BR112020022553A2 - benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-ila para o tratamento de doenças associadas com a sensibilização de fibras nervosas - Google Patents

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Abstract

  A presente invenção refere-se ao uso de compostos de benzamida substituída por 1,3-tiazol-2-ila de fórmula geral (I) como aqui descrito e definido, às composições e combinações farmacêuticas compreendendo ditos compostos para o tratamento ou profilaxia de doenças que estão associadas com a sensibilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profilaxia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BEN- ZAMIDAS SUBSTITUÍDAS POR 1,3-TIAZOL-2-ILA PARA O TRA-
TAMENTO DE DOENÇAS ASSOCIADAS COM A SENSIBILIZAÇÃO DE FIBRAS NERVOSAS".
[0001] A presente invenção refere-se ao uso de compostos de benzamida substituída por 1,3-tiazol-2-ila de fórmula geral (I) como um agente único ou em combinação com outros ingredientes ativos, assim como ao uso de composições farmacêuticas e combinações compre- endendo os referidos compostos para o tratamento ou profilaxia de doenças que são associadas com a sensibilização das fibras nervo- sas, em particular a tosse crônica.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se ao uso de compostos quími- cos que inibem o receptor P2X3 para o tratamento de doenças associ- adas com a sensibilização das fibras nervosas. Purinoceptor P2X 3 é uma proteína que em seres humanos é codificada pelo gene P2RX3 (Garcia-Guzman M, Stuehmer W, Soto F, 1997, Brain Res Mol Brain Res 47 (1–2): 59–66). O produto deste gene pertence à família dos purinoceptores para o ATP. Este receptor funciona como um canal iô- nico ativado por ligante e faz a transdução da ativação do nociceptor evocado por ATP.
[0003] Os purinorreceptores P2X são uma família de canais iôni- cos ativados por ligante que são ativados por ATP. Até o momento, sete membros desta família foram clonados, compreendendo P2X1-7 (Burnstock 2013, front Cell Neurosci 7:227). Esses canais podem exis- tir como homômeros e heterômeros (Saul 2013, front Cell Neurosci 7:250). As purinas, tais como o ATP, foram reconhecidas como neuro- transmissores importantes e através da atuação por meio de seus res- pectivos receptores, foram implicadas em vários papéis fisiológicos e patofisiológicos (Burnstock 1993, Drug Dev Res 28:196-206; Burnstock
2011, Prog Neurobiol 95:229-274; Jiang 2012, Cell Health Cytoskele- ton 4:83-101).
[0004] Entre os membros da família P2X, em particular o receptor P2X3, foi reconhecido como um mediador importante da nocicepção (Burnstock 2013, Eur J Pharmacol 716:24-40; North 2003, J Phyiol 554:301-308; Chizh 2000, Pharmacol Rev 53:553-568). É expresso principalmente nos gânglios da raiz dorsal em um subconjunto de neu- rônios sensoriais nociceptivos. Durante a inflamação, a expressão do receptor P2X3 é aumentada e a ativação do receptor P2X3 foi descrita de sensibilizar os nervos periféricos (Fabretti 2013, front Cell Neurosci 7: 236).
[0005] O papel proeminente do receptor P2X3 na nocicepção foi descrito em vários modelos animais, incluindo modelos de camundon- gos e ratos para dor aguda, crônica e inflamatória. Camundongos des- providos de receptor P2X3 apresentam uma resposta de dor reduzida (Cockayne 2000, Nature 407:1011-1015; Souslova 2000, Nature 407:1015-1017). Os antagonistas do receptor P2X3 demonstraram atuar antinociceptivos em diferentes modelos de dor e dor inflamatória (Ford 2012, Purin Signal 8 (Suppl 1):S3-S26). O receptor P2X3 tam- bém demonstrou integrar diferentes estímulos nociceptivos. A hiperal- gesia induzida por PGE2, ET-1 e dopamina foi demonstrada de ser mediada por meio da liberação de ATP e ativação do receptor P2X3 (Prado 2013, Neuropharm 67:252-258; Joseph 2013, Neurosci 232C: 83-89).
[0006] Além de seu papel proeminente na nocicepção e em doen- ças relacionadas à dor envolvendo dor tanto crônica quanto aguda, o receptor P2X3 demonstrou estar envolvido nas condições e distúrbios geniturinários, gastrointestinais, cardiovasculares e respiratórios, inclu- indo bexiga hiperativa, tosse crônica, insuficiência cardíaca e hiperten- são (Ford 2013, front Cell Neurosci 7:267; Burnstock 2014, Purin Sig-
nal 10(1):3-50; Pijacka et al, Nat Med. 2016. 22(10): 1151–1159). A esse respeito, a sensibilização das fibras nervosas tem sido reconhe- cida como um mecanismo que pode levar à ativação da sinalização das fibras nervosas aferentes também abaixo dos níveis necessários para a estimulação dos processos de sinalização fisiológica. Como exemplos, a expressão do receptor P2X3 mostrou ser elevada em si- tuações fisiopatológicas, ou o P2X3 foi demonstrado ser fosforilado, alterando assim a sua atividade (Ford 2013, front Cell Neurosci 7:267; Burnstock 2014, Purin Signal 10(1):3-50). A liberação de ATP pode ocorrer nestes exemplos, por exemplo, a partir de células epiteliais, que por sua vez ativam o receptor P2X3 levando finalmente por exem- plo, à contração dos músculos pulmonares após o processamento central dos sinais aferentes, induzindo assim a tosse.
[0007] As subunidades de P2X3 não formam apenas homotríme- ros, mas também heterotrímeros com subunidades de P2X2. As subu- nidades de P2X3 e as subunidades de P2X2 também são expressas nas fibras nervosas que inervam a língua, nas suas papilas gustativas (Kinnamon 2013, front Cell Neurosci 7:264). Em um cenário fisiológico, os receptores contendo as subunidades de P2X3 e/ou P2X2 estão en- volvidos na transmissão do sabor da língua (amargo, doce, salgado, umami e azedo). Dados recentes mostram que embora o bloqueio do receptor homomérico P2X3 isoladamente seja importante para alcan- çar eficácia antinociceptiva, o bloqueio não seletivo tanto do receptor homomérico P2X3 quanto do receptor heteromérico P2X2/3 leva a mudanças na percepção do paladar que podem limitar o uso terapêuti- co de antagonistas não seletivos do receptor P2X3 e P2X2/3 (Ford 2014, purines 2014, abstract book p15). Portanto, os compostos que diferenciam entre os receptores P2X3 e P2X2/3 são altamente desejá- veis.
[0008] Os compostos que bloqueiam tanto o canal iônico contendo a subunidade de P2X3 exclusivamente (homômero P2X3), assim co- mo o canal iônico composto pela subunidade de P2X2 e P2X3 (hetero- trímero P2X2/3) são chamados de antagonistas do receptor não seleti- vo P2X3 e P2X2/3 (Ford, Pain Manag 2012, 2(3), 267-77). Ensaios clí- nicos de Fase II demonstraram que AF-219, um antagonista de P2X3, leva a distúrbios do paladar em indivíduos tratados ao afetar a sensa- ção do paladar através da língua (por exemplo, Abdulqawi et al, Lancet 2015, 385 (9974), 1198-1205; Strand et al, 2015 ACR/ARMP Annual Meeting, Abstract 2240). Este efeito colateral foi atribuído ao bloqueio dos canais de P2X2/3, isto é, o heterotrímero (A.
Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference, congress report). Ambas as subunida- des de P2X2 e P2X3 são expressas nas fibras nervosas sensoriais que inervam a língua.
Animais neutralizados deficientes de subunida- des de P2X2 e P2X3 apresentam sensação de paladar reduzida e até mesmo perda de paladar (Finger et al, Science 2005, 310 (5753), 1495-99), enquanto que as neutralizações isoladas de subunidade de P2X3 apresentam uma leve ou nenhuma mudança no fenótipo em re- lação ao sabor.
Além do mais, duas populações distintas de neurônios foram descritas no gânglio geniculado expressando as subunidades de P2X2 e P2X3 ou a subunidade de P2X3 isoladamente (Vandenbeuch et al, J Physiol. 2015, 593(Pt 5): 1113-1125). A população que expres- sa heterotrímeros P2X2/P2X3 foi descrita como sendo menos sensível a um antagonista de P2X2/P2X3 não seletivo em comparação com a população que expressa homômeros P2X3, isto é, que requer uma concentração mais elevada deste antagonista para ser inibida.
Em uma configuração in vivo que avalia a preferência de sabor em relação a um adoçante artificial por meio de um lickômetro neste estudo, ape- nas em níveis plasmáticos livres muito elevados (> 100 µM) efeitos no sabor foram observados, indicando que as subunidades menos sensí- veis de P2X2 e P2X3 que expressam a população desempenham um papel mais importante na sensação do paladar do que a população de expressão da subunidade de P2X3 (Vandenbeuch et al, J Physiol. 2015, 593(Pt 5): 1113-1125). Por conseguinte, visto que uma percep- ção de sabor modificada possui efeitos profundos na qualidade de vida dos pacientes, os antagonistas seletivos do receptor homomérico P2X3 são considerados superiores aos antagonistas do receptor não seletivos e são considerados de representar uma solução para o pro- blema da cooperação insuficiente do paciente durante o tratamento crônico, conforme indicado pelo aumento das taxas de abandono du- rante os ensaios PhII (Strand et al, 2015 ACR/ARMP Annual Meeting, Abstract 2240 and A. Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conferen- ce, congress report).
[0009] A tosse é um reflexo súbito e muitas vezes de ocorrência repetitiva, que ajuda a limpar as grandes vias respiratórias de secre- ções, irritantes, partículas estranhas e micróbios. A tosse pode ser classificada por sua duração, caráter, qualidade e momento. A dura- ção pode ser aguda (de início súbito) se estiver presente há menos de três semanas, subaguda se estiver presente entre três ou oito sema- nas e crônica quando durar mais de oito semanas.
[0010] Em geral, tosse crônica (CC) é definida como tosse que du- ra mais de oito semanas ou por mais tempo. De acordo com a literatu- ra (ver, por exemplo, P. Gibson et al., CHEST Journal 2016, Vol 149 Iss. 1 p.27-44), a CC é amplamente dividida em • tosse crônica secundária a uma patologia subjacente em que o tra- tamento dessa patologia também cura a tosse. • Tosse Crônica Idiopática (ICC), quando os pacientes não têm causas identificadas de tosse crônica. A ICC também é chamada de tosse crônica inexplicada (UCC) no sentido de um sinônimo. Se a terapia com fármacos comumente utilizados para o tratamento da tosse foi tentada em pacientes em que nenhuma causa da tosse pode ser iden-
tificada (terapia empírica), dito subgrupo de pacientes sofre de tosse crônica inexplicável e refratária. • Tosse Crônica Refratária (RCC), quando a tosse persiste após o di- agnóstico e tratamento de condições relacionadas à tosse (tais como doença do refluxo gastroesofágico, asma; Gibson et al, BMJ 2015, 351:h5590).
[0011] A RCC, assim como a ICC ou a UCC, refere-se à tosse crônica que também é caracterizada pelo fato de que não existe ne- nhuma particularidade para defini-la e diagnosticá-la, em contraste com outras doenças respiratórias (por exemplo, COPD), isto é, a CC é atualmente um diagnóstico de exclusão.
[0012] Outra característica da tosse crônica é que um indivíduo que sofre de tosse crônica pode ser aparentemente normal na maioria dos outros parâmetros respiratórios, mas frequentemente apresenta com comorbidades devido à CC, como depressão, incontinência uriná- ria, anormalidades do sono e ansiedade. A tosse frequente e a tosse incômoda durante o sono caracterizam a tosse crônica. Não há limite inferior com relação à frequência de tosse em pacientes com tosse crônica; os pacientes incluídos em estudos clínicos recentes mostra- ram frequências de tosse na faixa de cerca de 30 a 70 tosses/hora. No entanto, os pacientes com menor frequência de tosse, por exemplo, 5 tosses/hora, também são qualificados para o tratamento (Abdulqawi et al, Lancet 2015, 385 (9974), 1198-1205; Ryan et al., Lancet 2012, 380, 1583-89). A tosse crônica pode durar vários anos, incluindo mais de uma década.
[0013] A fim de determinar se um indivíduo, no qual uma tosse se- cundária devido a fatores como tabagismo, COPD ou câncer foi exclu- ída, é afetado por uma tosse crônica, em particular de ICC e RCC, um médico ou clínico pode executar um teste de três etapas. Em primeiro lugar, o indivíduo pode ser tratado para possíveis gotejamentos pós-
nasais. Em alguns casos, esse tratamento assume a forma de um anti- histamínico. Em segundo lugar, o indivíduo pode ser tratado com um inibidor da bomba de prótons (por exemplo, para tratar uma suposta doença gastroesofágica, tal como a doença de refluxo). Em terceiro lugar, um indivíduo pode ser tratado com esteroides (por exemplo, pa- ra tratar um suposto caso de asma).
[0014] Se um indivíduo continua a apresentar tosse crônica após o regime de tratamento de três etapas acima, a tosse é considerada tos- se crônica refratária ou idiopática.
[0015] A tosse crônica tem um impacto substancial na qualidade de vida dos pacientes (Ford et al, Thorax 2006, 61(11):975-9; French et al, Arch Intern Med 1998, 158(15):1657-61). Pesquisas recentes destacaram o papel da hipersensibilidade neuronal dos nervos aferen- tes na fisiopatologia da CC.
[0016] No momento, não há opções de tratamento aprovadas dis- poníveis para a tosse crônica. As diretrizes de tratamento tais como a diretriz do ACCP (American College of Chest Physicians), identificaram quatro categorias de tratamento que foram apoiadas por ensaios clíni- cos randomizados: terapias não farmacológicas tais como tratamento fonoaudiológico, entre o uso não aprovado de corticosteroides inala- dos, neuromoduladores e outras terapêuticas tais como os inibidores da bomba de prótons no caso da doença de refluxo gastroesofágico (GERD). Atualmente, o uso da terapia fonoaudiológica é recomendado antes do início dos tratamentos médicos de acordo com as orientações do ACCP. Os corticosteroides inalados são eficazes no tratamento da inflamação eosinofílica das vias aéreas. A RCC e a ICC provocadas por hipersensibilidade neuronal são tratadas atualmente utilizando fármacos de ação central como neuromoduladores, por exemplo ga- bapentina, pregabalina, amitriptilina e baclofen, assim como fármacos de ação central como opioides, por exemplo, morfina, codeína ou fol-
codina. Embora esses agentes melhorem a qualidade de vida especí- fica da tosse em pacientes, os efeitos adversos podem ser graves e limitar a dose máxima tolerável desses agentes (Gibson et al, BMJ 2015, 351:h5590). Efeitos colaterais graves tais como sonolência, náusea, constipação, sedação e dependência física foram relatados.
