ES2613509T3 - Profármacos de ésteres de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado de entre los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido iso-butírico; 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido 2,2-dimetil-propiónico; 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido acético; 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido benzoico; 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido 3-metil-butírico; 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido 3-fenil-propiónico; 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-metil-butírico; 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butírico; 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butírico; y 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-fenil-propiónico.
Description
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DESCRIPCION
Profarmacos de esteres de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol.
ANTECEDENTES DE LA INVENClON
1. Campo de la invencion
La invencion se refiere al campo de los compuestos farmaceuticos, en particular profarmacos de esteres de (S)-[3- (1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol. La invencion se refiere adicionalmente a composiciones farmaceuticas que contienen los profarmacos.
2. Resumen de la tecnica relacionada
Tres receptores adrenergicos alfa-1 y tres alfa-2 se han caracterizado por metodos moleculares y farmacologicos. La activacion de estos alfa receptores evoca respuestas fisiologicas con aplicaciones terapeuticas utiles.
4-[1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-3H-imidazol, conocido genericamente como medetomidina, es un agonista adrenergico alfa 2 para su uso en la sedacion de animales. La sal clorhidrato del enantiomero (S) de medetomidina, conocido genericamente como dexmedetomidina, (S) 4-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-3H-imidazol, tambien esta indicado para su uso como un sedante o analgesico en gatos y perros.
El metabolito de dexmedetomidina, (S) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol, junto con su compuesto de mezcla racemica, [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol, se describen en la bibliograffa en Journal of Chromatography, (1997), 762(1 + 2), 281-291 de Hui, Y.-H y col.
Dexmedetomidina
Medetomidina
(3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)
(S)-4-(1 -(2,3-dimetilfenil)
4-(1 -(2,3-dimetilfenil)
-2-metilfenil)metanol
etil)-1H-imidazol
etil)-1H-imidazol
CAS 189255-79-6
CAS 86347-14-0
CAS 128366-50-7
{R)-(3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)
(S)-(3-(1-(1 H-imidazol-4-il)etil)
-2-metilfenil)metanol
-2-metilfenil)metanol
CAS 189255-79-6
CAS 1240244-32-9
[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol se describe en "Synthesis of detomidine and medetomidine metabolites: 1,2,3-trisubstituted arenes with 4'(5')-imidazolylmethyl groups" en Journal of Heterocyclic Chemistry (1993), 30(6), 1645-1651 de Stoilov y col.
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Kavanagh, y col. describen [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol en "Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine {1-(2,3-dimethylphenyl)-1-[imidazol-4(5)-yl]ethane" en Journal of Chemical Research, Synopses (1993), (4), 152-3.
[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol] se describe por Salonen, y col. en "Biotransformation of Medetomidine in the Rat" en Xenobiotica (1990), 20(5), 471-80.
La Sol. Int. PCT WO 2010093930 A1 desvela [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol y sus enantiomeros (S)
y (R).
RESUMEN DE LA INVENCION
La presente invencion proporciona profarmacos de ester de (S) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol y composiciones farmaceuticas que los contienen. Los profarmacos pueden usarse como productos farmaceuticos. Tras la escision hidrolftica y/o enzimatica de la funcionalidad ester, el precursor, el metabolito activo (S) [3-(1-(1H- imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol se libera para actuar como un modulador selectivo de los receptores adrenergicos alfa 2.
Un aspecto de la invencion es un compuesto seleccionado de entre los siguientes compuestos o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos:
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido iso-butfrico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2,2-dimetil-propionico; 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido acetico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido benzoico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 3-metil-butfrico; 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 3-fenil-propionico; 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-amino-3-metil-butfrico; 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butfrico; 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butfrico; y 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-amino-3-fenil-propionico.
Estos compuestos novedosos son utiles para el tratamiento o prevencion en mamfferos, incluyendo seres humanos, de una gama de afecciones y enfermedades que se alivian por la activacion de alfa 2A, 2B, 2C, incluyendo, pero sin limitacion, el tratamiento o prevencion del glaucoma, presion intraocular elevada, neuropatfa isquemica, neuropatfa optica, dolor, tal como dolor visceral, dolor corneal, dolor de cabeza, migrana, dolor por cancer, dolor de espalda, dolor por sfndrome del intestino irritable, dolor muscular y dolor asociado a neuropatfa diabetica, retinopatfa diabetica y otras afecciones degenerativas de la retina, ictus, deficits cognitivos, afecciones neuropsiquiatricas, dependencia y adicion a las drogas, sfntomas de abstinencia, trastorno obsesivo-compulsivos, obesidad, resistencia a la insulina, afeccion relacionada con el estres, diarrea, diuresis, congestion nasal, espasticidad, trastorno por deficit de atencion, psicosis, ansiedad, depresion, enfermedad autoinmune, enfermedad de Crohn, gastritis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS y otras enfermedades neurodegenerativas, afecciones dermatologicas, eritema cutaneo (rojez) e inflamacion, acne, degeneracion macular relacionada con la edad, degeneracion macular humeda, degeneracion macular seca, atrofia geografica, edema macular diabetico, tumores, heridas, inflamacion y oclusion venosa retiniana, perdida de vision a partir de afecciones tales como glaucoma, retinitis pigmentosa y neuritis secundaria a esclerosis multiple, rosacea (dilatacion de los vasos sangufneos justo debajo de la piel), quemadura solar, dano solar cronico, eritema discretos, psoriasis, rosacea por acne, bochornos asociados a la menopausia, bochornos resultantes de dermatitis orquiectomiatopica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, dermatitis alergica, telangiectasia (dilataciones de los vasos sangufneos pequenos existentes previamente ) de la cara, rinofima (hipertrofia de la nariz con dilatacion folicular), nariz roja y bulbosa, erupciones cutaneas tipo acne (pueden supurar o formar costras), sensacion de ardor o escozor de la cara, ojos irritados, enrojecidos y llorosos, eritema (rojez) de la piel, hiperactividad cutanea con dilatacion de los vasos sangufneos de la piel, sfndrome de Lyell, sfndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor y otras enfermedades cutaneas inflamatorias.
