ES2687420T3 - Profármacos de éster de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol para tratar enfermedades y afecciones de la piel - Google Patents

Profármacos de éster de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol para tratar enfermedades y afecciones de la piel Download PDF

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Abstract

Composición para su uso en el tratamiento de enfermedades de la piel y afecciones de la piel en un paciente humano que necesita tal tratamiento por aplicación dermatológica tópica de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición que comprende un compuesto según la fórmula I, sus enantiómeros individuales, sus diastereómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;**Fórmula** en la que R1 es H o alquilo C1-3; R2 es H o alquilo C1-3; R3 es H, alquilo C1-10, heterociclo o arilo; y R es alquilo C1-10, heterociclo o arilo, en la que "alquilo" significa un resto alcano monovalente saturado que tiene restos alcano lineales o ramificados o combinaciones de los mismos, que pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos amino, grupos arilo, halógenos, y un metileno (-CH2-) puede sustituirse por carbonilo, -NH-, carboxilo, amida, azufre o por oxígeno, y "heterociclo" significa un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros aromático o no aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O o N o S o combinaciones de los mismos, que interrumpe la estructura de anillo carbocíclico, que puede estar opcionalmente sustituido con grupos alquilo C1-6, amino, halógeno, -O(alquilo C1-6), -OC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1-6), -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(alquilo C1-6), y "arilo" significa un resto orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que consiste en un anillo monocíclico o bicíclico que contiene 6-10 átomos de carbono mediante eliminación de un átomo de hidrógeno, tal como fenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido con, pero sin limitarse a, grupos alquilo C1-6, amino, halógeno, -O(alquilo C1-6), -OC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1-6), -C(O)NH(alquilo C1-6) y -S(alquilo C1-6); y en la que dichas enfermedades de la piel y afecciones de la piel se seleccionan de: rosácea, quemadura solar, daño solar crónico, eritemas discretos, psoriasis, dermatitis atópica, sofocos asociados a la menopausia, sofocos resultantes de orquiectomía, dermatitis atópica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, acné, dermatitis alérgica y dermatitis irritante.

Description

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DESCRIPCION
Profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol para tratar enfermedades y afecciones de la piel
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad con respecto a la solicitud de patente provisional estadounidense n.° 61/383.370 presentada el 16 de septiembre de 2010.
Antecedentes de la invencion
1. Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion para su uso en un metodo para tratar enfermedades de la piel y afecciones de la piel en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazo-4-il)etil)-2- metilfenil]-metanol o sus enantiomeros.
2. Sumario de la tecnica relacionada
Se han caracterizado tres receptores alfa-1 y tres alfa-2 adrenergicos mediante metodos moleculares y farmacologicos. La activacion de estos receptores alfa provoca respuestas fisiologicas con aplicaciones terapeuticas utiles.
El compuesto 4-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-3H-imidazol, genericamente conocido como medetomidina, es un agonista alfa-2-adrenergico, para su uso en la sedacion de animales. La sal de clorhidrato del enantiomero (S) de medetomidina, genericamente conocida como dexmedetomidina, (S)-4-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-3H-imidazol, tambien esta indicada para su uso como sedante o analgesico en gatos y perros.
El metabolito de dexmedetomidina es (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol junto con su mezcla racemica, el compuesto [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, se describen en la bibliograffa en Journal of Chromatography, (1997), 762(1 + 2), 281-291 por Hui, Y. H et al.
El [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol se describe en “Synthesis of detomidine and medetomidine metabolites: 1,2,3-trisubstituted arenes with 4'(5')-imidazolylmethyl groups” en Journal of Heterocyclic Chemistry (1993), 30(6), (1645-1651) por Stoilov et al.
Kavanagh et al. describen [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol en “Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine {1-(2,3-dimethylphenyl)-1-[imidazol-4(5)-yl]ethane” en Journal of Chemical Research, Synopses (1993), (4), 152-3.
imagen1
2-metilfenil)metanol
Medetomidina
Dexmedetomidina
3- 1- 1H-imidazol-4-il)etil)
4(1 (2,3-dimetilfenil)
S)-4-(1 (2,3-dimetiifenil)
etil)-1H-imidazol
etil)-1H-imidazol
CAS 189255-79-6
CAS 86347-14-0
CAS 128366-50-7
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El [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol] se describe por Salonen, et al. en “Biotransformation of Medetomidine in the Rat” en Xenobiotica (1990), 20(5), 471-80.
La solicitud internacional PCT WO 2010093930 A1 divulga [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol y sus enantiomeros (S) y (R).
La utilidad de los agonistas alfa A2 en el tratamiento de una variedad de trastornos, incluyendo trastornos de la piel, se describe en los documentos WO 2009/089132 A1, WO 2006/036480 A1, WO 2005/034998 A2 y WO 2005/115395 A2.
Sumario de la tecnica relacionada
Se han caracterizado tres receptores alfa 1 y tres alfa 2 adrenergicos mediante metodos moleculares y farmacologicos. La activacion de estos receptores alfa 2 provoca respuestas fisiologicas y tiene acciones terapeuticas utiles.
La presente invencion se refiere a una composicion para su uso en un metodo para tratar enfermedades de la piel y afecciones de la piel en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2- metilfenil]metanol. Tras la escision hidrolttica y/o enzimatica de la funcionalidad ester, se libera el compuesto original, [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, para actuar como un modulador selectivo de los receptores alfa-2 adrenergicos.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion para su uso en un metodo para tratar enfermedades de la piel y afecciones de la piel en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende profarmacos de ester de (S)-[3-(1-(1H- imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol, o composiciones farmaceuticas que los contienen. Tras la escision hidrolttica y/o enzimatica de la funcionalidad ester, se libera el compuesto original, el metabolito activo, (S)-[3-(1-(1H-imidazol-
4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, para actuar como un modulador selectivo de los receptores alfa-2 adrenergicos.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion para su uso en un metodo para tratar enfermedades de la piel y afecciones de la piel en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende profarmacos de ester de (R)-[3-(1-(1H- imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol, o composiciones farmaceuticas que los contienen. Tras la escision hidrolttica y/o enzimatica de la funcionalidad ester, se libera el compuesto original, (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]- metanol, para actuar como un modulador selectivo de los receptores alfa-2 adrenergicos.
Los profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol seran utiles para el tratamiento o la prevencion en mairnferos, incluyendo en humanos, de una variedad de enfermedades de la piel y afecciones de la piel que incluyen, pero no se limitan a: rosacea, quemadura solar, dano solar cronico, eritemas discretos, psoriasis, dermatitis atopica, sofocos asociados a la menopausia, sofocos resultantes de orquiectomfa, dermatitis atopica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, acne, dermatitis alergica, dermatitis irritante, telangiectasia (dilataciones de vasos sangumeos pequenos previamente existentes) de la cara, rinofima (hipertrofia de la nariz con dilatacion folicular), nariz roja bulbosa, erupciones de la piel similares al acne (puede supurar o formar una costra), sensacion de ardor o picazon de la cara, ojos irritados, inyectados en sangre y llorosos, hiperactividad cutanea con dilatacion de vasos sangumeos de la piel, smdrome de Lyell, smdrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor y otras enfermedades inflamatorias de la piel. Las enfermedades de la piel que dan como resultado rosacea pueden inducirse por el consumo de comida picante, alcohol, chocolate, bebidas calientes o alcoholicas, por variaciones de temperatura, calor, exposicion a radiacion ultravioleta o infrarroja, exposicion a humedad relativa baja, exposicion de la piel a vientos o corrientes de aire fuertes, exposicion de la piel a tensioactivos, productos irritantes, agentes topicos dermatologicos irritantes y cosmeticos.
Breve descripcion de los dibujos
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La figura 1 muestra la velocidad de absorcion percutanea como flujo de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2- metilfenil]metanol, compuesto 2, profarmaco derivado de pivalato y compuesto 1, profarmaco derivado de 2- metilpropanoato.
