ES2788051T3 - Pro-fármacos éster de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol para tratar enfermedades retinianas - Google Patents

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Daniel W Gil
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Liming Wang
Michael E Garst
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Abstract

Compuesto de Fórmula I, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión, **(Ver fórmula)** en donde R1 es H o alquilo C1-3; R2 es H o alquilo C1-3; R3 es H, alquilo C1-10, heterociclo o arilo; y R es alquilo C1-10, heterociclo o arilo, en donde "alquilo" es un resto alcano monovalente saturado que tiene restos alcano lineales o ramificados o combinaciones de los mismos, que pueden estar sustituidos opcionalmente por grupos amino, grupos arilo, halógenos, y en donde un metileno (-CH2-) puede sustituirse por carbonilo, -NH-, carboxilo, amida, azufre o por oxígeno, y "heterociclo" es un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, aromático o no aromático, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O o N o S o combinaciones de los mismos, interrumpiendo la estructura anular carbocíclica, que puede sustituirse opcionalmente por grupos alquilo C1- 6, amino, halógeno, -O(alquilo C1-6), -OC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1-6), - C(O)NH(alquilo C1-6), -S(alquilo C1-6), y "arilo" es un resto orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que consiste en un anillo monocíclico o bicíclico que contiene 6-10 átomos de carbono por eliminación de un átomo de hidrógeno, que puede estar sustituido opcionalmente por grupos alquilo C1-6, amino, halógeno, -O(alquilo C1-6), -OC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1-6), -C(O)NH(alquilo C1-6) y - S(alquilo C1-6).

Description

DESCRIPCIÓN
Pro-fármacos éster de [3-(1-(1H-¡m¡dazol-4-il)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol para tratar enfermedades retinianas Antecedentes de la invención
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a (i) un compuesto de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión y (¡i) una composición farmacéutica para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión, en donde dicha composición farmacéutica comprende un compuesto de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define en las reivindicaciones.
2. Compendio de la técnica relacionada
Tres receptores alfa-1 y tres alfa-2 adrenérgicos se han caracterizado mediante métodos moleculares y farmacológicos. La activación de estos receptores alfa provoca respuestas fisiológicas con aplicaciones terapéuticas útiles.
El compuesto 4-[1-(2,3-d¡metilfen¡l)et¡l]-3H-¡m¡dazol, genéricamente conocido como, medetomidina es un agonista alfa 2 adrenérgico, para usar en la sedación de animales. La sal de hidrocloruro del enantiómero (S) de medetomidina, conocido genéricamente como dexmedetomidina, (S) 4-[1-(2,3-dimet¡lfen¡l)et¡l]-3H-¡m¡dazol, también se indica para el uso como un sedante o analgésico en gatos y perros.
El metabolito de dexmedetomidina es (S) [3-(1-(1H-¡m¡dazol-4-il)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol junto con su mezcla racémica, compuesto [3-(1-(1H-¡m¡dazol-4-il)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol, se describen en la bibliografía en Journal of Chromatography, (1997), 762 (1+2), 281-291 por Hui, Y.-H et al.
[3-(1-(1H-¡midazol-4-¡l)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol se describe en “Synthesis of detomidine and medetomidine metabolites: 1,2,3-trisubstituted arenes with 4'(5')-¡midazolylmethyl groups” en Journal of Heterocyclic Chemistry (1993), 30(6), (1645-1651) por Stoilov et al.
Kavanagh, et al. describen [3-(1-(1H-im¡dazol-4-¡l)etil)-2-met¡lfen¡l]metanol en “Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine {1-(2,3-dimethylphenyl)-1-[im¡dazol-4(5)-yl]ethane” en Journal of Chemical Research, Synopses (1993), (4), 152-3.
Figure imgf000003_0001
M edetom idina Dexm edetom id ina
4-(1 -{2,3-dim etilfenil) (S)-4-(1 -(2,3-d im etilfenil) (3-(1 -(1 H-im idazol-4-il) etil)-1 H-im idazol etil)-1 H-imidazol etil)-2-m etilfenil)m etanol
CAS 86347-14-0 CAS 189255-79-6 CAS 128366-50-7
Figure imgf000003_0002
(R I-(3-(1 -(1 H-imidazol-4-M) (S)-{3-(1 -(1 H-im idazol-4-il)
etil)-2-m etilfem l)m etanol etil)-2-m etilfenil)m etanol
CAS 1240244-32-9 CAS 189255-79-6
[3-(1-(1H-¡midazol-4-¡l)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol se describe por Salonen, et al., en “Biotransformation of Medetomidine in the Rat” en Xenobiotica (1990), 20(5), 471-80.
La Solicitud Internacional PCT WO 2010093930 A1 describe [3-(1-(1H-¡midazol-4-¡l)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol y sus enantiómeros (S) y (R).
Compendio de la invención
Tres receptores alfa 1 y tres alfa 2 adrenérgicos se han caracterizado mediante métodos moleculares y farmacológicos. La activación de estos receptores alfa 2 provoca respuestas fisiológicas y tiene acciones terapéuticas útiles.
La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión que necesitan dicho tratamiento como se define en las reivindicaciones. En la escisión hidrolítica y/o enzimática de la funcionalidad éster del compuesto de Fórmula (I), el compuesto parental, [3-(1-(1H-imidazol-4-¡l)et¡l)-2-metilfenil]metanol, se libera para actuar como un modulador selectivo de los receptores alfa 2 adrenérgicos.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula III, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión que necesitan dicho tratamiento, o composiciones farmacéuticas que los contienen como se definen en las reivindicaciones. En la escisión hidrolítica y/o enzimática de la funcionalidad éster del compuesto parental, el metabolito activo, (S)-[3-(1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)et¡l)-2-met¡lfenil]metanol, se libera para actuar como un modulador selectivo de los receptores alfa 2 adrenérgicos.
En otro aspecto la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula II, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión que necesitan dicho tratamiento, o composiciones farmacéuticas que los contienen como se define en las reivindicaciones. En la escisión hidrolítica y/o enzimática de la funcionalidad éster el compuesto parental (R)-[3-(1-(1H-¡m¡dazol-4-il)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol, se libera para actuar como un modulador selectivo de los receptores alfa 2 adrenérgicos.
