MX2013003002A - Profarmacos de ester de [3-(1-(1h-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil ]metanol. - Google Patents
Profarmacos de ester de [3-(1-(1h-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil ]metanol.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona con nuevos compuestos, profármacos del éster de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfeni l] metanol, los procesos para prepararlos, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como productos farmacéuticos en el tratamiento de afecciones mediadas por los receptores adrenérgicos.
Description
PROFARMACOS DE ESTER DE [3- (1- (1H-IMIDAZOL-4-IL) ETIL) - 2-METILFENIL]METANOL
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se relaciona con el campo de los compuestos farmacéuticos particularmente profármacos del éster de [ 3- ( 1- ( ltf-imidazol-4-il ) etil ) -2-metilfenil ] metanol, y sus enantiómeros . La invención concierne además a los procesos para preparar estos compuestos farmacéuticos, composiciones que los contienen y su uso para el tratamiento y prevención de enfermedades.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los tres receptores adrenérgicos alfa-1 y los tres alfa-2 se han caracterizado por métodos moleculares y farmacológicos. La activación de estos receptores alfa provoca respuestas fisiológicas con aplicaciones terapéuticas útiles .
El compuesto, 4- [1- (2, 3-dimetilfenil) etil] -3íí-imidazol, genéricamente conocido como, medetomidina es un agonista adrenérgico de alfa 2 para usar en la sedación de animales. La sal de hidrocloruro del (S) enantiómero de medetomidina, genéricamente conocida como dexmedetomidina, (S) 4-[l-(2,3-dimetilfenil) etil] -3fí-imidazol, se indica además para usar como un sedante o analgésico en gatos y perros.
El metabolito de dexmedetomidina es (S) [3-(1-(1?G-
Ref. 240116
imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol junto con su mezcla racémica, el compuesto [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, se describen en la literatura en Journal of Chromatography, (1997), 762(1 + 2), 281-291 por Hui, Y.-H y otros.
? 1 -(2 ,3-di metilfenilljetil) - (S)-4-( H2.3-dimetitferal) (3-( H 1 H-im idazo3-4-il)etil>-2- 1 W-im ¡dazo3 eíií)-1H-i:m¡dazoí met_ISeml}nne$anot
CAS 86347- 14-0 CAS 18T255-79-6 CAS 128388-50-7
(R){3-( 1 -{ H-imidazoM- (S)(3-( 1 -{ 1 W-imidazDl-4- il)eü)-2-itne1-lferül)nn«ian o3 ¡J)etil>-2-metilfen¡i:)m etantri
CAS 1240244-32-9 CAS 189255-78-e
El [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) - 2 -metilfenil] metanol se describe en "Synthesis of detomidine and medetomidine metabolites: 1, 2, 3-trisubstituted arenes with 4 ' (5 ' ) -imidazolylmethyl groups" en Journal of Heterocyclic Chemistry (1993), 3.0(6), (1645-1651) de Stoilov y otros
Kavanagh, y otros describen el [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol en ".Synthesis of Possible
Metabolites of Medetomidine { 1- (2 , 3-dimethylphenyl) -1- [imidazol-4 (5) -yl] ethane" en Journal of Chemical Research, Synopses (1993), (4), 152-3.
El [3- (1- (lH-imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil) metanol] se describe por Salonen, y otros en "Biotransformation of Medetomidine in the Rat" en Xenobiotica (1990), 20(5), 471-80.
La Sol. Int. PCT. O 2010093930 Al describe el [3- (1-(lfí-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol y sus (S) y (R) enantiómeros
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona profármacos del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, los procesos para prepararlos, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como productos farmacéuticos . Tras la escisión hidrolítica y/o enzimática de la funcionalidad éster, el compuesto original [3 - ( 1- ( 1H-imidazol-4 - il) etil) -2 -metilfenil] metanol, se libera para actuar como un modulador selectivo de los receptores adrenérgicos alfa 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona profármacos del éster de (S) [3- (1- (ltf-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, los procesos para prepararlos, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como productos farmacéuticos. Tras la escisión hidrolítica y/o enzimática de la f ncionalidad éster, el compuesto original,
el metabolito activo (S) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, se libera para actuar como un modulador selectivo de los receptores adrenérgicos alfa 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona profármacos del éster de ( R) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, los procesos para prepararlos, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como productos farmacéuticos. Tras la escisión hidrolítica y/o enzimática de la funcionalidad éster el compuesto parental ( R) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2 -metilfenil] metanol, se libera para actuar como un modulador selectivo de los receptores adrenérgicos alfa 2.
Estos nuevos compuestos son útiles para el tratamiento o prevención de los mamíferos, incluyendo humanos, en una variedad de afecciones y enfermedades que se alivian por la activación de alfa 2A, 2B, 2C, incluyendo pero sin limitarse a tratar o prevenir el glaucoma, presión intraocular elevada, neuropatías isquémicas, neuropatía óptica, dolor, dolor visceral, dolor corneal, dolor de cabeza, migraña, dolor por cáncer, dolor de la espalda baja, dolor por el síndrome del intestino irritable, dolor muscular y dolor asociado con la neuropatía diabética, el tratamiento de la retinopatía diabética, otras afecciones degenerativas de la retina, apoplejía, déficit cognitivo, afecciones neuropsiquiátricas , dependencia y adicción a los fármacos, síntomas de
abstinencia, trastornos obses vo-compuls os , obesidad, resistencia a la insulina, afecciones relacionadas con el i estrés, diarrea, diuresis, congestión nasal, espasticidad, trastorno de déficit de atención, psicosis, ansiedad, : depresión, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad de Crohn, gastritis, ALS de Alzheimer y Parkinson otras enfermedades neurodegenerativas, afecciones dermatológicas, eritema de la piel (enrojecimiento) e inflamación, acné, degeneración macular relacionada con la edad, degeneración macular húmeda, degeneración macular seca, atrofia geográfica, edema macular diabético, tumores, curación de heridas, inflamación y ; oclusión de la vena retinal, mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión a partir de afecciones que incluyen ! glaucoma, retinitis pigmentosa y neuritis secundaria a la esclerosis múltiple, rosácea (dilatación de los vasos sanguíneos justo bajo la piel),, quemadura solar, daño solar crónico, eritemas discretos, psoriasis, acné rosácea, sofocos asociados con la menopausia, sofocos resultantes de orquiectomía, dermatitis atópica, fotoenvej ecimiento, dermatitis seborreica, dermatitis alérgica, enrojecimiento de la piel, telangiectasia (dilataciones de pequeños vasos sanguíneos previamente existentes) de la cara, rinofimia ¡ (hipertrofia de la nariz con dilatación folicular) , nariz roja protuberante, erupciones en la piel similar al acné ¡ (pueden exudar o formar costras) , sensación de ardor o escozor en la cara, ojos enrojecidos y llorosos e irritados, eritema de la piel, hiperactividad cutánea con dilatación de los vasos sanguíneos de la piel, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor y otras enfermedades inflamatorias de la piel .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con nuevos compuestos que son profármacos del éster de [3-(l-(lif-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol de (S) [3-(l-(lJí-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol y de {R) [3-(l-(2tf-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol como agonistas de alfa-2 con utilidad terapéutica.
