ES2607084T3

ES2607084T3 - Profármacos de éster de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol para rebajar la presión intraocular

Info

Publication number: ES2607084T3
Application number: ES11760962.8T
Authority: ES
Inventors: Mohammed I. Dibas; Ken Chow; John E. Donello; Michael E. Garst; Daniel W. Gil; Liming Wang
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2010-09-16
Filing date: 2011-09-16
Publication date: 2017-03-29
Anticipated expiration: 2031-09-16
Also published as: CN103221045A; EP2616069A1; WO2012037484A1; AR083020A1; US20130296394A1; ES2613509T3; SI3053576T1; ES2593612T3; ES2687420T3; ZA201302291B; AU2011301847B2; PT3348264T; EP3338777A1; UA112973C2; BR112013006355A2; EP2616069B1; RU2013116403A; JP6045495B2; ES2781681T3; KR20130105658A

Abstract

Una composición que comprende un compuesto que tiene la Fórmula I, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para ser usados para rebajar la presión intraocular en un ojo afectado de un paciente humano que necesita este tratamiento, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición;**Fórmula** en la cual R1 es H o alquilo C1-3; R2 es H o alquilo C1-3; R3 es H; alquilo C1-10; un heterociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros aromático o no aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O o N o S o sus combinaciones; o un grupo arilo monocíclico o bicíclico de C6-10; y R es un grupo alquilo C1-10 de cadena lineal o ramificado opcionalmente sustituido con grupos amino, grupos arilo y átomos de halógenos y un grupo metileno puede ser sustituido por carbonilo, -NH-, carboxilo, amida, -S- o -O; un heterociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros aromático o no aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O o N o S o sus combinaciones, en el que el heterociclo está opcionalmente sustituido con grupos alquilo C1-6, amino, halógeno, -O(alquilo C1-6), -OC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), - NHC(O)(alquilo C1-6), -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(alquilo C1-6); o un grupo arilo monocíclico o bicíclico C6-10 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, amino, halógeno, -O(alquilo C1-6, -OC(O)(alquilo C1-6), -C(OC)O(alquilo C1- 6), -NHC(O)(alquilo C1-6), -C(O)NH(alquilo C1-6) o -S(alquilo C1-6).

Description

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DESCRIPCION

Profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol para rebajar la presion intraocular Antecedentes de la invencion

1. Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a una composicion para ser usada para rebajar la presion intraocular en un sujeto que necesita este tratamiento, como se define en las reivindicaciones.

2. Sumario de la tecnica relacionada

Se han caracterizado tres receptores alfa-1 y tres alfa-2 adrenergicos mediante metodos moleculares y farmacologicos. La activacion de estos receptores alfa provoca respuestas fisiologicas con aplicaciones terapeuticas utiles.

El compuesto 4-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-3H-imidazol, genericamente conocido como medetomidina, es un agonista alfa-2-adrenergico, para uso en la sedacion de animales. La sal clorhidrato del enantiomero (S) de medetomidina, genericamente conocida como dexmedetomidina, (S)-4-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-3H-imidazol, esta indicada tambien para uso como un sedante o analgesico en gatos y perros.

El metabolito de dexmedetomidina es (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol junto con su mezcla racemica, el compuesto [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, se describen en la bibliograffa en Journal of Chromatography, (1997), 762(1 + 2), 281-291 por Hui, Y. H et al.

El [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol se describe en la publicacion “Synthesis of detomidine and medetomidine metabolites: 1,2,3-trisubstituted arenes with 4'(5')- imidazolylmethyl groups" en Journal of Heterocyclic Chemistry (1993), 30(6), (1645-1651) por Stoilov et al.

Kavanagh et al. describen [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-nnetilfenil]metanol en "Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine {1-(2,3-dimethylphenyl)-1-[imidazol-4(5)-yl]ethane" en Journal of Chemical Research, Synopses (1993), (4), 152-3.

imagen1

Medetomidina

Dexmedetomidina

3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)

4(1 (2,3-dimetitfenil)

(S)-4-(1 (2,3-dimetilfenil)

-2-metilfenil)metanol

etil)-1H-imidazol

CAS 189255-79-6

CAS 86347-14-0

CAS 128366-50-7

S)-3-(1 (1 H-imidazol-4-il)etil)

(R)-(3-( 1 -(1 H-i mi dazol-4-i l)eti I)

2-metilfenil)metanol

-2-meti rfem l)metanol

CAS 189255-79-6

CAS 1240244-32-9

El [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol] se describe por Salonen, et al. en "Biotransformation of Medetomidine in the Rat" en Xenobiotica (1990), 20(5), 471-80.

La solicitud internacional PCT WO 2010093930 A1 describe [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol y sus enantiomeros (S) y (R).

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Sumario de la invencion

Se han caracterizado tres receptores alfa 1 y tres alfa 2 adrenergicos mediante metodos moleculares y farmacologicos. La activacion de estos 2 receptores alfa provoca respuestas fisiologicas y tiene acciones terapeuticas utiles.

Los agonistas alfa-2 adrenergicos desempenan una funcion clave en la modulacion de la formacion de humores acuosos y facilitan en flujo acuoso externo; como consecuencia, estos compuestos rebajan la presion intraocular (IOP) en pacientes glaucomatosos. Actualmente estan prescritos dos farmacos para pacientes de glaucoma, Apraclonidina (lopidine® disponible en Alcon Pharmaceuticals) y Brimonidina (Alphagan P® disponible en Allergan, Inc.). Aunque estos farmacos son eficaces para rebajar la presion intraocular elevada, Alphagan P® es el unico farmaco alfa-2 adrenergico aprobado para el tratamiento cronico de glaucoma, pero pierde efecto durante el dfa y debe ser usado 2-3 veces al dfa, mientras que lopidine® solo esta aprobado para la regulacion a corto plazo de la IOP. Teniendo en cuenta la poblacion de pacientes de glaucoma de edad avanzada, una frecuencia de dosificacion de 3 veces al dfa esta alejada de lo optimo y puede dar lugar a una escasa conformidad del paciente.

imagen2

La presente invencion se refiere a una composicion para ser usada para rebajar la presion intraocular en un sujeto que necesita este tratamiento, como se define en la reivindicacion 1. Tras la escision hidrolttica y/o enzimatica de la funcionalidad ester, el compuesto parental, [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, es liberado para actuar como un modulador selectivo de los receptores alfa-2 adrenergicos.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion para ser usada para rebajar la presion intraocular en un sujeto que necesita este tratamiento como se define en la reivindicacion 2, o una composicion farmaceutica para ser usada para rebajar la presion intraocular, como se define en la reivindicacion 14. Tras la escision hidrolttica y/o enzimatica de la funcionalidad ester del compuesto parental, el metabolito activo, (S)-[3-(1- (1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, es liberado para actuar como un modulador selectivo de los receptores alfa-2 adrenergicos.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion para ser usada para rebajar la presion intraocular en un sujeto que necesita este tratamiento, como se define en la reivindicacion 3. Tras la escision hidrolitica y/o enzimatica de la funcionalidad ester, el compuesto parental, (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2- metilfenil]-metanol, es liberado para actuar como un modulador selectivo de los receptores alfa-2 adrenergicos.

