JPH06507392A - 交感神経性の持続性疼痛の治療のための組成物および方法 - Google Patents
交感神経性の持続性疼痛の治療のための組成物および方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
交感神経性の持続性疼痛の治療のための組成物および方法発明の背景
本願は、1991年2月26日に出願された、表題が[交感神経性の持続性疼痛
の治療のための組成物および方法」である、米国特許出願第077661.55
4号の一部継続出願であって、この第07/661.5s4号は、1990年2
月26日に出願された、表題力(「交感神経性の持続性疼痛の診断および治療」
である、米国特許出願第077485.156号の一部継続出願である。
本発明は、交感神経遮断剤を用いる交感神経性の持続性疼痛の診断および治療に
関し、交感神経遮断剤Cよ、本明細書中では、末梢組織において交感神経機能を
妨害する力)また番よ交感神経機能に関連する薬物の作用を阻害する化合物とし
て、定義される。
カウザルギーおよび交感神経反射性ジストロフィーナトノいくつかの慢性の非悪
性の疼痛症候群(よ、共通した1つの特徴を有する:罹患した身体領域における
交感神経支配の遮断(こより、疼痛が軽減し得る。疼痛は、骨、軟部組織、また
(よ神経の損傷によって生じ得る。交感神経反射性ジストロフィー、ズーデック
萎縮、およびカウザルギーなどの用S吾(よ、すべてそのような患者に関して用
いられて0る。「交感神経性の持続性疼痛(sympathetically
maintained pain)J (rsMPJ )という用語は、交感神
経遮断によって軽減され得るすべての疼痛症候群を含む。
SMPの患者は典型的には、刺激−非依存性(進行型)疼痛および刺激−依存性
疼痛(痛覚過敏)の両方を有する。痛覚過敏は、刺激一応答機能の左方向への移
動であると定義され、疼痛の閾値の低下および/または閾値を超える刺激に対す
る疼痛の増加などが観察される。機械的刺激に対する疼痛の閾値の低下は、例え
ば皮膚を軽くなでても疼痛を引き起こし得、この現象は時に、異痛症と呼ばれる
。
SMPに対する従来の治療は、反復した局所麻酔薬による交感神経遮断、経静脈
的な局所のグアネチジン/レセルピン遮断、外科的な交感神経切除、または経口
的な交感神経遮断療法を含む。しかしながら、これらの治療法はいずれもある程
度の危険、副作用および苦痛を伴う。
SMPの診断の1つの方法は、疼痛のある部分を司る交感神経節の局所麻酔薬に
よる遮断(LABSG)の結果の評価による方法である。LABSGの実施にお
いて要求される技術的な熟練、およびLASBに関連する潜在的な合併症のため
に、SMPを診断するための他の試験法が検討されている。例えば、グアネチジ
ンによる交感神経機能の経静脈的局所遮断(IVRB)が、SMPの診断および
治療の手段として用いられている。
LABSGおよびIVRBの使用にはいくつかの潜在的な欠点がある。
局所麻酔薬が交感神経節を適切に麻酔しなければ、LABSGは偽陰性の結果と
なる。麻酔薬は神経根付近にある体性の心神経に到達し得、そして同時発生した
体性の遮断によって疼痛の軽減をもたらし得、さらにいくつかの心性物質は交感
神経性の遠心性物質と共に循環し得る。ある種の患者は、IVRBに必要な止血
帯の適用に対して耐容性が乏しい。LABSGは戦略的に注入前の針の位置確認
を必要とし、従ってX線透視検査がしばしば必要となる。IVRBでは、グアネ
チジンは全身循環中に漏出し得、全身性の不都合な作用を生じ得る。気胸、腎臓
の損傷、不注意による全身投与、を椎麻酔、出血などを含む、LABSGの一連
の合併症が報告されている。LABSGおよびIVRBはいずれも、ブラセボ応
答の評価が困難である。
従って、これらの困難を示さない診断および治療の方法を有することは、有利で
ある。
いくつかの証明となる系が、末梢性アドレナリン作用性レセプターがSMPに関
していることを示唆する。交感神経切除後のカウザルギー患者において、末梢性
の刺激は疼痛を再生するが、交感神経鎖の末端を切断された中枢性の刺激は疼痛
を再生しない。適切な交感神経節の局所麻酔遮断またはフエントラミンの経静脈
投与を介するアドレナリン遮断は、交感神経性−持続性疼痛および痛覚過敏を速
やかに廃止する。経静脈グアネチジン局所投与による末梢性カテコールアミンの
枯渇は、疼痛および痛覚過敏を軽減する。交感神経切除または交感神経遮断によ
って軽減した患者において、ノルエピネフリンの皮内注射は疼痛および痛覚過敏
を再燃するが、正常な被験者においては疼痛も痛覚過敏も発生しない。非特異的
α−アドレナリン作用性アンタゴニストであるフエノキシベンザミンおよび特異
的α1−アドレナリン作用性アンタゴニストであるプラゾシンは、SMPの患者
の疼痛の軽減に有効であり得る。β−アドレナリン作用性アンタゴニストである
プロプラノロールはSMPにはほとんど効果がない。
従って、α−アドレナリン作用性遮断剤の投与は、SMP患者の治療に有用であ
り得るという可能性がある。例えば、フェントラミンおよびクロニジンなどのα
−アドレナリン作用性化合物を治療に用いることは、当該分野で公知である。例
えば、米国特許第4.801.587号は不能症治療用の血管拡張剤としてのフ
ェントラミンの使用を開示している。米国特許第4.310.535号は、免疫
反応の制御に用いるために他の薬物と組み合わせたフェントラミンの使用を開示
している。高血圧を制御するためのフェントラミンおよびクロニジンの使用が、
米国特許第4.250.191号に開示されている。α−アドレナリン作用性薬
物が眼内レンズの安定化に有用であることがわかり、米国特許第4.443.4
41号に開示されている。米国特許第4.201.211号は、中枢神経系刺激
剤として治療に用いるクロニジンパッチの使用を開示している。
従って、本発明の目的は、偽陽性および偽陰性の低い発生率を有する、交感神経
性の持続性疼痛を診断するための局所的な方法を提供することである。
本発明の他の目的は交感神経性の持続性疼痛を診断および治療するための、不都
合な反応の低い発生率を有する、比較的軽症の合併症を伴う局所的な方法を提供
することである。
発明の要旨
交感神経性の持続性疼痛は、α−アドレナリン作用性アンタゴニスト、α1−ア
ドレナリン作用性アンタゴニスト、α2−アドレナリン作用性アンタゴニスト、
または交感神経末端からのノルエピネフリンの合成を抑制または遮断する他の薬
物などの交感神経遮断剤を、交感神経性の持続性疼痛が存在する部位に局所投与
することによって治療される。交感神経遮断剤の特定の化学式が開示される。
実施例は、フェントラミンまたはクロニジンの適用により疼痛が軽減することを
証明する。
発明の詳細な説明
交感神経性の遠心性神経繊維はノルエピネフリンを放出し、ノルエピネフリンは
、順にα−アドレナリン作用性レセプターを活性化する。ノルエピネフリンによ
るα−アドレナリン作用性レセプターの活性化は、直接的または間接的に侵害受
容器を刺激する。侵害受容器の活性は次に疼痛を誘発し、さら(こ交感神経性の
遠心性神経繊維の活性を誘発する。このこと(ま、次に、侵害受容器のさらなる
放出を引き起こす。治療の目的は、侵害受容器におけるノルエピネフリンの作用
を遮断することである。α−アドレナリン作用性アンタゴニスト、α1−アドレ
ナリン作用性アンタゴニスト、α2−アドレナリン作用性アンタゴニスト、それ
らの組合せ、または他の交感神経末端においてノルエピネフリンの合成を抑制ま
たは遮断する(本明細書中では集合的に「交感神経遮断剤(sympathol
ytic agents)Jと称する)薬物の、交感神経性の持続性疼痛が存在
する部位への局所投与は、疼痛を軽減する。
交感神経遮断剤の局所投与はまた、皮膚血管における高α−アドレナリン作用性
状態によって特徴付けられる、凍傷、シーノー病、血栓静脈炎、および痙性末梢
血管障害などの末梢性血管障害の治療に用いられる。
本発明の方法に使用する化合物は、当該分野で公知である。
例えば、種々のクラスの化合物およびその実施例が、The Pharmaco
lo teal Ba5is of Thera eutics、第8版、G1
1l、 A、G、、T、 W、Ra1lSA、S、 N1esSP、 Tayl
or!、 (Pergamon Press、 C。
、、 Inc、、 NY 1990年)に記載されており、その教示は本明細書
中に援用されている。
いくつかの異なる構造のクラスの交感神経遮断剤が開発されており、交感神経性
の持続性疼痛の局所治療に使用する化合物がその中から選択され得る。例えば、
式Iで表され得る環式アミジン化合物のクラス、または薬学的に受容可能なそれ
らの塩であって、α−1アドレルセブターアンタゴニスト活性、α−2アドレル
セブターアンタゴニスト活性、あるいはその両方を組み合わせた活性を有する適
切な交感神経遮断剤が選択され得る:
ここでAが、アリール、アリールオキシ、アニリノ、ア1ノールアミノ、ジアリ
ールアミ八ヘテロアリール、ヘテロア1ノールオキシ、またはへテロアリールア
ミノから選択され、そしてアルキル、分岐アルキル、シクロアルキルアルコキシ
、シクロアルキルアルキル
アリール、アルカノイル、アルコキシカルボニルシル、アミノ、シアノ、オキ゛
へ/ーロゲン、チオアルキルジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスル
フィニルアルキルスルホニル、アリールスルフィニルルスルホニルから選択され
る1つある(蒐番ヨそれ以上のラジカルで置換され得;Bが独立して、1力1ら
4個のメチレン単位を含有する直鎖アルキレン、分岐アルキレン、イミノ、また
&よチオから選択され得;そして、nが2カ)また番±3である。
式1の化合物の好ましいクラス(±、Al1(、フェニル、置換フェニル、フェ
ノキシ、置換フェノキシ、ナフチル、テトラヒドロナフチル、またはジアリール
アミノであり;13b(メチレンまたは1−エチレンであり;n力(2である、
イし合物力)らなる。
式lの化合物の特に好まい)クラス(よ、AiJ(置換フェニルであって、その
フェニル環の2および6位力くヒト1ノド、クロロ、メチル、エチル、シクロプ
ロピル、また(まチオメチルシカ)ら独立して選択されるラジカルで置換され、
モして3、4、および5位がヒドリド、2−プロピル、tertブチル、ヒドロ
キシル、トリフルオロメチル、クロロ、また(±フルオロカ)ら独立して選^が
フェノキシで置換されるとき1−メチレンであり;そして、nが2である、化合
物からなる。
式Iの化合物の他の特に好ましいクラスは、Aがジアリールアミノであり、その
場合それぞれのアリール基が独立してヒドロキシルで置換され得;そして、Bが
メチレンであり;そして、nが2である、化合物からなる。
式■の化合物のさらに他の特に好ましいクラスは、Aが1−ナフチルまたはテト
ラヒドロナフチルであり;そしてBがゼロまたは1つのメチレン単位であり;そ
してnが2である、化合物からなる。
式!に含まれる特定の好ましい化合物のファミリーは、テトラヒドロゾリン、ナ
ファゾリン、フェントラミン、デキスロフェキシジン、オキシメタゾリン、シラ
ゾリン、キシロメタゾリン、およびトラジジンなどの化合物からなる。
他の化合物のクラスであって、交感神経性の神経伝達物質抑制活性あるいはα−
1アドレルセブターアンタゴニスト活性を有する適切な交感神経遮断剤が選択さ
れ得る化合物のクラスは、式11で表される置換尿素の化合物であるか、または
薬学的に受容可能なそれらの塩である:ここでA2が、アルキル、分岐鎖アルキ
ル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、またはへテロ環式部分から選
択され、そして、ハロゲン、低級アルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ
ル、アミン、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルフィニル、アルキ
ルスルホニル、アリールスルフィニルまたはアリールスルホニルから選択される
1つあるいはそれ以上の置換基を持ち得, R1およびR2が独立して、ヒドリ
ド、低級アルキル、ヒドロキシルまたはシアノから選択され得, R3およびR
4が、独立してヒドリドあるいは低級アルキルから選択されるか、または共にカ
ルボニル部分を形成し得;R5が、ヒドリドまたは低級アルキルから選択され;
そして、nがOと4との間のいずれかの値を含む。
式I+の化合物の好ましいクラスは A2が、低級アルキル、フェニル、置換フ
ェニル、フェノキシ、置換フェノキシ、アニリノ、置換アニリノ、アザ環式、ベ
ンゾジオキサン、および置換ジオキソランから選択される化合物であり, R1
がヒドリド、メチル、またはヒドロキシルから選択され、そしてR2がヒドリド
またはシアノから選択され, R3およびR3が、独立してヒドリドあるいはメ
チルであるか、または共にカルボニルを形成し, RSが水素であり;そして、
nが0から3のいずれかの値を含む、化合物からなる。
式!■の化合物の特に好ましいクラスは、A2が、低級アルキル、2.6−ジク
ロロフェニル、フェノキシ、(2.6−ジクロロ)フェノキン、(2.6−ジク
ロロ)アニリノ、4−フェニル−1. 2. 3、トチトラヒドロピリジニル、
オクタヒドロ−1−アゾシニル、オクタヒドロ−2−アゾシニル、ベンゾジオキ
サン−2−イル、または1,4−ジオキサスピロ[4. 5]dec−2−イル
から選択され, R1がヒドリド、メチル、またはヒドロキシルから選択され、
モしてR2がヒドリドまたはシアノから選択され;R3およびR3が、独立して
ヒドリドあるいはメチルであるか、または共にカルボニルを形成し;R5が水素
であり;そして、nが0から3のいずれかの値を含む、化合物からなる。
式!■の化合物の特定の好ましいファミリーは、ベタニシン、グアンファシン、
グアノクロフィン、グアノキサン、グアネチジン、グアナシジン、グアノキシフ
ェン、グアツクリン、グアツクチン、およびグアナシジンからなる。
他の化合物のクラスであって、交感神経性の神経伝達物質抑制活性、α−1アド
レルセブターアンタゴニスト活性、α−2アドレルセプターアンタゴニスト活性
、あるいはこれらの作用の組合せを有する適切な交感神経遮断剤が選択され得る
化合物のクラスは、式II+で表される化合物、または薬学的に受容可能なそれ
らの塩である:
ここでA3が、アルキル、分岐鎖アルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ
アリール、またはへテロ環式部分から選択され、そしてハロゲン、低級アルキル
