KR102375047B1 - 화학요법의 유해 부작용 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체 - Google Patents

화학요법의 유해 부작용 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 점막 염증에서 비롯되는 것들을 제외한, 알킬화제 화학요법의 유해 부작용 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 특정 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 점막 염증에서 비롯되는 것들을 제외한, 알킬화제 화학요법의 유해 부작용을 예방하고/거나 경감하기 위한 목적의 제약 조성물을 제조하기 위한 본 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (a) 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체, 및 (b) 암의 치료에서 동시, 개별적 또는 연속적 사용을 위한 병용 제제로서의 적어도 1종의 알킬화 화학요법제를 포함하는 키트에 관한 것이다.

Description

화학요법의 유해 부작용 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체
본 발명은 점막 염증에서 비롯되는 것들을 제외한 화학요법의 유해 부작용 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.
화학요법은 암에 걸린 환자들에게 세포분열억제제 및 항신생물제를 투여하기 위해 널리 사용되어왔다. 화학요법은 일부 암에 대해 효과적이지만, 그것은 종종 환자를 지치게 만든다. 더욱이, 현재의 화학요법제는 그들의 비특이적 세포독성으로 인해 수많은 유해 부작용을 가지고, 종양 세포뿐만 아니라 높은 세포분열 활성을 갖는 정상 세포, 예를 들면 상피 세포에도 영향을 미친다. 이것은 특히 알킬화제의 경우에 해당하고, 이는 암 세포의 DNA 복제를 억제하기 위한 모든 화학요법 치료 중 대략 절반에서 사용된다. 비알킬화 암 화학요법 약물 또한 포유류 세포에 독성이 있고; 그들은 복제하는 세포 내 복수 부위, 예를 들면 DNA 복제에 필요한 뉴클레오티드의 합성 및 세포분열에 필요한 미세소관 기능을 억제할 수 있다.
비알킬화 암 화학요법 약물의 비제한적 예시와 그들의 유해 부작용은 아래에 제시되어 있다.
- 고전적 알킬화제
많은 작용제는 "고전적 알킬화제"로 알려져 있다. 이들은 알킬기를 포함하고, 다른 알킬화제 일부에 비해 보다 오랜 시간 동안 알려져 있었다. 예시는 멜팔란 및 클로람부실을 포함한다. 그들은 DNA 분자에 알킬기를 부착하고 그것의 복제를 막음으로써 증식하는 암 세포를 파괴한다.
다음 3가지 집단은 거의 항상 "고전적"으로 여겨진다.
o 질소 머스타드, 예컨대: 시클로포스파미드, 메클로르에타민 또는 무스틴 (HN2) (상표명 무스타젠(Mustargen)), 우라무스틴 또는 우라실 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 이포스파미드, 벤다무스틴, ...
o 니트로소우레아, 예컨대: 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, ...
o 알킬 설포네이트, 예컨대: 부설판, 티오테파, ...
- 알킬화-유사 작용제
백금계 화학요법 약물 (백금 유사체라고 일컬음)은 유사한 방식으로 작용한다. 이들 작용제는 알킬기를 가지고 있지 않지만, 그럼에도 불구하고 DNA를 손상시킨다. 그들은 DNA에 영구적으로 배위결합하여 DNA 수선에 간섭하기 때문에, 그들을 "알킬화-유사"로 설명한다. 백금 유사체의 일부 비제한적 예시는 다음과 같다: 백금, 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, ...
모든 알킬화제는 수많은 유해 부작용을 갖지만, 주된 독성은 위장관에 대한 것이고 (구토, 구역, 설사) 및 점막의 심각한 염증인 점막염이다.
상피 세포에 대한 암 요법의 독성은 화학요법의 양생법을 받는 사람들이 흔히 겪는 많은 부작용을 설명한다. 이러한 합병증은 견디기 매우 힘들 수 있어서 환자가 권장 암 요법 치료를 포기하거나 중단하는 것이 흔하다.
