JP7095868B2 - 神経障害性疼痛の医薬組成物 - Google Patents
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及び/又は、下記化学式(II)
で表される色素、その薬学的に許容される塩、並びにそれらの水和物から選ばれる少なくとも何れかを含有するというものである。
ベタニンは、Betanin (Red Beet extract diluted with Dextrin)製品コードB0397(東京化成工業株式会社製)を、神経障害性疼痛の医薬組成物の有効成分として、用いた。薬効評価試験の際には、このベタニンをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解して、医薬組成物を液状の医薬製剤となる被検物として、各種用量に調製して、用いた。
(1-1.薬効評価試験に用いたマウス)
Slc:ICRマウス(日本エスエルシー株式会社製)の雄 7週齢を、用いた。
“Behavior of neuropathic pain in mice following chronic constriction injury comparing silk and catgut ligatures”, Springerplus, 4:225 (2015).に準拠して、ペントバルビタールナトリウムの6.48mg/mlを用いてマウスを麻酔した後、それの左大腿二頭筋を切開することにより坐骨神経を露出した。次いで6-0の絹糸を用いて約1mm間隔で3箇所を緩く結紮することによりCCIモデルを作製した。
その後、筋層及び皮膚を縫合し、ゲンタマイシン硫酸塩の0.5mg/ml水溶液を皮下投与した。
一方、偽手術群(Sham)は、坐骨神経を露出した後、結紮をせずに筋層及び皮膚を縫合し、ゲンタマイシン硫酸塩水溶液を皮下投与した。
そのモデルの概要を、図1に示す。
(2.1.機械刺激に対する感受性試験方法(von Frey test))
von Frey filamentを用いたUp and down法(Chaplan et al., “Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw”, J. Neurosci Methods, 53:55-63(1994))に準拠し、機械刺激に対する反応閾値を測定した。マウスを網の上に乗せ、透明な箱を上から被せ、30分間馴化させた。その後、網下面よりフィラメントをマウスの足底部にフィラメントが軽く湾曲する程度の力で接触させた。フィラメントの湾曲状態を3秒間保持し、後肢逃避行動(脚を素早く退けるもしくは足を舐める)の有無を確認した。フィラメント(von Frey filament)として、No. 2.44(0.04g)からNo. 4.31(2.0g)までの刺激強度の異なる6本のモノフィラメント製のフィラメント(North Coast Medical Inc.社製)を用いた。
このUp and down法では、フィラメント刺激で逃避反応が認められたら、その一つ下の強度のフィラメントで刺激し、反応が認められない時は一つ上の強度のフィラメントの刺激を行う。最初に閾値を越えた時すなわち刺激に対して陽性から陰性、あるいは陰性から陽性へと変化した前後の2反応を最初の反応とし、その後4回(計6回)同様のup - down刺激で得られた成績から、計算式で50%閾値を後肢逃避閾値(g)として、求めた。また、最も強いNo. 4.31(2.0g)のフィラメントに反応しなかったマウスについては、その後肢逃避閾値を一律2.0gとした。
被検物非投与下のCCI手術群(CCI)と偽手術群(Sham)とを対照とし、各種用量の被検物の腹腔内投与又は経口投与での機械刺激に対する感受性の変化を測定した。
(3.1.被検物の腹腔内投与方法)
CCIモデルを作製後、術後0日(手術前投与)又は3日目から、14日目まで毎日、腹腔内投与を行った。ベタニンをPBSに溶解し、マウス1kgあたり1000mg、100mg、10mg及び1mgとなるように被検物を調製し、投与した。その被検物の投与量はマウス10gあたり100μLに統一するようにして投与した。マウスはベタニン各濃度及び対照群(PBS投与)の計5群をそれぞれ6匹ずつ使用した。
CCIモデルを作成後、術後0日(手術前投与)から14日目まで毎日、経口投与を行った。ベタニンをPBSに溶解し、マウス1kgあたり1000mg及び100mgとなるように被検物を調製し、投与した。その被検物の投与量はマウス10gあたり100μLに統一するようにして投与した。マウスは、ベタニン各濃度及び対照群(PBS投与)の計3群をそれぞれ6匹ずつ使用した。
(4.1.被検物非投与下のCCI手術群(CCI)と偽手術群(Sham)での機械刺激に対する感受性の変化の結果)