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Otro aspecto de la invencion es un compuesto seleccionado de entre los siguientes compuestos o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos:
3-[(S)-1-(1-/so-butiril-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido /so-butfrico; 3-{(S)-1-[1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bencil ester del acido 2,2-dimetil-propionico; 3-[(S)-1-(1-acetil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido acetico; 3-[(S)-1-(1-benzoil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido benzoico; 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-bencilo ester del acido 3-metil-butfrico;
2- metil-3-{(S)-1-[1-(3-fenil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-bencilo ester del acido fenil-propionico;
3- {(S)-1-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bencil ester del acido 2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butfrico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butfrico;
3-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bencil ester del acido 2-(2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butfrico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3- metil-butfrico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetilamino)-3-metil- butfrico; y
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencilo ester del acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propionico. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a compuestos novedosos que son profarmacos de ester de (S) [3-(1-(1H-imidazol-4- il)etil)-2-metilfenil]metanol como agonistas alfa-2 con utilidad terapeutica.
Tras la escision hidrolftica o enzimatica de la funcionalidad ester del precursor, el metabolito activo (S)-[3-(1-(1H- imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol se libera para actuar como un modulador selectivo de los receptores adrenergicos alfa 2.
Un aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende, que consiste basicamente en, o que consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de un profarmaco de ester de (S) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2- metilfenil]metanol, como se ha definido anteriormente, incluyendo sus enantiomeros, diastereomeros, hidratos, solvatos, formas cristalinas, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
Los "profarmacos" se denominan con frecuencia por el termino "derivados metabolicamente escindibles" que se refieren a formas de compuesto que se transforman rapidamente /n v/vo en el precursor de acuerdo con la invencion, por ejemplo por hidrolisis en sangre. Por lo tanto, los profarmacos son compuestos que contienen grupos que se eliminan mediante bio-transformacion antes de mostrar su accion farmacologica. Dichos grupos incluyen restos que se escinden facilmente /n v/vo del compuesto que los contiene, compuesto que despues de la escision permanece o se vuelve farmacologicamente activo. Dichos grupos metabolicamente escindibles forman una clase bien conocida por los practicantes de la tecnica. Estos incluyen, pero sin limitacion, tales grupos como alcanoflo (es decir acetilo, propionilo, butirilo, y similares), aroflo carbocfclico no sustituido y sustituido (tales como benzoflo, benzoflo sustituido y 1- y 2-naftoflo), alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo) y trialquilsililo (tales como trimetil- y trietilsililo), monoesteres formados con acidos dicarboxflicos (tal como succinilo), fosfato, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfinilo y similares. Los compuestos que contienen los grupos escindibles metabolicamente tienen la ventaja de que pueden mostrar una biodisponibilidad mejorada como resultado de la solubilidad y/o la velocidad de absorcion mejoradas conferidas al precursor en virtud de la presencia del grupo metabolicamente escindible (T. Higuchi y V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery System", Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series; "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987).
Como se usa en el presente documento, "tautomero" se refiere a la migracion de protones entre enlaces sencillos y dobles enlaces adyacentes. El proceso de tautomerizacion es reversible. Los compuestos descritos en el presente
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documento pueden experimentar cualquier tautomerizacion posible que este dentro de las caracterfsticas ffsicas del compuesto. Lo siguiente es un ejemplo de tautomerizacion que puede ocurrir en los compuestos descritos en el presente documento:
3-[(S)-1-(1-/so-butiril-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido /'so-butfrico; 3-{(S)-1-[1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bencil ester del acido 2,2-dimetil-propionico;
3-[(S)-1-(1 -acetil- 1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido acetico; 3-[(S)-1-(1-benzoil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido benzoico; 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-bencilo ester del acido 3-metil-butfrico;
2- metil-3-{(S)-1-[1-(3-fenil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-bencilo ester del acido fenil-propionico;
3- {(S)-1-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bencil ester del acido 2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butfrico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butfrico;
3-{(S)-1-[1-(2-fe/t-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bencil ester del acido 2-(2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butfrico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3- metil-butfrico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetilamino)-3-metil- butfrico;
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencilo ester del acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propionico.