、アリール、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールア
ミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニルまた
はアリールスルホニルから選択される1つあるいはそれ以上の置換基を持ち得、
B2が、隣接するチッ素と不飽和イミノ結合を形成する炭素か、または1−4
個のメチレン単位の長さの直鎖あるいは分岐鎖アルキレン部分であり、R1およ
びR2が式11で定義された通りであり;そしてR6が、結合したチッ素が不飽
和イミノ結合に組み込まれていないとき、水素または低級アルキルから選択され
る。
式II+の化合物の好ましいクラスは、A3がフェニルまたは置換フェニルから
選択され、s2#、隣接するチッ素と二重結合で結合したイミノ部分を形成する
炭素であるか、またはB2が2メチレン単位の飽和長鎖アルキル鎖であり;そし
てR1、R2、およびR6が水素である、化合物からなる。
式111の化合物の特に好ましいクラスは、A3が、置換基がクロロまたはメチ
ルから選択される2、6−ジ置換フェニル部分である、化合物からなる。
式II+の化合物の特定の好ましい群は、グアナベンズ、グアノキサベンズ、お
よびグアノクロルからなる。
他の化合物のクラスであって、α−2アドレルセブターアンタゴニスト活性を有
する適切な交感神経遮断剤が選択され得る化合物のクラスは、式+Vで表される
化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩である:
ここでA′が、アリール、およびヘテロアリールから選択され得、そして、アル
キル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロア
ルキルアルキル、アルフキジアルキル、アリール、アルカノイル、アルコキシカ
ルボニル、カルボキシル、アミ八 シアノ、ハロゲペチオアルキル、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリー
ルスルフィニル、またはアリールスルホニルから選択される1つあるいはそれ以
上のラジカルで置換され得;ここでXがチオ、イミノ、またはメチレンから選択
され;R7が水素、低級アルキル、または酸素−含有へテロ環から選択され;そ
して、nが2かまたは3である。
式+Vの化合物の好ましいクラスは、A’がフェニルであり;A4が置換フェニ
ルであって、そのフェニル環の2および6位が独立して水素、クロロ、メチル、
エチル、またはシクロアルキルから選択されるラジカルで置換され得、そして3
.4および5位が独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、また
はシアンから構成される装置換され得、Adが3−チェニルであって、その2お
よび4位が独立して水素、クロロ、メチル、エチル、またはシクロアルキルから
選択されるラジカルで置換され;A4が1−ナフチル、5.6.7.8−テトラ
ヒドロナフト−1−イル、ピロリル、オキサシリル、イソキサゾリル、インドー
ル−3−イル、インダゾール−3−イル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサ
シリニル、ベンゾキサゾリル、およびベンゾチオフェン−3−イルであり;A4
がピリミジン−4−イルであって、その3および5位が独立して水素、クロロ、
メチル、エチル、シクロアルキルまたはメトキシで置換され;R7が水素かまた
はテトラヒドロピラン−2−イルであり;Xがチオまた(よイミノであり;そし
てnが2である、化合物からなる。
式1■の化合物の特に好ましいクラスは、A′が、フェニル、2.6−ジクロロ
フェニル、2.6−シメチルフエニル、Z、a−ジエチルフェニル、3.4−ジ
ヒドロキシフェニル、3−フルオロ−6−メチルフェニル、2−クロロ−5−ト
リフルオロメチルフェニルロロ−4−メチルフェニル、3−り四ロー4ーメチル
チェンー3ーイル、5、6.7.8−テトラヒドロナフト−1−イル、および4
−クロロ−5−メトキシ−2−メチルピリミジン−4−イルから選択され,R7
力(水素またはテトラヒドロビラン−2−イルであり;X力(チオまた番よイミ
ノであり;そしてnが2である、化合物からなる。
式1■の化合物の特定の好ましいクラスは、キシラジン、フルトニジン、モキソ
ニジン、ドラマゾリン、トロニシン、ピクロニジン、チアメニジン、およびクロ
ニジン力)らなる。
他の化合物のクラスであって、交感神経性の神経伝達物質抑制活性を単独で有す
るか、あるいはα−2アドレルセブターアンタゴニスト活性との組み合せで有す
る、適切な交感神経遮断剤が選択され得る化合物のクラスは、式Vで表される化
合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩である:ここでYが, 1,2,3
.4−テトラヒトロインキノリンまたは2.3−ジヒドロイソインドールから選
択される環状構造の残部を表し、そしてその残部はハロゲン、低級アルキル、ア
ルコキシ、ヒドロキシル、オキ八 アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリ
ールオキシ、シアン、アルコキシカルボニル、アミ7カルボニル、アルキルスル
フィニル、アルキルスルホニル、アルカノイル、またはアルキルチオから選択さ
れる1つあるいはそれ以上のラジカルで置換され得;そしてR1およびR2が式
I+で定義された通りである。
式vの化合物の特に好ましいクラスは、Yがテトラヒドロキノリンで置換された
化合物であって、ここで好ましい置換基は、好ましくはテトラヒドロイソキノリ
ン核の7位の水素またはハロゲンであり、R1およびR2がともに水素である、
化合物からなる。
式Vの化合物の特定の好ましいクラスは、デブリソキンおよびグアニソキンから
なる。
他の化合物のクラスであって、α−1アンタゴニスト活性を有する適切な交感神
経遮断剤が選択され得る化合物のクラスは、式VlおよびVl+で表される化合
物、または薬学的に受容可能なそれらの塩である二
ここでR8が水素、アルキル、またはシクロアルキルであり;R9およびR12
が独立して水素、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、ジアルキルアミノ、ま
たはアルキルチオから選択され、 R11が水素、アルキル、またはアルコキシ
から選択され;RI2およびR13が独立して水素またはアルキルから選択され
;noおよびn“が独立して2から4を含む値を表し;そしてZがアルキル、ア
ルコキシ、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルコキシアルキル、ヒド
ロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアルキルから選択さ
れ得る。
式Vlの化合物の好ましいクラスが、R8が水素であり、R9およびRIGIが
ともにアルコキシであり;R″が水素またはアルコキシから選択され;そしてR
12が水素またはアルキルから選択される、化合物からなる。
式’/IIの化合物の好ましいクラスは、R8が水素であり、R9およびRI9
がともにアルコキシであり;R11が水素またはアルコキンから選択され;そし
てnoおよびn”が独立して2かまたは3である、化合物からなる。
式V+の化合物の特に好ましいクラスは R9およびHlilがともにメトキン
であり;R目が水素またはメトキンから選択され;R12が水素またはメチルか
ら選択され;R13が水素であり;そして2がエチル、プロピル、ブチル、2−
メチルプロピル、1−メトキシエチル、2−(2−フロイル)−エチニル、2−
テトラヒドロフラノイル、2−フロイル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル
オキシ、2−ヒドロキシプロピル、および2−チオメチル−1,3,4−オキサ
ジオゾール−4−イルから選択される、化合物からなる。
式Vllの化合物の特に好ましいクラスは、R9およびR19がともにメトキシ
であり;R11が水素またはメトキシから選択され;Zがエチル、プロピル、ブ
チル、2−メチルプロピル、1−メトキンエチル、2−(2−フロイル)−エチ
ニル、2−テトラヒドロフラノイル、2−フロイル、2−ヒドロキシ−2−メチ
ルプロピルオキシ、2−ヒドロキシプロピル、および2−チオメチル−1,3,
4−オキサジアゾール−4−イルから選択され;そしてnoが2でありそしてn
”が2または3である、化合物からなる。
式VlおよびVl+の化合物の特定の好ましいクラスは、アルフシジン、ブナゾ
シン、ドキサゾシン、メタゾシン(metazosin)、ネルダシシン、プラ
ゾシン、テトラゾシン、トリマゾシン、チオダシシン、およびMY−5561か
らなる。
他の化合物のクラスであって、α−1アンタゴニスト活性ヲ有する適切な交感神
経遮断剤が選択され得る化合物のクラスは、式Vll+で表される化合物、また
は薬学的に受容可能なそれらの塩である:
ここでNが、アリール、およびヘテロアリールから選択され得、モしてアルキル
、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキ
ルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アルカノイル、アルコキシカルボ
ニル、カルボキシル、アミノ、ンアノ、ハロゲン、チオアルキル、ジアルキルア
ミノ、アリールアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、了り−ル
スルフイニル、またはアリールスルホニルから選択される1つあるいはそれ以上
のラジカルで置換され得;そしてMがさらに以下のように定義され得る:ここで
RI4およびRI5が独立して、水素、アルキル、アルコキシ、またはヒドロキ
シから選択され;Pが、ヘテロアロマティックまたは多環ヘテロアロマティック
から選択され、そしてハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ、ンアノ、アル
コキシカルボニル、アリールアルキル、トリフルオロメチル(trifluro
methyl)、またはアワールオキシアルキルから選択される1つあるいはそ
れ以上のラジカルで置換され得;そしてQが酸素またはイミ/から選択される。
式Vl11の化合物の好ましいクラスは、Nがフェニル、ピリジル、チェノピリ
ジニル、インドリル、またはピリミジン−2−イルであり−Nがフェニルである
とき、フェニル環が1つまたはそれ以上の、次の好ましいラジカルで置換され得
る:クロロ、メトキシ、/アノ、チオメチル、トリフルオロメチル;R14がヒ
ドロキシ、エトキシ、またはメトキシであり、 RI5が水素であり;そしてP
が、3−ピリジル、1−ナフチル、2−キナゾリン−1,3−ジオン、6.7−
メチレンシオキシインドールー2−イル、1.3−ピリミジン−2,4−ジオン
−6−イル; 3H−1,2,4−)リアゾール−3−オン−2−イル、1,2
.4−)す’rクロロ4.3−alピリジン−3(21)−オン−2−イルから
選択される、化合物からなる。
式VII+の化合物の特に好ましいクラスは、Nが、フェニル、3−クロロフェ
ニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、3−トリフルオロメトキ
シフェニル、または3−インドリルから選択される、化合物からなる。
式’/Illの化合物の特定の好ましいクラスは、ウラピジル、ソリペルチン、
ナフトピジル、サテリノン、トラゾドン、ネファゾドン、チオスピロン、5GB
−1534、およびIP−66からなる。
他の化合物のクラスであって、α−1アドレルセブターアンタゴニスト活性を有
する適切な交感神経遮断剤が選択され得る化合物のクラスは、式IXで表される
化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩である:
ここでA5がアリール、アリールオキ7、アリールアルキルオキシ、アリールア
ミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリールカルボニル、アリール
スルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキ
シ、ヘテロアリールアミノ、およびヘテロアリールスルホニルから選択され、そ
して、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ
、シクロアルキルアルキキシカルボニル、カルボキシル、アミノ、シアノ、オキ
ソ、ハロゲン、チオアルキル、ジアルキルアミノ、ヘテロ環式、アリールアミノ
、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、または
アリールスルホニルから選択される1つあるいはそれ以上のラジカルで置換され
得;Kが長さがOから6個のメチレン単位の直鎖アルキレン、分岐鎖アルキレン
、アルケニル、シクロアルキル、あるいはアリールアルキルから選択され;R1
6およびRl 7が独立して、水素、アルキル、了り−ル、アリールアルキル、
ヘテロアリール、アリールカルボニル、アリールアミノ、アリールカルボニルア
ミノ、アリールスルホニルアミノ、カルボキシレート、アリールオキシカルボニ
ル、あるいはへテロアリールカルボニルから選択され得;またはRI6およびR
17がともに、隣接する置換炭素に結合した二重結合を表し;またはR18およ
びR17がアリ環式あるいはへテロ環式環を形成するスピロ環式環結合を表し;
R18が水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールア
ミノ、あるいはアリールカルボニルアミノから選択され得;そしてN°゛°が1
から3の値を表す。
式IXの化合物の好ましいクラスは、A5が置換フェニル、ヘテロアロマティッ
ク、あるいはへテロ環状構造から選択され;Kが長さが1から4のメチレン単位
の直鎖アルキレン鎖であり;RIL3カ水素、フェニル、li!換フェニル、ヘ
テロアロマティック、アリールカルボニル、あるいはアリールカルボニルアミノ
から選択され;R17が水素あるいはメチルから選択され;またはRI6および
RI7がともに、置換炭素、好ましくはジアリール置換炭素に結合した二重結合
を表し;R16およびRI7がひとまとめで、好ましくは1.3−ジオキサン、
あるいは5.5−オキサゾリジン−3−オンから選択されるスピロ環式環部分に
