MXPA06002716A - Metodos y composiciones para el tratamiento de dolor y otras condiciones mediadas por adrenergicos de alfa-2. - Google Patents

Metodos y composiciones para el tratamiento de dolor y otras condiciones mediadas por adrenergicos de alfa-2.

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Abstract

Se describe metodos y composiciones para el tratamiento de condiciones que incluyen condiciones oculares, asociadas a estres y neurodegenerativas en un mamifero usando una composicion que estimula directa o indirectamente la actividad del agonista del adreno-receptor de alfa-2 con un minimo de sedacion u otros efectos secundarios.

Description

METODOS Y COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DE DOLOR Y OTRAS CONDICIONES MEDIADAS POR ADRENERGICQ5 DE ALFA-2 Antecedentes de la Invención Los receptores adrenérgicos humanos son proteínas de membrana, integrales, que se han clasificado en dos clases amplias, los receptores adrenérgicos alfa y beta. Ambos tipos median la acción del sistema nervioso simpatético periférico en la unión de las catecolaminas, norepinef iña y epinefrina. La norepinefriña se produce por las terminaciones adrenérgicas de los nervios, en tanto que la epinefrina se produce por la médula suprarrenal . La afinidad de unión de los receptores adrenérgicos para estos compuestos forman la base de la clasificación: los receptores alfa tienden a unirse más fuertemente a la norepinefriña que a la epinefrina y mucho más fuertemente que el compuesto sintético, isoproterenol . La afinidad de unión preferida de estas hormonas se revierte para los receptores beta. En muchos tejidos, las respuestas funcionales, tal como la contracción del músculo liso, inducidas por la activación de los receptores alfa son opuesta a las respuestas inducidas por la unión de los receptores beta. De forma subsiguiente, la distinción funcional entre los receptores alfa y beta se resaltó adicionalmente y REF: 171203 se refino por la caracterización farmacológica de estos receptores de varias fuentes de tej ido y de animales . Como resultado, los receptores adrenérgicos alfa y beta se subdividieron adicionalmente en tres subtipos alfa 1, tres subtipos alfa 2 y tres subtipos beta. Se han reconocido diferencias funcionales entre los receptores alfa 1 y alfa 2, y se han desarrollado compuestos que exhiben unión selectiva entre estos dos subtipos . De esta manera, en la WO 92/00073, se reportó la capacidad selectiva del enantiómero R(+) de terazosina para unirse selectivamente a receptores adrenérgicos del subtipo alfa 1. La selectividad de alfa 1/alfa 2 de este compuesto se describió como que es significativa debido a que la estimulación agonista de los receptores alfa 2 fue inhibir la secreción de epinefrina y norepinefriña, en tanto que el agonismo del receptor alfa 2 puede incrementar la secreción de estas hormonas. De esta manera, el uso de bloqueadores alfa-adrenérgicos no selectivos, tal como fenoxibenzamina y fentolamina, se dice que se limita por su inducción mediada por receptor adrenérgico a2 de concentración plasmática incrementada de catecolamina y las secuelas fisiológicas acompañantes (frecuencia cardiaca incrementada y relajación y contracción del músculo liso) . Adicionalmente, un método para medir la actividad de agonista alfa y la selectividad, comprende el ensayo SAT (Tecnología de Selección y Amplificación de Receptores) como se reporta en Messier et al., High Throughput Assays of Cloned Adrenergic, Muscarinic, Neurokinin And Neurotrophin Receptors In Living Mammalian Cells, Pharmacol . Toxicol . 76:308-11 (1995) y se adapta para el uso con receptores alfa 2. El ensayo mide una pérdida mediada por receptor de inhibición por contacto que da por resultado proliferación selectiva de células que contienen receptor en una población mezclada de células confluentes . El incremento en el número celular se valora con un gen marcador transfectado, apropiado, tal como ß-galactosidasa, la actividad del cual se puede medir fácilmente en un formato de 96 cavidades. Los receptores que activan la proteína G, Gq, producen esta respuesta. Los receptores Alfa2, que se acoplan normalmente a Gi, activan la respuesta de RSAT, cuando se co-expresan con una proteína Gq híbrida que tiene un dominio de reconocimiento de receptor de Gi, llamado Gq/i52. Ver Conklin et al . , Substitution of Three Amino Acids Switches Receptor Specificity of GCTa To That of Gja, Nature 363:274-6. (1993) . Para un antecedente general de los receptores alfa-adrenérgicos , se dirige la atención del lector a Robert R. Ruffolo, Jr. , a-Adrenoreceptors Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology. (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991) , en donde se exploró la base de la sub-clasificación de la biología molecular, transducción de señales, relaciones de estructura-actividad del agonista, funciones del receptor, y aplicaciones terapéuticas para compuestos que exhiben afinidad de receptor -adrenérgico . La clonación, secuenciacion y expresión de los subtipos de receptores alfa a partir de fuentes de tejido humano ha conducido a la sub-clasificación de los adrenoreceptores alfa 1 en alfa 1A, alfa IB, y alfa ID. De manera similar, los adrenoreceptores alfa 2 humanos también se han clasificado como receptores alfa 2?, alfa 2B y alfa 2C. Cada subtipo de receptor alfa 2 parece exhibir sus propias especificidades de tejido y especificidades farmacológicas. Los pan-agonistas de los receptores alfa 2, tal como clonidina y dexmedetomidina, tienen actividad analgésica efectiva, y actualmente se administran en general de forma directa al sistema nervioso central, por ejemplo, de forma intratecal o epidural para este propósito. Estos pan-agonistas de los receptores alfa 2 se han usado varias veces en el tratamiento de dolor crónico, tal como dolor por cáncer, dolor post-operativo, dolor neuropático, alodinia, neuralgia post-herpética, síndrome de intestino irritable, y otro dolor visceral . Otras condiciones en las cuales se ha mostrado que estos pan-agonistas de alfa-2 tienen alguna actividad terapéutica e incluyen terapia de adicciones (por ejemplo, destoxificación por analgésicos o cigarros) , trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , síndrome de Tourette, depresión y otros trastornos psiquiátricos, hipertensión, hipertensión ocular (tal como aquella asociada con algunas formas de glaucoma) , y espasticidad . Sin embargo, estos agentes no se han usado de forma común y efectiva como agentes analgésicos o en el tratamiento de estas otras indicaciones, debido a una ventana terapéutica muy estrecha entre el efecto terapéutico y la actividad sedante y cardiovascular significativa y algunas veces agobiante, así como una interacción significativa con otros medicamentos asociados con los efectos sedantes. Para ejemplos de esto último, ver por ejemplo Higuchi H., et al., The Interaction Between Propofol And Clonidine For Loss Of Consciousness, Anesth, Analg. 94(4): 886-91, (Abril 2002); Jaffe, R. , et al., Adverse Interaction between Clonidine and Verapamil, Annals Pharmacother . 28(7-8): 881-3 (Julio-Agosto 1994) (se reporta el sinergismo potencialmente fatal entre los efectos sedantes de la clonidina y verapamil) . Debido a los efectos secundarios que incluyen altas actividades sedantes y de depresión cardiovascular a las dosis terapéuticas, los agonistas de los receptores alfa 2 ¦aprobados por FDA (que a la fecha han incluido sólo los pan-agonistas de los receptores alfa 2) han sido en general menos útiles como agentes sistémicos que como fármacos locales o aplicados de forma tópica. De esta manera, se ha usado el pan-agonista alfa 2, la clonidina, para el tratamiento oftalmológico de presión intraocular alta (IOP) debido a, por ejemplo, glaucoma. Puesto que el fármaco se administra directamente en la forma de una gota al ojo, se puede reducir al mínimo muchos de los efectos sistémicos usuales. Sin embargo, aún la aplicación tópica de estos fármacos al ojo (que permite distribución sistémica a través de osmosis en los vasos sanguíneos en el ojo y a través del conducto nasolagrimal a la nariz) , no elimina estos efectos secundarios, y de esta manera las dosis terapéuticamente efectivas, están aun limitadas por estos efectos.