Los pro-fármacos éster de [3-(1-(1H-¡m¡dazol-4-il)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol son para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión a partir de procesos que incluyen glaucoma, retinitis pigmentosa y neuritis secundaria a esclerosis múltiple.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I, II o III, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión que necesitan dicho tratamiento como se define en las reivindicaciones.
El término “sujeto”, como se usa en esta memoria, se refiere a un paciente humano.
En una realización preferida la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula III, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión que necesitan dicho tratamiento como se define en las reivindicaciones. En la escisión hidrolítica o enzimática de la funcionalidad éster del compuesto parental, el metabolito activo, (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol, se libera para actuar como un modulador selectivo de los receptores alfa 2 adrenérgicos.
En un aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión, en donde la composición farmacéutica comprende pro-fármacos éster de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o los tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se define en las reivindicaciones.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión, en donde la composición farmacéutica comprende pro-fármacos éster (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol, o los tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se define en las reivindicaciones.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión, en donde la composición farmacéutica comprende pro-fármacos éster de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol, o los tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se define en las reivindicaciones.
Según la invención, los compuestos de Fórmula I, II o III son para mejorar la visión en pacientes con pérdida de visión a partir de procesos que incluyen hipertensión ocular, glaucoma, retinitis pigmentosa, nictalopía y neuritis secundaria a esclerosis múltiple.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión, en donde la composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de pro-fármacos éster de [3-(1-(lH-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol como se define en las reivindicaciones se selecciona de la aplicación ocular tópica, inyección directa, aplicaciones y formulaciones que pueden mejorar adicionalmente la larga duración de acciones tales como un gránulo, suspensión, gel, disolución, crema, pomada, espumas, emulsiones, microemulsiones, sueros, aerosoles, pulverizaciones, dispersiones, microcápsulas, vesículas, micropartículas, de liberación lenta.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión, en donde la composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de pro-fármacos éster de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol como se define en las reivindicaciones se selecciona de aplicación ocular tópica, inyección directa, aplicaciones y formulaciones que pueden mejorar adicionalmente la larga duración de acciones tal como un gránulos, suspensión, gel, disolución, crema, pomada, espumas, emulsiones, microemulsiones, sueros, aerosoles, pulverizaciones, dispersiones, microcápsulas, vesículas, micropartículas, de liberación lenta.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión, en donde la composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de pro-fármacos éster de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol como se define en las reivindicaciones se selecciona de aplicación dérmica tópica, inyección directa, aplicaciones y formulaciones que pueden mejorar adicionalmente la larga duración de acciones tal como un gránulo, suspensión, gel, disolución, loción, crema, pomada, espumas, emulsiones, microemulsiones, sueros, aerosoles, pulverizaciones, dispersiones, microcápsulas, vesículas, micropartículas, de liberación lenta.
Los “pro-fármacos” se denominan frecuentemente por el término “derivados escindibles metabólicamente” que se refiere a formas de compuesto que se transforman rápidamente in vivo al compuesto parental según la invención, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Así, los pro-fármacos son compuestos que portan grupos que se eliminan por biotransformación antes de mostrar su acción farmacológica. Dichos grupos incluyen restos que se escinden fácilmente in vivo a partir del compuesto que lo porta, cuyo compuesto después de la escisión permanece o se vuelve farmacológicamente activo. Dichos grupos escindibles metabólicamente forman una clase bien conocida por los prácticos en la técnica. Incluyen, aunque no están limitados a dichos grupos como alcanoilo (es decir, acetilo, propionilo, butirilo), aroilo carbocíclico no sustituido y sustituido (tal como benzoilo, benzoilo sustituido y 1- y 2-naftoilo), alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo), trialquilsililo (tal como trimetil- y trietilsililo), monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos (tal como succinilo), fosfato, sulfato, sulfonato, sulfonilo y sulfinilo. Los compuestos que portan los grupos escindibles metabólicamente tienen la ventaja de que pueden mostrar biodisponibilidad mejorada como un resultado de solubilidad y/o velocidad de absorción mejoradas conferidas sobre el compuesto parental por medio de la presencia del grupo escindible metabólicamente. (T. Higuchi y V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery System”, vol. 14 del A.C.S. Symposium Series; “Bioreversible Carriers in Drug Design”, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987).
En un aspecto, la invención se refiere por lo tanto a un compuesto que tiene Fórmula I, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos individuales, sus solvatos individuales, sus formas cristalinas individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión,
Figure imgf000005_0001
en donde
R1 es H o alquilo C1-3 ;
R2 es H o alquilo C1-3 ;
R3 es H, alquilo C1-10, heterociclo o arilo; y
R es alquilo C1-10, heterociclo o arilo.
En un aspecto preferido, la invención se refiere por lo tanto a un compuesto que tiene Fórmula II, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos individuales, sus solvatos individuales, sus formas cristalinas individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión,
Figure imgf000005_0002
en donde
R1 es H o alquilo C1-3 ;
R2 es H o alquilo C1-3 ;
R3 es H, alquilo C1-10, heterociclo o arilo; y
R es alquilo C1-10, heterociclo o arilo.
En otro aspecto, la invención se refiere por lo tanto a un compuesto que tiene Fórmula III, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos individuales, sus solvatos individuales, sus formas cristalinas individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión,
Figure imgf000006_0001
en donde
R1 es H o alquilo C1-3;
R2 es H o alquilo C1-3;
R3 es H, alquilo C1-10, heterociclo o arilo; y
R es alquilo C1-10, heterociclo o arilo.
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos que componen los compuestos de la invención y se pretenden aplicar de forma uniforme a lo largo de la memoria y las reivindicaciones a menos que se afirme expresamente otra cosa.
El término “alquilo” como se usa en esta memoria, se define como que incluye un resto alcano monovalente saturado que tiene restos alcano lineales o ramificados o combinaciones de los mismos y que contienen 1-10 átomos de carbono, preferiblemente 1-8 átomos de carbono y más preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Los restos alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente por, aunque no limitados a, grupos amino, grupos arilo, halógenos. Un metileno (-CH2-) puede estar sustituido por carbonilo, -NH-, carboxilo, amida, azufre o por oxígeno. Los ejemplos incluyen, aunque no están limitados a metilo, etilo, propilo, butilo, sec-butilo, pentilo, /so-pentilo, neo-pentilo, hexilo, /so-hexilo, 3-metil-butilo, 2-amino-N-isobutil-acetamida, /so-butilo, ferc-butilo, /so-propilo, etilfenilo, metilfenilo, 2-amino-3-metil-butanamida-N-2-metil-1-propilo, 1-amino-2-metil-prop-1-ilo.