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion pueden existir en formas polimorficas diferentes. Aunque no se indica explfcitamente en la formula anterior, dichas formas pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos de la presente invencion y sus sales pueden estar en forma de un solvato, que se incluye dentro del alcance de la presente invencion. dichos solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos que mantienen la actividad biologica deseada de los compuestos anteriormente identificados y que exhiben efectos toxicologicos indeseados mfnimos o nulos. Las "sales farmaceuticamente aceptables" de acuerdo con la invencion incluyen las formas de sales basicas o acidas terapeuticamente activas no toxicas, que los compuestos de la presente invencion son capaces de formar.
La forma de sal de adicion de acidos de un compuesto de la presente invencion que aparece en su forma libre como una base puede obtenerse tratando la base libre con un acido apropiado, tal como un acido inorganico, por ejemplo, pero sin limitacion, acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido nftrico, y similares; o un acido organico, tal como, por ejemplo, pero sin limitacion, acido cftrico, acido acetico, acido oxalico, acido tartarico, acido succfnico, acido malico, acido fumarico, acido ascorbico, acido benzoico, acido tanico, acido palmoico, acido algfnico, acido poliglutamico, acido naftaleno-sulfonico, acido naftalenodisulfonico y acido poligalacturonico, asf como sales de adicion de bases tales como las formadas con metales alcalinos y alcalinoterreos, tales como sodio, potasio y calcio, y similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl
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& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta- Zurich, 2002, 329-345).
Los compuestos pueden administrarse ademas como sales cuaternarias farmaceuticamente aceptables conocidas por los expertos en la tecnica, que incluyen especfficamente, pero sin limitacion, la sal de amonio cuaternario de la Formula -NY+Z", donde Y es hidrogeno, alquilo o bencilo, y Z es un contraion, que incluye, pero sin limitacion, cloruro, bromuro, yoduro, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (tales como fumarato, benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinnamoato, mandeloato, benziloato y difenilacetato).
En otra realizacion de la invencion, se proporcionan composiciones farmaceuticas que incluyen al menos un compuesto de la invencion en un vehfculo farmaceuticamente aceptable del mismo. La expresion "farmaceuticamente aceptable" significa que el vehfculo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudicial para el receptor del mismo.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden usar en forma de un solido, una solucion, una emulsion, una dispersion, un parche, una micela, un liposoma, y similares, donde la composicion resultante contiene uno o mas compuestos de la presente invencion, como un principio activo, en mezcla con un vehfculo o excipiente organico o inorganico para las aplicaciones enterales o parenterales. Los compuestos de la invencion pueden combinarse, por ejemplo, con los vehfculos no toxicos, farmaceuticamente aceptables habituales para comprimidos, granulos, capsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones, y cualquier otra forma adecuada para su uso. Los vehfculos que se pueden usar incluyen, pero sin limitacion, glucosa, lactosa, goma arabiga, gelatina, manitol, pasta de almidon, trisilicato magnesico, talco, almidon de mafz, queratina, sflice coloidal, almidon de patata, urea, trigliceridos de longitud de cadena media, dextranos, y otros vehfculos adecuados para su uso en la fabricacion de preparaciones, en forma solida, semisolida o lfquida. Adicionalmente se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes. Los compuestos de la invencion se incluyen en la composicion farmaceutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condicion de la enfermedad.
Las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la invencion pueden estar en una forma adecuada para su uso por via oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o granulos, emulsiones, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para su uso por via oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de las composiciones farmaceuticas y tales composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, agentes saporfferos, tales como menta, aceite de menta verde o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes, a fin de proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos que contienen los compuestos de la invencion en mezcla con excipientes no toxicos farmaceuticamente aceptables pueden fabricarse ademas por metodos conocidos. Los excipientes usados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; (2) agentes granulantes y desintegrantes tales como almidon de mafz, almidon de patata o acido algfnico; (3) agentes de union, tales como goma de tragacanto, almidon de mafz, gelatina o acacia, y (4) agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden estar no recubiertos o recubiertos por tecnicas conocidas para retrasar la desintegracion y absorcion en el tracto gastrointestinal y proporcionar asf una accion sostenida durante un perfodo mas largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. En algunos casos, las formulaciones para usar por via oral pueden estar en forma de capsulas de gelatina dura donde los compuestos de la invencion se mezclan con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolfn. Tambien pueden estar en forma de capsulas de gelatina blanda, donde los compuestos de la invencion se mezclan con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina lfquida o aceite de oliva.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una suspension inyectable esteril. Esta suspension se puede formular de acuerdo con metodos conocidos usando agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una suspension o solucion inyectable esteril en un diluente o disolvente parenteralmente aceptable no toxico, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Los aceites fijos esteriles se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspension. Para este proposito se puede emplear cualquier aceite fijo suave que incluya mono- o digliceridos, acidos grasos (que incluyen acido oleico), aceites vegetales de origen natural como aceite de sesamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, etc., o vehfculos grasos sinteticos como oleato de etilo o similares. Los amortiguadores, conservantes, antioxidantes, y similares se pueden incorporar segun se requiera.
Los compuestos de la invencion pueden usarse en un metodo para prevenir o tratar enfermedades que se alivian por la activacion de alfa 2A, 2B, 2C.
