JPS62181216A - 神経変性症の予防及び治療における特異的ｎ―メチル―ｄ―アスパラギン酸エステルレセプター拮抗剤としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸エステル（Ｎ
ＭＤＡ　）レセプターの特異的拮抗剤に関する。かかる
拮抗剤は、卒中、低血糖症、脳性麻痺、一過性虚血性脳
発作、心肺手術又は心停止時の脳虚血症、周産期窒息、
てんかん、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマー症
、オリーブ橋小脳萎縮症（Ｑｌ　１ｖｏ−ｐｏｎｔｏ　
−ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ　ａｔｒｏｐｈｙ　）　、並び
に溺水、を髄損傷及び外因ＮＭＤＡ中毒（例えば、一定
のラチリスム）等の無酸素症のような病的状態における
神経変性症の予防及び／又は治療のために使用される。

神経伝達物質による過剰興奮は、神経の変性及び壊死を
引き起こす場合がある。この神経興奮毒性作用は、卒中
、脳性麻痺、脳虚血症、周産期窒息、てんかん、老化、
アルツハイマー症、ハンチ４ン７゛トン暮踏病及び他の
慢性神経変性症に際しての神経損傷の原因となっている
、と考えられる。

これらの神経変性症に対する特別の治療法はないが、Ｎ
ＭＤＡレセプターにおいて興奮性神経伝達物質に対し特
異的に拮抗する化合物はこれら疾患に対する新規な治療
法全提供し得るであろう〔シュワルツ、アール及びメル
ドラム、ビー、ザ・ランセット、第１４０巻。

１９８５年（Ｓｃｈｗａｒｃｚ　、　Ｒａｎｄ　Ｍｅｌ
ｄｒｕｍ　Ｂ、７’ｈｅＬａｎｃｅｔ、　１４０　（１
９８５））。

ここに１本発明は、特異的な経ロ活性ＮＭＤＡレセプタ
ー拮抗剤の投与による前記病的状態の予防及び／又は治
療方法を提供するものである。

本発明における新規な神経変性症治療方法は、かかる治
療が必要な患者に有効量のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギ
ン酸（ＮＭＤＡ　）レセプター拮抗剤を投与することか
らを含む。

本発明の新規治療方法に使用されるＮＭＤＡレセプター
拮抗剤は、米国特許第４３９９１４１号、第４３７４８
３８９及び第４０６４１３９号明細書に開示された下記
構造式の化合物又はその薬学上記式中、 Ｒは（１）水素 （２）ＣＩ−５アルキル、好ましくはメチル又はエチル
、 （３）　Ｃ２−！ｌアルケニル、好ましくはビニル又は
アリル、 （４）フェニル（もしくは置換フェニル）−（Ｃ，−ｓ
アルキル）−１好ましくはベンジルもしくは置換ベンジ
ル（置換基は フルオロ、クロロ又はブロモのような ハロゲンである）、 （５）Ｃ３−ａシクロアルキル、好ましくはシクロプロ
ピル又はシクロヘキシル、 （６）（Ｃ３−。シクロアルキル）−（ＣＩ−ｓアルキ
ルウ、又は、 （７）ジ（Ｃ１−ｓアルキル）アミノ−（Ｃ，−Ｓアル
キル）、特にジメチルアミノプロピ ルであり； Ｒ１は（１）水素、 （２）Ｃ，−、アルキル、好ましくはメチル又はエチル
、（３）Ｃ２−１アルケニル、好ましくはビニル又はア
リル、 （４）フェニル−（ｃ、−３アルキル）、好ましくはベ
ンジル、 （５）Ｃ３−６シクロアルキル、好ましくはシクロプロ
ピル又はシクロヘキシル、又 は （６）（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃｔ−ｓアルキ
ル）であり； Ｒ２は（１）ＣＩ−５アルキル、好ましくはメチル又は
エチル、 （２）Ｃ３−ｓアルケニル、好ましくはアリル、（３）
フェニル−（Ｃ，−Ｓアルキル）、好ましくはペンシル
、 （４）（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃｔ−ｓアルキ
ツリ、（５）ジ（ＣＩ−５アルキル）アミノ−（ＣＩ−
ｓアルキル）、特にジメチルアミノプロピ ル、又は （６）Ｃ２−３ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロ
キシエチルであり；並びに Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、 （１）水素 （２）ハロゲン、例えばクロロ、ブロモ、フルオロ又は
ヨード、 （３）Ｃ１−５フルコキシ、好ましくはメトキシ、（４
）トリフルオロメチルチオ、 （５）シアノ、 （６）カルボキシ、又は （７）ヒドロキシである。