結合する位置を表し:そしてRI8が水素あるいはアリールカルボニルアミノか
ら選択され得る、化合物からなる。
式IXの化合物の特定の好ましいクラスは、ピペロキサン、プロロキサン、フェ
ンスピリド、インドラミン、およびリダンセリンからなる。
他の化合物のクラスであって、α−1アドレルセブターアンタゴニスト活性を有
する適切な交感神経遮断剤が選択され得る化合物のクラスは、式Xで表される化
合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩である:
ここでA6がアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキ
シ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアルキル、およびヘテロアリ
ールアルキルから選択され得、そして、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ア
ルキル、アミノ、アミノアルキル、アリールスルホンアミノ、アルキルスルホン
アミノ、アミ7カルボニル、アミノスルホニル、チオール、アリール、ヘテロア
リール、またはアルキルチオから選択される1つあるいはそれ以上のラジカルで
置換され得;R19、R22、およびR23が独立して水素あるいはアルキルか
ら選択され得;R20が水素あるいはアルキルから選択され得;R21がさらに
以下の式で表わされ得る:ここでR24およびR25が、独立して水素あるいは
アルキルから選択され得、 A7がアルキル、好ましくはフェニルあるいは置換
フェニルであり;そしてn””が0から4個のメチレン単位を表す。さらに、式
Xは、R29およびR2+が−まとめでピロリジンまたはピペリジンなどの環を
形成する接点を表し、それらがさらに置換され得る、化合物を表わす。
式Xの化合物の好ましいクラスは、A6がフェニル、置換フェニル、カルボスチ
リル、2.3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル、およびチアゾール
−2−チオから選択され;R19が水素であり;R23が水素またはメチルであ
り;R29が水素であり;R2′およびR2Sが独立して水素またはメチルであ
り;そしてA7がフェニルである、化合物からなる。
池の好ましい式Xの化合物のクラスは、R29およびR2+がともにヒヘリジン
部分を形成し、それらがさらにフェニルメチル置換基で置換される、化合物から
なる。
式Xの化合物の特定の好ましいクラスは、ラベタロール、アモスラロール、アロ
チノロール、プレファノロール(brefano −1o1)、イフェンブロジ
ルおよびチバロシンからなる。
他の化合物のクラスであって、不可逆性のα−1アドレルセブターアンタゴニス
トとして適切な交感神経遮断剤が選択され得る化合物のクラスは、式X!で表さ
れる化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩である:(以下余白)
ここでR26およびR27が独立してアルキル、アリールアルキル、アリールオ
キシアルキル、あるいはヘテロアルキルから選択され;またはR28およびR2
7が−まとめで環状構造を表し;そして、Gが、ハロゲン、アルキルスルホニル
オキシ、あるいはアリールスルホニルオキシから選択される適切な脱離基置換基
を表す。
式XIの化合物の好ましいクラスは、R26およびR27が独立してフェニルア
ルキルまたはフェニルオキシアルキルから得られ、そしてGがクロロである、化
合物からなる。
式XIの化合物の特定の好ましいクラスは、フェノキシベンザミンおよびジベン
ザミンからなる。
他の化合物のクラスであって、α−2アドレルセブターアンタゴニストとして適
切な交感神経遮断剤がその中から選択され得る化合物のクラスは、式Xllで表
される化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩である:ここでA9が、ア
リールまたはへテロアリールから選択され、そして、アルキル、ハロゲン、アル
コキシ、アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アリールスルホニルアミノ、ま
たはカルボキサミドから独立して選択される1つあるいはそれ以上のラジカルで
置換され得;そして、R28が水素またはアルキルから選択される。
式Xllの化合物の好ましいクラスは、A8がフェニルまたは置換フェニルであ
り、モしてR28が水素またはメチルである、化合物からなる。
式XIIの化合物の特定の好ましいクラスは、ブトミジンおよびメデトミジンか
らなる。
α−1アドレルセブターアンタゴニスト活性または交感神経性の神経伝達物質抑
制活性を有する適切な交感神経遮断剤はまた、一般にラウオルフィアアルカロイ
ドとして知られる化合物の構造的なりラスから選択され得る。Bur er’s
Mediainal Chenistr 4 、第111部、302−305
頁および932−933頁 (M、 E、 Wolff、 編、Wiley−1
nterscience、、New York、1981年)に記載されるよう
に、このクラスの化合物は公知の交感神経遮断剤である。このクラスの特定の好
ましい化合物は、レセルピン、メジオデスピジン、デセルピジン、ラウウルシン
、およびRauwolfia 5erpentina抽出物であるか;または薬
学的に受容可能なそれらの塩である。
α−1アドレルセブターアンタゴニスト活性を有する適切な交感神経遮断剤はま
た、一般に麦角アルカロイドとして知られる化合物のクラスから選択され得る。
Bur er’s Medicinal Chemistr 4 、第111部
、310頁 (M、 E、 Wol ff、編、Wiley−1ntersci
ence、 New York; 19B1年)に記載されるように、このクラ
スの化合物は公知の交感神経遮断剤である。このクラスから得られる特定の好ま
しい化合物は、ニセルゴリン、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリブ
チン、ジヒドロエルゴクリブチン、アムスロシン、RAM−1125、オよびエ
ルゴトキシンアルカロイドの水素化誘導体の混合物である。
他の化合物のクラスであって、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼの阻害剤として
適切な交感神経遮断剤が選択され得る化合物のクラスは、式Xll+で表される
化合物である:ここでR32からR35がそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキ
ル、ハロアルキル、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アルフキ
ジアルキルおよびシクロアルキルから選択され;Jが酸素原子および硫黄原子か
ら選択され;R29およびR38が、それぞれ独立してヒドリドおよびアルキル
から選択され、 R31が、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ
アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリ
ールアルキル、アリール、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルボキシル
、アミノ、シアノアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルス
ルフィニルから選択される。
式Xll+に含まれる他の好ましい化合物のクラスは、式X[Vの化合物からな
る:
ここでR36、R37およびR2OからR43がそれぞれ独立して、ヒドリド、
ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールア
ルキル、アリール、アルコキシ、アリールアルコキシ、アワールオキシ、アルコ
キシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、アミン、モ
ノアルキルアミノ(+*onalkylamino)、ジアルキルアミノ、カル
ボキシ、カルボキンアルキル、アルカノイル、アルケニル、シクロアルケニル、
およびアルキニルから選択され;ここでR36およびR37がともにオキソまた
はチオを形成し得;rがOから6より選択される数であり;R38およびR39
がそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アラルキル
、アリール、アルカノイル、アルコキンカルボニル、カルボキサミ、アミノ、シ
アノアミノ、モノアルキルアミ八 ジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、
アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、およびアリールスルホニルから選
択される。
式xIvで示される化合物のさらに好ましいクラスは、R36、R3TおよびR
1からR43のそれぞれが、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、フェ
ナルキル、フェニル、アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシア
ルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、シアルキル
アミ/、カルボキシ、カルボキシアルキルおよびアルカノイルから選択され;r
がOから4より選択される数であり;R38およびR39のそれぞれが、独立し
て、ヒドリド、アルキル、アミノ、モノアルキルアミ/、ジアルキルアミノ、フ
ェニルおよびフェナルキルから選択される、化合物からなる。
式XN’で示される化合物のさらにより好ましいクラスは、R36、R37およ
びR49のそれぞれが、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、アルコキ
シ、アミノ、モノアルキルアミノ、カルボキン、カルボキシアルキルおよびアル
カノイルから選択され;rが0から3より選択される数であり;R38およびR
39が、ヒドリド、アルキル、アミ/およびモノアルキルアミノから選択される
、化合物からなる。最も好ましくは、R49からRA3のそれぞれが、独立して
、ヒドリドおよびアルキルから選択され;R36およびR37のそれぞれが、ヒ
ドリドであり;rが0.1および2から選択され;R38がヒドリド、アルキル
およびアミノから選択され、R39がヒドリドおよびアルキルから選択される、
化合物である。このクラスでは特に好ましくは、5−n−ブチルピコリン酸ヒド
ラジド(フザリン酸ヒドラジド)化合物である。
他の化合物のクラスであって、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤活性を有
する適切な交感神経遮断剤が選択され得、共役体に第一残基を提供する、化合物
のクラスは、式xvで表される化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩で
ある。
ここで、RA4からC8のそれぞれが、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、アリ
ールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アラルコキシ、アルフキジアルキル、
ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ヒドロキシアミ八 カルボキ
シル、カルボキシアルキル、アルカノイル、アルケニル、シクロアルケニル、ア
ルキニル、シアノアミノ、カルボキシル、テトラシルイル、チオカルバモイル、
アミノメチル、アルキルスルフアンアミド、ニトロ、アルキルスルホニルオキシ
、ホルミルおよびアルコキシカルボニルから選択される。但し、R44がらR4
8の少なくとも1つが、以下の式で表される:
ココテ、A゛が、−Co−R′9またr;1−NR51R52Tあり、R49が
、ヒドリド、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチす、フェニル、フ
ェノキ7、ベンジル、ベンジルオキシ、−0R51′および−NR53R5Jか
ら選択され;R51が、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、)(51からR5′のそれぞ
れが、独立して、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、
ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルフキジアルキル、アラルキル、ア
ゾール、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノ、シアノ
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アル
キルスルホニル、アリールスルフィニルおよびアリールスルホニルから選択され
;tが、0がら4より選択される数である。
式xvで示される好ましいファミリーの化合物は、以下の式XVIで示されるキ
レート型阻害剤として特徴づけられる化合物ここて、Rd9からR52のそれぞ
れが、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、フェニル
、ベンジル、アルコキシ、フェノキン、ベンジルオキシ、アルコキシアルキル、
ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アミド、アルキルアミド、ヒドロキシアミノ、カルボキシル、カルボキ
シアルキル、アルカノイル、シアノアミノ、カルボキシル、チオカルバモイル、
アミノメチル、ニトロ、ホルモイル、ポルミルおよびアルコキンカルボニルから
選択され;R53が、ヒドリド、アルキル、フェニルおよびベンジルから選択さ
れる。
式XVIで示される特に好ましい化合物のクラスは、5−n−ブチルピコリン酸
(フザリン酸);5−n−ブチルピコリン酸(フザリン酸);ピコリン酸;
5−ニトロピコリン酸;
5−アミ7ピコリン酸;
5−N−アセチルアミ7ピコリン酸;
5−N−フロピオニルアミ7ピコリン酸;5−N−ヒドロキシアミ7ピコリン酸
;5−ヨードピコリン酸;
5−ブロモピコリン酸;