[0017] A WO2015/027212 (Afferent Pharmaceutical Inc.) divulga novos compostos de diaminopirimidina tendo atividade como antago- nistas de receptores purinérgicos P2X e métodos para o tratamento de doenças associadas a receptores P2X compreendendo a administra- ção de uma quantidade eficaz de um composto de diaminopirimidina. Mais particularmente, são fornecidos métodos para o uso de antago- nistas de P2X3 e/ou P2X2/3 no tratamento de tosse, tosse crônica e desejo de tossir em condições e distúrbios respiratórios.
[0018] A Afferent Pharmaceuticals está desenvolvendo AF-219 (5- (2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxi- benzenossulfonamida), que é um antagonista de P2X3 oral de peque- na molécula, para o tratamento potencial da Tosse Crônica e dor, in- cluindo síndrome de dor crônica na bexiga e dor de osteoartrite, e as- ma. Vários ensaios clínicos estão em andamento, entre eles, por exemplo, um ensaio de fase II US em pacientes com fibrose pulmonar idiopática com tosse persistente e falta de ar (ClinicalTrials.gov Identi- fier: NCT02502097)), assim como um ensaio de fase IIb em pacientes com tosse crônica refratária (NCT02349425 ) que estão concluídos.
[0019] Conclui-se que o estado da técnica não descreve nenhuma opção de tratamento aprovada para a tosse crônica (CC) que possa ser utilizada como terapia oral de longo prazo. Além disso, as aborda- gens de tratamento conhecidas para a tosse crônica, assim como para outras doenças das vias respiratórias superiores crônicas como fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma com inibidores de ACE, beta bloqueadores ou cortisona, pos-
suem perfis de efeitos colaterais indesejados como dependência física, aumento da frequência cardíaca, xerostomia, sonolência ou sedação.
[0020] Uma abordagem alternativa para o desenvolvimento de ini- bidores de P2X3 para o tratamento de tosse crônica refratária como a Afferent está fazendo com o AF-219 (Abdulqawi et al, Lancet 2015, 385 (9974), 1198-1205), é acompanhada por um efeito adverso na sensação do paladar.
[0021] Assim, existe uma necessidade não atendida com relação a medicamentos que sejam eficazes no tratamento de longo prazo e oral de doenças que estão associadas à sensibilização das fibras nervosas como tosse crônica (CC), fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma, que não apresentam as desvantagens da técnica anterior conforme descrito acima.
[0022] O problema subjacente da presente invenção, portanto, re- side no fornecimento de medicação para o tratamento oral de longo prazo de doenças associadas à sensibilização das fibras nervosas como tosse crônica (CC), fibrose pulmonar idiopática (IPF), doeça pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0023] Foi agora descoberto, e isto constitui a base da presente invenção, que os compostos da fórmula geral (I) 1
R 3
S O R
N N A 2 OR (I), em que R1 representa um átomo de halogênio, C1-C4-alquila ou C3-C6- cicloalquila, em que C1-C4-alquila é opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes; R2 representa -C2-C6-alquil-OR4, -(CH2)q-(C3-C7-cicloalquila),
-(CH2)q-(heterobicicloalquila de 6 a 12 membros), -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 7 membros), -(CH2)q-(heteroarila de 5 a 10 membros) ou -C2-C6-alquinila; e em que ditos -(CH2)q-(C3-C7-cicloalquila), -(CH2)q-(heterobicicloalquila de 6 a 12 membros) e -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 7 membros) são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel, e seleci- onados do grupo que consiste em C1-C4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogê- nio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, -NRaRb, COOR5 e oxo (=O); e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito -(CH2)q-(heterobicicloalquila de 6 a 12 membros) e – (CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 7 membros) é substituído com Rc; e em que dito -(CH2)q-(heteroarila de 5 a 10 membros) é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, e selecionados do grupo que consiste em C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferen- tes, um átomo de halogênio, -NRaRb e –COOR5; R3 representa hidrogênio ou C1-C4-alquila, que é opcionalmente substi- tuída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes; R4 e R5 representam hidrogênio ou C1-C4-alquila; Ra e Rb representam hidrogênio ou C1-C4-alquila; Rc representa hidrogênio, C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes, –C(O)O- C1-C4-alquila, ou -C(O)-C1-C4-alquila; A representa heteroarila de 5 a 10 membros que é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, que são iguais ou diferen- tes, e selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-C3-alquila, e C1-C3-alcóxi, em que C1-C3-alquila e C1-C3-alcóxi são opcionalmente substituídos com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes; q representa um número inteiro de 0, 1 ou 2; ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos pode ser utili- zada para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que es- tão associados com sensibilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[0024] Ao fornecer as referidas opções de tratamento, é possível resolver o problema de ter efeitos colaterais significativos conhecidos das terapias atuais para tosse crônica (CC), fibrose pulmonar idiopáti- ca (IPF), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[0025] A prevenção de efeitos colaterais significativos para fun- ções fisiológicas importantes, isto é, paladar, vigília ou frequência car- díaca, que podem enfraquecer a eficácia clínica potencial dos medi- camentos, é uma vantagem desta invenção.
[0026] Isso significa, por exemplo, evitar afetar negativamente as funções fisiológicas importantes, como sensação de paladar, evitar dependência física, aumento da frequência cardíaca, xerostomia, constipação, náusea, sonolência ou sedação, as quais possuem im- pacto severo na qualidade de vida dos pacientes. Isso torna possível fornecer um tratamento para tosse crônica (CC), fibrose pulmonar idi- opática (IPF), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma, que é útil para o tratamento de longo prazo das doenças mencionadas. Além disso, o tratamento oral de tosse crônica (CC), fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma é possível com a abordagem de tratamento fornecida.
[0027] A presente invenção baseia-se na descoberta de que os compostos de fórmula geral (I) são altamente potentes e seletivos o suficiente no receptor P2X3. Portanto, a presente matéria da presente invenção é direcionada para o uso de compostos de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios, que estão associados com a sensibilização de fibras nervosas.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0028] A Figura 1 mostra a despolarização vagal e a inibição do nervo vago humano por compostos de fórmula geral (I), isto é, exem- plos de patente 11 e 348 como descritos na WO2016/091776 em comparação com o AF-219 da Afferent.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0029] Os termos como mencionados no presente texto possuem preferivelmente os seguintes significados.
[0030] O termo "átomo de halogênio", "halo" ou "Hal" deve ser en- tendido como significando um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência um átomo de flúor ou cloro.
[0031] O termo "alquila" deve ser entendido como significando um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado, saturado, monovalente com o número de átomos de carbono conforme especificado e tendo como regra, 2 a 6 no caso de R2, e 1 a 4 para todos os outros substi- tuintes de alquila, de preferência 1 a 3, átomos de carbono, a título de exemplo e de preferência um grupo de metila, etila, propila, butila, pen- tila, hexila, iso-propila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, iso-pentila, 2-metilbutila, 1-metilbutila, 1-etilpropila, 1,2-dimetilpropila, neo-pentila, 1,1-dimetilpropila, 4-metilpentila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila, 2-etilbutila, 1-etilbutila, 3,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,1-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila ou 1,2-dimetilbutila, ou um isômero das mesmas. Particularmente, dito grupo possui 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono (“C1-C4-alquila”), por exemplo, um grupo meti- la, etila, n-propila, n-butila, iso-propila, iso-butila, sec-butila, terc-butila,
mais particularmente 1, 2 ou 3 átomos de carbono (“C1-C3-alquila”), por exemplo um grupo metila, etila, n-propila ou iso-propila, e ainda mais particularmente 1 ou 2 átomos de carbono (“C1-C2-alquila”), por exemplo, um grupo metila ou etila.
[0032] O termo “C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio", ou em analogia “C1-C3-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio” ou "C1-C2-alquila opcio- nalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio", deve ser enten- dido como significando um grupo de hidrocarboneto monovalente line- ar ou ramificado, saturado, no qual o termo “C1-C4-alquila”, “C1-C3- alquila” ou “C1-C2-alquila” é definido supra, e em que um ou mais áto- mos de hidrogênio são substituídos por um átomo de halogênio, que são iguais ou diferentes, isto é, um átomo de halogênio sendo inde- pendente de outro. Em particular, o halogênio é flúor ou cloro.
[0033] O termo "C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de flúor", ou em analogia "C1-C3-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de flúor" ou "C1-C2-alquila, opcionalmen- te substituída com 1 a 5 átomos de flúor", deve ser entendido como significando um grupo hidrocarboneto monovalente linear ou ramifica- do, saturado, em que o termo “C1-C4-alquila”, “C1-C3-alquila” ou “C1-C2- alquila” é definido supra, e em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituído por um átomo de flúor.
[0034] Dita "C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de flúor" ou "grupo C1-C4-alquila, opcionalmente substituído com 1 a 5 átomos de halogênio" é, por exemplo, -CH2CH2CH2CF3.
[0035] Da mesma forma, o acima mencionado se aplica a "C1-C3- alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio", ou "C1-C2-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halo- gênio", ou "C1-C3-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de flúor”, ou “C1-C2-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 áto-
mos de flúor”. Assim, dita "C1-C3-alquila opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio" ou "C1-C3-alquila opcionalmente subs- tituída com 1 a 5 átomos de flúor" é, por exemplo, -CH2CH2CF3.
[0036] Dita "C1-C2-alquila opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio" ou "C1-C2-alquila opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de flúor" é, por exemplo, –CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CHF2, ou -CH2CF3.
[0037] Sob a condição de que R2 na fórmula (I) ou (Ia) é - C2-C6-alquil-OR4, “C2-C6-alquila” deve ser compreendida como C1-C5- alquileno que está ligado ao oxigênio fenólico por meio do grupo -CH2-. Por exemplo, C1-C5-alquileno é metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, iso-propileno, iso-butileno, sec-butileno, terc-butileno, iso- pentileno, 2-metilbutileno, 1-metilbutileno, 1-etilpropileno, 1,2-dimetil- propileno, neo-pentileno, 1,1-dimetilpropileno.
[0038] Sob a condição de que R2 na fórmula (I) ou (Ia) é - C2-C6-alquil-OR4, “C2-C6-alquila” também deve ser entendida como C1- C4-alquileno que está ligado ao oxigênio fenólico por meio do grupo CH-CH3.
[0039] Sob a condição de que R2 na fórmula (I) ou (Ia) é - C2-C4-alquil-OR4, “C2-C4-alquila” deve ser compreendida como C1-C3- alquileno que está ligado ao oxigênio fenólico por meio do grupo -CH2-. Sob a condição de que R2 na fórmula (I) ou (Ia) é -C2-C4-alquil-OR4, “C2-C4-alquila” também deve ser compreendida como C1-C2-alquileno que está ligado ao oxigênio fenólico por meio do grupo -CH-CH3.
[0040] Sob a condição de que R2 na fórmula (I) ou (Ia) é - C2-C4-alquil-OH, “C2-C4-alquila” deve ser compreendida como C1-C3- alquileno que está ligado ao oxigênio fenólico por meio do grupo -CH2-. Sob a condição de que R2 na fórmula (I) ou (Ia) é -C2-C4-alquil-OH, “C2-C4-alquila” também deve ser compreendida como C1-C2-alquileno que está ligado ao oxigênio fenólico por meio do grupo -CH-CH3.
[0041] Sob a condição de que R2 na fórmula (I) ou (Ia) é - C2-C6-alquil-OR4, “-OR4” está em um átomo de carbono terciário, se- cundário ou primário da cadeia de -C2-C6-alquila.
[0042] Sob a condição de que R2 na fórmula (I) ou (Ia) é - C2-C4-alquil-OR4, “-OR4” está em um átomo de carbono terciário, se- cundário ou primário da cadeia de -C2-C4-alquila.
[0043] Sob a condição de que R2 na fórmula (I) ou (Ia) é - C2-C4-alquil-OH, “-OH” está em um átomo de carbono terciário, secun- dário ou primário da cadeia de -C2-C4-alquila.
[0044] Por exemplo, dito -C2-C6-alquil-OR4 é 3-hidroxibutan-2-ila, (2R,3R)-3-hidroxibutan-2-ila, (2S,3S)-3-hidroxibutan-2-ila, (2R,3S)-3- hidroxibutan-2-ila, (2S,3R)-3-hidroxibutan-2-ila, (2R,3R)-3- metoxibutan-2-ila, (2S,3S)-3-metoxibutan-2-ila, (2R,3S)-3-metoxibutan- 2-ila, (2S,3R)-3-metoxibutan-2-ila, 3-metoxibutan-2-ila, 2-hidróxi-2- metilpropan-1-ila, 2-metóxi-2-metilpropan-1-ila, 3-hidroxipropan1-ila, 3- hidroxibutan-1-ila, 3-hidróxi-3-metilbutan-1-ila, 3-hidróxi-2-metilbutan-1- ila, 3-hidróxi-2,2-dimetilpropan-1-ila, 4-hidróxi-3-metilbutan-2-ila, 4- hidróxi-3-metilpent-1-ila, 4-hidróxi-4-metilpent-1-ila, 2-hidróxi-2- metilpropan-1-ila, 2-metóxi-2-metil-propan-1-ila, 2-metoxietan-1-ila, 3- metoxipropan-1-ila, 4-metoxibutan-1-ila, 2-etoxietan-1-ila, 3- etoxipropan-1-ila, 4-etoxibutan-1-ila, 2-iso-propoxietan-1-ila, 3-iso- propoxipropan-1-ila, 4-iso-propoxibutan-1-ila, 2-hidroxietan-1-ila, 3- hidróxi-propan-1-ila, 4-hidroxibutan-1-ila, de preferência 3- hidroxibutan-2-ila, (2R,3R)-3-hidroxibutan-2-ila, (2S,3S)-3-hidroxibutan- 2-ila, (2R,3S)-3-hidroxibutan-2-ila, (2S,3R)-3-hidroxibutan-2-ila, mais preferivelmente (2R,3R)-3-hidroxibutan-2-ila, (2S,3S)-3-hidroxibutan-2- ila.