好ましい化合物群は　Ｒ１が水素である化合物である。

他の好ましい化合物群は　Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が水素で
ある化合物である。

Ｒ２の好ましい定義は、Ｃｌ−４！アルキル、特にメチ
ル又はエチル、及びヒドロキシエチルである。

Ｒの好ましい定義は、水素、ｃ、−ｆｌアルキル又はベ
ンジルである。

好ましい種類は、５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−
３Ｈ−ジベンゾ［：　ａ、　ｄ　］］シクロヘプテンー
５．１０−イミン以下、”ＭＫ−８０１”と称される）
又はその薬学上許容される塩である。

本発明の新規な治療方法における投与は、例えば約０．
０１〜５０ｍ９／ｋｇ、好ましくは約０．０５〜１０　
”９／　ｋＬ特に約０．０５〜０．５　ｍｙ／ｋｇ／日
の投与レベルで、好都合には、経口、経直腸又は非経口
であシ、１日１〜４回投与する。

本発明のＮＭＤＡレセプター拮抗剤を含有する医薬処方
は、好都合には、経口投与用の錠剤、丸剤、カプセル、
粉末又は顆粒；非経口投与用の無菌非経口溶液又は懸濁
液；あるいは、直腸投与用の坐剤である。

本発明の新規治療方法に使用される化合物は、ラット脳
皮質膜と、高い親和性でしかも可逆的かつ飽和的に結合
する。更に、こｎらの有効化合物はラット脳皮質薄片中
においてＮＭＤＡに対する応答を有効にそして選択的に
遮断することから、拮抗作用は明らかに非競金的である
。

結合試、験 ラット脳に対する（３Ｈ）　−ＭＫ−８０１の試験管内
結合性を、ヒユームら、モレキュラー・ファーマコロシ
ー、第１４巻、第７３７−７５０頁、１９７８年（Ｈｕ
ｌｍｅ　ｅｔ　ａｌ、、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍ
ａｃｏｌＯｇｙ、　１４．７３７−７５０　（１９７８
）　］の修正法に従い、ラット脳皮質の粗シナプトソー
ムフラクション（Ｐ２）中で実施した。多数の興奮性及
び阻害性薬物は、１０−’Ｍの濃度まで、Ｃ３ＨＪ−ｙ
ｉＫ−ｓ　ｏ　１から置換することができなかった。し
かしながら、ＭＫ−８０１Ｍ縁体は、表Ｉ、ＩＩ及び■
に示したように、用量依存的に結合［３Ｈ］−Ｍ−に−
８０１と置換した。

ｃ５　　Ｃ５ｃ；　　Ｃ；　　に　　＝　　ｏ　　Ｃ５
６６ｃ；　　Ｃ３ｔ：；　　（５工　　国　　Ｏ１８工
　０：　　工　　悶　　工　　工　　工　　エ　エ　　
工　　エ表■ ＭＫ　−８Ｑ　ｌ類縁体 の Ｌ−６３９，４２０Ｈ−Ｃ）１２ＣＨ，ＨＯ，１２Ｌ−
６３８，２０４Ｈ−ＣＨ５ＨＯ，１４Ｌ−６３７，６８
６−ＣＨ３−ＣＢ５　　　Ｈ１，２ＯＬ−６３９，４５
０ＨＨ３−ｃ！！　　０．１５表■ 化合物　　ＲＲＩ　　　Ｒ”　　Ｒ”　　Ｒ’Ｋｉ（綱
）Ｌ−６３３，２３９−ＣＨ３−ＣＨ８−ＣＨ８２−Ｃ
Ｎ　Ｈ３１，３０ＯＬ−６３３，１７０−（ＣＨ２）２
ＣＨ３−ＣＨ３−ＣＨ，ＨＨＯ，３５Ｌ−６３１，９２
２−ＣＢ、　　−ＣＨｌ−ＣＨ，２−ＣＦ　Ｈ１０９，
４０ＯＬ−６３１，８７６−ＣＨ，−ＣＨｌＨＨ’　Ｈ
６，９３ＯＬ−６２７，８９１−ＣＨ３−ＣＨ，−ＣＨ
３ＨＨＯ，２２Ｌ−６３２，９３８〈−ＣＨ３−ＣＨ５
ＨＨ４，０ＯＬ−６３３，７４４−（（２）、ＣＨ３−
ＣＨ，−ＣＨ３ＨＨＯ，３９皮質薄片試験 ＮＭＤＡ及びキスカル酸塩（ｑｕｉｓｑｕａｌａｔｅ　
）に対するＭＫ−８０１及びその類縁体の応答活性を、
ハリソンら、ブリティ１ソシユ・ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロシー、第８４巻。