화학요법의 가장 흔한 합병증은 구역, 구토, 설사 또는 변비, 무력증, 피로, 점막염, 탈모, 호흡 및 인지 장애를 포함한다. 혈액 세포, 간 세포, 신경 세포, 폐 세포 및 심장 세포를 비롯한 다양한 세포에 대한 독성이 또한 보고되었다. 혈액 세포 중독은 빈혈 및 감염으로 이어지는 면역계의 저하를 일으킬 수 있다. 그 중에서도, 신경 세포 손상은 두통을 야기할 수 있고, 폐 세포 중독은 일반적으로 기침 발작을 일으킨다. 지금까지, 예방적 치료는 상기 유해 부작용의 일부의 심각도 또는 발생을 줄이기 위해 제공되었다. 예를 들어, 빈혈을 예방하기 위해 에리트로포이에틴 (EPO) 및 면역계를 증강하기 위해 과립구 성장 인자 (GCSF)가 권장된다. 그러나, 구토 및 구역은 계속하여 암 화학요법의 가장 괴로운 부작용이다. 그들은 궁극적으로 체중 감소를 일으킬 수 있고, 이는 환자의 회복 가능성을 손상시킬 수 있는 화학요법과 관련된 또 다른 유해 사건인데, 약화된 상태에 의해 질병에 대항하는 환자의 능력이 줄어들 수 있기 때문이다. 특히, 백금계 화학요법, 및 특히 시스플라틴은 항신생물제 중 최대 구토유발성을 갖는다고 보고되었다 (Annals of Oncology, 21 (Supplement 5): v232-v243, 2010). 급성 구역 및 구토를 예방하기 위해, 항구토 약물 양생법이 권고되고, 이는 5-HT3 수용체 길항제 및/또는 덱사메타손 및/또는 아프레피턴트를 포함하며, 이는 뉴로키닌 (NK)1 신경전달물질 수용체의 선택적 길항제이다. 이러한 예방적 치료가 구토에 다소 효과적임이 증명되었으나, 항구역제의 확인은 여전히 큰 도전과제로 남아 있다.
더욱이, 화학요법은 빈번하게 방사선요법과 동시에 투여되는데, 이는 화학요법과 구역 및 구토, 무력증, 두통 및 기침과 같은 상기 유해 사건 중 몇몇을 공유한다. 그 이유는 방사 요법이 세포 내에서 포유류 세포 또한 죽일 수 있는 산소 라디칼을 생성하여 그것의 세포 사멸 특성의 대부분을 달성하기 때문이다.
따라서 상기 상태 각각을 개별적으로 치료하는 것을 피하기 위하여, 화학요법의 이러한 유해 부작용 중 다수에 효과적으로 대항할 수 있는 단일의 예방적 치료를 제공하는 것이 특히 유용할 것이다.
클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체는 고혈압을 치료하기 위한 널리 알려진 약물이다. 본 출원인은 또한 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체가 방사선요법 및 알킬화제에 기초한 화학요법의 특정 유해 부작용인 점막염을 치료하는데 효과적임을 최초로 기술하였다 (WO 2010/031819). 점막염은 구강 또는 위장 점막에 영향을 미치는 염증성 장애이고 얼굴 및 목 방사선요법의 빈번한 합병증이다.
본 출원인은 놀랍게도 본 발명에 이르러 알킬화제 화학요법 전에, 중에 또는 후에 환자에게 클로니딘 유도체를 투여하는 것이 알킬화제의 많은 다른 화학요법 유해 부작용을 예방하고/거나 경감하는데 효과적인 방법이라는 것을 밝혔다.
클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체가 점막 염증에서 비롯되는 것들 (예컨대 점막염)을 제외한, 알킬화제 화학요법의 유해 부작용을 예방하고/거나 경감하는데 효과적일 수 있다는 것은 완전히 예측할 수 없었다. 반면에, 구역 및 구토를 치료하기 위하여 클로니딘 유도체를 함유하는 조성물에 항구토 약물을 첨가하는 것은 WO 2010/031819에서 제안되었다.
또한, 구강 점막염의 치료에 대해 현재 시판 중인 유일한 활성제, 즉 팔리페르민은 구역, 구토, 피로 및 관련 체중 감소에 효과가 없는 것으로 밝혀졌다 (Quynh-Thu Le et al, Journal of Clinical Oncology, Vol. 29, No 20, July 10, 2011).