La figura 2 muestra la distribucion de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, compuesto 2, profarmaco derivado de pivalato y compuesto 1, profarmaco derivado de 2-metilpropanoato en cada capa de piel.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion para su uso en un metodo para tratar enfermedades de la piel y afecciones de la piel en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2- metilfenil]-metanol, profarmacos de ester de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol o profarmacos de ester de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol o tautomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
El termino “sujeto”, como se usa en el presente documento, se refiere a un paciente humano.
En una realizacion preferida, la presente invencion se refiere a una composicion para su uso en un metodo para tratar enfermedades de la piel y afecciones de la piel en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende profarmacos de ester de (S)- [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol o tautomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Tras la escision hidrolttica o enzimatica de la funcionalidad ester, se libera el compuesto original, metabolito activo, (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, para actuar como un modulador selectivo de los receptores alfa-2 adrenergicos.
En un aspecto de la invencion, se proporciona una composicion para su uso en un metodo para tratar enfermedades de la piel y afecciones de la piel en un paciente que lo necesita, que comprende, consiste esencialmente o consiste en administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende, consiste esencialmente o consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazol-4- il)etil)-2-metilfenil]-metanol, o tautomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion para su uso en un metodo para tratar
enfermedades de la piel y afecciones de la piel en un paciente que lo necesita que comprende, consiste
esencialmente o consiste en administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende, consiste esencialmente o consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de profarmacos de ester de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, o tautomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion para su uso en un metodo para tratar
enfermedades de la piel y afecciones de la piel en un paciente que lo necesita que comprende, consiste
esencialmente o consiste en administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende, consiste esencialmente o consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de profarmacos de ester de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, o tautomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion para su uso en un metodo para tratar o mejorar enfermedades de la piel y afecciones de la piel que incluyen pero no se limitan a: rosacea, quemadura solar, dano solar cronico, eritemas discretos, psoriasis, dermatitis atopica, sofocos asociados a la menopausia, sofocos resultantes de orquiectoirna, dermatitis atopica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, acne, dermatitis alergica, dermatitis irritante. Las afecciones de la piel que dan como resultado rosacea pueden inducirse por el consumo de comida picante, alcohol, chocolate, bebidas calientes o alcoholicas, por variaciones de temperatura, calor, exposicion a radiacion ultravioleta o infrarroja, exposicion a humedad relativa baja, exposicion de la piel a vientos o corrientes de aire fuertes, exposicion de la piel a tensioactivos, productos irritantes, agentes topicos dermatologicos irritantes y cosmeticos.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion para su uso en un metodo para tratar o mejorar enfermedades de la piel y afecciones de la piel que incluyen pero no se limitan a: rosacea, quemadura solar, dano solar cronico, eritemas discretos, psoriasis, dermatitis atopica, sofocos asociados a la menopausia, sofocos resultantes de orquiectoirna, dermatitis atopica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, acne, dermatitis alergica, dermatitis irritante, que comprende, consiste esencialmente o consiste en administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende, consiste esencialmente o consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, o tautomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
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En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion para su uso en un metodo para tratar o mejorar enfermedades de la piel y afecciones de la piel que incluyen pero no se limitan a: rosacea, quemadura solar, dano solar cronico, eritemas discretos, psoriasis, dermatitis atopica, sofocos asociados a la menopausia, sofocos resultantes de orquiectoirna, dermatitis atopica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, acne, dermatitis alergica, dermatitis irritante, que comprende, consiste esencialmente o consiste en administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende, consiste esencialmente o consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de profarmacos de ester de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, o tautomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion para su uso en un metodo para tratar o mejorar enfermedades de la piel y afecciones de la piel que incluyen pero no se limitan a: rosacea, quemadura solar, dano solar cronico, eritemas discretos, psoriasis, dermatitis atopica, sofocos asociados a la menopausia, sofocos resultantes de orquiectoirna, dermatitis atopica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, acne, dermatitis alergica, dermatitis irritante, que comprende, consiste esencialmente o consiste en administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende, consiste esencialmente o consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de profarmacos de ester de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, o tautomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion para su uso en un metodo para tratar enfermedades y afecciones de la piel que incluyen pero no se limitan a rosacea inducida por el consumo de comida picante, chocolate, alcohol, bebidas calientes o alcoholicas, por variaciones de temperatura, calor, exposicion a radiacion ultravioleta o infrarroja, exposicion a humedad relativa baja, exposicion de la piel a vientos o corrientes de aire fuertes, exposicion de la piel a tensioactivos, productos irritantes, agentes topicos dermatologicos irritantes y cosmeticos.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion para su uso en un metodo para tratar enfermedades y afecciones de la piel que incluyen pero no se limitan a rosacea inducida por el consumo de comida picante, chocolate, alcohol, bebidas calientes o alcoholicas, por variaciones de temperatura, calor, exposicion a radiacion ultravioleta o infrarroja, exposicion a humedad relativa baja, exposicion de la piel a vientos o corrientes de aire fuertes, exposicion de la piel a tensioactivos, productos irritantes, agentes topicos dermatologicos irritantes y cosmeticos, que comprende, consiste esencialmente o consiste en administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende, consiste esencialmente o consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, o tautomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion para su uso en un metodo para tratar enfermedades y afecciones de la piel que incluyen pero no se limitan a rosacea inducida por el consumo de comida picante, chocolate, alcohol, bebidas calientes o alcoholicas, por variaciones de temperatura, calor, exposicion a radiacion ultravioleta o infrarroja, exposicion a humedad relativa baja, exposicion de la piel a vientos o corrientes de aire fuertes, exposicion de la piel a tensioactivos, productos irritantes, agentes topicos dermatologicos irritantes y cosmeticos, que comprende, consiste esencialmente o consiste en administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende, consiste esencialmente o consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de profarmacos de ester de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, o tautomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion para su uso en un metodo para tratar enfermedades y afecciones de la piel que incluyen pero no se limitan a rosacea inducida por el consumo de comida picante, chocolate, alcohol, bebidas calientes o alcoholicas, por variaciones de temperatura, calor, exposicion a radiacion ultravioleta o infrarroja, exposicion a humedad relativa baja, exposicion de la piel a vientos o corrientes de aire fuertes, exposicion de la piel a tensioactivos, productos irritantes, agentes topicos dermatologicos irritantes y cosmeticos, que comprende, consiste esencialmente o consiste en administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende, consiste esencialmente o consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de profarmacos de ester de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, o tautomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion para su uso en un metodo para tratar enfermedades de la piel y afecciones de la piel en la que la composicion farmaceutica que comprende, consiste esencialmente o consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazol-4- il)etil)-2-metilfenil]-metanol se selecciona de aplicacion topica en la piel, aplicaciones y formulaciones que pueden potenciar adicionalmente la duracion prolongada de acciones tales como un granulado de liberacion lenta, suspension, gel, disolucion, crema, locion, pomada, espumas, emulsiones, microemulsiones, leches, sueros, aerosoles, pulverizaciones, dispersiones, microcapsulas, vesfculas, micropartroulas, nanopartfculas, panos humedos, panos secos, panos faciales.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion para su uso en un metodo para tratar enfermedades de la piel y afecciones de la piel en la que la composicion farmaceutica que comprende, consiste
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esencialmente o consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de profarmacos de ester de (S)-[3-(1-(1H- imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol se selecciona de aplicacion topica en la piel, aplicaciones y formulaciones que pueden potenciar adicionalmente la duracion prolongada de acciones tales como un granulado de liberacion lenta, suspension, gel, disolucion, crema, locion, pomada, espumas, emulsiones, microemulsiones, leches, sueros, aerosoles, pulverizaciones, dispersiones, microcapsulas, vesmulas, micropartmulas, nanopartmulas, panos humedos, panos secos, panos faciales.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion para su uso en un metodo para tratar enfermedades de la piel y afecciones de la piel en la que la composicion farmaceutica que comprende, consiste esencialmente o consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de profarmacos de ester de (R)-[3-(1-(1H- imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol se selecciona de aplicacion topica en la piel, aplicaciones y formulaciones que pueden potenciar adicionalmente la duracion prolongada de acciones tales como un granulado de liberacion lenta, suspension, gel, disolucion, locion, crema, pomada, espumas, emulsiones, microemulsiones, leches, sueros, aerosoles, pulverizaciones, dispersiones, microcapsulas, vesmulas, micropartmulas, nanopartmulas, panos humedos, jabones, barras limpiadoras, panos secos, panos faciales.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion para su uso en un metodo de reducir la irritacion de la piel asociada con el regimen de tratamiento de rosacea de una cantidad terapeuticamente eficaz aplicada topicamente de profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, de (S)-[3-(1-(1H-imidazol- 4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol o de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, el metodo de tratar telangiectasia con una cantidad terapeuticamente eficaz de profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2- metilfenil]-metanol, de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol o de (R)-[3-(l-(lH-imidazol-4-il)etil)-2- metilfenil]-metanol y por lo tanto incluye tambien el metodo de reducir enrojecimiento asociado con la aparicion de rosacea.