El término “heterociclo” como se usa en esta memoria se define como un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, aromático o no aromático, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O o N o S o combinaciones de los mismos, interrumpiendo la estructura anular carbocíclica. Los heterociclos pueden estar sustituidos opcionalmente por, aunque no estar limitados a, grupos alquilo C1-6, amino, halógeno, -O(alquilo C1-6), -OC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1-6), -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(alquilo C1-6). Los ejemplos incluyen, aunque no están limitados a, furilo, pirrilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, purinilo, carbazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isooxazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, xantinilo, hipoxantinilo, pteridinilo, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo. El término “arilo” como se usa en esta memoria, se define como que incluye un resto orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que consiste en un anillo monocíclico o bicíclico que contiene 6-10 átomos de carbono mediante eliminación de un átomo de hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. Los grupos arilo pueden estar sustituidos opcionalmente por, aunque no estar limitados a, grupos alquilo C1-6, amino, halógeno, -O(alquilo C1-6), -OC(O)(alquilo C1-6),- C(O)O(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1-6), -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(alquilo C1-6). Los ejemplos incluyen, aunque no están limitados a, fenilo, naftilo.
El término “H” como se usa en esta memoria se refiere a un átomo de hidrógeno.
El término “O” como se usa en esta memoria se refiere a un átomo de oxígeno.
El término “S” como se usa en esta memoria se refiere a un átomo de azufre.
El término “N” como se usa en esta memoria se refiere a un átomo de nitrógeno.
El término “amino” como se usa en esta memoria se refiere a un grupo de fórmula -NH2.
El término “amida” como se usa en esta memoria se refiere a un grupo de fórmula -C(O)NH- o -NHC(O)-.
El término “halógeno”, como se usa en esta memoria se refiere a un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor.
El término “carbomlo” como se usa en esta memoria se refiere a un grupo de fórmula -C=O.
El término “carboxilo”, como se usa en esta memoria se refiere a un grupo de fórmula -C(O)O- o -OC(O)-.
En general R1 es H o alquilo C1-3. El R1 preferido es alquilo C1-3. El R1 más preferido es metilo.
En general R2 es H o alquilo C1-3. El R2 preferido es alquilo C1-3. El R2 más preferido es metilo.
En general R3 es H, alquilo C1-10, heterociclo o arilo. El R3 preferido es H, fenilo o alquilo C1-10. El R3 más preferido es H.
En general R es alquilo C1-10, heterociclo o arilo. El R preferido es metilo, /so-butilo, terc-butilo, /so-propilo, etilfenilo, fenilo, 2-amino-1-feniletilo, 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-2-metil-prop-1-ilo, 1-amino-2-metil-prop-1-ilo, 2-(2-aminoacetilamino)-2-metil-prop-1-ilo. Los grupos R más preferidos son ferc-butilo, /so-propilo.
Como se usa en esta memoria, “tautómero” se refiere a la migración de protones entre enlaces sencillos y dobles adyacentes. El procedimiento de tautomerización es reversible. Los compuestos descritos en esta memoria pueden experimentar cualquier tautomerización posible que esté dentro de las características físicas del compuesto. Lo siguiente es un ejemplo de tautomerización que puede darse en los compuestos descritos en esta memoria:
Figure imgf000007_0001
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido /so-butírico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido 2,2-dimetil-propiónico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido acético;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido benzoico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido 3-metil-butírico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido 3-fenil-propiónico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido 2-amino-3-metil-butírico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butírico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butírico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido 2-amino-3-fenil-propiónico.
Los intermedios de la invención son:
3-[(S)-1-(1-/so-butiril-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido /so-butírico;
3-{(S)-1-[1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-benciléster de ácido 2,2-dimetil-propiónico;
3-[(S)-1-(1-acetil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido acético;
3-[(S)-1-(1-benzoil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido benzoico;
2-Metil-3-{(S)-1-[1-(3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-benciléster de ácido 3-metil-butírico;
2- Metil-3-{(S)-1-[1-(3-fenil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-benciléster de ácido fenil-propiónico;
3- {(S)-1-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-benciléster de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico;
3-[(S)-1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡léster de 2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-3-met¡l-butmco;
3-{(S)-1-[1-(2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-3-met¡l-but¡r¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l]et¡l}-2-met¡l-benc¡léster de ác¡do 2-(2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-3-met¡l-but¡r¡lam¡no)-3-met¡l-butír¡co;
3-[(S)-1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡léster de ác¡do 2-(2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-3-met¡l-but¡r¡lam¡no)-3-met¡lbutír¡co;
3-[(S)-1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡léster de ác¡do 2-(2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-acet¡lam¡no)-3-met¡lbutír¡co;
3-[(S)-1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡léster de ác¡do 2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-3-fen¡l-prop¡ón¡co.
Algunos compuestos de Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III y algunos de sus ¡ntermed¡os t¡enen al menos un centro estereogén¡co en su estructura. Este centro estereogén¡co puede estar presente en una conf¡gurac¡ón (R) o (S), d¡cha notac¡ón (R) y (S) se usa en correspondenc¡a con las reglas descr¡tas en Pure Appl¡. Chem. (1976), 45, 11-13. Los compuestos para usar según la presente ¡nvenc¡ón pueden ex¡st¡r en d¡ferentes formas pol¡mórf¡cas. Aunque no explíc¡tamente ¡nd¡cado en la fórmula anter¡or, está prev¡sto que d¡chas formas estén ¡nclu¡das en el alcance de la presente ¡nvenc¡ón.
Los compuestos de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III y sus sales pueden estar en forma de un solvato, que se ¡ncluye en el alcance de la presente ¡nvenc¡ón. D¡chos solvatos ¡ncluyen por ejemplo h¡dratos y alcoholatos.