En una modalidad preferida la presente invención se relaciona con profármacos del éster de (S) - [3- (1-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol como agonistas de alfa-2 con utilidad terapéutica. Tras la escisión hidrolítica o enzimática de la funcionalidad éster, el compuesto original, el metabolito activo (S) - [3- (1- (lH-imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil] metanol, se libera para actuar como un modulador selectivo de los receptores adrenérgicos alfa 2.
En un aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende, que consiste prácticamente en, o consistente en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los enantiómeros, diastereoisómeros , hidratos, solvatos, formas cristalinas e isómeros individuales, tautómeros o sales! farmacéuticamente aceptables de estos .
En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende, que consiste ; prácticamente en, o consistente en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de (S) [3-(1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los i enantiómeros, diastereoisómeros, hidratos, solvatos, formas cristalinas e isómeros individuales, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de estos.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende, que consiste prácticamente en, o consistente en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de (R) [3-(1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los enantiómeros, diastereoisómeros, hidratos, solvatos, formas cristalinas e isómeros individuales, tautómeros o sales : farmacéuticamente aceptables de estos.
Los "prof rmacos" se refieren con frecuencia mediante el término "derivados metabólicamente escindibles" que se ; refieren a formas del compuesto que se transforman rápidamente in vivo al compuesto original de acuerdo con la invención, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Así, los j profármacos son compuestos que contienen grupos que se eliminan mediante la biotransformación antes de exhibir su acción farmacológica. Tales grupos incluyen porciones que se escinden fácilmente in vivo del compuesto que los contiene, compuesto que después de la escisión permanece o se vuelve farmacológicamente activo. Tales grupos escindibles metabólicamente forman una clase bien conocida por los practicantes de esta materia. Estos incluyen, pero sin limitarse a los grupos como alcanoilo (es decir acetilo, propionilo, butirilo, y similares) , aroilo carbocíclico no sustituido y sustituido (tales como, benzoilo, benzoilo sustituido y- 1- y 2-naftoilo) , alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo) , trialquilsililo (tales como trimetil- y trietilsililo) , monoésteres formados con ácidos dicarboxílieos (tal como succinilo) , fosfato, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfinilo y similares. Los compuestos que contienen los grupos escindibles metabólicamente tienen la ventaja de que pueden exhibir una biodisponibilidad mejorada como resultado de la solubilidad y/o la velocidad de absorción conferida al compuesto original en virtud de la presencia del grupo escindible metabólicamente. (T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery System", Vol . 14 del A.C.S. Symposium Series; "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987) .
En un aspecto, la invención por lo tanto proporciona un compuesto de la Fórmula I, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos individuales, sus solvatos individuales, sus formas cristalinas individuales, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos,
Fórmula I
en donde
1 es H o C 1-3 alquilo;
R2 es H o C i-3 alquilo;
R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y
R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.
En un aspecto preferido, la invención por lo tanto proporciona un compuesto de la Fórmula II, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos individuales, sus solvatos individuales, sus formas cristalinas individuales, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos,
Fórmula II
en donde
R1 es H o C 1-3 alquilo;
R2 es H o C 1-3 alquilo;
R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y
R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.
En otro aspecto, la invención por lo tanto proporciona un compuesto de la Fórmula III, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos individuales, sus solvatos individuales, sus formas cristalinas individuales, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos,
Fórmula III
en donde
R1 es H o C i-3 alquilo;
R2 es H o C i-3 alquilo;
R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y
R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de las distintas porciones químicas que componen los compuestos de la invención y están destinadas a aplicarse uniformemente en toda la descripción y las reivindicaciones a menos que expresamente se indique de cualquier otra forma.
El término "alquilo" como se usa en la presente, se define como que incluye una porción alcano monovalente : saturada que tiene porciones alcano lineales' o ramificadas o combinaciones de los mismos y que contiene 1-10 átomos de carbono, preferentemente. 1-8 átomos de carbono y con mayor : preferencia 1-4 átomos de carbono. Las porciones alquilo pueden ser opcionalmente sustituidas por, pero sin limitarse a, grupos amino, grupos arilo, halógenos. Un metileno (-CH2-) ' puede ser reemplazado por carbonilo, -NH-, carboxilo, amida, azufre o por oxígeno. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, sec-butilo, ¦ pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, hexilo, iso-hexilo, 3-metil-butilo, 2-amino-N-isobutil acetamida, iso-butilo, terc-butilo, iso-propilo, etilfenilo, metilfenilo, 2-amino-3- ¡ metil-butanamida-N-2-metil-l-propilo, l-amino-2-metil-prop-l-ilo.