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Dado que los sujetos individuales pueden presentar una amplia variacion en la gravedad de los sintomas y cada farmaco tiene sus caracterfsticas terapeuticas unicas, el modo preciso de administracion y la dosificacion empleada para cada sujeto se deja a la discrecion del medico. Al paciente se le administra el compuesto por via oral en cualquier forma aceptable, tal como un comprimido, lfquido, capsula, polvo y similares, o pueden ser deseables o necesarias otras rutas, particularmente si el paciente padece nauseas. Tales otras rutas pueden incluir, sin excepcion, los modos de administracion transdermica, parenteral, subcutanea, intranasal, a traves de un implante de endoprotesis, intratecal, intravftreo, topico en el ojo, fondo del ojo, intramuscular, intravenoso e intrarrectal. La cantidad real del compuesto a administrar en cualquier caso dado sera determinada por un medico teniendo en cuenta las circunstancias relevantes, tales como la gravedad de la afeccion, la edad y el peso del paciente, la condicion ffsica general del paciente, la causa de la afeccion, y la via de administracion. Ademas, las formulaciones se pueden disenar para retrasar la liberacion del compuesto activo durante un perfodo de tiempo dado, o para controlar cuidadosamente la cantidad del farmaco liberado en un tiempo dado durante el curso de la terapia.
Los profarmacos de ester de (S) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol y sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden administrar por diferentes vfas, que incluyen, pero sin limitacion, gotas de ojos topicas, inyeccion directa, aplicacion en la parte posterior de los ojos o formulaciones que pueden mejorar adicionalmente la duracion de las acciones, tales como un granulo de liberacion lenta, suspension, gel, o dispositivos de administracion sostenido, tal como cualquier sistema de suministro de farmaco adecuado (DDS) conocido en la tecnica. Aunque se prefiere la administracion topica, los compuestos tambien pueden usarse en un implante intraocular como se describe en la Patente de Estados Unidos n.° 7.931.909. Dichos implantes intraoculares biocompatibles incluyen un profarmaco de ester de (S) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol y un polfmero asociado al profarmaco de ester para facilitar la liberacion del mismo de un ojo durante un periodo extendido de tiempo.
Las formulaciones oftalmicas de productos del farmaco se conocen bien en la tecnica y se describen, por ejemplo, en la publicacion de solicitud de Estados Unidos n.° 20050059583, 20050277584 y 20070015691, y las patentes de Estados Unidos n.° 7.297.679; 5.474.979; y 6.582.718. Los profarmacos de ester de (S) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)- 2-metilfenil]metanol pueden formularse con componentes de mejora de la eficacia como se desvela en la patente de Estados Unidos n.° 7.491.383 B2.
Con respecto a la presente invencion, la referencia a un compuesto o compuestos, pretende incluir ese compuesto en cada una de sus formas isomericas y mezclas de los mismos posibles a menos que la forma isomerica particular se refiera especfficamente.
El esquema sintetico expuesto a continuacion ilustra como pueden hacerse los compuestos de acuerdo con la invencion. Los expertos en la tecnica podran modificar y/o adaptar de forma rutinaria el siguiente esquema para sintetizar cualquier compuesto de la invencion.
Esquema general para sintetizar profarmacos de ester de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol
CI/TEA/DMAP
DMF/THF
intermedio
(S)-(3-(1-(1 H-imidazol-4-il)etil)
-2-metilfenil)metanol
MeOH
R3 es H
En una primera etapa, (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol (CAS 189255-79-6) puede reaccionar con el cloruro de acilo deseado, en presencia de N,N-dimetil formamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), trietilamina (TEA) y 4-dimetil aminopiridina (DMAP). Despues de un tratamiento tfpico por extraccion, el residuo puede purificarse por cromatograffa lfquida de presion media (MPLC) (acetato de etilo del 0 % al 40 % en hexanos) para producir el compuesto intermedio en forma de un solido.
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En una segunda etapa, el intermedio obtenido en la primera reaccion, puede reaccionar con metanol (MeOH). El residuo puede purificarse por MPLC (acetato de etilo al 50 % en hexanos despues amoniaco 7 N al 5 %/ metanol/diclorometano) para producir el compuesto deseado en forma de un solido.
Debe apreciarse que tanto la descripcion general anterior como la siguiente descripcion detallada son ejemplares y unicamente explicativas y no son limitantes de la invencion reivindicada. Como se usa en el presente documento, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique especfficamente otra cosa.
La presente invencion incluye todos los compuestos farmaceuticamente aceptables isotopicamente enriquecidos. Cualquier compuesto de la invencion puede contener uno o mas atomos isotopicos enriquecidos o diferentes de la relacion natural tal como deuterio 2H (o D) en lugar de protio 1H (o H) o el uso del material enriquecido en 13C en lugar de 12C y similares. Pueden emplearse sustituciones similares para N, O y S. El uso de los isotopos puede ayudar en los aspectos analfticos, asf como los aspectos terapeuticos de la invencion. Por ejemplo, el uso del deuterio puede aumentar la semivida in vivo alterando el metabolismo (velocidad) de los compuestos de la invencion. Estos compuestos pueden prepararse de acuerdo con las preparaciones descritas mediante el uso de reactivos enriquecidos isotopicamente.
