JPS6143113A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は平滑筋収縮にともなう障害の治療及び／又は予
防の方法に関する。

〔従来の技術〕

ヨーロッパ特許公告第７６０７５．９１７４８゜９３５
３５．９５３１Ｂ、ｌ０７４２３，１２０４２６゜１２
０４２７．１２６３１１，１２６３５０，１２６３ｆｉ
７゜及び１３８１３４号は、抗高血圧活性を有するクロ
マノール、クロメン及びクロマンの群ヲ配述している。

〔発明が解決しようとする問題点〕

この型の化合物はそれらが胃腸管及び／又は呼吸器系及
び／又は子宮の平滑筋の収縮にともなう障害の治療に潜
在的な用途を有することを示す作用の機構を有すること
が見い出された。これらの障害は消化性潰瘍、過敏性腸
症候群及び憩室疾患：可逆性気道閉塞及び喘息；そして
早産を含む。

〔問題点を解決するための手段〕

従って本発明は哺乳動物例えばヒトにおける胃腸管及び
／又は呼吸器系及び／又は子宮の障害の治療及び／又は
予防法を提供し、その方法はこの治療及び／又は予防を
必要としている哺乳動物に有効及び／又は予防量の式（
１） 〔式中Ｒ，及びＲＳ　　の一つは水素でありそして他ハ
Ｃ１〜６アルキルカルボニル％　Ｃ１〜６アルコキシ力
ルボニル％Ｃ１〜６アルキルカルポニルオキシ、Ｃｊ〜
、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、塩素、
トリフルオロメチル、ＣＩ〜６アルキルスルフイニル、
Ｃ１〜−了Ａキルスルホニル。

Ｃ１〜６丁ルコキシスルフイニル＆　Ｃ，〜６アルコキ
シスルホニル％Ｃ，〜６アルキルカルボニルアミノ。

０１〜６了ルコキシカルボニルアミノ、ＩＣ，〜６アル
キルーチオカルボニル、０１〜６アルコキシーチオカル
ポニル、０１〜６アルキルーチオカルボニルオキシｓ　
Ｃ１〜６アルキルーチオールメチＡ−、ホルミルである
か又はアミン部分が１又は２個の０１〜６アルキル基に
より置換されていてもよいアミノスルフィニル、アミノ
スルホニル又はアミノカルボニルであるか又はＣビ１丁
ルキルスルフイニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニ
ルアミノ　Ｃ，〜６アルコキシスルフイニルアミノ又は
０１〜６アルコキシスルホニル了ミノであるか又１ｄ　
Ｃｚ〜６アルキルカルボニル、ニトロ又はシアノにより
末端置換されたエチレニルであるか又１ｄ　−Ｃ（Ｃｚ
〜６アルキル）　ＮＯＨ又は−Ｃ（Ｃｔ〜６アルキル）
ＮＮｆ（、の群から選ばれるか、又はＲ１及びＲｔ　の
一つがニドｒ：１１シアノ又は０１〜３アルキルカルボ
ニルでありそして他社メトキシであるか又は１〜２個の
０１〜６アルキルにより又はＣ３〜７丁ルカノイルによ
り置換されていてもよいアミノであり； Ｒ３及びＲ４の一つは水素又はＣ１〜４アルキルであり
そして他けＣ１〜４アルキルであるか又はＲ３及びＲ４
は−緒になってＣ８〜５ポリメチレンであり： ｒｃ、ｕ水素、ヒドロキシ＆Ｃ４〜６アルコキシ又ハＣ
３〜、了シルオキシでありセしてＲｓ　Ｆｉ水素である
か又はＲ６及びＲ８は一緒になって結合であシ：Ｒ２は
水素であるか又はヒドロキシにより置換されて１ハても
よいＣ１〜−アルキルであるか又はＣ，〜６丁ルコキシ
％　Ｃ，〜６アルコキシカルボニル又ハカルボキシであ
るか又はハロゲンにより置換されているＣ１〜−アルキ
ルであるか又はＣ鵞〜６アルケニルであるか；又けＣ１
〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、ニトロ、シアノ。

Ｃ１〜１雰カルボン酸了シルの群から選はれる１種以上
の基又は原子によシ両者とも置換されていてもよい了リ
ール又はヘテロ了リールであるか又は１〜２個の０１〜
６アルキル基によ、！！７ｆｌｌ換されていてもよいア
ミノ又はアミノカルボニルであり；Ｒ１は水素又はＣ１
〜−アルキルであり：又はＲ１及びＲ，は−緒に結合し
てＣ３〜４ポリメチレン又は−ｃＨｔ　−（ｃ［（ｔ　
）ｎ　−Ｚ　−（Ｃｕｔ　）ｍ　−（式中ｍ及びｎｌｉ
θ〜２の整数であってｍ　＋　ｎはｌ又は２でありそし
てＺは酸素、硫黄又はＮＲ，＊　（式中Ｒ９は水素。