Los profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol como se definen en las reivindicaciones son utiles para tratar o prevenir la presion intraocular elevada en mairnferos, incluidos seres humanos.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 muestra que el compuesto ester 3-[(S)-1-(1-isobutiriMH-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido isobutmco (Compuesto 1) tiene una eficacia igual o comparable a Alphagan P® y tiene una duracion de la presion intraocular mas prolongada que Alphagan P®.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion se refiere a una composicion para ser usada para rebajar la presion intraocular en un sujeto que necesita este tratamiento, que comprende profarmacos de esteres de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]- metanol, de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol y de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]- metanol como agonistas de alfa-2 con utilidad terapeutica.

En una realizacion preferida, la presente invencion se refiere a una composicion para ser usada para rebajar la presion intraocular en un sujeto que necesita este tratamiento, que comprende profarmacos de esteres de (S)-[3-(1- (1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol como agonistas alfa-2 con utilidad terapeutica. Tras la escision hidrolftica o enzimatica de la funcionalidad ester es liberado el compuesto parental, metabolito activo, (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4- il)etil)-2-metilfenil]-metanol, para actuar como un modulador selectivo de los receptores alfa-2 adrenergicos.

En un aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para ser usada para rebajar la presion intraocular en un paciente que lo necesita, que comprende, consiste esencialmente o consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de profarmacos de esteres de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, o sus tautomeros, o sus sales farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para ser usada para rebajar la

En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para ser usada para rebajar la 5 presion intraocular en un paciente que lo necesita que comprende, consiste esencialmente o consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de profarmacos de esteres de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, o sus tautomeros o sus sales farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para ser usada para rebajar la presion intraocular de un paciente lo que lo necesita que comprende, consiste esencialmente o consiste en una 10 cantidad terapeuticamente eficaz de profarmacos de esteres de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, o sus enantiomeros o sus tautomeros o sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que el ojo afectado mantiene una presion intraocular menor que la presion intraocular basal durante al menos ocho (8) horas y preferentemente al menos diez (10) horas y, mas preferentemente, al menos doce (12) horas, desde el momento de la administracion.

El termino “basal”, como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a la medicion de la presion intraocular 15 tomada para el ojo sin tratar.

El termino “sujeto”, como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un paciente humano.

Los “profarmacos” son frecuentemente citados mediante la expresion “derivados metabolicamente escindibles”, que se refiere a formas de compuestos que son rapidamente transformadas in vivo en el compuesto parental segun la invencion, por ejemplo, mediante hidrolisis en la sangre. Por tanto, los profarmacos son compuestos que portan 20 grupos que son separados mediante biotransformacion antes de exhibir su accion farmacologica. Estos grupos incluyen restos que son facilmente escindidos in vivo a partir del compuesto que los porta, compuesto que despues de la escision permanece o se hace farmacologicamente activo. Estos grupos metabolicamente escindibles forman una clase bien conocida para los usuarios de la tecnica. Incluyen, pero sin limitacion, grupos como alcanoilo (es decir, acetilo, propionilo, butirilo y similares), aroilo carbodclico sin sustituir y sustituido (como benzoilo, benzoilo 25 sustituido y 1- y 2-naftaoilo), alcoxicarbonilo (como etoxicarbonilo), trialquilsililo (como trimetil- y trietil-sililo), monoesteres formados con acidos dicarboxflicos (como succinilo), fosfato, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfinilo y similares. Los compuestos que portan los grupos metabolicamente escindibles tienen la ventaja de que pueden exhibir una biodisponibilidad mejorada como consecuencia de la solubilidad aumentada y/o la velocidad de absorcion conferida al compuesto parental debido a la presencia del grupo metabolicamente escindible. (T. Higuchi y 30 V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery System", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987).

En un primer aspecto, la invencion se refiere por tanto a una composicion que comprende un compuesto que tiene la Formula I, sus enantiomeros individuales, sus diastereoisomeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautomeros individuales o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para ser usados para 35 rebajar la presion intraocular en un sujeto que necesita este tratamiento, administrando una cantidad terapeuticamente eficaz de dicha composicion;

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en la cual

40 R1 es H o alquilo C1-3;

R2 es H o alquilo C1-3;

R3 es H; alquilo C1-10; un heterociclo monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros aromatico o no aromatico que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre O o N o S o sus combinaciones; o un grupo arilo monodclico o bidclico de C6-10; y

45 R es un grupo alquilo C1-10 de cadena lineal o ramificado opcionalmente sustituido con grupos amino, grupos arilo y atomos de halogenos y un grupo metileno puede ser sustituido por carbonilo, -NH-, carboxilo, amida, -S- o -O-; un heterociclo monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros aromatico o no aromatico que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre O o N o S o sus combinaciones, en el que el heterociclo esta opcionalmente sustituido con grupos alquilo C1-6, amino, halogeno, -O(alquilo C1-6), -OC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -

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NHC(O)(alquilo Ci-a), -C(O)NH(alquilo Ci-a), -S(alquilo Ci-e); o un grupo arilo monodclico o bidclico Ce-io opcionalmente sustituido con alquilo Ci-a, amino, halogeno, -O(alquilo Ci-a, -OC(O)(alquilo Ci-a), -C(OC)O(alquilo Cia), -NHC(O)(alquilo Ci-a), -C(O)NH(alquilo Ci-a) o -S(alquilo Ci-a).

En un aspecto preferido, la invencion se refiere por tanto a la composicion para ser usada segun el primer aspecto, en la que el compuesto es de Formula II, sus diastereoisomeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautomero individuales o una sal farmaceuticamente aceptables de los mismos.

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Formula II

en la cual Ri, R2, R3 y R son como se definieron anteriormente.

En otro aspecto, la invencion se refiere por tanto a la composicion para ser usada segun el primer aspecto, en la que el compuesto es de Formula III, sus diastereoisomeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautomeros individuales o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos..

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en la cual Ri, R2, R3 y R son como se definieron anteriormente.

Los siguientes parrafos proporcionan definiciones de los diversos restos qrnmicos que constituyen los compuestos de la invencion y estan destinados a ser aplicados uniformemente en toda la memoria descriptiva y reivindicaciones, salvo que se establezca expresamente otra cosa.

El termino “alquilo”, como se usa en la presente memoria descriptiva, se define por incluir un resto alcano monovalente saturado que tiene restos alcano lineales o ramificados o sus combinaciones y que contiene i-i0 atomos de carbono, preferentemente i-8 atomos de carbono y, mas preferentemente, i-4 atomos de carbono.

El termino “heterociclo” como se usa en la presente memoria descriptiva se define como un anillo monodclico o bidclico de 5 a i0 miembros, aromatico o no aromatico, que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre O o N o S o sus combinaciones, que interrumpe la estructura del anillo carbodclico. Ejemplos incluyen, pero sin limitacion, furilo, pirrilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, purinilo, carbazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, i,2,5-tiadiazolilo, i,2,4-tiadiazolilo, isooxazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, xantinilo, hipoxantinilo, pteridinilo, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo.

El termino “arilo”, como se usa en la presente memoria descriptiva, se define por incluir un resto organico derivado de un hidrocarburo aromatico que consiste en un anillo monodclico o bidclico que contiene a-i0 atomos de carbono mediante la separacion de un atomo de hidrogeno, como fenilo o naftilo. Ejemplos incluyen, pero sin imitacion, fenilo o naftilo.