La presente invencion es beneficiosa cuando se usa junto con tratamientos de rosacea aplicados topicamente u orales tales como retinoides (isotretinoma), metronidazol, tetraciclinas (doxiciclina), fitoesfingosina, agentes
antibacterianos, agentes antiparasitarios, agentes antifungicos, agentes antiinflamatorios, antihistammicos, agentes antipruriginosos, anestesicos, agentes antivmcos, agentes queratolfticos, agentes anti-radicales libres, agentes antiseborreicos, agentes anticaspa, agentes antiacne, protectores solares y agentes bloqueadores solares, y agentes activos que modifican al menos una de diferenciacion, proliferacion y pigmentacion cutaneas.
La presente invencion es beneficiosa cuando se usa junto con tratamientos de rosacea aplicados topicamente u orales tales como retinoides (isotretinoma), metronidazol, tetraciclinas (doxiciclina), fitoesfingosina, agentes
antibacterianos, agentes antiparasitarios, agentes antifungicos, agentes antiinflamatorios, antihistammicos, agentes antipruriginosos, anestesicos, agentes antivmcos, agentes queratolfticos, agentes anti-radicales libres, agentes antiseborreicos, agentes anticaspa, agentes antiacne, protectores solares y agentes bloqueadores solares, y agentes activos que modifican al menos una de diferenciacion, proliferacion y pigmentacion cutaneas, que comprende, consiste esencialmente o consiste en administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende, consiste esencialmente o consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, o tautomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
La presente invencion es beneficiosa cuando se usa junto con tratamientos de rosacea aplicados topicamente u orales tales como retinoides (isotretinoma), metronidazol, tetraciclinas (doxiciclina), fitoesfingosina, agentes
antibacterianos, agentes antiparasitarios, agentes antifungicos, agentes antiinflamatorios, antihistammicos, agentes antipruriginosos, anestesicos, agentes antivmcos, agentes queratolfticos, agentes anti-radicales libres, agentes antiseborreicos, agentes anticaspa, agentes antiacne, protectores solares y agentes bloqueadores solares, y agentes activos que modifican al menos una de diferenciacion, proliferacion y pigmentacion cutaneas, que
comprende, consiste esencialmente o consiste en administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una
composicion farmaceutica que comprende, consiste esencialmente o consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de profarmacos de ester de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, o tautomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
La presente invencion es beneficiosa cuando se usa junto con tratamientos de rosacea aplicados topicamente u orales tales como retinoides (isotretinoma), metronidazol, tetraciclinas (doxiciclina), fitoesfingosina, agentes
antibacterianos, agentes antiparasitarios, agentes antifungicos, agentes antiinflamatorios, antihistammicos, agentes antipruriginosos, anestesicos, agentes antivmcos, agentes queratolfticos, agentes anti-radicales libres, agentes antiseborreicos, agentes anticaspa, agentes antiacne, protectores solares y agentes bloqueadores solares, y agentes activos que modifican al menos una de diferenciacion, proliferacion y pigmentacion cutaneas, que
comprende, consiste esencialmente o consiste en administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una
composicion farmaceutica que comprende, consiste esencialmente o consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de profarmacos de ester de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, o tautomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Con frecuencia se hace referencia a los “profarmacos” mediante la expresion “derivados metabolicamente
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escindibles”, que se refiere a formas de compuestos que se transforman rapidamente in vivo en el compuesto original segun la invencion, por ejemplo, mediante hidrolisis en la sangre. Por tanto, los profarmacos son compuestos que portan grupos que se eliminan mediante biotransformacion antes de mostrar su accion farmacologica. Tales grupos incluyen restos que se escinden facilmente in vivo a partir del compuesto que los porta, compuesto que, despues de la escision, sigue siendo o se vuelve farmacologicamente activo. Tales grupos metabolicamente escindibles forman una clase bien conocida por los expertos de la tecnica. Incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como alcanoflo (es decir, acetilo, propionilo, butirilo y similares), aroMo carbodclico no sustituido y sustituido (tal como benzoflo, benzoflo sustituido y 1 y 2-naftoflo), alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo), trialquilsililo (tal como trimetil- y trietilsililo), monoesteres formados con acidos dicarboxflicos (tales como succinilo), fosfato, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfinilo y similares. Los compuestos que portan los grupos metabolicamente escindibles tienen la ventaja de que pueden mostrar una biodisponibilidad mejorada como consecuencia de una solubilidad y/o una velocidad de absorcion potenciada conferida al compuesto original debido a la presencia del grupo metabolicamente escindible. (T. Higuchi y V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery System”, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; “Bioreversible Carriers in Drug Design”, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987).
En un aspecto, la invencion se refiere por tanto a una composicion para su uso en un metodo para tratar enfermedades de la piel y afecciones de la piel en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un compuesto que tiene la formula I, sus enantiomeros individuales, sus diastereoisomeros individuales, sus hidratos individuales, sus solvatos individuales, sus formas cristalinas individuales, sus isomeros individuales, sus tautomeros individuales o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
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Formula I
en la que
R1 es H o alquilo C1-3;
R2 es H o alquilo C1-3;
R3 es H, alquilo C1-10, heterociclo o arilo; y R es alquilo C1-10, heterociclo o arilo.
En un aspecto preferido, la invencion se refiere por tanto a una composicion para su uso en un metodo para tratar enfermedades de la piel y afecciones de la piel en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un compuesto que tiene la formula II, sus diastereoisomeros individuales, sus hidratos individuales, sus solvatos individuales, sus formas cristalinas individuales, sus isomeros individuales, sus tautomeros individuales o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
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Formula II
en la que
R1 es H o alquilo C1-3;
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R2 es H o alquilo C1-3;
R3 es H, alquilo C1-10, heterociclo o arilo; y R es alquilo C1-10, heterociclo o arilo.
En otro aspecto preferido, la invencion se refiere por tanto a una composicion para su uso en un metodo para tratar enfermedades de la piel y afecciones de la piel en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un compuesto que tiene la formula III, sus diastereoisomeros individuales, sus hidratos individuales, sus solvatos individuales, sus formas cristalinas individuales, sus isomeros individuales, sus tautomeros individuales o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
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en la que
R1 es H o alquilo C1-3;
R2 es H o alquilo C1-3;
R3 es H, alquilo C1-10, heterociclo o arilo; y R es alquilo C1-10, heterociclo o arilo.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen como principio activo profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol para el tratamiento de enfermedades de la piel y afecciones de la piel.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen como principio activo profarmacos de ester de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol para el tratamiento de enfermedades de la piel y afecciones de la piel.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen como principio activo profarmacos de ester de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol para el tratamiento de enfermedades de la piel y afecciones de la piel.