ＣＩ〜９アルキル、Ｃ！〜７アルカノイル、フェニルＣ
１〜４アルキル、ナフチルカルボニル、フェニルカルボ
ニル又はベンジルカルボニルであってフェニル又はナフ
チル環において１〜２個のＣ１〜６アルキル、ＣＩ〜６
アルコキシ又はハロゲンにヨリ置換されていてもよい）
である）であるか；又は単環又は二環へテロアリールカ
ルボニルを形成シ：Ｘは酸素又は硫黄であり；そしてＲ
＠ＮＣＸＲ，部分はＵＳ　　がヒドロキシ、Ｃ】〜６ア
ルコキシ又はＣ１−７アシルオキシのときＲ，基に対し
てトランスである〕 の化合物又はその↓架上許容しうる塩又は溶媒和物を投
与することよりなる。

Ｒ，及びＲ２の一つが水素のとき他は好ましくはハロゲ
ン、０１〜６丁ルキルカルポニル、Ｃ１〜６アルコキシ
カルポニル、ニトロ又はシアノの鮮から選ばれる。特に
Ｒ１及びＲ２の一つが水素のとき他社好ましくはアセチ
ル、塩素、ニトロ又はシアノであり特別にニトロ、シア
ノ又は塩素である。

Ｒ１及びＲ３の一つが水素のときＢ！　が水素であるの
が好ましい。

Ｒ】　及びＵＳ　の−りがニトロ、シアノ又はＣ３〜１
アルキルカルボニルのとき他は好ましくは１〜２個のＣ
Ｉ〜６アルキルにより又はＣ８〜７アルカノイルにより
置換されていてもよいアミノである。特にＲ１及びＲ２
の一つがニトロ、シアノ又はＣ１〜３アルキルカルボニ
ルのとき他ハアミノ、メチルアミノ、ジメチル了ミノ又
は了セチルγミノである。

最も好ましくはＲ１及びＲ３の一つはニトロ又はシアノ
特にシアノでありそして他はアミノである。

Ｒ１及びＲ１の−りかニトロ、シアノ又ハＣ１〜３．。

アルキルカルボニルのときＲ，がニトロ、シアノ又ｔｉ
　ｃ、〜３丁ルキルカルボニルであるのが好ましいＯ Ｒ１又はＲ２のアルキル基又はアルキル含有基のアルキ
ル部分は好ましくはメチル又はエチルである。

好ましくはＲ３及びＲ４はともにＣ３〜４アルキル、特
にともにメチルである。

Ｒ６かＣ１〜６アルコキシでありそしてＲ６が水素のと
きＲ３の好ましい例はメトキシ及びエトキシを含みその
中でメトキシが一層好ましい。Ｒ。

がＣ１〜７アシルオキシでありＲ６が水素のときＲ１の
好ましい群は未置換カルボン酸アシルオキシ例えば未置
換脂肪族アシルオキシ又はベンゾイルオキシである。し
かしＲｓ　　及びＲ６が−緒になって結合であるか又は
Ｒ６及びＲ６がともに水素であるか、又は特にＲ６がヒ
ドロキシでありＲ６が水素であるのが好ましい。

Ｒ？　及びＲ８が−緒に結合していないときＲ８の適当
な基は水素、メチル、エチル％ｎ−及びイソ−プロピル
、ｎ−１二級−及び三級−ブチルを含む。好ましくはＲ
８は水素又はメチルであり一層好ましくは水素である。

次にＲ７の適当な基は水素、メチル、エチル。

ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−１二級−及び三級−ブチ
ルであるか、又はカルボキシ又は塩素により置換された
メチル又はエチルであるか、又はビニル、フロブーｌ−
エニル、フロア”−２−エニル。

１−／’？ルビニル、プ）−１−エニル、ブ）−２−エ
ニル、ブト−３＋エニル、ニーメチレンプロピル、１−
メチルブロア’−１−エニル、１−／チルフロブー２−
エニル（ステレオ異性が存在しているときそれらのＥ及
び２型）そしてヒドロキシ又はメトキシにより末端が置
換されたメチル又はエチルを含む。好ましくはＲ？　は
メチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロピル又はビニルで
あり特にメチル、ヒドロキシメチル及びメトキシメチル
である。好ましくはＲ２はメチルである。

Ｒ７アリールの例はフェニル及びナフチルを含みその中
でフェニルが好ましい。

Ｒ７ヘテロアリールの下位群は５−又１１６−員単環又
は９−又は１０員二環へテロアリールでありその中５−
又は６−員単環へテロアリールが好ましい。さらに５−
又は６−員単環又は９−又は１〇−員二環へテロアリー
ルは好ましくは１．２又３個のへテロ原子を含みそれは
酸素、窒素及び硫黄の群から選はれそして１個より多い
ヘテロ原子の場合は同−又は異る。

酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる１、２又は３個の
ヘゲ０原子を含む５−又は６−員単環へテロアリールの
例はフラニル、チオフェニル、ピリル、オキザゾリル、
チアゾリル、イミダゾリル及び千了ジ了ゾリル、及びピ
リジニル、ピリミジル、ピリミジル、ピラジニル及び執
りアジニルを含む。

これらの基の好ましい例はフラニル、チオフェニル、ピ
リル及びピリジルを含み特に２−及び゛３−フラニル、
２−及び３−ピリル、２−及び３−チオフェニル及び２
−．３−及び４−ピリジニルを含む。

酸素、窒素及び硫黄の群から選はれる１、２又は３個の
へテロ原子を含む９−又は１０−員二環へテロアリール
の例はベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリ
ル及びイミダゾリル、キノリニル及びインキノリニル及
びキナゾニニルヲ含む。これらの基の好ましい倒れ２−
及び３−ベンゾフラニル、２−及び３−ベンゾチオフェ
ニル及び２−及び３−インドリル、及び２−及び３−キ
ノリニルを含む。

好ましくは了り−ル又はヘテロアリールの光学置換の基
又は原子の数は１．２．３又は４である。

アリール又はヘテロアリールの光学置換の基又ｈｉ子の
好ましい例はメチル、メトキシ、ヒドロキシ、塩素、ニ
トロ又はシアノを含む。

Ｒ，及びＲ，が−緒に結合するときそれらは好ましくは
Ｃ４又はＣＳ　ポリメチレン又は−ＣＨｚ−（ｃＨｚ）
ｎ’　−Ｚ　−（ＣＨＩ）ｍ’　−（式中ｎｌ　は０又
はｌでありｍｌ　は０又はｌである）である。

Ｘは好ましくは酸素である。

式（１）の中に式（ＩＩ） （式中ｐはｌ又は２であり残りの置換基は式（１）にお
いて規定した通りである） の化合物の好ましい群かある。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩の例は式ＣＤの
化合物の酸付加塩を含み、その式中Ｒ１及びＲ２の一つ
又は他はアミノ又はアミノ含有基であり１例えば塩酸塩
及び臭化水素酸基である。

式（１’）の化合物の製薬上許容しうる溶媒和物の例は
水和物を含む。

好ましくは式（１）の化合物は実質的に純粋な形である
。

式（１）の化合物の例は上述のヨーロッパ特許公報に記
載された例を含む。

Ｒ６が水素、ヒドロキシ＆　Ｃ，〜６アルコキシ又は０
１〜７アシルオキシでありそしてＲ６が水素である式（
１）の化合物は無対称でありそれ故光学異性体の形で存
在しうる。本発明は個々にそして混合物例えばラセミ体
としてすべてのこれら異性体を包含する。

式（１）の化合物は前述のヨーロッパ公報、米国特許第
４，４４６，１１３号、第４，４８１，２１４号、第４
，４９６，５６５号及びボ４，５１０，１５２号そして
許された米国特許出願第４８２６２８号及び第５９２１
１７号（これらのサブジェクト・マターはすべて引例と
して引用される）に記載された如く又はそれに類似の方
法によシ製造されよう。

式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩の投与は
経口投与又は非経口投与により又は（喘息には）スプレ
ィ、エーロゾル又は吸入用の他の従来性われている方法
によるだろう。

前述の障害を治療するのに有効な量は通常のファクター
例えば治療される障害の性質及び程度及び哺乳動物の体
重に依存する。しかし単位投与は通常０．１〜５０〜例
えば０．５〜１０〜の式（１）の化合物又はその製薬上
許容しうる塩を含むだろう。

単位投与は通常ｌ８１回以上例えば１日２．３又は４回
一層普通には１日１〜３回投与されて１日当りの全投与
量は普通７０ゆの成人に対して０．１゜〜５０、■例え
ば０．５〜１０Ｉｖ（７）範囲即ち約０．００１〜１ａ
ｇ／ｋｇＺ日一層普通には０．００５〜０．２９／ｋｐ
１日の範囲であるだろう〇 前述の投与の範囲では毒性学的効果は認められなかった
。

式（＋）の化合物又はその↓架上許容しうる塩が単位投
与組成物例えば単位投与経口又は非経口組成物の形で投
与されるのが極めて好ましい。

このような組成物は混合により製造されそして適当に経
口又は非経口投与用にされそしてそれ自体錠剤、カプセ
ル、経口液剤、粉末、顆粒、トローチ、再生しつる粉末
、注射用及び輸液用の溶液又は懸濁液又は座剤の形であ
るだろう。経口投与しうる組成物は、それらが一般的な
用法に一層好都合なので特に成型され九経口組成物が好
ましい。