第３８１−３９１頁、１９８５年（Ｈａｒｒｉｓｏｎｅ
ｔ　ａｌ、　Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。

８４．３８１−３９１　　（１９８５）］で記載されて
いるように、ラット皮質薄片を用いて評価した。この調
製物中の皮質神経’ｉ、ＮＭＤＡｉ浴に浸漬して脱分極
させる。ＭＫ−８０１は、閾値用量約１００１Ｍ、完全
応答抑制量１μＭで、ＮＭＤＡ応答を用量依存的に抑制
する。逆に、カイニン酸塩及びキスカル酸塩に対する応
答性は、３０μＭ以下の用量ではＭＫ−８０１によって
全く影響金うけない。

ＭＫ−８０１及びその類縁体の明白な活性は表■に示さ
れている；それら−二（３Ｈ：）　−ＭＫ−８０Ｌ結合
試験の結果と密接に関連している。

宍　■ ＮＭＤＡ拮抗剤として Ｋｂ（μＭ） Ｌ−６４０，６８９（ＭＫ−８０１）　　　　　　　０
．０８Ｌ−６３９，０５７０，５０ Ｌ−６４１，２８５０，１０ Ｌ−６４０，６９００，３０ Ｌ−６２７，８９１１，１３ Ｌ−６３９，４７０３，００ Ｌ−６３７，６８６２，００ Ｌ−６３２，９３８０，６４ Ｌ−６３３，１７００，３０ Ｌ−６３３，７４４０，４７ Ｌ−６３７，９３９０，０９ Ｌ−６３８，２０４０，３１ Ｌ−６３９，０１５３，１０ Ｌ−６３９，４２００，２０ Ｌ−６３９，４４１１，００ Ｌ−６３９，４４２０，４０ Ｌ−６３９，９０２０，２０ Ｌ−６４０，６８８０，８７ Ｌ−６４１，２９１０，５１ Ｌ−６４１，２９４０，０５ Ｌ−６４１，３６８１，００ Ｌ−６６５，０３９０，１３ ＮＭＤＡ及びキスカル酸塩に対する応答性は、死ぬ前に
ＭＫ−８０１（１ｍＶ／ｋｇ、腹腔内投与（ｉ−ｐ・）
）で２時間予備処理されたラット４匹の皮質薄片で試験
した。ＮＭＤＡに対する応答性は著しく抑制され、未処
理動物の平均ＮＭＤＡ用量応答曲線と比べて約２．４倍
右にＮＭＤＡ用量応答曲線が移動した。キスカル酸塩に
対する応答性はほとんど影響をうけず、最高用量でのみ
わずかに抑制された。

これらの結果は、妥当な用量で末梢から投与された場合
に、ＭＫ−８０１は中枢神経においてＮＭＤＡレセプタ
ー媒介物質全遮断することを示している。

腫ａｍ履Ｕ ａ）虚血を、頚動脈を１０または３０分間片側閉塞する
ことによシ、アレチネズミで発生させた。閉塞後の血流
回復を視覚的に観察し、動物を４日間生存させた。海馬
状隆起における神経変性度を調べた。動脈閉塞の１時間
前に、試験動物にＭＫ−ｓｏｔｖｔη／ｋｇ及び１０　
ｍＱ／Ｉ’４　（腹腔内）投与した。結果は表Ｖに示さ
れている。

表Ｖ 損傷動物数　１２４３ 未損傷数　　　８　　　１１　　　　　１２（Ｂ）　３
０分間閉塞 生存動物数　　　８　　　１１　　　　　　１４死亡数
　　　　７　　　４　　　　　　ｌｂ）アレチネズミの
右頚動脈を１０分間閉塞させ、ＭＫ−８０１１〜／ｋｇ
（腹腔内）を閉塞１時間前、閉塞１．３．５．１０及び
１５時間後に投与した。動物全４日間生存させ、海馬状
隆起の神経損傷度を調べた。結果は表■に示されている
。