Los siguientes ejemplos tienen solamente un proposito ilustrativo y no pretenden, ni deben interpretarse de ninguna manera como limitantes de la invencion.
Los nombres IUPAC de los compuestos mencionados en los ejemplos se generaron con ACD version 8.
A menos que se especifique otra cosa en los ejemplos, la caracterizacion de los compuestos se realiza de acuerdo con los siguientes metodos:
Los espectros de RMN se registran en un Varian de 300 MHz y se adquieren a temperatura ambiente. Los desplazamientos qufmicos se dan en ppm con referencia al TMS interno o a la senal del disolvente residual.
Todos los reactivos, disolventes, catalizadores para los que la sfntesis no se describe se adquieren de proveedores de productos qufmicos, tales como Sigma Aldrich, Fluka, Lancaster, sin embargo, algunos intermedios de reaccion conocidos, para los que se menciona el numero de registro CAS, se prepararon de forma interna con procesos conocidos.
Normalmente, los compuestos de la invencion se purificaron por cromatograffa en columna ultrarrapida.
Se usan las siguientes abreviaturas en los ejemplos:
- DCM
- diclorometano
- MeOH
- metanol
- CD3OD
- metanol deuterado
- NH3
- amoniaco
- Na2SO4
- sulfato sodico
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- MgSO4
- sulfato de magnesio
- EtOAc
- acetato de etilo
- i-PrOH
- iso-propanol
- CDCI3
- cloroformo deuterado
- MPLC
- cromatograffa lfquida de media presion
- DMF
- dimetilformamida
- TEA
- trietilamina
- THF
- tetrahidrofurano
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- TA
- temperatura ambiente
- Boc-L-Valina
- N-( terc-b utoxicarbonil )-L-va lina
- Boc-Glicina
- N-(terc-butoxicarbonil)glicina
Boc-L-Fenilalanina N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina
HCI acido clorhfdrico
H2O agua
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
NaHCO3 bicarbonato sodico
Ejemplo 1
Intermedio 1
5
3-[(S)-1-(1-isobutiril-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido /so-butfrico
A una solucion de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol (1,34 g, 6,2 mmol) en DMF (8 ml) y THF (50 ml) se le anadieron TEA (3,5 ml, 24,8 mmol), DMAP (780 mg, 6,2 mmol) y cloruro de iso-butirilo (2,18 g, 20,5 mmol). La 10 mezcla resultante se agito a TA durante 16 h, se interrumpio con H2O y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por MPLC (acetato de etilo del 0 % al 40 % en hexanos) para producir el Intermedio 1 en forma de un solido.
1H RMN (CD3OD, 8 ppm): 1,15 (d, J = 7,03 Hz, 6H), 1,26 (d, 6H, J = 6,74 Hz), 1,56 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 15 2,58 (sept., J = 7,03 Hz, 1H), 3,34 (sept., J = 7,74 Hz, 1H), 4,42(c, J = 7,03 Hz, 1H), 5,15(s, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H),
7,12-7,15 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
Los Intermedios 2-6 se prepararon de una manera similar al metodo descrito en el Ejemplo 1 partiendo de (S)-[3-(1- (1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol. El cloruro de acilo cloruro usado en cada caso y los resultados se 20 muestran en forma de tabla a continuacion en la Tabla 1.
Tabla 1
- Intermedio numero
- Nombre IUPAC Cloruro de acilo 1 RMN (Disolvente; 5 ppm)
- 2
- 3-{(S)-1 -[1 -(2,2-di metil- propionil)-1H-imidazol-4- il]-etil}-2-metil-bencil ester del acido 2,2- dimetil-propionico Cloruro de pivaloflo (CD3OD): 1,19 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,56 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,42(c, J = 7,03 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,40 (s, 1H).
- 3
- 3-[(S)-1 -(1 -acetil-1 H- imidazol-4-il)-etil]-2-metil- bencil ester del acido acetico Cloruro de acetilo (CD3OD): 1,55 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,39(c, J = 7,03 Hz, 1H), 5,15(s, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,29 (s, 1H).
- 4
- 3-[(S)-1 -(1 -benzoil-1 H- imidazol-4-il)-etil]-2-metil- bencil ester del acido benzoico: Cloruro de benzoflo (CD3OD): 1,58 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,46(c, J = 7,03 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,50-7,63 (m, 3H), 7,65-7,71 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 8/09 (s, 1H).
- 5
- 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3- metil-butiril)-1H-imidazol- 4-il]-etil}-bencil ester del acido 3-metil-butfrico Cloruro de metilbutanoflo (CD3OD): 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 6H), 1,01 (d, J = 6,44 Hz, 6H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,05 (sept., J = 6,44 Hz, 1H), 2,15-2,25 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,81 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 4,42(c, J = 7,03 Hz, 1H), 5,14(s, 2H), 7,07-7,19 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 8,32 (s, 1H).
- 6
- 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3- fenil-propionil)-1H- imidazol-4-il]-etil}-bencil ester del acido 3-fenil- propionico Cloruro de fenilpropanoflo (CD3OD): 1,52 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,64 (t, J = 7,61 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,61 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 7,61 Hz, 2H),3,24 (t, J = 7,61 Hz, 2H), 4,34 (c, J = 7,03 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 7,08-7,248 (m, 14H), 8,25 (s, 1H).