Breve Descripción de la Invención En una primera modalidad, la presente invención se refiere al descubrimiento sorprendente que la coadministración aun mamífero, particularmente un humano, de: 1) un primer componente que comprende un compuesto cuya actividad da por resultado una activación directa o indirecta del receptor adrenérgico alfa 2, y 2) un segundo componente que comprende un agonista de receptor adrenérgico alfa 1 da por resultado la potencia incrementada de la actividad terapéutica del primer componente sin incrementar de forma significativa la actividad sedante del mismo. De esta manera, la co-administración de los dos componentes extiende la ventana terapéutica entre las actividades terapéuticas y sedantes del primer componente . En una modalidad actualmente preferida, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de dolor, particularmente dolor crónico; trastornos neurodegenerativos; condiciones asociadas a estrés, simpatéticamente mejoradas, y condiciones oculares que incluyen glaucoma e hipertensión ocular . De manera preferente, el compuesto comprendido en el primer componente se selecciona del grupo que consiste de un agonista del receptor a-2 y un inhibidor del transportador de norepinefriña (tal como antidepresivos tricíclicos o TCA) . Los ejemplos de pan-agonistas alfa 2 y de TCA han sido bien conocidos en la técnica durante años; sin embargo, el método descrito en la presente se cree por los presentes inventores que representa la primera vez en esta solicitud de patente. Los TCA (que incluyen amitriptilina (Amitril, Elavil) y nortriptilina (Aventil, Pamelor) ; Desipramina (Pertofrano, Norpramin) ; Doxepin (Sinerquan, Adapin) ; Imipramina (Janamina, Tofranil) ; Protriptilina (Vivactil) ; Trimipramina (Surmontil) ; y Clomipramina (Anafranil) ) se han usado primero y antes que nada para el tratamiento de condiciones depresivas. Sin embargo, se han reportado como útiles en una amplia variedad de trastornos, tal como episodios depresivos principales, alguna llamada depresión atípica, trastorno de pánico, fobia social, bulimia, narcolepsia, trastorno de déficit de atención (ADD) con o sin hiperactividad, cefalea de migraña y varios otros síndromes de dolor crónico, incluyendo dolor neuropático, enuresis en niños, y trastorno obsesivo-compulsivo. Los síntomas depresivos que se presentan en el contexto de otras enfermedades mentales principales tal como trastorno depresivo maniático, esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, también se tratan con los TCA, con ciertas advertencias como se analiza más adelante. Con muchos TAC, como con los pan-agonistas de receptor alfa 2, un efecto secundario peligroso es la sedación. Por esta razón, se prescribirán en general para ser administrados en la noche, antes de dormirse. Los efectos ' cardiovasculares también están asociados con estos medicamentos. La hipotensión ortostática, es decir, mareo al levantarse o al cambiar de otro modo rápidamente de postura, es común. Un latido rápido frecuentemente se reporta, algunas veces con palpitaciones . Los medicamentos pueden tener efectos per udiciales en un corazón no saludable, por ejemplo que provoca cambios de EKG (electrocardiograma) o arritmias (perturbaciones en el ritmo cardiaco o conducción cardíaca) ; o, pueden empeorar o precipitar la angina o falla cardiaca o infarto al miocardio (ataque al cardiaco) . Estos efectos cardiacos pueden eliminar los TCA de la consideración para muchos pacientes . Es el efecto cardiaco lo que hace bastante peligroso en la sobredosis a los tricíclicos. Una sobredosis puede provocar complicaciones cardiacas serias, potencialmente letales. Los antidepresivos triciclicos ahora son la causa principal de muerte por sobredosis de fármacos en los Estados Unidos de América. La administración epidural de clonidina, un pan-agonista alfa 2, se ha reportado que proporciona de forma efectiva alivio de dolor y bloqueo motor durante el alumbramiento similar a aquel proporcionado por los anestésicos locales, bupivacaina-fentanil . Angelo, Reg. Anaesth. & Pain Med. 25:3 (Enero-Febrero 2000), incorporado en la presente como referencia de este modo. Sin embargo, estos efectos se acompañan significativamente por más sedación y efectos cardiovasculares, tal como hipotensión, que se vio usando anestésicos locales. Se ven resultados similares con otros pan-agonistas alfa 2 tal como dexmeditomidina . Los agonistas alfa 2, por ejemplo, los pan-agonistas de receptor alfa 2, se han usado de forma periférica o no periférica para el tratamiento de dolor crónico, tal como dolor por cáncer, dolor post-operativo , neuralgia post-herpética, síndrome de intestino irritable y otro dolor visceral, neuropatía diabética, dolor asociado con espasticidad muscular, síndrome de dolor regional completo (CRPS) , dolor simpatéticamente mantenido, dolor por cefalea, dolor alodínico, dolor inflamatorio, tal como aquel asociado con artritis, dolor gastrointestinal, tal como síndrome de intestino irritable (IBS) y enfermedad de Crohn, y dolor neuropático. Sin embargo, en cada caso, el tratamiento para este compuesto se limita por una estrecha ventana terapéutica entre analgesia por una parte y sedación excesiva por la otra . Igualmente, los agonistas adrenérgicos alfa 2 tal como apraclonidina (un pan-agonista) y brimonidina se han usado en formulaciones oftálmicas para el tratamiento de glaucoma y otras condiciones oculares que comprenden alta IOP o reducida emanación uveo-escleral de humor acuoso. En tanto que la administración por inhalación del fármaco directamente en el ojo reduce la concentración sistémica del fármaco, y de esta manera los efectos secundarios indeseados, se presenta sin embargo alguna absorción o ingestión del fármaco mediante la instalación. Por lo tanto, frecuentemente la dosis de fármaco necesaria para tratar más efectivamente la alta presión intraocular se limita por el hecho que también se pueden ver efectos secundarios peligrosos a estas concentraciones . En contraste, la presente invención abarca métodos para tratar un mamífero, incluyendo un humano, que tiene una condición sensible a tratamiento con agente activador alfa 2 que comprende la administración, al mamífero de un antagonista de receptor adrenérgico alfa 1 y un agente de activación de alfa 2, en donde el grado de sedación o depresión cardiovascular es menor que lo que esta presente después de la administración de una dosis equivalentemente efectiva de ?2?? solo . Un "agente de activación de "alfa 2" 6 "A2AA" significa un agonista de alfa 2, TCA, u otro compuesto cuya actividad da por resultado activación directa o indirecta del receptor adrenérgico alfa 2. De forma notable, o que de manera no exclusiva, cuando se usa para tratar dolor, particularmente dolor crónico, el presente método proporciona mejor actividad analgésica (es decir, menor EC50) que en composiciones que comprenden el A2AA como el agente analgésico solo. Además, esta co-administración no parece afectar de manera sustancial la relación dosis-respuesta entre la concentración del fármaco y la actividad sedante e hipotensiva usualmente vista en composiciones que comprenden el ?2?? como el único agente terapéutico. Por "EC50" se quiere decir la concentración de un agente dado a la cual se observa la mitad de la actividad máxima medida. En aplicaciones analgésicas y otras, las rutas preferidas de administración para el A2AA puede ser la administración periférica o no periférica e incluye una administración oral, intravenosa, intratecal y epidural.
Otros posibles- medios- de administración de cualquier componente (o ambos componentes) incluyen, sin limitación, por bomba intratecal, bombas subcutáneas, parche dérmico, inyección intravenosa, inyección subcutánea, inyección intramuscular, crema o gel tópico, o pildora oral, o una combinación de estos métodos . En tanto que los medios periféricos de administración · del A2AA no se prefieren actualmente en ciertas aplicaciones, las ventajas de los métodos actualmente reivindicados se pueden observar en estos casos también, dependiendo al menos en parte de la naturaleza del agente y la indicación para la cual se administra. Además de los ingredientes activos, el primero y segundo componentes contienen de manera preferente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables consistentes con el modo de administración elegido. La frase "portador farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un agente de relleno liquido o sólido, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante, cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, con el modo de administración y no perjudicial al paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación: a) azúcares, tal como lactosa, glucosa y sacarosa; b) almidones, tal como almidón de maíz y almidón de patata; c) celulosa, y sus derivados, tal como carboximetilcelulosa sódica, etil-celulosa y acetato de celulosa; d) tragacanto en polvo; (e) malta; (f) gelatina; (g) talco; (h) excipientes, tal como manteca de cacao y ceras de supositorio; (i) aceites, tal como aceite de cacahuate aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; (j) glicoles, tal como propilenglicol ; (k) polioles, tal como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol ; (1) esteres, tal como oleato de etilo y laurato de etilo; (m) agar; (n) agentes amortiguadores, tal como hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, ácido bórico y borato de sodio, y amortiguadores de fosfato; (o) ácido alginico; (p) agua libre de pirógenos; (q) solución salina isotónica; (r) solución de Ringer; (s) alcohol etílico; (t) soluciones amortiguadoras de fosfato; y (u) otras sustancias compatibles no tóxicas adecuadas para el uso en formulaciones farmacéuticas. En los métodos para el tratamiento de dolor crónico, lo siguiente puede ser útil como una ayuda en el entendimiento de la invención. Se conoce que el dolor crónico (tal como dolor de cáncer, artritis, y muchas lesiones neuropáticas) y dolor agudo tal como aquel dolor producido por estímulo mecánico inmediato, tal como seccionamiento de tejido, pellizco, picadura o aplastamiento) son fenómenos neurológicos distintos mediados aun gran grado ya sea por diferentes fibras nerviosas y neuroreceptores o por un rearreglo de alteración de la función estos nervios en la estimulación crónica. La sensación de dolor agudo se transmite bastante rápidamente, principalmente por fibras nerviosas diferentes llamadas fibras C. que normalmente tienen un alto umbral para estimulación mecánica,, térmica y química. En tanto que los mecanismos de dolor crónico no están completamente entendidos, la lesión aguda de tejido puede ocasionar en el espacio de minutos u horas después de la estimulación inicial síntomas secundarios, que incluyen una reducción regional en la magnitud del estímulo necesario para producir una respuesta de dolor. Este fenómeno, que se presenta típicamente en una región que emana del (pero mayor que) el sitio del estímulo original, se llama hiperalgesia. La respuesta secundaria puede originar sensibilidad profundamente realzada a estímulos mecánicos o térmicos. Las fibras aferentes A (fibras ?ß y ?d) se pueden estimular a un menor umbral que las fibras C, y parecen estar comprendidas en la sensación de dolor crónico. Por ejemplo, bajo condiciones normales, la estimulación de bajo umbral de estas fibras (tal como pasar luz o cosquilleo) no es dolorosa. Sin embargo, bajo ciertas condiciones tal como aquellas después de la lesión nerviosa o en una condición mediada por virus de herpes conocida como herpes, la aplicación aun de un toque de luz o el cepillo o el toque de la ropa puede ser muy dolorosa. Esta condición se llama alodinia y parece estar mediada al menos en parte por nervios aferentes ?ß . Las fibras C también pueden estar comprendidas en la sensación de dolor crónico, pero si parece ser claro que el disparo persistente de las neuronas durante el tiempo ocasiona alguna clase de cambio que ahora da por resultado la sensación de dolor crónico. Como se usa en la presente, el término "dolor" abarca dolor tanto agudo como crónico. Como se usa en la presente, el término "dolor agudo" significa dolor inmediato, en general de alto umbral provocado por lesión tal como un corte, aplastamiento, quemadura o por estimulación química tal como se experimenta en la exposición a capsaicina, el ingrediente activo en los chiles . El término "dolor crónico" como se usa en la presente, significa dolor diferente del dolor agudo e incluye, sin limitación, dolor neuropático, dolor visceral, dolor por fibromialgia, dolor inflamatorio, dolor por cefalea, dolor muscular y dolor aludido. Se entiende que dolor crónico frecuentemente es de duración relativamente prolongada, por ejemplo meses y años y puede ser continuo o intermitente. En una modalidad, los métodos de la invención se usan para tratar "dolor neuropático", que, como se usa en la presente, significa dolor que resulta de lesión a un nervio.