El término "heterociclo" , como se usa en la presente, : se define como un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros aromático o no aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O o N o S o combinaciones de los , mismos, que interrumpen la estructura del anillo carbocíclico . Los heterociclos pueden ser opcionalmente sustituidos por, pero sin limitarse a, grupos Ci-6 alquilo, ; amino, halógeno, -0(Ci-6 alquilo), -OC(0) (C1-6 alquilo), C(0)0( Ci-6 alquilo), -NHC(0) ( C1- 6 alquilo), - C (0) H ( C1- 6 ! alquilo), - S ( Ci- 6 alquilo). Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, furilo, pirrilo, piridil, pirimidilo, tienilo, ¡ isotiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, ! pirazolilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, purinilo, carbazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,5- ¡ tiadiazolilo, 1, 2 , 4-tiadiazolilo, isooxazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, ¡ quinoxalinilo, xantinilo, hipoxantinilo, pteridinilo, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo .
El término "arilo" , como se usa en la presente, se define como que incluye una porción orgánica derivada de un hidrocarburo aromático que consiste de un anillo monocíclico o bicíclico que contiene 6-10 átomos de carbono al eliminar " un átomo de hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. Los grupos arilo pueden ser opcionalmente sustituidos por, pero sin limitarse a, grupos Ci-6 alquilo, amino, halógeno, -0( Ci- 6 alquilo), -OC(0) ( Ci- 6 alquilo), - C(0)0( C1- 6 alquilo),
NHC (O) (Ci-6 alquilo), -C(0) NH (C1-6 alquilo), - S ( C1- 6 alquilo). Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, fenilo, naftilo. j El término "H" como se usa en la presente se refiere a
un átomo de hidrógeno
El término "O" como se usa en la presente se refiere a un átomo de oxígeno .
El término "S" como se usa en la presente se refiere a un átomo de azufre.
El término "N" como se usa en la presente se refiere a un átomo de nitrógeno.
El término "amino" como se usa en la presente se refiere a un grupo de la fórmula -NH2.
El término "amida" como se usa en la presente se refiere a un grupo de la fórmula -C(0)NH- o -NHC(O)-.
El término "halógeno" , como se usa ' en la presente se refiere a un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor.
• El término "carbonilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo de la fórmula -C=0.
El término "carboxilo" , como se usa en la presente se refiere a un grupo de la fórmula -C(0)0- o -0C(0)-.
Generalmente R1 es H o C i-3 alquilo. El R1 preferido es C !-3 alquilo. El R1 más preferido es metilo.
Generalmente R2 es H o C i-3 alquilo. El R2 preferido es C 1-3 alquilo. El R2 más preferido es metilo.
Generalmente R3 es H, C i-i0 alquilo, heterociclo y arilo. El R3 preferido es H, fenilo o C i-i0 alquilo. El R3 más preferido es H.
Generalmente R es C i-10 alquilo, heterociclo o arilo.
El R preferido es metilo, iso-butilo, tere-butilo, íso-propilo, etilfenilo, fenilo, 2-amino-l-feniletilo, 2- (2-amino-3-metil-butirilamino) -2-metil-prop-l-ilo, l-amino-2-metil-prop-l-ilo, 2- (2-amino-acetilamino) -2-metil- prop-1-ilo. Los grupos R más preferidos son tere-butilo, iso-propilo.
Como se usa en la presente, "tautómero" se refiere a la migración de protones entre enlaces sencillos y dobles adyacentes. El proceso de tautomerización es reversible. Los compuestos descritos en la presente pueden experimentar cualquier tautomerización posible que esté dentro de las características físicas del compuesto. Lo siguiente es un ejemplo de tautomerización que puede ocurrir en los compuestos descritos en la presente:
Los compuestos de la invención son:
3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butírico;
3- [ (5) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2 , 2 -dimetil-propiónico;
3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido acético;
3- [ (S) -1- ( 1H- imidazol- - il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido benzoico;
3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3 -metil-butírico;
3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3-fenil-propiónico;
3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-metil-butírico;
3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-3-metil-butirilamino) -3 -metil-butírico;
3- [ (S) -1- (lfí-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-acetilamino) -3-metil-butírico;
3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-fenil-propiónico.
Los productos intermedios de la invención son:
3- [ (S) -1- (l-iso-butiril-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butírico;
3- { (S) -1- [1- (2, 2-dimetil-propionil) -lH-imidazol-4-il] -etil } -2-metil-bencil éster del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico;
3- [ (S) -1- (l-acetil-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido acético;
3- [ (S) -1- (l-benzoil-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido benzoico;
2-metil-3- { (S) -1- [1- (3-metil-butiril) -lH-imidazol-4-il] -etil } -bencil éster del ácido 3-metil-butírico;
2-metil-3- { (S) -1- [1- (3-fenil-propionil) -lH-imidazol-4-il] -etil} -bencil éster fenil-propiónico;
3- { (S) -1- [1- (2- terc-butoxi carbonilamino-3-metil-butiril) -lH-imidazol-4-il] -etil} -2-metil-béncil éster del ácido 2- tere-butoxicarbonilamino- 3 -metil -butírico ;
3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico;
3-{ (S)-l-[l-(2- terc-butoxicarbonilamino-3 -metil-butiril) -lH-imidazol-4-il] -etil} -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2- terc-butoxicarbonilamino-3 -metil-butirilamino) -3-metil-butírico
3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2- terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -3 -metil -butírico;
3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2- erc-butoxicarboriilamino-acetilamino) -3-metil-butírico;
3- [ {S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico.
Algunos compuestos de la Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III y algunos de sus productos intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración {R) o (S) , la notación (i?) y {S) se usa en correspondencia con las reglas descritas en Puré Appli. Chem. (1976), 45, 11-13.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas . Aunque no ¡ se indica explícitamente en la fórmula anterior, se pretende que tales formas estén incluidas dentro del alcance de la: presente invención.
Los compuestos de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula
III y sus sales pueden estar en forma de un solvato, el cual¦ se incluye dentro del alcance de la presente invención. Tales ¡ solvatos incluyen por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares .
El término "sales f rmacéuticamente aceptables" se ,
I
refiere a sales o complejos que mantienen la actividad biológica deseada de los compuestos anteriormente ' identificados y que exhiben efectos toxicológicos indeseados mínimos o nulos. Las "sales farmacéuticamente aceptables" de acuerdo con la invención incluyen las formas de sales ácidas ! o básicas, no tóxicas terapéuticamente activas, que son capaces de formar los compuestos de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III. :
La forma de sal de adición ácida de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III que aparece en su forma libre como una base puede obtenerse por tratamiento de la ¡ base libre con un ácido adecuado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, pero sin limitarse a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, acido nítrico y similares; o un ácido orgánico tal como, por ejemplo, pero sin limitarse a, ácido cítrico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftaleno-sulfónico, naftalenodisulfónico, y ácido poligalacturónico así como sales de adición básicas tales como las formadas con metales de alcalinos o alcalinos térreos tales como sodio, potasio y calcio y similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (Eds) , Verlag Helvética Chemica Acta- Zürich, 2002, 329-345) .
Los compuestos pueden administrarse además como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por aquellos con experiencia en la materia, las que incluyen específicamente, pero no se limitan a la sal de amonio cuaternario de la Fórmula -NY+Z~, en donde Y es hidrógeno, alquilo, o bencilo, y Z es un contraión, que incluye pero sin limitarse a, cloruro, bromuro, yoduro, -0-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, o carboxilato (tales como fumarato, benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinnamoato, mandeloato, benziloato, y difenilacetato) .
En otra modalidad de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable de este. La frase "farmacéuticamente aceptable" significa que el portador, diluyente o excipiente debe ser j compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor del mismo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente ; invención se pueden usar en forma de un sólido, una solución, una emulsión, una dispersión, un parche, una micela, un liposoma, y similares, en donde la composición resultante ; contiene uno o más compuestos de la presente invención, tales : como un ingrediente activo, en mezcla con un portador o excipiente orgánico o inorgánico para las aplicaciones j entérales o parenterales . Los compuestos de la invención pueden combinarse, por ejemplo, con los portadores no tóxicos, farmacéuticamente aceptables usuales para tabletas, gránulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, 1 suspensiones, y cualquier otra forma adecuada para su uso. Los portadores que se pueden usar incluyen pero sin limitarse a, glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina, manitol, pasta1 de almidón, trisilicato magnésico, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de papa, urea, triglicéridos de longitud de cadena media, dextranos, y otros ! portadores adecuados para usar en la fabricación de preparaciones, en forma sólida, semisólida, o líquida. Adicionalmente se pueden usar agentes. auxiliares, ¡ estabilizantes, de espesamiento y colorantes y perfumes. Los compuestos de la invención se incluyen en la composición ; farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el | efecto deseado sobre el proceso o condición de la enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención pueden estar en una forma adecuada para usar por vía oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o , aceitosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, ! cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las¦ composiciones destinadas para usar por vía oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la fabricación de las composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente¦ edulcorante tal como sacarosa, lactosa, o sacarina, agentes ; aromatizantes tales como menta, aceite de menta verde o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Las tabletas que contienen los compuestos de la invención en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables pueden fabricarse además : por métodos conocidos. Los excipientes usados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; (2) agentes granulantes y desintegrantes tales como almidón de maíz, almidón de papa o ácido algínico; ( 3 ) agentes aglutinantes tales como goma de tragacanto, almidón de maíz, I gelatina o acacia, y ( 4 ) agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o recubiertas por técnicas ; conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proporcionan una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, j puede emplearse un material de retraso del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. En algunos casos, las formulaciones para usar por vía oral; pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en donde los compuestos de la invención se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de ; calcio o caolín. Ellas además pueden estar en forma de : cápsulas de gelatina blanda en donde los compuestos de la invención se mezclan con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. ! Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con métodos conocidos usando | agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una suspensión o solución inyectable estéril en un diluente o j solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Los aceites fijos! estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo suave que incluye mono- o diglicéridos , ácidos grasos (que incluyen ácido oleico) , aceites vegetales de origen natural como aceite de sésamo, aceite de nuez de , coco, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, ' etc., o vehículos grasos sintéticos como oleato de etilo o similares. Los amortiguadores, conservantes, antioxidantes, y; similares se pueden incorporar según se requiera.
La presente invención se relaciona además con el uso de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, o una! sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la aplicación terapéutica. La presente invención se relaciona además con un método para ' fabricar un medicamento con. fines de aplicación terapéutica en donde se usa un compuesto que tiene la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III general, o a una sal o derivado farmacéuticamente activo del mismo.
Dado que los sujetos individuales pueden presentar una,' amplia variación en la gravedad de los síntomas y cada fármaco tiene sus características terapéuticas únicas, el modo preciso de administración y la dosificación empleada \ para cada sujeto se deja a la discreción del médico. Al paciente se le administra el compuesto por vía oral en cualquier forma aceptable, tal como una tableta, líquido, cápsula, polvo y similares, u otras rutas pueden ser deseables o necesarias, particularmente si el paciente sufre de náuseas. Tales otras rutas pueden incluir, sin excepción, los modos de suministro transdérmico, subcutáneo parenteral,. intranasal, a través de un implante de endoprótesis , intratecal, intravítreo, tópico en el ojo, fondo del ojo, intramuscular, intravenoso, e intrarrectal . La cantidad real del compuesto a administrarse en cualquier caso dado será determinada por un médico teniendo en cuenta las circunstancias relevantes, tales como la gravedad de la afección, la edad y el peso del paciente, la condición física general del paciente, la causa de la afección, y la vía de administración. Además, las formulaciones se pueden diseñar para retrasar la liberación del compuesto activo durante un período de tiempo dado, o para controlar cuidadosamente la cantidad del fármaco liberado en un tiempo dado durante el curso de la terapia.
Los profármacos del éster de [3- (1- ( 1H- imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil] metanol, de (S) [3- (1- (1H- imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil] metanol o de (i?) [3- (1- (lH-imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil] metanol y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar por diferentes vías, que incluyen, pero sin limitarse a gotas de los ojos tópicas, inyección directa, aplicación en la parte posterior de los ojos o formulaciones que pueden mejorar adicionalmente la duración de las acciones tales como un comprimido de ! liberación lenta, suspensión, gel, o. dispositivos de suministro sostenido tal como cualquier sistema de suministro de fármaco adecuado (DDS, por sus siglas en inglés) conocido en la materia. Aunque se prefiere la administración tópica, este compuesto puede usarse además en un implante intraocular como se describe en la patente de Estados Unidos 7,931,909 ! que se incorpora por este medio como referencia. Tales implantes intraoculares biocompatibles incluyen profármacos del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] : metanol, de (S) [3- (1- (ltf-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] : metanol o de {R) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol y un polímero asociado con profármacos del éster de [3- (1- (1H- imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, de (5) :
[3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) - 2 -metilfenil] metanol o de {R)
[3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol par facilitar la liberación de estos en un ojo por un período [ extendido de tiempo.