5−クロロピコリン酸;
5−ヒドロキシピコリン酸;
5−メトキシピコリン酸;
5−N−プロポキシピコリン酸;
5−N−ブトキシピコリン酸:
5−ンアノピコリン酸;
5−カルボキシルピコリン酸;
5−n−ブチル−4−ニトロピコリン酸;5−n−ブチル−4−メトキシピコリ
ン酸;5−n−ブチル−4−エトキシピコリン酸t5−n−ブチル−4−アミノ
ピコリン酸;5−ri−ブチル−4−ヒドロキシアミノピコリン酸;および5−
n−ブチル−4−メチルピコリン酸からなる。
式xvIの上記のクラスの化合物において、特に好ましくは、5−n−ブチルピ
コリン酸(フザリン酸)である。
他の化合物のクラスであって、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有す
る適切な交感神経遮断剤が、選択され得る、化合物のクラスは、式XVIIで表
される化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩である。
ここで、R55が、ヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、アミノおよびアルコキン
であり;R56が、ヒドリド、ヒドロキシおよびアルキルから選択され;R57
およびR5Bのそれぞれが、独立して、ヒドリド、アルキルおよびフェナルキル
から選択され;R59が、ヒドリドならびにアルキル、フェニルおよびフェナル
キルから選択されるR69を有するR69C−から選択され;Uが、1から3の
数であり;Vが、0から2の数である。
式XVI+で示される化合物の好ましいクラスは、R55がヒドロキシおよび低
級アルコキシから選択され;R56がヒドリドであり;R57がヒドリドおよび
低級アルキルから選択され;R58がヒドリドであり;R59がヒドリドならび
に低級アルキルおよびフェニルから選択されるR61aを有するR69C−から
選択され;Uが2であり;Vが0から2の数である、化合物である。
式xv目で示されるより好ましい化合物のクラスは、以下の式XVII+で示さ
れる化合物からなる:ここで、R61が、ヒドロキシおよび低級アルキルから選
択され;R57が、ヒドリドおよび低級アルキルから選択され;R59が、ヒド
リドならびに低級アルキルおよびフェニルから選択されるR611を有するR8
[IC−から選択され;Vが、0から2の数である。
式XVII+で示されるより好ましい化合物のクラスは、R61がヒドロキシで
あり;R57がヒドリドまたはメチルであり;R59がヒドリドまたはアセチル
であり;nが0から2の数である、化合物からなる。
式XVII!で示される化合物のクラスで最も好ましくは、1−(3−メルカプ
ト−2−メチル−1−オキソプロピル)−L−プロリンおよび1−(2−メルカ
プトアセチル)−L−プロリン(カプトプリルとしても知られている)である。
式1から式X’/I目には含まれないが、適切な薬剤が選択され得る特に好まし
い交感神経遮断作用化合物には、交感神経伝達物質抑制剤であるプレチリウムお
よびMJ−10459、ならびにα−1アドレナリン作用性アンタゴニストメチ
ルアポガランタミンが含まれる。
α−アドレナリン作用性遮断薬は、α−クラスのアドレナリン作用性レセプター
に選択的に結合し、それによって、交感神経アミンの能力に干渉し、これらの部
位で作用を開始する。
α−アドレナリン作用性遮断は、これらの薬物がα−レセプターに直接作用する
ことに起因し、アドレナリン作用性ニューロンまたはエフェクター細胞の基本的
な応答メカニズムに対する何の効果とも無関係である。β−アドレナリン作用性
レセプターは、現在使用されているいかなるα−遮断剤を従来の投与量で投与し
ても影響されない。
α−アドレナリン作用性アンタゴニストの例として1ヨ、フエノキシベンザミン
、ジベンザミン、フエントラミン、トラ゛/リンおよびプラゾシンが挙げられる
。フエノキシベンザミンおよびジベンザミンは、α−レセプターに共有結合し、
遮断の不可逆型を示す。フエントラミン、トラゾリンおよびブラ゛/シンは、可
逆的に結合し、交感神経アミンの作用を競合的に弱める。交感神経アミンの効力
を弱めるα−アドレナリン作用性遮断薬の相対能力は、α−レセプターの2つの
サブタイプζこおいて、αt−レセプターおよびα2−レセプターで差異力(あ
る。
フェノキシベンザミンのα1−(シナプス後部の)レセプター遮断は、 (神経
の伝達物質の放出を改変する)α2−レセプター遮断の約100倍強力である。
プラゾシンもまた、選択性の高いα1−!!断剤であるが、これに対して、フエ
ントラミンは、α2−アドレナリン作用性レセプターよりもα1−アドレナリン
作用性レセプターに対して、わずか3倍から5倍強力なだけである。対照的に、
ヨヒンビンは、選択的α2−遮断剤であり、全身性クロニジンの抗高血圧効果を
妨げることが示されている。フェントラミンは、現在のところ、好ましいα−ア
ドレナリン作用性アンタゴニストである。
(以下余白)
これらの化合物は以前は、経口あるいは注射のいずれかにより全身投与された。
全身投与には用量が多く要求されるので、従って、全身的な副作用(例えば、体
位性低血圧症、頻脈、鼻詰まり、頭痛)が、それらの有用性を制限する。本明細
書に記載されている方法においては、化合物は、多くは当業者に公知である適切
な薬学的キャリア中で、局所投与される。このキャリアは、ローション液、軟膏
、液剤、あるいは、経皮的防剤の形態であり得る。さらに、局所投与には、電流
が、薬学的に受容可能な塩のようなイオン形態で、薬剤を皮膚中に運ぶイオン浸
透療法も含まれる。局所適用は、かなりの量を全身投与をすることなく、所望の
標的に高濃度の薬剤を到達させ得る。従って、全身投与後に観察される、これら
の化合物の多くの副作用が、局所投与により避けられる。
もう一つの薬剤クラスのα2−アゴニスト、好ましい例である、中枢および末梢
α1−およびα2−アドレナリン作用性レセプターの両方を刺激する抗高血圧剤
であるクロニジンはまた、ノルエピネフリンの効果と拮抗する。このことは、交
感神経末端が、活性化されたときには、ノルエピネフリンの放出を遮断するα2
−レセプターを有するからである。従って、クロニジンのようなα2−アゴニス
トが、ノルエピネフリンの放出を阻害することにより、間接的にα1−レセプタ
ーに拮抗する。
有効薬剤の第三クラスは、交感神経末端からフルエピネフリンを枯渇させる薬剤
である。このクラスの原型薬剤は、グアネチジンである。他の例には、プレチリ
ウム、ベタニシン、デブリソキン、およびレセルピンがある。
さらなる化合物は、カテコールアミン合成の特異的阻害剤およびモノアミンオキ
シダーゼ阻害剤である。
これらの化合物は、本明細書では、薬学的に受容可能な局所用キャリア中あるい
は上記のようなイオン浸透療法により投与されるが、通常は全身投与(経口的に
あるいは静脈内注射により)される。
これらの化合物の有効投与量は、疾患部位への化合物の投与量の適用、および、
局所血管拡張の観察により決定される。
血管拡張は、レーザードツプラー70−測定あるいは皮膚温度の局所的な上昇を
測定することにより決定され得る。
実施例1:遮断剤の静脈内投与による効果の実証末梢α−アドレナリン作用性レ
セプターが完全に遮断されていれば、皮膚温度は中心部の温度に近づく。このよ
うな遮断が、ひどい低血圧症および反射性頻脈を引き起こす。従って、心拍数が
1分間あたり150拍を超えないように、そして血圧に対する影響が穏和である
ような、フェントラミンの累積投与が選択された。この投与量は、30分間かけ
ての35mgから451gの範囲であった。予備実験では、この量の7エントラ
ミンがSMP患者の痛みを効果的に軽減した。
典型的な患者において、フェントラミンによりもたらされた収縮期および拡張期
の血圧変化である心拍数は、比較的穏やかであった。最初の7人の患者には、フ
エントラミンのみが投与された。心拍数は次第に増加した。次の段階で、1−2
Bのプロプラノロールで前処置した患者は、脈拍数の最少増加を示【7た。患者
は仰向けに維持されていたので、プロプラノロールを与えたか否かには関わりな
く、血圧にはほとんど影響はなかった。
1人の18才の女性患者の右足の激痛を処置した。その患者は徹底的な検査を受
けたが、痛みの明らかな開始原因は判明しなかった。その患者は激痛のために不
興になり歩行が出来なかった。徹底的な神経学的検査は、数種の試験に一致した
、足底の表面に痛覚過敏の限られた領域を明らかにした。学校で活動している他
の正常な生産的な学生には、精神医学上の問題はなかった。
その患者はSMPであると診断され、次に、局所LABSGを受け、静脈内注射
によるフエントラミンの全身投与を受けた。
擬薬投与は、通常の生理食塩水を注射したときに、患者が痛みの変化を示さない
ことを示【また。
フェントラミンの、静脈内注射による15分間かけての25B累積投与は、視覚
的な分析スコアによる測定で、痛みの80%軽減をなし、そして、別の研究にお
いては、LABSGが、痛みの50%軽減をなした。
刺激に非依存的な痛みの評価は、フエントラミンの投与開始後10分間は、変化
がなかった。フエントラミンの最初の4ポーラス(総投与量= 15mg)では
、徐々に、痛みの約50%軽減が得られた。さらに各10mgの2回の注射で、
患者の痛みの80%以上が軽減された。痛みの軽減のゆるやかな経過は、総累積
投与量が適切な投与量パラメーターであることを示唆する。
最後のフェントラミン投与の5分後、0.5mgのプロプラノロールを静脈内に
投与し、患者を不快にしはじめていた頻脈を和らげた。これには、α−アドレナ
リン作用性遮断によりすでに達成された無痛覚に、評価し得るほどの加えるもの
はなかった。プロプラフ0−ルは、患者の痛みに影響を及ぼさないことが示され
た。患者の痛みは、フェントラミンの血漿半減期が約20分間にもかかわらず、
この低レベルが約2時間にわたり維持された。痛みは、約3時間経過して次第に
戻った。
LABSG法は、長時間の軽減はなさず、患者は次に外科手術による腰椎交感神
経切除術を受けた。患者はこの方法により完全な痛みの軽減を得て、術後15ケ
月間痛みのない状態を持続した。
17人の患者が、フェントラミンおよびLABSG法の両方を受けた。刺激によ
り引き起こされた痛みの最大軽減の時間は、刺激に非依存的な痛みの最大軽減が
ある時間に非常に相関した。
全ての瘤みのスファは、パーセント痛みの軽減に変換した。
LABSGの刺激に非依存的な痛みの軽減ピークは、フェントラミン遮断により
得られた軽減ピークに匹敵する。両方法に対する軽減ピークの範囲は、ゼロ付近
から100%におよんだ。両方法により50%以下の痛みの軽減を有する患者は
、SMPに非依存性の痛みを有すると判断された。この2つ方法の結果には高度
の相関性が存在した(r=0.78)。このことは、LABSGから実質的な痛
みの軽減を経験した患者はまた、フェントラミンから実質的な痛みの軽減を得る
ことを示す。
フェントラミン遮断が5oz以上の痛みの軽減を与えた5人の患者では、痛みの
軽減持続が数時間維持された。痛みは、2時間から7時間以内にベースラインの
75%以内に戻った。
1人の患者のみ、LABSGにより痛みの軽減が最大軽減の45%が得られたが
、フェントラミン遮断では軽減が得られなかったことが報告された。
LABSGIm比較して、フェントラミンによる結果にはよす大キな特異性があ
ることが示唆された。LABSG後に50%以上の痛みの軽減を有する患者には
、フェントラミンでの平均痛みの軽減は、LABSGに対して、75%対60%
であった。
上記に考察されている血流力学的変化以外の、フェントラミン投与に関連する副
作用は、最少であった。観察された基本的な副作用は、鼻詰まり(12患者)、
頭痛(3患者)、および、めまい(2患者)であった。LABSG合併症には、
軽い頭痛、軽いめまい、針による背中および首の痛み、側頭部不全麻痺、ならび
に、併発性体性遮断(従って、LABSGを無効にする)および他の方法の要求
が包含された。患者に2つの交感神経遮断のいずれを好むかを尋ねたといきには
、患者はフェントラミン遮断を選択する。
実施例2 : SMP軽減のためのクロニジン局所投与座骨神経傷害の患者が、
腰椎交感神経遮断に基づいて、SMPと診断された。その患者は持続的な痛みを
有し、痛みの領域に機械的刺激および冷却刺激の両方に対して激しい痛覚過敏を
有した。クロニジンを、痛覚過敏の領域に、7.0あるいは10.5cm2のバ
ッチ(Catapres−TTS; Boehringer)により経皮的に投
与した。これらのバッチは、7日間、1日当り0.2mgあるいは0.3mgの
クロニジンを送達した。一連の6個のパッチを異なる部位に連続して貼付け、各
々を2−1o日間その位置においた。
薬剤を貼付ける前、貼付けっている間、および、その後に、心拍数および血圧を
測定し、知覚テストを実施した。機械的刺激および冷却刺激により引き起こされ
た痛みを0から10のスケールで評価した。
パッチが取りつけられた下の皮膚の痛覚過敏の完全な軽減は、各クロニジンバッ
チから達成された。有害な副作用、あるいは、心臓血管パラメーターには変化は
なかった。パッチの周囲の皮膚には、パンチの縁に隣接する領域ですら痛覚過敏
が残っていた。各バッチ部位では、強い圧力、軽いブラッシング、あるいは、冷
却による刺激で引き起こされる痛みは、24−36時間以内に軽減し、バッチを
貼り付けた48時間後には完全になくなっていた。この効果はパッチを取り除い
た後24時間以上持続した。バッチは、(1)患者における機械的刺激に対する
検出閾値を変化させないが、あるいは、(2)正常な被験者における機械的刺激
に対する検出闇値あるいは痛みの閾値を変化させないので、局所麻酔効果はあり
そうにない。
実施例3:クロニジン局所投与と、α−アドレナリン作用性アゴニストの皮肉注
射が続(クロニジン局所投与との比較方法
、 の゛ とコントロールの :慢性の持続性の痛みおよび軟部組織あるいは神
経傷害後の機械的刺激および冷却刺激に対して皮膚の痛覚過敏を有する、6人の
正常血圧の患者を試験した。全ての患者は、前もって交感神経遮断(すなわち、
適切な交感神経節の局所麻酔遮断)を受け、痛みの症状に交感神経が関連するか
を検定した。さらに、1人(症例2)を除く全ての患者において、フエントラミ
ンの静脈内投与により、α−アドレナリン作用性遮断を実施した。6人のうち4
人の患者(症例1−4)は、遮断後70−100%の痛みの軽減を経験し、SM
Pを有すると判断された。残りの2大患者(症例5.6)は、かれらの痛みが、
局所麻酔による交感神経節遮断あるいはフェントラミン遮断に影響されなかった
ので、交感神経非依存性の痛み(SIP)を有すると判断された。