Los siguientes parrafos proporcionan definiciones de los diversos restos qrnmicos que constituyen los compuestos de la invencion y estan destinados a aplicarse uniformemente en toda la memoria descriptiva y reivindicaciones, a menos que se indique expresamente lo contrario.
El termino “alquilo”, como se usa en el presente documento, se define como que incluye un resto alcano monovalente saturado que tiene restos alcano lineales o ramificados o combinaciones de los mismos y que contiene 1-10 atomos de carbono, preferiblemente 1-8 atomos de carbono y, mas preferiblemente, 1-4 atomos de carbono. Los restos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos amino, grupos arilo, halogenos. Un metileno (-CH2-) de la cadena de alquilo puede sustituirse por carbonilo, -NH-, carboxilo, amida, azufre o por oxfgeno. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, sec-butilo, pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, hexilo, iso-hexilo, 3-metil-butilo, 2-amino-N-isobutil-acetamida, iso-butilo, terc-butilo, iso-propilo, etilfenilo, metilfenilo, 2- amino-3-metil-butanamida-N-2-metil-1-propilo, 1-amino-2-metil-prop-1-ilo.
El termino “heterociclo”, como se usa en el presente documento, se define como un anillo monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros, aromatico o no aromatico, que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de O o N o S o combinaciones de los mismos, que interrumpe la estructura de anillo carbodclico. Los heterociclos pueden estar opcionalmente sustituidos con, pero sin limitarse a, grupos alquilo C1-6, amino, halogeno, -O(alquilo C1-6), -Oc(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1-6), -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(alquilo C1-6). Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, furilo, pirrilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, purinilo, carbazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isoxazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, cinnolinilo,
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ftalazinilo, quinoxalinilo, xantinilo, hipoxantinilo, pteridinilo, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo.
El termino “arilo”, como se usa en el presente documento, se define como que incluye un resto organico derivado de un hidrocarburo aromatico que consiste en un anillo monodclico o bidclico que contiene 6-10 atomos de carbono mediante la eliminacion de un atomo de hidrogeno, como fenilo o naftilo. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con, pero sin limitarse a, grupos alquilo C1-6, amino, halogeno, -O(alquilo Ci-a), -Oc(O)(alquilo C1-a), -C(O)O(alquilo C1-a), -NHC(O)(alquilo C1-a), -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(alquilo C1-a). Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fenilo o naftilo.
El termino “H”, como se usa en el presente documento, se refiere a un atomo de hidrogeno.
El termino “O”, como se usa en el presente documento, se refiere a un atomo de oxfgeno.
El termino “S”, como se usa en el presente documento, se refiere a un atomo de azufre.
El termino “N”, como se usa en el presente documento, se refiere a un atomo de nitrogeno.
El termino “amino”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de formula -NH2.
El termino “amida”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de formula -C(O)NH- o -NHC(O)-.
El termino “halogeno”, como se usa en el presente documento, se refiere a un atomo de cloro, bromo, yodo o fluor.
El termino “carbonilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de formula -C=O.
El termino “carboxilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de formula -C(O)O- o -OC(O)-.
Generalmente R1 es H o alquilo C1-3. Preferentemente R1 es alquilo C1-3. Lo mas preferentemente, R1 es metilo.
Generalmente, R2 es H o alquilo C1-3. Preferentemente, R2 es alquilo C1-3. Lo mas preferentemente, R2 es metilo.
Generalmente, R3 es H, alquilo C1-10, heterociclo o arilo. Preferentemente, R3 es H, fenilo o alquilo C1-10. Lo mas preferentemente, R3 es H.
Generalmente, R es alquilo C1-10, heterociclo o arilo. Preferentemente, R es metilo, iso-butilo, terc-butilo, iso-propilo, etilfenilo, fenilo, 2-amino-1-feniletilo, 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-2-metil-prop-1-ilo, 1-amino-2-metil-prop-1-ilo, 2- (2-amino-acetilamino)-2-metil-prop-1-ilo. Los grupos R mas preferidos son terc-butilo, iso-propilo.
Como se usa en el presente documento, “tautomero” se refiere a la migracion de protones entre enlaces sencillos y dobles adyacentes. El proceso de tautomerizacion es reversible. Los compuestos descritos en el presente documento pueden experimentar cualquier tautomerizacion posible que este dentro de las caracteristicas ffsicas del compuesto. Lo que sigue es un ejemplo de tautomerizacion que se puede producir en los compuestos descritos en el presente documento:
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Los compuestos de la invencion son:
ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido iso-butrnco;
ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2,2-dimetil-propionico;
ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido acetico;
ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido benzoico;
ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 3-metil-butmco;
ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 3-fenil-propionico;
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ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-amino-3-metil-butmco; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butmco; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butmco; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-amino-3-fenil-propionico.
Los productos intermedios de la invencion son:
ester 3-[(S)-1-(1-iso-butiril-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido iso-butrnco;
ester 3-{(S)-1-[1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bendlico de acido 2,2-dimetil-propionico;
ester 3-[(S)-1-(1-acetil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido acetico;
ester 3-[(S)-1-(1-benzoil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido benzoico;
ester 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-bendlico de acido 3-metil-butmco;
ester 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-fenil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-bendlico de acido fenil-propionico;
ester 3-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxi-carbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bendlico de acido 2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butmco;
ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butmco;
ester 3-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bendlico de acido 2-(2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butmco;
ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3- metil-butrnco;
ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetilamino)-3-metil- butmco;
ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propionico.
Algunos compuestos de formula I, formula II y formula III y algunos de sus productos intermedios tienen al menos un centro estereogenico en su estructura. Este centro estereogenico puede estar presente en una configuracion (R) o (S), dicha notacion (R) y (S) se usa en correspondencia con las normas descritas en Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13.
La expresion “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales o complejos que retienen la actividad biologica deseada de los compuestos anteriormente identificados y muestran efectos toxicologicos no deseados mmimos o nulos. Las “sales farmaceuticamente aceptables” segun la invencion incluyen formas de sales de bases o acidos no toxicas terapeuticamente activas, que son capaces de formar los compuestos de formula I, formula II o formula III. La forma de sal de adicion de acido de un compuesto de formula I, formula II o formula III que se produce en su forma libre como una base se puede obtener tratando la base libre con un acido apropiado tal como un acido inorganico, por ejemplo, pero sin limitarse a, acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido mtrico y similares; o un acido organico como, por ejemplo, pero sin limitarse a, acido dtrico, acido acetico, acido oxalico, acido tartarico, acido sucdnico, acido malico, acido fumarico, acido ascorbico, acido benzoico, acido tanico, acido pamoico, acido algmico, poli(acido glutamico), acido nafatalenosulfonico, acido nafatalenodisulfonico y acido poli(galacturonico) asf como sales de adicion de base como las formadas con metales alcalinos y alcalinoterreos como sodio, potasio y calcio y similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zurich, 2002, 329-345).
Los compuestos tambien pueden administrarse como sales cuaternarias farmaceuticamente aceptables conocidas por los expertos en la tecnica, incluyendo espedficamente, pero sin limitarse a, las sales de amonio cuaternario de formula -NY+Z-, en la que Y es hidrogeno, alquilo o bencilo y Z es un contraion incluyendo, pero sin limitarse a, cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (como fumarato, benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinamato, mandelato, benzoato y difenilacetato).