El termino “H”, como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un atomo de hidrogeno.

El termino “O”, como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un atomo de oxfgeno.

El termino “S”, como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un atomo de azufre.

El termino “N”, como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un atomo de nitrogeno.

El termino “amino”, como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo de formula -NH2.

El termino “amida”, como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo de formula -C(O)NH- o -NHC(O)-.

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El termino “carbonilo”, como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo de formula -C=O.

El termino “carboxilo”, como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo de formula -C(O)O- o -OC(O)-.

Generalmente R1 es H o alquilo C1-3. Preferentemente R1 es alquilo C1-3. Lo mas preferentemente, R1 es metilo.

Generalmente, R2 es H o alquilo C1-3. Preferentemente, R2 es alquilo C1-3. Lo mas preferentemente, R2 es metilo.

Generalmente, R3 es H, alquilo C1-10, heterociclo o arilo. Preferentemente, R3 es H, fenilo o alquilo C1-10. Lo mas preferentemente, R3 es H.

Generalmente, R es alquilo C1-10, heterociclo o arilo. Preferentemente, R es metilo, iso-butilo, terc-butilo, iso-propilo, etilfenilo, fenilo, 2-amino-1-feniletilo, 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-2-metil-prop-1-ilo, 1-amino-2-metil-prop-1-ilo o 2-(2-amino-acetilamino)-2-metil-prop-1-ilo. Lo mas preferentemente, los grupos R son terc-butilo o iso-propilo.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, “tautomero” se refiere a la migracion de protones entre enlaces sencillos y dobles adyacentes. El procedimiento de tautomerizacion es reversible. Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva pueden experimentar cualquier tautomerizacion posible que este en las caractensticas ffsicas del compuesto. Lo que sigue es un ejemplo de tautomerizacion que se puede producir en los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva:

imagen6

Los compuestos de la invencion son:

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido iso-butrnco; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2,2-dimetil-propionico; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido acetico; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido benzoico; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 3-metil-butmco; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 3-fenil-propionico; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-amino-3-metil-butmco; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butmco; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butmco; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-amino-3-fenil-propionico.

Intermedios de la invencion son:

ester 3-[(S)-1-(1-iso-butiril-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido iso-butrnco;

ester 3-{(S)-1-[1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bencilico de acido 2,2-dimetil-propionico;

ester 3-[(S)-1-(1-acetil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido acetico;

ester 3-[(S)-1-(1-benzoil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido benzoico;

ester 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-bendlico de acido 3-metil-butmco;

ester 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-fenil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-bendlico de acido fenil-propionico;

ester 3-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxi-carbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bendlico de acido 2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butmco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butmco;

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ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3- metil-butrnco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetilamino)-3-metil- butmco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propionico.

Algunos compuestos de Formula I, Formula II y Formula III y algunos de sus intermedios tienen al menos un centro estereogenico en su estructura. Este centro estereogenico puede estar presente en una configuracion (R) o (S), dicha indicacion (R) y (S) se usa en correspondencia con las normas descritas en la publicacion Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13.

Los compuestos segun la presente invencion pueden existir en diferentes formas polimorficas. Aunque no esta explfcitamente indicado en la formula anterior, estas formas esta previsto que esten incluidas en el alcance de la presente invencion.

Los compuestos de Formula I, Formula II o Formula III y sus sales pueden estar en la forma de un solvato, que esta incluido dentro del alcance de la presente invencion. Estos solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

La expresion “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales o complejos que retienen la actividad biologica deseada de los compuestos anteriormente identificados y exhiben efectos toxicologicos no deseados mmimos o nulos. Las “sales farmaceuticamente aceptables” segun la invencion incluyen formas de sales de bases o acidos no toxicas terapeuticamente activos, que con capaces de formar los compuestos de Formula I, Formula II o Formula III. La forma de sal por adicion de acidos de un compuesto de Formula I, Formula II o Formula III que se produce en su forma libre en forma como una base se puede obtener tratando la base libre con un acido apropiado tal como un acido inorganico, por ejemplo, pero sin limitacion, acido clorfudrico, acido bromfudrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido mtrico y similares; o un acido organico como, por ejemplo, pero sin limitacion, acido dtrico, acido acetico, acido oxalico, acido tartarico, acido sucdnico, acido malico, acido fumarico, acido ascorbico, acido benzoico, acido tanico, acido pamoico, acido algmico, poli(acido glutamico), acido nafataleno-sulfonico, acido nafataleno- disulfonico y acido poli(galacturonico) asf como sales por adicion de bases como las formadas con metales alcalinos y alcalinoterreos como sodio, potasio y calcio y similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zurich, 2002, 329-345).

Los compuestos pueden ser administrados tambien en forma de sales cuaternarias farmaceuticamente aceptables conocidas por los expertos en la tecnica que incluyen espedficamente, pero sin limitacion, las sales de amonio cuaternario de formula -NY+Z-, en la que Y es hidrogeno, alquilo o bencilo y Z es un contraion que incluye, pero sin limitacion, cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (como fumarato, benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinamato, mandelato, benzoato y difenilacetato).

En otra realizacion de la invencion, se proporcionan composiciones farmaceuticas que incluyen al menos un compuesto de la invencion en un vehfculo farmaceuticamente aceptable para el mismo. La expresion “farmaceuticamente aceptable” significa que el vehfculo, diluyente o excipiente debe ser combatible con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudicial para su receptor.

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden usar en la forma de un solido, una solucion, una emulsion, una dispersion, un parche, una micela, un liposoma y similares, en la que la composicion resultante contiene uno o mas compuestos de la presente invencion, como un ingrediente activo, mezclados con un vehfculo o excipiente organico o inorganico adecuado para aplicaciones enterales o parenterales. Los compuestos de la invencion pueden combinarse, por ejemplo, con los vehfculos farmaceuticamente aceptables y no toxicos habituales para comprimidos, granulados, capsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma de uso adecuada. Los vehfculos que se pueden usar incluyen, pero sin limitacion, glucosa, lactosa, goma arabiga, gelatina, manitol, pasta de almidon, trisilicato de magnesio, talco, almidon de mafz, queratina, sflice coloidal, almidon de patata, urea, trigliceridos de longitud de cadena media, dextranos y otros vehfculos adecuados para ser usados en la fabricacion de preparaciones en forma solida, semisolida o lfquida. Ademas se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes. Los compuestos de la invencion estan incluidos en la composicion farmaceutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el procedimiento o estado de enfermedad.

Las composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de la invencion pueden estar en una forma adecuada para uso por via oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, pfldoras, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a un uso por via oral pueden prepararse segun cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas y estas composiciones pueden contener uno o mas agentes

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seleccionados entre el grupo que consiste en un agente edulcorante como sacarosa, lactosa o sacarina, agentes para dar sabor como menta, esencia de gaulteria o cerezas, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmaceuticamente atractivas y agradables. Los comprimidos que contienen compuestos de la invencion mezclados con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos pueden fabricarse tambien mediante metodos conocidos. Los excipientes usados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; (2) agentes granulantes y disgregantes como almidon de mafz, almidon de patata o acido algmico; (3) algentes aglutinantes como goma tragacanto, almidon de mafz, gelatina o goma arabica y (4) agentes lubricantes como estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden estar sin revestir o pueden estar revestidos mediante tecnicas conocidas para retrasar la disgregacion y absorcion en el tracto gastrointestinal y proporcionar asf una accion sostenida a lo largo de un penodo mas prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo temporal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. En algunos casos las formulaciones para un uso por via oral pueden estar en la forma de capsulas de gelatina dura en las que los compuestos de la invencion se mezclan con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolm. Pueden estar tambien en la forma de capsulas de gelatina blanda en las que los compuestos de la invencion se mezclan con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina lfquida o aceite de oliva.