El térm¡no “sales farmacéut¡camente aceptables” se ref¡ere a sales o complejos que conservan la act¡v¡dad b¡ológ¡ca deseada de los compuestos ¡dent¡f¡cados anter¡ormente y muestran efectos tox¡cológ¡cos ¡ndeseados mín¡mos o n¡nguno. Las “sales farmacéut¡camente aceptables” según la ¡nvenc¡ón ¡ncluyen formas sal¡nas bás¡cas o ác¡das no tóx¡cas, terapéut¡camente act¡vas, que los compuestos de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III son capaces de formar. La forma sal¡na de ad¡c¡ón de ác¡do de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III que se da en su forma l¡bre como una base puede obtenerse tratando la base l¡bre con un ác¡do aprop¡ado tal como un ác¡do ¡norgán¡co, por ejemplo aunque no l¡m¡tado a, ác¡do clorhídr¡co, ác¡do bromhídr¡co, ác¡do sulfúr¡co, ác¡do fosfór¡co, ác¡do nítr¡co y s¡m¡lares; o un ác¡do orgán¡co tal como por ejemplo aunque no l¡m¡tado a, ác¡do cítr¡co, ác¡do acét¡co, ác¡do oxál¡co, ác¡do tartár¡co, ác¡do succín¡co, ác¡do mál¡co, ác¡do fumár¡co, ác¡do ascórb¡co, ác¡do benzo¡co, ác¡do tánn¡co, ác¡do pamo¡co, ác¡do algín¡co, ác¡do pol¡glutám¡co, ác¡do naftalenosulfón¡co, ác¡do naftalenod¡sulfón¡co y ác¡do pol¡galacturón¡co además de sales de ad¡c¡ón de bases tales como las formadas con metales alcal¡nos y alcal¡notérreos tales como sod¡o, potas¡o y calc¡o (Handbook of Pharmaceut¡cal Salts, P. He¡nr¡ch Stahal & Cam¡lle G. Wermuth (Eds.), Verlag Helvet¡ca Chem¡ca Acta - Zür¡ch, 2002, 329-345).
Los compuestos pueden adm¡n¡strarse tamb¡én como sales cuaternar¡as farmacéut¡camente aceptables conoc¡das por los expertos en la técn¡ca, que ¡ncluyen específ¡camente, aunque no l¡m¡tadas a la sal de amonio cuaternar¡o de la fórmula -NY+Z'; en donde Y es h¡drógeno, alqu¡lo o benc¡lo, y Z es un contra¡ón, que ¡ncluye aunque no está l¡m¡tado a cloruro, bromuro, yoduro, -O-alqu¡lo, toluensulfonato, met¡lsulfonato, sulfonato, fosfato o carbox¡lato (tal como fumarato, benzoato, succ¡nato, acetato, gl¡colato, maleato, malato, fumarato, c¡trato, tartrato, ascorbato, benzoato, c¡nnamoato, mandeloato, benc¡loato y d¡fen¡lacetato).
En otra real¡zac¡ón de la ¡nvenc¡ón, se proporc¡onan compos¡c¡ones farmacéut¡cas que ¡ncluyen al menos un compuesto de la ¡nvenc¡ón en un vehículo farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. La frase “farmacéut¡camente aceptable” s¡gn¡f¡ca que el vehículo, d¡luyente o exc¡p¡ente debe ser compat¡ble con los demás ¡ngred¡entes de la formulac¡ón y no dañ¡nos para el rec¡p¡ente de la m¡sma.
Las compos¡c¡ones farmacéut¡cas de la presente ¡nvenc¡ón pueden usarse en la forma de un sól¡do, una d¡soluc¡ón, una emuls¡ón, una d¡spers¡ón, un parche, una m¡cela, un l¡posoma y s¡m¡lares, en donde la compos¡c¡ón resultante cont¡ene uno o más compuestos de la presente ¡nvenc¡ón, como un ¡ngred¡ente act¡vo, en mezcla con un vehículo o exc¡p¡ente orgán¡co o ¡norgán¡co adecuado para apl¡cac¡ones enterales o parenterales. Los compuestos de la ¡nvenc¡ón pueden comb¡narse, por ejemplo, con los vehículos farmacéut¡camente aceptables, no tóx¡cos, normales, para compr¡m¡dos, gránulos, cápsulas, supos¡tor¡os, d¡soluc¡ones, emuls¡ones, suspens¡ones, y cualqu¡er otra forma adecuada para el uso. Los vehículos que pueden usarse ¡ncluyen aunque no están l¡m¡tados a, glucosa, lactosa, goma aráb¡ga, gelat¡na, man¡tol, pasta de alm¡dón, tr¡s¡l¡cato de magnes¡o, talco, alm¡dón de maíz, querat¡na, síl¡ce colo¡dal, alm¡dón de patata, urea, tr¡gl¡cér¡dos de cadena de long¡tud med¡a, dextranos, y otros vehículos adecuados para usar en preparados de fabr¡cac¡ón, en forma sól¡da, sem¡sól¡da o líqu¡da. Además pueden usarse agentes aux¡l¡ares, estab¡l¡zantes, espesantes y colorantes y perfumes. Los compuestos de la ¡nvenc¡ón se ¡ncluyen en la compos¡c¡ón farmacéut¡ca en una cant¡dad suf¡c¡ente para produc¡r el efecto deseado sobre el proced¡m¡ento o proceso de enfermedad.
Las compos¡c¡ones farmacéut¡cas que cont¡enen compuestos de la ¡nvenc¡ón pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones previstas para uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparados farmacéuticamente elegantes y sabrosos. Los comprimidos que contienen compuestos de la invención en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos pueden fabricarse también mediante métodos conocidos. Los excipientes usados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato sódico; (2) agentes de granulación y disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o ácido algínico; (3) agentes aglutinantes tales como goma de tragacanto, almidón de maíz, gelatina o goma arábiga, y (4) agentes lubricantes tal como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un periodo mayor de tiempo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. En algunos casos, las formulaciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en donde los compuestos de la invención se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. También pueden estar en forma de cápsulas de gelatina blanda en donde los compuestos de la invención se mezclan con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según métodos conocidos usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. El preparado inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Los aceites estériles, no volátiles, se emplean de forma convencional como un disolvente o medio de suspensión. Con este propósito, cualquier no volátil suave puede emplearse incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos, ácidos grasos (incluyendo ácido oleico), aceites vegetales que se dan de forma natural como aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de linaza, etc., o vehículos grasos sintéticos como oleato de etilo. Tampones, conservantes y antioxidantes pueden incorporarse como se necesite.