経口投与用の錠剤及びカプセルは通常単位投与で提供さ
れそして従来用いられている助剤例えば結合剤、賦形剤
、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香料及び
含浸剤金倉む。錠剤は当業者に周知の方法によりコーテ
ィングされよう。

使用に適した賦形剤はセルロース、マニトール。

ラクトース及び他の同様な剤を含む。適当な崩壊剤はで
ん粉、ポリビニルピロリドン及びでん粉誘導体例えばナ
トリウムでん粉グリコラートを含む。

適当な滑沢剤は例えばステアリン酸マグネシウムを含む
。適当な製薬上許容しうる含浸剤はす）　ＩＪウムラウ
リルサルフエートを含む。

これらの固体の経口組成物は混合、充填又は打錠の従来
行われている方法により製造されよう。

混合操作の繰返しは用いられて多量の賦形剤を用いるこ
れらの組成物全体に活性剤を分布させよう。

これらの操作はもち論当業者が従来行って来たものであ
る。

経口液剤は例えば水性又は油状の懸濁液、溶液。

エマルジョン、シロップ又はエリキシルの形カ又は使用
前に水又は他の適当な媒体により再生される乾燥製品と
して提供されよう。これら液剤は従来用いられている添
加物例えば懸濁剤例えばソルビトール、シロップ、メチ
ルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニ
ウムゲル又は水素化食用脂肪、乳化剤例Ｉえばレシチン
、モノオレイン酸ンルビタン又は丁うビ了ガム；非水性
媒体（食用油を含んでもよい）例えばアーモンド油１分
留ココナツツ油、油状エステル例えばグリセリンのエス
テル、プロピレングリコール又ハエチルアルコール：保
存料例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエ
ート又はソルビン酸そしてもし望むならば従来用いられ
ている香料又は着色剤を含むだろう。

経口処方は又従来用いられている徐放処方例えば腸溶性
コーティングを有する錠剤又は顆粒を含む。

非経口投与では本発明の化合物及び滅菌媒体を含む液状
の単位投与の形が製造される。媒体及び濃度に応じて化
合物は懸濁又は溶解されうる。非経口溶液は通常化合物
を媒体に溶解させそして滅菌濾過し適当なバイアル又は
アンプルに注入しそして密封すること和より製造される
。有利には補助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤
も又媒体に溶解される。安定性を増大させるために組成
物はバイアルに注入後凍結されそして水を真空下除去す
る。

非経口懸濁液は実質的に同じやり方で製造されるが化合
物は溶解される代りに媒体中に懸濁されそして＃両媒体
に懸濁する前に酸化エチレンに曝することにより滅菌さ
れる。有利には着面活性剤又は含湿剤は組成物に含まれ
て本発明の化合物の均一な分布を助ける。

普通性われているように組成物は通常関係のある治療に
甲いられるとき印刷された能書を付されよう。

本発明は又胃腸管及び／又は呼吸器系及び／又は子宮の
障害の治療及び／又は予防用の薬剤の製造のための式（
１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩の用途を提供
する。かかる治療及び／又は予防は前述し次ように行わ
れよう。

本発明は又式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる
廖及び製薬上許容しうる担体よりなる胃腸管及び／又は
呼吸器系及び／又は子宮の障害の治療及び／又は予防に
用いられる製薬ＭＡ底物を提供する。

かかる組成物は帥述の如きやり方で製造されよう。

〔効果〕

下ａｅの薬理学上のデータは、胃腸管、呼吸器系及び子
宮の障害の治療における化合物の潜在的な用途を示すテ
ストにおいて式（１）の化合物の活性を示す。

化合物１１は６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−２８−ペンツ〔ｂ〕ヒランー３−オールであり
そして化合物２は６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オールで
ある（米国特許第４．４４６，１１３号のそれぞれ実施
例１及び１２の化合ＯＩ）。化合物３はトランス−４−
（Ｎ−アセチル）−メチルアミノ−６−シアノ−３．４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビ
ラン−３−オールでありそして化合伸４はトランス−４
−（Ｎ−アセチル）−エチルアミノ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ
ピラン−３−オールである（米国特許第４．４８１，２
１４号のそれぞれ実施例５及びｌの化合物）。

生物学的データ 方法 （１）　ラットから単離された門 脈オスのスプラーグ・ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａ
ｗｌ−ｅｙ’）ラット（２５０〜３５０！９）を頚部転
位にょル殺した。門脈（長さ２〜３（１）を下ｒのｊμ
成（ｍＭ　）のクレプスーヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ　
−Ｈｅｎ−５ｅｌｅｉｔ）／Ｓ液を含む１０−の器官浴
（３７°Ｃ）中で０．８〜１ｇの張力の下に置いｒｖ　
。ＮａＣｌ　１１ｓ　。