Las formulaciones oftálmicas de los productos del fármaco se conocen bien en la técnica y se descritos en, por ! ejemplo, las solicitudes de patente de Estados Unidos con núm. de publicación 20050059583; núm. 20050277584; la patente de Estados Unidos núm. 7,297,679; y núm. i 20070015691; y las patentes de Estados Unidos núms. ! 5,474,979 y 6,582,718, las descripciones de todas estas se incorpora en la presente como referencia. Los profármacos i del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, de (S) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] ¡ metanol o de (R) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol pueden formularse con componentes que mejoran la ; eficacia como se describe en la patente de Estados Unidos número 7,491,383 B2 , la que se incorpora en la presente como i referencia en su totalidad.
Con respecto a la referencia de la presente invención a , un compuesto o compuestos, está destinada a abarcar ese compuesto en cada una de sus formas isoméricas y mezclas de estos posibles a menos que la forma isomérica particular se : refiera específicamente.
j
La presente invención re refiere además a un proceso : para preparar los compuestos que tienen la Fórmula I, Fórmula : II o Fórmula III general.
El esquema de síntesis que se expone más abajo, ilustra cómo se preparan los compuestos de acuerdo con la ; invención. Aquellos con experiencia en la materia serán capaces de modificar o adaptar de manera rutinaria el ¡ siguiente esquema para sintetizar cualquier compuesto de la invención cubierto por la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula; III.
Esquema general para sintetizar profármacos del éster de (S) - [3- (1- (ltf-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil]
metanol
Producto
(S)-p-(1 -<1 H-¡midazol-4-il)etiq-2- R
meSfenil] metanol intermedio
fvteOH
R'es H
En una primera etapa (S) - [3- (1- (ltf-imidazol-4-il) etil) -2 -metilfenil] metanol (CAS 189255-79-6) puede reaccionar con el cloruro de acilo deseado, en presencia de N, N-dimetil 1 formamida (DMF) , tertahidrofurano (THF) , trietilamina (TEA) y 4-dimetil aminopiridina (DMAP) . Después de un tratamiento ¡ típico por extracción, el residuo se puede purificar por cromatografía en líquido de media presión (MPLC) (0% a 40% de acetato de etilo en hexanos) para producir el compuesto , intermedio como un sólido.
En una segunda etapa, el producto intermedio obtenido en ¡ la primera reacción, puede reaccionar con metanol (MeOH) . El residuo puede purificarse por MPLC (50% de acetato de etilo en; hexanos, después 5% amoniaco 7N/ metanol /diclorometano) para producir el compuesto deseado como un sólido.
Debe entenderse que tanto la descripción general
anterior como la descripción detallada siguiente son sólo ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de la ¡ invención reivindicada. Como se usa en este documento, el uso del singular incluye el plural a menos que específicamente se ; indique lo contrario.
La presente invención incluye todos los compuestos farmacéuticamente aceptables isotópicamente enriquecidos. Cualquier compuesto de la invención puede contener uno o más átomos isotópicos enriquecidos o diferentes de la relación ; natural tal como deuterio 2H (o D) en lugar de protio 1H (o H) o el uso del material enriquecido en 13 C en lugar de 12C y: similares. Pueden emplearse sustituciones similares para N, O y S . El uso de los isótopos puede ayudar en los aspectos ¡ analíticos así como terapéuticos de la invención. Por ejemplo, el uso del deuterio puede aumentar la vida media in : vivo al alterar el metabolismo (velocidad) de los compuestos de la invención. Estos compuestos pueden prepararse de acuerdo con las preparaciones descritas mediante el uso de reactivos enriquecidos isotópicamente.
Los siguientes ejemplos tienen solamente un propósito: ilustrativo y no se pretende, ni deben interpretarse de ninguna manera como limitantes de la invención. Aquellos con . experiencia en la materia apreciarán que pueden realizarse variaciones y modificaciones de los siguientes ejemplos sin ' exceder el espíritu o alcance de la invención.
Los nombres IUPAC de los compuestos mencionados en los ejemplos se generaron con la versión ACD 8.
A menos que se especifique de cualquier otra forma en los ejemplos, la caracterización de los compuestos se realiza ¡ de acuerdo con los siguientes métodos:
Los espectros NMR se registran en Varían a 300 MHz y se; adquieren a temperatura ambiente . Los desplazamientos químicos se dan en ppm con referencia al TMS interno o a la · señal del solvente residual.
Todos los reactivos, solventes, catalizadores para los! que la síntesis no se describe se adquieren de los proveedores de productos químicos, tales como Sigma Aldrich, ' Fluka, Lancaster, sin embargo, algunos productos intermedios de reacción conocidos, para los cuales se menciona el número1 de registro CAS, se prepararon en-casa de acuerdo con, procedimientos conocidos.
Usualmente los compuestos de la invención se purificaron por cromatografía rápida de columna.