El dolor neuropático se puede distinguir del dolor nociceptivo, que es dolor provocado por lesión aguda a tejido que comprende pequeños nervios cutáneos o pequeños nervios en músculo o tejido conectivo. En contraste a dolor neuropático, el dolor nociceptivo usualmente se limita en duración al periodo de reparación de tejido y usualmente se alivia por agentes analgésicos u opiódes disponibles (Myers, Regional Anesthesia 20:173-184 (1995)). Típicamente, el dolor neuropático es de larga duración o crónico o puede desarrollarse en días o meses después de una lesión inicial aguda al tejido. El dolor neuropático puede comprender dolor persistente y espontáneo, así como alodinia, que es una respuesta dolorosa a un estímulo que normalmente no es dolorosa, o hiperalgesia, una respuesta acentuada a un estímulo doloroso que usualmente es trivial, tal como una pinchadura de alfiler. En general el dolor neuropático es resistente a terapia con opioides (Myers, supra, 1995) . Los métodos de la invención son útiles para tratar dolor neuropático que resulta de, sin limitación, un trauma, lesión o enfermedad de nervio periférico, ganglios de raíz dorsal, médula espinal, tallo cerebral, tálamo o corteza. Los ejemplos de dolor neuropático que se pueden tratar por los métodos de la invención incluyen neuralgia tal como neuralgia post-herpética, dolor por des-aferenciación y neuropatía diabética. Se entiende que los métodos de la invención son útiles en el tratamiento de dolor neuropático a pesar de la etiología del dolor. Como ejemplos no limitantes, los métodos de la invención se pueden usar para tratar dolor neuropático que resulta de un trastorno de nervios periféricos tal como neuroma; de compresión de nervios; de aplastamiento o estiramiento de nervios o trans-seccionamiento incompleto de nervios; o de una mononeuropatía o polineuropatía . Como ejemplos no limitantes adicionales, los métodos de la invención son útiles en el tratamiento de dolor neuropático que resulta de un trastorno tal como compresión de ganglios de raíz dorsal; inflamación de médula espinal; contusión, tumor o hemiseccionamiento de la médula espinal; y tumores o trauma del tallo cerebral, tálamo o corteza. Como se indica anteriormente, los métodos de la invención pueden ser útiles para tratar dolor neuropático que resulta de una mononeuropatía o polineuropatía. Una neuropatía es una perturbación funcional o cambio patológico en el sistema nervioso periférico y se caracteriza de forma clínica por anormalidades neuronales sensoriales o motrices. El término mononeuropatía indica que se afecta un nervio periférico individual, en tanto que el término polineuropatía indica que se afectan varios nervios periféricos . La etiología de una neuropatía puede ser conocida o desconocida. Las etiologías conocidas incluyen complicaciones de una enfermedad o estado tóxico tal como diabetes, que es el trastorno metabólico más común que provoca neuropatía, o irritación, isquemia o vasculitis. Las polineuropatías que se pueden tratar por un método de la invención pueden resultar, sin limitación, de síndrome de post-polio, diabetes, alcohol, amiloides, toxinas, VIH, hipertiroidismo, uremia, deficiencia de vitamínicas, quimioterapia, tratamiento con 2', 3'-didexoicitidina (ddC) o enfermedad de Fabry. Se entiende que los métodos de la invención se pueden usar para tratar lo crónico de estas u otras neuropatías crónicas de etiología conocida o desconocida. Los métodos de la invención también se pueden usar para tratar dolor crónico que resulta de cefalea, incluyendo cefalea tipo tensión, cefalea de migraña, cefalea por agrupación, cefalea por hormonas, cefalea de rebote, cefalea de seno, y cefalea orgánica. Los métodos de la invención se pueden usar además para tratar dolor crónico que resulta de actividad, tal como ejemplos no limitantes, hasta altas horas de trabajo en una computadora, trabajar con objetos pesados o maquinaria pesada, o pasar muchas horas de pie, y trastornos de movimiento repetitivo (RMD) . Los RMD son una variedad de condiciones musculares que pueden provocar dolor crónico. Los RMD se pueden provocar por ejercitación excesiva, postura incorrecta, fatiga muscular, compresión de nervios o tejido, demasiadas repeticiones ininterrumpidas de una actividad o movimiento, o fricción provocada por un movimiento no natural o complicado tal como torsión del brazo o muñeca. Los RMD comunes se presentan en las manos, muñecas, codos, hombros, cuello, espalda, caderas, rodillas, pies, piernas y tobillos, sin embargo, las manos y los brazos son los más frecuentemente afectados . Los métodos de la invención se pueden usar para tratar dolor crónico que surge de cualquier tipo de RMD. Los métodos de la invención se pueden usar además para tratar dolor crónico que resulta de tensión muscular excesiva, tal como ciertos tipos de dolor de espalda, tal como aquel que resulta de un disco herniado; dolor ciático y de articulación, así como dolor crónico que resulta de inflamación, incluyendo inflamación provocada por un trastorno inflamatorio tal como artritis osteo- y reumatoide; inflamación provocada por lesión tal como un aplastamiento, punción, estiramiento de un tejido o articulación; inflamación provocada por infección, tal como tuberculosis; o inflamación neurogénica. Como ejemplos no limitantes, los métodos de la invención se pueden usar para tratar inflamaciones gastrointestinales crónicas que incluyen enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, gastritis, enfermedad de intestino irritable y dolor visceral crónico tal como dolor provocado por cáncer o acompañante del tratamiento de cáncer, por ejemplo, acompañante de la quimioterapia o terapia con radiación. De manera similar, los métodos de la invención se pueden usar para tratar dolor inflamatorio crónico que resulta, por ejemplo, de artritis tal como artritis reumatoide, artritis gotosa u osteoartritis ; espondilitis; o enfermedades autoinmunitarias tal como lupus eritematoso. Los métodos de la invención se pueden usar además para tratar dolor muscular crónico, dolor crónico asociado con abuso o retiro de sustancias, y otros tipos de dolor crónico de etiología conocida o desconocida. En los métodos de la presente invención, se contempla que el primero y el segundo fármaco se pueden co-administrar usando cualquier método pertinente. Se puede administrar usando el mismo o diferente método, y de manera simultánea o en diferentes momentos. Además del tratamiento del dolor, se conoce que los agonistas de alfa 2 y TCA son útiles para la neuroproteccxon. Por ejemplo, las condiciones que se pueden tratar con el primero y segundo componentes indicadas en la presente que dan por resultado menos efectos secundarios de acuerdo a un método de la invención, incluyen sin limitación, condiciones neurodegenerativas tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple; isquemia tal como ataque; epilepsia; y neuropatías tal como retinopatía diabética e isquémica. Adicionalmente, las condiciones psiquiátricas tal como esquizofrenia y trastorno bipolar ahora se conoce que comprenden neurodegeneración en algún grado . Adicionalmente, las composiciones y métodos de la presente invención ahora se conoce que son útiles para la prevención y tratamiento de cualquiera de una variedad de condiciones asociadas a estrés simpatéticamente realzadas sin sedación concomitante. Estas condiciones incluyen, sin limitación, hipersensibilidad sensorial, por ejemplo, hipersensibilidad sensorial asociada con fibromialgia o jaqueca tal como migraña; enfermedades gastrointestinales tal como síndrome de intestino irritable y dispepsia; condiciones dermatológicas tal como psoriasis; trastornos cardiovasculares; taquicardias; trastornos de vasoconstricción periférica tal como síndrome de Raynaud y escleroderma; ataque de pánico; trastornos metabólicos tal como diabetes tipo II, resistencia a insulina y obesidad; trastornos de contracción muscular que incluyen trastornos de contracción de músculo esquelético, trastornos de contracción de músculo liso, espasticidad y trastornos de contracción muscular asociados con cefalea tipo tensión; trastornos de comportamiento; y disfunción sexual. En una modalidad, la condición simpatéticamente realzada es una condición diferente del dolor simpatéticamente mantenido, que es cualquier dolor que se puede aliviar con bloqueo simpatético. La información de antecedente con respecto a estos usos se puede encontrar en la solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 60/502,840, titulada "NOVEL METHODS FOR INDENTIFYING IMPROVED, NON-SEDATING cc-2 AGONISTS" presentada el 12 de Septiembre de 2003, el mismo día, y bajo una obligación común de asignación al cesionario, esta solicitud de patente, y que de este modo se incorpora como referencia en la presente. En base a la co-administración de los agentes de activación de alfa 2 con antagonistas alfa 1, en la presente invención proporciona eficiencia terapéutica en el tratamiento de condiciones neurodegenerativas con menores efectos sedantes o efectos secundarios cardiovasculares de los que se verán usando el A2AA solo. Al reducir o prevenir muerte neuronal, se puede apreciar una mejora en la patofisiología o los síntomas. Como se usa en la presente, el término "muerte neuronal" significa destrucción de una célula nerviosa que resulta de inducción de muerte en respuesta a un agravio o anormalidad. No incluida en la definición de "muerte neuronal" esta la apoptosis neuronal no patológica, tal como aquella que se presenta durante el desarrollo embriónico o en tejidos de auto-renovación que contienen neuronas susceptibles a apoptosis, tal como el epitelio olfativo. Por lo tanto, el término muerte neuronal puede incluir daño neuronal no epitelial no olfativo tal como daño de neuronas del sistema nervioso central tal como neuronas cerebrales y daño neuronal sin neuronas no susceptibles a apoptosis. Como se usa en la presente, el término "reducción" cuando se usa con referencia a muerte neuronal significa prevención, disminución o eliminación de la inducción de la muerte en una célula nerviosa. La reducción de la muerte neuronal al administrar una cantidad efectiva de un ?2?? y un agonista de alfa-1 puede ser un método efectivo para tratar condiciones que comprenden muerte neuronal o disfunción con efectos sedantes o efectos secundarios cardiovasculares reducidos al mínimo. Como se usa en la presente, el término "condición