ＮａＴ（ω１２５　＊　　グア’　”　　−”　５　＋
　甜２に４１．１８　ｒ　ＫＣＩ４．８９　、　Ｍｇ５
Ｏａ　０．５９　、ＣａＣｅ５　”　ｆｂｏ　１．８７
　ｏ　ＨＪ織に９５チｒ！Ｒ素及び５％二酸化炭素の混
合物を通気した。等張性張力をデバイセス（Ｄｅｖｉｃ
ｅｓ　）ス）Ｌ／インゲージ及びレコーダーを用いて６
ｅ録し、た。それぞれの標品はテスト化合物の添加約に
１時間放置して平衡させた。添加されたカルシウム（３
ｍＭＣａＣ６ｍ）　　による収縮を抑制する化合物の能
力は０．０５　ｍＭ　Ｃａ（Ｊｔｔ−含むクレプス・ヘ
ンゼライト溶液に浸した組織について（自然発生的収縮
を減少するために）求められた。次に自然発生的な収縮
及び添加したカルシウムによる収縮の度合の抑制係（平
均±８．６−ｍ、：　６〜９個の組織）はテスト化合物
との１５分間接触時間後求められた。

Ｃ）　兎から単離された腸間膜動脈 腸間膜動脈（３ｎｖｎりング）をオスのニュー・シーラ
ント・ホワイト兎から除去しそして下記の組成（ｍＭ）
のリンゲル（Ｒｉｎｇｅｒ　）溶液を含む１０ｍの器官
浴中に１．５〜２．０９の静置張力で置いた。

ＮａＣｌ１１２０．８　：　ＫＣｅ　５．９　：　Ｃａ
Ｃｇ＊　Ｚ５　：　Ｍｇ　Ｃｌ　ｍ　１．２　；ＨＥＰ
ＥＳ５．８ニゲルコース１１．５゜浴溶液に９５係酸素
及び５憾二酸化炭素の混合物を通気した。各標品を１組
織を収縮するための３０ｍＭ又は９０ｍＭのＫＣＩの添
加前１−１−ｉ一時間放置して平衡させた。

Ｋ（ＪＫよる保持された収縮を緩めるテスト化合物の能
力はテスト化合物の濃度を変化、させることにより生ず
る減少幅（平均上ｓ、ｅ、ｍ、：　４〜９個の組織）を
評価することにより求められた。

結果 自然発生　　　Ｃａ２＋（３ｍＭ　） 化合物１　　１．２　　　　　１．５ （０，ｆＳ７〜７．８）　　（０，８７〜３．５）ＩＣ
，は収縮を５０％低下させる化合物の濃度である。カッ
コは９５憾信頼限界を示す。

従って化合物１はこの単離された血管標品において自然
発生的収縮の抑制剤及び添加され友カルシウムによるそ
れらの抑制剤として等しい能力を有する。

ＩＣ，。Ｘ　　ｌｏ−’Ｍ ３０ｍＭＫ（Ｊ　　　　　　　　９０ｍＭＫ（Ｊ化合物
１　　　５．１　　　　　　　）１０−５Ｍ（１，５〜
１８） ＩＣ，。はＫＣｅによる収縮を半分にする化合物の濃度
である。カッコは９５チ信頼限界を示す。

従って化合物ｌはカリウムの部分的であって全体的では
ない脱分極濃度による収縮と拮抗する。

低濃度のＫＯ２により仲介された収縮に対する化合物ｌ
の効果は膜電位を超分極する化合物と合致しそれにより
カルシウムチャンネルを操作する電位を脱分極刺激に応
答して開かないようにする。この機構によりカルシウム
の内向き流入を低下する。

高濃度のＫ（Ｊに対する化合物ｌの有効性けＫ（Ｊによ
る著しい脱分極は化合物ｌの超分極作用を克服すること
を示す。

前述のヨーロッパ公報、ヨーロッパ特許出願及び米国特
許に記載された実施例の化合物は又テストされそしてテ
ストｌ及び２において活性であることが分った。

薬理学上のデータ １、　胃腸管 ラットから単離された結腸 オスのウィスタ一種ラット（チャーレス・リバー、英国
）を頭部に打撃を与えて殺しそして近位結腸の２ｃｍの
分節を切り取った。すべての内腔の内容物をおだやかに
洗滌した後組織を下２の＃１ｆｉＸ。

のクレプス溶液を含むｌ□ｄの器官浴に縦方向に懸濁し
た６　ＮａＣｇ　１１８．１ｍＭ　＋　ｌＧ４２ＰＯ４
１，１８ｍＭ　＋ＮａＨＣＯｔ　２５ｍＭ、ＫＣ／　４
．ｆ１９ｍＭ、ＭｆＳＯ４１，ｆ１４ｍＭ、Ｃａ（Ｊｔ
２．５２ｍＭ、グルコース１１．１ｍ勝この溶液を３７
℃に保ちそして９５　％　Ｏｘ　：　５　ＴｏＣＯｚ　
　により常に吃立てた。等張性収縮を適用された１ｇの
最初の張力により組織から配録した。