[0045] Por exemplo, dito -C2-C4-alquil-OR4 ou -C2-C4-alquil-OH é de preferência 3-hidroxibutan-2-ila, (2R,3R)-3-hidroxibutan-2-ila, (2S,3S)-3-hidroxibutan-2-ila, (2R,3S)-3-hidroxibutan-2-ila, (2S,3R)-3-
hidroxibutan-2-ila, mais preferivelmente (2R,3R)-3-hidroxibutan-2-ila, (2S,3S)-3-hidroxibutan-2-ila.
[0046] O termo "alcóxi" deve ser entendido como significando um grupo de hidrocarboneto monovalente, linear ou ramificado, saturado, de fórmula -O-alquila, em que o termo "alquila" é definido como signifi- cando um grupo de hidrocarboneto monovalente, linear ou ramificado, saturado, com o número de átomos de carbono conforme especificado e tendo como regra de 1 a 3, de preferência de 1 a 2 substituintes de alquila, especialmente de preferência 1, átomos de carbono. Particu- larmente, o referido grupo possui 1, 2 ou 3 átomos de carbono (“C1-C3-alcoxi”), por exemplo, um grupo de metóxi, etóxi, n-propóxi ou iso-propóxi, e ainda mais particularmente 1 ou 2 átomos de carbono (“C1-C2-alcoxi”), por exemplo, um grupo metóxi ou etóxi.
[0047] O termo “C1-C3-alcóxi opcionalmente substituído com 1 a 5 átomos de halogênio” deve ser entendido no sentido de um grupo de hidrocarbonato monovalente, linear ou ramificado, saturado, em que o termo “C1-C3-alcóxi” é definido supra, e em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de halogênio, que são iguais ou diferentes, isto é, um átomo de halogênio sendo independen- te do outro. Em particular, halogênio é flúor ou cloro.
[0048] Dito grupo de “C1-C3-alcóxi” é opcionalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor, por exemplo, –OCF3, -OCHF2, -OCH2F, - OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3 ou -OCH2CF2CF3. Em particular, dito grupo de “C1-C3-alcóxi” opcionalmente substituído com flúor é -OCF3.
[0049] O termo “C2-C6-alquinila” deve ser entendido no sentido de um grupo de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado que contém uma ou mais ligações triplas, preferivelmente uma ligação tri- pla, e que contém 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, particularmente 3 ou 4 átomos de carbono (“C3-C4-alquinila”). Dito grupo de
C2-C6-alquinila é, por exemplo, um grupo de etinila, prop-1-inila, prop-2-inila, but-1-inila, but-2-inila, but-3-inila, pent-1-inila, pent-2-inila, pent-3-inila, pent-4-inila, hex-1-inila, hex-2-inila, hex-3-inila, hex-4-inila, hex-5-inila, 1-metilprop-2-inila, 2-metilbut-3-inila, 1-metilbut-3-inila, 1-metilbut-2-inila, 3-metilbut-1-inila, 1-etilprop-2-inila, 3-metilpent-4-inila, 2-metilpent-4-inila, 1-metilpent-4-inila, 2-metilpent-3-inila, 1-metilpent-3-inila, 4-metilpent2-inila, 1-metil- pent-2-inila, 4-metilpent-1-inila, 3-metilpent-1-inila, 2-etilbut-3-inila, 1-etilbut-3-inila, 1-etilbut-2-inila, 1-propilprop-2-inila, 1-isopropil- prop-2-inila, 2,2-dimetilbut-3-inila, 1,1-dimetilbut-3-inila, 1,1-dimetil- but-2-inila ou 3,3-dimetilbut-1-inila. Particularmente, dito alquinil grupo é prop-1-inil ou prop-2-inila.
[0050] O termo “cicloalquila” deve ser entendido como significando um anel de hidrocarboneto saturado, monovalente, monocíclico com o número de átomos de carbono como especificado e tendo como uma regra, de 3 a 7 ou de 3 a 6 átomos de carbono do anel, de preferência de 3 a 4 átomos de carbono do anel.
[0051] “C3-C7-cicloalquila” deve ser compreendida no sentido de um anel de hidrocarboneto saturado, monovalente, monocíclico que contém 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono. Dito grupo de C3-C7-cicloalquila é, por exemplo, um anel de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila. Cada hidrogênio de um carbono de cicloalquila pode ser substituído por um substituinte como especifi- cado mais adiante. Particularmente, dito anel contém 3, 4, 5 ou 6 áto- mos de carbono (“C3-C6-cicloalquila”), de preferência 3 ou 4 átomos de carbono (“C3-C4-cicloalquila”).
[0052] No caso de R2 na fórmula (I) ou (Ia), dita “C3-C7-cicloalquila” em “(CH2)q-(C3-C7-cicloalquila)” é, a não ser que indicado de outra ma- neira, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e se-
lecionados do grupo que consiste em C1-C4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferen- tes, um átomo de halogênio, -NRaRb, COOR5 e oxo (=O). No caso de R2 na fórmula (I) ou (Ia), dita “C3-C4-cicloalquila” como tal ou “C3-C4- cicloalquila” em “CH2-(C3-C4-cicloalquila)” é, a não ser que indicado de outra maneira, opcionalmente substituída com um ou mais substituin- tes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel e selecionados de um grupo que consiste em C1-C4-alquila, opci- onalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, -NRaRb, –COOR5 e oxo (=O).
[0053] O termo “heterocicloalquila” deve ser entendido no sentido de um anel de hidrocarboneto saturado, monovalente, monocíclico com o número de átomos do anel como especificado em que um, dois ou três átomos do anel do anel de hidrocarboneto são substituídos por um, dois ou três heteroátomos ou grupos contendo heteroátomos in- dependentemente selecionados de O, S, S(=O), S(=O)2 ou N.
[0054] “Heterocicloalquila de 4 a 7 membros” deve ser compreen- dida de significar um anel de “heterocicloalquila” saturado, monovalen- te, monocíclico como definido supra que contém 4, 5, 6 ou 7 átomos do anel.
[0055] Similarmente, “heterocicloalquila de 4 a 6 membros” deve ser compreendida no sentido de um anel de “heterocicloalquila” satu- rado, monovalente, monocíclico como definido supra que contém 4, 5 ou 6 átomos do anel.
[0056] No caso de R2 na fórmula (I) ou (Ia), dita heterocicloalquila de 4 a 7 membros ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros é, a não ser que indicado de outra maneira, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel, e selecionados do grupo que consiste em C1-C4 al- quila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, -NRaRb, COOR5 e oxo (=O); e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dita heterocicloalquila de 4 a 7 membros ou 4 a 6 membros, é substituído com Rc; sendo possível para dito grupo de heterocicloalquila de 4 a 7 membros ou de 4 a 6 membros estar ligado ao resto da molécula por meio de qualquer um dos átomos de carbono ou, se presente, um átomo de nitrogênio. Consequentemente, qual- quer átomo de nitrogênio do anel se presente em dito grupo de hetero- cicloalquila de 4 a 7 membros ou de 4 a 6 membros é apenas substitu- ído com Rc, se a valência normal do átomo designado sob as circuns- tâncias existentes não for excedida.
[0057] Particularmente, dita heterocicloalquila de 4 a 7 membros pode conter 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, e um ou dois dos heteroá- tomos ou grupos contendo heteroátomos acima mencionados contanto que o número total de átomos do anel não seja maior do que 7, mais particularmente dita heterocicloalquila pode conter 3, 4 ou 5 átomos de carbono, e um ou dois dos heteroátomos ou grupos contendo heteroá- tomos acima mencionados contanto que o número total de átomos do anel não seja maior do que 6 (uma “heterocicloalquila de 4 a 6 mem- bros”).
[0058] Particularmente, sem ser limitado a isso, dita heterocicloal- quila pode ser um anel de 4 membros, tal como uma azetidinila, oxetanila, ou um anel de 5 membros, tal como tetra-hidrofuranila, dio- xolinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, ou um anel de 6 membros, tal como tetra-hidropiranila, piperidinila, morfolinila, ditianila, tiomorfolinila, piperazinila, ou um anel de 7 membros, tal como um anel de diazepanila, por exemplo.
[0059] Particularmente, sem ser limitado a isso, dita heterocicloal- quila pode ser em uma modalidade mais preferida (3R)-tetra- hidrofuran-3-ila, (3S)-tetra-hidrofuran-3-ila, 4-metilmorfolin-2-ila, (2R)-
4-metilmorfolin-2-ila, (2S)-4-metilmorfolin-2-ila, 4-metilmorfolin-3-ila, (3R)-4-metilmorfolin-3-ila ou (3S)-4-metilmorfolin-3-ila, o mais preferí- vel (2R)-4-metilmorfolin-2-ila.
[0060] O termo "heterobicicloalquila de 6 a 12 membros" deve ser entendido de significar um radical de hidrocarboneto saturado, mono- valente, bicíclico em que o dois anéis compartilham um ou dois átomos do anel comuns, e em que dito radical de hidrocarboneto bicíclico con- tém 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e um, dois ou três heteroá- tomos ou grupos contendo heteroátomos independentemente selecio- nados de O, S, S(=O), S(=O)2 ou N, contanto que o número total de átomos do anel não seja maior do que 12. Dita heterobicicloalquila de 6 a 12 membros é, a não ser que indicado de outra maneira, opcio- nalmente substituída com um ou mais substituintes, que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel, e selecionados do grupo que consiste em C1-C4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, -NRaRb, COOR5 e oxo (=O); e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito heterobici- cloalquila de 6 a 12 membros, é substituído com Rc; sendo possível para dita heterobicicloalquila de 6 a 12 membros estar ligada ao resto da molécula por meio do qualquer um dos átomos de carbono ou, se presente, um átomo de nitrogênio. Consequentemente, qualquer áto- mo de nitrogênio do anel se presente em dito heterobicicloalquila de 6 a 12 membros é apenas substituído com Rc, se a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existentes não for excedida. Dita heterobicicoalquila de 6 a 12 membros é, por exemplo, azabici- clo[3.3.0]octila, azabiciclo[4.3.0]nonila, diazabiciclo[4.3.0]nonila, oxaza- biciclo[4.3.0]nonila, tiazabiciclo[4.3.0]nonila ou azabiciclo[4.4.0]decila.
[0061] Heteroespirocicloalquila e heterocicloalquila ligada com ponte, como definidas abaixo, também são incluías dentro do escopo de sua definição.
[0062] O termo "heteroespirocicloalquila" deve ser entendido no sentido de um radical de hidrocarboneto saturado, monovalente, bicí- clico em que o dois anéis compartilham um átomo do anel comum, e em que dito radical de hidrocarboneto bicíclico contém 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, e um, dois ou três heteroátomos ou grupos contendo heteroátomos independentemente selecionados de O, S, S(=O), S(=O)2, ou N, contanto que o número total de átomos do anel não seja maior do que 12. É possível para dita heteroespirocicloalquila ser ligada ao resto da molécula por meio de qualquer um dos átomos de carbono ou, se presente, um átomo de nitrogênio. Dita heteroespi- rocicloalquila é, por exemplo, azaespiro[2.3]hexila, azaespi- ro[3.3]heptila, oxaazaespiro[3.3]heptila, tiaazaespiro[3.3]heptila, oxa- espiro[3.3]heptila, oxazeaspiro[5.3]nonila, oxazaespiro[4.3]octila, oxa- zaespiro[5.5]undecila, diazaespiro[3.3]heptila, tiazaespiro[3.3]heptila, tiazaespiro[4.3]octila ou azaespiro[5.5]decila.
[0063] O termo "heterocicloalquila ligada com ponte" deve ser en- tendido de significar um radical de hidrocarboneto saturado, monova- lente, bicíclico em que o dois anéis compartilham dois átomos do anel comuns que não são imediatamente adjacentes, e em que dito radical de hidrocarboneto bicíclico contém 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de car- bono, e um, dois ou três heteroátomos ou grupos contendo heteroáto- mos independentemente selecionados de O, S, S(=O), S(=O)2 ou N, contanto que o número total de átomos do anel não seja maior do que
12. É possível para dita heterocicloalquila ligada com ponte ser ligada ao resto da molécula por meio do qualquer um dos átomos de carbono ou, se presente, um átomo de nitrogênio. Dita heterocicloalquila ligada com ponte é, por exemplo, azabiciclo[2.2.1]heptila, oxazabici- clo[2.2.1]heptila, tiazabiciclo[2.2.1]heptila, diazabiciclo[2.2.1]heptila, azabiciclo[2.2.2]octila, diazabiciclo[2.2.2]octila, oxazabici-
clo[2.2.2]octila, tiazabiciclo[2.2.2]octila, azabiciclo[3.2.1]octila, diazabi- ciclo[3.2.1]octila, oxazabiciclo[3.2.1]octila, tiazabiciclo[3.2.1]octila, aza- biciclo[3.3.1]nonila, diazabiciclo[3.3.1]nonila, oxazabiciclo[3.3.1]nonila, tiazabiciclo[3.3.1]nonila, azabiciclo[4.2.1]nonila, diazabici- clo[4.2.1]nonila, oxazabiciclo[4.2.1]nonila, tiazabiciclo[4.2.1]nonila, aza- biciclo[3.3.2]decila, diazabiciclo[3.3.2]decila, oxazabiciclo[3.3.2]decila, tiazabiciclo[3.3.2]decila ou azabiciclo[4.2.2]decila.
[0064] O termo “heteroarila” é entendido de significar um sistema de anel de hidrocarboneto monovalente, monocíclico ou bíciclico com pelo menos um anel aromático com o número de átomos do sistema de anel como especificado e em que um, dois ou três átomos do anel do sistema de anel de hidrocarboneto monovalente, monocíclico ou bicíclico são substituídos por um, dois ou três heteroátomos ou grupos contendo heteroátomos independentemente selecionados de O, S, S(=O), S(=O)2, ou N.
[0065] “Heteroarila de 5 a 10 membros” é compreendida no senti- do de uma heteroarila tendo 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos do anel (uma “heteroarila de 5 a 10 membros”) e em que um, dois ou três átomos do anel do sistema de anel de hidrocarboneto monovalente, monociclico ou bicíclico são substituídos por um, dois ou três heteroátomos ou grupos contendo heteroátomos independentemente selecionados de O, S, S(=O), S(=O)2, ou N. Particularmente, a heteroarila é seleciona- da de tienila, furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tia-4H- pirazolila etc. e seus derivados benzo, tais como, por exemplo, benzo- furanila, benzotienila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila, benzotriazolila, indazolila, indolila, isoindolila, etc.; ou piridinila, pirida- zinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, etc., e seus derivados benzo, tais como, por exemplo, quinolinila, quinazolinila, isoquinolinila, etc.; indolizinila, e seus derivados benzo; ou cinolinila, ftalazinila, quinazoli-
nila, quinoxalinila, etc.