Las composiciones farmaceuticas pueden estar en la forma de una suspension inyectable esterilizada. Esta suspension puede ser formulada segun metodos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspensores. La preparacion inyectable esterilizada puede ser tambien una solucion o suspension inyectable esterilizada en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solucion en 1,3-butanodiol. Los aceites esterilizados fijos son convencionalmente empleados como un disolvente o medio suspensor. Para estos fines se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluidos mono- o di- gliceridos sinteticos, acidos grasos (incluido acido oleico), aceites vegetales que se producen de forma natural como aceite de sesamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, etc. o vehfculos grasos sinteticos como oleato de etilo o similares. Se pueden incorporar tampones, conservantes, antioxidantes y similares en la medida necesaria.

La presente invencion se refiere tambien al uso de un compuesto de Formula I, Formula II o Formula III, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabricacion de un medicamento para la aplicacion terapeutica. La presente invencion se refiere tambien al metodo para fabricar un medicamento destinado a una aplicacion terapeutica en la que se usa un compuesto que tiene la Formula I, Formula II o Formula III general o un derivado o sal farmaceuticamente activo del mismo.

Debido a que los sujetos individuales pueden presentar una amplia variacion en la gravedad de los smtomas y cada farmaco tiene sus caractensticas terapeuticas unicas, el modo preciso de administracion y la dosificacion empleada para cada sujeto se deja a la discrecion del facultativo. Al paciente se le administrara el compuesto por via oral en cualquier forma aceptable, como un comprimido, lfquido, capsula, polvo y similar, u otras vfas pueden ser deseables o necesarias, particularmente si el paciente sufre nauseas. Estas otras vfas pueden incluir, sin excepcion, los modos de administracion transdermico, parenteral, subcutaneo, intranasal, a traves de implantes, intratecal, intravitreal, topica en los ojos, parte posterior de los ojos, intramuscular, intravenosa e intratecal. La cantidad real de compuesto que va a ser administrado en cualquier caso dado sera determinada por un facultativo teniendo en cuenta las circunstancias relevantes, como la gravedad del estado, la edad y peso del paciente, el estado ffsico general del paciente, la causa del estado y la via de administracion. Adicionalmente, las formulaciones pueden ser disenadas para retrasar la liberacion del compuesto activo a lo largo de un penodo de tiempo dado, o para regular cuidadosamente la cantidad de farmaco liberado en un momento dado durante el transcurso de la terapia.

Los profarmacos de ester de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2- metilfenil]-metanol o de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden ser administrados a traves de vfas diferentes que incluyen, pero sin limitacion, gotas oculares topicas, inyeccion directa, aplicacion en la parte posterior del ojo o formulaciones que mejoren adicionalmente la duracion prolongada de acciones como un granulado, suspension, gel de liberacion lenta, o dispositivos de suministro sostenido como cualquier sistema de suministro de farmacos (DDS) adecuado conocido en la tecnica. Aunque es preferida la administracion topica, este compuesto se puede usar tambien en un implante intraocular, como se describe en la patente de EE.UU. 7.931.909, que se incorpora como referencia a la presente memoria descriptiva. Estos implantes intraoculares biocompatibles incluyen profarmacos de esteres de [3-(1-(1H-imidazol-4- il)etil)-2-metilfenil]-metanol, de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol o de (R)-[3-(l-(lH-imidazol-4- il)etil)-2-metilfenil]-metanol y polfmero asociado con profarmacos de esteres de [3-(1-(7H-imidazol-4-il)etil)-2- metilfenil]-metanol, de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol o de (R)-[3-(l-(lH-imidazol-4-il)etil)-2- metilfenil]-metanol para facilitar su liberacion en un ojo durante un penodo de tiempo prolongado. Las formulaciones oftalmicas de productos de farmacos son bien conocidas en la tecnica y se describen, por ejemplo, en la publicacion de la solicitud de patente de EE.UU. n° 20050059583, n° 20050277584, patentes de EE.UU. n° 7.297.679 y n° 200700159691; y patentes de EE.UU. n° 5.474.979 y 6.582.718, cuyas descripciones se incorporan a la presente memoria descriptiva como referencia. Los profarmacos de esteres de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]- metanol, de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol o de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]- metanol pueden ser formulados con componentes mojoradores de la eficacia como se describe en la patente de EE.UU. numero 7.491.383 B2, que se incorpora como referencia a la presente memoria descriptiva en su totalidad.

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En un aspecto de la invencion, dicha presion intraocular es rebajada durante al menos ocho (8) horas posteriores a la administracion.

En un aspecto preferido de la invencion, dicha presion intraocular es rebajada durante al menos diez (10) horas posteriores a la administracion.

En un aspecto mas preferido de la invencion, dicha presion intraocular es rebajada durante al menos doce (12) horas posteriores a la administracion.

Segun la presente invencion, la composicion que se usa, en forma de una dosis unica, para rebajar la presion intraocular durante al menos ocho (8) horas y, preferentemente, al menos diez (10) horas y, mas preferentemente, durante al menos doce (12) horas, puede comprender de 0,0005 a 5 por ciento, preferentemente de 0,005 a 2 por ciento, mas preferentemente de 0,05 a 2 por ciento en peso de profarmacos de esteres de [3-(1-(1H-imidazol-4- il)etil)-2-metilfenil]-metanol, en un vehfculo farmaceuticamente aceptable.

En otro aspecto de la invencion, la composicion que se usa, en forma de una dosis unica, para rebajar la presion intraocular durante al menos ocho (8) horas y preferentemente al menos diez (10) horas y, mas preferentemente, durante al menos doce (12) horas, puede comprender de 0,01 a 5 por ciento, preferentemente de 0,01 a 2 por ciento, mas preferentemente de 0,05 a 2 por ciento en peso de profarmacos de esteres de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4- il)etil)-2-metilfenil]-metanol en un vetuculo farmaceuticamente aceptable.

En otro aspecto de la invencion la composicion que se usa, en forma de una dosificacion unica, para rebajar la presion intraocular durante al menos icho (8) horas y, preferentemente, al menos diez (10) horas y, mas preferentemente, al menos doce (12) horas, puede comprender de 0,01 a 5 por ciento, preferentemente de 0,01 a 2 por ciento, mas preferentemente de 0,05 a 2 por ciento en peso de profarmacos de esteres de (R)-[3-(1-(1H- imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol en un vehfculo farmaceuticamente aceptable.