化合物１＋２の抑制効果を結腸の自然発生的収縮の度合
の減少から評価した。蓄積量対レスポンスの曲線を１０
分間の間隔で浴へ適用される化合物により作成した。Ｉ
Ｄ、　（収縮を５０チ低下させる度合の医薬の濃度）を
投与量対レスポンス曲線からグラフ上で求めた。

ラットから単離した結腸：自然発生的な収縮に対化合物
１　　　　　　０．１２ 化合物２１．７ ２、吸吸道 （ａ）　　モルモットの肺の条片スクリーン単離された
末梢のモルモットの気道の平滑筋し緩のこのモデルはル
ーリツヒ（Ｌｕ／ｉｃｈ　）ら〔クリソ・エキスプ・フ
ァーム争フィシ（Ｃｄ１ｎ、Ｅｘｐ。

Ｐｈａｒｍ、Ｐｈｙｓ、）　　６．ｆ３２５〜ｆ１２９
（３９７９））　　の方法に基〈。

２個の実質性肺の条片を名菓の外縁部から巾約３ｍｍで
条片金切り取ることによりそれぞれの尾状葉から１ａ作
成した。標品ｔ−３７℃のクレプス溶液を満した１０ｄ
の器官浴に入れそしてＯ１中５係■、により吹き込んだ
。等優性の筋肉の張力の変化をモニターしそして２ｇの
静置張力を組織（６０分間放置して平衡させた）に適用
した。平の 衡期間中組織Ｑ１５分間隔で洗いそしてもし必要ならは
静置張力ｔ２ｇに再調整した。

平衡後節の条片にヒスタミンの最大下投与量（２Ｘ１０
−’ｍ）を与えて標品の感度を一致させた０次に組織に
ファンーロツサム（Ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍ　）　Ｃアー
ク・インド・ファーマコデイン・チル（Ａｒｃｈ。

Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、Ｔｈｅｒ、　）１４
３　、２９９〜（１９８３）　）の方法に従ってヒスタ
ミンを蓄積的に投与した（　１０−’ｍ−１０−’ｍ　
）。洗滌及び再平衡の後に組織を２０分間テスト化合物
（１０−’ｍ　）へ曝し次にヒスタミンに対する第二の
蓄積的濃度対収縮レスポンスを行った。テスト化合物の
不存在下及び存在下のヒスタミンに対する適切な投与量
対レスポンス曲線を引きそして域値責及びＥＤＳｏのヒ
スタミンに対するテスト化合−の効果ＩＦ録した。最大
のヒスタミン・レスポンスに対する効果も又求めた。

ヒスタミン誘発収縮の抑制は域値濃度における増大、　
ＥＤ、値の増大又はヒスタミンにより誘発された最大レ
スポンスの減少により示されよう。

伽）　生体内のモルモットの仮死虚　モデルこのモデル
はヘルクスハイマ−（）ｌｅ　ｒｘｈｅ　ｉｍｅ　ｒ　
’）〔プルΦジエ・ファーム（Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ　
）　５０　。

３１４（１９７４））により記軟された方法に基〈。

意識のあるメスのモルモット（ダンキン・）−一トレイ
（Ｄｕｎｋｉｎ　−Ｈａｒｔｅｅｙ　）ｍ、体Ｔｉ５０
０〜７００＆］を個々に容積約８ｇのパースペックス（
ｐｅｒ８ｐｅ！　）室に入れそして動物にヒスタミンエ
ーロゾルをかけた。標準のヒスタミン・エーロゾルは蒸
留水中ヒスタミン酸ホスフェートの５８１０−”ｍｍ液
からモナハ７　（Ｍｏｎａｇｈａｎ　）　６　’７　’
！；超音波噴霧器（パワー目盛７）を甲いて発生させた
０満足出来るエーロゾルの発生を得た後エーロゾルを１
０秒間室に通しそしてモルモットが虚脱する（仮死虚脱
と呼ばれる）ｔでエーロゾルの導入からの時間ｋ　ｆｌ
ｅ録した。動物を急いで除去しそして放音して回復させ
た。このやり方で一群のモルモットの仮死虚脱の平均時
間を求めた。

化合物全動物の群に経口投与しそしてヒスタミン銹発仮
死虚脱に対する保膿の度合を平均時間における増加係に
より求め、対照群の仮死虚脱に対する化合物処理群の仮
死虚脱の平均時間は約８０〜１００秒であった。虚脱し
なかった化合物処理動物は１００％保護されたものと考
えた。