Como los sujetos individuales pueden presentar una amplia variación en la gravedad de síntomas y cada fármaco tiene sus características terapéuticas únicas, el modo preciso de administración y dosis empleada para cada sujeto se deja al criterio del médico. Al paciente se administrará el compuesto de forma oral en cualquier forma aceptable, tal como un comprimido, líquido, cápsula y polvo, u otras rutas pueden ser deseables o necesarias, particularmente si el paciente experimenta nauseas. Dichas otras rutas pueden incluir, sin excepción, modos de reparto transdérmico, parenteral, subcutáneo, intranasal, por medio de un implante de stent, intratecal, intravítreo, tópico en el ojo, fondo del ojo, intramuscular, intravenoso e intrarectal. La cantidad real del compuesto a administrar en cualquier caso dado se determinará por un médico teniendo en cuenta las circunstancias relevantes, tales como la gravedad del proceso, la edad y peso del paciente, la condición física general del paciente, la causa del proceso, y la ruta de administración. Adicionalmente, las formulaciones pueden diseñarse para retrasar la liberación del compuesto activo durante un periodo de tiempo dado, o para controlar cuidadosamente la cantidad de fármaco liberado a un tiempo dado durante el curso de la terapia.
Los pro-fármacos éster de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol, de (S) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o de (R) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse a través de rutas diferentes, incluyendo aunque no están limitados a gotas oculares tópicas, inyección directa, aplicación al fondo del ojo o formulaciones que pueden mejorar adicionalmente la larga duración de acciones tales como un gránulo, suspensión o gel de liberación lenta o dispositivos de reparto sostenido tal como cualquier sistema de reparto de fármaco (DDS) adecuado conocido en la técnica. Mientras se prefiere una administración tópica, este compuesto puede usarse también en un implante intraocular como se describe en la Patente de EE.UU. 7.931.909. Dichos implantes intraoculares biocompatibles incluyen pro-fármacos éster de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol, de (S) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o de (R) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol y un polímero asociado con pro-fármacos éster de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol, de (S) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o de (R) [3-(l-(lH-imidazol-4-il)etil)-2-metilfeniljmetanol para facilitar la liberación del mismo en un ojo durante un extenso periodo de tiempo.
Las formulaciones oftálmicas de productos farmacéuticos se conocen bien en la técnica y se describen en, por ejemplo, la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. núm. 20050059583; núm. 20050277584; Patente de EE.UU. núm. 7.297.679; y núm. 20070015691; y Patentes de EE.UU. núms. 5.474.979 y 6.582.718. Los pro­ fármacos éster de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol, de (S) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o de (R) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol pueden formularse con componentes que mejoran la eficacia como se describe en la Patente de EE.UU. número 7.491.383 B2.
Con respecto a la referencia de la invención actual a un compuesto o compuestos, se pretende abarcar a ese compuesto en cada una de sus formas isoméricas posibles y mezclas de las mismas a menos que se haga referencia a la forma isomérica particular específicamente.
Se entenderá que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son a modo de ejemplo y explicativas sólo y no son restrictivas de la invención reivindicada. Como se usa en esta memoria, el uso del singular incluye el plural a menos que se afirme específicamente otra cosa.
La presente invención incluye todos los compuestos enriquecidos isotópicamente farmacéuticamente aceptables. Cualquier compuesto de la invención puede contener uno o más átomos isotópicos enriquecidos o diferentes de la relación natural tal como deuterio 2H (o D) en lugar de protio 1H (o H) o el uso de material enriquecido en 13C en lugar de 12C y similares. Pueden emplearse sustituciones similares para N, O y S. El uso de isótopos puede ayudar en aspectos analíticos además de terapéuticos de la invención. Por ejemplo, el uso de deuterio puede aumentar la vida media in vivo alterando el metabolismo (velocidad) de los compuestos para uso en la invención. Estos compuestos pueden prepararse de acuerdo con los preparados descritos mediante el uso de reactivos enriquecidos isotópicamente.
Los siguientes ejemplos son para fines ilustrativos y no se destinan, ni deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.
Los nombres de los compuestos de la IUPAC mencionados en los ejemplos se generaron con ACD versión 8.
A menos que se especifique otra cosa en los ejemplos, la caracterización de los compuestos se realiza según los siguientes métodos:
Los espectros de RMN se grabaron en Varian 300 MHz y se consiguen a temperatura ambiente. Los desplazamientos químicos se dan en ppm referenciados o bien a la señal de TMS interno o a la del disolvente residual.
Todos los reactivos, disolventes, catalizadores para los que la síntesis no se describe se compran a vendedores químicos tales como Sigma Aldrich, Fluka, Lancaster, sin embargo algunos intermedios de reacción conocidos, para los que se menciona el número de registro CAS, se prepararon de forma interna siguiendo procedimientos conocidos. Normalmente los compuestos de la invención se purificaron por cromatografía de columna rápida.
Las siguientes abreviaturas se usan en los ejemplos:
DCM Diclorometano
MeOH Metanol
CD3OD Metanol deuterado
NH3 Amoniaco
Na2SO4 Sulfato sódico
DMF N,N-dimetilformamida
MgSO4 Sulfato de magnesio
EtOAc Acetato de etilo
i-PrOH /so-propanol
CDCl3 Cloroformo deuterado
MPLC Cromatografía líquida a presión media
DMF Dimetilformamida
TEA Trietilamina
THF Tetrahidrofurano
DMAP 4-dimetilaminopiridina
TA Temperatura ambiente
Boc-L-valina N-(ferc-butoxicarbonil)-L-valina
Boc-glicina N-(ferc-butoxicarbonil)glicina
Boc-L-fenilalanina N-(ferc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina
HCl Ácido clorhídrico
H2O Agua
EDCl 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
NaHCO3 Bicarbonato sódico
Ejemplo comparativo 1
Intermedio 1
3-[(S)-1-(1-isobutiriMH-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido iso-butírico
A una disolución de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol (1,34 g, 6,2 mmoles) en DMF (8 ml) y THF (50 ml), se añadieron TEA (3,5 ml, 24,8 mmoles), DMAP (780 mg, 6,2 mmoles) y cloruro de iso-butirilo (2,18 g, 20,5 mimóles). La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h, se apagó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por MPLC (0% a 40% de acetato de etilo en hexanos) para dar intermedio 1 como sólido.