5人の正常な被験者をコントロールとして使用した。1人は、正常な皮膚(すな
わち、足の甲)上のクロニジンの効果を評価するために使用した。残りの4人の
被験者は、正常な皮膚における皮肉ノルエピネフリンおよびフェニレフリンの効
果を検定するために使用した。
敬服ム三三乏ヱ:クロニジンを、7.0あるいは10. Sc+*パッチ(Ca
tapres−TTS”2およびTTSR−3,Boehringer Ing
elheim)により、痛覚過敏の皮膚に投与した。これらのパッチは、それぞ
れ、最大7日間、0.2*gおよび0.3I1gクロニジン/日(すなわち、3
0μg/c1127日)の全身投与量を送達する。一連の2−7個のパッチは、
痛覚過敏の領域内の異なる部位に連続して貼りつけた。各バッチは、2−1o日
間痛覚過敏の領域内に置かれた。薬剤の貼り付は前、貼り付けている間、および
、取り外した直後に、以下のパラメーターをモニターした:心拍数、血圧、持続
性の痛み、ならびに、機械的刺激および冷却刺激に対する痛み。
短!二五上:クロニジンの局所および全身効果を検定するために、バッチを貼り
付ける前、および、取り外した直後に、以下の測定を使用した。1)持続性の痛
み:刺激非依存性の痛みは、視覚的なアナログスケール(VAS)で検定した。
スケールは、スケールのそれぞれの左端および右端に、「痛みなし」および「最
も激しい痛み」を表示した10hmの直線からなる。
2)機械的刺激および冷却刺激に対する痛覚過敏:機械的刺激および冷却刺激に
引き起こされた痛みは、o(「痛みなし」)から10(「最も激しい痛み」)ま
でのスケールで口頭により −評価した。機械的な刺激には、ラクダの毛のブラ
シによる無害なブラッシング、および、重さ206g、直径13mm (すなわ
ち、2N)の真ちゅうのプローブによる無害な圧力が含まれた。機械的刺激に対
する痛みの閾値は、換算von Freyフィラメントを用いて、パッチ部位内
および周辺領域について測定された。
冷却刺激は、患者の皮膚上に小さなアセトン滴を軽くのせることからなった。S
MP患者は、典型的には、1−2°Cの温度の低減でこのような刺激に誘発され
た痛みを感じた。3)触覚の感受性:局所麻酔効果を除外するために、検出(接
触)閾値は、換算van Freyフィラメントを用いて、選択された周辺パッ
チ部位内の領域について測定された。さらに、ピンの先端が鋭いのもから鈍いも
のを区別する患者の能力もまた検定した。
患者は、痛覚過敏およびwon Frey閾値試験法の間、目を閉じるように指
導された。
ノルエピネフリンおよびフェニレフリンの :2人の患者において、パッチを除
いた直後のパッチ部位に、非特異的α−アドレナリン作用性アゴニストであるノ
ルエピネフリン(10μlの通常生理食塩水中の5μg)、あるいは、α−アド
レナリン作用性アゴニストであるフェニレフリン(1oulの通常生理食塩水中
の10μg)の皮肉注射を行った。ノルエピネフリンおよびフェニレフリン注射
は、その患者の正常な足のコントロール部位に、および、4人の健常なコントロ
ール被験者の正常な皮膚にも行った。同様の注射部位を、コントロールの被験者
および患者において選択した。全ての注射は、単一盲検様式で行った。患者およ
びコントロールの被験者には、口頭スケールの0から10で、引き起こされた痛
みおよび得られた痛覚過敏の程度を評価することが指導された。
結果
コントロールの被験者および6人の患者におけるクロニジン適用の結果は、表1
にまとめられている。最初の患者は、広範囲に研究され、実施例に示すように詳
細に示されている。
表 l二個別の症例結果のまとめ
症例番号
SMP SMP SMP SMP SIP SIP年齢/性:
3o/F 45/F 35/M s2/F 52/M 42/F症状の期間(年
):
3 1.5 18 2 7 0.5
疾患した四肢:
下肢 下肢 下肢 顔 上肢 下肢
機械的痛覚過敏:
クロニジン前
接触検出閾値:
クロニジン前(バール)
4 1 1.50.5 1 2
クロニジン後(バール)
4 1 1.5 0.5 1 2
SMP・交感神経性の持続性疼痛
SIP・交感神経に非依存性の疼痛
+=あり、−;なし、nt=試験しなかった症m二
患者は、30才の正常血圧を有する白人女性であった。研究にはいる3年前の股
間部交換手術による座骨神経傷害にかかっていた。後に、患者には、左足の膝か
ら足にかけての前外側に持続性の痛みと痛覚過敏とが広がった。サーモグラフィ
ーでは、この領域のほとんどは、対側性の足の対応部分に比較して1−2℃冷た
いことを示した。疾患領域内には、激しい持続性の痛みを経験し、機械的刺激に
非常に過敏であった。軽い機械的刺激(例えば、軽いブラッシングあるいは軽い
圧力)が、激しい痛みを引き起こした。冷却刺激(例えばアセトン)は、疾患領
域のある部分に適用されたときには検出されず、他の部分に適用されたときに痛
みが感じられた。局所麻酔による交感神経節遮断、および、[、V、フェントラ
ミン遮断の結果は、彼女の持続性の痛みおよび痛覚過敏が、交感神経により維持
されることを確実にした。
この患者は一連の7個のクロニジンパッチを受けた。このバッチは、ブラッシン
グ、圧力および冷却の刺激に対して以前から痛覚過敏であった皮膚の領域に、3
6時間貼付けられた。
バッチの除去後、この領域に適用された機械的(ブラシ、圧力)および冷却(ア
セトン滴)刺激は、これらの刺激が近隣の皮膚に適用されたときには痛みを増し
たにもかかわらず、検出はされたが痛みは感じなかった。パッチ部位の内外での
機械的検出の閾値は、同じであり、対側性の足と同様であった。パッチ部位内で
は、van Freyフィラメントに対する痛みの閾値は、対応の対側性の部位
の患者の「正常」の痛みにほぼ一致し、機械的検出閾値をはるかに超えた。鈍い
刺激がら鋭い刺激を区別する能力は、バッチを除去した後にこの部位では影響さ
れなかった。パッチ部位の外側では、痛みの閾値は低く、検出閾値に近づいた。
患者の刺激非依存性の痛みの評価は、パッチには影響されなかった。
患者はパッチにより達成された軽減に快くしたが、処置はそのパッチが皮膚を刺
激し始めたときには継続されなかった。
クロニジンの最終処置の6ケ月後に、彼女は腰椎交感神経切除手術を受け、彼女
の痛みおよび痛覚過敏は完全に除がれた。
。−クロニジンによる みおよび ゛、゛の :症例#1について定量的な知覚
テストを実施した、クロニジンパッチの4つの結果のまとめを表2に示す。各ク
ロニジンパッチは、機械的刺激に対する患者の痛覚過敏を、徐々に、そして多く
の場合に、完全に除去した。検出閾値が変化しなかったので、局所麻酔効果を混
同しなかった。各バッチの効果の時間経過は定量的に評価されなかった。しかし
、皮膚へ −のバッチを貼り付けた後の36−48時間以内に、患者は、機械的
な痛覚過敏の軽減に気付いた。パッチを除去した後、痛覚過敏は、少なくとも1
2時間なかった。典型的には、患者の痛覚過敏は、パッチ適用の1週間未満以内
に戻った。
SMPを有すると診断された残りの3人の患者は、接触検出閾値になんの変化も
伴わずに、クロニジンの局所適用後に痛覚過敏の軽減が達成された(表1;症例
2−4を参照のこと)。これらの患者のうちの2人(症例2.3)のもとの痛覚
過敏領域は、より下肢の半分よりは広く含んだ。これらの患者については、局所
クロニジンのみが薬剤を適用した部位あるいは近くで、痛覚過敏を除去し、これ
らの部位の外では刺激により引き起こされた痛みは変化しなかった。さらに、こ
れらの患者は、刺激に非依存的な痛みの全レベルにおける軽減は報告しなかった
。症例#4において、痛みおよび痛覚過敏の領域は、上顎の神経分布中で赤唇縁
上を小さな領域から左右に広がった。
上唇へのクロニジン適用後、全疾患領域にわたって、痛覚過敏の完全な軽減が得
られた。患者の持続性の痛みは5G−75%軽減され、唇の上に極小さな領域に
限られた。
SIPを有すると診断された患者の1人(表1;症例5を参照のこと)は、左手
の正中神経分布に痛みおよび痛覚過敏を有した。患者の痛覚過敏および持続性の
痛みのいずれもが、手掌側へのクロニジン適用によっては改善されかった。SI
Pを有すると診断された第二の患者(症例6)は、足に痛みと痛覚過敏を有して
いた。クロニジンパッチを、足置に適用し、持続性の痛みおよびブラシ刺激に対
する機械的痛覚過敏の両方において、極わずかの軽減(約35%)のみが得られ
た。冷却刺激に対する痛覚過敏は、クロニジンパッチソチにより影響されな力1
った。
副!L里:
これらのタロニシンバッチからの副作用は重要ではなかった。患者は、ときには
、眠気感、喉の渇き感および/またはドライアイであることを訴えた。いくつか
のバッチの適用後に、バッチ部位の周囲に紅斑性発疹が認められた。これは、2
人の患者(症例1.4)において問題になり、痛覚過敏の良好な軽減にもかかわ
らず、さらなる処置は継続されなかった。
いずれの患者においても、血圧あるいは心拍数には明白な変化は現れなかった。
−な における。−クロニジンの :
クロニジンの局所麻酔効果をさらに排除するために、正常な被験者の足の甲にク
ロニジンバッチを貼り付け、そして、バッチの貼り付ける前および貼りつけた4
0時間後に、知覚テストを実施した。痛みおよびvon Freyフィラメント
に対する検出閾値のいずれもが、この被験者においては影響されなかった。機械
的および冷却刺激は検出されたが、クロニジンが適用された前あるいは後には、
痛みはなかった。
ノルエピネフリンおよびフェニレフリンの ;クロニジンが、ノルエピネフリン
放出の減少により末梢で作用するという仮説を試験するために、クロニジンで効
果的に処置される以前からの痛覚過敏部位(症例1)に、ノルエピネフリンの陵
内注射(10μl生理食塩水中に5μg)を行った。
クロニジンパッチの除去後および注射の直前では、この部位での軽いブラッシン
グは、わずかな痛覚過敏(10段階のうちの1の評価)のみが存在した。しかし
、この部位では、処置されていない皮膚のブラッシングで、10段階のうち4と
して評価された痛みの感覚が引き起こされた。ノルエピネフリン注射は、激しい
焼は付くような痛みの感覚を引き起こし、4分後に治まった。注射の25分後に
、患者のバッチ部位の機械的痛覚過敏は、再発し、10段階のうちの3.5の評
価がなされた。この患者の正常な足、および、他のSMP患者(症例4)の正常
な足へのノルエピネフリン注射もまた、激いA痛みを引き起こしたが、痛覚過敏
にはならなかった。反対1こ、4人のコントロール被験者の足へのフルエピネフ
リンの皮肉注射番よ、軽(1短時間の痛みを引き起こしたが、痛覚過敏1よな力
)うた。α2−アドレナリン作用性アゴニストの局所適用番±痛覚過敏を軽減し
、非特異的アゴニストは痛覚過敏を再発したので、α1−アドレナリン作用性レ
セプターはSMPにお一寓て重要な11割を果たすことが仮定された。この仮説
を直接試験するために、クロニジン処置の3日後に、SMP患者(症例#4)の
クロニジン1<・ノチ部位および正常な部位(手掌前腕)(こ、特異的α1−ア
ドレナリン作用性アゴニストであるフェニレフリンを陵内注射(10μl生理食
塩水中に10μg)を行った。顔の小さな領域に集中している患者の痛みおよび
痛覚過敏は、クロニジンEよ’)軽Mされた。クロニジンツイツチ部位でのフェ
ニレン1ノン注射Cヨ、激しい刺すような痛みを引き起こし、注射の約3分後(
こ治まった。注射の約25分後に、患者の機械的刺激(こ対する痛覚過敏が戻っ
た。このときに、彼女の持続性の痛みのレベルカ(実質的に増大した。この患者
のコントロール部位でのフェニレフリン注射は、より短時間のおだや力)な痛み
を弓1き起こした。
フントロール被験者へのフェニレフリン注射でIt 、短時間’)軽い痛みの感
覚のみが引き起こされ、痛覚過敏は引き起こされなかった。
まとめとして、クロニジンの局所適用は、SMP患者における薬剤投与部位の機
械的および冷却痛覚過敏を有意に軽減した。
接触検出閾値は、患者およびコントロール被験者において、クロニジン処置によ
り変化しなかったので、痛覚過敏の減少は、局所麻酔効果によるものではなかっ
た。広範囲の痛覚過敏領域を有する患者の薬剤適用領域の外の痛覚過敏には変化
がなかった。さらに、持続性の刺激に非依存的な痛みは、これらの患者において
は、クロニジンパッチにより影響されなかった。クロニジンは、痛みが交感神経
に非依存的である(症例5および6)患者において、痛みおよび痛覚過敏にはほ
とんど影響しなかった。SMP患者の疾患した皮膚への、アドレナリン作用性ア
ゴニストの局所投与は、正常な被験者に引き起こされる痛みに比較して、異常な
持続性の激しい痛みが引き起こされた。これらの観察は、SMPにおける末梢α
1−アドレナリン作用性レセプターの重要な役割を示す。
上記の実施例に基づいて、任意のα−アドレナリン作用性アンタゴニスト、α−
1−アドレナリン作用性アンタゴニスト、α2アドレナリン作用性アゴニスト、
あるいは、交感神経ノルエピネフリンを枯渇する他の薬剤、例えば、プレチリウ
ム、レセルピン、フェノキシベンザミン、あるいは、グアネチジンが、本発明に
従った方法によりSMPを軽減する。さらに、これらの化合物に関する、多くの
副作用および短期間の効力半減期のため、これらの化合物の局所投与が好ましい
。
本発明の組成物および使用方法の改変および変形は、前出の詳細な説明がら当業
者には明らかである。このような改変および変形は、添付の請求の範囲内である
こが意図される。
手続補正書
、、、、えエ ”且“ル9週
1、事件の表示
PCT/υ592101543
平成4年特許願第507392号
2、発明の名称
交惑神軽性の持続性疼痛の治療のための組成物および方法3、補正をする者
事件との関係 特許出願人
住所 アメリカ合衆国 メリーランド 21093.ルーサービルヒルステ!ド
ドライブ 707
名称 エイアールン−11インフーボレイテツド4、代理人
住所 〒540 大阪府大阪市中央区域見−T目2番27号5補正の対象
請求の範囲および明細書
6、補正の内容
L」 請求の範囲を別紙の通り補正する。
Ll 明細書を以下のように補正する。
山 明細書第5頁第2行から第3行、および、同頁第20行から21行の「α2
−アドレルナリン作用性アンタゴニスト」を「α2−アドレナリン作用性アゴニ
スト」に補正する。
6、2.2 明細書第6頁第17行、第1O頁第第14行から第15行、第11
頁策22行から第23行、および第133[第23行から東24行[α−2アド
レルセプターアンタゴニスト活性」を「α−2アドレルセブターアゴニスト活性
」に補正する。
6、2.3 明細書第7頁第4行の「分岐アルキル」を「分岐鎖アルキル」に補
正す6、2.4 明細書第7頁第4行の「シトロキシル」を「ヒドロキシル」に
?li正する。