En la formacion de composiciones para una administracion por via topica, las composiciones farmaceuticas se formulan preferentemente como una solucion en agua a un pH de 5,5 a 8,0, por ejemplo, aproximadamente 6,9. Dicha composicion es formulada preferentemente en forma de unas gotas oculares adecuadas para una administracion por via topica. Aunque el regimen exacto se deja a la discrecion del facultativo, se recomienda que la solucion sea aplicada por via topica colocando una gota en cada ojo una o dos veces, preferentemente una vez al dfa. Otros ingredientes que pueden ser deseables para ser usados en las preparaciones oftalmicas usadas en la presente invencion incluyen conservantes, co-disolventes y agentes para conferir viscosidad; cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio dihidratado, cloruro de magnesio hexahdiratado, acido borico y borato de sodio decahidratado (como agentes tamponantes) y agua purificada (Clinical ocular pharmacology por Jimmy D. Bartlett, Siret D. Jaanus, 2008, pag. 266). Por tanto, los conservantes son necesarios para prevenir la contaminacion durante el uso. Los conservantes adecuados incluyen: complejo de oxicloro estabilizado (comercializado bajo la marca registrada PuriteTM, complejo de dioxido de cloro estabilizado, cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol, metil- parabeno, propil-parabeno, alcohol feniletilico, edetato de disodio, acido sorbico, Onamer M u otros agentes conocidos por los expertos en la tecnica (Review of Ophtalmology, Junio 2001, Robert Noecker, MD). Un efecto secundario comun de estos conservantes es la inflamabilidad.

De forma tfpica, para las composiciones utilizadas en la presente invencion, la concentracion eficaz del conservante variara en el intervalo de 0,001% a 1%, preferentemente de 0,01 a 0,5% en peso. En particular, el complejo de oxicloro estabilizado (Purite®) variara en el intervalo de 0,001 a 0,01% en peso.

La solubilidad de los componentes de las presentes composiciones puede mejorarse mediante un tensioactivo u otro co-disolvente apropiado en la composicion. Estos co-disolventes incluyen polisorbato 20,60 y 80, Pluronic ® F-68, F- 84 y P-103, ciclodextrina, Solutol u otros agentes conocidos por los expertos en la tecnica. Normalmente, estos co- disolventes son empleados en una cantidad de 0,01% a 2% en peso.

La viscosidad aumentada por encima de las soluciones acuosas simples puede ser deseable para aumentar la absorcion ocular del compuesto activo, para disminuir la variabilidad en la dispensacion de la formulacion, para disminuir la separacion ffsica de los componentes de una suspension o emulsion de la formulacion y/o mejorar de algun otro modo la formulacion oftalmica. Estos agentes para conferir viscosidad incluyen como ejemplos poli(alcohol vimlico), polivinilpirrolidona, metil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxietil-celulosa, carboximetil- celulosa, hidroxipropil-celulosa u otros agentes conocidos por los expertos en la tecnica. Estos agentes son normalmente empleados en una cantidad de 0,01% a 2% en peso.

Las siguientes formulaciones son composiciones oftalmicas representativas de la invencion para un uso por via topica cuando estan indicadas para tratar la presion intraocular elevada asociada al glaucoma. En un ejemplo, la base libre de los profarmacos de esteres de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, o la base libre de profarmacos de esteres de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol o la base libre de profarmacos de esteres de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol se disolvio en agua destilada esterilizada, se anadio acido clortudrico y se formo la sal clorhidrato del compuesto in situ. La solucion se valoro con hidroxido de sodio hasta que el pH de la solucion alcanzo un valor de 8,0. La concentracion final de profarmacos de esteres de [3-(1- (1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, de profarmacos de esteres de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]- metanol o de profarmacos de esteres de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol es de 1% en peso. En

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otro ejemplo, la base libre de los profarmacos de esteres de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol, la base libre de los de profarmacos de esteres de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol o la base libre de los de profarmacos de esteres de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol se disolvio en agua destilada esterilizada con acido borico, cloruro de benzalconio y glicerina.

El esquema sintetico expuesto a continuacion ilustra como se pueden preparar los compuestos para uso segun la invencion. Los expertos en la tecnica seran capaces de modificar y/o adaptar rutinariamente el siguiente esquema para sintetizar cualquiera de los compuestos de la invencion abarcados por la Formula I, Formula II o Formula III.

Esquema general para sintetizar profarmacos de esteres de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]- metanol

imagen7

R CI/TEA/DMAP

DMF/THF

(S)-(3-(l-(lH-imidazol-4-i l)eti I) 2-metilfenil)metanol

intermedio

MeOH

En una primera etapa, (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol (CAS 189255-79-6) puede reaccionar con el cloruro de acilo deseado, en presencia de N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (tHf), trietilamina (TEA) y 4-dimetil-aminopiridina (DMAP). Despues de un tratamiento tfpico mediante extraccion, el residuo puede ser purificado mediante cromatograffa lfquida a presion media (MPLC) (0% a 40% de acetato de etilo en hexanos) para producir el compuesto intermedio en forma solida.

En una segunda etapa, el intermedio obtenido en la primera reaccion puede reaccionar con metanol (MeOH). El residuo puede ser purificado mediante MPLC (50% de acetato de etilo en hexanos y seguidamente amomaco 5% 7N/metanol/diclorometano) para producir el compuesto deseado en forma de un solido.

Debe entenderse que tanto la descripcion general que antecede como la siguiente descripcion detallada son ilustrativas y explicativas solamente y no son restrictivas de la invencion reivindicada. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el uso del singular incluye el plural salvo que se establezca espedficamente otra cosa.

La presente invencion incluye todos los compuestos isotopicamente enriquecidos farmaceuticamente aceptables. Cualquier compuesto de la invencion puede contener uno o mas atomos isotopos enriquecidos o diferentes de la relacion natural, como deuterio 2H (o D) en lugar de protio 1H (o H) o se usa material enriquecido en 13C en lugar de 12C y similares. Se pueden emplear sustituciones similares para N, O y S. El uso de isotopos puede ayudar en aspectos analfticos asf como terapeuticos de la invencion. Por ejemplo, el uso de deuterio puede aumentar la vida media in vivo alterando el metabolismo (velocidad) de los compuestos de la invencion. Estos compuestos pueden ser preparados de acuerdo con las preparaciones descritas mediante el uso de reactivos isotopicamente enriquecidos.

Los siguientes ejemplos son para fines ilustrativos y no estan destinados, ni deben ser interpretados, como una limitacion de la invencion en modo alguno.

Los nombres de la IUPAC de los compuestos mencionados en los ejemplos fueron generados con la version 8 de la ACD.

Salvo que se especifique otra cosa en los ejemplos, la caracterizacion de los compuestos se realiza segun los siguientes metodos:

Los espectros de RMN se registraron en un dispositivo Varian de 300 MHz y se adquirieron a temperatura ambiente. Los desplazamientos qmmicos se proporcionan en ppm en referencia al TMS interno o a la senal residual del disolvente.

Todos los reactivos, disolventes, catalizadores para los que no esta descrita la smtesis se adquirieron de

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distribuidores de productos qmmicos como Signa Aldrich, Fluka, Lancaster, sin embargo, algunos intermedios de reaccion conocidos, para los que se menciona el numero de registro CAS, se prepararon en el lugar de preparacion siguiendo procedimientos conocidos.

Habitualmente, los compuestos de la invencion fueron purificados mediante cromatograffa de columna rapida.