neurodegenerativa" significa un trastorno caracterizado por disfunción progresiva del sistema nervioso. Las condiciones neurodegenerativas incluyen un grupo heterogéneo de enfermedades del sistema nervioso central o periférico que tienen muchas etiologías diferentes . Estas condiciones pueden ser, sin limitación, procesos hereditarios, secundarios a procesos tóxicos o metabólicos, y pueden resultar de infección. Las condiciones neurodegenerativas son condiciones progresivas que pueden ser asociadas a la edad o ser crónicas. Estas condiciones se pueden caracterizar por anormalidades de regiones relativamente específicas del cerebro o poblaciones específicas de neuronas. Los grupos celulares particulares afectados en diferentes condiciones neurodegenerativas se terminan típicamente el fenotipo clínico de la condición. En particular, las condiciones neurodegenerativas se pueden asociar con atrofia de una estructura del sistema nervioso central o periférico, particularmente afectada. Las condiciones neurodegenerativas de ejemplo incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, Enfermedad de Neuronas Motoras (ALS) , Síndromes Parkinsonianos, esclerosis múltiple, atrofia cortical cerebral difusa, demencia por cuerpo de Lewy, enfermedad de Pick, demencia mesolimbocortical , degeneración talámica, parálisis bulbar, corea de Huntington, degeneración cortical-estriatal-espinal, degeneración cortical-basal-gangliónica, degeneración cerebrocerebela , demencia familiar con paraparesis espástica, enfermedad de cuerpo de poliglucosan, síndrome de Shy-Drager, atrofia olivopontocerebelar, parálisis supranuclear progresiva, distonia musculorum deformans, enfermedad de Hallervorden-Spatz, síndrome de Meige, convulsiones domésticas, síndrome de Gilíes de la Tourette, corea acantocítica, ataxia de Friedreich, Atrofia cortical-cerebelar doméstica de Holmes, demencia relacionada a Sida, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, atrofia muscular espinal progresiva, parálisis balbar progresiva, esclerosis lateral primaria, atrofia muscular hereditaria, paraplegia espástica, atrofia muscular peroneal, polineuropatía intersticial hipertrófica, hetedopatía atáctica polineuritiformis, neuropatía óptica, retinopatía diabética, enfermedad de Alzheimer y oftalmoplegia . La persona experta entiende que estas y otras condiciones neurodegenerativas intermedias, moderadas o severas se pueden tratar de acuerdo a un método de la invención. En otra modalidad de la invención se proporcionan métodos para el tratamiento de una condición ocular que comprende la co-administración de un primer componente que comprende un A2AA, y un segundo componente que comprende un antagonista de receptor alfa 1. En esta modalidad, se puede obtener eficacia terapéutica a concentraciones del A2AA que dan por resultado efectos sedantes y cardiovasculares en su mayor parte disminuidos . Los ejemplos de condiciones oculares que se pueden tratar usando un método de la invención incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, glaucoma, incluyendo glaucoma de ángulo abierto, hipertensión ocular, maculopatias y regeneración retinal, tal como Degeneración Macular Relacionada a Edad no Exudativa (ARMD) Regeneración Macular Relacionada a Edad Exudativa (ARMD) , Neovascularización Coroidal, Retinopatía Diabética, Corioretinopatía Serosa Central, Edema Macular Cistoide, Edema Macular Diabético, Degeneración Retinal Miópica; Enfermedades Inflamatorias, tal como Epiteliopatía de Pigmento Placoide Multifuncional Aguda, Enfermedad de Behcet, Retinocoroidopatía de Perdigones, Infecciosa (Sífilis, Lyme, Tuberculosos, Toxoplasmosis) , Uveitis Intermedia (Pars Planitis) , Goroiditis Multifocal, Síndrome de Punto Blanco Evanescente Múltiples (ME DS) , Sarcoidosis Ocular, Escleritis Posterior, Coroiditis Serpiginosa, Fibrosis Subretinal y Síndrome de Uveitis, Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, Goroidopatía Interior Punteada, Epiteliopatia de Pigmento Placoide, Multifocal, Posterior, Aguda, Epiteliitis de Pigmento Retinal Aguda, Neuroretinopatía Macular Aguda; y enfermedades vasculares y exudativas, tal como retinopatía Diabética, Enfermedad Oclusiva Arterial Retinal Central, Oclusión de Vena Retinal Central, Cuagulopatía Intravascular Diseminada, Oclusión de Vena Retinal Ramificada, Cambios de Fondo Hipertensivos, Síndrome isquémico Ocular, Microaneurismas Arteriales Retinales, Enfermedad de Coat, Telangiectasis Parafoveal, Oclusión de Vena Hemi-Retinal , Papiloflebitis, Oclusión de Arteria Retinal Central, Oclusión de Arteria Retinal Ramificada, Enfermedad de Arteria Carótida (CAD) , Angiitis de Ramificación Escarchada, Retinopatía de Células Falciformes y otras Retinopatías , Rayas Angioides, Vitreoretinopatía Exudativa Familiar; Enfermedad de Eales; trastornos traumáticos, quirúrgicos y ambientales, tal como Oftalmía Simpatética, Enfermedad Retinal Uveítica, Desprendimiento Retinal, Trauma, Terapia con Láser Retinal, Terapia Fotodinámica, Fotocoagulación, Hipoperfusión durante Cirugía, Retinopatía por Radiación, Retinopatía de Transplante de Médula Ósea; trastornos proliferativos; tal como Retinopatía Vitreal proliferativa y Membranas Heporetinales; Trastornos Infecciosos; tal como Histoplasmosis Ocular, Toxocariasis Ocular, Síndrome de Histoplasmosis Ocular Presuntivo (POHS) Endoftalmitis, Toxoplasmosis, Enfermedades Retínales Asociadas con Infección por VIH, Enfermedad Coroidal Asociada con Infección de VIH, Enfermedad Uveítica Asociada con Infección con VIH, Retinitis Viral, Necrosis Retinal Aguda, Necrosis Retina Exterior Progresiva, Enfermedades Retínales Fúngales, Sífilis Ocular, Tuberculosis Ocular, Neuroreetinitis Subaguda Unilateral Difusa, Miiasis; trastornos genéticos tal como Retinitis Pigmentosa, Trastornos Sistémicos con Distrofias Retínales Asociadas, Ceguera Nocturna Estacionaria con Genital, Distrofia de Cono, Enfermedad de Stargardt y Flavimaculatus de Fondo, Enfermedad de Best, Distrofia de Origen de Epitelio Pigmentado Retinal, Retinosquisis, X-enlazada, Distrofia de Fondo de Sorsby, Maculopatía Concéntrica Benigna, Distrofia Cristalina de Bietti, pseudoxant oma elasticum; lesiones retínales, tal como Agujero Macular, Desgarre Retinal Gigante; Tumores Retínales, tal como Enfermedad Retinal Asociada con Tumores, Hipertrofia Congénita del ERPE, Melanoma Uveal Posterior, Hamangioma Coroidal, Osteoma Coroidal, Metástasis Coroidal, Hamartoma Combinada de la Retina y Epitelio Pigmentado Retinal, Retinoblastoma, Tumores Vasoproliferativos del Pondo Ocular, Astrocitoma Retinal y Tumores Linfoides Intraoculares . La isquemia de la neuroretina y nervio óptico puede surgir durante la oclusión de vena de ramificación retinal, oclusión de arteria de ramificación retinal, oclusión de arteria retinal central, oclusión de vena retinal central, durante la cirugía intravitreal , en degeneraciones ret nales tal como retinitis pigmentosa, y degeneración macular relacionada a la edad. La capacidad de las composiciones usadas en los métodos de la presente invención, tal como el ?2??, coadministrado y el antagonista alfa 1, para deducir muerte neuronal o disfunción se puede valorar al analizar un signo o síntoma observable de la destrucción de las células nerviosas en la presencia o ausencia de tratamiento con el compuesto. El inicio de la muerte apoptótica de neuronas puede tener efectos observables en la función celular y morfología, así como efectos observables en tejidos, órganos y animales que contienen neuronas disfuncionales o apoptóticas. Por lo tanto, un indicador del daño neuronal puede incluir parámetros observables de cambios moleculares, tal como expresión incrementada de genes inducidos por apoptosis . Cambios de función celular, tal como funciones mitocondriales reducidas; cambios morfológicos celulares, tal como encogimiento y ampollas celulares; cambios celulares y morfológicos de órganos y tejidos, tal como la presencia de un infarto u otra lesión, la severidad de la cual se puede valorar por parámetros que incluyen volumen de lesión y tamaño de lesión; cambios fisiológicos en modelos de animales, incluyendo cambios funcionales, tal como pérdida de función motora, mortalidad incrementada y supervivencia disminuida, y cambios de comportamiento, tal como el comienzo de demencia o pérdida de memoria. Una reducción en un indicador de cambio neuronal se puede valorar en una célula, tejido, órgano o animal al comparar un indicador de daño neuronal en al menos dos etapas de una célula, tejido, órgano o animal. De esta manera, una reducción en un indicador de daño neuronal se puede expresar con relación a una condición de control . Una condición de control puede ser, por ejemplo, una célula, tejido, órgano o animal antes del tratamiento, en la ausencia del tratamiento, en la presencia de un tratamiento diferente, en un animal normal u otra condición determinada como que es apropiada por el experto en la técnica. En modalidades particulares, se practica un método de la invención por administración periférica del primero y el segundo componente de la invención. Como se usa en la presente, el término "administración periférica" o "administrado de forma periférica" significa introducir un agente en un sujeto fuera del sistema nervioso central. La administración periférica abarca cualquier ruta de administración diferente de la administración directa a la médula o cerebro. Como tal, es claro que la administración intratecal y epidural así como inyección craneal o implantación, en tanto que esta dentro de las modalidades de la invención, no están dentro del alcance de los términos "administración periférica" ó ^administrado de forma • periférica" . La administración periférica puede ser local o sistémica. La administración local da por resultado significativamente más de una composición farmacéutica que se distribuye al sitio de administración local que a las regiones distantes al sitio de administración. La administración sistémica da por resultado distribución de una composición farmacéutica a esencialmente el sistema nervioso periférico completo del sujeto y también puede dar por resultado distribución al sistema nervioso central dependiendo de las propiedades de la composición. Las rutas de administración periféricas útiles en los métodos de la invención abarcan sin limitación, administración oral, administración tópica, administración intraocular, inyección intravenosa u otra, y minibombas implantadas