Ll 明細書第7頁第12行の「分岐アルキレン」を「分岐鎖アルキレン」に補
正する。
6、2.6 明細書第8頁第12行の「フェントラミン」を「フェントールアミ
ン」に補正する。
Llユ 明細書第8頁第18行の「置換尿素の化合物jを「置換された尿素化合
物」に補正する。
6、2.8 明細書第15頁第1O行の[n゛およびれ”が独立して2から4を
含む値を表し:」をrnsnおよびn゛が独立して2から4を含む値を表し;」
に補正する。
する。
6、2.11 明細書第23頁第13行から第14行の「α−2アドレルセブタ
ーアンタゴニスト」を[α−2アドレルセプターアゴニスト」に補正する。
虹LH明細書第28頁第19行の「ポルミルJを「ポルモイルJに補正する。
虹g 明細書第46Jj″I!E12行から第13行の「症例t1について定量
的な知覚テストを実施した、クロニノンパッチの4つの結果のまとめを表2に示
す。」を「症例#1について定置的な知覚テストを実施した。」に補正する。
請求の範囲
1.末梢m織内の交感神経性の機能障害の治凍思μ」レジしz次!あって、α−
1アドレルセブターアノタゴニスト、α−2アドレ/レセプターアゴニスト、お
よび、交感神経末端でのフルエピネフリンの合成を抑制また11駈−工の 口
な ゛ 剤からなる群から選択され邊3↓4匣且[&U工の − に のに な
2J記交感神経遮【剋証、ロー/マンl、軟膏、液剤、および経皮的貼剤からな
る群から選択される の ・に 0口゛なキャ亀ア れL請求項1に記載曵星剋
徂底隻。
3」記交惑神経遮W、次式を有する環式アミジン化合物、または薬学的に受容可
能なそれらの塩で ° 1に! の :ここで、Aが、アリール、アリールオキ
シ、アニリノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロア
リールオキヱ、亙1区二テロアリールアミノからなる群から選択され、Aが、ア
ルキル、分岐鎖アルキル、/クロアルキル、ヒドロキシル、アルフキ/、ノクロ
アルキルアルキル、アルコキンアルキル、アリール、アルカノイル、アルフキ7
カルボニル、カルボキシル、アミノ、グアノ、オキソ、ハロゲン、チオアルキル
、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホ
ニル、アリールスルフィニル、およびアリールスルホニルからなる群から選択さ
れた1つあるいはそれ以上のラジカルによって置換され、Bが、1から4個のメ
チレノ単位を含有する直鎖アルキレン、分岐鎖アルキレノ、イミへおよびチオか
らなる群から選択され工i立工、ユが、2から3の範囲であ虻
4 前記環式アミツノ化合物か、テトラヒト0/す/、ナファノツノ、フェノト
ールアミノ、デキスロフェキ/、;)、オキ/メタ/す/、/う/ツノ、キ/口
メタゾリン、およびトラzzZからなる群から選択される、請求項3に記載q薬
剋組双血0
SJL記交感神経遮翫剋E、次式を有する置換された尿素化合物、または薬学的
に受容可能なそれらの塩で る !、1にt の :ここで、A2が、アルキル
、分岐鎖アルキル、アリール、アリールオキシ、−テロアリール、およびヘテロ
環式部分からなる群から選択され、これらが、/Nロゲン、低級アルキル、アリ
ール、アルフキ/、ヒドロキシル、アミ/、アルキルアミノ、アリールアミノ、
アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、およヒ了
り−ルスルホニルからなる群から選択される1つあるいはそれ以上の置換基を有
し、R1およびR2が、ヒドリド、低級アルキル、ヒドロキシル、あるいはグア
ノからなる群から選択され、R1およびR′が、ヒドリド、低級アルキル、およ
びカルボニルからなる群から選択され:R5が、ヒドリドおよび低級アルキルか
らなる群から選択され工i旦二、二が、Oカラ4 ノN囲’t’J五L6 前記
化合物が、ベタニノノ、グア/フ1ツノ、グアノクロフイノ、グアノキサン、グ
ア不チジノ、グアナシノン、グア/牛/フェノ、グアツクチン、グアツクチン、
およびグアナシノンからなる群から選択される、請求項5に記載」剋瓜底玄0
7」記交感神経、I!m、次式を有する化合物、または薬学的に受容可能なそれ
らの塩で −lにt の′
ここで、Asか、アルキル、分岐鎖アルキル、アリール、アリールオキ/、ヘテ
ロアリール、およびヘテロ環式部分からなる群から選択され、これらが、ハロゲ
ン、低級アルキル、アリール、アルコキン、ヒドロキシル、アミ/、アルキルア
ミノ、アリールアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリール
スルフィニル、および了り−ルスルホニルからなる群から選択される1つあるい
はそれ以上の置換基を有し、B2が、炭素、lから4個のメチレン単位の直鎖ア
ルキレフ部分、およびlから4個のメチレン単位の分岐鎖アル牛レン部分からな
る群から選択され、R1が、ヒドリド、メチル、およびヒドロキシルからなる群
から選択され;R2が、ヒドリドおよびグアノからなる群から選択され:および
R8が、水素および低級アルキルからなる群から選択され鉦8、前記化合物が、
グアナシンズ、グアノキサベンズ、および、グアノクロルからなる群から選択さ
れる、請求項7に記載二墓剋鳳底惣。
9J紀交感神経遮【剋た、次式を有する化合物、または薬学的に受容可能なここ
で、A′が、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらが
、アルキル、分岐鎖アルキル、/クロアルキル、ヒドロキシル、アルコキン、/
クロアル半ルアルキル、アルコキンアルキル、アリール、アルカノイル、アルコ
キンカルボニル、カルボキシル、アミノ、グアノ、ハロゲン、チオアルキル、ジ
アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
、アリールスルフィニル、および了り−ルスルホニルからなる群より選択される
置換基を有し;Xが、チオ、イミノ、およびメチレンからなる群から選択され;
R7が、水素、低級アルキル、および酸素を含有したヘテロ環からなる群から選
択され工+L工、且が、2から3の範囲であ鉦10、M?+記化金化合物キンラ
ジ/、フルトニジン、モキソニノン、ドラマシリ/、トロ二ノノ、ビクロ二ジノ
、チアメニジン、およびクロニジンからなる群から選択される、請求項9に記載
盆l剋徂戊(8)。
11Jlu記交感神経遮【剋が、次式を有する化合物、または薬学的に受容可能
なそれらの塩で ! に の :
ここで、Yが、1,2.3.4−テトラヒドロイソキノリンおよび2.3−ジヒ
ドロインインドールからなる群から選択され、これらが、ハロゲン、低級アルキ
ル、アルコキン、ヒドロキシル、オキソ、アミン、ジアルキルアミノ、アリール
、アリールオキ/、グアノ、アルコキンカルボニル、アミノカルボニル、アルキ
ルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルカメイル、およびアルキルチオから
なる群より選択される置換基を有する、環状構造物の残部であり;R1およびR
2が、ヒドリド、低級アルキル、ヒドロキシル、およびグアノからなる群から選
択され鉦
12、 fl記化合物が、デブリソキンおよびグアニソキンからなる群から選択
される、請求項11に記載Ωm那に
13J記交ダ神経遮W、次 か゛なる か゛ れ 化合物、または薬学的に受容
可能なそれらの塩で ! lに管 の・ :ここで、R&が、水素、アルキル、
および/クロアルキルからなる群より選択され、R9およびR11が、水素、ア
ルキル、アルフキ/、ア/ルオキ/、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオか
らなる群から選択され;R11が、水素、アルキル、およびアルコキノからなる
群より選択され、 R+ 2およびR1ffが、水素およびアルキルからなる群
から選択され; n、n’ 、およびn“が、2から4の範囲にあり4LT Z
工が、アルキル、アルコキン、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルフ
キ/アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ
アルキルからなる群から選択されi。
14 前記化合物が、アルカ/イル、ブナゾ/ン、ドキサゾ/ン、メタゾンン(
−etazostn)、不ルダゾンン、ブラゾンノ、テラ/ノン、トリマゾンン
、チオダシ//およびMY−5561からなる群から選択される、請求項13に
記載色薬剋柾成立。
15」記交感神経JL駈剋友、次式を有する化合物、または薬学的に受容可能な
それらの塩で t 1に書 の〜 ・ここで、Nが、アリールおよびヘテロアリ
ールからなる区り五遣択され、ここで、置換基が、アルキル、分岐鎖アルキル、
/クロアルキル、ヒドロキシル、アルフキ/、/クロアルキルアルキル、アルコ
キンアルキル、アリール、ヱyLrh/4k。
アルフキ/カルボニル、カルボキシル、アミノ、ンア/、ハロゲン f t 7
/l/土土、ジアルキルアミ八アへ−ルアミ八アへキルスルフィニル、アルキ
ルスル十ニル、アリールスルフィニル、または、アリールスルホニルからなる群
から選択されるラジカルであり、およびMが、次式からなる群から選択され:こ
こて、Rl mおよびR15が、水素、アルキル、アルコキノ、およびヒドロキ
シからなる群から選択され;Pが、ヘテロアロヱニエエクおよ堕芝瑠二テロアロ
7fエエクからなる旺虹i選択され上eL互、衾が、酸素およびイミノからなる
群がら選択されi。
16、前記化合物が、ウラピジル、ソリペルチン、ナフトビジル、サテリノン、
トラ/トン、ネファ/トン、チオスピロ/、5GB−1534およびUP−66
からなる群から選択される、請求項15に記載!肘組底訪。
17J記交感神経、l!駈!、次式を宵する化合物、または薬学的に受容可能な
それらの塩で る ′ lに豐 の :ここで、A5が、アリール、アリールオ
キ/、アリールアルキルオキシ、アリールアミノ、ンクロアルキル、ンクロアル
キルオキ/、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、および
ヘテロアリールスルホニルからなる群から選択され;Kが、0から6個のメチレ
ン単位を有する直鎖アルキレン、分岐鎖アルキレン、アルケニル、/クロアルキ
ル、およびアリールアルキルからなる群から選択され;R1′およびR17が、
水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アリールカル
ボニル、アリールアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミ
ノ、カルボキンレート、アリールオキシ力ルボニル、およびヘテロアリールカル
ボニルからなる群から選択され;R18とRI7との間の結合が、二重結合およ
びスピロ環式環結合からなる群から選択され、R19が、水素、アルキル、アル
フキ/、了り−ル、アリールオキシ、アリールアミノ、およびアリールカルボニ
ルアミノからなる群から選択され、およびn゛°゛ が、■から3の範囲二五玉
。
18、前記化合物が、ビペロキサノ、プロロキサン、フェンスピリド、イントラ
ミノ、およびリダノセツノからなる群から選択される、請求項17に記載0粂剋
徂収惣・
19J記交感神経遮【剋が、次式を有する化合物で ! 1に雪 のl剋徂底−
二
ここで A6が、アリール、アリールオキ/、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アミノ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアルキル、およびヘテロ
アリールアルキルからなる群から選択され;R19、R22およびR23が、水
素およびアルキルからなる群から選択され;R2Oが、水素およびアルキルから
なる群から選択され:R21が、次式を宵し:
ここで、R34およびR25が、水素およびアルキルからなる群から選択され;
A7がアリールであり、およびn °が、0から4個のメチレノ単位であ鉦20
、前記化合物が、ラベタローノペアモスラロール、アロチンロール、フ゛レフア
ノロール(brefanolol)、イフエ/ブロカレ、およびチr<ロンノか
らなる群力1ら選択される、請求項19に記載塁l剋址広玄。
21」記交感神経遮駈剋り、次式を有する化合物、または薬学的(こ受容可能な
それらの塩で る ! l(2の :ここで、R−6およびR”か、アルキル、
アリールアルキル牛ル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され,Gが、
〕10ゲノ、アリールスルホニルオキ/、およびアリールアルキルオキ/からな
る群から選択され奏。
22 Ji?i記化合物化合物ェノキ/ベノザミ/およびジヘノザミンh)らな
る群力)ら選択される、請求項21に記載21剋繊底抱。
23Jlu記交感神経遮1flflか、次式を有する化合物、または薬学的に受
容可能なそれらの塩で る t ■に雪 の 。
ここで、八〇が、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され,R2
1が、水素およびアルキルからなる群から選択されi。
24、前記化合物が、ブトミジンおよびメデトミジンからなる群から選択される
、請求項23に記載Ω薬剋組広惣。
25、前記交感神経遮m、ラウオルフイアアルカロイドである、請求項1:こg
己載曵l剋組級窃。
26、前記交感神経9駈IM、麦角アルカロイドである、請求項1に記載」紐旦
広血0
27」記交略神経遮W、次式を宵する化合物で ・ 1に蕾 の羨た組成ニー
ここで、R 2 2、R32、R3′、およびR35が、ヒドリド、アルキル、
ハロアルキル、メルカプト、アルキルチオ、ンアノ、アルコキン、アルコキシア
ルキル/クロアルキルからなる群から選択され;Jが、酸素および硫黄からなる
群力)ら選択され:R29およびR3f1が、ヒドリドおよびアルキルからなる
群から選択され:およびR11が、ヒドリド、アルキル、/クロアルキル、ヒド
ロキシアルキJし、ハロアルキル、/クロアルキルアルキル、アルフキ/アルキ
ル、アリールアルル、アリール、アルカ/イル、1丑二」−ヴ7 A +! =
rlt,カルヂキ/ル、アミノ、ンアノアミ/、モジアルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、およびアルキルスルフィニルからなる群から選択され虹
28」記交感神経J!L駈剋が、次式を有する化合物で る −1に1 の菓剋
組底蜜!