[0066] No caso de R2 de fórmula (I) ou (Ia), dita heteroarila de 5 a 10 membros é, a não ser que indicado de outra maneira, opcionalmen- te substituída com um ou mais substituintes que são iguais ou diferen- tes, e selecionados do grupo que consiste em C1-C4-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, -NRaRb e –COOR5.
[0067] No caso de R2 de fórmula (I) ou (Ia), dita heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída como descrito acima, pode ser em particular substituída com C1-C2-alquila em qualquer N do anel, se presente.
[0068] No caso de A de fórmula (I) ou (Ia), dita heteroarila de 5 a 10 membros é, a não ser que indicado de outra maneira, opcionalmen- te substituída com um ou mais substituintes, que são iguais ou diferen- tes, e selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-C3-alquila e C1-C3-alcóxi, em que C1-C3-alquila e C1-C3-alcóxi são opcionalmente substituídos com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes.
[0069] No caso de A de fórmula (I) ou (Ia), uma “heteroarila de 5 ou 6 membros” é compreendida no sentido de uma heteroarila tendo 5 ou 6 átomos do anel e em que um, dois ou três átomos do anel do sis- tema de anel de hidrocarboneto são substituídos por um, dois ou três heteroátomos ou grupos contendo heteroátomos independentemente selecionados de O, S, S(=O), S(=O)2 ou N. Dita “heteroarila de 5 ou 6 membros” é, a não ser que indicado de outra maneira, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, que são iguais ou diferen- tes, e selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-C3-alquila e C1-C3-alcóxi, em que C1-C3-alquila e C1-C3 alcóxi são opcionalmente substituídos com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes.
[0070] Um grupo de heteroarila de 5 membros é preferivelmente selecionado de tienila, furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tia- 4H-pirazolila.
[0071] Um grupo de heteroarila de 6 membros é de preferência selecionado de piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila.
[0072] Em particular, dita heteroarila de 5 ou 6 membros é opcio- nalmente substituída com preferivelmente um ou dois substituintes, que são iguais ou diferentes, e selecionados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor.
[0073] Em particular, dita heteroarila de 5 ou 6 membros é uma heteroarila de 6 membros com um ou dois átomos de nitrogênio e é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes, que são iguais ou diferentes, e selecionados de um átomo de flúor ou cloro, C1- C2-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor.
[0074] Preferivelmente dita heteroarila de 6 membros é CF3- pirimidinila, mais preferivelmente 2-CF3-pirimidin-5-ila. Também prefe- rível é CF3-piridazinila, o mais preferível 6-CF3-piridazin-3-ila.
[0075] Em general, e a não ser que de outra maneira mencionada, o termo “heteroarila” inclui todas as suas possíveis formas isoméricas, por exemplo, os seus isômeros posicionais. Assim, para algum exem- plo ilustrativo não restrito, o termo piridila inclui piridin-2-ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila; ou o termo pirimidinila inclui pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila e pirimidin-5-ila; ou o termo piridazinila inclui piridazin-3-ila e piridazin- 4-ila; ou o termo tiazolila inclui 1,3-tiazol-5-ila, 1,3-tiazol-4-ila e 1,3- tiazol-2-ila.
[0076] O termo “C1-C4” como utilizado em todo este texto deve ser entendido de significar um grupo tendo um número finito de átomos de carbono de 1 a 4, isto é, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, por exemplo, no contexto da definição de “C1-C4-alquila”, deve ser compreendido no sentido de um grupo alquila tendo um número finito de átomos de car- bono de 1 a 4, isto é, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
[0077] O termo “C2-C6” como utilizada em todo este texto deve ser entendido no sentido de um grupo tendo um número finito de átomos de carbono de 2 a 6, isto é, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, no contexto da definição de “C2-C6-alquila”, deve ser com- preendido de significar um grupo alquila tendo um número finito de átomos de carbono de 2 a 6, isto é, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Deve ficar ainda compreendido que dito termo “C2-C6” deve ser inter- pretado como qualquer subfaixa compreendida, por exemplo, C2-C6 , C3-C5 , C3-C4 , C2-C3 , C2-C4 , C2-C5 ; particularmente C2-C3.
[0078] O termo “C1-C3” como utilizada no contexto da definição “C1-C3-alcóxi” deve ser entendido de significar um grupo alcóxi, tendo um número finito de átomos de carbono de 1 a 3, isto é, 1, 2 ou 3 áto- mos de carbono.
[0079] O mesmo se aplica a outra “alquila”, alquinila ou “alcóxi mencionada” conforme aqui mencionado e como deve ficar entendido por uma pessoa versada.
[0080] Deve ficar ainda entendido que, por exemplo, um termo "C1-C6" deve ser interpretado como qualquer subfaixa compreendida, por exemplo, C1-C6, C2-C3, C2-C6, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5; particularmente C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; mais particularmente C1-C4.
[0081] Da mesma forma, o mencionado acima se aplica a "C1-C4- alquila", "C1-C3-alquila", "C1-C3-alcóxi", "C1-C2-alquila" ou "C1-C2- alcóxi" opcionalmente substituído com 1 a 5 halogênios que são iguais ou diferentes.
[0082] Similarmente, conforme utilizado nesta invenção, o termo "C2-C6", conforme utilizado ao longo deste texto, por exemplo, no con- texto das definições de "C2-C6-alquinila", deve ficar entendido de signi- ficar um grupo alquinila tendo um número finito de átomos de carbono de 2 a 6, isto é, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Deve ficar entendi- do ainda que o referido termo "C2-C6" deve ser interpretado como qualquer subfaixa compreendida nesse lugar, por exemplo, C2-C6, C3- C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; particularmente C2-C3 e C2-C4.
[0083] Além disso, como aqui utilizado, o termo "C3-C7", como uti- lizado ao longo deste texto, deve ser entendido de significar um grupo tendo um número finito de átomos de carbono de 3 a 7, isto é, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, por exemplo, no contexto da definição de "C3-C7-cicloalquila", deve ficar entendido como significando um grupo cicloalquila tendo um número finito de átomos de carbono de 3 a 7, isto é, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono. Deve ficar entendido ainda que dito termo "C3-C7" deve ser interpretado como qualquer subfaixa compreendida, por exemplo, C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C7; particularmente C3-C6.
[0084] O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios no átomo designado são substituídos com uma seleção do grupo indi- cado, contanto que a valência normal do átomo designado nas cir- cunstâncias existentes não seja excedida e que a substituição resulte em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0085] O termo "opcionalmente substituído" significa que o número de substituintes pode ser zero. A menos que indicado de outra forma, os grupos opcionalmente substituídos podem ser substituídos com tan- tos substituintes opcionais quantos possam ser acomodados pela substituição de um átomo de hidrogênio com um substituinte não hi-
drogênio em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível. Normalmente, o número de substituintes opcionais (quando presentes) varia de 1 a 5, em particular de 1 a 3.
[0086] Como aqui utilizado, o termo "um ou mais", por exemplo, na definição dos substituintes dos compostos das fórmulas gerais da pre- sente invenção, é entendido no sentido de "um, dois, três, quatro ou cinco, particularmente um, dois, três ou quatro, mais particularmente um, dois ou três, ainda mais particularmente um ou dois”.
[0087] A invenção também inclui todas as variações isotópicas adequadas de um composto da invenção. Uma variação isotópica de um composto da invenção é definida como aquela em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo tendo o mesmo número atômi- co, mas uma massa atômica diferente da massa atômica geralmente ou predominantemente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em um composto da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre, flúor e cloro, tais como 2H (deutério), 3H (trítio), 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 33 34 35 36 18 36 S, S, S, S, Fe Cl, respectivamente. Certas variações isotópi- cas de um composto da invenção, por exemplo, aquelas em que um ou mais isótopos radioativos, tais como 3H ou 14 C, são incorporados, são úteis em estudos de distribuição de fármaco e/ou tecido do subs- 14 trato. Isótopos tritiados e de carbono 14, isto é, C, são particularmen- te preferidos por sua facilidade de preparação e capacidade de detec- ção. Além disso, a substituição com isótopos tal como o deutério pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes da maior esta- bilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou re- quisitos de dosagem reduzidos e, portanto, pode ser preferível em al- gumas circunstâncias. As variações isotópicas de um composto da in- venção podem geralmente ser preparadas por procedimentos conven- cionais conhecidos por uma pessoa versada na técnica, tais como pe-
los métodos ilustrativos ou pelas preparações descritas nos exemplos mais adiante utilizando variações isotópicas apropriadas de reagentes adequados.
[0088] Os isômeros ópticos podem ser obtidos através da resolu- ção das misturas racêmicas de acordo com processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos utilizando um ácido ou base opticamente ativo ou formação de diastereômeros cova- lentes. Exemplos de ácidos apropriados são os ácidos tartárico, diace- tiltartárico, ditoluoiltartárico e canforsulfônico. As misturas de diastere- oisômeros podem ser separadas nos seus diastereoisômeros individu- ais com base nas suas diferenças físicas e/ou químicas por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, através de cromatografia ou cris- talização fracionada. As bases ou ácidos opticamente ativos são então liberados dos sais diastereoméricos separados. Um processo diferente para a separação de isômeros ópticos envolve o uso de cromatografia de quiral (por exemplo, colunas de HPLC de quiral), com ou sem deri- vatização convencional, escolhida de forma otimizada para maximizar a separação dos enantiômeros. Colunas de HPLC de quiral adequa- das são fabricadas por Daicel, por exemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ entre muitos outros, todos rotineiramente selecionáveis. As separa- ções enzimáticas, com ou sem derivatização, também são úteis. As formas opticamente ativas de compostos de fórmula (I) podem igual- mente ser obtidas através das sínteses de quiral utilizando materiais de partida opticamente ativos.
[0089] A fim de limitar os diferentes tipos de isômeros uns dos ou- tros, é feita referência às IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
[0090] Além disso, os compostos podem existir como tautômeros.
[0091] Um composto de fórmula geral (I) inclui todos os tautôme- ros possíveis como tautômeros isolados, ou como qualquer mistura de ditos tautômeros, em qualquer proporção.
[0092] A presente invenção também se refere ao uso de formas úteis de compostos de fórmula (I), tais como metabólitos, hidratos, sol- vatos, pró-fármacos, sais, em particular sais farmaceuticamente acei- táveis e coprecipitados.
[0093] Onde a forma plural da palavra compostos, sais, polimorfos, hidratos, solvatos e semelhantes é utilizada nesta invenção, isso signi- fica também um único composto, sal, polimorfo, isômero, hidrato, sol- vato ou semelhantes.
[0094] Por "composto estável" ou "estrutura estável" entende-se um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isola- mento até um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formula- ção em um agente terapêutico eficaz.
[0095] Os compostos de fórmula (I) podem existir como um hidra- to, ou como um solvato, em que os compostos de fórmula (I) contêm solventes polares, em particular água, metanol ou etanol, por exemplo, como elemento estrutural da rede cristalina dos compostos. A quanti- dade de solventes polares, em particular água, pode existir em uma relação estequiométrica ou não estequiométrica. No caso de solvatos estequiométricos, por exemplo, um hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc., solvatos ou hidratos, respectiva- mente, são possíveis. Um composto de fórmula geral (I) inclui todos esses hidratos ou solvatos.
[0096] Além disso, os compostos de fórmula (I) podem existir na forma livre, por exemplo, como uma base livre, ou como um ácido li- vre, ou como um zwitteríon, ou pode existir na forma de um sal. O refe- rido sal pode ser qualquer sal, um sal de adição orgânico ou inorgâni- co, particularmente qualquer sal de adição orgânico ou inorgânico far- maceuticamente aceitável, normalmente utilizado em farmácia.
[0097] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de adição de ácido inorgânico ou orgânico relativamente não tóxico de compostos de fórmula (I). Por exemplo, ver S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Um sal farma- ceuticamente aceitável adequado dos compostos da presente inven- ção pode ser, por exemplo, um sal de adição de ácido de compostos de fórmula (I) carregando um átomo de nitrogênio, em uma cadeia ou em um anel, por exemplo, que é suficientemente básico, tal como um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico, tal como ácido clorí- drico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, bissulfúrico, fosfórico ou nítrico, por exemplo, ou com um ácido orgânico, tal como ácido fórmico, acéti- co, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiônico, butírico, hexa- nóico, heptanóico, undecanóico, láurico, benzóico, salicílico, 2-(4- hidroxibenzoil)benzóico, canfórico, cinâmico, ciclopentanopropiônico, diglucônico, 3-hidróxi-2-naftóico, nicotínico, pamóico, pectínico, persul- fúrico, 3-fenilpropiônico, pícrico, piválico, 2-hidroxietanossulfonato, ita- cônico, sulfâmico, trifluorometanossulfônico, dodecilsulfúrico, etanos- sulfônico, benzenossulfônico, para-toluenossulfônico, metanossulfôni- co, 2-naftalenossulfônico, naftalenodissulfônico, canforossulfônico, cí- trico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malônico, succínico, málico, adípíco, algínico, maleico, fumárico, D-glucônico, mandélico, ascórbi- co, glucoeptanóico, glicerofosfórico, aspártico, sulfossalicílico, hemis- sulfúrico ou tiociânico, por exemplo.
[0098] Além disso, outro sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) que é suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio sal ou um sal com uma base orgânica que proporciona um cá- tion fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com N-metil- glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, dicicloexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-
hidróxi-metil-aminometano, aminopropanodiol, base de sovak, 1- amino-2,3,4-butantriol. Adicionalmente, grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com tais agentes como haletos de alquilo inferior, tais como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila como sulfato de dimetila, dietila e dibutila; e sulfatos de diamila, haletos de cadeia longa, tais como clore- tos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila, haletos de aralquila como brometos de benzila e fenetila e outros.
[0099] Aqueles versados na técnica reconhecerão ainda que os sais de adição de ácido de compostos de fórmula (I) podem ser prepa- rados através da reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado por meio de qualquer um de vários métodos co- nhecidos. Alternativamente, os sais de metais alcalinos e alcalinos ter- rosos de compostos acídicos da invenção são preparados mediante a reação dos compostos da invenção com a base apropriada através de uma variedade de métodos conhecidos.