u otros dispositivos o formulaciones de liberación extendida. Una composición farmacéutica útil en la invención puede ser administrada de forma periférica, por ejemplo, de forma oral en cualquier forma aceptable tal como una tableta, líquido, cápsula, polvo o similar; por inyección intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea o periférica; por transfusión transdérmica o electroforesis; de forma tópica en cualquier forma aceptable tal como en gotas, cremas, geles o ungüentos; y por minibomba u otro dispositivo o formulación de liberación extendida, implantado. La presente invención también se refiere a métodos para el tratamiento de dolor en un mamífero, que comprende la co-administración, de forma periférica o no periférica de: a) un primer componente que comprende un compuesto cuya actividad da por resultado activación directa o indirecta del receptor adrenergico alfa 2, y b) un segundo componente que comprende un antagonista del receptor adrenergico alfa 1, en donde la cantidad de sedación provocada por la administración de una dosis del primer componente efectiva para provocar media analgesia máxima de acuerdo al método es menor que la provocada en una mamífero similarmente afectado, administrado con el primer componente en la ausencia del segundo componente, en una dosis efectiva para provocar media analgesia máxima. El modo de administración para esta y otras modalidades de la invención puede ser no periférico, por ejemplo, intratecal o epidural, o sistémica, tal como oral, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular o transdérmica . Además del tratamiento del dolor, otra modalidad de la invención se refiere a métodos para el tratamiento de otras condiciones para las cuales se conoce que son efectivos los agonistas del receptor alfa. Estas incluyen, sin limitación, trastornos oculares tal como hipertensión ocular y glaucoma, condiciones asociadas a estrés simpatéticamente realzadas, condiciones neurodegenerativas, espasticidad; el tratamiento de estas condiciones con alfa adrenérgicos también puede ocasionar efectos secundarios sedantes indeseados que la presente invención puede ayudar a mejorar. En esta modalidad, la distribución tópica del primero y segundo componentes se puede preferir para distribución terapéutica del primero y segundo componentes al ojo. Se conocen bien en la técnica formulaciones oftálmicas tópicas . Las composiciones farmacéuticas oftálmicas se pueden preparar al combinar una cantidad terapéuticamente efectiva del primero y el segundo componente (ya sea como una formulación individual, o como formulaciones separadas, como ingredientes activos, con excipientes farmacéuticos convencionales oftálmicamente aceptables, y por preparación de formas de dosis unitarias adecuadas para uso ocular tópico. La cantidad terapéuticamente eficiente de cada ingrediente está típicamente entre aproximadamente 0.0001 y aproximadamente 5 % (p/p) / de manera preferente entre aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1.0 % (p/p) en formulaciones líquidas. Para aplicaciones oftálmicas, de manera preferente se pueden preparar soluciones usando una solución salina fisiológica como un vehículo principal . El pH de estas soluciones oftálmicas se debe mantener de manera preferente entre aproximadamente pH 6.2 y pH 7.8 usando un sistema amortiguador farmacéuticamente aceptable, apropiado (tal como, sin limitación, un sistema amortiguador de borato, trometamina o fosfato) . Las formulaciones también pueden contener conservadores, estabilizadores y agentes tensioactivos convencionales, farmacéuticamente aceptables. Los conservadores preferidos que se pueden usar en los métodos tópicos ^oftálmicos y en las composiciones de la presente invención incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, cloruro de benzalconio, otros conservadores poliméricos de amonio cuaternario (tal como PHMB y Í?olyquadMR) , clorobutanol , timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico . Una clase particularmente preferida de conservadores son conservadores oxidantes, tal como dióxido de cloro estabilizado (por ejemplo, PuriteR dióxido de cloro estabilizado), oxiborato estabilizado y similares. Los agentes tensioactivos para el uso en una formulación oftálmica pueden incluir agentes tensioactivos iónicos o no iónicos tal como, sin limitación, los agentes tensioactivos tritón (por ejemplo Tritón X- 100) T eenMR (por ejemplo, polisorbato 40; polisorbato 80) y PluronicMR. Igualmente, se pueden usar varios vehículos preferidos en las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos vehículos incluyen de manera enunciativa y sin limitación, alcohol polivinílico ; carbopolesMR (polímeros de ácido propiónico, reticulados con al il - sucrosa ) ; PemulinMR; povidona; poloxameros ; celulósicos, tal como carboximetil -celulosa , hidroxipropi 1 -metil ceulosa , hidroxil -metilcelulosa y similares. Se puede preferir formular la formulación oftálmica como una emulsión. Si es así, la emulsión ¦puede ser ya sea una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. La emulsión puede contener conservadores y/o vehículos; sin embargo, la emulsión contendrá usualmente al menos un agente tensioactivo , y contendrá un emul s ionador . El emulsionador también puede ser un agente tensioactivo . Un emulsionador preferido es PemulinMR, que es un poliacrilato reticulado . Se pueden adicionar ajustadores de tonicidad como se necesite o sea conveniente. Incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, mannitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de tonicidad adecuado oft lmicamente aceptable. Varios amortiguadores y medios para ajustar el pH se pueden usar en tanto que la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Por consiguiente, los amor iguadores incluyen amortiguadores de acetato, amortiguadores de citrato, amortiguadores de fosfato y amortiguadores de borato. Se pueden usar ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones conforme se necesite. En una rama similar, una lista de antioxidantes oftálmicamente aceptables para el uso en la presente invención puede incluir de manera enunciativa y sin limitación, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína , hidroxi ani sol butilado e hidroxitolueno butilado . Otros componentes excipientes que se pueden incluir en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes. El agente quelante preferido es edentato disódico, aunque también se pueden usar otros agentes quelantes en lugar de o en unión con éstos . Los ingredientes se pueden usar en las siguientes cantidades: Ingrediente Cantidad (% p/p) Cada ingrediente activo Aproximadamente 0.001-5 Conservador Aproximadamente 0-0.10 Vehículo Aproximadamente 0-40 Ajustador de tonicidad Aproximadamente 0-10 Amortiguador Aproximadamente 0.01-10 Ajustador de pH c. s . ph 4.5-7.5 Antioxidante como se necesite Agente tensioactivo como se necesite Agua purificada c.s. a 100% La dosis real de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico, y de la condición que se va a tratar; la selección de la dosis apropiada está bien dentro del conocimiento del experto en la técnica. Las formulaciones oftálmicas de la presente invención se envasan de manera conveniente en formas adecuadas para aplicación dosificada, tal como recipientes equipados con un gotero, para facilitar la aplicación al ojo. Los recipientes adecuados' para aplicación gota a gota se hacen usualmente de material plástico, no tóxico, inerte, adecuado, y contienen en general entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 15 mi de solución. Las soluciones libres de conservador frecuentemente se formulan en recipientes no resellables que contienen hasta aproximadamente diez, de manera preferente hasta aproximadamente 5 dosis unitarias, donde una dosis unitaria típica es de una a aproximadamente 8 gotas, de manera preferente de una a aproximadamente 3 gotas . El volumen de una gota usualmente es de aproximadamente 20-35 .mu.l. En los métodos de la presente invención, de manera preferente el primer componente se selecciona del grupo que consiste de un agonista de alfa 2, o un TCA; de manera aún más preferente un agonista de alfa 2; de manera preferente un pan-agonista de alfa 2 seleccionado del grupo que consiste de clonidina, brimonidina, dexmeditomidina, mivazerol y tizanidina. Estos compuestos y sus síntesis son bien conocidos . En modalidades específicas, el antagonista del receptor adrenérgico alfa 1 se selecciona del grupo que consiste de prazosina y terazosina y 5-metilurapadilo . Estos dos últimos compuestos y sus síntesis se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,511,836 y 4,026,894, respectivamente; este último compuesto es un derivado esencialmente sintetizado de urapidilo, cuya síntesis se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 3,957,786. Estas y todas las otras referencias citadas en esta solicitud de patente se incorporan de este modo como referencia en la presente. Adicionalmente, otros antagonistas del receptor alfa 1 son bien conocidos en la técnica; se han aprobado clínicamente muchos de estos compuestos. Ver también Lagu, 26 Drugs of the Future 757-765 (2001) y Forray et al . , 8 Exp. Opin. Invest . Drugs 2073 (1999), incorporada de este modo como referencia en la presente, que proporciona ejemplos de numerosos antagonistas de alfa 1. Otras modalidades serán evidentes para el experto en la técnica en vista de la presente especificación.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra actividad analgésica de clonidina, ya sea con o sin co-administración de 5-metilurapadilo, en ratones tipo silvestre usando modelo de alodínia inducida por sulprostona. La Figura 2 es una curva de respuesta a la dosis de actividad sedante de clonidina, ya sea con o sin co-administración de 5-metilurapadilo, realizada como se describe en más detalle más adelante. Los resultados muestran que 5-metilurapadilo no tiene efecto en la sedación de clonidina. La Figura 3 muestra actividad analgésica de amitriptileno, ya sea con o sin co-administración de 5-metilurapadilo, en ratones tipo silvestres usando el modelo de alodinía inducido por ' sulprostona . Las Figuras 4a-4d muestran la presión intraocular de ojos tratados y no tratados de conejos en administración tópica de prazosina (Figura 4A) , brimonidina (Figura 4B) , brimonidina y 0.001 % de prazosina (Figura 4C) , y brimonidina y 0.003 % de prazosina (Figura 4D) .