Las siguientes abreviaturas se usan en los ejemplos:
DCM diclorometano
MeOH metanol
CD3OD metanol deuterado
NH3 amoniaco
Na2S04 sulfato de sodio
DMF N, N-dimetilformamida
MgS04 sulfato de magnesio
EtOAc acetato de etilo
i-PrOH iso-propanol
CDCI3 cloroformo deuterado
MPLC Cromatografía líquida de media
presión
D F dimetilformamida
TEA trietilamina
THF tetrahidrofurano
DMAP 4-dimetilaminopiridina
RT temperatura ambiente
Boc-L-Valina N- ( erc-butoxicarbonil ) -L-valina Boc-Glicina N- ( erc-butoxicarbonil ) glicina
Boc-L-fenilalanina N- ( terc-butoxicarbonil) -L- fenilalanina
HCl ácido clorhídrico
H20 agua
EDCI l-etil-3- (3-dimetilaminopropil)
carbodiimida
NaHC03 bicarbonato de sodio
EJEMPLO 1
Producto Intermedio 1
3- [ (S) -1- (l-isobutiril-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butírico
A una solución de (S) - [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol (1.34g, 6.2mmol) en DMF (8ml) y THF (50ml) , se añadieron TEA (3.5ml, 24.8mmol) , DMAP (780mg, 6.2mmol) e iso-butiril cloruro (2.18g, 20.5mmol) . La mezcla resultante se agitó a RT por 16 h, se apagó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na2S04, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por MPLC (0% a 40% acetato de etilo en hexanos) para producir el Producto intermedio 1 como un sólido.
1H-NMR (CD3OD, d ppm) : 1.15 (d, J=7.03Hz, 6H) , 1.26 (d, 6H, J=6.74Hz) , 1.56 (d, J=7.03Hz, 3H), 2.34 (s, 3H) , 2.58 (hept, J=7.03Hz, 1H) , 3.34(hept, J=7.74Hz, 1H) , 4.42(q, J=7.03Hz, 1H) , 5.15(s, 2H) , 7.07-7.10 (m, 2H) , 7.12-7.15 (m, 1H) , 7.31 (S, 1H) , 8.35 (s, 1H) .
Los Productos intermedios 2-6 se prepararon de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1 comenzando con (S) - [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol.
El cloruro de acilo usado en cada caso y los resultados se tabulan más abajo en la Tabla 1.
Tabla 1
Ejemplo 2
Compuesto 1
3 - [ (S) -1- (lff-imidazol-4-il) -etil] -2 -metil-bencil éster del ácido iso-butírico
El Producto intermedio 1 se disolvió en MeOH (50ml) y la mezcla se agitó a RT por 24 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por MPLC (50% acetato de etilo en hexanos, después 5% NH3 7N/ MeOH /DCM) para producir el Compuesto 1 como un sólido.
XH-NMR (CD30D; d ppm) : 1.15 (d, J=7.03Hz, 6H) , 1.54 (d, J=7.03Hz, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.56 (hept, J=7.03Hz, 1H) , 4.42(q, J=7.03Hz, 1H) , 5.15(s, 2H) , 6.70 (s, 1H) , 7.07-7.10 (m, 2H) , 7.12-7.15 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) .
Los Compuestos 2-6 y de la invención se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, reaccionando el Producto intermedio correspondiente con metanol. Los resultados se tabulan más abajo en la Tabla 2.
Tabla 2
Ejemplo 3
Compuesto intermedio 7
3-{ (S) -1- [1- (2-terc-butoxi carbonilamino-3-metil- butiril) -lH-imidazol-4-il] -etil} -2 -metil-bencil éster del ácido 2 - ere -butoxicarbonilamino- 3 -metil -butírico
A una solución de {S) - [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol (216mg, l.Ommol) en DMF (2ml) y THF
(12ml) se añadieron EDCI (671mg, 3.5mmol) , DMAP (427mg, '< 3.5mmol) y Boc-L-Valina (651mg, 3.0mmol) . La mezcla se agitó a RT por 16 h, se apagó con H20 y se extrajo con acetato de i etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera, y se secaron sobre Na2S04, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (30% acetato de etilo en hexanos) para producir el ¡ Producto intermedio 7 como un sólido blanco.
Hl-NMR (CD30D; d ppm) : 0.85-1.01 (m, 12H) , 1.20-1.48 (m, , 18H) , 1.56 (d, J=7.03Hz( 3H) , 2.01-2.20 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 4.03 (m, 1H) , 4.42 (q, J=7.03Hz, 1H) , 4.60-4.65 {ra, 1H) , 5.15- ¦ 5.29 (m, 2H) , 7.10-7.20 (m, 2H) , 7.20-7.25 (m, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) .
Ejemplo 4
Producto Intermedio 8
3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2 -tere -butoxicarbonilamino- 3 -metil -butírico
El compuesto del título se preparó a partir del ' Producto intermedio 7 (600mg, 0.98mmol) en 30ml de MeOH de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
1H- MR (CD3OD;5 ppm ) : 0.85-0.95 (m, 6H) , 1.42 (m, 9H) , 1.54 (d, J=7.03Hz, 3H) , 2.05 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 4.00 (d, : J=6.15Hz, 1H) , 4.40 (q, J=7.03Hz, 1H) , 5.15-5.28 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 7.10-7.20 (m, 2H) , 7.20-7.25 (m, 1H) , 7.55 (s, j 1H) .
Ejemplo 5
Compuesto 7
3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] - 2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-metil-butírico
Al Producto intermedio 8 (390mg, 0.94ramol) se añadió, HC1 4N en dioxano (8ml) . La solución resultante se agitó a RT por 4 h, después se apagó con H20, se neutralizó con NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con 25% alcohol isopropílico en cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre i
Na2S04/ y se concentraron a presión reducida. El residuo se ' purificó por cromatografía de columna (5% NH3 7N/MeOH en DCM) para producir el Compuesto 7 como un sólido blanco.
hl-NMR (CD3OD; d ppm) : 0.85 (d, J=6.74Hz, 3H) , 0.91 (d, J=6.74Hz, 3H) , 1.54 (d, J=7.03Hz( 3H) , 1.96 (hept, J=6.74Hz, : 1H) , 2.33 (s, 3H) , 3.28 (d, J=6.74Hz, 2H) , 4.42 (q, J=7.03Hz, 1H) , 5.20-5.25 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 7.10-7.12 (m, 2H) , ¦ 7.13-7.20 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) .
Ejemplo 6
Producto Intermedio 9
3-{ (S) -1- [1- (2 -terc-butoxicarbonilamino-3 -metil- butiril) - lH-imidazol-4 -il] -etil} -2 -metil-bencil éster del ácido 2- (2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -3- metil-butírico
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto 7 (490mg, 1.55mmol), Boc-L-Valina (l.Olg, 4.67mmol), EDCI (1.04g, 5.42mmol) y DMAP (671mg, 5.5mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3.
