IT202100015167A1 - Composizione comprendente indicaxantina per la prevenzione e il trattamento del diabete mellito di tipo 2, obesità, stress ossidativo e patologie infiammatorie - Google Patents
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Description
Descrizione della domanda per invenzione industriale dal titolo: Composizione comprendente indicaxantina per la prevenzione e il trattamento del diabete mellito di tipo 2, obesit?, stress ossidativo e patologie infiammatorie.
Sfondo dell?invenzione
La presente domanda riguarda il campo della farmaceutica e della nutraceutica in quanto ha per oggetto una composizione comprendente come principio attivo la indicaxantina, preferibilmente estratta dal succo del frutto giallo di Opuntia ficus indica, che pu? essere impiegata per la prevenzione ed il trattamento del diabete di tipo 2, in particolare l?insulino-resistenza correlata con l?obesit?, e patologie correlate allo stress ossidativo e a stati infiammatori cronici.
Stato dell?arte
L?indicaxantina ? un pigmento betalainico presente nel frutto di Opuntia ficus indica. E? stata investigata per il suo potenziale antiossidante, ha dimostrato di potere interferire con specifici processi di segnalazione redox-dipendenti, esercitando significativi effetti anti-ossidativi ed anti-infiammatori, in modelli sperimentali sia in vivo che in vitro.
L?indicaxantina ? altamente biodisponibile nell?uomo, ? in grado di attraversare la barriera ematoencefalica nel ratto, ? in grado di interferire con percorsi di segnalazione cellulare redox-dipendenti, in numerosi modelli sperimentali di stati patologici correlati all?infiammazione e dipendenti dallo stress ossidativo (
, the nature-inspired pigments, in health and diseases. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2019).
L?indicaxantina ? in grado di esercitare significativi effetti riducenti, anti-ossidativi, anti-infiammatori, anti-proliferativi, antitumorali, spasmolitici e neuromodulatori sia in vitro che in vivo (
Attanzio, A. Indicaxanthin, a multitarget natural compound from Opuntia ficus-indica fruit: From its poly-pharmacological effects to biochemical mechanisms and molecular modelling studies. Eur. J. Med. Chem. 2019, doi:10.1016/j.ejmech.2019.07.006).
Sono noti gli scopi nutraceutici dei cladodi di Opuntia ficusindica, i quali sono stati studiati ed impiegati per scopi nutraceutici, per i loro effetti benefici sul metabolismo lipidico e glucidico (
The Effect of Nopal (Opuntia Ficus Indica) on Postprandial Blood Glucose, Incretins, and Antioxidant Activity in Mexican Patients with Type 2 Diabetes after Consumption of Two Different Composition Breakfasts. J. Acad. Nutr. Diet. 2014, doi:10.1016/j.jand.2014.06.352;
The effect of isorhamnetin glycosides extracted from Opuntia ficus-indica in a mouse model of diet induced obesity. Food Funct. 2015, doi:10.1039/c4fo01092b;
Pasta supplemented with opuntia ficus-indica extract improves metabolic parameters and reduces atherogenic small dense low-density lipoproteins in patients with risk factors for the metabolic syndrome: A four-week intervention study. Metabolites 2020, doi:10.3390/metabo10110428;
M. Antihypertensive, anti-diabetic, hypocholesterolemic and antioxidant properties of prickly pear nopalitos in type 2 diabetic rats fed a high-fat diet. Nutr. Food Sci. 2019, doi:10.1108/NFS-06-2018-0169;
N. Opuntia ficus indica (Nopal) attenuates hepatic steatosis and oxidative stress in obese Zucker (fa/fa) rats. J. Nutr. 2012, doi:10.3945/jn.112.165563).
Sono noti numerosi fitochimici ed estratti fitoterapici per contrastare l?insulino-resistenza e gli stati disglicemici (
D. Anti-inflammatory phytochemicals for the treatment of diabetes and its complications: Lessons learned and future promise. Biomed. Pharmacother. 2021, 133).
Il brevetto statunitense N. 10,857,193 descrive gli effetti ipoglicemizzanti di un estratto ottenuto sia dai cladodi che dalle bucce del frutto di Opuntia ficus indica.
Problema tecnico
Dallo stato dell?arte risulta evidente che meno attenzione ? stata rivolta al frutto di Opuntia ficus che ? caratterizzato da un profilo fitochimico profondamente differente dalle altre parti della stessa pianta. Il frutto di Opuntia ficus-indica ? ricco in pigmenti betalainici esclusivamente presenti nelle Caryophyllales e in alcuni funghi superiori dove sostituiscono le antocianine.
