaio de agonista, a reação é iniciada pela adição das diluições apropriadas dos compostos e o sinal de cálcio transiente capturado. A altura de pico da curva de cálcio é determinada e utilizada para o cálculo de EC50 e da eficácia usando ActivityBase. A norepinefrina é o agonista total padrão usado para avaliar a atividade dos receptores alfa-1 e alfa-2.

[0100] Para um ensaio de antagonista, a adição do fármaco não provoca um sinal de cálcio transiente. Entretanto, o antagonista bloqueia o sinal de cálcio transiente do agonista padrão norepinefrina em um modo dependente da dose. A altura de pico da norepinefrina residual é comparada com a altura de pico da norepinefrina não antagonizada para a determinação da % de antagonismo. Tabela 3 Farmacologia in vitro do (S )-[3-(1-(1H-imidazol-4- il)etil)-2-metilfenil] metanol e seus pró-fármacos nos subtipos de receptores adrenérgicos

EC50 (eff) nM. n/a: Não ativo

Claims

1. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir dos seguintes compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido iso-butírico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2,2-dimetil-propiônico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido acético; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido benzoico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 3-metil-butírico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 3-fenil-propiônico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-amino-3-metil-butírico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butírico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butírico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-amino-3-fenil-propiônico; éster 3-[(S)-1-(1-iso-butiril-1H-imidazol-4-il)-etil]-2- metil-benzílico de ácido iso-butírico; éster 3-{(S)-1-[1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-imidazol-4- il]-etil}-2-metil-benzílico de ácido 2,2-dimetil-propiônico; éster 3-[(S)-1-(1-acetil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil- benzílico de ácido acético; éster 3-[(S)-1-(1-benzoil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil- benzílico de ácido benzoico; éster 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-metil-butiril)-1H-imidazol-4- il]-etil}-benzílico de ácido 3-metil-butírico; éster 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-fenil-propionil)-1H- imidazol-4-il]-etil}-benzílico de ácido fenil-propiônico; éster 3-{(S)-1-[1-(2-terc-butóxi carbonilamino-3-metil- butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-benzílico de ácido 2- terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico; éster 3-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil- butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-benzílico de ácido 2-(2- terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butírico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3- metil-butírico; éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetilamino)-3-metil- butírico; e éster 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzílico de ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico.

2. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição aliviada por ativação de alfa 2A, 2B, 2C, sendo que a doença ou condição é selecionada a partir de glaucoma, pressão intraocular elevada, neuropatia isquêmica, neuropatia óptica, dor, uma condição degenerativa da retina, como retinopatia diabética, acidente vascular cerebral, um déficit cognitivo, uma condição neuropsiquiátrica, dependência e vício de droga, supressão de sintomas, distúrbio obsessivo-compulsivo, obesidade, resistência à insulina, condição relacionada ao estresse, diarreia, diurese, congestão nasal, espasticidade, distúrbio do déficit de atenção, psicoses, ansiedade, depressão, doença autoimune, doença de Crohn, gastrite, uma doença neurodegenerativa como doença de Alzheimer, Parkinson e ALS, acne, degeneração macular relacionada à idade, degeneração macular molhada, degeneração macular seca, atrofia geográfica, edema macular diabético, um tumor, uma cicatrização de feridas, inflamação e oclusão da veia retinal, perda de visão de condições que incluem glaucoma, retinite pigmentosa ou neurite secundária à esclerose múltipla, rosácea (dilatação dos vasos sanguíneos exatamente abaixo da pele), queimadura solar, dano crônico por sol, eritema discreto, psoríase, fogachos associados à menopausa, fogachos resultantes de dermatite orquiectomiatópica, fotoenvelhecimento, dermatite seborreica, dermatite alérgica, vermelhidão da pele, telangiectasia (dilatações de pequenos vasos sanguíneos previamente existentes) da face, rinofima (hipertrofia do nariz com dilatação folicular), nariz bulboso vermelho, erupções da pele do tipo acne, queimadura ou sensação de ardência da face, olhos irritados e vermelhos e cheios de água, hiperatividade cutânea com dilatação dos vasos sanguíneos da pele, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor e eritema multiforme maior.

3. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido na reivindicação 1 e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

4. Uso de uma composição conforme definida na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição aliviada por ativação de alfa 2A, 2B, 2C, sendo que a doença ou condição é selecionada a partir de glaucoma, pressão intraocular elevada, neuropatia isquêmica, neuropatia óptica, dor, uma condição degenerativa da retina, como retinopatia diabética, acidente vascular cerebral, um déficit cognitivo, uma condição neuropsiquiátrica, dependência e vício de droga, supressão de sintomas, distúrbio obsessivo-compulsivo, obesidade, resistência à insulina, condição relacionada ao estresse, diarreia, diurese, congestão nasal, espasticidade, distúrbio do déficit de atenção, psicoses, ansiedade, depressão, doença autoimune, doença de Crohn, gastrite, uma doença neurodegenerativa como doença de Alzheimer, Parkinson e ALS, acne, degeneração macular relacionada à idade, degeneração macular molhada, degeneração macular seca, atrofia geográfica, edema macular diabético, um tumor, uma cicatrização de feridas, inflamação e oclusão da veia retinal, perda de visão de condições que incluem glaucoma, retinite pigmentosa ou neurite secundária à esclerose múltipla, rosácea (dilatação dos vasos sanguíneos exatamente abaixo da pele), queimadura solar, dano crônico por sol, eritema discreto, psoríase, fogachos associados à menopausa, fogachos resultantes de dermatite orquiectomiatópica, fotoenvelhecimento, dermatite seborreica, dermatite alérgica, vermelhidão da pele, telangiectasia (dilatações de pequenos vasos sanguíneos previamente existentes) da face, rinofima (hipertrofia do nariz com dilatação folicular), nariz bulboso vermelho, erupções da pele do tipo acne, queimadura ou sensação de ardência da face, olhos irritados e vermelhos e cheios de água, hiperatividade cutânea com dilatação dos vasos sanguíneos da pele, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor e eritema multiforme maior.

5. Uso de acordo com a reivindicação 2 ou 4, caracterizado pelo fato de que a dor é selecionada de dor visceral, dor córnea, dor de cabeça, dor de enxaqueca, dor de câncer, dor nas costas, dor de síndrome do intestino irritável, dor muscular e dor associada a neuropatia diabética.