1H-RMN (CD3OD, 8 ppm): 1,15 (d, J= 7,03 Hz, 6H), 1,26 (d, 6H, J = 6,74 Hz), 1,56 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,58 (hept, J = 7,03 Hz, 1H), 3,34 (hept, J = 7,74 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
Los intermedios 2-6 se prepararon de una manera similar al método descrito en el Ejemplo comparativo 1 comenzando con (S)-[3-(1-(1H-im¡dazol-4-¡l)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol. El cloruro de acilo usado en cada caso y los resultados se tabularon a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000011_0001
Ejemplo comparativo 2
Compuesto 1
-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido /'so-butírico
Figure imgf000012_0001
El intermedio 1 se disolvió en MeOH (50 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 24 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó pro MPLC (50% de acetato de etilo en hexanos después 5% de NH3 7N/MeOH/DCM) para dar el compuesto 1 como un sólido.
1H-RMN (CD3OD; 8 ppm): 1,15 (d, J = 7,03 Hz, 6H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,56 (hept, J = 7,03 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Los compuestos 2-6 de la invención se prepararon según el procedimiento descrito en el Ejemplo comparativo 2, haciendo reaccionar el intermedio correspondiente con metanol. Los resultados se tabulan a continuación en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000012_0002
Ejemplo comparativo 3
Intermedio 7
-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-benciléster de ácido 2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butírico
A una disolución de (SH3-(1-(1H-¡im¡dazol-4-¡l)et¡l)-2-imet¡lfen¡l]metanol (216 mg, 1,0 mimóles) en DMF (2 ml) y THF (12 ml) se añad¡eron EDCI (671 mg, 3,5 mimóles), DMAP (427 mg, 3,5 mimóles) y Boc-L-Val¡na (651 mg, 3,0 mimóles). La mezcla se ag¡tó a TA durante 16 H, se apagó con H2O y se extrajo con acetato de etíio. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con H2O, salmuera, y se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en columna (30% de acetato de etilo en hexanos) para dar el ¡ntermed¡o 7 como un sól¡do blanco.
1H-RMN (CD3OD, 8 ppm): 0,85-1,01 (m, 12H), 1,20-1,48 (m, 18H), 1,56 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,01-2,20 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,42 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 4,60-4,65 (m, 1H), 5,15-5,29 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).
Ejemplo comparat¡vo 4
Intermed¡o 8
3-[(S)-1-(7H-¡im¡dazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡léster de ác¡do 2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-3-imet¡l-butmco
El compuesto del título se preparó a part¡r del ¡ntermed¡o 7 (600 mg, 0,98 mmoles) en 30 ml de MeOH según el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 2.
1H-RMN (CD3OD; 8 ppm): 0,85-0,95 (m, 6H), 1,42 (m, 9H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 4,00 (d, J = 6,15 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,15-5,28 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo comparativo 5
Compuesto 7
3-[(S)-1-(1H-¡im¡dazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡léster de ác¡do 2-am¡no-3-met¡l-butír¡co
Figure imgf000013_0001
Al ¡ntermed¡o 8 (390 mg, 0,94 mmoles) se añad¡ó HCl 4N en d¡oxano (8 ml). La d¡soluc¡ón resultante se ag¡tó a TA durante 4 h, después se apagó con H2O, se neutral¡zó con NaHCO3 saturado acuoso y se extrajo con alcohol ¡sopropíl¡co al 25% en cloroformo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en columna (5% de NH3 7N/MeOH en DCM) para dar el compuesto 7 como un sól¡do blanco.
1H-RMN (CD3OD; 8 ppm): 0,85 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 1,96 (hept, J = 6,74 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,28 (d, J = 6,74 Hz, 2H), 4,42 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,20-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,12 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo comparativo 6
Intermed¡o 9
3-{(S)-1-[1-(2-terc-butox¡carbon¡laim¡no-3-imet¡l-but¡r¡l)-1H-¡im¡dazol-4-¡l]-et¡l}-2-imet¡l-benc¡léster de ác¡do 2-(2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-3-met¡l-but¡r¡lam¡no)-3-met¡l-butír¡co
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 7 (490 mg, 1,55 mmoles), Boc-L-Val¡na (1,01 g, 4,67 mmoles), EDCI (1,04 g, 5,42 mmoles) y DMAP (671 mg, 5,5 mmoles) según el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 3.
1H-RMN (CD3OD, 8 ppm): 0,85-0,92 (m, 12H), 1,43 (s, 9H), 1,55 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 1,97 (m, 1H), 2,14 (hept, J = 6,60 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 3,88 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 6,90 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 5,18-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7/17-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo comparativo 7
Intermedio 10
3-[(S)-1-(1H-¡midazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡léster de ácido 2-(2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-3-met¡l-but¡rilam¡no)-3-met¡lbutírico
El compuesto del título se preparó a partir de intermedio 9 (750 mg, 1,05 mmoles) en 30 ml de MeOH según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
1H-RMN (CD3OD; 8 ppm): 0,89 (d, d, J = 7,03 Hz, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,54 (d, J = 7,33 Hz, 3H), 2,14 (hept, J = 6,74 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 4,35-4,55 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,56 (s, 1H).
Ejemplo comparativo 8
Compuesto 8
3-[(S)-1-(1H-¡midazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡léster de ácido 2-(2-amino-3-met¡l-but¡r¡lam¡no)-3-met¡l-butírico
Figure imgf000014_0001
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio 10 (450 mg, 0,87 mmoles) en 8 ml de HCl 4N/dioxano según el procedimiento descrito en el Ejemplo 5.
1H-RMN (CD3OD; 8 ppm): 0,85 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 1,94 (hept, J = 5,2 Hz, 1H), 2,14 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,21-5,26 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo comparativo 9
Intermedio 11
3-[(S)-1-(1H-¡midazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡léster de ácido 2-(2-terc-butox¡carbonilam¡no-acet¡lam¡no)-3-met¡l-butmco El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 8 (405 mg, 1,28 mmoles), Boc-Glicina (675 mg, 3,86 mmoles), EDCI (859 mg, 4,48 mmoles) y DMAP (547 mg, 4,48 mmoles) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. El compuesto del título se purificó por cromatografía en columna usando 5% de NH37N/MeOH en DCM.
1H-RMN (CD3OD; 8 ppm): 0,89 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 1,55 (d, J = 7,30 Hz, 3H), 2,14 (hept, J = 6,74 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 4,37 (d, J = 5,90 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,20-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,12 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo comparativo 10
Compuesto 9
3-[(S)-1-(1H-¡midazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡léster de ácido 2-(2-amino-acet¡lam¡no)-3-metil-butír¡co
Figure imgf000014_0002
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio 11 (320 mg, 0,68 mmoles) con 10 ml de HCl 4N/dioxano según el procedimiento descrito en el Ejemplo 5.