En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas:

DCM

MeOH

CD3OD

NH3

Na2SO4

DMF

MgSO4

EtOAc

/-PrOH

CDCl3

MPLC

DMF

TEA

THF

DMAP

TA

Boc-L-Valina

Boc-Glicina

Boc-L-Fenilalanina

HCl

H2O

EDCI

NaHCO3

diclorometano

metanol

metanol deuterado

amomaco

sulfato de sodio

N,N-dimetilformamida

sulfato de magnesio

acetato de etilo

iso-propanol

cloroformo deuterado

cromatograffa Kquida a presion media

dimetilformamida

trietilamina

tetrahidrofurano

4-dimetilaminopiridina

temperatura ambiente

N-(terc-butoxicabonil)-L-valina

N-(terc-butoxicarbonil)glicina

N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina

acido clorhndrico

agua

1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida bicarbonato de sodio

Ejemplo 1

Intermedio 1 Ester 3-[(S)-1-(1-isobutiriMH-imidazol-4-M)-etM]-2-metil-bencflico de acido iso-butirico

A una solucion de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol (1,34 g, 6,2 mmol) en DMF (8 ml) y TF (50 ml), se anadieron TEA (3,5 ml, 24,8 mmol), DMAP (780 mg, 6,2 mmol) y cloruro de iso-butirilo (2,18 g, 20,5 mmol). La mezcla resultante se agito a TA durante 16 h, se inactivo con H2O y se extrajo con acetato de etilo. Las capas oganicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo de purifico mediante MPLC (0% a 40% de acetato de etilo en hexanos) para producir el Intermedio 1 en forma de un solido.

RMN 1H (CD3OD, 5 ppm): 1,15 (d, J=7,03Hz, 6H), 1,26 (d, 6H, J=6,74Hz), 1,56 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,58 (hept, J=7,03Hz, 1H), 3,34(hept, J=7,74Hz, 1H), 4,42 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,15(s, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).

Los Intermedios 2-6 se prepararon de una manera similar al metodo descrito en el Ejemplo 1 partiendo de (S)-[3-(1- (1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol. El cloruro de acilo usado en cada caso y los resultados se recogen a continuacion en la Tabla 1.

Tabla 1

Intermedio numero: Nombre IUPAC Cloruro de acilo RMN 1H (Disolvente, 8 ppm)

2: Ester 3-{[(S)-1-[2,2-dimetil- propionil)-1H-imidazol-4-il]- etil}-2-metil-bencilico de acido 2,2-dimetil-propionico Cloruro de pivaloilo (CD3OD): 1,19 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,56 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,42 (c, J=7,03 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,40 (s, 1H)

3: Ester 3-[(S)-1 -(1 -acetil-1H- imidazol-4-il)-etil]-2-metil- bencilicode acido acetico Cloruro de acetilo (CD3OD): 1,55 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,39 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,30(s, 1H), 8,29 (s, 1H)

4: Ester 3-[(S)-1 -(1 -benzoil-1H- imidazol-4il)-etil]-2-metil- bencilico de acido benzoico Cloruro de benzoilo (CD3OD): 1,58 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,46 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,427,50 (m, 2H), 7,50-7,63 (m, 3H), 7,65-7,71 (m, 1H), 7,79 (d, J=7,33Hz, 2H), 8,00 (d, J=7,33Hz, 2H), 8,09 (s, 1H)

5: Ester 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3- metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]- etil}-bencilico de acido 3- metil-butirico Cloruro de metilbutanoilo (CD3OD): 0,91 (d, J=6,44 Hz, 6H), 1,01 (d, J=6,44Hz, 6H), 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,05 (hept, J=6,44Hz, 1H), 2,15-2,25 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,81 (d, J=7,03Hz, 3H), 4,42 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,077,19 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 8,32 (s, 1H).

6: Ester 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3- fenil-propionil)-1H-imidazol-4- il]-etil}-bencilico de acido 3- fenil-propionico Cloruro de fenilpropanoilo (CD3OD): 1,52 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,64 (t, J=7,61Hz, 2H), 2,90 (t, J=7,61Hz, 2H), 3,04 (t, J=7,61Hz, 2H), 3,24 (t, J=7,61Hz, 2H), 4,34 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 7,08-7,248 (m, 14H), 8,25 (s, 1H).

Ejemplo 2

Compuesto 1Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencilico de acido iso-butirico

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imagen8

El Intermedio 1 se disolvio en MeOH (50 ml) y la mezcla se agito a TA durante 24 h y seguidamente se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante MPLC (50% de acetato de etilo en hexanos y seguidamente NH3 5% 7 N/MeOH/DCM) para producir el Compuesto 1 en forma de un solido.

RMN 1H (CD3OD; 8 ppm): 1,15 (d, J=7,03Hz, 6H), 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,56 (hept, J=7,03Hz, 1H), 10 4,42(c, J=7,03Hz, 1H), 5,15(s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).

Los Compuestos 2-6 y el de la invencion se prepararon segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, haciendo reaccionar el correspondiente intermedio con metanol. Los resultados se recogen a continuacion en la Tabla 2.

Tabla 2

Comp. n°: Nombre IUPAC Interm. RMN (Disolvente, 8 ppm)

: Estructura

2: Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)etil]-2- metil-bencilico de acido 2,2-dimetil- 2 (CD3OD): 1,19 (s, 9H), 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,42 (c, J=7,03Hz, 1H),

: propionico ' ° ’1 = ' \ H 5,13 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).

3: Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2- metil-bencilico de acido acetico ° ' 1 '= \ H 3 (CD3OD): 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,42 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,55 (s, 1H)

4: Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2- metil-bencilico de acido benzoico TT Ts> \ H 4 (CD3OD): 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,42 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,55-7,60 (m, 2H), 8,0 (d,J=7,33Hz, 2H).

5: Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2- metil-bencilico de acido 3-metil-butirico 1'N \ H 5 (CD3OD): 0,93 (d, J=7,03Hz, 6H), 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,07 (hept, J=7,03Hz, 1H), 2,21 (d, J=7,03Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 4,42 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).

6: Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2- metil-bencilico de acido 3-fenil- propionico O 1 = \ H 6 (CD3OD): 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,65 (t, J=7,61Hz,2H), 2,91 (t, J=7,61Hz, 2H), 4,40 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,08-7,24 (m, 8H), 7,55 (s, 1H).

Ejemplo 3 Intermedio 7

Ester 3-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxi carbomlamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bencilico de acido 5 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirico

A una solucion de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol (216 mg, 1,0 mmol) en DMF (2 ml) y THF (12 ml) se anadieron EDCI (671 mg, 3,5 mmol), DmAP (427 mg, 3,5 mmol) y Boc-L-Valina (651 mg, 3,0 mmol). La mezcla se agito a TA durante 16 h, se inactivo con H2O y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se seco sobre Na2SO4, y se concentro a presion reducida. El residuo se 10 purifico mediante cromatograffa de columna (30% de acetato de etilo en hexanos) para producir el Intermedio 7 en forma de solido blanco.

RMN 1H (CD3OD; 5 ppm): 0,85-1,01 (m, 12H), 1,20-1,48 (m, 18H), 1,56 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,01-2,20 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,42 (c, J=7,03Hz, 1H), 4,60-4,65 (m, 1H), 5,15-5,29 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).