Non sono noti dati scientifici sulla capacit? dell?indicaxantina a di prevenire e/o trattare disordini metabolici correlati ad obesit? e/o ad insulino-resistenza.
Alla luce di quanto noto nello stadio dell?arte, gli inventori della presente invenzione hanno purificato il principio attivo indicaxantina da un estratto acquoso di frutto di Opuntia ficus indica, mediante cromatografia ad esclusione molecolare seguita da estrazione in fase solida ed hanno verificato che l?assunzione di detto principio attivo permette di ridurre l?assunzione giornaliera di cibo, riduce la massa grassa, contrasta il dismetabolismo glucidico e l?insulino-resistenza, riduce lo stress ossidativo e lo stato infiammatorio.
Oggetto dell?invenzione
Il suddetto problema tecnico ? risolto fornendo una composizione farmaceutica e/o nutraceutica comprendente indicaxantina o estratto acquoso di frutto di Opuntia ficus indica e opportuni additivi farmacologicamente e/o nutraceuticamente accettabili.
Ulteriore oggetto della presente invenzione ? detta composizione per uso come medicamento.
Ulteriore oggetto della presente invenzione ? detta composizione per il trattamento del diabete di tipo 2.
Ulteriore oggetto della presente invenzione ? detta composizione per il trattamento dell?insulina resistenza correlata con l?obesit?.
Ulteriore oggetto della presente invenzione ? detta composizione per il trattamento dell?obesit?.
Ulteriore oggetto della presente invenzione ? detta composizione per uso come anoressizzante.
Ulteriore oggetto della presente invenzione ? detta composizione per uso per il trattamento del dismetabolismo glucidico.
Ancora oggetto della presente invenzione e detta composizione per uso per il trattamento degli stati infiammatori.
Ancora oggetto della presente invenzione e detta composizione per uso per il trattamento degli stati infiammatori cronici.
Ancora oggetto della presente invenzione e detta composizione per uso per il trattamento degli stati infiammatori cronici correlati con l?obesit?.
Ancora oggetto della presente invenzione e detta composizione per uso come antiossidante.
Ulteriori caratteristiche risulteranno chiare dalla descrizione dettagliata che segue con riferimento ai dati sperimentali proposti e alle figure allegate.
Breve descrizione dei disegni
La figura 1 mostra in grafico, nel riquadro A il peso corporeo rilevato settimanalmente durante tutto il periodo della sperimentazione in grammi, nel riquadro B Assunzione di cibo giornaliera espressa in chilocalorie misurata durante il periodo di trattamento con l?indicaxantina, nel riquadro C il peso del grasso viscerale, nel riquadro D Peso del grasso sottocutaneo nei topi dei differenti gruppi, i dati sono valori medi ? SEM (n=8 per gruppo). * P? 0.05; ** P? 0.01); ***P?0.001).
La figura 2 mostra nel riquadro A la sezione istologica di tessuto adiposo viscerale (ingrandimento 10X) fissato e colorato con ematossilina ed eosina di topi alimentati con cibo standard (STD), con cibo ad alto contenuto di grassi (HFD, obesi) e obesi trattati con indicaxantina, nel riquadro B in grafico Dimensione del diametro degli adipociti, nel riquadro C in grafico la superficie cellulare degli adipociti, nel riquadro D la distribuzione percentuale del numero degli adipociti in funzione della superficie cellulare di topi alimentati con cibo STD, HFD e HFD trattati con indicaxantina, i dati sono valori medi ? SEM; (n = 8/ gruppo). ***(P ? 0.001).
La figura 3 mostra nel riquadro A in grafico Glicemia basale a digiuno, nel riquadro B in grafico le concentrazioni di glucosio nel sangue misurate a vari intervalli di tempo dopo carico di glucosio intraperitoneale (2 g/Kg b.w.) (test di tolleranza al glucosio), nel riquadro C in grafico l?area sotto la curva (AUC) dei valori di glicemia misurata nell?intervallo di tempo 0-120 minuti durante il test di tolleranza al glucosio, nel riquadro D in grafico la glicemia misurata nell?intervallo di tempo 0-120 minuti dopo iniezione i.p. di insulina (0.5 U/kg b.w.) (test di sensibilit? o tolleranza all?insulina), nel riquadro E in grafico l?area sotto la curva (AUC) dei valori di glicemia durante il test di sensibilit? all?insulina, nel riquadro F in grafico Concentrazione plasmatica di insulina a digiuno, nel riquadro G in grafico l?indice di HOMA (Homeostasis Model Assesment), indice di insulina-resistenza (IR) calcolato come il prodotto della concentrazione di insulina a digiuno (ng/ml) e di glucosio a digiuno (mg/dl) diviso per la costante 22.5, nel riquadro H l?espressione del recettore per l?insulina nel tessuto adiposo viscerale rilevata tramite analisi western blot, La ?-actina usata come controllo del caricamento, nel riquadro I in grafico l?analisi densitometrica relativa all?espressione del recettore insulinico eseguita attraverso il software NIH Image J 1.40, i dati sono valori medi ? SEM (n=8 per gruppo). * P ?0.05; ** P?0.01; *** P ?0.001)
La figura 4 mostra in grafico nel riquadro A i livelli di malondaldeide (MDA), nel riquadro B di ossido nitrico (NO), nel riquadro C delle specie reattive di ossigeno ed azoto (RONS) nel fegato, nel riquadro D i livelli di malondaldeide (MDA), nel riquadro E di ossido nitrico (NO), nel riquadro F delle specie reattive di ossigeno ed azoto (RONS) nel tessuto adiposo viscerale dei topi di ciascun gruppo, i dati sono valori medi ? SEM (n=8 per gruppo). *P ?0.05; ** P ?0.01; *** P? 0.001.