따라서, 본 발명자들은 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체가 점막 염증에서 비롯되는 것들 (예컨대 점막염)을 제외한, 알킬화제 화학요법의 많은 유해 부작용을 경감할 수 있다는 것을 예상치 못하게 밝혔다. 알킬화제 기반 화학요법의 유해 부작용 중에서, 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체는 위장 장애 (구토, 구역, 설사), 호흡 장애, 피로, 무력증 및 두통을 특히 예방하고/거나 치료한다고 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 점막 염증에서 비롯되는 것들을 제외한, 알킬화제 화학요법의 유해 부작용 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 다음 화학식 (I)의 화합물에서 선택된 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체 및 그의 토토머 형태 및 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112017112927598-pct00001
(I)
여기서:
R1 및 R2는 독립적으로 H 및 -OCOR에서 선택되고,
R3은 H, -CH2OH, -OCOR, -COOR, -NH2, -NHR, -NRR' 및 -NHCOR에서 선택되며, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 지칭하고, 이는 할로겐 원자, 아미노 기 및 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬인 알킬아미노 기에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 점막 염증에서 비롯되는 것들을 제외한, 알킬화제 화학요법의 유해 부작용을 예방하고/거나 치료하기 위한 목적의 제약 조성물을 제조하기 위한, 상기 언급한 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 점막 염증에서 비롯되는 것들을 제외한, 알킬화제 화학요법의 유해 부작용을 예방하고/거나 치료하는 방법에 관한 것이고, 이는 그를 필요로 하는 대상에게 유효량의 상기 정의된 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체를 투여하고, 그로써 상기 유해 부작용을 예방하고/거나 경감하는 것으로 구성되는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 (a) 상기 기재된 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체, 및 (b) 암의 치료에서 동시, 개별적 또는 연속적 사용을 위한 병용 제제로서의 적어도 1종의 알킬화 화학요법제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 점막 염증에서 비롯되는 것들을 제외한, 알킬화제 기반 화학요법 (본 명세서에서 또한 "알킬화제 화학요법"으로 지칭)의 유해 부작용 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 토토머 형태 및 제약상 허용되는 염을 포함하는 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 "예방"은 치료가 화학요법 전에 시작되고 그로부터 발생하는 유해 부작용의 발병을 막는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "치료"는 일단 화학요법 도중에 포유동물에게 적어도 하나의 증상 또는 유해 부작용이 생긴 다음, 이러한 유해 부작용의 추가적 진행을 늦추고/거나 이러한 유해 부작용을 완화하는 것을 의미한다.
용어 "유해 부작용" 또는 "유해 사건"은 화학요법과 관련있는 임의의 바람직하지 않고 의도하지 않은 신호, 증상 또는 질병으로 정의되고, 화학요법 도중 악화되는 기저 상태를 포함한다. 유해 부작용은 일반적으로 유해 사건을 위한 NCI 표준 용어 기준, 버전 3.0을 사용하여 평가된다. 그에 등재되어 있지 않다면, 그들은 경도 (보통 본질적으로 일시적, 정상 활동을 방해하지 않고 임의의 치료를 필요로 하지 않음) 내지 중등도 (정상 활동을 방해하기에 충분히 불편하지만 치료를 필요로 하지 않거나 최소로 필요로 함) 및 고도 (정상 활동을 막고 도움 또는 치료를 필요로 함)로 분류될 수 있다.
본 발명에 따라 예방 또는 치료되는 유해 부작용은 다음을 포함한다:
- 위장 장애, 특히 구역, 구토 및/또는 설사,
- 호흡 장애 예를 들면 기침,
- 무력증 및/또는 피로,
- 두통.
화학식 (I)의 화합물 중에서, 예를 들어, 클로니딘, p-아미노클로니딘, p-디에틸아미노 클로니딘, p-에틸아미노 클로니딘, p-아세트아미도 클로니딘, p-브로모아세트아미도 클로니딘, p-N-클로로에틸-N-메틸아미노 클로니딘, ρ-N-β-클로로에틸-N-메틸아미노메틸 클로니딘, 3,5-디클로로-4-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)벤질 알콜, 3,5-디클로로-4-(1,3-디이소부티릴 이미다졸리딘-2-일리덴아미노)벤질 이소부티레이트, 에틸 3,5-디클로로-4-(1-이소부티릴이미다졸리딘-2-일리덴아미노)벤조에이트, 및 그의 혼합물으로 구성되는 군에서 선택된 것들을 언급할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염의 예시는 그들의 히드로클로라이드 염을 포함한다.