15 Ejemplo 4

Intermedio 8

Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-M)-etil]-2-metil-bencnico de acido 2-terc-butoxicarbomlamino-3-metil-butfrico

5

10

15

20

25

30

35

40

RMN 1H (CD3OD; 6 ppm ): 0,85-0,95 (m, 6H), 1,42 (m, 9H), 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 4,00 (d, J=6,15Hz, 1H), 4,40 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,15-5,28 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).

Ejemplo 5

Compuesto 7

Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-M)-etM]-2-metN-bencflico de acido 2-amino-3-metil-butirico

imagen9

Al intermedio 8 (390 mg, 0,94 mmol) se anadio HCl 4 N en dioxano (8 ml). La solucion resultante se agito a TA durante 4 h y seguidamente se inactivo con H2O, se neutralizo con NaHCO3 saturado acuoso y se extrajo con alcohol isoprc^lico al 25% en cloroformo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna (5% de NH3 7 N/MeOH en DCM) para producir el compuesto 7 en forma de un solido blanco.

RMN 1H (CD3OD; 6 ppm): 0,85 (d, J=6,74Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,74Hz, 3H), 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 1,96 (hept, J=6,74Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,28 (d, J=6,74Hz, 2H), 4,42 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,20-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,107,12 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).

Ejemplo 6

Intermedio 9

Ester 3-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxicarbomlammo-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-benalico de acido 2-(2-terc-butoxicarbomlammo-3-metil-butirilammo)-3-metil-butfrico

Se preparo el compuesto del titulo a partir de Compuesto 7 (490 mg, 1,55 mmol), Boc-L-Valina (1,01 g, 4,67 mmol), EDCI (1,04 g, 5,42 mmol) y DMAP (671 mg, 5,5 mmol) segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 3.

RMN 1H (CD3OD; 6 ppm): 0,85-0,92 (m, 12H), 1,43 (s, 9H), 1,55 (d, J=7,03Hz, 3H), 1,97 (m, 1H), 2,14 (hept, J=6,60Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 3,88 (d, J=7,30Hz„ 1H), 4,35 (d, J=6,90Hz, 1H), 4,42(, d, J=7,03Hz, 1H), 5,18-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H),7/17-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).

Ejemplo 7

Intermedio 10

Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benalico de acido 2-(2-terc-butoxicarbomlamino-3-metil- butirilammo)-3-metil-butirico

Se preparo el compuesto del titulo a partir de Intermedio 9 (750 mg, 1,05 mmol) en 30 ml de MeOH segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.

RMN 1H (CD3OD; 6 ppm): 0,89 (d, J=7,03Hz, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,54 (d, J=7,33Hz, 3H), 2,14 (hept, J=6,74Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 4,35-4,55 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,56 (s, 1H).

Ejemplo 8 Compuesto 8

Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benalico de acido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil- butirico

imagen10

5

10

15

20

25

30

35

RMN 1H (CD3OD; 6 ppm): 0,85 (d, J=7,03Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,74Hz, 3H), 0,92 (d, J=7,3Hz. 3H), 1,14 (d, J=6,2Hz, 3H), 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 1,94 (hept, J=5,2Hz, 1H), 2,14 (hept, J=6,2Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,18 (d, J=5,2Hz, 1H), 4,34 (d, J=6,2Hz, 1H), 4,42 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,21-5,26 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).

Ejemplo 9

Intermedio 11

Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-M)-etM]-2-metil-bencnico de acido 2-(2-terc-butoxicarbonilammo-acetilammo)-3- metil-butirico

Se preparo el compuesto del titulo a partir del Compuesto 8 (405 mg, 1,28 mmol), Boc-Glicina (675 mg, 3,86 mmol), EDCI (859 mg, 4,48 mmol) y DMAP (547 mg, 4,48 mmol) segun el procedimiento descrito en Ejemplo 3. El compuesto del titulo se purifico mediante cromatogratia de columna usando 5% de NH3 7 N/MeOH en DCM.

RMN 1H (CD3OD; 6 ppm): 0,89 (d, J=6,74Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,74Hz, 3H), 1,55 (d, J=7,30Hz, 3H), 2,14 (hept, J=6,74Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 4,37 (d, J=5,90Hz, 1H), 4,42(c, J=7,03Hz, 1H), 5,20-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,107,12 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).

Ejemplo 10

Compuesto 9

Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-M)-etil]-2-metil-bencnico de acido 2-(2-ammo-acetilammo)-3-metil-butirico

imagen11

Se preparo el compuesto del titulo a partir de Intermedio 11 (320 mg, 0,68 mmol) con 10 ml de 4N HCI/Dioxano segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 5.

RMN 1H (CD3OD; 6 ppm): 0,89 (d, J=6,74Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,74Hz, 3H), 2,14 (hept, J=6,74Hz, 1H), 2,33 (s, 3H),

4.37 (d, J=5,90Hz, 1H), 4,42(c, J=7,03Hz, 1H), 5,20-5,25 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,12 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H),

7,55 (s, 1H).

Ejemplo 11

Intermedio 12

Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-M)-etilj-2-metil-bencnico de acido 2-terc-butoxicarbomlamino-3-feml-propi6mco

Se preparo el compuesto del titulo a partir de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]-metanol (216 mg, 1,0 mmol), Boc-L-Fenilalanina (795 mg, 3,0 mmol), EDCl (671 mg, 3,5 mmol) y DMAP(427 mg, 3,5 mmol) segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. El Intermedio 12 se purifico mediante cromatogratia de columna usando 35100% de acetato de etilo en hexano.

RMN 1H (CD3OD; 6 ppm): 1,36 (s, 9H), 1,55 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,05-3,11 (m, 1H),

4.38 (m, 1H), 4,40 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,08-7,24 (m, 8H), 7,55 (s, 1H).

Ejemplo 12 Compuesto 10

Ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencflico de acido 2-amino-3-fenil-propionico

imagen12

Se preparo el compuesto del titulo a partir del Intermedio 12 (240 mg, 0,52 mmol) con 8 ml de HCI 4 N/dioxano

5

10

15

20

25

RMN 1H (CD3OD; 6 ppm): 1,54 (d, J=7,03Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,73 (t, J=6,40Hz, 1H), 4,40 (c, J=7,03Hz, 1H), 5,13-5,18 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,08-7,12 (m, 5H), 7,13-7,22 (m, 3H), 7,55 (s, 1H).

El siguiente ensayo se uso para demostrar la potencia y selectividad de los compuestos segun la invencion.

Ejemplo 13

Los animales experimentales usados fueron conejos Cutch-Belted (Myrtle's Rabbitry) machos de presion normal por encima de 6 meses de edad (n=4/compuesto/dosis seleccionada). Se administro por v^a topica una unica gota (50 pl) de la formulacion de farmaco, que produce 0,15% o 0,3% del metabolito activo cuando se hidroliza completamente en polisorbato 80 al 1% a pH 5,5 mediante una pipeta en el ojo derecho (ojo tratado) a aproximadamente 0700 horas. La IOP de los conejos (ojos tratados y sin tratar) se midio 0 horas antes y a las 0,5 1, 2, 3, 4, 6 y 8 horas despues de la administracion de la gota ocular topica. La IOP en el momento de la administracion de la gota ocular (0 horas) se uso como un valor basal. Antes de las mediciones tonometricas, se administro proparacama al 0,05% (50 pl) a cada ojo. Las medicines de la IOP tonometrica se obtuvieron con un pneumotonometro Mentor. Adicionalmente, todos los estudios fueron enmascarados. Se dejo al menos 1 semana de tiempo de lavado para cada raton entre las dosificaciones Todos los animales fueron examinados.