5
Compuesto 1
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido /so-butfrico
El Intermedio 1 se disolvio en MeOH (50 ml) y la mezcla se agito a TA durante 24 h y despues se concentro a 10 presion reducida. El residuo se purifico por MPLC (acetato de etilo al 50 % en hexanos y despues NH3 7 N al 5 %/ MeOH /DCM) para producir el Compuesto 1 en forma de un solido.
1H RMN (CD3OD; 6 ppm): 1,15 (d, J = 7,03 Hz, 6H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,56 (sept., J = 7,03 Hz, 1 H), 4,42(c, J = 7,03 Hz, 1 H), 5,15(s, 2H), 6,70 (s, 1 H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
15
Los Compuestos 2-6 y de la invencion se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, haciendo reaccionar el intermedio correspondiente con metanol. Los resultados se muestran en forma de tabla a continuacion en la Tabla 2.
20
Tabla 2
- Comp. N.°
- Nombre IUPAC Inter. N.° 1RMN (Disolvente, 5 ppm)
- 2
- 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2,2-dimetil-propi6nico ° 1 " VWWv \ H 2 (CD3OD): 1,19 (s, 9H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,42 (c, J = 7,03 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
- 3
- 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido acetico O 1 = \ H 3 (CD3OD): 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,42 (c, J = 7,03 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
- 4
- 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido benzoico 0 ■ 1 ! fV^o"YT\"> H 4 (CD3OD): 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,42(c, J = 7,03 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,55-7,60 (m, 2H), 8,0 (d, J = 7,33 Hz, 2H).
- 5
- 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 3-metil-butmco Nv) \ H 5 (CD3OD): 0,93 (d, J = 7,03 Hz, 6H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,07 (sept., J = 7,03 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 7,03 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 4,42 (c, J = 7,03 Hz, 1H), 5,15(s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
- 6
- 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 3-fenil-propionico 6 (CD3OD): 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,65 (t, J = 7,61 Hz, 2H), 2,91 (t, J =
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Intermedio 7
3-{(S)-1-[1-(2-ferc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bencil ester del acido 2- ferc-butoxicarbonilamino-3-metil-butfrico
A una solucion de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol (216 mg, 1,0 mmol) en DMF (2 ml) y THF (12 ml) se le anadieron EDCI (671 mg, 3,5 mmol), DMAP (427 mg, 3,5 mmol) y Boc-L-Valina (651 mg, 3,0 mmol). La mezcla se agito a TA durante 16 h, se inactivo con H2O y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por una cromatograffa en columna (acetato de etilo al 30 % en hexanos) para producir el Intermedio 7 en forma de un solido de color blanco.
1H RMN (CD3OD; 8 ppm): 0,85-1,01 (m, 12H), 1,20-1,48 (m, 18H), 1,56 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,01-2,20(m, 2H), 2,35 (s, 3H), 4,03(m, 1 H), 4,42 (c, J = 7,03 Hz, 1 H), 4,60-4,65 (m, 1 H), 5,15-5,29 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1 H), 7,33 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).
Ejemplo 4
Intermedio 8
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-ferc-butoxicarbonilamino-3-metil-butfrico
El compuesto del tftulo se preparo a partir del Intermedio 7 (600 mg, 0,98 mmol) en 30 ml de MeOH de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
1H RMN (CD3OD; 6 ppm): 0,85-0,95 (m, 6H), 1,42 (m, 9H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,05 (m, 1 H), 2,33 (s, 3H), 4,00 (d, J = 6,15 Hz, 1 H), 4,40 (c, J = 7,03 Hz, 1 H), 5,15-5,28 (m, 2H), 6,67 (s, 1 H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H).
Ejemplo 5
Compuesto 7
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-amino-3-metil-butfrico
Al Intermedio 8 (390 mg, 0,94 mmol) se le anadio HCl 4 N en dioxano (8 ml). La solucion resultante se agito a TA durante 4 h, despues se inactivo con H2O, se neutralizo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con alcohol isopropflico al 25 % en cloroformo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por una cromatograffa en columna (NH3 7 N al 5 %/MeOH en DCM) para producir el Compuesto 7 en forma de un solido de color blanco.
1H RMN (CD3OD; 6 ppm): 0,85 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 1,96 (sept., J = 6,74 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3H), 3,28 (d, J = 6,74 Hz, 2H), 4,42 (c, J = 7,03 Hz, 1 H), 5,20-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1 H), 7,10-7,12 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1 H).
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Ejemplo 6 Intermedio 9
3-{(S)-1-[1-(2-ferc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bencil ester del acido 2-(2- ferc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butmco
El compuesto del tftulo se preparo a partir del Compuesto 7 (490 mg, 1,55 mmol), Boc-L-Valina (1,01 g, 4,67 mmol), EDCl (1,04 g, 5,42 mmol) y DMAP (671 mg, 5,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3.