La figura 5 riporta nel riquadro A la sezione istologica di tessuto adiposo viscerale (ingrandimento 40X) mostrante analisi immunoistochimica per macrofagi MAC-2 formanti strutture simil-corona (crown-like structures, CLS), nel riquadro B in grafico la densit? delle CLS (numero di CLS / 10.000 adipociti) nel tessuto adiposo viscerale, nel riquadro C l?espressione genica di TNF-?, CCL-2 e F4-80 e ?-actina, usata come controllo endogeno, nel tessuto adiposo viscerale, valutata attraverso RT-PCR, nel riquadro D in grafico l?analisi densitometrica dei livelli dell?RNA messaggero, con i dati rappresentati come rapporto tra la densit? ottica dei marcatori di infiammazione rispetto a quella della ?-actina, nel riquadro E l?espressione proteica di p65, p-JNK, COX-2, iNOS, nel tessuto adiposo viscerale, valutata tramite Western blotting, nel riquadro F in grafico l?analisi densitometrica dei livelli proteici, con dati rappresentati come rapporto tra la densit? ottica dei marcatori di infiammazione rispetto a quella della ?-actina, nel riquadro G l?espressione genica di TNF-?, CCL-2 e F4-80 e ?-actina, usata come controllo endogeno, nel fegato, valutata attraverso RT-PCR, nel riquadro H in grafico l?analisi densitometrica dei livelli dell?RNA messaggero, con i dati rappresentati come rapporto tra la densit? ottica dei marcatori di infiammazione rispetto a quella della ?actina, nel riquadro I l?espressione proteica di p65, p-JNK, COX-2, iNOS, nel fegato, valutata tramite Western blotting, nel riquadro L l?analisi densitometrica dei livelli proteici, con i dati rappresentati come rapporto tra la densit? ottica dei marcatori di infiammazione rispetto a quella della ?-actina, nel riquadro M la sezione istologica di fegato (ingrandimento 10X) con evidenziate nel riquadro le cellule infiammatorie (ingrandimento 20X), nel riquadro N in grafico il numero di foci infiammatori presenti in 5 campi casuali, i dati sono valori medi ? SEM (n=8 per gruppo). *P ?0.05; ** P ?0.01; *** P? 0.001.
Descrizione dettagliata dell?invenzione
Preferibilmente l?estratto acquoso ? ottenuto da frutto di Opuntia ficus indica, cultivar gialla.
Preferibilmente l?estratto acquoso ? ottenuto da frutto di Opuntia ficus, mediante cromatografia ad esclusione molecolare seguita da estrazione in fase solida.
In una forma preferita di realizzazione, l'indicaxantina ? isolata dai frutti di Opuntia ficus indica (cultivar gialla). Il metodo prevede di pelare e tritare finemente i frutti, separare la polpa dai semi, omogenizzare e centrifugare la polpa, raccogliere il surnatante, risospendere il sedimento in acqua, ricentrifugarlo, crio-essiccare i surnatanti, separare il principio attivo dall?estratto acquoso risultante, mediante cromatografia ad esclusione molecolare, sottoporre le frazioni contenenti il principio attivo a crio-essiccazione seguita da estrazione in fase solida, sottoporre l?eluato ad evaporazione rotativa per rimuovere il metanolo e sciogliere il residuo in tampone fosfato salino.