表　■ 損傷動物数　　　　７１ 未損傷数　　　　　１８ Ｃ）虚血を、両頭動脈を５分間閉塞させることによシ、
アレチネズミで発生させた。閉塞後の血流回復を視覚的
に観察し、動物を４日間生存させた。海馬状隆起の神経
変性度を調べた。閉塞の１時間前に、試験動物にＭＫ−
８０１を１．３及び１０〜／ｋｙ（腹腔内）投与した。

結果は表■に示されている。

表■ 対照　　（１０）　　７．７０＋　０．２５　　　　　
０１Ｌｎ９’ｋｌｉＭＫ−８０１（５）　　０．４７＋
　０．３３　　　　　６０３１ＶｋｇＭＫ−８０１（５
）　　０．１４＋　０．１６　　　　　８０１ｏｎ９７
ｋｇＭＫ−８０１（１０）　　０．８４＋　０．５２　
　　　　７０ｄ）本発明で使用される化合物の神経保護
作用も、両動脈閉塞後におけるアレチネズミ海馬状隆起
中カルシウムレベルの増加を抑制する化合物の活性を調
べることによシ評価しに０得た結果は表■に示されてい
る。

表■ 海鳥状隆起（Ｃａ２＋］抑制 ＭＫ−８０１（Ｌ−６４０，６８９）　　　１（ＩＣ，
０Ｓ−０，１ｍ９Ａｇ＞Ｌ−６６５，０３９０，８ Ｌ−６４１，２９１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　神経変性症の予防及び／又は治療方法において、 かかる治療が必要な患者に、有効量の構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、 Ｒは（１）水素、 （２）Ｃ＿１＿−＿５アルキル、 （３）Ｃ＿２＿−＿５アルケニル、 （４）（場合により置換されたフェニル）−（Ｃ＿１＿
   −＿３アルキル）、 （５）Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル、 （６）（Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル）−（Ｃ＿１＿
   −＿３アルキル）又は （７）ジ（Ｃ＿１＿−＿５アルキル）アミノ−（Ｃ＿１
   ＿−＿５アルキル）であり； Ｒ＾１は（１）水素、 （２）Ｃ＿１＿−＿５アルキル、 （３）Ｃ＿２＿−＿５アルケニル、 （４）フェニル−（Ｃ＿１＿−＿３アルキル）、 （５）Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル、又は （６）（Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル）−（Ｃ＿１＿
   −＿３アルキル）であり； Ｒ＾２は（１）Ｃ＿１＿−＿５アルキル、 （２）Ｃ＿１＿−＿５アルケニル、 （３）フェニル−（Ｃ＿１＿−＿３アルキル）、 （４）（Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル）−（Ｃ＿１＿
   −＿３アルキル）、 （５）ジ（Ｃ＿１＿−＿５アルキル）アミノ−（Ｃ＿１
   ＿−＿５アルキル）、又は （６）Ｃ＿２＿−＿３ヒドロキシアルキルであり；並び
   に Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ独立して、 （１）水素、 （２）ハロゲン、 （３）Ｃ＿１＿−＿５アルコキシ、 （４）トリフルオロメチルチオ、 （５）シアノ、 （６）カルボキシ、又は （７）ヒドロキシである〕 の化合物またはその薬学上許容される塩を 投与することを含む方法。 ２　Ｒ＾１が水素である、特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ３　Ｒ＾１、Ｒ＾３及びＲ＾４が水素であり、Ｒが水素
   、Ｃ＿１＿−＿５アルキル、フェニル−Ｃ＿１＿−＿３
   アルキル又はクロロフェニル−Ｃ＿１＿−＿３アルキル
   であり、Ｒ＾２がＣ＿１＿−＿５アルキル又はヒドロキ
   シ−Ｃ＿２＿−＿３アルキルである、特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ４　化合物が５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
   −ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−１０−イミ
   ン又はその薬学上許容される塩である、特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ５　化合物が右旋性である、特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ６　化合物が右旋性である、特許請求の範囲第２項記載
   の方法。 ７　化合物が右旋性である、特許請求の範囲第３項記載
   の方法。 ８　化合物が右旋性である、特許請求の範囲第４項記載
   の方法。