1H RMN (CD3OD; 6 ppm): 0,85-0,92 (m, 12H), 1,43 (s, 9H), 1,55 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 1,97 (m, 1 H), 2,14 (sept., J = 6,60 Hz, 1 H), 2,35 (s, 3H), 3,88 (d, J = 7,30 Hz,, 1 H), 4,35 (d, J = 6,90 Hz, 1 H), 4,42(, d, J = 7,03 Hz, 1 H), 5,185,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1 H), 7,10-7,15 (m, 2H),7/17-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo 7
Intermedio 10
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-(2-ferc-butoxicarbonilamino-3-metil-
butirilamino)-3-metil-butfrico
El compuesto del tftulo se preparo a partir del Intermedio 9 (750 mg, 1,05 mmol) en 30 ml de MeOH de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
1H RMN (CD3OD; 6 ppm): 0,89 (d, d, J = 7,03 Hz, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,54 (d, J = 7,33 Hz, 3H), 2,14 (sept., J = 6,74 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 4,35-4,55 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 1 H), 7,56 (s, 1 H).
Ejemplo 8
Compuesto 8
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butfrico
El compuesto del tftulo se preparo a partir del Intermedio 10 (450 mg, 0,87 mmol) en 8 ml de HCl 4 N/Dioxano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5.
1H RMN (CD3OD; 6 ppm): 0,85 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,3 Hz. 3H), 1,14 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 1,94 (sept., J = 5,2 Hz, 1 H), 2,14 (sept., J = 6,2 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3H), 3,18 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,42(c, J = 7,03 Hz, 1 H), 5,21-5,26 (m, 2H), 6,67 (s, 1 H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo 9
Intermedio 11
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-(2-ferc-butoxicarbonilamino-acetilamino)-3- metil-butfrico
El compuesto del tftulo se preparo a partir del Compuesto 8 (405 mg, 1,28 mmol), Boc-glicina (675 mg, 3,86 mmol), EDCI (859 mg, 4,48 mmol) y DMAP (547 mg, 4,48 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. El compuesto del tftulo se purifico por cromatograffa en columna usando NH3 7 N al 5 %/MeOH en DCM.
1H RMN (CD3OD; 6 ppm): 0,89 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 1,55 (d, J = 7,30 Hz, 3H), 2,14 (sept., J = 6,74 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3H), 4,37 (d, J = 5,90 Hz, 1 H), 4,42(c, J = 7,03 Hz, 1 H), 5,20-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1 H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
7,10-7,12 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo 10 Compuesto 9
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butfrico
El compuesto del tftulo se preparo a partir del Intermedio 11 (320 mg, 0,68 mmol) con 10 ml de HCl 4 N/Dioxano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5.
1H RMN (CD3OD; 6 ppm): 0,89 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 2,14 (sept., J = 6,74 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3H), 4,37 (d, J = 5,90 Hz, 1 H), 4,42(c, J = 7,03 Hz, 1 H), 5,20-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1 H), 7,10-7,12 (m, 2H), 7,137,20 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H).
Ejemplo 11
Intermedio 12
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-ferc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propi6nico
El compuesto del tftulo se preparo a partir de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol (216 mg, 1,0 mmol), Boc-L-Fenilalanina (795 mg, 3,0 mmol), EDCI (671 mg, 3,5 mmol) y DMAP (427 mg, 3,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. El Intermedio 12 se purifico por una cromatograffa en columna usando acetato de etilo al 35-100 % en hexano.
1H RMN (CD3OD; 6 ppm): 1,36 (s, 9H), 1,55 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 1 H), 3,05-3,11 (m, 1 H), 4,38(m, 1 H), 4,40(c, J = 7,03 Hz, 1 H), 5,17(s, 2H), 6,69 (s, 1 H), 7,08-7,24 (m, 8H), 7,55 (s, 1 H).
Ejemplo 12
Compuesto 10
3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-amino-3-fenil-propi6nico
El compuesto del tftulo se preparo a partir del Intermedio 12 (240 mg, 0,52 mmol) con 8 ml de HCl 4 N/Dioxano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5.
1H RMN (CD3OD; 6 ppm): 1,54 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,73 (t, J = 6,40 Hz, 1H), 4,40(c, J = 7,03 Hz, 1H), 5,13-5,18(m, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,08-7,12 (m, 5H), 7,13-7,22 (m, 3H), 7,55 (s, 1H).
El siguiente ensayo se uso para demostrar la potencia y selectividad de los compuestos de acuerdo con la invencion.
5
10
15
20
25
Ensayo de entrada de flujo de FLIPR Ca+2
Las celulas HEK 293 que expresan de forma estable el receptor bovino aiA, el receptor humano alfa 2A y la protefna quimerica G Gqi5, se ponen en placas en placas de 384 pocillos recubiertas con poli-D-lisina al 20.000-40.000 celulas por pocillo y se dejaron crecer durante una noche en DMEM complementado con suero fetal bovino al 10 %. Para la evaluacion FLIPR (lector de placas de imagen fluorometrica), las celulas se lavan dos veces con tampon HBSS/HEPES (1 x solucion salina tamponada de Hanks, HEPES 20 mM, pH 7,4) antes de la adicion de Fluo-4-AM (Fluo-4-AM 4 uM, acido pluronico al 0,04 % en tampon HBSS/HEPES), un colorante sensible al calcio. Las celulas se cargan con colorante durante 40 minutes a 37 °C, despues se lavan 4 veces con tampon HBSS/HEPES. Tanto para el ensayo agonista como el antagonista, los compuestos de ensayo se ensayan entre 0,64 nM-10.000 nM.