클로니딘 (상기 화학식 (I)에서 R1 = R2 = R3 = H) 및 그의 제약상 허용되는 염이 특히 바람직하다. 클로니딘 히드로클로라이드는 본 발명에 따른 특히 바람직한 제약상 허용되는 염이다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체는 또한 화학식 (I)의 화합물의 토토머 형태를 포괄한다. 예를 들어, 제한하려는 의도는 아니지만, 토토머는 아래 나타난 바와 같이 4,5-디히드로옥사졸 및 인접한 질소 사이에서 가능하다.
Figure 112017112927598-pct00002
클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체는 알킬화제 기반 화학요법 전에, 이와 동시에, 및/또는 후에 대상에게 투여될 수 있다. 그들은 일반적으로 제약상 유효량으로 사용되고, 이는 그들이 요망되는 효과를 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양으로 투여된다는 것을 의미한다. 이와 관련하여, 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체 (염기 당량으로 표현됨)의 20 내지 150 μg, 및 바람직하게는 50 내지 100 μg의 일일 경구 섭취량이 유해 부작용의 발생 위험 및/또는 증상의 강도를 효과적으로 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체의 이러한 일량은 단일 용량으로 또는 2개의 분할 용량으로, 바람직하게는 단일 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체의 50 μg의 단일 일용량은, 예컨대, 6 내지 10 주, 바람직하게는 8 주 동안의 기간에 걸쳐 환자에게 투여된다.
본 발명의 화합물은 임의의 종류의 알킬화제 화학요법 치료로 발생하는 상기 역효과를 예방하고/거나 치료하는데 유용할 수 있다. 이들 작용제 중, 특히 백금 유도체를 언급할 수 있다. 따라서 본 발명은 바람직한 실시양태에서 백금계 화학요법에 적용되고, 이는 시스플라틴 화학요법, 카르보플라틴 화학요법 및 옥살리플라틴 화학요법, 바람직하게는 시스플라틴 화학요법에서 선택될 수 있다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 환자는 알킬화제 화학요법 치료 과정 동안에 추가로 방사선요법으로 치료받을 수 있다. 따라서 상기 기재된 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체는 본 명세서에서 기재된 알킬화제 화학요법 치료에서 방사선요법과 병용하여 사용된다. 그러한 경우에, 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체는 방사선요법 전 1 내지 8 일, 바람직하게는 1 내지 3 일부터 시작하여, 방사선요법의 종료 시까지 및/또는 6 내지 10 주, 예를 들어 8 주의 기간 동안 환자에게 매일 투여될 수 있다.
클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체는 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 담체는 예를 들어 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 고체 담체는 분말, 과립, 캡슐, 정제, 필름 등을 포함한다. 액체 담체는 예를 들어 수성, 유성 또는 유중수 또는 수중유 에멀전 또는 분산체의 형태일 수 있다.
클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체를 함유하는 제약 조성물은 임의의 형태로, 예를 들면 경구로, 국소적으로, 비경구로, 비강내로, 점막경로 등으로 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 조성물은 점막경유 투여에 적합하다. 이 실시양태에서, 클로니딘 유도체는 직사각형, 원형, 정사각형, 타원형 등과 같은 임의의 형태를 가질 수 있는 점막접착 구강정으로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체의 서방성을 제공하는 것이 바람직하다. 서방성은 적어도 4 시간 및 바람직하게는 4 내지 25 시간의 기간 동안이다.
이러한 점막접착 정제는 유효 성분으로서 적어도 클로니딘 및/또는 1종의 클로니딘 유도체, 적어도 1종의 희석제, 적어도 1종의 생체결합제 및 바람직하게는 적어도 1종의 서방성 작용제 및/또는 적어도 1종의 결합제를 포함하거나 또는 이로 필수적으로 구성된다 (즉 적어도 90 중량% 포함).
본 발명에 사용된 희석제는 불용성 또는 가용성일 수 있다. 희석제의 예시는 미정질 셀룰로스, 규화 미정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 이염기 칼슘 포스페이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 설페이트, 마그네슘 카르보네이트, 만니톨, 글루코스, 소르비톨, 덱스트로스, 락토스, 녹말 등을 포함한다.