En otra realizacion de la invencion, se proporcionan composiciones farmaceuticas que incluyen al menos un compuesto de la invencion en un portador farmaceuticamente aceptable para el mismo. La expresion
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“farmaceuticamente aceptable” significa que el portador, diluyente o excipiente debe ser combatible con los otros componentes de la formulacion y no perjudicial para su receptor.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden usar en forma de un solido, una disolucion, una emulsion, una dispersion, un parche, una micela, un liposoma y similares, en la que la composicion resultante contiene uno o mas compuestos de la presente invencion, como principio activo, mezclados con un portador o excipiente organico o inorganico adecuado para aplicaciones entericas o parenterales. Los compuestos de la invencion pueden combinarse, por ejemplo, con los portadores farmaceuticamente aceptables y no toxicos habituales para comprimidos, granulados, capsulas, supositorios, disoluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para su uso. Los portadores que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, glucosa, lactosa, goma arabiga, gelatina, manitol, pasta de almidon, trisilicato de magnesio, talco, almidon de mafz, queratina, sflice coloidal, almidon de patata, urea, trigliceridos de longitud de cadena media, dextranos y otros portadores adecuados para su uso en la fabricacion de preparaciones, en forma solida, semisolida o lfquida. Ademas se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes. Los compuestos de la invencion estan incluidos en la composicion farmaceutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o estado patologico.
La presente invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de formula I, formula II o formula III, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabricacion de un medicamento para la aplicacion terapeutica. La presente invencion tambien se refiere al metodo para fabricar un medicamento destinado a una aplicacion terapeutica en el que se usa un compuesto que tiene la formula I, formula II o formula III generales o un derivado o sal farmaceuticamente activo del mismo.
Debido a que sujetos individuales pueden presentar una amplia variacion en cuanto a la intensidad de los smtomas y cada farmaco tiene sus caractensticas terapeuticas unicas, el modo preciso de administracion y la dosificacion empleada para cada sujeto se deja a la discrecion del medico. Al paciente se le administrara el compuesto por cualquier via aceptable. Tales vfas pueden incluir los modos de administracion transdermico, intranasal, topica en los ojos, parte posterior de los ojos. La cantidad real de compuesto que va a administrarse en cualquier caso dado la determinara un medico teniendo en cuenta las circunstancias relevantes, como la gravedad del estado, la edad y peso del paciente, el estado ffsico general del paciente, la causa del estado y la via de administracion. Adicionalmente, las formulaciones pueden disenarse para retrasar la liberacion del compuesto activo a lo largo de un penodo de tiempo dado, o para controlar cuidadosamente la cantidad de farmaco liberado en un momento dado durante el transcurso de la terapia.
Los profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2- metilfenil]-metanol o de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol y sus sales farmaceuticamente aceptables tienen actividad de agonista de receptor alfa-2 adrenergico prolongada en el tratamiento de enfermedades de la piel y afecciones de la piel y pueden administrarse a traves de diferentes vfas incluyendo, pero sin limitarse a, parches topicos para la piel, formulaciones que pueden potenciar adicionalmente la duracion prolongada de acciones tales como granulado de liberacion lenta, suspension, gel, o dispositivos de administracion sostenida tales como cualquier sistema de administracion de farmacos (DDS) adecuado conocido en la tecnica.
Las enfermedades de la piel y afecciones de la piel que pueden tratarse con composiciones farmaceuticas que contienen como principio activo profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazo-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, de (S)-[3- (1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol o de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol incluyen, pero no se limitan a: rosacea, quemadura solar, dano solar cronico, eritemas discretos, psoriasis, dermatitis atopica, sofocos asociados a la menopausia, sofocos resultantes de orquiectoirna, dermatitis atopica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, acne, dermatitis alergica, dermatitis irritante. Las afecciones de la piel que dan como resultado rosacea pueden inducirse por el consumo de comida picante, alcohol, chocolate, bebidas calientes o alcoholicas, por variaciones de temperatura, calor, exposicion a radiacion ultravioleta o infrarroja, exposicion a humedad relativa baja, exposicion de la piel a vientos o corrientes de aire fuertes, exposicion de la piel a tensioactivos, productos irritantes, agentes topicos dermatologicos irritantes y cosmeticos.
“Composicion farmaceutica”, como se usa en el presente documento, significa una composicion que es adecuada para su administracion a pacientes humanos para el tratamiento de enfermedad. Por tanto, en una realizacion el compuesto de la invencion se formula como sales farmaceuticamente aceptables e incluye adicionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
Los profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2- metilfenil]-metanol o de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol pueden formularse con componentes potenciadores de la eficacia como se divulga en la patente estadounidense numero 7.491.383 B2.
Los profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2- metilfenil]-metanol o de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol tienen propiedades fisicoqmmicas y farmacocineticas que son beneficiosas para actividad sostenida, en particular cuando el farmaco se administra de forma continua (por ejemplo a la piel mediante un parche dermico).
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Los compuestos pueden administrate a traves de diferentes vfas incluyendo, pero sin limitarse a, aplicacion dermatologica topica de una dosis efectiva, o formulaciones que pueden potenciar adicionalmente la duracion prolongada de acciones tales como un granulado de liberacion lenta, suspension, gel, disolucion, locion, crema, pomada, espumas, emulsiones, microemulsiones, leches, sueros, aerosoles, pulverizaciones, dispersiones, microcapsulas, vesfculas, micropardculas, nanopartfculas, panos humedos, panos secos, panos faciales.
Con respecto a la presente invencion, se pretende que la referencia a un compuesto o compuestos abarque ese compuesto en cada una de sus formas isomericas posibles y mezclas de las mismas a menos que se mencione espedficamente la forma isomerica particular.
La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para preparar los compuestos que tienen formula I, formula II o formula III generales. El esquema de smtesis expuesto a continuacion ilustra como se pueden preparar compuestos segun la invencion. Los expertos en la tecnica seran capaces de modificar y/o adaptar rutinariamente el siguiente esquema para sintetizar cualquier compuesto de la invencion cubierto por la formula I, formula II o formula III.
Esquema general para sintetizar profarmacos de ester de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol
imagen7
En una primera etapa, (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol (CAS 189255-79-6) puede reaccionar con el cloruro de acilo deseado, en presencia de N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (tHf), trietilamina (TEA) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Despues de un tratamiento tfpico mediante extraccion, el residuo puede purificarse mediante cromatograffa de lfquidos a presion media (MPLC) (del 0% al 40% de acetato de etilo en hexanos) para producir el compuesto intermedio como solido amorfo.
En una segunda etapa, el producto intermedio obtenido en la primera reaccion puede reaccionar con metanol (MeOH). El residuo puede purificarse mediante MPLC (el 50% de acetato de etilo en hexanos, despues amomaco 7 N al 5%/metanol/diclorometano) para producir el compuesto deseado como solido.
Como se usa en el presente documento, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique espedficamente lo contrario.
La presente invencion incluye todos los compuestos isotopicamente enriquecidos farmaceuticamente aceptables. Cualquier compuesto de la invencion puede contener uno o mas atomos isotopicos enriquecidos o diferentes de la proporcion natural, como deuterio 2H (o D) en lugar de protio 1H (o H) o usar material enriquecido en 13C en lugar de 12C y similares. Se pueden emplear sustituciones similares para N, O y S. El uso de isotopos puede ayudar en aspectos analtticos asf como terapeuticos de la invencion. Por ejemplo, el uso de deuterio puede aumentar la semivida in vivo alterando el metabolismo (tasa) de los compuestos de la invencion. Estos compuestos pueden prepararse de acuerdo con las preparaciones descritas mediante el uso de reactivos isotopicamente enriquecidos.
Los nombres de la IUPAC de los compuestos mencionados en los ejemplos se generaron con la version 8.0 de ACD.
A menos que se especifique lo contrario en los ejemplos, la caracterizacion de los compuestos se realiza segun los siguientes metodos:
Los espectros de RMN se registraron en un dispositivo Varian de 300 MHz y se adquirieron a temperatura ambiente.
5
10
15
20
25
30
Los desplazamientos qmmicos se dan en ppm en referencia al TMS interno o a la senal de disolvente residual.
Todos los reactivos, disolventes, catalizadores para los que no se describe la smtesis se adquirieron de distribuidores de productos qmmicos como Signa Aldrich, Fluka, Lancaster, sin embargo, algunos productos intermedios de reaccion conocidos, para los que se menciona el numero de registro CAS, se prepararon internamente siguiendo procedimientos conocidos.
Habitualmente, los compuestos de la invencion se purificaron mediante cromatograffa en columna ultrarrapida.