La composizione farmaceutica e/o nutraceutica comprendente indicaxantina o estratto acquoso di frutto di Opuntia ficus indica e opportuni additivi farmacologicamente accettabili mostra i seguenti effetti: riduce l?assunzione giornaliera di cibo, riduce il tessuto adiposo subcutaneo e viscerale, contrasta il dismetabolismo glucidico indotto da dieta ricca in grassi, mostra effetti benefici sul dismetabolismo glucidico, riduce la glicemia a digiuno e le concentrazioni plasmatiche di insulina, decrementa l?indice HOMA, riduce l?insulino-resistenza periferica, migliora la tolleranza al glucosio e la sensibilit? all?insulina esogena, riduce lo stress ossidativo nel fegato e nel tessuto adiposo, riduce le specie reattive di ossigeno e di azoto, della malondialdeide e dell?ossido nitrico, diminuisce l?infiltrazione macrofagica nel tessuto adiposo con una significativa riduzione delle strutture a corona (crownlike), decrementa l?espressione genica di TNF-?, CCL-2, F4-80, ed i livelli di p65, p-JNK, COX-2 e iNOS, e quindi, lo stato infiammatorio del fegato e del tessuto adiposo indotto dalla dieta ricca di grassi.
Le composizioni farmaceutiche possono essere preparate mediante metodi e tecniche convenzionali che sono pratica comune nell'industria farmaceutica, come, per esempio, quelli illustrati in Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N.Y. - ultima edizione.
A titolo puramente esemplificativo, gli eccipienti o veicoli farmaceuticamente e/o nutraceuticamente accettabili sono coadiuvanti di formulazione ad esempio agenti solubilizzanti, agenti di dispersione, agenti di sospensione e agenti emulsionanti nonch? agenti conservanti e/o agenti stabilizzanti.
La forma farmaceutica, metodologia di somministrazione e la dose somministrata variano in base all?unit? di dosaggio impiegata, al periodo di trattamento, all'et? e al sesso del paziente trattato, della natura e dell'entit? della malattia trattata.
Preferibilmente la forma farmaceutica pu? essere solida o liquida.
Preferibilmente se la forma farmaceutica ? solida pu? essere anche semi-solida ed ? scelta nel gruppo consistente di compresse, capsule, pastiglie, supposte, gel, granulato, crema o pomata, liposomiale, microveicolo (micro-carrier).
Preferibilmente se la forma farmaceutica ? liquida ? scelta nel gruppo consistente di soluzione iniettabile, soluzione per inalazione, soluzione per vaporizzazione, soluzione per aerosol, sospensione.
Il tipo di somministrazione pu? essere scelto nel gruppo consistente di: somministrazione iniettiva, somministrazione orale, somministrazione cutanea, somministrazione sub-linguale, somministrazione per inalazione respiratoria, somministrazione per inalazione nasale oppure somministrazione rettale. Preferibilmente la composizione ? per somministrazione per via orale.
Preferibilmente la composizione nutraceutica pu? essere, in ogni sua forma, somministrata come integratore alimentare o addizionato ad alimenti.
Esempi
Tutti i reagenti e le sostanze chimiche provenivano da Merck (Milano, Italia). L'indicaxantina ? stata isolata dai frutti di Opuntia ficus indica (cultivar gialla) come segue. I frutti sono stati pelati e tritati finemente. La polpa ? stata separata dai semi, pesata e 100 g di campioni di polpa sono stati omogeneizzati e centrifugati a 3000 g per 10 min. Il surnatante ? stato recuperato mentre il pellet ? stato estratto con 100 ml di acqua distillata e centrifugato come sopra riportato. IL surnatante ? stato sottoposto a crio-essiccamento e il principio attivo, nell'estratto acquoso risultante, ? stato separato mediante cromatografia ad esclusione dimensionale su Sephadex G-25. Le frazioni contenenti il principio attivo sono state sottoposte a crio-essiccazione seguita da estrazione in fase solida (SPE) su colonne SPE J.T.Baker, BAKERBOND SPE C18 (VWR, Milano, Italia). L'eluato ? stato sottoposto ad evaporazione rotativa per rimuovere il metanolo e il residuo ? stato sciolto in tampone fosfato salino (PBS). La concentrazione di Indicaxantina ? stata misurata mediante spettrometria a 482 nm con un coefficiente di estinzione di 48000 M<-1 >cm<-1>. Tutti i campioni sono stati porzionati e conservati a -80 ?C.
Topi C57BL/6J (n=24) sono stati raggruppati come segue: 1. un gruppo controllo negativo ? stato alimentato con una dieta standard per 14 settimane; 2. un gruppo controllo positivo ? stato alimentato con un regime dietetico ad alto contenuto in grassi (HFD) per 14 settimane; 3. un gruppo IND ? stato alimentato con HFD per 10 settimane e successivamente ha ricevuto l?indicaxantina per os ad una dose di 0.54 mg/kg, due volte al giorno per 4 settimane in regime HFD. I principali parametri correlati al metabolismo del glucosio, lo stato infiammatorio ed ossidativo nel fegato e nel tessuto adiposo sono stati comparati tra i differenti gruppi di animali.