"""H- MR (CD3OD; d ppm) : 0.85-0.92 (m, 12H) , 1.43 (s, 9H) , 1.55 (d, J=7.03Hz, 3H) , 1.97 (m, 1H) , 2.14 (hept, J=6.60Hz, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 3.88 ' (d, J=7.30Hz,, 1H) , 4.35 (d, J=6.90Hz, 1H) , 4.42(, d, J=7.03Hz, 1H) , 5.18-5.25 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 7.10-7.15 (m, 2H) , 7/17-7.20 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) .
Ejemplo 7
Producto Intermedio 10
3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil- butirilamino) -3-metil-butírico
El compuesto del título se preparó a partir del Producto intermedio 9 (750mg, 1.05mmol) en 30ml de MeOH de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
1H- MR (CD30D ; d ppm) : 0 . 89 ( d , d , J=7.03H z , 6H ) , 1.44 (S, 9H) , 1.54 (d, J=7.33Hz, 3H) , 2.14 (hept, J=6.74Hz, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 3.74 (s, 2H) , 4.35-4.55 (m, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 7.10-7.17 (ra, 2H) , 7.19-7.23 (m, 1H) , 7.56 (s, 1H) .
Ejemplo 8
Compuesto 8
3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2 -metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-3-metil-butirilamino) - 3 -metil -butírico
El compuesto del título se preparó a partir del Producto intermedio 10 (450mg, 0.87mmol) en 8ml de HCl 4N/Dioxano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5.
^- MR (CD3OD; d ppm) : 0.85 (d, J=7.03Hz, 3H) , 0.91 (d, J=6.74HZ, 3H) , 0.92 (d, J=7.3HZ. 3H) , 1.14 (d, J=6.2Hz, 3H) , 1.54 (d, J=7.03Hz, 3H) , 1.94 (hept, J=5.2Hz, 1H) , 2.14 (hept, J=6.2Hz, 1H) , 2.33 (3, 3H) , 3.18 (d, J=5.2Hz, 1H) , 4.34 (d, J=6.2Hz, 1H) , 4.42(q, J=7.03Hz, 1H) , 5.21-5.26 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 7.10-7.15 (m, 2H) , 7.18-7.20 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) .
Ejemplo 9
Producto Intermedio 11
3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-terc-butoxicarbonilamino-acetilamino) -3-metil- butírico
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto 8 (405mg, 1.28mmol), Boc-Glicina ( 675mg, 3.86mmol) , EDCI(859mg, 4.48mmol) y DMAP(547mg, 4.48mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. El compuesto del título se purificó por cromatografía de columna usando 5% de NH3 7N/MeOH en DCM.
1H-NMR (CD3OD; d ppm) : 0.89 (d, J=6.74Hz, 3H) , 0.91 (d, J=6.74Hz, 3H) , 1.55 (d, J=7.30Hz, 3H) , 2.14 (hept, J=6.74Hz, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 4.37 (d, J=5.90Hz, 1H) , 4.42(q, J=7.03Hz, 1H) , 5.20-5.25 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 7.10-7.12 (m, 2H) , 7.13-7.20 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) .
Ejemplo 10
Compuesto 9
3 -[ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2 -metil-bencil éster del ácido 2- (2 -amino-acetilamino) -3 -metil-butírico
El compuesto del título se preparó a partir del Producto intermedio 11 (320mg, 0.68mmol) con 10ml de HC1 4N/Dioxano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5.
""¦H-N R (CD30D; d ppm): 0.89 (d, J=6.74Hz( 3H) , 0.91 (d, J=6.74Hz, 3H) , 2.14 (hept, J=6.74Hz, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 4.37 (d, J=5.90Hz, 1H) , 4.42(q, J=7.03Hz, 1H) , 5.20-5.25 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H), 7.10-7.12 (m, 2H) , 7.13-7.20 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) .
Ejemplo 11
Producto Intermedio 12
3- [ (S) -1- (lff-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-[3-(1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol (216mg, l.Oramol), Boc-L-fenilalanina (795mg, 3.0mmol), EDCI(671rag, 3.5mmol) y DMAP(427mg, 3.5mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. El Producto intermedio 12 se purificó por a cromatografía de columna usando 35-100% de acetato de etilo en hexano.
1H- MR (CD30D; d ppm) : 1.36 (s, 9H) , 1.55 (d, J=7.03Hz, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.85-2.95 (m, 1H) , 3.05-3.11(m, 1H) , 4.38(m, 1H) , 4.40(q, J=7.03Hz, 1H) , 5.17(s, 2H) , 6.69 (s, 1H) , 7.08-7.24 (m, 8H) , 7.55 (s, 1H) .
Ejemplo 12
Compuesto 10
3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2 -amino-3-fenil-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir del Producto intermedio 12 (240mg, 0.52mmol) con 8ml de HC1 4N/Dioxano de acuerdo con el procedimiento descrito en él Ejemplo 5.
^- MR (CD3OD; d ppm) : 1.5 (d, J=7.03Hz, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 3.73 (t, J=6.40Hz, 1H) , 4.40(q, J=7.03HZ, 1H) , 5.13-5.18(m, 2H) , 6.68 (s, 1H) , 7.08-7.12 (m, 5H) , 7.13-7.22 (m, 3H) , 7.55 (s, 1H) .
El siguiente ejemplo se usó para demostrar la potencia; y selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención.
Ejemplo 13
Ensayo FLIPR del influjo de Ca+2 ¡
Las células HEK 293 que expresan establemente el receptor bovino OÍIA, el receptor alfa 2A humano y la proteína G quimérica Gqi5, se colocan en placas de 384-pocillos 1 recubiertas de poli-D-lisina a 20,000 - 40,000 células por pocilio y se cultivaron toda la noche en DMEM suplementado : con 10% de suero fetal bovino. Para la evaluación FLIPR ' (lector de placa de imagen fluorométrica) , las células se lavaron dos veces con tampón HBSS/HEPES (IX Solución Salina , tamponada de Hanks, 20 mM HEPES, pH 7.4) antes de la adición' de Fluo-4-?? (4 uM Fluo-4-??, 0.04% de ácido plurónico en tampón HBSS/HEPES) , un colorante sensible al calcio. Las células se cargan con el colorante por 40 minutos a 37°C, y después se lavaron 4 veces con tampón HBSS/HEPES. Para los dos ensayos agonista y antagonista, los compuestos de prueba ' se probaron entre 0.64 nM - 10,000 nM.