En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas:
DCM
MeOH
CD3OD
NH3
Na2SO4
DMF
MgSO4
EtOAc
i-PrOH
CDCl3
MPLC
DMF
TEA
THF
DMAP
TA
Boc-L-Valina
Boc-Glicina
Boc-L-Fenilalanina
HCl
H2O
EDCI
NaHCO3
diclorometano
metanol
metanol deuterado
amomaco
sulfato de sodio
N,N-dimetilformamida
sulfato de magnesio
acetato de etilo
iso-propanol
cloroformo deuterado
cromatograffa de ffquidos a presion media
dimetilformamida
trietilamina
tetrahidrofurano
4-dimetilaminopiridina
temperatura ambiente
N-(terc-butoxicabonil)-L-valina
N-(terc-butoxicarbonil)glicina
N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina
acido clorhffdrico
agua
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida bicarbonato de sodio
Ejemplo 1
Producto intermedio 1
Ester 3-[(S)-1-(1-isobutiril-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido iso-butffico
A una disolucion de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol (1,34 g, 6,2 mmol) en DMF (8 ml) y THF (50 ml), se anadieron TEa (3,5 ml, 24,8 mmol), DMAP (780 mg, 6,2 mmol) y cloruro de iso-butirilo (2,18 g, 20,5 mmol). La mezcla resultante se agito a TA durante 16 h, se extinguio con H2O y se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante MPLC (del 0% al 40% de acetato de etilo en hexanos) para producir el producto intermedio 1 como un solido.
RMN-1H (CD3OD, 5 ppm): 1,15 (d, J=7,03Hz, 6H), 1,26 (d, 6H, J=6,74Hz), 1,56 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,58 (hept, J=7,03Hz, 1H), 3,34 (hept, J=7,74Hz, 1H), 4,42 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
Los productos intermedios 2-6 se prepararon de una manera similar al metodo descrito en el ejemplo 1 partiendo de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol. El cloruro de acilo usado en cada caso y los resultados se recogen a continuacion en la tabla 1.
Tabla 1
Producto intermedio numero
Nombre IUPAC Cloruro de acilo RMN-H (disolvente, 8 ppm)
2
Ester 3-{[(S)-1-[2,2-dimetil- propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}- 2-metil-bendlico de acido 2,2- dimetil-propionico Cloruro de pivaloflo (CD3OD): 1,19 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,56 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,42 (c, J=7,03 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,40 (s, 1H)
3
Ester 3-[(S)-1-(1-acetil-1H- imidazol-4-il)-etil]-2-metil- bendlico de acido acetico Cloruro de acetilo (CD3OD): 1,55 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,39 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,29 (s, 1H)
4
Ester 3-[(S)-1-(1-benzoil-1H- imidazol-4il)-etil]-2-metil- bendlico de acido benzoico Cloruro de benzoflo (CD3OD): 1,58 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,46 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,427,50 (m, 2H), 7,50-7,63 (m, 3H), 7,65-7,71 (m, 1H), 7,79 (d, J=7,33Hz, 2H), 8,00 (d, J=7,33Hz, 2H), 8,09 (s, 1H)
5
Ester 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3- metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]- etil}-benc^lico de acido 3-metil- butmco Cloruro de metilbutanoMo (CD3OD): 0,91 (d, J=6,44 Hz, 6H), 1,01 (d, J=6,44Hz, 6H), 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,05 (hept, J=6,44Hz, 1H), 2,15-2,25 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,81 (d, J=7,03Hz, 3H), 4,42 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,077,19 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 8,32 (s, 1H).
6
Ester 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-fenil- propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}- bendlico de acido 3-fenil- propionico Cloruro de fenilpropanoflo (CD3OD): 1,52 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,64 (t, J=7,61Hz, 2H), 2,90 (t, J=7,61Hz, 2H), 3,04 (t, J=7,61Hz, 2H), 3,24 (t, J=7,61Hz, 2H), 4,34 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 7,08-7,248 (m, 14H), 8,25 (s, 1H).
Ejemplo 2
Compuesto 1 5
Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-M)-etN]-2-irietN-bendMco de acido iso-butmco
imagen8
10 El producto intermedio 1 se disolvio en MeOH (50 ml) y la mezcla se agito a TA durante 24 h y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante MPLC (el 50% de acetato de etilo en hexanos y despues NH3 7 N al 5%/MeOH/DCM) para producir el compuesto 1 como un solido.
RMN1H (CD3OD; 8 ppm): 1,15 (d, J=7,03Hz, 6H), 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,56 (hept, J=7,03Hz, 1H), 15 4,42 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
20
Los compuestos 2-6 y de la invencion se prepararon segun el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo reaccionar el producto intermedio correspondiente con metanol. Los resultados se recogen a continuacion en la tabla 2.
Tabla 2
Comp. n.°
Nombre IUPAC Producto inter. n.° RMN (disolvente, 8 ppm)
2
Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)etil]-2- metil-bendlico de acido 2,2-dimetil- propionico ' O '1 = ' \ H 2 (CD3OD): 1,19 (s, 9H), 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,42 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
3
Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2- metil-bendlico de acido acetico O ' 1 '= L-X UN \ H 3 (CD3OD): 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,42 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,55 (s, 1H)
4
Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2- metil-bendlico de acido benzoico ° ' 1 ' = (Y°VrY'> \ H 4 (CD3OD): 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,42 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,55-7,60 (m, 2H), 8,0 (d, J=7,33Hz, 2H).
5
Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2- metil-bendlico de acido 3-metil-butmco 1'N \ H 5 (CD3OD): 0,93 (d, J=7,03Hz, 6H), 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,07 (hept, J=7,03Hz, 1H), 2,21 (d, J=7,03Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 4,42 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
6
Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2- metil-bendlico de acido 3-fenil-propionico O 1 = \ H 6 (CD3OD): 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,65 (t, J=7,61Hz, 2H), 2,91 (t, J=7,61Hz, 2H), 4,40 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,08-7,24 (m, 8H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo 3
Producto intermedio 7
Ester 3-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxi carbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bendlico de acido 2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butmco
A una disolucion de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol (216 mg, 1,0 mmol) en DMF (2 ml) y THF (12 ml) se anadieron eDcI (671 mg, 3,5 mmol), dMaP (427 mg, 3,5 mmol) y Boc-L-Valina (651 mg, 3,0 mmol). La mezcla se agito a TA durante 16 h, se extinguio con H2O y se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna (el 30% de acetato de etilo en hexanos) para producir el producto intermedio 7 como solido blanco.
RMN1H (CD3OD; 8 ppm): 0,85-1,01 (m, 12H), 1,20-1,48 (m, 18H), 1,56 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,01-2,20 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,42 (c, J=7,03Hz, 1H), 4,60-4,65 (m, 1H), 5,15-5,29 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).
Ejemplo 4
Producto intermedio 8
Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butmco
Se preparo el compuesto del tttulo a partir del producto intermedio 7 (600 mg, 0,98 mmol) en 30 ml de MeOH segun el procedimiento descrito en el ejemplo 2.
RMN-1H (CD3OD; 8 ppm ): 0,85-0,95 (m, 6H), 1,42 (m, 9H), 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 4,00 (d, J=6,15Hz, 1H), 4,40 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,15-5,28 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo 5 Compuesto 7
Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-M)-etN]-2-irietN-bendMco de acido 2-amino-3-metil-butmco
imagen9
Al producto intermedio 8 (390 mg, 0,94 mmol) se anadio HCl 4 N en dioxano (8 ml). La disolucion resultante se agito a TA durante 4 h y seguidamente se extinguiO con H2O, se neutralizO con NaHCO3 saturado acuoso y se extrajo con alcohol isopropilico al 25 % en cloroformo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presiOn reducida. El residuo se purificO mediante cromatograffa de columna (el 5% de NH3 7 N/MeOH en DCM) para producir el compuesto 7 como sOlido blanco.