희석제는 일반적으로 점막접착 정제의 총 중량을 기준으로, 1 내지 75 중량% 사이, 바람직하게는 10 중량% 내지 60 중량% 사이 및 보다 바람직하게는 20 내지 40 중량%의 양으로 존재한다.
생체결합제는 일반적으로 합성 또는 천연 단백질 또는 다당류이다.
천연 단백질은 식물 또는 동물 유래일 수 있다. 사용될 수 있는 식물 유래의 단백질은 EP 1 972 332에 기재된 것들이다. 이러한 단백질의 예시는 천연 완두콩 단백질, 천연 밀 단백질 및 글리아딘 단백질 및 그의 혼합물을 포함한다. 완두콩 단백질의 제조 방법은, 예컨대, WO 2007/017571에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 사용될 수 있는 동물 유래의 천연 단백질은 EP 0 542 824에 기재되어 있다. 특정 예시는 프로소벨(Prosobel) L85, 우유 단백질 농축물 또는, 바람직하게는, 아르모르 프로틴즈(Armor Proteins)에서 판매하는 프로밀크(Promilk) 852A, 또는 NZMP에서 판매하는 알라플렉스(Alaplex) 범위(4850, 1180, 1380 또는 1395)에서와 같은 단백질 중 최소 85 %를 적정하는 우유 단백질 농축물이다. 본 발명의 점막접착 정제 내 우유 천연 단백질의 상대 농도는 바람직하게는 15 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 20 중량% 내지 30 중량% 범위이다.
본 발명에 사용될 수 있는 다당류는 키토산, 알지네이트, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 시클로덱스트린, 나트륨 히알루로네이트 및 잔탄 검을 포함한다.
결합제는 카르복시비닐 중합체, 카르멜로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 (포비돈), 폴리비닐 알콜 등에서 선택될 수 있다. 결합제는 점막접착 정제의 총 중량을 기준으로, 0.5 내지 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
그것이 클로니딘 유도체의 서방성을 위해 고안된 경우, 점막접착 정제는 서방성 작용제를 포함하고 이는 친수성 중합체, 예컨대 다당류, 예를 들면 셀룰로스계 중합체, 예를 들면 히프로멜로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 에스테르, 셀로비오스 또는 셀룰로스 수지; 카르복시비닐 중합체 예를 들면 카르보폴(Carbopol) 934®; 히드록시에틸메타크릴레이트; 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 다른 중합체는 셀룰로스 에테르, 잔탄 검, 스클레로글루칸, 로커스트 콩 검, 아라비아 검, 트라가칸트 검, 캐롭, 알긴산, 알지네이트, 카라기난, 아가-아가, 녹말, 및 구아 검을, 단독으로 또는 그의 혼합물로 포함한다.
서방성 작용제는 일반적으로 점막접착 정제의 총 중량을 기준으로, 5 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 60 중량% 및 보다 바람직하게는 20 내지 40 중량%의 농도로 존재한다.
점막접착 정제는 또한 활택제, 윤활제, 착색제, 향미제, 습윤제 및 그의 혼합물로 구성되는 군에서 선택된 적어도 1종의 첨가제를 포함할 수 있다.
향미제는 향미료, 칼슘 시트레이트, 사프롤, 및 감미제 예를 들면 아스파탐, 시클라메이트, 사카린 및 자일리톨을 포함한다. 또한, 활택제는 탈크 및 콜로이드성 이산화 규소에서 선택될 수 있고, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 습윤제는 수용액 또는 알콜과 같은 용매일 수 있다. 이러한 추가적 작용제는 점막접착 정제의 총 중량에 대해, 0.1 내지 10 중량%의 농도로 담체에 첨가될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 기재된 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체를 포함하는 제약 조성물은 다음 부형제 모두를 포함한다:
- 습윤제로서 물,
- 희석제, 예를 들면 미정질 셀룰로스,
- 결합제, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈 (포비돈),
- 서방성 작용제, 예를 들면 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (히프로멜로스),
- 우유 단백질 농축물,
- 활택제, 예를 들면 콜로이드성 이산화 규소, 및
- 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트.