Il glucosio ? stato misurato utilizzando un glucometro commerciale (GlucoMen LX meter, Menarini, Italia). L'insulina plasmatica ? stata quantificata mediante un kit ELISA (Alpco diagnostics, Salem, NH USA). Il test di tolleranza al glucosio intraperitoneale (IPGTT) e il test di tolleranza all'insulina (ITT) sono stati eseguiti in topi digiuni da una notte. Per il test di tolleranza al glucosio, gli animali sono stati iniettati per via intraperitoneale (i.p.) con glucosio (2 g/kg di peso corporeo) in soluzione salina allo 0,9%. Per il test di tolleranza all?insulina (ITT), l?insulina (0,5 U / kg di peso corporeo) (Insuman Rapid, Sanofi Aventis, Italia) era iniettata ai topi in soluzione salina allo 0,9% per via intraperitoneale. La glicemia ? stata misurata a diversi intervalli di tempo (0, 15, 30, 60, 120 minuti dalla somministrazione di glucosio o di insulina). Il modello di valutazione dell'omeostasi della resistenza all'insulina basale (HOMA-IR) ? stato calcolato come il prodotto dell'insulina a digiuno (ng / ml) e del glucosio a digiuno (mg / dl) diviso per la costante 22,5.
Il tessuto adiposo sia viscerale che sottocutaneo, ed il tessuto epatico, sono stati fissati con una soluzione di formaldeide al 4% per 24 ore e incorporati in paraffina. Quindi, sezioni da 5 ?m sono state preparate e colorate con ematossilina ed eosina (H&E) per l'esame morfologico. Il numero di focolai infiammatori del fegato (aggregati di cellule infiammatorie che si accumulano nel fegato durante l'infiammazione cronica) ? stato calcolato contando gli aggregati di cellule infiammatorie nei lobuli epatici, per 5 campi casuali con un ingrandimento di 20X. Il numero di adipociti per campo microscopico (densit?) ? stato determinato con un ingrandimento di 20X. La superficie media degli adipociti (?m<2>) ? stata calcolata utilizzando il software di analisi delle immagini (Visilog 6, Courtaboeuf, Francia). Ogni adipocita ? stato delineato manualmente e sono stati valutati 700-1000 adipociti per ciascuna tipologia di topi. Le immagini del fegato, colorate con ematossilina-eosina, e delle sezioni del tessuto adiposo (WAT) sono state acquisite utilizzando un microscopio ottico (Leica DMLB, Meyer instruments, Houston, Texas) dotato di una fotocamera DS-Fi1 (Nikon, Firenze, Italia) e sono state analizzate con ingrandimenti 10X e 20X. Per l'immunoistochimica, le sezioni deparaffinate sono state trattate con perossido di idrogeno al 3% per inattivare la perossidasi endogena seguita da un risciacquo in PBS per 5 minuti. Successivamente, le sezioni sono state incubate durante la notte con l'anticorpo primario Mac-2 a 4 ?C (1: 2800, Cedarlane, Ontario, Canada CL8942AP). Dopo il lavaggio con PBS, le sezioni sono state incubate con l'anticorpo secondario biotinilato (Anti-Mouse IgG/Rabbit IgG) (1: 400, BA-4001) per 30 minuti. Le reazioni istochimiche sono state eseguite utilizzando il kit Vectastain ABC di Vector ( Burlingame, CA, USA) e la diaminobenzidina come substrato ( Italia). Le strutture simili a corone (CLS) sono state contate come indice di infiammazione del tessuto adiposo e sono state espresse come numero di CLS/10.000 adipociti.
L'RNA ? stato estratto dal fegato e dal tessuto adiposo viscerale utilizzando il mini kit RNeasy plus ( Valencia, CA, USA) secondo il protocollo del produttore. L'estrazione dal tessuto adiposo ? stata eseguita dopo una fase preliminare di lisi utilizzando Triazol. Due nanogrammi di RNA totale sono stati utilizzati per la sintesi di cDNA con trascrizione inversa del cDNA ad alta capacit? ( MA, USA). Il cDNA bersaglio ? stato amplificato utilizzando sequenze di oligonucleotidi specifiche. I cicli di amplificazione comprendevano denaturazione a 95 ?C per 45 secondi, appaiamento a 52 ? C per 45 secondi e allungamento a 72 ? C per 45 secondi. Dopo 40 cicli, i prodotti della PCR sono stati separati mediante elettroforesi su un gel di agarosio all'1,8% per 45 minuti a 85 V. I gel sono stati colorati con 1 mg/mL di bromuro di etidio e visualizzati con luce ultravioletta (UV) utilizzando E-Gel GelCapture (
Italia) ei livelli di espressione dei geni target, normalizzati al riferimento endogeno (?-actina), sono stati analizzati utilizzando il software di analisi E-Gel GelQuant Express
Il fegato e il tessuto adiposo sono stati pesati e lavati in NaCl ghiacciato allo 0,9%. Un omogenato al 10% (p/v) ? stato preparato in 40 mM di Tris-HCl freddo in ghiaccio utilizzando un micro omogeneizzatore.