RMN-1H (CD3OD; 8 ppm): 0,85 (d, J=6,74Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,74Hz, 3H), 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 1,96 (hept, J=6,74Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,28 (d, J=6,74Hz, 2H), 4,42 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,20-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,107,12 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo 6
Producto intermedio 9
Ester 3-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bendlico de acido 2-(2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butftico
Se preparO el compuesto del tftulo a partir del compuesto 7 (490 mg, 1,55 mmol), Boc-L-Valina (1,01 g, 4,67 mmol), EDCI (1,04 g, 5,42 mmol) y DMAP (671 mg, 5,5 mmol) segun el procedimiento descrito en el ejemplo 3.
RMN-1H (CD3OD; 8 ppm): 0,85-0,92 (m, 12H), 1,43 (s, 9H), 1,55 (d, J=7,03Hz, 3H), 1,97 (m, 1H), 2,14 (hept, J=6,60Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 3,88 (d, J=7,30Hz 1H), 4,35 (d, J=6,90Hz, 1H), 4,42(, d, J=7,03Hz, 1H), 5,18-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H),7/17-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo 7
Producto intermedio 10
Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3- metil-butmco
Se preparO el compuesto del tftulo a partir del producto intermedio 9 (750 mg, 1,05 mmol) en 30 ml de MeOH segun el procedimiento descrito en el ejemplo 2.
RMN-1H (CD3OD; 8 ppm): 0,89 (d, J=7,03Hz, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,54 (d, J=7,33Hz, 3H), 2,14 (hept, J=6,74Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 4,35-4,55 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,56 (s, 1H).
Ejemplo 8 Compuesto 8
Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butmco
imagen10
Se preparO el compuesto del tftulo a partir del producto intermedio 10 (450 mg, 0,87 mmol) en 8 ml de HCI 4 N/Dioxano segun el procedimiento descrito en el ejemplo 5.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
RMN-1H (CD3OD; 8 ppm): 0,85 (d, J=7,03Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,74Hz, 3H), 0,92 (d, J=7,3Hz. 3H), 1,14 (d, J=6,2Hz, 3H), 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 1,94 (hept, J=5,2Hz, 1H), 2,14 (hept, J=6,2Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,18 (d, J=5,2Hz, 1H), 4,34 (d, J=6,2Hz, 1H), 4,42 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,21-5,26 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo 9
Producto intermedio 11
Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencnico de acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetilamino)-3-metil- butmco
Se preparo el compuesto del t^tulo a partir del compuesto 8 (405 mg, 1,28 mmol), Boc-Glicina (675 mg, 3,86 mmol), EDCI (859 mg, 4,48 mmol) y DMAP (547 mg, 4,48 mmol) segun el procedimiento descrito en el ejemplo 3. El compuesto del titulo se purifico mediante cromatograffa de columna usando el 5% de NH3 7 N/MeOH en DCM.
RMN1H (CD3OD; 8 ppm): 0,89 (d, J=6,74Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,74Hz, 3H), 1,55 (d, J=7,30Hz, 3H), 2,14 (hept, J=6,74Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 4,37 (d, J=5,90Hz, 1H), 4,42(c, J=7,03Hz, 1H), 5,20-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,107,12 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo 10
Compuesto 9
Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-N)-etN]-2-metN-bendlico de acido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butmco
imagen11
Se preparo el compuesto del titulo a partir del producto intermedio 11 (320 mg, 0,68 mmol) con 10 ml de HCI 4 N/Dioxano segun el procedimiento descrito en el ejemplo 5.
RMN-1H (CD3OD; 8 ppm): 0,89 (d, J=6,74Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,74Hz, 3H), 2,14 (hept, J=6,74Hz, 1H), 2,33 (s, 3H),
4.37 (d, J=5,90Hz, 1H), 4,42(c, J=7,03Hz, 1H), 5,20-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,12 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo 11
Producto intermedio 12
Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propionico
Se preparo el compuesto del titulo a partir de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol (216 mg, 1,0 mmol), Boc-L-Fenilalanina (795 mg, 3,0 mmol), EDCl (671 mg, 3,5 mmol) y DmAP (427 mg, 3,5 mmol) segun el procedimiento descrito en el ejemplo 3. El producto intermedio 12 se purifico mediante cromatogratia de columna usando el 35-100% de acetato de etilo en hexano.
RMN-1H (CD3OD; 8 ppm): 1,36 (s, 9H), 1,55 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,05-3,11 (m, 1H),
4.38 (m, 1H), 4,40 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,08-7,24 (m, 8H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo 12 Compuesto 10
Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-amino-3-fenil-propionico
imagen12
5
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55
60
Se preparo el compuesto del tttulo a partir del producto intermedio 12 (240 mg, 0,52 mmol) con 8 ml de HCI 4 N/dioxano segun el procedimiento descrito en el ejemplo 5.
RMN-1H (CD3OD; 8 ppm): 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,73 (t, J=6,40Hz, 1H), 4,40 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,13-5,18 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,08-7,12 (m, 5H), 7,13-7,22 (m, 3H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo 13
Ensayo de permeabilidad de piel humana in vitro
Se corto piel de tronco humano, ex vivo, en multiples secciones mas pequenas lo suficientemente grandes como para ajustarse en celdas de difusion de Franz estaticas de 2 cm2 nominales. Se lleno completamente el compartimento de receptor dermico con disolucion de receptor que consistfa en solucion tamponada con fosfato 0,1 X con Oleth-20 al 0,1%, y se dejo abierta la camara epidermica (chimenea) al entorno de laboratorio ambiental. Se colocaron las celdas en un aparato de difusion en el que la disolucion de receptor en contacto con la parte inferior de la dermis se agito magneticamente a ~600 RPM y su temperatura se mantuvo para lograr una temperatura de superficie de la piel de 32,0 ± 1,0 °C.
Para asegurar la integridad de cada seccion de piel, se determino su permeabilidad al agua tritiada antes de la aplicacion de los productos de prueba. Las muestras de piel en las que la absorcion de 3H2O fue de menos de 1,56 |il-equ/cm2 se consideraron aceptables. Se aplicaron por separado [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, compuesto 2 (ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2,2-dimetil-propionico) y compuesto 1 (ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido iso-butmco) a tres (3) secciones duplicadas de la piel del mismo donante para cada donante, evaluandose tres (3) donantes para la duracion de la dosis designada. Se disperso uniformemente una dosis de 5 mg de formulacion/cm2/seccion de piel y se froto en la superficie de la piel usando una varilla de vidrio.
En los momentos designados y al final de la duracion de la dosis de estudio, se retiro la disolucion de receptor en su totalidad, y se guardo una almuota de volumen predeterminado para su posterior analisis. Despues de que se recogiera la ultima muestra de receptor, se retiro el compartimento donador (chimenea), y se limpio la superficie de la piel dos veces para recoger cualquier formulacion no absorbida de la superficie de la piel. Tras la limpieza de la superficie, se trato la piel con cinta adhesiva para retirar el estrato corneo. Se extrajeron las tiras de cinta adhesive durante la noche en acetonitrilo y se analizaron para determinar el contenido del compuesto de interes. Se retiro entonces la piel de la celda de difusion, se separo en epidermis y dermis, y cada muestra de piel se extrajo durante la noche en etanol/agua al 50%:50% (v/v) o en metanol/agua al 50%:50% (v/v) para epidermis y dermis, respectivamente. Se analizaron las muestras de seccion de piel para determinar el contenido de [3-(1-(1H-imidazol- 4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, compuesto 2 y compuesto 1. Todas las muestras se almacenaron a ~-20 °C (±15 °C) pendientes de analisis. Se analizo la cuantificacion de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, el compuesto 2 y el compuesto 1 por cromatograffa lfquida con espectrometna de masas en tandem (PLC/Ms).
Se promediaron las replicas dentro de los donantes y se calculo la desviacion estandar para cada parametro clave. Se recopilaron los promedios dentro de los donantes y se calculo la media a lo largo de la poblacion de donantes con el error estandar de la media.