Descripción Detallada de la Invención En una primera modalidad, la presente invención se refiere al descubrimiento sorprendente de los solicitantes que la co-administración periférica o de manera alternativa no periférica a un mamífero en necesidad de la misma de una composición que comprende: a) un primer componente que comprende un compuesto cuya actividad da por resultado de forma directa o indirecta la estimulación de la actividad del receptor adrenérgico alfa-2, y b) un segundo componente que comprende un antagonista de receptor adrenérgico alfa-1, da por resultado, cuando las dosis del primer componente necesario para proporcionar un efecto terapéutico es menor que aquella requerida para lograr un efecto terapéutico similar en un mamífero similarmente afectado administrado con el primer componente como un agenté terapéutico solo, una menor sedación y/o menores efectos secundarios cardiovasculares. Esto significa que se pueden obtener efectos terapéuticamente efectivos, tal como analgesia, actividad hipotensiva ocular, neuroprotección y similares por la co-administración del primero y segundo componente en mamíferos, incluyendo humanos, que da por resultado sedación en su mayor parte disminuida y depresión cardiovascular en su mayor parte disminuida a una dosis terapéutica en comparación a la administración de una dosis terapéutica similarmente efectiva del primer componente . En una modalidad actualmente preferida, el mamífero está en necesidad de un analgésico debido a dolor crónico. En esta modalidad de la invención, por lo tanto, los solicitantes han descubierto que la co-administración de un compuesto cuya actividad da por resultado una activación directa o indirecta del receptor adrenérgico alfa 2 (?2??) por ejemplo, un pan-agonista de receptor oc2 tal como clonidina, dexmeditomidina, o tizanidina o un TCA, con un antagonista de receptor alfa 1 da por resultado un esenmascaramiento" o mejora de actividad terapéutica mediada por alfa 2 del A2AA con un incremento concomitante en la potencia terapéutica del ?2?? sin un incremento sustancial en los efectos secundarios sedantes comúnmente vistos en el uso de estos agentes. Como resultado, la ventana terapéutica para el tratamiento con el ?2?? seleccionado se incrementa en comparación a la administración del mismo fármaco sin el antagonista de alfa 1, que permite, en ciertos casos, el uso de dosis incrementadas del A2AA, y en otros casos el uso de la misma dosis con menos efectos secundarios. De manera preferente, el A2AA en un agonista de receptor adrenérgico alfa 2. En tanto que la invención se va a considerar como que está limitada por alguna teoría particular, los solicitantes creen que la invención funciona debido a la estimulación del (los) receptor (es) alfa 1, o uno o más de los sub-tipos de los mismos, que comprende el receptor alfa 1A, alfa IB y alfa ID en humanos, provoca una atenuación de la actividad (por ejemplo, analgésica, hipotensiva ocular, neuroprotectora, u otra) que resulta de una estimulación de los receptores alfa 2A, alfa 2B, y/o alfa 2C. También se cree que la mayoría de los A2AA no se ha determinado que carecen de actividad estimulatoria de alfa 1 (a pesar si se describe como que son "selectivos" a alfa 2 o no) y por lo tanto poseen suficiente actividad agonista de alfa 1 intrínseca para provocar este efecto de atenuación. De esta manera, se cree que la co-administración de un antagonista alfa 1 bloquea los efectos antagónicos indeseados provocados por estimulación del receptor alfa 1. De manera preferente, el antagonista alfa 1 tiene al menos actividad antagonista de receptor alfa 1A, actividad antagonista de alfa IB o actividad antagonista de receptor alfa ID. De manera más preferente, el antagonista de receptor alfa 1 tiene al menos actividad antagonista de receptor alfa 1A. Este antagonismo puede tener actividad antagonista en más de un subtipo de receptor alfa 1. La co-administración a un mamífero de un A2AA y un antagonista alfa 1, además de no incrementar y algunas veces de reducir los efectos secundarios sedantes vistos en el tratamiento de un mamífero con un agonista de alfa 2, también mejora el efecto terapéutico del A2AA (es decir, extiende la "ventana terapéutica") permitiendo de este modo el tratamiento a menores dosis que lo que fue de otro modo posible . En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de dolor en un mamífero por administración de 1) un primer componente cuya actividad da por resultado una activación directa o indirecta del receptor adrenérgico alfa 2, y 2) un segundo componente que comprende un antagonista de receptor adrenérgico alfa 1. De manera preferente, el ?2?? se selecciona del grupo que consiste de un agonista de receptor alfa 2 y un inhibidor de transportador de norepinefriña (tal como antidepresivos tricíclicos o TCA) ; de manera más preferente de agonistas de receptor alfa. De manera alternativa, el ?2?? se selecciona de manera preferente del grupo que consiste de brimonidina, clonidina, tizanidina, dexemedetomidina y norepinefri a y PV-2426 (radolmidina) . Adicionalmente, en otra modalidad, la invención comprende métodos para el tratamiento de alta presión intraocular en un mamífero que comprende administración de 1) un primer componente cuya actividad da por resultado una activación directa o indirecta del receptor adrenérgico alfa 2, y 2) un segundo componente que comprende un antagonista de receptor adrenérgico alfa 1. En esta modalidad, la ruta más favorecida de administración puede ser una formulación oftálmica tópica, tal como una solución, suspensión o emulsión. En una modalidad preferida, el A2AA es un agonista alfa 2, de manera más preferente,, un pan-agonista alfa 2. De manera preferente, el primero y segundo componentes están contenidos en una formulación individual para co-administración, aunque el primero y segundo componentes se pueden co-administrar como composiciones separadas. Como se usa en la presente, la palabra "coadministrar (ado)" debe incluir administración del primero y segundo componente ya sea como una composición individual, o como con posiciones separadas. Además, cada uno de los componentes se puede administrar por una ruta diferente, y/o al mismo tiempo o en tiempos algo diferentes . En una modalidad adicional, la presente invención abarca composiciones que comprenden una dosis terapéuticamente efectiva del primero y segundo componentes en la formulación con un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad adicional, el primero y segundo componente puede ser cada uno un dominio de una molécula individual . Por ejemplo, el primero y segundo componentes pueden estar enlazados por conjugación de un A2AA (seleccionado de un TCA o un agonista de alfa 2) y un antagonista de alfa 1 usando un ligador químico, tal como un reactivo b funcional. Los solicitantes ahora presentan ejemplos para el propósito de ilustrar cierta modalidad de la invención. La invención no se propone que se limite por estos ejemplos.
Ejemplo 1: Alivio de Dolor Crónico con Agonista Alfa 2 y Agonista alfa 1 Co-administrados Un modelo para dolor crónico (en particular neuropatía periférica) comprende ligación quirúrgica de los nervios espinales L5 (y opcionalmente L6) en un lado en animales experimentales . Las ratas que se recuperan de' la cirugía ganan peso y exhiben un nivel de actividad general similar a aquel de las ratas normales. Sin embargo, estas ratas desarrollan anormalidades del pie, en donde la pata trasera se vuelve de adentro hacia afuera de forma moderada y las puntas se mantienen conjuntamente. De manera más importante, la pata trasera en el lado afectado por la cirugía parece llegar a ser sensible a dolor del estímulo mecánico de bajo umbral, tal como aquel que produce una sensación débil de toque en un humano, en el espacio de aproximadamente una semana después de la cirugía. Esta sensibilidad a toque normalmente no doloroso se llama "alodinia táctil" y dura al menos dos veces. La respuesta incluye levantamiento de la pata trasera afectada para escapar del estímulo, lamedura de la pata y retención en el aire durante muchos segundos . Ninguna de estas respuestas se ve normalmente en el grupo de control . Las ratas se anestesian antes de la cirugía. El sitio quirúrgico se rasura y prepara ya sea con betadina o novacaina. Se hace incisión de la vértebra XIII toráxico hacia abajo del sacro. Se separa el tejido muscular de la vértebra espinal (lado izquierdo) a los niveles L4-S2. La vértebra L6 se localiza y el proceso transversal se remueve cuidadosamente con un aparato rongeur pequeño para exponer los nervios espinales L4-L6. Los nervios espinales L5 y L6 se aislan y ligan apretadamente con hilo de seda 6-0. El mismo procedimiento se realiza en el lado derecho como un control, excepto que no se realiza ligación de los nervios espinales. Se confirma una hemostasis completa, entonces se suturan las heridas. Una pequeña cantidad de ungüento de antibiótico se aplica al área de incisión, y la rata se transfiere a una jaula plástica de recuperación bajo una lámpara con una temperatura-calor regulado. En el día del experimento, al menos siete días después de la cirugía, seis ratas por grupo de prueba se administran con los fármacos de prueba por inyección intratecal, inyección intraperitoneal, cebadura oral o una combinación de uno o más de estos . De manera alternativa, se puede inducir alodinia en ratones a través del tratamiento intratecal de los animales con 200 ng de sulprostona (agonista de receptor E2 de prostaglandina) en DMSO al 50 % y en un volumen de 5 µ? . En este modelo, la respuesta a dolor a golpe en el flanco con un pincel se clasificó 8 veces durante un periodo de 35 minutos iniciando 15 minutos después de la administración espinal de sulprostona. inami et al., 57 Pain 217-223 (1994). El tratamiento con sulprostona produce sólo una puntuación de 12-13 en una escala de 16 puntos. Los compuestos se formulan en aproximadamente DMSO al 0-.01-5 % y da un volumen de 1 ml/kg de peso corporal para dosificación sistémica o 5 µ? de solución salina para dosificación intratecal. Se prueba la clonidina a las dosis intratecales que varían entre 0.01 y 10.0 µg. En el modelo de rata de Chung, la alodinia táctil se mide antes de y 30 minutos después de la administración del fármaco usando melenera de von Frey que son una serie de cabellos finos con diferencias crecientes en la rigidez. Las ratas se colocan en una jaula de plástico con un fondo de malla de alambre y se dejan aclimatar durante aproximadamente 30 minutos. La melenera de von Frey se aplica de forma perpendicular a través de la malla a la región plantar intermedia de la pata trasera de las ratas con suficiente fuerza para provocar ligero alabeo y se mantiene durante 6-8 segundos. La fuerza aplicada se ha calculado que varía de 0.41 a 15.1 gramos. Si la pata se retira bruscamente, se considera una respuesta positiva. Un animal normal no responderá a estímulos en este intervalo, pero una pata quirúrgicamente ligada se retirará en respuesta a un cabello de 1-2 gramos. El umbral de retiro de pata de 50 % se determina usando el método de Dixon, W, J . , Ann. Rev. Pharmacol . Toxicol . 20:441-462 (1980) , incorporado en la presente como referencia. El umbral pos-fármaco se compara al umbral pre-fármaco y se calcula el por ciento de inversión de sensibilidad táctil en base a un umbral normal de 15.1 gramos. Los resultados muestran que la clonidina es analgésica tanto en ratas como en ratones de una manera dependiente de la dosis. En el modelo de Chung de ratas alodínicas no hay analgesia a una dosis intratecal de 0.1 í<3 , en tanto que se observa analgesia máxima a 1.0 µg. Para determinar la ventana terapéutica, se trataron ratas a varias dosis de clonidina y se valoraron para sedación. Para probar la sedación, se les da a seis ratas Sprague-Dawley macho varias dosis de inyección intratecal de clonidina. La sedación se clasifica 30 minutos después de la administración del fármaco al monitorizar la habilidad locomotora como sigue. Las ratas se colocan en una cámara cubierta oscura y un analizador digicom (Omnitech Electronic) cuantifica su comportamiento exploratorio durante un periodo de cinco minutos . La máquina registra cada vez que la rata interrumpe un arreglo de 32 ases fotoeléctricos en la orientación X y Y, y cuantifica la diferencia en comportamiento en comparación a los animales de control que se les dio solución salina en lugar de clonidina. En este ensayo, una dosis intratecal de 3.0 g es media sedante, en tanto que una dosis de 10 µg induce sedación máxima. De esta manera, la separación entre analgesia y sedación es aproximadamente 3-10 veces. En un modelo de ratón de alodinia inducida por sulprostona, se obtuvieron resultados similares. Como se muestra en la Figura 1, en la administración intraperitoneal de modelo de ratón inducido por sulprostona del antagonista de alfa 1, el 5-metil-urapidilo a una dosis de 30 µg/'k.g, 5 minutos antes de la administración de la clonidina desplaza la dosis analgésica efectiva 10 veces menor que la respuesta a la dosis usando clonidina sola (ver figura 1), en tanto que deja sin cambio el nivel de sedación (ver Figura 2) . De esta manera, las coadministración de clonidina (un agonista de alfa 2) y un antagonista de alfa 1 provoca un "ensanchamiento" de la ventana terapéutica entre dolor y sedación de 3-10 veces a aproximadamente 30-100 veces en un modelo de dolor crónico.