La valutazione dei livelli di MDA nel tessuto omogenato di fegato e tessuto adiposo ? stata eseguita come segue. In breve, la miscela di reazione conteneva 0,2 ml di omogenato intero, 0,2 ml di sodio dodecil solfato (SDS) all'8,1%, 1,5 ml di soluzione di acido acetico regolata a pH 3,5 con NaOH e 1,5 ml di soluzione acquosa all'1% di acido tiobarbiturico (TBA). La miscela ? stata portata a 4,0 ml con acqua distillata e riscaldata a 95 ?C per 60 minuti. Dopo raffreddamento con acqua, sono stati aggiunti 1,0 ml di acqua distillata e 5,0 ml di una soluzione di n-butanolo / piridina (15/1, v/v) e la miscela ? stata agitata vigorosamente. Dopo centrifugazione a 4000 rpm per 10 minuti, l'assorbanza dello strato organico ? stata misurata a 532 nm. I livelli di MDA sono stati espressi come nmol MDA/g di tessuto utilizzando 1,1,3,3, tetrametossipropano come standard esterno.
I livelli di RONS sono stati rilevati nel tessuto omogenato di fegato e tessuto adiposo utilizzando 2',7'-diclorodiidrofluoresceina diacetato (H2DCF-DA). In breve, l'intero omogenato ? stato centrifugato a 3500 rpm per 10 minuti a 4 ?C e 100 ?l del surnatante sono stati miscelati con 5 ?l di H2DCF-DA (concentrazione finale 10 ?M). La miscela ? stata incubata per 30 minuti a 37 ?, protetta dalla luce e l'intensit? della fluorescenza ? stata misurata a 490 nm di eccitazione e 540 nm di emissione utilizzando un lettore di piastre.
I livelli di azoto nel tessuto omogenato di fegato e tessuto adiposo sono stati determinati utilizzando il reagente di Griess.
Per determinare i livelli proteici del recettore dell'insulina, la cicloossigenasi-2 (COX-2), l'ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS), i campioni di fegato e tessuto adiposo sono stati omogeneizzati in un tampone ghiacciato contenente 50 mM di Tris-HCl (pH 7,4 ), 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% Triton X-100, 24 mM sodio desossicolato, 0,01% SDS, 10 mM sodio pirofosfato, 100 mM fluoruro di sodio, 10 mM sodio ortovanadato, 1,5 ?M aprotinina, 1 mM fenilmetansolfonil fluoruro (PMSF) e 2,1 ?M di leupeptina. Gli omogenati sono stati centrifugati a 12000? a 4 ?C per 30 minuti e i supernatanti sono stati utilizzati per la determinazione delle proteine. Ai supernatanti ? stato aggiunto il tampone del campione (Tris-HCl 62,5 mM, 10% di glicerolo, 2% di SDS, ditiotreitolo 33,2 mM (DTT) e blu di bromofenolo allo 0,01%; pH 6,8). I campioni contenenti 50 ?g di proteine sono stati sottoposti a elettroforesi SDS-PAGE su gel di acrilammide al 12% e sono stati quindi elettroblotati su membrane di nitrocellulosa. Le membrane sono state bloccate per 2 ore in 5% (p/v) di latte in polvere scremato e successivamente incubate in presenza dei corrispondenti anticorpi primari (Santa Cruz, Milano, Italia, diluizione 1: 1000) per una notte a 4 ? C. Dopo incubazione per 90 minuti a temperatura ambiente in presenza di anticorpi secondari (coniugati con HRP) (Dako, Milano, Italia, diluizione 1: 10.000), le proteine sono state visualizzate utilizzando un substrato chemiluminescente potenziato (sale di sodio luminol 1,1 mM, 2,0 mM 4- acido iodofenilboronico, perossido di idrogeno 5,3 mM e Tris-HCl 0,1 M, pH 8,6). Le bande chemiluminescenti sono state acquisite con uno scanner per macchie C-Digit (LI-COR, Lincoln, NE) e le intensit? delle bande sono state analizzate utilizzando LI-COR Image Studio 4.0.