Los datos recogidos de los compuestos de la presente invencion, experimentos de IOP, mostraron que el profarmaco de ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido iso-butrnco tiene una capacidad de rebajar la IOP a la concentracion ensayada que tiene una eficacia igual o comparable a Alphagan P® y tiene una duracion de la presion intraocular mas prolongada que Alphagan P®(Figura 1).

Ejemplo 14

Este ejemplo muestra el efecto de rebajar la presion intraocular de una composicion que contiene ester 3-[(S)-1-(1H- imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido iso-butrnco en comparacion con el placebo. La presion intraocular de los monos tratados con composicion que contiene ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido iso- butrnco mantienen la disminucion de la presion intraocular hasta 24 horas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composicion que comprende un compuesto que tiene la Formula I, sus enantiomeros individuales, sus diastereoisomeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautomeros individuales o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para ser usados para rebajar la presion intraocular en un ojo 5 afectado de un paciente humano que necesita este tratamiento, administrando una cantidad terapeuticamente eficaz de dicha composicion;

imagen1

en la cual

10 R1 es H o alquilo C1-3;

R2 es H o alquilo C1-3;

R3 es H; alquilo C1-10; un heterociclo monodclico o biciclico de 5 a 10 miembros aromatico o no aromatico que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre O o N o S o sus combinaciones; o un grupo arilo monodclico o bidclico de C6-10; y

15 R es un grupo alquilo C1-10 de cadena lineal o ramificado opcionalmente sustituido con grupos amino, grupos arilo y atomos de halogenos y un grupo metileno puede ser sustituido por carbonilo, -NH-, carboxilo, amida, -S- o -O; un heterociclo monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros aromatico o no aromatico que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre O o N o S o sus combinaciones, en el que el heterociclo esta opcionalmente sustituido con grupos alquilo C1-6, amino, halogeno, -O(alquilo C1-6), -OC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), - 20 NHC(O)(alquilo C1.6), -C(O)NH(alquilo C1.6), -S(alquilo C1.6); o un grupo arilo monodclico o bidclico C6-10 opcionalmente sustituido con alquilo C1.6, amino, halogeno, -O(alquilo C1.6, -OC(O)(alquilo C1.6), -C(OC)O(alquilo C1- 6), -NHC(O)(alquilo C1-6), -C(O)NH(alquilo C1-6) o -S(alquilo C1-6).
2. Una composicion para uso segun la reivindicacion 1, en la que el compuesto es de Formula II, sus diastereoisomeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautomeros individuales o una 25 sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,

imagen2

en la cual R1, R2, R3y R son como se definieron en la reivindicacion 1.
3. Una composicion para uso segun la reivindicacion 1, en la que el compuesto es de Formula III, sus 30 diastereoisomeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus tautomeros individuales o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

imagen3

en la cual R1, R2, R3y R son como se definieron en la reivindicacion 1.

5

10

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20

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30

35

40
4. Una composicion para uso segun la reivindicacion 2, en la que R1 es alquilo C1-3, R2 es alquilo C1-3, R3 es H y R es alquilo C1-10; o en la que R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es H y R es alquilo C1-4.
5. Una composicion para uso segun la reivindicacion 2, en la que el compuesto se selecciona entre: ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etM]-2-metil-bencrlico de acido iso-butrnco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2,2-dimetil-propionico;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido acetico;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencflico de acido benzoico;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 3-metil-butrnco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencflico de acido 3-fenil-propionico;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-amino-3-metil-butrnco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butrnco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butrnco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencflico de acido 2-amino-3-fenil-propionico; o

en la que el compuesto se selecciona entre:

ester 3-[(S)-1-(1-iso-butiril-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido iso-butrnco;

ester 3-{(S)-1-[1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bendlico de acido 2,2-dimetil-propionico;

ester 3-[(S)-1-(1-acetil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido acetico;

ester 3-[(S)-1-(1-benzoil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido benzoico;

ester 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-bendlico de acido 3-metil-butrnco;

ester 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-fenil-propionil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-bendlico de acido fenil-propionico;

ester 3-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxi-carbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bendlico de acido 2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butrnco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butrnco;

ester 3-{(S)-1-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-bendlico de acido 2-(2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butmco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3- metil-butrnco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetilamino)-3-metil- butrnco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bencflico de acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propionico.
6. Una composicion para uso segun la reivindicacion 1, en la que el ojo afectado mantiene una presion intraocular menor que la presion intraocular basal durante al menos ocho (8) horas; o

en la que el ojo afectado mantiene una presion intraocular menor que la presion intraocular basal durante al menos diez (10) horas; o

en la que el ojo afectado mantiene una presion intraocular menor que la presion intraocular basal durante al menos doce (12) horas.
7. Una composicion para uso segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende de 0,0005% a 5% en peso de un compuesto seleccionado entre:

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido iso-butrnco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2,2-dimetil-propionico;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido acetico;

5

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30

35

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido benzoico; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 3-metil-butmico; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 3-fenil-propionico; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-amino-3-metil-butmco; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butmco; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butmco; y ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-amino-3-fenil-propionico; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; o

en la que la composicion comprende de 0,005% a 2% en peso de un compuesto seleccionado entre:

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-yl)-etil]-2-metil-bendlico del acido iso-butmco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-yl)-etil]-2-metil-bendlico del acido 2,2-dimetil-propionico;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico del acido acetico;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico del acido benzoico;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico del acido 3-metil-butmico;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico del acido 3-fenil-propionico;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metilbendlico del acido 2-amino-3-metil-butmco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico del acido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butmco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico del acido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butmco; y

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metilbendlico del acido 2-amino-3-fenil-propionico;

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
8. Una composicion para uso segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende de 0,05% a 2% en peso de un compuesto seleccionado entre:

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido iso-butmco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2,2-dimetil-propionico;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido acetico;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido benzoico;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 3-metil-butmco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 3-fenil-propionico;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-amino-3-metil-butmco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butmco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butmco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-amino-3-fenil-propionico;

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
9. Una composicion para uso segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende adicionalmente de 0,001% a 1% en peso de un conservante.
10. Una composicion para uso segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende adicionalmente de 0,01% a 0,5% en peso se un conservante.
11. Una composicion para uso segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende adicionalmente de 0,001% a 0,01% en peso de un conservante.
12. Una composicion para uso segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende adicionalmente de 0,01% a 1% en peso de un co-disolvente.
13. Una composicion para uso segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende adicionalmente de 0,01% a 2% en peso de un agente para conferir viscosidad.

5 14. Una composicion farmaceutica para ser usada para rebajar la presion intraocular en un ojo afectado de un

sujeto, que comprende un compuesto que tiene una estructura

imagen4

en la cual R1, R2, R3y R son como se definieron en la reivindicacion 1.

10 15. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 14, en la que el compuesto se selecciona entre:

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido iso-butrnco; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2,2-dimetil-propionico; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido acetico; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido benzoico;

15 ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 3-metil-butmco;

ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 3-fenil-propionico; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-amino-3-metil-butmco; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butmco; ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butmco;

20 ester 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etil]-2-metil-bendlico de acido 2-amino-3-fenil-propionico.