[00100] A presente invenção inclui todos os sais possíveis de com- postos de fórmula (I) como sais isolados, ou como qualquer mistura dos referidos sais, em qualquer proporção.
[00101] A não ser que indicado de outra maneira, os compostos de fórmula (I) também são referidos a isômeros, enantiômeros, diaste- reômeros, racematos, hidratos, solvatos ou um sal destes, ou uma mistura dos mesmos.
[00102] Como aqui utilizado, o termo "éster hidrolisável in vivo" é compreendido de significar um éster hidrolisável in vivo de um com- posto de fórmula (I) contendo um grupo carbóxi ou hidróxi, por exem- plo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no corpo humano ou animal para produzir o ácido ou álcool precursor. Os éste- res farmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxi incluem, por exemplo, alquila, cicloalquila e fenilalquila opcionalmente substituí-
da, em particular ésteres benzílicos, ésteres C1-C6 alcoximetílicos, por exemplo, metoximetila, ésteres C1-C6 alcanoiloximetílicos, por exem- plo, pivaloiloximetila, ésteres ftalidílicos, ésteres C3-C8 cicloalcóxi- carbonilóxi-C1-C6 alquílicos, por exemplo, 1-cicloexilcarboniloxietila; ésteres 1,3-dioxoleno-2-onilmetílicos, por exemplo, 5-metil-1,3- dioxolen-2-onilmetila; ésteres de C1-C6 alcoxicarboniloxietílicos, por exemplo, 1-metoxicarboniloxietila, e podem ser formados em qualquer grupo carbóxi nos compostos de fórmula (I). Um éster hidrolisável in vivo de um composto de fórmula (I) contendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfato e éteres [alfa]- aciloxialquílicos e compostos relacionados que, como um resultado da hidrólise in vivo da decomposição do éster, fornecem o grupo hidroxila precursor. Exemplos de éteres [alfa]-aciloxialquílicos incluem acetoxi- metóxi e 2,2-dimetilpropioniloximetóxi. Uma seleção de grupos de for- mação de éster hidrolisáveis in vivo para hidróxi incluem alcanoíla, benzoíla, fenilacetila e benzoíla e fenilacetila substituídas, alcoxicarbo- nila (para fornecer ésteres de alquil carbonato), dialquilcarbamoíla e N- (dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoíla (para fornecer carbamatos), dial- quilaminoacetila e carboxiacetila. A presente invenção cobre todos es- ses ésteres.
[00103] Além disso, a presente invenção inclui todas as possíveis formas cristalinas, ou polimorfos, de compostos de fórmula (I), como polimorfos isolados, ou como uma mistura de mais do que um polimor- fo, em qualquer proporção.
[00104] De acordo com a presente invenção, o termo Tosse Crôni- ca (CC) é entendido como tosse crônica com duração mais longa do que 8 semanas e descreve uma doença de tosse de populações de pacientes que sofrem de Tosse Crônica Idiopática (ICC), sinonimica- mente conhecida como Tosse Crônica Inexplicada (UCC) ou Tosse Crônica Refratária (RCC). A referida tosse crônica (CC) também é chamada de tosse crônica refratária ou inexplicada (RUCC).
[00105] De acordo com a presente invenção, o termo Tosse Crôni- ca (CC) é entendido como tosse crônica com duração mais longa do que 8 semanas, quando nenhuma causa pode ser identificada, ou Tosse Crônica Refratária RCC. A referida tosse crônica (CC) também é chamada de tosse crônica refratária ou inexplicada (RUCC).
[00106] De acordo com a presente invenção, a abreviação RUCC é utilizada para uma doença de tosse crônica conforme definido acima como tosse crônica (CC), também chamada de tosse crônica refratária ou inexplicada de acordo com a definição acima (ICC também conhe- cida como UCC), que é uma doença de tosse crônica em populações de pacientes que sofrem de ICC, também conhecida como UCC ou RCC.
[00107] Tosse crônica refratária refere-se à tosse crônica, que pode ser persistente após o diagnóstico e tratamento de condições relacio- nadas à tosse (tal como doença do refluxo gastroesofágico, asma (RCC).
[00108] Ao contrário do mencionado acima, o termo tosse crônica refratária e inexplicada conforme utilizado nesta invenção, refere-se a doenças de tosse em pacientes que sofrem de tosse crônica com du- ração maior do que a 8 semanas, quando nenhuma causa pode ser identificada, isto é, ICC também conhecida como UCC, e quando dita tosse persistir após a terapia com medicamentos comumente utiliza- dos para o tratamento da tosse (terapia empírica). Este é, portanto, considerado um subgrupo da ICC, também conhecida como UCC. O referido tipo de doença de tosse é descrito no decurso da presente in- venção sem utilizar qualquer abreviação.
[00109] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quanti- dade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para o tratamento de um estado doentio, é suficiente para efetuar esse tra-
tamento para o estado doentio. A "quantidade terapeuticamente efi- caz" irá variar dependendo do composto, estado doentio a ser tratado, a gravidade ou a doença tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a via e a forma de administração, a avaliação do profissional médico ou veterinário assistente e outros fatores.
[00110] "Tratar" ou "tratamento" de um estado doentio inclui: (i) ini- bir o estado doentio, isto é, interromper o desenvolvimento do estado doentio ou seus sintomas clínicos, ou (ii) aliviar o estado doentio, isto é, provocar regressão temporária ou permanente do estado doentio ou seus sintomas clínicos.
[00111] "Prevenir" ou "prevenção" de um estado doentio inclui fazer com que os sintomas clínicos do estado doentio não se desenvolvam em um indivíduo que pode estar exposto ou predisposto ao estado do- entio, mas ainda não experimenta ou apresenta sintomas do estado doentio. Por exemplo, tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio res- piratório inclui tratar ou prevenir os sintomas do distúrbio, tais como tosse e/ou desejo de tossir associados com uma doença respiratória.
[00112] "Método de tratamento" ou "uso de um composto de fórmu- la geral (I)" ou "composto de fórmula geral (I) para o uso no tratamento ou profilaxia" inclui o tratamento de Tosse Crônica (CC), Fibrose Pul- monar Idiopática (IPF), Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD) e asma com compostos de fórmula geral (I). Além disso, inclui um tra- tamento de longo prazo ou profilaxia de Tosse Crônica (CC), Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF), Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD) e asma com o composto de fórmula geral (I). Um tratamento oral ou profilaxia de tosse crônica (CC), fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma com um composto de fórmula geral (I) também está incluído. Além disso, inclui um tratamento de longo prazo e oral ou profilaxia de Tosse Crônica (CC), Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF), Doença Pulmonar Obstrutiva
Crônica (COPD) e asma com um composto de fórmula geral (I).
[00113] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção cobre o uso de compostos de fórmula geral (I) para o tratamento ou profilaxia de Tosse Crônica (CC), Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF), Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD) e asma.
[00114] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção refe- re-se ao uso de compostos de fórmula geral (I) para o tratamento e profilaxia de Tosse Crônica (CC).
[00115] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção refe- re-se ao uso de compostos de fórmula geral (I) para o tratamento e profilaxia de tosse crônica refratária ou inexplicada (RUCC).
[00116] De acordo com outro aspecto, a presente invenção refere- se ao uso de compostos de fórmula geral (I) para o tratamento ou pro- filaxia de Tosse Crônica Idiopática (ICC) também conhecida como Tosse Crônica Inexplicada (UCC).
[00117] De acordo com outro aspecto, a presente invenção refere- se ao uso de compostos de fórmula geral (I) para o tratamento ou pro- filaxia de Tosse Crônica Refratária (RCC).
[00118] De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção se refere ao uso de compostos de fórmula geral (I) para o tratamento de longo prazo de Tosse Crônica (CC), Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF), Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD) e asma.
[00119] De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de compostos de fórmula geral (I) para o tratamento oral ou profilaxia oral de Tosse Crônica (CC), Fibrose Pulmonar Idiopá- tica (IPF), Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD) e asma.
[00120] De acordo com um quarto aspecto, a presente invenção se refere ao uso de compostos de fórmula geral (I) para o tratamento de longo prazo e oral de Tosse Crônica (CC), Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF), Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD) e asma.
[00121] De acordo com um quinto aspecto, a presente invenção re- fere-se ao uso de compostos de fórmula geral (I) para o tratamento longo prazo e oral de Tosse Crônica (CC).
[00122] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção refe- re-se ao uso de compostos de fórmula geral (I) para tratamento de longo prazo e oral de tosse refratária ou inexplicável (RUCC).
[00123] De acordo com um sexto aspecto, a presente invenção re- fere-se ao uso de compostos de fórmula geral (I) para o tratamento de longo prazo e oral de Tosse Crônica Idiopática (ICC), também conhe- cida como Tosse Crônica Inexplicada (UCC).
[00124] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção refe- re-se ao uso de compostos de fórmula geral (I) para o tratamento de longo prazo e oral de tosse crônica refratária (RCC).
[00125] De acordo com um sétimo aspecto, a presente invenção cobre um método de tratamento ou profilaxia de tosse crônica (CC), fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma em um indivíduo com sua necessidade.
[00126] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção co- bre um método de tratamento ou profilaxia de tosse crônica (CC) em um indivíduo com sua necessidade.
[00127] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção co- bre um método de tratamento ou profilaxia de tosse crônica refratária ou inexplicada (RUCC) em um indivíduo com sua necessidade.
[00128] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção co- bre um método de tratamento ou profilaxia de Tosse Crônica Idiopática (ICC), também conhecida como Tosse Crônica Inexplicada (UCC), em um indivíduo com sua necessidade.
[00129] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção co- bre um método de tratamento ou profilaxia de tosse crônica refratária (RCC) em um indivíduo com sua necessidade.
[00130] De acordo com um oitavo aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento de longo prazo de tosse crônica (CC), fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma em um indivíduo com sua necessidade.
[00131] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento de longo prazo de tosse crônica (CC) em um indivíduo com sua necessidade.
[00132] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento de longo prazo de tosse crônica re- fratária ou inexplicada (RUCC) em um indivíduo com sua necessidade.
[00133] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento de longo prazo de Tosse Crônica Idiopática (ICC), também conhecida como Tosse Crônica Inexplicada (UCC) em um indivíduo com sua necessidade.
[00134] De acordo com outro aspecto, a presente invenção se refe- re a um método de tratamento de longo prazo de tosse crônica refratá- ria (RCC) em um indivíduo com sua necessidade.
[00135] De acordo com um nono aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento oral ou profilaxia oral de tosse crô- nica (CC), fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença pulmonar obstruti- va crônica (COPD) e asma em um indivíduo com sua necessidade.
[00136] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção refe- re-se a um método de tratamento oral ou profilaxia oral de tosse crôni- ca (CC) em um indivíduo com sua necessidade.
[00137] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento oral ou profilaxia oral de tosse crô- nica refratária ou inexplicada (RUCC) em um indivíduo com sua ne- cessidade.
[00138] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento oral ou profilaxia oral de Tosse Crô-
nica Idiopática (ICC), também conhecida como Tosse Crônica Inexpli- cada (UCC) em um indivíduo com sua necessidade.
[00139] De acordo com outro aspecto, a presente invenção se refe- re a um método de tratamento oral ou profilaxia oral de tosse crônica refratária (RCC) em um indivíduo com sua necessidade.
[00140] De acordo com um décimo aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento de longo prazo e oral de tosse crô- nica (CC), fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença pulmonar obstruti- va crônica (COPD) e asma em um indivíduo com sua necessidade.
[00141] De acordo com um décimo primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento de longo prazo e oral de tosse crônica (CC) em um indivíduo com sua necessidade.
[00142] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento de longo prazo e oral de tosse crô- nica refratária ou inexplicada (RUCC) em um indivíduo com sua ne- cessidade.
[00143] De acordo com outro aspecto, a presente invenção se refe- re a um método de tratamento de longo prazo e oral de Tosse Crônica Idiopática (ICC), também conhecida como Tosse Crônica Inexplicada (UCC) em um indivíduo com sua necessidade.
[00144] De acordo com outro aspecto, a presente invenção se refe- re a um método de tratamento de longo prazo e oral de tosse crônica refratária (RCC) em um indivíduo com sua necessidade.
[00145] Um método de acordo com a invenção compreende a ad- ministração ao indivíduo com sua necessidade de uma quantidade efi- caz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo. O método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
[00146] Uma modalidade preferida da invenção refere-se a um mé- todo de tratamento de longo prazo e oral ou profilaxia de tosse crônica refratária ou inexplicada (RUCC) em um indivíduo com sua necessida- de através da administração de uma quantidade eficaz de um compos- to de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00147] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no tratamento de longo prazo e oral ou profilaxia de tosse crônica refratária ou inexplicada (RUCC).
[00148] Outra modalidade preferida da invenção refere-se a um composto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de longo prazo e oral ou profilaxia de tosse crônica refratária ou inexplicada (RUCC).
[00149] Outra modalidade preferida da invenção refere-se a um mé- todo de tratamento de longo prazo e oral ou profilaxia de uma doença de tosse crônica definida pelos termos selecionados do grupo que consiste em Tosse Crônica Idiopática (ICC), Tosse Crônica Inexplicá- vel (UCC) e Tosse Crônica Refratária (RCC) com um composto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00150] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no tratamento de longo prazo e oral ou profilaxia de uma doença de tosse crônica definida pelos termos selecionados do grupo que consiste em tosse crônica Idiopática (ICC), tosse crônica inexplicável (UCC) e tosse crônica refratária (RCC).
[00151] Outra modalidade preferida da invenção refere-se a um composto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de longo prazo e oral ou profilaxia de tosse crônica refratária ou inexplicada (RUCC).
[00152] A presente invenção refere-se ainda ao uso de composi- ções farmacêuticas e combinações compreendendo os compostos de fórmula geral (I) para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúr-
bios que estão associados com a sensibilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento de Tosse Crônica, Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF), Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD) e asma.