본 발명의 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체를 포함하는 제약 조성물이 점막접착 구강정으로서 적용되는 경우, 후자는 잇몸에 (바람직하게는 윗잇몸에, 예를 들어 앞니 바로 위) 부착될 수 있고 그것을 제자리에 유지하기 위하여 약한 압력이 그위에 가해질 수 있다. 정제는 바람직하게는 이를 닦은 후 적용된다. 따라서 입안에서 클로니딘 유도체의 서방성을 얻을 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 기재된 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체를 포함하는 조성물은 적어도 1종의 화학요법제를 더 포함할 수 있다.
대안적 실시양태에서, (a) 상기 기재된 클로니딘 및/또는 클로니딘 유도체, 및 (b) 암의 치료에서 동시, 개별적 또는 연속적 사용을 위한 병용 제제로서의, 적어도 1종의 화학요법제를 포함하는 키트가 제공될 수 있다. 이 키트는 일반적으로 2종의 상이한 조성물을 함유하고, 그 중 하나는 클로니딘 유도체를 포함하며 그 중 다른 하나는 1종 또는 여러 화학요법제를 포함한다. 이들 2종의 조성물은 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다.
실시예
본 발명은 다음 실시예에 비추어 더 잘 이해될 수 있고, 이는 오직 예시적 목적으로 제공되며 첨부된 청구항에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1 : 클로니딘 히드로클로라이드 점막접착 정제의 제조
1A - 0.1 mg 클로니딘 함유 정제
0.1 mg (염기 당량)의 클로니딘 히드로클로라이드를 13 mg의 이염기 칼슘 포스페이트, 15 mg의 미정질 셀룰로스, 40 mg의 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 1 mg의 콜로이드성 실리카 및 0.9 mg의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩하였다.
그런 다음 혼합물을 체질하여 균질화하였고 30 mg의 우유 단백질 농축물을 초기 혼합물에 첨가하고 혼합하였다. 그런 다음 생성된 조성물을 정제를 형성하기에 충분한 압력 하 압축하였다.
1B - 0.05 및 0.1 mg 클로니딘 함유 정제
클로니딘 히드로클로라이드의 수용액을 미정질 셀룰로스, 우유 단백질 농축물 및 포비돈으로 구성되는 혼합물 상에 분무하였다. 분말의 충분한 응집을 얻을 때까지 계속해서 과립화하였다. 건조 및 체질 후, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 과립에 첨가하고 블렌드 균일성을 얻을 때까지 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 최종 블렌드와 혼합하였다. 그런 다음 생성된 조성물을 정제를 형성하기에 충분한 압력 하 압축하였다.
1C - 0.05 및 0.1 mg 클로니딘 함유 정제
클로니딘 히드로클로라이드의 수용액을 미정질 셀룰로스 및 포비돈으로 구성된 혼합물 상에 분무하였다. 분말의 충분한 응집을 얻을 때까지 계속해서 과립화하였다. 건조 및 체질 후, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 콜로이드성 실리카, 탈크 및 우유 단백질 농축물을 과립에 첨가하고 블렌드 균일성을 얻을 때까지 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 최종 블렌드와 혼합하였다. 그런 다음 생성된 조성물을 정제를 형성하기에 충분한 압력 하 압축하였다.
1D- 0.05 mg 클로니딘 함유 정제
클로니딘 히드로클로라이드의 수용액을 포비돈과 혼합하였다. 그런 다음 이 혼합물에 미정질 셀룰로스 및 우유 단백질 농축물을 첨가하고 생성된 블렌드를 과립화하고, 건조시키고 및 체질하였다. 그런 다음 히프로멜로스 및 콜로이드성 이산화 규소를 이 분말에 첨가하여 최종 블렌드를 수득하였고 여기에 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 그런 다음 생성된 조성물을 정제를 형성하기에 충분한 압력 하 압축하였다.