Para un ensayo agonista, la reaccion se inicia por la adicion de las diluciones apropiadas de compuestos y la senal de calcio transitoria capturada. La altura maxima de la curva de calcio se determina y se utiliza para el calculo de CE50 y la eficacia usando ActivityBase. La norepinefrina es el agonista completo estandar usado para evaluar la actividad de los receptores alfa-1 y alfa-2.
Para un ensayo antagonista, la adicion del farmaco no provoca una senal de calcio transitoria. Sin embargo, el antagonista bloquea la senal de calcio transitoria de la norepinefrina agonista estandar de una manera dependiente de la dosis. La altura maxima de la norepinefrina residual se compara con la altura maxima de la norepinefrina no antagonizada para la determinacion del % de antagonismo.
Tabla 3
Farmacologfa in vitro de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol y sus profarmacos en subtipos
de receptores adrenergicos
- Entrada
- Compuesto Nombre Ensayo FLIPR
- a1A
- a2A
- 1
- Brimonidina 600-2400 (0,3) 5 (0,95)
- 2
- (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol 340-2400 (0,7) 25 (0,9)
- 3
- Compuesto 1 n/a n/a
- 4
- Compuesto 2 n/a n/a
CE50 (ef.) nM. n/a: No activo
Claims (5)
- 510152025303540455055601. Un compuesto seleccionado de entre los siguientes compuestos o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido /so-butfrico;3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2,2-dimetil-propionico; 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido acetico;3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido benzoico;3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 3-metil-butfrico; 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 3-fenil-propionico; 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-amino-3-metil-butfrico; 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butfrico; 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butfrico; y 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-amino-3-fenil-propionico.
- 2. Un compuesto seleccionado de entre los siguientes compuestos o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos:3-[(S)-1-(1-/so-butiril-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido /so-butfrico; 3-{(S)-1-[1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bencil ester del acido 2,2-dimetil-propionico; 3-[(S)-1-(1-acetil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido acetico; 3-[(S)-1-(1-benzoil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido benzoico; 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-bencil ester del acido 3-metil-butfrico;2- metil-3-{(S)-1-[1-(3-fenil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-bencil ester del acido fenil-propionico;3- {(S)-1-[1-(2-ferc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bencil ester del acido 2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butfrico;3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butfrico;3-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bencil ester del acido 2-(2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butfrico;3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3- metil-butfrico;3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencil ester del acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetilamino)-3-metil- butfrico; y3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencilo ester del acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propionico.
- 3. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se ha definido en la reivindicacion 1.
- 4. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se ha definido en la reivindicacion 1 para su uso en un metodo para tratar o prevenir una afeccion o enfermedad aliviada por la activacion de alfa 2A, 2B, 2C, estando la afeccion o enfermedad seleccionada entre glaucoma, presion intraocular elevada, neuropatfa isquemica, neuropatfa optica, dolor, una afeccion degenerativa de la retina, tal como retinopatfadiabetica, ictus, un deficit cognitivo, una afeccion neuropsiquiatrica, dependencia y adicion a las drogas, sfntomas de abstinencia, trastorno obsesivo-compulsivo, obesidad, resistencia a la insulina, una afeccion relacionada con el estres, diarrea, diuresis, congestion nasal, espasticidad, trastorno por deficit de atencion, psicosis, ansiedad, depresion, enfermedad autoinmune, enfermedad de Crohn, gastritis, una enfermedad neurodegenerativa, tal como 5 enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y ALS, acne, degeneracion macular relacionada con la edad, degeneracion macular humeda, degeneracion macular seca, atrofia geografica, edema macular diabetico, un tumor, una herida, inflamacion y oclusion venosa retiniana, perdida de vision, tal como a partir de glaucoma, retinitis pigmentosa o neuritis secundaria a esclerosis multiple, rosacea (dilatacion de los vasos sangufneos justo debajo de la piel), quemadura solar, dano solar cronico, eritema discreto, psoriasis, bochornos asociados a la menopausia, 10 bochornos resultantes de dermatitis orquiectomiatopica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, dermatitis alergica, eritema (rojez) de la piel, telangiectasia (dilataciones de los vasos sangufneos pequenos existentes previamente) de la cara, rinofima (hipertrofia de la nariz con dilatacion folicular), nariz roja y bulbosa, erupciones cutaneas tipo acne, sensacion de ardor o escozor de la cara, ojos irritados, enrojecidos y llorosos, hiperactividad cutanea con dilatacion de los vasos sangufneos de la piel, sfndrome de Lyell, sfndrome de Stevens-Johnson, eritema 15 multiforme menor y eritema multiforme mayor.
- 5. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 3 para su uso en un metodo paratratar o prevenir una afeccion o enfermedad seleccionada de entre las definidas en la reivindicacion 4.20 6. Un compuesto o sal del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4 o una composicionfarmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, donde el dolor se selecciona de entre dolor visceral, dolor corneal, dolor de cabeza, dolor migranoso, dolor por cancer, dolor de espalda, dolor por sfndrome del intestino irritable, dolor muscular y dolor asociado a neuropatfa diabetica.
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