ココテ、R26、R3?、R′s、 RJI、Rd 2、およびR43が、ヒF
’JF hl’o+&。
アルキル、ノクロアルキル、/クロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリ
ール、アルフキ/、アリールアルキル合物リールオキシ、アルフキ/アルキル、
ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、/アノ、アミノ %/?h#−tb
乙主ニジアルキルアミノ、カルホキ/、カルボキンアルキル、アルカノイル、ア
ルケニル、/クロアルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され;rが
、0から6の範囲にあり;および、R18およびR29が、ヒドリド、アルキル
、/クロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、/クロアルキルアルキ
ル、アルコキンアルキル、アラルキル、アリール、アルカノイル、アルフキ7カ
ルボニル、カルボキシル、アミ/、/アノアミノ、モノアルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニ
ル、おヨヒアリールスルホニルからなる群より選択され鉦29、前記交感神経遮
W、5−n−ブチルピコリン酸ヒドラジドである、請求項1に記載q墓剋旦広官
。
30」記交感神経、I!析剋り、次式を有する化合物で る ! lに曹 の、
′ て って
ごこで、Rj 4、R45、R4′、R4?、およびR48が、ヒドリド、ヒド
ロキシ、アルキル、/クロアルキル、ンクロアルキルアルキル、アラルキル、ア
リール、アリールオキシ、アルコキン、アルキルチオ、アラルコキン、アルコキ
ンアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、/アノ、アミ/、モジ
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ヒドロキシアミ
ノ、カルボキシル、カルボキンアルキル、アルカノイル、アルケニル、/クロア
ルケニル、アルキニル、/アノアミノ、カルボキシル、テトラシルイル、チオカ
ルノ(モイル、アミノメチル、アルキルスルファノアミド、−トロ、アルキルス
ルホニルオキシ、ホルモイル、およびアルコキノカルボニルからなる群から選択
される1該化合物が、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤であるfl九。
31、Jl記交感神経遮I、次式を有する化合物で る t 1に管 ので っ
て:
ここで、RJ 9、Roll、R51、およびR62が、ヒドリド、ヒドロキシ
、アルキル、/クロアルキル、フェニル、ベンジル、アルコキン、フェノキシ、
ペンジルオキシ、アルコキンアルキル、ヒドロキシアルキル、ノー口、ファン、
アミ/、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ヒ
ドロキシアミノ、カルボキシル、カルボキンアルキル、アルカノイル、ノア/ア
ミノ、カルボキシル、チオカルバモイル、アミノメチル、ニトロ、ホルモイル、
ホルミル、およびアルフキ7カルボニルからなる群から選択され:R53が、ヒ
ドリド、アルキル、フェニル、およびベンノルからなる群から選択され虹次化合
物が、キレートタイプの阻害剤であるm32、前記化合物が、5−n−ブチルビ
フリ/酸(フザリン酸);5−n−ブチルピコリン酸くフザリン酸);ピコリン
酸;5−ニトロピコリン酸;5−アミ7ピコリン酸;5−N−アセチルアミ7ピ
コリン酸15−N−プロピオニルアミノピコリン酸:5−N−ヒドロキシアミ7
ピコリン酸;5−ヨードピコリン酸;5−プロモビコツノ酸;5−クロロピコリ
ン酸=5−ヒドロキシピコリン酸;5−メトキノビコリノ酸、5−N−プロポキ
ンピコリン酸; 5−N−ブトキンビコツノ酸:5−7アノビコリノ酸;5−カ
ルボキシルビコリン酸;5−n−ブチル=4−ニトロピコリン酸;5−n−ブチ
ル−4−メトキ/ピコリン酸:5−n−ブチル−4−エトキ/ピクリン酸15−
〇−ブチルー4−アミノピコリン酸;5−n−ブチル−4−ヒドロキシアミ7ピ
コリン酸;および5−n−ブチル−4−メチルビフリン酸からなる群より選択さ
れる、請求項31に記載の薬工皿虱玄。
33」記交感神経jl!凱剋か、次式を有する化合物、または薬学的に受容可能
なそれらの塩である、I lにt の :ここて、R55が、ヒドリド、互エロ
キン、アルキル、アミ八およびアルコキシからなる群から選択され;R56が、
ヒドリド、ヒドロキシ、およびアルキルチオ)らなる群から選択され:R57お
よびR5@が、ヒドリド、アルキルキルからなる群から選択され;R59が、ヒ
ドリドおよびR611C−力)らなる群力)ら選択され;ここで、R11′が、
アルキル、フェニル、およびフェナルキルカ)らなる群から選択され,Uが、1
から3の範囲であり上天上rv6(、θカ)ら2の範囲であ至。
34」記交感神経,!!訴剋が、次式を有する化合扮工ある、清水3u」」碍1
qi剋徂底窃工
ここて、R 6 1が、ヒドロキシおよび低級アルキルからなる群から選択され
;R57が、ヒドリドおよび低級アルキルからなる群から選択され;R59が、
ヒドリドおよびR61IC−からなる群から選択され.ここで、R6eが、低級
アルキルおよびフェニルからなる群から選択され:および■が、0から2の範囲
であ五。
35、前記化合物が、t−(a−メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル
)−L−プロリンおよびl−(2−メルカプトアセチル)−L−プロリンからな
る群から選択される、請求項34に記載q羨剋徂氏窃。
36、前記交感神経末端剋が、プレチリウムである、請求項1に記載例薬剋緻収
惣0
37、前記交感神経遮m、メチルアポガランタミンである、請求項1に記載q粂
剋阻底窃。
38、交感神経性の持続性疼痛を軽減または診断するための局所組成物であって
、
α−1アドレナリノ作用性アンタゴニスト、α−2アドレナリン作用性アゴニス
ト、および交感神経末端でのフルエビネフツノの合成を抑制また這り駈する薬剤
からなる群から選択される化合物を、患者に対して局所投与するように薬学的に
受容可能なキャリア内に有効な量含有し、該化合物が交感神経遮mある、局所組
成物。
39J記化合物が、ロー/ヨZ丘,軟膏、液剤、および経皮的粘剤からなる群か
ら選択される 8 に 70 なキャリア に される、請求項38に記載q呈
五柾戊物。
40、前記化合物が、イオン浸透療法により投与される、請求項38に記載立麹
所瓜戊閥0
国際調査報告
一〇、a、e211m、”ゴ/US9210I543フロントページの続き
(51) Int、 C1,” 識別記号 庁内整理番号// CO7D 20
7108 8217−4C207/16 8217−4C
2131548217−4C
213/79 8217−4C
213/83 8217−4C
(81)指定回 EP(AT、BE、CH,DE。
DK、ES、FR,GB、GR,IT、LU、MC,NL、 SE)、 CA、
JP
I
Claims (40)
- 1.末梢組織内の交感神経性の機能障害の治療方法であって、α−1アドレノレ セプターアンタゴニスト、α−2アドレノレセプターアゴニスト、および、該障 害を相当に軽減する、交感神経末端でのノルエピネフリンの合成を抑制または阻 害する薬剤からなる群から選択される、交感神経遮断薬を、有効な量、患者の該 障害部位に投与する工程を包含する、治療方法。
- 2.桑学的に受容可能なキャリア内の前記交感神経遮断薬が、ローション剤、軟 膏、液剤、および経皮的貼剤からなる群から選択され、局所外用薬として投与さ れる、請求項1に記載の方法。
- 3.請求項1に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する環式 アミジン化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり: ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Aが、アリール、アリールオキシ、アニリノ、アリールアミノ、ジアリ ールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノか らなる群から選択され;Aが、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ヒ ドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリ ール、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノ、シアノ、 オキソ、ハロゲン、チオアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキ ルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、およびアリール スルホニルからなる群から選択された1つあるいはそれ以上のラジカルによって 置換され;Bが、1から4個のメチレン単位を含有する直鎖アルキレン、分岐鎖 アルキレン、イミノ、およびチオからなる群から選択され;およびnが、2から 3の範囲である、方法。
- 4.前記環式アミジン化合物が、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェント ールアミン、デキスロフェキシジン、オキシメタゾリン、シラゾリン、キシロメ タゾリン、およびトラジゾンからなる群から選択される、請求項3に記載の方法 。
- 5.請求項1に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する置換 された尿素化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり: ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、A2が、アルキル、分岐鎖アルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテ ロアリール、およびヘテロ環式部分からなる群から選択され、これらが、ハロゲ ン、低級アルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルア ミノ、アリールアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリール スルフィニル、およびアリールスルホニルからなる群から選択される1つあるい はそれ以上の置換基を有し;R1およびR2が、ヒドリド、低級アルキル、ヒド ロキシル、あるいはシアノからなる群から選択され;R3およびR4が、ヒドリ ド、低級アルキル、およびカルボニルからなる群から選択され;R5が、ヒドリ ドおよび低級アルキルからなる群から選択され;およびnが、0から4の範囲で ある、方法。
- 6.前記化合物が、ベタニジン、グアンファシン、グアンクロフィン、グアノキ サン、グアネチジン、グアナゾジン、グアノキシフェン、グアノタリン、グアノ クチン、およびグアナドレルからなる群から選択される、請求項5に記載の方法 。
- 7.請求項1に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化合 物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり: ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、A3が、アルキル、分岐鎖アルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテ ロアリール、およびヘテロ環式部分からなる群から選択され、これらが、ハロゲ ン、低級アルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルア ミノ、アリールアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリール スルフィニル、およびアリールスルホニルからなる群から選択される1つあるい はそれ以上の置換基を有し;B2が、炭素、1から4個のメチレン単位の直鎖ア ルキレン部分、および1から4個のメチレン単位の分岐鎖アルキレン部分からな る群から選択され;R1が、ヒドリド、メチル、およびヒドロキシルからなる群 から選択され;R2が、ヒドリドおよびシアノからなる群から選択され;および R6が、水素および低級アルキルからなる群から選択される、方法。
- 8.前記化合物が、グアナベンズ、グアノキサベンズ、および、グアノクロルか らなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 9.請求項1に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化合 物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり: ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、A4が、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これ らが、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ 、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アルカノイル、ア ルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、チオアルキル 、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホ ニル、アリールスルフィニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択さ れる置換基を有し;Xが、チオ、イミノ、およびメチレンからなる群から選択さ れ;R7が、水素、低級アルキル、および酸素を含有したヘテロ環からなる群か ら選択され;およびnが、2から3の範囲である、方法。
- 10.前記化合物が、キシラジン、フルトニジン、モキソニジン、トラマゾリン 、クロニジン、ピクロニジン、チアメニジン、およびクロニジンからなる群から 選択される、請求項9に記載の方法。
- 11.請求項1に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり: ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Yが、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンおよび2,3−ジヒ ドロイソインドールからなる群から選択され、これらが、ハロゲン、低級アルキ ル、アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ジアルキルアミノ、アリール 、アリールオキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキ ルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルカノイル、およびアルキルチオから なる群より選択される置換基を有する、環状構造物の残部であり;R1およびR 2が、ヒドリド、低級アルキル、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選 択される、方法。
- 12.前記化合物が、デブリソキンおよびグアニソキンからなる群から選択され る、請求項11に記載の方法。
- 13.請求項1に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり: ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、R8が、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群より選択さ れ;R9およびR10が、水素、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、ジアル キルアミノ、およびアルキルチオからなる群から選択され;R11が、水素、ア ルキル、およびアルコキシからなる群より選択され;R12およびR13が、水 素およびアルキルからなる群から選択され;n、n′、およびn′′が、2から 4の範囲にあり;およびZが、アルキル、アルコキシ、アルキルアリール、アル ケニルアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロ アリール、およびヘテロアルキルからなる群から選択される、方法。
- 14.前記化合物が、アルフゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシン、メタゾシン( metazosin)、ネルダゾシン、プラゾシン、テラゾシン、トリマゾシン 、チオダゾシンおよびMY−5561からなる群から選択される、請求項13に 記載の方法。
- 15.請求項1に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり: ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Nが、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで 、置換基が、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アル コキシ、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アルカノリ イ(alkanoly)、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノ、シア ノ、ハロゲン、チアルキル(thia1kyl)、ジアルキルアミノ、アリール アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、 または、アリールスルホニルからなる群から選択されるラジカルであり;および Mが、次式からなる群から選択され: ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ここで 、R14およびR15が、水素、アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシから なる群から選択され;Pが、ヘテロアロマチックおよびポリ環式ヘテロアロマチ ックからなる群より選択され;およびQが、酸素およびイミノからなる群から選 択される、方法。
- 16.前記化合物が、ウラピジル、ソリベルチン、ナフトピジル、サテリノン、 トラゾドン、ネファゾドン、チオスピロン、SGB−1534およびIP−66 からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 17.請求項1に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり: ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、A5が、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリー ルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリールカルボニル、アリ ールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール オキシ、ヘテロアリールアミノ、およびヘテロアリールスルホニルからなる群か ら選択され;Kが、0から6個のメチレン単位を有する直鎖アルキレン、分岐鎖 アルキレン、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールアルキルからなる群 から選択され;R16およびR17が、水素、アルキル、アリール、アリールア ルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アリールアミノ、アリールカル ボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルボキシレート、アリールオキシ カルボニル、およびヘテロアリールカルボニルからなる群から選択され;R16 とR17との間の結合が、二重結合およびスピロ環式環結合からなる群から選択 され;R18が、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ア リールアミノ、およびアリールカルボニルアミノからなる群から選択され;およ びn・・・が、1から3の範囲にある、方法。
- 18.前記化合物が、ピペロキサン、プロロキサン、フェンスビリド、インドラ ミン、およびリタンセリンからなる群から選択される、請求項17に記載の方法 。
- 19.請求項1に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物であり: ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、A6が、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール オキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアルキル、およびヘテロ アリールアルキルからなる群から選択され;R19、R22およびR23が、水 素およびアルキルからなる群から選択され;R20が、水素およびアルキルから なる群から選択され;R21が、次式を有し:▲数式、化学式、表等があります ▼ ここで、R24およびR25が、水素およびアルキルからなる群から選択され; A7が、アリールであり、およびn・・・・が、0から4個のメチレン単位であ る、方法。
- 20.前記化合物が、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロール、ブレフ ァノロール(brefanolol)、イフェンプロジル、およびチバロシンか らなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 21.請求項1に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり: ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、R26およびR27が、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシ アルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され;Gが、ハロゲン、ア ルキルスルホニルオキシ、およびアリールスルホニルオキシからなる群から選択 される、方法。
- 22.前記化合物が、フェノキシベンザミンおよびジベンザミンからなる群から 選択される、請求項21に記載の方法。
- 23.請求項1に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり: ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、A8が、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;R2 8が、水素およびアルキルからなる群から選択される、方法。