1H-RMN (CD3OD; 5 ppm): 0,89 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 2,14 (hept, J = 6,74 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 4,37 (d, J = 5,90 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,20-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,12 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo comparativo 11
Intermedio 12
3-[(S)-1-(1H-¡midazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡léster de ácido 2-terc-butox¡carbon¡lamino-3-fen¡l-prop¡ón¡co
El compuesto del título se preparó a partir de (SH3-(1-(1H-¡midazol-4-¡l)et¡l)-2-met¡lfen¡l]metanol (216 mg, 1,0 mmoles), Boc-L-Fenilalanina (795 mg, 3,0 mmoles), EDCl (671 mg, 3,5 mmoles) y DMAP (427 mg, 3,5 mmoles) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. El intermedio 12 se purificó mediante una cromatografía en columna usando 35-100% de acetato de etilo en hexano.
1H-RMN (CD3OD; 5 ppm): 1,36 (s, 9H), 1,55 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,05-3,11 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,40 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,08-7,24 (m, 8H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo comparativo 12
Compuesto 10
3-[(S)-1-(1H-¡midazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡léster de ácido 2-amino-3-fenil-prop¡ón¡co
Figure imgf000015_0001
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio 12 (240 mg, 0,52 mmoles) con 8 ml de HCl 4N/dioxano según el procedimiento descrito en el Ejemplo 5.
1H-RMN (CD3OD; 5 ppm): 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,73 (t, J = 6,40 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 5,13-5,18 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,08-7,12 (m, 5H), 7,13-7,22 (m, 3H), 7,55 (s, 1H).
El siguiente ensayo se usó para demostrar la potencia y selectividad de los compuestos para el uso en la invención. Ejemplo 13
Modelo de mejora visual
Dieciséis conejos pigmentados (Dutch-Belted) que pesan 2-3 kg se usan para evaluar el efecto de neuromejora del pro-fármaco 3-[(S)-1-(1H-¡midazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡léster de ácido /so-butírico. Los conejos se dosifican con pro-fármaco 3-[(S)-1-(1H-im¡dazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡léster de ácido /so-butírico a través de una ruta intravenosa. La agudeza de potencial evocado visual de barrido espacial (PEVb) se evalúa con el software PowerDiva versión 1.8. Las grabaciones se hicieron de forma bilateral en animales conscientes. Los resultados demuestran que el pro­ fármaco 3-[(S)-1-(1H-¡midazol-4-¡l)-et¡l]-2-met¡l-benc¡léster de ácido /so-butírico mejora la agudeza visual a 10-30 minutos después de la dosis en conejos DB normales.
Ejemplo comparativo 14
El modelo de compresión del nervio
Este ejemplo describe el nivel del efecto neuroprotector del pro-fármaco 3-[(S)-1-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)-etil]-2-met¡lbenciléster de ácido /so-butírico en el modelo de compresión del nervio de rata. Las ratas Sprague Dawley que pesaban 300-350 g se anestesiaron con una mezcla de quetamina (50 mg/kg) y xilazina (0,5 mg/kg). Se realizó una cantotomía lateral en el ojo derecho y se hizo una incisión en la conjuntiva superior adyacente al músculo recto. Esto se siguió por una disección directa hasta que el nervio óptico estuvo expuesto. Se aplicó una compresión parcial al nervio óptico durante 30 segundos, 2 a 3 mm distal del globo, usando fórceps de actuación cruzada calibrados. Se tuvo cuidado de no interferir con el suministro de sangre retiniano. El pro-fármaco 3-[(S)-1-(1H-¡m¡dazol-4-il)-et¡l]-2-metil-benciléster de ácido /so-butírico se administró a 0,03, 0,1, 0,3, 1 mg/kg de SC dos horas antes de la lesión del nervio, el vehículo PBS se administró SC como un control negativo mientras se dio brimonidina 0,1 mg/kg por inyección IP como un control positivo. Los animales de control reciben vehículo de solución salina tamponada con fosfato (PBS). El experimento se terminó 12-15 días después.
Ejemplo comparativo 15
El modelo de hipertensión ocular crónica
La presión intraocular (PIO) se elevó en ratas Witar macho que pesaban 350-450 g usando la fotocoagulación por láser con láser de argón azul-verde (Coherent, Palo Alto, CA). Las ratas se anestesiaron con una mezcla de quetamina (15 mg/kg), acepromazina (1,5 mg/kg), y xilazina (0,3 mg/kg). El tratamiento con láser se hizo en dos partes (intervalo de 1 semana) en las venas límbica y episcleral. La cantidad de energía usada fue 1 W durante 0,2 segundos, repartiendo un total de 150 puntos (50-100 |j M). La presión intraocular se midió usando el tonómetro (TONO-PEN: mentor, Norwell, MA). Las ratas se sedaron con 3,0 mg/kg de IM acepromazina durante las medidas PIO. Se aplicó proparacaína 0,5% tópicamente en los ojos para anestesiar la córnea. Las medidas PIO iniciales se hicieron antes del tratamiento con láser para determinar el PIO base y se hicieron medidas posteriores una vez a la semana.
El pro-fármaco 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido /so-butírico se administra de forma constante usando una bomba osmótica (Alzet Osmotic Pumps, Duret Corp., Cupertino, CA) que se insertó de forma subcutánea en la espalda a 0,03, 0,1, 0,3, 1 mg/kg/día de SC dos horas antes del primer tratamiento láser (modo preventivo) o después del segundo tratamiento láser (modo terapéutico). El vehículo PBS se administró mediante la bomba osmótica Sc como un control negativo mientras que brimonidina 0,1 mg/kg se dio por inyección IP dos horas antes del primer tratamiento láser como un control positivo. Los animales de control recibieron vehículo de solución salina tamponada con fosfato (PBS). El experimento se terminó 15-25 días después.