Per determinare i livelli proteici di entrambe le subunit? p-JNK e p65 di NF-?B, le frazioni citosoliche e nucleari sono state preparate come segue. In breve, i campioni di fegato e tessuto adiposo sono stati omogeneizzati in tampone ipotonico (10 mM HEPES KOH a pH 7,9, 1,5 mM MgCl2, 10 mM KCl, 1 mM EDTA, 1% NP-40, 0,5 mM DTT, 1 mM PMSF e 10 ?g / mL aprotinina). Dopo centrifugazione a 2600? per 3 minuti a 4 ?C, ? stato raccolto il surnatante contenente la frazione citosolica. Il pellet ? stato utilizzato come frazione nucleare, lisato con tampone di lisi nucleare (20 mM HEPES KOH a pH 7,9, 10% glicerolo, 420 mM NaCl, 1,5 mM MgCl2, 0,2 mM EDTA, 0,5 mM DTT, 1 mM PMSF e 10 ?g/ml di aprotinina) e incubate in ghiaccio per 30 minuti. La frazione nucleare ? stata ottenuta mediante centrifugazione a 21000? per 10 minuti a 4 ?C. Campioni delle frazioni nucleari e citosoliche contenenti 50 ?g di proteine sono stati utilizzati per l'analisi dei livelli di NF-KB e p-JNK. I risultati sono stati espressi come media ? SD dell'analisi della banda densitometrica. Tutti i risultati sono stati normalizzati sulla ?-actina (estratti proteici totali). Per ogni biomarcatore monitorato mediante western blot, ? stata selezionata una corsia del valore medio rappresentativo per comporre le figure.
I risultati ottenuti sono mostrati nelle figure 1-5.
Il trattamento con indicaxantina riduce il peso corporeo, l?assunzione di cibo giornaliera, la massa del tessuto adiposo viscerale e di quello sottocutaneo. La figura 1 mostra i valori medi del peso corporeo rilevato alla fine del periodo di trattamento (figura 1A), l?assunzione di calorie giornaliera durante il periodo di trattamento (figura 1B), il peso della massa grassa viscerale e sottocutanea (figura 1C e 1D) nei topi dei differenti gruppi.
Il trattamento con indicaxantina riduce l?ipertrofia del tessuto adiposo viscerale (figura 2A). Il diametro (figura 2B) e la superficie (figura 2C) degli adipociti sono significativamente ridotti nel gruppo di topi trattati con indicaxantina in confronto con i topi HFD non trattati. L?analisi della frequenza di distribuzione conferma tale risultato, rivelando che la dimensione degli adipociti del tessuto adiposo viscerale dei topi STD e HFD che ricevono l?indicaxantina ? spostata verso adipociti pi? piccoli e quindi la proporzione di grandi adipociti ? ridotta (figura 2D).
Il trattamento con indicaxantina induce effetti benefici sul dismetabolismo glucidico, prevenendo il meccanismo patogenetico che porta al diabete di tipo 2. Come mostrato in figura 3, indicaxantina riduce significativamente la glicemia a digiuno (figura 3A), migliora la tolleranza al glucosio (figura 3B e 3C), la sensibilit? all?insulina esogena (figura 3D e 3E), diminuisce la concentrazione plasmatica di insulina a digiuno (figura 3F) e l?indice HOMA, indice solitamente usato come misura di insulina resistenza (figura 3G) e incrementa l?espressione del recettore insulinico (rivelato attraverso analisi western blot) (figura 3 H-I). Tutti questi dati per la prima volta evidenziano la capacit? dell?indicaxantina di prevenire l?insulina resistenza, quindi rivelandosi efficace nel prevenire lo sviluppo del diabete mellito 2.
Il trattamento con indicaxantina riduce lo stress ossidativo, considerato giocare un ruolo chiave nel processo patologico del diabete mellito 2. I topi trattati con indicaxantina mostrano, in confronto con gli animali HFD non trattati, livelli significativamente pi? bassi di specie reattive di ossigeno ed azoto (RONS), di malondaldeide (MDA), indice di perossidazione lipidica, e di NO nel tessuto adiposo viscerale e nel fegato (figura 4A-F). I livelli di MDA in entrambi i tessuti sono comparabili con quelli presenti nei controlli negativi (topi STD), quindi l?indicaxantina ha la capacit? di ridurre l?eccessiva perossidazione lipidica indotta dalla dieta iperlipidica.