化合物は５■／に、？　（、１ｍｅ／ｋｇ体重）の濃度
で１係メチルセルロースで投与されそして動物は３０分
後標単ヒスタミンエーロゾルを噴霧された。

媒体処垣対照群のそれに対する動物の化合物処理群の平
均仮死虚脱時間のすべての増加の有意差はスチューデン
トｒｔＪテストを用いて求められた。

結果は次の通りである。

（１）モルモットから単離された肺の条片。

ヒスタミン収縮の拮抗作用。

各化合物は１０−’Ｍでテストされた。

ｆｉｌ　　　　　　　　８．５Ｘ１０−７　　　　　　
　２．２Ｘ１０−１ｔ±１．５　Ｘ　１０−７　　　　
　　±１．４Ｘ１０−’対照　　　　ｌＸｌ０−’　　
　　　　１．９Ｘ１０−’±０．４Ｘ１０−７　　　　
　　　　　　　　　±０．３　Ｘ　ｌ　Ｏ−’６　　　
　３　　　　　　　　１ＸＩＯ−’　　　　　　　　　
７．８Ｘ１０−６±３．３　Ｘ　１０−’ 対照　　　　１．７Ｘ１０−’　　　　　　３Ｘ１０−
”±１．２Ｘ１０−７　　　　　　　　　±０．７Ｘ１
０−’どの化合物もヒスタミンに対する最大レスポンス
に影響を与えなかった。

〔ｂ〕　　意識のあるモルモット ヒスタミン虚脱（エーロゾル投寿）。

テスト化合物３０分間予備処理 １　　５η／ゆ　　　６　　１５４±２６”４　　　５
ＷＩｇ／ｋｌＦ　　　　４　　　１７６±２５チ畳対照
　　　　　　　　　６　　　９０±１０４ｋ　ｐ＜ｏ、
ｏｓ；　　　　畳脣　　　　ｐ（：ｏ、　ｏ　　ｌ。

３、子宮 カリウム脱分極ラット子宮のし緩 メスのスブラーグ・ダウレイ種ラット（１２０〜１６０
＃’）’ｉｒ殺しそして子宮角を除去したＯ各角を縦方
向に切断して筋肉のシー）１−得てそれをさらに分けて
２個の標品（即ち各動物から４個）を得た。各組織ｔ−
３２℃の通常のクレープス緩衝液を含むｌＯ艷の器官浴
に置きそして９５憾Ｏ鵞・５憾ｃｏ＝を通気した。約４
５分間の平衡期間中組織を繰返し引きのばしそして洗滌
して０．２９の静置張力を保った。張力の増大はクレー
プス緩衝液を他のもの（ナトリウムイオンが等量のカリ
ウムイオンにより置換され）に代えることにより誘導さ
れた。

これは組織を収縮させ次に最初の静置レベルよりも高い
レベルで平衡した遅いし緩を生じさせた。

化合物ｌに対する蓄積濃度効果の曲線を次に最終の浴濃
度（１０−’Ｍ　）に対するレスポンスが安定する迄行
った。組織が充分にし緩する迄イソプレナリンの濃度を
増大させた。結果をこの最大のし緩の係として示す。