실시예 2 : 화학요법의 유해 작용의 예방적 치료
머리 및 목 암에 걸린 환자 (구강, 인두, 하인두 또는 후두의 새롭게 진단된 편평 세포 암종에 걸림)에서 방사선요법 후 피부 손상의 예방 및 치료에서 1일 1회 적용되고 50 μg의 클로니딘 히드로클로라이드를 포함하는 실시예 1D의 점막접착 구강정의 효능을 위약의 효능과 비교하기 위하여 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약통제 II상 시험을 수행하였다. 이 환자들은 치유 수술 후 15 주 이내에 주 1회 또는 3주 1회 주기를 기준으로, 백금계 화학요법과 병용하여, 1.8 내지 2.2 Gy 사이의 일일량을 기준으로, 구강에 50 내지 70 그레이(Gray) 범위인 방사선의 누적 방사선 선량을 받았다. 클로니딘은 약 30 초 동안 입 안으로, 윗잇몸 상에 도포된 점막접착 정제의 형태로 투여한 후 몇 시간 동안 그대로 두었다. 클로니딘 히드로클로라이드로의 치료는 최대 8 주 동안, 방사선요법 전 1 내지 3 일부터 방사선요법 종료시까지 시작되었다. 방사선요법 기간 중 환자를 일주일에 두 번, 그런 다음 방사선요법 중단 한 달 후에 평가하였다.
치료 집단 및 위약 집단에 대해 다음 유해 부작용이 보고되었다.
Figure 112017112927598-pct00003
또한, 100 μg의 클로니딘 히드로클로라이드를 사용하는 것 외에는 상기와 동일한 추가적 실험 결과, 구역의 발생이 훨씬 더 감소하였다 (46.9 %).
본 실시예는 본 발명의 클로니딘 유도체가 화학요법의 유해 부작용 발생을 효과적으로 감소시킨다는 것을 입증한다.

Claims (15)

  1. 알킬화제 화학요법으로 인한 무력증 또는 피로의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 다음 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 토토머 형태 또는 제약상 허용되는 염에서 선택된 클로니딘 또는 클로니딘 유도체를 포함하는 제약 조성물로서, 상기 알킬화제 화학요법은 백금계 화학요법인, 제약 조성물.
    Figure 112022007335916-pct00005

    (I)
    여기서:
    R1 및 R2는 독립적으로 H 및 -OCOR에서 선택되고,
    R3은 H, -CH2OH, -OCOR, -COOR, -NH2, -NHR, -NRR' 및 -NHCOR에서 선택되며, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 지칭하고, 이는 할로겐 원자, 아미노 기 및 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬인 알킬아미노 기에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 백금계 화학요법이 시스플라틴 화학요법, 카르보플라틴 화학요법 또는 옥살리플라틴 화학요법인, 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 화학요법 전에, 이와 동시에, 또는 후에 대상에게 투여되는 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 머리 및 목 암에 걸린 대상에게 투여되는 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 클로니딘, p-아미노클로니딘, p-디에틸아미노 클로니딘, p-에틸아미노 클로니딘, p-아세트아미도 클로니딘, p-브로모아세트아미도 클로니딘, p-N-클로로에틸-N-메틸아미노 클로니딘, ρ-N-β-클로로에틸-N-메틸아미노메틸 클로니딘, 3,5-디클로로-4-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)벤질 알콜, 3,5-디클로로-4-(1,3-디이소부티릴 이미다졸리딘-2-일리덴아미노)벤질 이소부티레이트, 에틸 3,5-디클로로-4-(1-이소부티릴이미다졸리딘-2-일리덴아미노)벤조에이트, 및 그의 혼합물로 구성되는 군에서 선택된 것인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 클로니딘 또는 클로니딘 유도체가 클로니딘 및 그의 제약상 허용되는 염에서 선택되는 것인, 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 클로니딘 히드로클로라이드인, 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 조성물이 점막경유 투여에 적합한 것인 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 조성물이 클로니딘 유도체의 서방성을 제공하는 것인 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 클로니딘 유도체가 매일, 20 내지 150 μg 범위의 클로니딘 유도체인 일일 경구 섭취량으로 투여되는 것인 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 클로니딘 유도체가 매일, 50 내지 100 μg 범위의 클로니딘 유도체인 일일 경구 섭취량으로 투여되는 것인 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선요법과 병용하여 사용하기 위한 제약 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 클로니딘 유도체가 방사선요법 전 1 내지 8 일, 또는 1 내지 3 일부터 시작하여, 방사선요법 종료 시까지 또는 6 내지 10 주, 또는 8 주의 기간 동안 환자에게 매일 투여되는 것인 제약 조성물.
  15. 삭제
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