La figura 1 muestra la velocidad de absorcion percutanea como flujo de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]- metanol (drculos rellenos, lmea continua), compuesto 2, profarmaco derivado de pivalato (cuadrados blancos, la lmea de puntos incluye el farmaco original), y compuesto 1, profarmaco derivado de 2-metilpropanoato (los triangulos blancos y la lmea de trazos incluye el farmaco original) que aparece en la disolucion de receptor bajo la piel despues de una dosis del 0,18 %, 0,65 % y 0,55 % (p/p), respectivamente. Se trazan el flujo del farmaco original [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol formado despues de administrar una dosis de compuesto 2, profarmaco derivado de pivalato (cuadrados rellenos, lmea de puntos) y compuesto 1, profarmaco derivado de 2- metilpropanoato (triangulos rellenos y lmea de trazos) sobre la piel de tronco humano.
La figura 2 muestra la distribucion de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, compuesto 2, profarmaco derivado de pivalato (las barras blancas representan original formado), y compuesto 1, profarmaco derivado de 2- metilpropanoato (las barras blancas representan original formado) en cada capa de piel tras una exposicion a dosis de 48 horas de una dosis del 0,18 %, 0,65 % y 0,55 % (p/p), respectivamente a piel de tronco humano ex vivo como masa recuperada.
Los datos indican que el compuesto 2, derivado de pivalato y el compuesto 1, derivado de 2-metilpropanoato, penetran dentro y a traves de piel de tronco humano ex vivo usando la celula de difusion de Franz in vitro.

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
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    25
    30
    35
    40
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    50
    REIVINDICACIONES
    Composicion para su uso en el tratamiento de enfermedades de la piel y afecciones de la piel en un paciente humano que necesita tal tratamiento por aplicacion dermatologica topica de una cantidad terapeuticamente eficaz de dicha composicion que comprende un compuesto segun la formula I, sus enantiomeros individuales, sus diastereomeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautomeros individuales o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos;
    imagen1
    en la que
    R1 es H o alquilo C1-3;
    R2 es H o alquilo C1-3;
    R3 es H, alquilo C1-10, heterociclo o arilo; y R es alquilo C1-10, heterociclo o arilo, en la que
    “alquilo” significa un resto alcano monovalente saturado que tiene restos alcano lineales o ramificados o combinaciones de los mismos, que pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos amino, grupos arilo, halogenos, y un metileno (-CH2-) puede sustituirse por carbonilo, -NH-, carboxilo, amida, azufre o por oxfgeno, y
    “heterociclo” significa un anillo monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros aromatico o no aromatico que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de O o N o S o combinaciones de los mismos, que interrumpe la estructura de anillo carbodclico, que puede estar opcionalmente sustituido con grupos alquilo C1-6, amino, halogeno, -O(alquilo C1-6), -OC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1.6), -C(O)NH(alquilo C1.6), -S(alquilo C1.6), y
    “arilo” significa un resto organico derivado de un hidrocarburo aromatico que consiste en un anillo monodclico o bidclico que contiene 6-10 atomos de carbono mediante eliminacion de un atomo de hidrogeno, tal como fenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido con, pero sin limitarse a, grupos alquilo C1-6, amino, halogeno, -O(alquilo C1-6), -OC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1-6), -C(O)NH(alquilo C1-6) y -S(alquilo C1-6); y
    en la que dichas enfermedades de la piel y afecciones de la piel se seleccionan de: rosacea, quemadura solar, dano solar cronico, eritemas discretos, psoriasis, dermatitis atopica, sofocos asociados a la menopausia, sofocos resultantes de orquiectoirna, dermatitis atopica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, acne, dermatitis alergica y dermatitis irritante.
    Composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que el compuesto es segun se define en la formula II, sus diastereoisomeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautomeros individuales o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
    5
  2. 3.
    10
    15
  3. 4.
    20 5.
  4. 6.
    25
    30
    35
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    45
  5. 7.
    imagen2
    en la que R1, R2, R3 y R son como se definieron anteriormente.
    Composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que el compuesto es segun se define en la formula III, sus diastereoisomeros individuals, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautomeros individuales o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
    imagen3
    en la que R1, R2, R3 y R son como se definieron anteriormente.
    Composicion para su uso segun la reivindicacion 2, en la que R1 es alquilo C1-3, R2 es alquilo C1-3, R3 es H y R es alquilo C1-10.
    Composicion para su uso segun la reivindicacion 2, en la que R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es H y R es alquilo C1-4.
    Composicion para su uso segun la reivindicacion 2, en la que el compuesto se selecciona de:
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido iso-butrnco;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2,2-dimetil-propionico;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido acetico;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido benzoico;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 3-metil-butmco;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 3-fenil-propionico;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-amino-3-metil-butmco;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil- butmco;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butmco; y
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-amino-3-fenil-propionico.
    Composicion para su uso segun la reivindicacion 2, en la que el compuesto se selecciona de:
    ester 3-[(S)-1-(1-iso-butiril-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido iso-butrnco;
    ester 3-{(S)-1-[1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bendlico de acido 2,2-dimetil-
    propionico;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    ester 3-[(S)-1-(1-acetil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido acetico;
    ester 3-[(S)-1-(1-benzoil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido benzoico;
    ester 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-bendlico de acido 3-metil-butmco;
    ester 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-fenil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-bendlico de acido fenil-propionico;
    ester 3-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxi-carbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bendlico de acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butmco;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butmco;
    ester 3-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bendlico de acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butmco;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil- butirilamino)-3-metil-butmco;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetilamino)-3- metil-butmco;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propi6nico.
    Artmulo de fabricacion que comprende material de envasado y un agente farmaceutico contenido dentro de dicho material de envasado, en el que el agente farmaceutico es terapeuticamente eficaz para tratar enfermedades de la piel y afecciones de la piel y en el que el material de envasado comprende una etiqueta que indica que el agente farmaceutico puede usarse para tratar enfermedades de la piel y afecciones de la piel y en el que dicho agente farmaceutico comprende una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado de:
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido iso-butrnco;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2,2-dimetil-propionico;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido acetico;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido benzoico;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 3-metil-butmco;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 3-fenil-propionico;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-amino-3-metil-butmco;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil- butmco;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butmco; y
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-amino-3-fenil-propionico.
    Artfculo de fabricacion que comprende material de envasado y un agente farmaceutico contenido dentro de dicho material de envasado, en el que el agente farmaceutico es terapeuticamente eficaz para tratar enfermedades de la piel y afecciones de la piel y en el que el material de envasado comprende una etiqueta que indica que el agente farmaceutico puede usarse para tratar enfermedades de la piel y afecciones de la piel y en el que dicho agente farmaceutico comprende una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado de:
    ester 3-[(S)-1-(1-iso-butiriMH-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido iso-butrnco;
    ester 3-{(S)-1-[1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bendlico de acido 2,2-dimetil-
    propionico;
    ester 3-[(S)-1-(1-acetil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido acetico;
    5
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    50
    55
    ester 3-[(S)-1-(1-benzoil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido benzoico;
    ester 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-bendlico de acido 3-metil-butmco;
    ester 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-fenil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-bendlico de acido fenil-propionico;
    ester 3-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bendlico de acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butmco;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butmco;
    ester 3-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bendlico de acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butmco;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-
    butirilamino)-3-metil-butmco;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetilamino)-3- metil-butmco; y
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propi6nico.
    Composicion farmaceutica para tratar enfermedades de la piel y afecciones de la piel en un paciente humano que comprende un compuesto que tiene una estructura
    imagen4
    en la que R1, R2, R3 y R son como se definieron anteriormente.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 10, en la que el compuesto se selecciona de:
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido iso-butmco;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2,2-dimetil-propionico;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido acetico;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido benzoico;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 3-metil-butmco;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 3-fenil-propionico;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-amino-3-metil-butmco;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil- butmco;
    ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butmco; y ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-amino-3-fenil-propionico.
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