Para el ensayo agonista, la reacción se inicia por la : adición de las diluciones adecuadas de los compuestos y la señal de calcio transitoria capturada. La altura del pico de i la curva de calcio se determinó y utilizó para el cálculo de
EC50 y la eficacia usando ActivityBase . La norepinefriña es el: agonista completo estándar usado para evaluar la actividad del receptor alfa-1 y alfa-2.
Para el ensayo antagonista, la adición del fármaco no produce una señal de calcio transitoria. Sin embargo, el; antagonista bloquea la señal de calcio transitoria de la norepinefriña agonista estándar en una forma dependiente de la dosis. El pico de norepinefriña residual se comparó con la altura del pico de norepinefriña no antagonizado para la determinación del % de antagonismo.
Tabla 3
Farmacología In vitro de (S) - [3- (1- (lff-imidazol-4- il) etil) -2 -metilfenil] metanol y sus profármacos en subtipos de receptores adrenérgicos
EC50 (ef) nM. n/a: No activo
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención
Claims (12)
1. Un compuesto de la Fórmula I, sus eantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, Fórmula I caracterizado porque: R1 es H o C i-3 alquilo; R2 es H o C i-3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.
2 Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la Fórmula II, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, Fórmula II caracterizado porque R1 es H o C 1-3 alquilo; R2 es H o C 1-3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la Fórmula III, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, Fórmula III caracterizado porque R1 es H o C i-3 alquilo; R2 es H o C i-3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es C i-3 alquilo, R2 es C i-3 alquilo, R3 es H y R es C i-i0 alquilo.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es H y R es Ci-4 alquilo.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es seleccionado de: 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2 , 2 -dimetil-propiónico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido acético 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido benzoico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3-metil-butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3 -fenil-propiónico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-metil-butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-3-metil-butirilamino) -3-metil-butírico ; 3- [ [S) -1- (lfí-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-acetilamino) -3-metil-butírico; y 3- [ (S) -1- (líí-imidazol-4-il) -etil] -2 -metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-fenil-propiónico.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es seleccionado de: 3- [ (S) -1- (l-iso-butiril-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butírico ; 3-{ (S) -1- [1- (2, 2-dimetil-propionil) -lH-imidazol-4-il] -etil } -2-metil-bencil éster del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico; 3- [ (S) -1- (l-acetil-ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido acético; 3- [ (S) -1- (l-benzoil-lí-'-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido benzoico; 2-metil-3- { (S) -1- [1- (3-metil-butiril) -lH-imidazol-4-il] -etil } -bencil éster del ácido 3-metil-butírico; 2-metil-3- { (S) -1- [1- (3-fenil-propionil) -lH-imidazol-4-il] -etil } -bencil éster fenil-propiónico; 3- { (S) -1- [1- (2- terc-butoxi carbonilamino- 3-metil-butiril) -lH-imidazol-4-il] -etil} -2-metil-bencil éster del ácido 2- terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2 - terc-butoxicarbonilamino-3 -metil-butírico; 3-{ (£) -1- [1- (2- terc-butoxicarbonilamino-3 -metil-butiril) -lH-imidazol-4-il] -etil} -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2- terc-butoxicarbonilamino-3 -metil-butirilamino) -3-meti1 -butírico 3- [,(S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2- terc-butoxicarbonilamino-3 -metil-butirilamino) -3 -metil -butírico ; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2- terc-butoxicarbonilamino-acetilamino) -3-metil-butírico; y 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- terc-butoxicarbonilamino-3 -fenil-propiónico .
8. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I Fórmula I en donde R1 es H o C i-3 alquilo; R2 es H o C i-3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el compuesto es de la Fórmula II Fórmula II en donde R1 es H o C i-3 alquilo,- R2 es H o C i-3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el compuesto es de la Fórmula III Fórmula III en donde R1 es H o C i-3 alquilo; R2 es H o C.i-3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el compuesto es seleccionado de: 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido acético; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido benzoico ; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3 -metil-butírico; 3- [ (5) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3-fenil-propiónico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-metil-butírico; 3- [ (5) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-3-metil-butirilamino) -3-metil-butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-acetilamino) -3-metil-butírico ; y 3- [ (S) -1- (lfí-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2 -amino-3-fenil-propiónico.
12. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el compuesto es seleccionado de: 3- [ (S) -1- (l-isobutiril-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butírico; 3- { (=") -1- [1- (2, 2-dimetil-propionil) -lH-imidazol-4-il] -etil } -2 -metil-bencil éster del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico; 3- [ (S) -1- (l-acetil-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido acético; 3- [ (S) -1- (l-benzoil-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido benzoico; 2-metil-3- { (S) -1- [1- (3-metil-butiril) -ltf-imidazol-4-il] -etil } -bencil éster del ácido 3-metil-butírico; 2-metil-3- { (5) -1- [1- (3-fenil-propionil) -lH-imidazol-4-il] -etil } -bencil éster fenil-propiónico; 3- { (S) -1- [1- (2- terc-butoxi carbonilamino- 3 -metil-butiril) -lH-imidazol-4-il] -etil} -2-metil-bencil éster del ácido 2- tere-butoxicarbonilamino- 3 -metil -butírico ; 3- [ (S) -1- (lJí-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- terc-butoxicarbonilamino- 3-metil-butírico ; 3- { (S) -1- [1- (2- terc-butoxicarbonilamino- 3-metil-butiril) -lH-imidazol-4-il] -etil} -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2- erc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -3-meti1 -butírico 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2- üerc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) - 3 -metil -butírico ; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2- terc-butoxicarbonilamino-acetilamino) -3-metil-butírico; y 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico.
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