- 24.前記化合物が、デトミジンおよびメデトミジンからなる群から選択される 、請求項23に記載の方法。
- 25.前記交感神経遮断薬が、ラウオルフィアアルカロイドである、請求項1に 記載の方法。
- 26.前記交感神経遮断薬が、麦角アルカロイドである、請求項1に記載の方法 。
- 27.請求項1に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物であり: ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、R32、R33、R34、およびR35が、ヒドリド、アルキル、ハロ アルキル、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキ ル、およびシクロアルキルからなる群から選択され;Jが、酸素および硫黄から なる群から選択され;R29およびR30が、ヒドリドおよびアルキルからなる 群から選択され;およびR31が、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒド ロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル 、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アロキシカルボニル(alox ycarbonyl)、カルボキシル、アミノ、シアノアミノ、モノアルキルア ミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルスルフイニルからなる群から選択され る、方法。
- 28.請求項1に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物であり: ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、R36、R37、R40、R41、R42、およびR43が、ヒドリド 、ヒドロキシ(dydroxy)、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシ、アリールアルコキシ、ア リールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ 、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ(monalkylamino)、ジア ルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルカノイル、アルケニル、 シクロアルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され;rが、0から6 の範囲にあり;および、R39およびR39が、ヒドリド、アルキル、シクロア ルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコ キシアルキル、アラルキル、アリール、アルカノイル、アルドキシカルボニル、 カルボキシル、アミノ、シアノアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、および アリールスルホニルからなる群より選択される、方法。
- 29.前記交感神経遮断薬が、5−n−ブチルピコリン酸ヒドラジドである、請 求項1に記載の方法。
- 30.請求項1に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物であり: ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、R44、R45、R46、R47、およびR48が、ヒドリド、ヒドロ キシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリ ール、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アラルコキシ、アルコキシ アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、モノア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ヒドロキシアミノ 、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルカノイル、アルケニル、シクロアル ケニル、アルキニル、シアノアミノ、カルボキシル、テトラゾルイル、チオカル バモイル、アミノメチル、アルキルスルファンアミド、ニトロ、アルキルスルホ ニルオキシ、ホルモイル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され る;および、該化合物が、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤である、方法 。
- 31.請求項1に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物であり: ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、R49、R50、R51、およびR52が、ヒドリド、ヒドロキシ、ア ルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、アルコキシ、フェノキシ、ベン ジルオキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、アミノ 、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ヒドロキ シアミノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルカノイル、シアノアミノ、 カルボキシル、チオカルバモイル、アミノメチル、ニトロ、ホルモイル、ホルミ ル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され;R53が、ヒドリド 、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され;および該化合 物が、キレートタイプの阻害剤である、方法。
- 32.前記化合物が、5−n−ブチルピコリン酸(フザリン酸);5−n−ブチ ルピコリン酸(フザリン酸);ピコリン酸;5−ニトロピコリン酸;5−アミノ ピコリン酸;5−N−アセチルアミノピコリン酸;5−N−プロピオニルアミノ ピコリン酸;5−N−ヒドロキシアミノピコリン酸;5−ヨードピコリン酸;5 −ブロモピコリン酸;5−クロロピコリン酸;5−ヒドロキシピコリン酸;5− メトキシピコリン酸;5−N−プロポキシピコリン酸;5−N−ブトキシピコリ ン酸;5−シアノピコリン酸;5−カルボキシルピコリン酸;5−n−ブチル− 4−ニトロピコリン酸;5−n−プチル−4−メトキシピコリン酸;5−n−ブ チル−4−エトキシピコリン酸;5−n−ブチル−4−アミノピコリン酸;5− n−ブチル−4−ヒドロキシアミノピコリン酸;および5−n−ブチル−4−メ チルピコリン酸からなる群より選択される、請求項31に記載の方法。
- 33.請求項1に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり: ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、R55が、ヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、およびアルコキ シからなる群から選択され;R56が、ヒドリド、ヒドロキシ、およびアルキル からなる群から選択され;R57およびR58が、ヒドリド、アルキル、および フェナルキルからなる群から選択され;R59が、ヒドリドおよびR60C−か らなる群から選択され;ここで、R60が、アルキル、フェニル、およびフェナ ルキルからなる群から選択され;uが、1から3の範囲であり;およびvが、0 から2の範囲である、方法。
- 34.請求項1に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり: ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、R61が、ヒドロキシおよび低級アルキルからなる群から選択され;R 57が、ヒドリドおよび低級アルキルからなる群から選択され;R59が、ヒド リドおよびR60C−からなる群から選択され;ここで、R60が、低級アルキ ルおよびフェニルからなる群から選択され;およびvが、0から2の範囲である 、方法。
- 35.前記化合物が、1−(3−メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル )−L−プロリンおよび1−(2−メルカプトアセチル)−L−プロリンからな る群から選択される、請求項34に記載の方法。
- 36.前記交感神経遮断薬が、プレチリウムである、請求項1に記載の方法。
- 37.前記交感神経遮断薬が、メチルアボガランタミンである、請求項1に記載 の方法。
- 38.交感神経性の持続性痔痛を軽減または診断するための局所組成物であって 、α−1アドレナリン作用性アンタゴニスト、α−2アドレナリン作用性アゴニ スト、および交感神経末端でのノルエピネフリンの合成を抑制または阻害する薬 剤からなる群から選択される化合物を、患者に対して局所投与するように薬学的 に受容可能なキャリア内に、有効な量含有し、該化合物が交感神経遮断薬である 、局所組成物。
- 39.薬学的に受容可能なキャリア内の前記化合物が、ローション剤、軟膏、液 剤、および経皮的貼剤からなる群から選択され、局所外用薬として投与される、 請求項38に記載の方法。
- 40.前記化合物が、イオン浸透療法により投与される、請求項38に記載の方 法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006054514A1 (ja) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 神経因性疼痛の予防又は治療用医薬組成物 |
JP2007505113A (ja) * | 2003-09-12 | 2007-03-08 | アラーガン、インコーポレイテッド | 疼痛およびα2アドレナリン受容体が関与する他の状態の処置のための方法および組成物 |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09504278A (ja) * | 1944-06-01 | 1997-04-28 | ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド | Noシンターゼインヒビターとしての置換尿素およびイソチオ尿素誘導体 |
US5070084A (en) * | 1990-02-26 | 1991-12-03 | Campbell James N | Treatment of sympathetically maintained pain |
US6559186B1 (en) | 1990-02-26 | 2003-05-06 | Arc 1, Inc. | Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain |
US5513661A (en) * | 1993-10-14 | 1996-05-07 | Hubbard; David R. | Use of sympathetic blockade for treatment of chronic muscle pain |
US5821267A (en) * | 1993-10-21 | 1998-10-13 | G.D. Searle & Co. | Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
CN1173132A (zh) * | 1994-11-16 | 1998-02-11 | 辛纳普蒂克制药公司 | 二氢嘧啶类化合物及其用途 |
US6268369B1 (en) | 1994-11-16 | 2001-07-31 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines |
US7091181B2 (en) | 1994-12-12 | 2006-08-15 | Omeros Corporation | Method of inhibition of pain and inflammation during surgery comprising administration of soluble TNF receptors |
US5614210A (en) * | 1995-03-31 | 1997-03-25 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal device for the delivery of alfuzosin |
US6197830B1 (en) | 1995-09-22 | 2001-03-06 | Bruce M. Frome | Method for achieving relief from sympathetically mediated pain |
US6228861B1 (en) | 1995-11-16 | 2001-05-08 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
US5750720A (en) * | 1996-03-28 | 1998-05-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 4- (thien-3-yl)methyl!-imidazole analgesics |
US5621113A (en) * | 1996-03-28 | 1997-04-15 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 4-[(thien-2-yl)methyl]-imidazole analgesics |
US6172066B1 (en) | 1996-05-16 | 2001-01-09 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
US6245773B1 (en) | 1996-05-16 | 2001-06-12 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines |
US5969137A (en) * | 1996-09-19 | 1999-10-19 | Virginia Commonwealth University | Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity |
US5866579A (en) | 1997-04-11 | 1999-02-02 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof |
ES2157107T3 (es) * | 1997-09-16 | 2001-08-01 | Solvay Pharm Gmbh | Uso de moxonidina para el tratamiento del dolor neuropatico. |
US6117879A (en) * | 1997-09-16 | 2000-09-12 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Methods of using moxonidine to inhibit nociceptive pain |
US6211171B1 (en) | 1998-05-19 | 2001-04-03 | Dalhousie University | Use of antidepressants for local analgesia |
ATE291907T1 (de) * | 1998-10-20 | 2005-04-15 | Omeros Corp | Spülende lösung und methoden zur hemmung von schmerzen und entzündungen |
US20030087962A1 (en) | 1998-10-20 | 2003-05-08 | Omeros Corporation | Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation |
US7973068B2 (en) | 1998-10-20 | 2011-07-05 | Omeros Corporation | Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation |
EP1563838A3 (en) * | 1998-10-20 | 2009-11-04 | Omeros Corporation | Irrigation solution and method for inhibition of pain and inflammation |
US6426356B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-07-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Imidazoethyl thiophenes |
US6274585B1 (en) | 1998-12-23 | 2001-08-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
US6680323B2 (en) | 1998-12-23 | 2004-01-20 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
US6465486B1 (en) | 1999-03-12 | 2002-10-15 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Pyridyl/quinolinyl imidazoles |
US7122679B2 (en) | 2000-05-09 | 2006-10-17 | Cephalon, Inc. | Multicyclic compounds and the use thereof |
US6720324B2 (en) | 2000-07-05 | 2004-04-13 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof |
GB0019357D0 (en) | 2000-08-07 | 2000-09-27 | Melacure Therapeutics Ab | Novel phenyl guanidines |
US20050058696A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions |
JP2008523143A (ja) * | 2004-12-13 | 2008-07-03 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 月経困難症の治療のためのα−アドレナリン遮断剤の使用 |
ZA200707955B (en) * | 2005-03-04 | 2008-11-26 | Acure Pharma Ab | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of neurological damage |
US8026266B2 (en) | 2005-11-08 | 2011-09-27 | Arcion Therapeutics, Inc. | Treatment of length dependent neuropathy |
CN105147674A (zh) * | 2005-11-08 | 2015-12-16 | 弧离子治疗公司 | 对长度依赖性神经病的治疗 |
TWI457122B (zh) | 2007-07-20 | 2014-10-21 | Orion Corp | 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3-二氫苯並[1,4]戴奧辛-2-基甲基衍生物 |
US8956641B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of inflammatory diseases |
US9072727B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-07-07 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease |
US8889173B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-11-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4742054A (en) * | 1982-11-23 | 1988-05-03 | Naftchi Nosrat E | Treatment of mammals suffering from damage to the central nervous system |
-
1992
- 1992-02-26 EP EP19920907852 patent/EP0573581A4/en not_active Withdrawn
- 1992-02-26 CA CA002104873A patent/CA2104873C/en not_active Expired - Lifetime
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- 1992-02-26 JP JP4507392A patent/JPH06507392A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007505113A (ja) * | 2003-09-12 | 2007-03-08 | アラーガン、インコーポレイテッド | 疼痛およびα2アドレナリン受容体が関与する他の状態の処置のための方法および組成物 |
WO2006054514A1 (ja) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 神経因性疼痛の予防又は治療用医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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CA2104873A1 (en) | 1992-09-03 |
WO1992014453A1 (en) | 1992-09-03 |
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EP0573581A4 (en) | 1994-06-29 |
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