Il trattamento con indicaxantina previene e riduce l?infiltrazione infiammatoria nel tessuto adiposo viscerale e nel fegato. Come mostrato in figura 5, il trattamento con indicaxantina riduce la densit? delle ?strutture simili a corona? (crown like structures, CLS), indice di infiltrazione di macrofagi nel tessuto adiposo viscerale (figura 5A e 5B). Inoltre riduce l?espressione genica di TNF-?, citochina pro-infiammatoria, CCl-2 e F4-80, marcatori di infiltrazione dei macrofagi e l?espressione proteica di p65, p-JNK, COX-2, i-NOS, marcatori di infiammazione, sia nel tessuto adiposo viscerale che nel fegato (figura 5 C-F). Il trattamento con indicaxantina riduce anche il numero di foci infiammatori nel fegato (figura 5 G-H).
Nel complesso i risultati ottenuti indicano che l?indicaxantina ? in grado di contrastare lo sviluppo del diabete di tipo 2 attraverso meccanismi anti-ossidativi e anti-infiammatori.
Claims (17)
1. Composizione farmaceutica e/o nutraceutica comprendente indicaxantina o estratto acquoso di frutto di Opuntia ficus indica e opportuni additivi farmacologicamente e/o nutraceuticamente accettabili.
2. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui l?estratto acquoso ? ottenuto da frutto di Opuntia ficus indica, cultivar gialla.
3. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui l?estratto acquoso ? ottenuto da frutto di Opuntia ficus, mediante cromatografia ad esclusione molecolare seguita da estrazione in fase solida.
4. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui l'indicaxantina ? isolata dai frutti di Opuntia ficus indica cultivar gialla mediante un metodo che prevede di pelare e tritare finemente i frutti, separare la polpa dai semi, omogenizzare e centrifugare la polpa, raccogliere il surnatante, risospendere il sedimento in acqua e ricentrifugarlo, crio-essiccare i supernatanti, separare il principio attivo dall?estratto acquoso risultante, mediante cromatografia ad esclusione molecolare, sottoporre le frazioni contenenti il principio attivo a crio-essiccazione seguita da estrazione in fase solida, sottoporre l?eluato ad evaporazione rotativa per rimuovere il metanolo e sciogliere il residuo in tampone fosfato salino.
5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 in forma solida o liquida.
6. Composizione secondo la rivendicazione 5 in cui la forma solida ? anche semi-solida ed ? scelta nel gruppo consistente di compresse, capsule, pastiglie, supposte, gel, granulato, crema o pomata, liposomiale, microveicolo.
7. Composizione secondo la rivendicazione 5 in cui la forma liquida ? scelta nel gruppo consistente di soluzione iniettabile, soluzione per inalazione, soluzione per vaporizzazione, soluzione per aerosol, sospensione.
8. Composizione farmaceutica e/o nutraceutica comprendente indicaxantina o estratto acquoso di frutto di Opuntia ficus indica e opportuni additivi farmacologicamente accettabili secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7 per uso come medicamento.
9. Composizione farmaceutica e/o nutraceutica comprendente indicaxantina o estratto acquoso di frutto di Opuntia ficus indica e opportuni additivi farmacologicamente accettabili secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7 per uso per il trattamento del diabete di tipo 2.
10. Composizione farmaceutica e/o nutraceutica comprendente indicaxantina o estratto acquoso di frutto di Opuntia ficus indica e opportuni additivi farmacologicamente accettabili secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7 per uso per il trattamento dell?insulina resistenza correlata con l?obesit?.
11. Composizione farmaceutica e/o nutraceutica comprendente indicaxantina o estratto acquoso di frutto di Opuntia ficus indica e opportuni additivi farmacologicamente accettabili secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7 per uso come anoressizzante.
12. Composizione farmaceutica e/o nutraceutica comprendente indicaxantina o estratto acquoso di frutto di Opuntia ficus indica e opportuni additivi farmacologicamente accettabili secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7 per uso per il trattamento del dismetabolismo glucidico.
13. Composizione farmaceutica e/o nutraceutica comprendente indicaxantina o estratto acquoso di frutto di Opuntia ficus indica e opportuni additivi farmacologicamente accettabili secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7 per uso per il trattamento dell?obesit?.
14. Composizione farmaceutica e/o nutraceutica comprendente indicaxantina o estratto acquoso di frutto di Opuntia ficus indica e opportuni additivi farmacologicamente accettabili secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7 per uso per il trattamento degli stati infiammatori.
15. Composizione per uso secondo la rivendicazione 14 in cui gli stati infiammatori sono stati infiammatori cronici.
16. Composizione per uso secondo la rivendicazione 14 in cui gli stati infiammatori sono stati infiammatori cronici correlati con l?obesit?.
17. Composizione farmaceutica e/o nutraceutica comprendente indicaxantina o estratto acquoso di frutto di Opuntia ficus indica e opportuni additivi farmacologicamente accettabili secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7 per uso come antiossidante.
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