被検物非投与下でのCCI手術群(CCI)と偽手術群(Sham)での機械刺激の結果を、対照として、図2に示す。図2から明らかな通り、偽手術群では、後肢逃避閾値が70日目までほぼ一定であったが、CCI手術群では、後肢逃避閾値が14日目まで急激に低下し、28日目以降、徐々に回復したが、当初の後肢逃避閾値までは回復しなかった。
神経障害性疼痛の医薬組成物である被検物の1mg/kg、10mg/kg及び100mg/kgと対照として同量のPBSとを、CCIモデル作製後3日目から14日目まで、腹腔内投与した時の機械刺激に対する感受性の変化の結果を、図3に示す。なお、図中、水平破線は、ベタニンの投与期間を示している(以下、同様)。図3から明らかな通り、機械刺激に対する感受性については、非投与下での後肢逃避閾値(図2)と比較し、被検物の投与直後(3日目)から、用量依存的に、後肢逃避閾値の低下程度が緩くなり、早期に後肢逃避閾値が回復した。これらの結果から、投与によって機械刺激による痛み行動が緩和されており、ベタニンが、神経障害性疼痛に有効であることを示している。
神経障害性疼痛の医薬組成物である被検物の1mg/kg、10mg/kg、100mg/kg及び1000mg/kgと対照として同量のPBSとを、CCIモデル作製後0日(手術前投与)から14日目まで、腹腔内投与した時の機械刺激に対する感受性の変化を、図4に示す。図4から明らかな通り、機械刺激に対する感受性については、非投与下での後肢逃避閾値(図2)と比較し、被検物の投与直後(0日目)から、用量依存的に、後肢逃避閾値の低下程度が極めて緩くなり、1乃至3日目には回復に転じ、早期に後肢逃避閾値が回復した。これらの結果から、機械刺激による痛み行動が緩和されており、ベタニンが、神経障害性疼痛に有効であることを示している。
神経障害性疼痛の医薬組成物である被検物の100mg/kg及び1000mg/kgと対照として同量のPBSとを、CCIモデル作製後0日(手術前投与)から14日目まで、経口投与した時の機械刺激に対する感受性の変化を、図5に示す。図5から明らかな通り、機械刺激に対する感受性については、非投与下での後肢逃避閾値(図2)と比較し、被検物の投与直後(0日目)から、用量依存的に、後肢逃避閾値の低下程度が極めて緩くなり、1日目には回復に転じ、腹腔内投与(図5)と同様に、早期に後肢逃避閾値が回復した。これらの結果から、機械刺激による痛み行動が緩和されており、ベタニンが、神経障害性疼痛に有効であることを示している。
被検物の腹腔内投与又は経口投与後のマウスの体重、行動、毛並みについて測定・観察したところ、投与前と変化が無く、ベタニン投与による安全性が確認された。
Claims (9)
- 神経障害性疼痛の有効成分として、下記化学式(I)
及び/又は、下記化学式(II)
で表される色素、その薬学的に許容される塩、並びにそれらの水和物から選ばれる少なくとも何れかを含有することを特徴とする神経障害性疼痛を治療及び/または予防するための医薬組成物。 - 前記複素環が、インドール環、インドリン環、ピロール環、ピロリン環、又はピロリジン環であることを特徴とする請求項1に記載の神経障害性疼痛を治療及び/または予防するための医薬組成物。
- 前記色素が、ベタレイン類であることを特徴とする請求項1に記載の神経障害性疼痛を治療及び/または予防するための医薬組成物。
- 前記ベタレイン類が、ベタシアニン色素、ベタキサンチン色素、並びに、それらの配糖体及びアグリコンから選ばれる少なくとも何れかであることを特徴とする請求項3に記載の神経障害性疼痛を治療及び/または予防するための医薬組成物。
- 前記ベタシアニン色素が、ベタニン、イソベタニン、プレベタニン、及び/又はネオベタニンであり、前記ベタキサンチン色素が、インディカキサンチン、ブルガキサンチン、ミラキサンチン、及び/又はポルツラカキサンチンであることを特徴とする請求項4に記載の神経障害性疼痛を治療及び/または予防するための医薬組成物。
- 前記ベタレイン類が、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び/又は少なくともそれら何れかの混合物であることを特徴とする請求項3に記載の神経障害性疼痛を治療及び/または予防するための医薬組成物。
- 前記神経障害性疼痛が、ウィルス感染障害性神経因性疼痛、代謝障害性神経因性疼痛、脊柱管狭窄性神経因性疼痛、薬物副作用性神経因性疼痛、神経切断性神経因性疼痛、神経障害性神経因性疼痛、及び/又は病巣圧迫性神経因性疼痛であることを特徴とする請求項1に記載の神経障害性疼痛を治療及び/または予防するための医薬組成物。
- 神経障害性疼痛の治療薬、及び/又は予防薬であることを特徴とする請求項1に記載の神経障害性疼痛を治療及び/または予防するための医薬組成物。
- 請求項1~8の何れかに記載の神経障害性疼痛を治療及び/または予防するための医薬組成物を含んでいることを特徴とする神経障害性疼痛を治療及び/または予防するための医薬製剤。
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