Ejemplo 16
El modelo de luz azul
El pro-fármaco 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido /so-butírico se evalúa en el modelo de luz azul de degeneración retiniana en ratas. El fármaco se administra de forma continua con bombas de infusión subcutánea a una dosis de 1 mg/kg/día empezando dos días antes de la exposición a luz azul. Se usaron veinte ratas Sprague Dawley macho de 4 meses de edad (peso corporal 470-550 g) en este estudio. Los animales se expusieron a luz ambiental en un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad antes del experimento. Todos los animales se adaptaron a la oscuridad toda la noche (16-20 horas) antes de la luz azul. Bajo la intensidad de 6100­ 6500 lux, las ratas se expusieron a la luz azul durante 4 horas. Después de la luz azul, las ratas se pusieron en la oscuridad durante otros 3 días antes de volver a las 12 horas de luz/12 horas de oscuridad normales. La medida de Tomografía de Coherencia Ocular (TCO) se realizó a los 7 días después de la exposición a la luz azul. Los resultados demuestran que la exposición a la luz azul solo con tratamiento de solución salina lleva a una dramática reducción del espesor retiniano medido por TCO, particularmente en la retina superior. Los estudios de histología han mostrado que la reducción en el espesor retiniano es atribuible a la pérdida de fotorreceptores. El tratamiento de brimonidina no evitó el cambio en el espesor retiniano mientras el tratamiento con pro-fármaco de 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido /so-butírico redujo significativamente el daño provocado por la luz azul.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto de Fórmula I, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión,
    Figure imgf000017_0001
    en donde
    R1 es H o alquilo C1-3 ;
    R2 es H o alquilo C1-3 ;
    R3 es H, alquilo C1-10, heterociclo o arilo; y
    R es alquilo C1-10, heterociclo o arilo,
    en donde
    “alquilo” es un resto alcano monovalente saturado que tiene restos alcano lineales o ramificados o combinaciones de los mismos, que pueden estar sustituidos opcionalmente por grupos amino, grupos arilo, halógenos, y en donde un metileno (-CH2-) puede sustituirse por carbonilo, -NH-, carboxilo, amida, azufre o por oxígeno, y
    “heterociclo” es un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, aromático o no aromático, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O o N o S o combinaciones de los mismos, interrumpiendo la estructura anular carbocíclica, que puede sustituirse opcionalmente por grupos alquilo C1-6, amino, halógeno, -O(alquilo C1-6), -OC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -NHc(O)(alquilo C1-6), -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(alquilo C1-6), y “arilo” es un resto orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que consiste en un anillo monocíclico o bicíclico que contiene 6-10 átomos de carbono por eliminación de un átomo de hidrógeno, que puede estar sustituido opcionalmente por grupos alquilo C1-6, amino, halógeno, -O(alquilo C1-6), -OC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1.6), -C(O)NH(alquilo C1.6) y -S(alquilo C1.6).
    Compuesto para usar según la reivindicación 1, en donde el compuesto es de Fórmula II, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    Figure imgf000017_0002
    en donde R1, R2, R3 y R son tal como se definieron en la reivindicación 1.
    Compuesto para usar según la reivindicación 1, en donde el compuesto es de Fórmula III, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    Figure imgf000018_0001
    en donde R1, R2, R3 y R son tal como se definieron en la reivindicación 1.
    Compuesto para usar según las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es alquilo C1-3, R2 es alquilo C1-3, R3 es H y R es alquilo C1-10.
    Compuesto para usar según la reivindicaciones 1-3, en donde R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es H y R es alquilo C1-4.
    Composición farmacéutica para usar en la mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión, en donde dicha composición farmacéutica comprende un compuesto de Fórmula I, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    Figure imgf000018_0002
    en donde
    R1 es H o alquilo C1-3 ;
    R2 es H o alquilo C1-3 ;
    R3 es H, alquilo C1-10, heterociclo o arilo; y
    R es alquilo C1-10, heterociclo o arilo,
    en donde
    “alquilo” es un resto alcano monovalente saturado que tiene restos alcano lineales o ramificados o combinaciones de los mismos, que pueden estar sustituidos opcionalmente por grupos amino, grupos arilo, halógenos, y en donde un metileno (-CH2-) puede sustituirse por carbonilo, -NH-, carboxilo, amida, azufre o por oxígeno, y
    “heterociclo” es un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, aromático o no aromático, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O o N o S o combinaciones de los mismos, interrumpiendo la estructura anular carbocíclica, que puede sustituirse opcionalmente por grupos alquilo C1-6, amino, halógeno, -O(alquilo C1-6), -OC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -NHc(O)(alquilo C1-6), -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(alquilo C1-6), y “arilo” es un resto orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que consiste en un anillo monocíclico o bicíclico que contiene 6-10 átomos de carbono por eliminación de un átomo de hidrógeno, que puede estar sustituido opcionalmente por grupos alquilo C1-6, amino, halógeno, -O(alquilo C1-6), -OC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1.6), -C(O)NH(alquilo C1.6) y -S(alquilo C1.6).
    Composición farmacéutica para usar según la reivindicación 6, en donde dicha composición farmacéutica es de Fórmula II, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    Figure imgf000019_0001
    en donde
    R1 es H o alquilo C1-3;
    R2 es H o alquilo C1-3;
    R3 es H, alquilo C1-10, heterociclo o arilo; y
    R es alquilo C1-10, heterociclo o arilo.
    Composición farmacéutica para usar según la reivindicación 6 ó 7, en donde R1 es alquilo C1-3, R2 es alquilo C1-3, R3 es H y R es alquilo C1-10.
    Composición farmacéutica para usar según la reivindicación 6, en donde el compuesto se selecciona de: 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido /so-butírico;
    3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido 2,2-dimetil-propiónico;
    3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido acético;
    3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido benzoico;
    3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido 3-metil-butírico;
    3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido 3-fenil-propiónico;
    3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido 2-amino-3-metil-butírico;
    3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butírico; 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butírico; y 3-[(S)-1-(1H)-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido 2-amino-3-fenil-propiónico.
    Compuesto para usar según las reivindicaciones 1-5 y composición farmacéutica para usar según las reivindicaciones 6-9, en donde la pérdida de visión se produce por procesos seleccionados del grupo que consiste en hipertensión ocular, glaucoma, retinitis pigmentosa, nictalopía y neuritis secundaria a esclerosis múltiple.
    Compuesto para usar según la reivindicación 2 y composición farmacéutica para usar según las reivindicaciones 6-9, en donde el compuesto es 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benciléster de ácido 2,2-dimetil-propiónico que tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000019_0002
    o sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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