Ejemplo 2: Alivio de Dolor Crónico con Antagonista Alfa 1 y TCA Coadministrados (5-metilurapadilo) Los antidepresivos tricíclicos (TCA) , un antidepresivo comúnmente preescrito y analgésico, estimulan indirectamente los receptores alfa 2 al inhibir la captación de norepinefriña . Los experimentos llevados a cabo de manera similar a aquellos descritos en el Ejemplo 1 anterior se realizaron usando los modelos de ratón alodínicos inducidos por sulprostona y el TCA, amitriptileno . Este compuesto y su síntesis se describen en la patente de los estados Unidos número 3,205,264, incorporada de este modo como referencia en la presente. El amitriptileno se disuelve en DMSO al 50 % a las dosis indicadas y se inyecta en un volumen de 5 µ? de manera intratecal en cada ratón, en unión con ya sea una inyección IP de 30 9/1^ de 5-metilurapadilo o con una inyección similar de solución salina. La estimulación con pincel como se describe en el Ejemplo 1 se clasificó y los resultados se muestran en la Figura 3. Como con la combinación de agonista de alfa 2 y antagonista de alfa 1, el amitriptileno en combinación con un agonista de alfa 1 dio por resultado una reducción de la dosis necesaria para lograr analgesia máxima, en este caso, aproximadamente 3 veces. Este ejemplo muestra de esta manera que la estimulación directa o indirecta (por ejemplo ya sea al incrementar la producción de norepinefriña o al limitar la captación o la productividad de norepinefriña) de receptores adrenérgicos alfa 2, un unión con antagonismo de alfa 1 da el efecto observado de incrementar la ventana teraéutica entre sedación y eficacia terapéutica como se compara al uso del ?2?? solo.
Ejemplo 3: Alivio de Dolor Crónico con Agonista de Alfa 2 y Antagonista de alfa 1 Co-administrados (prazosina) Usando metodología similar a aquella descrita para el modelo de aludinia inducido por sulprastona, una dosis intraperitoneal del antagonista alfa 1, prazosina (100 ng/kg) no tiene efecto en si mismo (puntuación de dolor = 4.8 ± 0.6) o en el modelo de aludinia inducida por sulprastona (12.8 + 0.8) . La prazosina se administra a ratones 15 minutos antes de la administración de la sulprastona y varias dosis intratecales de clonidina (0.03, 0.1 y 0.4 microgramos en un volumen de 5 microlitros de DMSO al 50 %) . La respuesta a la dosis de clonidina para analgesia en la co-administración del antagonista de alfa 1 es como sigue: 13.3 ± 0.9 para la dosis de 0.03 microgramos, 4.8 ± 0.8 para la dosis de 0.1 microgramo, y 4.8 ± 0.6 para la dosis de 0.4 microgramos. Esto representa aproximadamente una disminución de cuatro veces en la EC50 para clonidina en comparación a la administración i.t., de clonidina sola.
De esta manera, la administración tanto de A2AA y antagonista de alfa 1 da por resultado nuevamente un incremento en la potencia del ?2?? en comparación a su uso solo. En este experimento, la dosis de 0.1 microgramos de clonidina no es analgésica en la ausencia de prazosina.
Ejemplo 4: Alivio de Dolor Crónico con Agonista de Alfa 2 y Antagonista de Alfa 1 Administrados por la Misma Ruta El procedimiento experimental es el mismo como en el Ejemplo 1, excepto que tanto clonidina (varias dosis) como 5-metilurapidilo (1 microgramo intratecal) se co-administran por inyección intratecal en un vehículo de DMSO al 50 % en un volumen total de 5 microlitros . Los resultados son sustancialmente similares a aquellos vistos en la inyección intraperitoneal del antagonista de alfa 1. De esta manera, los dos agentes se pueden administrar conjuntamente o en momentos ligeramente diferentes, y se pueden administrar por la misma o diferente ruta de administración, con el mismo o similar efecto terapéutico.
Ejemplo 5: Tratamiento de Alta Presión Intraocular con Agonista de Alfa 2 y un Antagonista de Alfa 1 Conejos macho Nueva Zelanda se usan para evaluar los efectos de los fármacos en mediciones de IPO normotensivas . Los conejos se manejan cuidadosamente para reducir al mínimo la excitación. Se deben tomar de la nuca del cuello, con sus patas traseras soportadas por la otra mano. Después de remover el conejo de su jaula, se administran aproximadamente 25 µ? de OphtheticMR diluido (0.05 %) de anestesia tópica a cada ojo. Una determinación inicial de IOP se hace en ambos ojos. Los conejos con 3 mm de HG o mayor de diferencia en IOP entre los ojos derecho e izquierdo se reemplazan en este momento. Inmediatamente después de la lectura en el tiempo cero (T=0) en ambos ojos, un ojo de cada conejo del experimento se instila con una formulación oftálmica de tartrato de brimonidina al 0.1 % (p/p) sobre la córnea del ojo de prueba seleccionado al azar. También se les da a los conejos no control ya sea prazosina al 0.001 % o 0.003 % (p/p)-HCl. El otro ojo se le da el vehículo que no contiene fármaco. Las formulaciones oftálmicas comprenden 50 ppm de PuriteMR (dióxido de cloro estabilizado) , carboximetilceluloasa al 0.5 %, amortiguador de borato al 0.6 % (p/p) (pH 7.7) y pequeñas cantidades de sales (NaCl, KC1, CaCl2, MgCl2) . Se mide la presión intraocular de los ojos tratados (ipsalateral) y no tratados (contralateral) en los intervalos de tiempo indicados durante siete horas . Las lecturas de presión utilizan un Pneumatonómetro Classic™1 Modelo 30 como el instrumento de medición y registro. Se mide la presión intraocular (IOP) de forma no invasiva a través de fonometría de aplanación. La Figura 4? muestra la presión intraocular resultante cuando se instilan 35 microlitros de prazosina al 0.003 % en el ojo de conejo ipsalateral . Como se puede ver, hay una pequeña caída inicial en la presión intraocular en comparación al ojo no tratado, seguido por un retorno a la presión de línea base durante 2 horas . La Figura 4B muestra los resultados de la instilación de brimonidina al 0.1 %, un agonista de alfa 2. En este caso, hay un incremento pronunciado en la presión intraocular dentro del espacio de los primeros 30 minutos, seguido por una disminución de aproximadamente 30 % de la presión intraocular posteriormente . En tanto que este efecto no se observa en humanos, el incremento inicial en la IOP se correlaciona con actividad agonista de alfa 1. La poca diferencia se ve en la co-instilación de brimonidina al 0.1 % y prazosina al 0.001 %, como se puede ver en la Figura 4C. Sin embargo, cuando los ojos de los conejos se instilan con brimonidina al 0.1 % y prazosina al 0.003 % (Figura 4D) , sólo se ve un incremento muy pequeño en la presión intraocular inicial, y sigue una disminución de IOP pico de aproximadamente 40 %, indicando que la adición del antagonista de alfa 1 ha mejorado el efecto terapéutico de esta dosis de brimonidina, con disminución concomitante en la actividad de alfa 1 a esta dosis.