結果 化合物ｌ　　　　　　最大し緩チ ３Ｘ１０−”　Ｍ　　　　　　　Ｏ±２１Ｘ１０−ｓＭ
　　　　　　　１８±３３ＸｌＯ−Ｉ　Ｍ　　　　　　
　３１±３ＩＸＩＯ−’Ｍ　　　　　　　８１±６７個
の標品を用いた。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２の一つは水素でありそして他は
   Ｃ＿１〜＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿１〜＿６アルコ
   キシカルボニル、Ｃ＿１〜＿６アルキルカルボニルオキ
   シ、Ｃ＿１〜＿６アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、
   シアノ、塩素、トリフルオロメチル、Ｃ＿１〜＿６アル
   キルスルフィニル、Ｃ＿１〜＿６アルキルスルホニル、
   Ｃ＿１〜＿６アルコキシスルフィニル、Ｃ＿１〜＿６ア
   ルコキシスルホニル、Ｃ＿１〜＿６アルキルカルボニル
   アミノ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ
   ＿１〜＿６アルキル−チオカルボニル、Ｃ＿１〜＿６ア
   ルコキシ−チオカルボニル、Ｃ＿１〜＿６アルキル−チ
   オカルボニルオキシ、Ｃ＿１〜＿６アルキル−チオール
   メチル、ホルミルであるか又はアミノ部分が１又は２個
   のＣ＿１〜＿６アルキル基により置換されていてもよい
   アミノスルフィニル、アミノスルホニル又はアミノカル
   ボニルであるか又はＣ＿１〜＿６アルキルスルフィニル
   アミノ、Ｃ＿１〜＿６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ＿
   １〜＿６アルコキシスルフィニルアミノ又はＣ＿１〜＿
   ６アルコキシスルホニルアミノであるか又はＣ＿１〜＿
   ６アルキルカルボニル、ニトロ又はシアノにより末端置
   換されたエチレニルであるか又は−Ｃ（Ｃ＿１〜＿６ア
   ルキル）ＮＯＨ又は−Ｃ（Ｃ＿１〜＿６アルキル）ＮＮ
   Ｈ＿２の群から選ばれるか、又はＲ＿１及びＲ＿２の一
   つがニトロ、シアノ又はＣ＿１〜＿３アルキルカルボニ
   ルでありそして他はメトキシであるか又は１〜２個のＣ
   ＿１〜＿６アルキルにより又はＣ＿２〜＿７アルカノイ
   ルにより置換されていてもよいアミノであり； Ｒ＿３及びＲ＿４の一つは水素又はＣ＿１〜＿４アルキ
   ルでありそして他はＣ＿１〜＿４アルキルであるか又は
   Ｒ＿３及びＲ＿４は一緒になつてＣ＿２〜＿５ポリメチ
   レンであり； Ｒ＿５は水素、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ
   又はＣ＿１＿〜＿７アシルオキシでありそしてＲ＿６は
   水素であるか又はＲ＿５及びＲ＿６は一緒になつて結合
   であり；Ｒ＿７は水素であるか又はヒドロキシにより置
   換されていてもよいＣ＿１＿〜＿６アルキルであるか又
   はＣ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキ
   シカルボニル又はカルボキシであるか又はハロゲンによ
   り置換されているＣ＿１＿〜＿６アルキルであるか又は
   Ｃ＿２＿〜＿６アルケニルであるか；又はＣ＿１＿〜＿
   ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
   チル、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１〜＿１＿２カルボン酸ア
   シルの群から選ばれる１種以上の基又は原子により置換
   されていてもよいアリール又はヘテロアリールであるか
   又は１〜２個のＣ＿１＿〜＿６アルキル基により置換さ
   れていてもよいアミノ又はアミノカルボニルであり； Ｒ＿８は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；又は
   Ｒ＿７及びＲ＿８は一緒に結合してＣ＿３〜＿４ポリメ
   チレン又は−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ＿
   ２）ｍ−｛式中ｍ及びｎは０〜２の整数であつてｍ＋ｎ
   は１又は２でありそしてＺは酸素、硫黄又はＮＲ＿９（
   式中Ｒ＿９は水素、Ｃ＿１〜＿９アルキル、Ｃ＿２＿〜
   ＿７アルカノイル、フェニルＣ＿１〜＿４アルキル、ナ
   フチルカルボニル、フェニルカルボニル又はベンジルカ
   ルボニルであつてフェニル又欠ナフチル環において１〜
   ２個のＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコ
   キシ又はハロゲンにより置換されていてもよい）である
   ｝であるか；又は単環又は二環ヘテロアリールカルボニ
   ルを形成し； Ｘは酸素又は硫黄であり；そしてＲ＿８ＮＣＸＲ＿７部
   分はＲ＿５がヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ又
   はＣ＿１＿〜＿７アシルオキシのときＲ＿５基に対して
   トランスである〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は溶媒和物及び
   製薬上許容しうる担体よりなる胃腸管及び／又は呼吸器
   系及び／又は子宮の障害の治療及び／又は予防に用いら
   れる医薬組成物。
2. （２）Ｒ＿１及びＲ＿２の一つは水素でありそして他は
   ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルコキシカルボニル、ニトロ又はシアノであ
   る特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
3. （３）Ｒ＿１はシアノ又は塩素でありそしてＲ＿２は水
   素である特許請求の範囲第（２）項記載の組成物。
4. （４）Ｒ＿３及びＲ＿４はともにメチルである特許請求
   の範囲第（１）〜（３）項の何れか一つの項記載の組成
   物。
5. （５）Ｒ＿５はヒドロキシでありそしてＲ＿６は水素で
   ある特許請求の範囲第（１）〜（４）項の何れか一つの
   項記載の組成物。
6. （６）Ｒ＿７及びＲ＿８は結合してＣ＿４又はＣ＿５ポ
   リメチレンを形成する特許請求の範囲第（１）〜（５）
   項の何れか一つの項記載の組成物。
7. （７）Ｒ＿７はメチルでありそしてＲ＿８はメチル、エ
   チル又は水素である特許請求の範囲第（１）〜（６）項
   の何れか一つの項記載の組成物。
8. （８）式（ I ）の化合物が式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中ｐは１又は２でありそして残りの置換基は特許請
   求の範囲第（１）項に規定した通りである）の化合物で
   ある特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
9. （９）式（ I ）の化合物が６−シアノ−３，４−ジヒ
   ドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ
   −１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ−〔ｂ〕ピラン−
   ３−オール、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−
   ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
   ニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、トラ
   ンス−４−（Ｎ−アセチル）−メチルアミノ−６−シア
   ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベン
   ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール又はトランス−４−（Ｎ−
   アセチル）−エチルアミノ−６−シアノ−３，４−ジヒ
   ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
   ３−オールである特許請求の範囲第（１）項記載の組成
   物。