Las siguientes reivindicaciones se refieren a estas modalidades y modalidades adicionales de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Composición para el tratamiento o prevención de una condición seleccionada del grupo que consiste de dolor, una condición ocular, una condición neurodegenerativa, y una condición asociada a estrés simpatéticamente realizada, caracterizada porque comprende: a) un primer componente que comprende un compuesto cuya actividad da por resultado una activación directa o indirecta del receptor adrenergico alfa 2, y b) un segundo componente que comprende un antagonista del receptor adrenérgico alfa 1, en un portador farmacéuticamente aceptable . 2. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto y el antagonista del receptor adrenérgico alfa 1 no están enlazados de forma covalente. 3. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto y el antagonista del receptor adrenérgico alfa 1 están enlazados covalentemente . 4. Método para el tratamiento o prevención de una condición neurodegenerativa en un mamífero, caracterizado porque comprende la co-administración de: a) un primer componente que comprende un compuesto cuya actividad da por resultado una activación directa o indirecta del receptor adrenergico alfa 2, y b) un segundo componente que comprende un antagonista de receptor adrenergico alfa 1, en donde la cantidad de sedación provocada por la administración de una dosis del primer componente efectivo para provocar media neuroproteccion máxima de acuerdo al método es menor que aquella provocada en un mamífero similarmente afectado administrado con el primer componente en la ausencia del segundo componente, en una dosis efectiva para provocar media neuroproteccion máxima. 5. Método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la condición neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de neuronas motoras (ALS) , síndromes parkinsonianos , esclerosis múltiple, atrofia cortical cerebral difusa, demencia por cuerpo de Lewy, enfermedad de Pick, demencia mesolimbocortical , degeneración talámica, parálisis bulbar, corea de Huntington, degeneración cortical-lestriatal-espinal , degeneración gangliónica cortical-basal, degeneración cerebrocerebelar, demencia familiar con paraparesis espástica, enfermedad de cuerpo de poliglucosan, síndrome de Shy-Drager, atrofia olivopontocerebela , parálisis supranuclear progresiva, distonia musculorura deformans, enfermedad de Hallervorden-Spatz, síndrome de Meige, convulsiones familiares, síndrome de Pilles de la Tourette, corea acantocitica, ataxia de Friedreich, atrofia cerebelar cortical familiar de Colmes, demencia relacionada a SIDA, enfermedad de Gerstmann-Strausssler-Scheinker, atrofia muscular espinal progresiva, parálisis balbar progresiva, esclerosis lateral primaria, atrofia muscular hereditaria, paraplegia espástica, atrofia muscular perineal, polineuropatía intersticial hipertrófica, heredopatia atáctica polineuritiformis , neuropatía óptica, retinopatía diabética, enfermedad de Alzheimer y oftalmoplegia . 6. Método de conformidad con la reivindicación 4 , caracterizado porque el primer componente comprende un agonista del receptor adrenergico alfa 2. 7. Método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el agonista del receptor alfa 2 es un pan-agonista de receptor alfa 2. 8. Método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el agonista del receptor 2 se selecciona del grupo que consiste de brimonidina, clonidina, tizanidina, dexemedetomidina y mivazerol . 9. Método de conformidad con la reivindicación 8 , caracterizado porque el agonista del receptor adrenergico alfa 2 es brimonidina. 10. Método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el agonista del receptor adrenérgico alfa 2 es clonidina. 11. Método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el agonista del receptor adrenérgico alfa 2 es tizanidina. 12. Método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el agonista del receptor adrenérgico alfa 2 es dexemedetomidina . 13. Método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el agonista del receptor adrenérgico alfa 2 es mi azerol . 14. Método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el primer componente comprende un antidepresivo tricíclico. 15. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el primer componente comprende amitriptileno . 16. Método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenérgico alfa 1 se selecciona del grupo que consiste de 5-metilurapidilo, urapidilo, prazosina, bunazosina, terazosina y doxazosina. 17. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el antagonista de receptor adrenergico alfa es 5-metilurapidilo . 18. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenergico alfa es urapidilo. 19. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenergico alfa es prazosina. 20. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenergico alfa es terazosina. 21. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenergico alfa es doxazosina. 22. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenergico alfa es bunazosina. 23. Método para el tratamiento o prevención de una condición ocular en un mamífero, caracterizado porque comprende la co-administración de: a) un primer componente que comprende un componente cuya actividad da por resultado una activación directa o indirecta del receptor adrenergico alfa 2, y b) un segundo componente que comprende un antagonista del receptor adrenergico alfa 1, en donde la cantidad de sedación provocada por la administración de una dosis del primer componente efectiva para provocar media eficiencia terapéutica máxima contra la condición ocular de acuerdo al método es menor que aquella provocada en un mamífero similarmente afectado administrado con el primer componente en la ausencia del segundo componente, en una dosis efectiva para provocar media eficiencia terapéutica máxima contra la misma condición ocular. 24. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la condición se selecciona del grupo que consiste de: glaucoma, hipertensión ocular, maculopatías, degeneración macular relacionada a edad (ARMD) no exudativa, degeneración macular relacionada a edad (ARMD) , exudativa, neovascularización coroidal, retinopatía diabética, coriorretinopatía serosa central, edema macular cistoide, edema macular diabético, degeneración retinal mióptica, epiteliopatía de pigmento placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatía de perdigón, uveitis intermedia (Pars Planitis) , coroiditis multifocal, síndrome de punto blanco ervanescente múltiple (MEWDS) , sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, fibrosis subretinal, síndrome de uveitis, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, coroidopatía interior punteada, epiteliopatía de pigmento placoide multifocal posteorior aguda, epiteliitis de pigmento retinal aguda, neurorretinopatía macular aguda; retlnopatía diabética, enfermedad oclusiva arterial retinal central, oclusión de vena retinal central, coagulopatía intravascular diseminada, oclusión de vena retinal ramificada, cambios de fondo hipertensivo, síndrome isquémico ocular, microaneurismos arteriales retínales, enfermedad de Coat, Telangiectasis Parafoveal, oclusión de vena Hemi-retinal , papiloflebitis, oclusión de arteria retinal central, oclusión de arteria retinal ramificada, enfermedad de arteria carótida (CAD) , angitis de ramificación escarchada, retinopatía de ce falsiformes y hemoglobinopatías diferentes, rayas angioides, vitreoretinopatía exudativa familiar; enfermedad de Eales; oftalmía simpatética, enfermedad retinal uveítica, desprendimiento retinal, trauma, tratamiento con láser retinal, terapia fotodinámica, fotocoagulación, hipoperfusión durante cirugía, retinopatía por radiación, retinopatía de transplante de médula ósea; retinopatía vitreal proliferati a, membranas epirretinales , histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, síndrome de histoplasmosis ocular presuntivo (POHS) , endoftalmitis , toxoplasmosis , enfermedades retínales asociadas con infección de VIH, enfermedad coroidal asociada con infección por VIH, enfermedad uveítica asociada con infección por VIH, retinitis viral, necrosis retinal aguda, necrosis retinal exterior progresiva, enfermedades retínales fúngales, sífilis ocular, tuberculosis ocular, neurorretinitis subaguda unilateral difusa, myiasis; retinitis pigmentosa, trastornos sistémicos con distrofias retínales asociadas, ceguera nocturna estacionaria congénita, distrofias de conos, enfermedad de Stargardt y fundus ' flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia de patrón de epitelio pigmentado retinal, retinoesquisis X-enlazado, distrofia de fondo de Sorsby, maculopatía concéntrica benigna, distrofia cristalina de Bietti, pseudoxantoma elástica; agujero macular, desgarre retinal gigante; enfermedad retinal asociada con tumores, hipertrofia congénita del RPE, melanoma uveal posterior, hemangioma coroidal, osteoma coroidal, metástasis coroidal, hemartoma combinado de epitelio pigmentado . retinal y retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferaqtivos del fondo ocular, astrocitoma retinal, y tumo9res linfoides intraoculares . 25. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el primer componente comprende un agonista de receptor adrenérgico alfa 2. 26. Método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el agonista del receptor alfa 2 es un pan-agonista del receptor alfa 2. 27. Método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el agonista del receptor alfa 2 se selecciona del grupo que consiste de brimonidina, clonidina, tizanidina, dexemedetomidina y mivazerol . 28. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el agonista del receptor adrenergico alfa 2 es brimonidin . 29. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el agonista del receptor adrenergico alfa 2 es clonidina. 30. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el agonista del receptor adrenérgico alfa 2 es tizanidina. 31. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el agonista del receptor adrenérgico alfa 2 es dexemedetomidina. 32. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el agonista del receptor adrenérgico alfa 2 es mivazerol. 33. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el primer componente comprende un antidepresivo tricíclico. 34. Método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el primer componente comprende amitriptileno . 35. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el agonista del receptor adrenérgico alfa 2 se selecciona del grupo que consiste de 5-metilurapidilo, urapidilo, prazosina, terazosina, bunazosina y doxazosina. 36. Método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenergico alfa es 5-metilurapidilo . 37. Método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenergico alfa es urapidilo. 38. Método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenergico alfa es prazosina. 39. Método de conformidad con la reivindicación 35, ' caracterizado porque el antagonista del receptor adrenergico alfa es terazosina. 40. Método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenergico alfa es doxazosina. 41. Método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenergico alfa es bunazosina. 42. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23, 25, 27, 33 y 35, caracterizado porque la condición ocular se selecciona del grupo que consiste de glaucoma, hipertensión ocular, degeneración macular, retinitis pigmentosa y retinopatía diabética. 43. Método para el tratamiento o prevención de una condición asociada a estrés simpatéticamente realizada en un mamífero, caracterizado porque comprende la co-administración de: c) un primer componente que comprende un compuesto cuya actividad da por resultado una activación directa o indirecta del receptor adrenergico alfa 2, y d) un segundo componente que comprende un antagonista de receptor adrenergico alfa 1, en donde la cantidad de sedación provocada por la administración de una dosis del primer componente efectivo para provocar media eficiencia terapéutica máxima contra la condición asociada a estrés simpatéticamente realizada de acuerdo al método es menor que aquella provocada en una mamífero similarmente afectado administrado con el primer componente en la ausencia del segundo componente, en una dosis efectiva para provocar media eficiencia terapéutica máxima contra la misma condición asociada a estrés simpatéticamente realzada. 44. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la condición se selecciona del grupo que consiste de: hipersensibilidad sensorial; enfermedades gastrointestinales, condiciones dermatológicas tal como psoriasis; enfermedades cardiovasculares, taquicardias, trastornos de vasoconstricción periférica; ataque de pánico; trastornos metabólicos; resistencia a insulina; y obesidad; trastornos de contracción de músculo liso; espasticidad, y trastornos de contracción muscular asociados con cefalea tipo tensión; trastornos de comportamiento y disfunción sexual. 45. Método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el primer componente comprende un agonista de receptor adrenergico alfa 2. 46. Método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el agonista de receptor alfa 2 es un pan-agonista de receptor alfa 2. 47. Método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el agonista del receptor alfa 2 se selecciona del grupo que consiste de brimonidina, clonidina, tizanidina, dexemedetomidina y mi azerol . 48. Método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el agonista de receptor adrenérgico alfa 2 es brimonidina. 49 Método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el agonista de receptor adrenérgico alfa 2 es clonidina. 50. Método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el agonista de receptor adrenérgico alfa 2 es tizanidina. 51. Método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el agonista de receptor adrenérgico alfa 2 es dexemedetomidina. 52. Método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el agonista de receptor adrenergico alfa 2 es mi azerol. 53. Método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el primer componente comprende un antidepresivo tricíclico. 54. Método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el primer componente comprende amitriptileno . 55. Método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenergico alfa 1 se selecciona del grupo que consiste de 5-metilurapidilo, urapidilo, prazosina, terazosina, bunazosina y doxazosina. 56. Método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenérgico es 5-metilurapidilo. 57. Método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenérgico es urapidilo. 58. Método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenérgico es prazosina. 59. Método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenérgico es terazosina. 60. Método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenérgico es doxazosina. 61. Método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el antagonista del receptor adrenérgico es bunazosina. 62. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43, 45, 47, 53 y 55, caracterizado porque la condición simpatéticamente realizada se selecciona del grupo que consiste de trastornos de contracción muscular asociada con cefalea tipo tensión, hipersensibilidad sensorial, enfermedades gastrointestinales y psoriasis.
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