[00153] A presente invenção ainda se refere ao uso de compostos da fórmula geral (Ia), 1
R 3
S O R H N N A
H 2 OR (Ia) em que A, R1, R2 e R3 possuem os significados como definidos na fór- mula (I), preferivelmente R3 representa C1-C4-alquila, mais preferivel- mente metila; ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solvato, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tra- tamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensibilização de fibras nervosas, em particular para o trata- mento de Tosse crônica, Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00154] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que A representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente subs- tituída, preferivelmente uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída; e em que R1, R2 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00155] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente subs- tituída, preferivelmente uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída; e em que R1, R2 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00156] Adicionalmente, uma modalidade da presente invenção re- fere-se a um método para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que R1 representa C1-C4-alquila, preferivelmente metila ou etila; e em que A, R2 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00157] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo de uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que R1 representa C1-C4-alquila, preferivelmente metila ou etila; e em que A, R2 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (Ia),
ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00158] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que R1 representa um átomo de halogênio, preferivelmente cloro; e em que A, R2 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00159] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que R1 representa um átomo de halogênio, preferivelmente cloro; e em que A, R2 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00160] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen-
te compostos de fórmula geral (Ia), em que R3 representa C1-C4- alquila, preferivelmente metila; e em que R1, R2 e A possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00161] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que R2 representa -C2-C4-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4- cicloalquila, -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), ou -C2-C4- alquinila; e em que ditos -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4-cicloalquila e -(CH2)q- (heterocicloalquila de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qual- quer átomo de carbono do anel; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc; q representa um número inteiro de 0; e em que A, Rc, R1 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00162] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4- cicloalquila, -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), ou -C2-C4- alquinila; e em que ditos -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4-cicloalquila e -(CH2)q- (heterocicloalquila de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qual- quer átomo de carbono do anel; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc; q representa um número inteiro de 0; e em que A, Rc, R1 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00163] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que R2 representa -C2-C4-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4- cicloalquila, -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), ou -C2-C4- alquinila; e em que ditos -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4-cicloalquila e -(CH2)q- (heterocicloalquila de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qual-
quer átomo de carbono do anel; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc; q representa um número inteiro de 0; e em que A, Rc, R1 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00164] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4- cicloalquila, -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), ou -C2-C4- alquinila; e em que ditos -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4-cicloalquila e -(CH2)q- (heterocicloalquila de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qual- quer átomo de carbono do anel; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc; q representa um número inteiro de 0; e em que A, Rc, R1 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00165] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros); e em que (CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é opcionalmente substitu- ído com um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc; e em que -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é preferivelmente –(CH2)q-morfolinila; e q representa um número inteiro de 1; e em que A, Rc, R1 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00166] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que R2 representa –(CH2)q-morfolinila, em que o átomo de nitrogênio do anel é substituído com Rc; e Rc representa metila; q representa um número inteiro de 1; e em que A, R1 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00167] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros); e em que (CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é opcionalmente substitu- ído com um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é substituído com Rc; e em que -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é preferivelmente –(CH2)q-morfolinila; e q representa um número inteiro de 1; e em que A, Rc, R1 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00168] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que R2 representa –(CH2)q-morfolinila, em que o átomo de nitrogênio do anel é substituído com Rc; e
Rc representa metila; q representa um número inteiro de 1; e em que A, R1 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00169] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que R2 representa -C2-C4-alquil-OH; e em que A, R1 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00170] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo de uso dos compostos de fórmula geral (Ia), em que R2 representa -C2-C4-alquil-OH; e em que A, R1 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila-
xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00171] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que A representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente subs- tituída, preferivelmente uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída; e R1 representa C1-C4-alquila, preferivelmente metila ou etila; e em que R2 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fór- mula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00172] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente subs- tituída, preferivelmente uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída; e R1 representa C1-C4-alquila, preferivelmente metila ou etila; e em que R2 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fór- mula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00173] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que A representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente subs- tituída, preferivelmente uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída; e R1 representa um átomo de halogênio, preferivelmente cloro; e em que R2 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fór- mula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00174] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de general fórmula (Ia), em que A representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente subs- tituída, preferivelmente uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída; e R1 representa um átomo de halogênio, preferivelmente cloro; e em que R2 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fór- mula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00175] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen-
te compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente subs- tituída, preferivelmente uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída; e R3 representa C1-C4-alquila, preferivelmente metila; e em que R1 e R2 possuem o mesmo significado como definido na fór- mula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00176] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente subs- tituída, preferivelmente uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída; R1 representa C1-C4-alquila, preferivelmente metila ou etila; e R3 representa C1-C4-alquila, preferivelmente metila; e em que R2 possui o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00177] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé-
todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente subs- tituída, preferivelmente uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída; R1 representa um átomo de halogênio, preferivelmente cloro; e R3 representa C1-C4-alquila, preferivelmente metila; e em que R2 possui o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00178] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente subs- tituída, preferivelmente uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída; R1 representa C1-C4-alquila, preferivelmente metila ou etila; R2 representa -C2-C4-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4- cicloalquila, -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinila; e em que ditos -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4-cicloalquila e -(CH2)q- (heterocicloalquila de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qual- quer átomo de carbono do anel; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é substituído com Rc; R3 representa C1-C4-alquila, preferivelmente metila; e q representa um número inteiro de 0, em que Rc é definido como na fórmula (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00179] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente subs- tituída, preferivelmente uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída; R1 representa C1-C4-alquila, preferivelmente metila ou etila; R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4- cicloalquila, -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinila; e em que ditos -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4-cicloalquila e -(CH2)q- (heterocicloalquila de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qual- quer átomo de carbono do anel; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é substituído com Rc; e R3 representa C1-C4-alquila, preferivelmente metila; e q representa um número inteiro de 0,
em que Rc é definido como na fórmula (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00180] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente subs- tituída, preferivelmente uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída; R1 representa C1-C4-alquila, preferivelmente metila ou etila; R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros); e em que (CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é opcionalmente substitu- ído com um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc; em que -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 mem- bros) é preferivelmente –(CH2)q-morfolinila; R3 representa C1-C4-alquila, preferivelmente metila; e q representa um número inteiro de 1; em que Rc é definido como na fórmula (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00181] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente subs- tituída, preferivelmente uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída; R1 representa C1-C4-alquila, preferivelmente metila ou etila; R2 representa –(CH2)q-morfolinila, em que o átomo de nitrogênio do anel é substituído com Rc; e Rc representa metila; R3 representa C1-C4-alquila, preferivelmente metila; e q representa um número inteiro de 1; ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00182] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente subs- tituída, preferivelmente uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída; R1 representa um átomo de halogênio, preferivelmente cloro; R2 representa -C2-C4-alquil-OH, preferivelmente 3-hidroxibutan-2-ila; R3 representa C1-C4-alquila, preferivelmente metila; ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00183] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa heteroarila de 5 ou 6 membros pelo menos contendo um ou dois átomos de nitrogênio, preferivelmente uma heteroarila de 6 membros com um ou dois átomos de nitrogênio, em que dita heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituí- da uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substi- tuinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcio- nalmente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opci- onalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa metila ou etila; R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquil) não substituí- do, C3-C4-cicloalquila não substituída, (CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) não substituído, ou -C2-C4-alquinila; R3 representa metila; e q representa um número inteiro de 0, ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00184] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te compostos de fórmula geral (Ia), em que
A representa heteroarila de 5 ou 6 membros pelo menos contendo um ou dois átomos de nitrogênio, preferivelmente uma heteroarila de 6 membros com um ou dois átomos de nitrogênio, em que dita heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituí- da uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substi- tuinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcio- nalmente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opci- onalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa metila ou etila; R2 representa (CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) opcional- mente substituído, em que -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 mem- bros) é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc; em que -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 mem- bros) é preferivelmente –(CH2)q-morfolinila; R3 representa metila; e q representa um número inteiro de 1, em que Rc é definido como na fórmula (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00185] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa heteroarila de 5 ou 6 membros pelo menos contendo um ou dois átomos de nitrogênio, preferivelmente uma heteroarila de 6 membros com um ou dois átomos de nitrogênio, em que dita heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituí- da uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substi- tuinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcio- nalmente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opci- onalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa metila ou etila; R2 representa –(CH2)q-morfolinila, em que o átomo de nitrogênio do anel é substituído com Rc como definido na fórmula (I), preferivelmente substituído com metila; R3 representa metila; e q representa um número inteiro de 1, ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00186] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa heteroarila de 5 ou 6 membros pelo menos contendo um ou dois átomos de nitrogênio, preferivelmente uma heteroarila de 6 membros com um ou dois átomos de nitrogênio, em que dita heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituí- da uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substi- tuinte selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcio- nalmente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opci- onalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor;
R1 representa um átomo de cloro; R2 representa -C2-C4-alquil-OH, preferivelmente 3-hidroxibutan-2-ila; e R3 representa metila, ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00187] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que A representa pirimidinila, piridazinila, piridinila, pirazinila, tiazolila ou tiadiazolila, de preferência pirimidinila, piridazinila, tiazolila ou tiadi- azolila, mais preferivelmente pirimidinila, piridazinila ou tiadiazolila, em que ditas pirimidinila, piridazinila, piridinila, pirazinila, tiazolil e tiadi- azolila são opcionalmente substituídas; e em que R1, R2 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00188] Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa pirimidinila, piridazinila, piridinila, pirazinila, tiazolila ou tiadiazolila, de preferência pirimidinila, piridazinila, tiazolila ou tiadi- azolila, mais preferivelmente pirimidinila, piridazinila ou tiadiazolila, em que ditas pirimidinila, piridazinila, piridinila, pirazinila, tiazolila e tiadi-
azolila são opcionalmente substituídas; e em que R1, R2 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00189] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que A representa CF3-pirimidinila, preferivelmente 2-CF3-pirimidin-5-ila; e em que R1, R2 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00190] Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa CF3-pirimidinila, preferivelmente 2-CF3-pirimidin-5-ila; e em que R1, R2 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00191] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que A representa CF3-piridazinila, preferivelmente 6-CF3-piridazin-3-ila; e em que R1, R2 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00192] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa CF3-piridazinila, preferivelmente 6-CF3-piridazin-3-ila; e em que R1, R2 e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00193] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo de uso dos compostos de fórmula geral (I), em que R2 representa ciclopropilmetila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidrofuran- 2-ilmetila, tetra-hidrofuran-3-ilmetila, prop-2-in-1-ila, but-2-in-1-ila, oxetan-3-ila, tetra-hidropiran-4-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetila, piri- din-4-ila, piridin-3-ila, 1,3,4-tiadiazol-2-ila, 1,3‐tiazol‐2‐ila, 2,2-dimetil-2- metoxietila, metoxietila, piperidin-4-ila, pirrolidin-3-ila ou azetidin-3-ila que são opcionalmente substituídas, preferivelmente ciclopropilmetila não substituída, oxetan-3-ila não substituída, tetra-hidrofuran-3-ila não substituída; e em que R1, A e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00194] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que R2 representa 3-hidroxibutan-2-ila, prop-2-in-1-ila, but-2-in-1-ila, 2,2- dimetil-2-metoxietila, metoxietila; ou ciclopropilmetila, tetra-hidrofuran- 3-ila, tetra-hidrofuran-2-ilmetila, tetra-hidrofuran-3-ilmetila, oxetan-3-ila, tetra-hidropiran-4-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetila, (4-metilmorfolin-2- il)metila, piridin-4-ila, piridin-3-ila, 1,3,4-tiadiazol-2-ila, 1,3‐tiazol‐2‐ila, piperidin-4-ila, pirrolidin-3-ila ou azetidin-3-ila que são opcionalmente substituídas, preferivelmente ciclopropilmetila não substituída, oxetan-3-ila não substituída, (3R)-tetra-hidrofuran-3-ila não substituída, (3S)-tetra- hidrofuran-3-ila não substituída, [(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metila, [(2S)- 4-metilmorfolin-2-il]metila, (2R,3R)-3-hidroxibutan-2-ila, (2S,3S)-3- hidroxibutan-2-ila, (2S,3R)-3-hidroxibutan-2-ila ou (2R,3S)-3- hidroxibutan-2-ila; e em que R1, A e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00195] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que R2 representa ciclopropilmetila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidrofuran- 2-ilmetila, tetra-hidrofuran-3-ilmetila, prop-2-in-1-ila, but-2-in-1-ila, oxetan-3-ila, tetra-hidropiran-4-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetila, piri- din-4-ila, piridin-3-ila, 1,3,4-tiadiazol-2-ila, 1,3‐tiazol‐2‐ila, 2,2-dimetil-2- metoxietila, metoxietila, piperidin-4-ila, pirrolidin-3-ila ou azetidin-3-ila que são opcionalmente substituídas, preferivelmente ciclopropilmetila não substituída, oxetan-3-ila não substituída, não substituído tetra- hidrofuran-3-ila; e em que R1, A e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00196] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que R2 representa 3-hidroxibutan-2-ila, prop-2-in-1-ila, but-2-in-1-ila, 2,2- dimetil-2-metoxietila, metoxietila; ou ciclopropilmetila, tetra-hidrofuran- 3-ila, tetra-hidrofuran-2-ilmetila, tetra-hidrofuran-3-ilmetila, oxetan-3-ila, tetra-hidropiran-4-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetila, (4-metilmorfolin-2- il)metila, piridin-4-ila, piridin-3-ila, 1,3,4-tiadiazol-2-ila, 1,3‐tiazol‐2‐ila, piperidin-4-ila, pirrolidin-3-ila ou azetidin-3-ila que são opcionalmente substituídas, preferivelmente ciclopropilmetila não substituída, oxetan-3-ila não substituída, (3R)-tetra-hidrofuran-3-ila não substituída, (3S)-tetra- hidrofuran-3-ila não substituída, [(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metila, [(2S)- 4-metilmorfolin-2-il]metila, (2R,3R)-3-hidroxibutan-2-ila, (2S,3S)-3- hidroxibutan-2-ila, (2S,3R)-3-hidroxibutan-2-ila ou (2R,3S)-3- hidroxibutan-2-ila; e em que R1, A e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00197] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula (I), em que R2 representa tetra-hidrofuran-3-ila não substituída ou oxetan- 3-ila não substituída; e em que R1, A e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00198] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula (I), em que R2 representa (3R)-tetra-hidrofuran-3-ila não substituída, (3S)-tetra-
hidrofuran-3-ila ou oxetan-3-ila não substituída; e em que R1, A e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00199] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula (I), em que R2 representa (3R)-tetra-hidrofuran-3-ila não substituída; e em que R1, A e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00200] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula (I), em que R2 representa [(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metila, (2R,3R)-3-hidroxibutan- 2-ila ou (2S,3S)-3-hidroxibutan-2-ila; e em que R1, A e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila-
xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00201] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula (I), em que R2 representa [(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metila; e em que R1, A e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00202] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula (I), em que R2 representa (2R,3R)-3-hidroxibutan-2-ila ou (2S,3S)-3-hidroxibutan- 2-ila; e em que R1, A e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00203] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula (Ia), em que R2 representa tetra-hidrofuran-3-ila não substituída ou oxetan-3-ila não substituída; e em que R1, A e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00204] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula (Ia), em que R2 representa (3R)-tetra-hidrofuran-3-ila não substituída, (3S)-tetra- hidrofuran-3-ila ou oxetan-3-ila não substituída; e em que R1, A e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00205] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula (Ia), em que R2 representa (3R)-tetra-hidrofuran-3-ila não substituída; e em que R1, A e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00206] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula (Ia), em que R2 representa [(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metila, (2R,3R)-3-hidroxibutan- 2-ila ou (2S,3S)-3-hidroxibutan-2-ila; e em que R1, A e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00207] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula (Ia), em que R2 representa [(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metila; e em que R1, A e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00208] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula (Ia), em que R2 representa (2R,3R)-3-hidroxibutan-2-ila ou (2S,3S)-3-hidroxibutan- 2-ila; e em que R1, A e R3 possuem o mesmo significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva-
to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00209] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa metila ou etila; e em que R2 e R3 possuem o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00210] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional-
mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa metila ou etila; e em que R2 e R3 possuem o significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00211] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te aos compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R3 representa um grupo metila; e em que R1 e R2 possuem o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00212] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R2 representa -C2-C4-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4- cicloalquila, -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), ou -C2-C4- alquinila; em que ditos -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4-cicloalquila e -(CH2)q- (heterocicloalquila de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qual- quer átomo de carbono do anel, e selecionados do grupo que consiste em C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de ha- logênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, -NRaRb e –COOR5; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogê- nio do anel, se presente em dito -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc; e q representa um número inteiro de 0; e em que Rc, R1 e R3 possuem o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00213] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4- cicloalquila, -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinila; em que ditos -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4-cicloalquil e -(CH2)q- (heterocicloalquila de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qual- quer átomo de carbono do anel, e selecionados do grupo que consiste em C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de ha- logênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, -NRaRb e –COOR5; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogê- nio do anel, se presente em dito -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc; e q representa um número inteiro de 0; e em que Rc, R1 e R3 possuem o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00214] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R2 representa -C2-C4-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4- cicloalquila, -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinila; em que ditos -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4-cicloalquial e -(CH2)q- (heterocicloalquila de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qual- quer átomo de carbono do anel, e selecionados do grupo que consiste em C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de ha- logênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, -NRaRb e –COOR5; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogê- nio do anel, se presente em dito -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc; e q representa um número inteiro de 0; e em que Rc, R1 e R3 possuem o significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00215] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituída com 1 a 5 átomos de flúor; R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4- cicloalquila, -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinila; em que ditos -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4-cicloalquil e -(CH2)q- (heterocicloalquila de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qual- quer átomo de carbono do anel, e selecionados do grupo que consiste em C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de ha- logênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, -NRaRb e –COOR5; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogê- nio do anel, se presente em dito -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc ;e q representa um número inteiro de 0; e em que Rc, R1 e R3 possuem o significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00216] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros); e em que (CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é opcionalmente substitu- ído com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel, e selecionado do grupo que con- siste em C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, - NRaRb e –COOR5; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc; e em que dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é preferivelmente -(CH2)q-morfolinila; e q representa um número inteiro de 1; e em que Rc, R1 e R3 possuem o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00217] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé-
todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R2 representa -(CH2)q-morfolinila, em que o átomo de nitrogênio do anel é substituído com Rc; e Rc representa metila; e q representa um número inteiro de 1; e em que R1 e R3 possuem o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00218] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros); e em que
(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é opcionalmente substitu- ído com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel, e selecionado do grupo que con- siste em C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, - NRaRb e –COOR5; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc; e em que dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é preferivelmente -(CH2)q-morfolinila; e q representa um número inteiro de 1; e em que Rc, R1 e R3 possuem o significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00219] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R2 representa -(CH2)q-morfolinila, em que o átomo de nitrogênio do anel é substituído com Rc; e
Rc representa metila; e q representa um número inteiro de 1; e em que R1 e R3 possuem o significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00220] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R2 representa –C2-C4-alquil-OH; e em que R1 e R3 possuem o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00221] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que
A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R2 representa –C2-C4-alquil-OH; e em que R1 e R3 possuem o significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00222] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te aos compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C 1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa metila ou etila; R3 representa metila; e em que R2 possui o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva-
to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00223] Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmente aos compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C 1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa cloro; R3 representa metila; e em que R2 possui o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00224] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te aos compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C 1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R3 representa metila; R2 representa –C2-C4-alquil-OR4, CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4- cicloalquila, -(CH2)q-(4 a 6 membros heterocicloalquil) ou -C2-C4- alquinila, em que ditos -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4-cicloalquil e -(CH2)q- (heterocicloalquila de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, em qualquer átomo de carbono do anel, com um substituinte selecionado de C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, -NRaRb ou –COOR5; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc ; e q representa um número inteiro de 0; e em que Rc e R1 possuem o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00225] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te aos compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C 1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R3 representa metila; R2 representa –C2-C3-alquil-OR4, CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4- cicloalquila, -(CH2)q-(4 a 6 membros heterocicloalquil) ou -C2-C4- alquinila, em que ditos -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4-cicloalquila e -(CH2)q- (heterocicloalquila de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, em qualquer átomo de carbono do anel com um substituinte selecionado de C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, -NRaRb ou –COOR5; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc ; e em que Rc e R1 possuem o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00226] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te aos compostos de fórmula geral (Ia), em que
A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C 1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R3 representa metila; R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros); e em que (CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é opcionalmente substitu- ído com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel, e selecionado do grupo que con- siste em C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, - NRaRb e –COOR5; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc; e em que dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é preferivelmente -(CH2)q-morfolinila; q representa um número inteiro de 1; e em que Rc e R1 possuem o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00227] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen-
te aos compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C 1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R3 representa metila; R2 representa -(CH2)q-morfolinila, em que o átomo de nitrogênio do anel é substituído com Rc; e Rc representa metila; q representa um número inteiro de 1; e em que R1 possui o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00228] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te aos compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C 1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor;
R3 representa metila; R2 representa C2-C4-alquil-OH, preferivelmente 3-hidroxibutan-2-ila; e em que R1 possui o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00229] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila, em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C 1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa metila ou etila; R2 representa –C2-C4-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4- cicloalquila, -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinila, em que ditos -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4-cicloalquil e -(CH2)q- (heterocicloalquila de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qual- quer átomo de carbono do anel, e selecionados do grupo que consiste em C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de ha- logênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, -NRaRb e –COOR5; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogê- nio do anel, se presente em dito -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc ; e q representa um número inteiro de 0; e em que Rc e R3 possuem o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00230] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo de uso dos compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila, em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C 1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa metila ou etila; R2 representa –C2-C4-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4- cicloalquila, -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinila, em que ditos -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4-cicloalquila e -(CH2)q- (heterocicloalquila de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qual- quer átomo de carbono do anel, e selecionados do grupo que consiste em C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de ha- logênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, -NRaRb e –COOR5; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogê-
nio do anel, se presente em dito -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc ; e q representa um número inteiro de 0; e em que Rc e R3 possuem o significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00231] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila, em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa metila ou etila; R2 representa –C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4- cicloalquila, -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinila, em que ditos -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4-cicloalquil e -(CH2)q- (heterocicloalquila de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qual- quer átomo de carbono do anel, e selecionados do grupo que consiste em C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de ha- logênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, -NRaRb e –COOR5; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogê- nio do anel, se presente em dito -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc ; e q representa um número inteiro de 0; e em que Rc e R3 possuem o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00232] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila, em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa metila ou etila; R2 representa –C2-C3-alquil-OR4, -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4- cicloalquila, -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) ou -C2-C4- alquinila, em que ditos -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4-cicloalquil e -(CH2)q- (heterocicloalquila de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qual- quer átomo de carbono do anel, e selecionados do grupo que consiste em C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de ha-
logênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, -NRaRb e –COOR5; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogê- nio do anel, se presente em dito -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc ; e q representa um número inteiro de 0; e em que Rc e R3 possuem o significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00233] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila, em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C 1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa metila ou etila; R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros); e em que (CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é opcionalmente substitu- ído com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel, e selecionado do grupo que con- siste em C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, - NRaRb e –COOR5; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc; e em que dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é preferivelmente -(CH2)q-morfolinila; q representa um número inteiro de 1; e em que Rc e R3 possuem o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00234] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila, em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C 1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa metila ou etila; R2 representa -(CH2)q-morfolinila, em que o átomo de nitrogênio do anel é substituído com Rc; e Rc representa metila; q representa um número inteiro de 1; e em que R3 possui o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00235] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila, em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C 1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa metila ou etila; R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros); e em que (CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é opcionalmente substitu- ído com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel, e selecionado do grupo que con- siste em C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, - NRaRb e –COOR5; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc; e em que dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é preferivelmente -(CH2)q-morfolinila; q representa um número inteiro de 1; e em que Rc e R3 possuem o significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00236] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila, em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C 1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa metila ou etila; R2 representa -(CH2)q-morfolinila, em que o átomo de nitrogênio do anel é substituído com Rc; e Rc representa metila; q representa um número inteiro de 1; e em que R3 possui o significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00237] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo de uso dos compostos de fórmula geral (I), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila, em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C 1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa cloro; R2 representa C2-C4-alquil-OH, preferivelmente 3-hidroxibutan-2-ila; e em que R3 possui o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00238] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila, em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída uma ou duas vezes, de modo idêntico ou diferente, com um substituin- te selecionado de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcional- mente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C 1-C2-alcóxi, opcio- nalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa cloro; R2 representa C2-C4-alquil-OH, preferivelmente 3-hidroxibutan-2-ila; e em que R3 possui o significado como definido na fórmula geral (Ia), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00239] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te aos compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, e selecio- nados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa metila ou etila; R2 representa -C2-C3-alquil-OR4, CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4- cicloalquila, -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), ou -C2-C4- alquinila, em que ditos -CH2-(C3-C4-cicloalquila), C3-C4-cicloalquila e -(CH2)q- (heterocicloalquila de 4 a 6 membros) são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qual- quer átomo de carbono do anel, e selecionados do grupo que consiste em C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de ha- logênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, -NRaRb e –COOR5; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogê- nio do anel, se presente em dito -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc; e R3 representa metila; e q representa um número inteiro de 0, em que Rc possui o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi-
bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00240] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te aos compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, e selecio- nados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa metila ou etila; R2 representa -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros); e em que (CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é opcionalmente substitu- ído com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de carbono do anel, e selecionado do grupo que con- siste em C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, - NRaRb e –COOR5; e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros), é substituído com Rc; e em que -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) é preferivelmente –(CH2)q-morfolinila; R3 representa metila; e q representa um número inteiro de 1, em que Rc possui o significado como definido na fórmula geral (I), ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00241] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te aos compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, e selecio- nados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa metila ou etila; R2 representa –(CH2)q-morfolinila, em que o átomo de nitrogênio do anel é substituído com Rc; e Rc representa metila; R3 representa metila; e q representa um número inteiro de 1, ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00242] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo para o uso de compostos de fórmula geral (I), mais preferivelmen- te aos compostos de fórmula geral (Ia), em que A representa uma heteroarila de 6 membros, em particular pirimidinila ou piridazinila; em que dita heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes, e selecio- nados de um átomo de flúor ou cloro, C1-C2-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de flúor, ou C1-C2-alcóxi, opcionalmente substituído com 1 a 5 átomos de flúor; R1 representa cloro; R2 representa –C2-C4-alquil-OH, preferivelmente 3-hidroxibutan-2-ila; e R3 representa metila, ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hidrato, solva- to, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00243] O uso dos seguintes compostos para o tratamento ou profi- laxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensibili- zação de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profilaxia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), e asma, é divulgado, a saber, o uso de 1) 3-(ciclopropilmetóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 2) 3-(ciclopropilmetóxi)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 3) 3-(ciclopropilmetóxi)-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)benzamida 4) 3-(ciclopropilmetóxi)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 5) N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(ciclopropilmetóxi)-5-
(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 6) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(ciclopropilmetóxi)-5- (5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 7) 3-(ciclopropilmetóxi)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5- (5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 8) 3-(ciclopropilmetóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6- (trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 9) 3-(ciclopropilmetóxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5- (5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 10) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 11) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 12) N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 13) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 14) N-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 15) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 16) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 17) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 18) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 19) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]metil}benzamida 20) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-
{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]propil}benzamida 21) N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 22) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 23) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 24) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 25) N-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 26) N-[(1R)-1-(5-metilpiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 27) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 28) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 29) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (prop-2-in-1-ilóxi)benzamida 30) N-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-(prop-2-in-1-ilóxi)benzamida 31) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (prop-2-in-1-ilóxi)benzamida 32) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (prop-2-in-1-ilóxi)benzamida 33) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (prop-2-in-1-ilóxi)benzamida 34) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-ilóxi)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 35) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-
5-(prop-2-in-1-ilóxi)benzamida 36) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-ilóxi)-N-{(1R)-1-[6- (trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 37) N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-(prop-2-in-1-ilóxi)benzamida 38) 3-(but-2-in-1-ilóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 39) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (oxetan-3-ilóxi)benzamida 40) N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida 41) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida 42) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (oxetan-3-ilóxi)benzamida 43) N-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (oxetan-3-ilóxi)benzamida 44) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida 45) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 46) N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida 47) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (oxetan-3-ilóxi)benzamida 48) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{[6- (trifluorometil)piridazin-3-il]metil}benzamida 49) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]propil}benzamida 50) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-
[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 51) N-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 52) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)- tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 53) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 54) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 55) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 56) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]- N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 57) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 58) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 59) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 60) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 61) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 62) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 63) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)- tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 64) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 65) N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-
il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 66) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 67) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 68) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]- N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 69) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 70) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 71) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 72) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 73) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 74) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 75) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]- N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 76) N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 77) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 78) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 79) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 80) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-
(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 81) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 82) N-[(1R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 83) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 84) N-[(6-metoxipiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 85) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 86) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]propil}benzamida 87) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 88) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 89) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 90) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 91) N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 92) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 93) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 94) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 95) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]-
5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 96) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 97) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]-5- (5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 98) 3-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 99) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 100) 3-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1- [6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 101) 3-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]- 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 102) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]-5- (5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 103) 3-[(6-metilpiridin-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 104) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol- 2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 105) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 106) 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 107) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (1,3-tiazol-2-ilóxi)benzamida 108) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-(1,3-tiazol-2-ilóxi)benzamida 109) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- (1,3-tiazol-2-ilóxi)benzamida 110) N-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-
(2-metóxi-2-metilpropóxi)benzamida 111) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metóxi-2-metilpropóxi)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 112) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metóxi-2-metilpropóxi)-N- [(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]benzamida 113) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetóxi)-5-[5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida 114) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 115) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetóxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 116) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etil]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 117) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-5- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 118) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 119) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5- il)etil]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 120) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 121) N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)benzamida 122) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 123) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 124) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 125) N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-
5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 126) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[(6-metilpiridin-3-il)óxi]-5- (5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 127) N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 128) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 129) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 130) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 131) 3-(2-metoxietóxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 132) 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila 133) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-ilóxi)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 134) 3-[(1-metilpiperidin-4-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 135) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]óxi}- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 136) 3-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 137) 3-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 138) 3-[(1-metilazetidin-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)- 1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 139) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-ilóxi)-N-{(1S)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
140) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-N- {(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 141) 6-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila 142) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]etil}benzamida 143) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{(1R)-1-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida
[00244] Também divulgados são os seguintes compostos, a saber: 144) 3-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 145) 3-[(1-acetilpiperidin-4-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 146) N-{(1R)-1-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]etil}-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 147) N-{(1R)-1-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]etil}-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida 148) N-{(1R)-1-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]etil}-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 149) N-{(1R)-1-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]etil}-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 150) 3-{[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 151) 3-[(3-metiloxetan-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)- 1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 152) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 153) 3-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
154) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 155) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etóxi]-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 156) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{(1R)-1-[6- (trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 157) Trans Isômero 1; 3-{[3-hidroxibutan-2-il]óxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 158) Trans Isômero 2; 3-{[3-hidroxibutan-2-il]óxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 159) N-{(1R)-1-[6-(difluorometil)piridin-3-il]etil}-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)benzamida 160) 3-{[trans-3-(dimetilamino)ciclobutil]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 161) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]metil}benzamida 162) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]metil}benzamida 163) 3-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 164) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 165) 3-[(6-metilpiridazin-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 166) N-{(1R)-1-[6-(difluorometil)piridin-3-il]etil}-3-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 167) 3-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 168) 3-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
169) 3-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 170) 3-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 171) 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 172) 3-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 173) 3-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 174) 3-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 175) 3-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 176) 3-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 177) 3-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 178) Trans Isômero 1; 3-{[3-hidroxibutan-2-il]óxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 179) Trans Isômero 1; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3- hidroxibutan-2-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 180) Cis Isômero 1; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3-hidroxibutan- 2-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 181) Trans Isômero 1; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3- hidroxibutan-2-il]óxi}-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]etil}benzamida 182) Cis Isômero 2; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3-hidroxibutan- 2-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
183) Trans Isômero 2; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3- hidroxibutan-2-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 184) Trans Isômero 2; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3- hidroxibutan-2-il]óxi}-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]etil}benzamida 185) (3R)-3-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila, como uma mistura de diastereoisômeros 186) 3-(but-2-in-1-ilóxi)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 187) 3-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 188) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-ilóxi)-N-{(1R)-1-[6- (trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 189) 3-(2-azaespiro[3.3]hept-6-ilóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 190) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 191) 3-{[3-fluoropiperidin-4-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistu- ra de cis isômeros 192) Diastereoisômero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-3- ilóxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 193) Diastereoisômero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-3- ilóxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 194) Cis Isômero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[2- (trifluorometil)piperidin-4-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 195) Cis Isômero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[2-
(trifluorometil)piperidin-4-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 196) 3-{[2-metil-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]óxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 197) 3-[(1-metilpiperidin-4-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 198) 3-[(1-metilazetidin-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)- 1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 199) 3-[(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como um único isômero desconhecido 200) 3-{[1-(dimetilamino)ciclopropil]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 201) 3-[(2-metil-2-azaespiro[3.3]hept-6-il)óxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 202) N-{(1R)-1-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]etil}-3-[(1- metilpiperidin-4-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 203) 3-{[(3-endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]óxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 204) 3-{[(3-exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]óxi}-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 205) 3-{[(4aS,7R,7aR)-4-metiloctahidrociclopenta[b][1,4]oxazin- 7-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 206) 3-{[(4aS,7S,7aR)-4-metiloctahidrociclopenta[b][1,4]oxazin-7- il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 207) Diastereoisômero 1; 3-[(1-metilpiperidin-3-il)óxi]-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
208) Diastereoisômero 2; 3-[(1-metilpiperidin-3-il)óxi]-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 209) Cis Isômero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-metil-2- (trifluorometil)piperidin-4-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 210) Cis Isômero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-metil-2- (trifluorometil)piperidin-4-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 211) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]óxi}- N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 212) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3S)-1-(propan-2-il)pirrolidin-3- il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 213) 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de metila 214) 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de etila 215) (3S)-3-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]pirrolidina-1-carboxilato de etila 216) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(propan-2-il)azetidin-3-il]óxi}- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 217) Cis Isômero 1; 3-[(-3-hidroxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 218) Cis Isômero 2; 3-[(-3-hidroxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 219) 3-[(1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 220) 3-[(1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-
tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 221) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 222) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 223) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etil]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 224) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 225) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 226) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 227) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 228) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 229) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 230) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 231) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etil]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 232) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 233) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 234) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 235) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-
ilóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 236) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 237) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 238) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 239) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 240) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etil]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 241) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 242) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 243) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 244) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 245) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 246) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 247) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 248) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 249) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etil]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 250) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-
ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 251) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 252) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 253) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 254) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5- [(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 255) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5- [(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 256) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 257) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 258) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etil]-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 259) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 260) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 261) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 262) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 263) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 264) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 265) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]-N-
{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 266) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 267) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 268) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 269) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5- [(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 270) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5- [(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 271) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 272) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3- il)etil]-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 273) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2- il)etil]-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 274) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 275) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 276) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]benzamida 277) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 278) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 279) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 280) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-
ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 281) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 282) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]- N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 283) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 284) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 285) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 286) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2R)-tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 287) 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 288) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 289) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi]-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 290) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 291) 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 292) 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]óxi}-N-[(1R)-1-(6- metilpiridazin-3-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 293) 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]óxi}-N-[(1R)-1-(5- metilpirazin-2-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 294) 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]óxi}-N-[(6-metilpiridazin-3- il)metil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 295) 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-
2-il)-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 296) 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]óxi}-N-[(1R)-1-(2- metilpirimidin-5-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 297) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il]óxi}-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 298) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]óxi}benzamida 299) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il]óxi}-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 300) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- {[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]óxi}benzamida 301) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1- (2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]óxi}benzamida 302) N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- 5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]óxi}benzamida 303) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]- 5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]benzamida 304) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]- 5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 305) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 306) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 307) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 308) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 309) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]- 5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzamida 310) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi]-
N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 311) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 312) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]- 5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida 313) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 314) 3-[(3-metiloxetan-3-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 315) 3-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 316) 3-[(2-metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de dois diastereoisômeros 317) Diastereoisômero 1; 3-[(2-metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi]- 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 318) Diastereoisômero 2; 3-[(2-metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi]- 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 319) 3-[(3-metiltetra-hidrofuran-3-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de dois diastereoisômeros 320) Diastereoisômero 1; 3-[(3-metiltetra-hidrofuran-3-il)metóxi]- 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 321) Diastereoisômero 2; 3-[(3-metiltetra-hidrofuran-3-il)metóxi]- 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 322) 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-
N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mis- tura de dois diastereoisômeros 323) Diastereoisômero 1; 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)óxi]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 324) Diastereoisômero 2; 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)óxi]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 325) 3-[(3-hidroxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)- 1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de cis isômeros 326) Cis Isômero 1; 3-[(3-hidroxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 327) Cis Isômero 2; 3-[(3-hidroxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 328) 3-[(7-metil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)óxi]-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de dois estereoisômeros 329) Estereoisômero 1; 3-[(7-metil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non- 9-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 330) Estereoisômero 2; 3-[(7-metil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non- 9-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 331) 3-[(7-isopropil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)óxi]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida, como uma mistura de dois estereoisômeros 332) 9-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]-3-oxa-7- azabiciclo[3.3.1]nonano-7-carboxilato de metila, como uma mistura de dois estereoisômeros 333) (2R)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil}morfolina-4- carboxilato de terc-butila 334) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 335) 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 336) (2S)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil}morfolina-4- carboxilato de terc-butila 337) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-morfolin-2-ilmetóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 338) 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 339) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[morfolin-2-ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de dias- tereoisômeros 340) 3-{[4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistu- ra de diastereoisômeros 341) Diastereoisômero 1; 3-(fluoropiperidin-3-il)metóxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 342) Diastereoisômero 2; 3-(fluoropiperidin-3-il)metóxi}-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida 343) Diastereoisômero 1; 3-{[3-fluoro-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin- 5-il]etil}benzamida
344) Diastereoisômero 2; 3-{[3-fluoro-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin- 5-il]etil}benzamida 345) 3-[(3-fluoroazetidin-3-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 346) 3-{[4,4-difluoropiperidin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de 2 diastereoisômeros 347) 3-{[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 348) 3-{[(3S)-4-metilmorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 349) 3-{[(3S)-4-metilmorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 350) 3-{[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 351) 3-{[4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como uma mistura de estereoisômeros 352) 3-{[4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida, como uma mistura de estereoisômeros 353) 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 354) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2R)-4-metilmorfolin-2- il]metóxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 355) 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]metil}benzamida 356) N-{(1R)-1-[6-(difluorometil)piridin-3-il]etil}-3-{[(2R)-4- metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
357) 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 358) 3-[(3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 359) 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]metil}benzamida 360) 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 361) 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 362) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 363) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-4-metilmorfolin-2- il]metóxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 364) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 365) 3-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 366) 3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 367) 3-[(1-metilpiperidin-4-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 368) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2R)-4-(propan-2-il)morfolin-2- il]metóxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 369) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-4-(propan-2-il)morfolin-2- il]metóxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 370) 3-{[4,4-difluoro-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, co- mo uma mistura de 2 diastereoisômeros 371) Diastereoisômero 1; 3-{[4,4-difluoro-1-metilpiperidin-3-
il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin- 5-il]etil}benzamida 372) Diastereoisômero 2; 3-{[4,4-difluoro-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin- 5-il]etil}benzamida 373) 3-[(3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metóxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 374) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3-fluoro-1-metilazetidin-3- il)metóxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 375) 3-{[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 376) 3-{[(3S)-4-metilmorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 377) 3-{[(2R)-4-etilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 378) 3-{[(2R)-4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 379) (2R)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil}morfolina-4- carboxilato de metila 380) (2S)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil}morfolina-4- carboxilato de metila 381) 3-(azetidin-3-ilmetóxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 382) 3-{[(3R)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 383) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3R)-5-oxomorfolin-3-il]metóxi}- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 384) 3-{[(5S)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metóxi}-5-(5-metil-
1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 385) 3-{[(5R)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metóxi}-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 386) 3-{[(2R)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 387) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-5-oxomorfolin-2-il]metóxi}- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 388) 3-{[(2S)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 389) 3-{[(3S)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 390) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3S)-5-oxomorfolin-3-il]metóxi}- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 391) 1-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil}-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano-5-carboxilato de terc-butila, como uma mistu- ra de 2 diastereoisômeros 392) 3-[(5-isopropil-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-il)metóxi]-5- (5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida, como uma mistura de 2 diastereoisômeros 393) 3-[(5-metil-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-il)metóxi]-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida, como uma mistura de 2 diastereoisômeros 394) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]hept-1-ilmetóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida, como uma mistura de 2 diastereoisômeros 395) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(5-propil-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]hept-1-il)metóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida, como uma mistura de 2 diastereoisômeros 396) 1-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-
(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil}-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano-5-carboxilato de metila, como uma mistura de 2 diastereoisômeros 397) 1-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil}-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano-5-carboxilato de etila, como uma mistura de 2 diastereoisômeros 398) 3-{[(2S)-4-etilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 399) (2R)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1S)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenóxi]metil}morfolina-4- carboxilato de terc-butila 400) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetóxi]-N- {(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 401) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-morfolin-2-ilmetóxi]-N-{(1R)- 1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 402) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetóxi]-N-{(1R)- 1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 403) 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 404) 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 405) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}- N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 406) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}- N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida.
[00245] Também divulgado é o uso dos seguintes compostos para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associa- dos com a sensibilização de fibras nervosas, em particular para o tra- tamento e profilaxia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopáti-
ca (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma, 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-ilóxi)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[6- (trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida; 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[6- (trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida.
[00246] A modalidade preferida da presente invenção é o uso dos seguintes compostos para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensibilização de fibras nervo- sas, em particular para o tratamento e profilaxia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma, a saber 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida.
[00247] Uma modalidade ainda mais preferida da presente inven- ção é o uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tra-
tamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensibilização de fibras nervosas, em particular para o trata- mento e profilaxia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00248] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento ou profi- laxia de Tosse crônica (CC).
[00249] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento ou profi- laxia de Tosse crônica refratária ou inexplicada (RUCC).
[00250] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento ou profi- laxia de Tosse crônica idiopática (ICC) também conhecida como Tosse crônica inexplicada (UCC).
[00251] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento ou profi- laxia de Tosse crônica refratária (RCC).
[00252] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral ou profilaxia oral de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensibilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profilaxia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00253] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-
[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral ou profilaxia oral de Tosse crônica (CC).
[00254] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral ou profilaxia oral de Tosse crônica refratária ou inexplicada (RUCC).
[00255] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral ou profilaxia oral de Tosse crônica idiopática (ICC) também conhecida como Tosse crônica inexplicada (UCC).
[00256] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral ou profilaxia oral de Tosse crônica refratária (RCC).
[00257] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento de lon- go prazo de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensi- bilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profila- xia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00258] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento de lon- go prazo de Tosse crônica (CC).
[00259] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento de lon- go prazo de Tosse crônica refratária ou inexplicada (RUCC).
[00260] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento de lon- go prazo de Tosse crônica idiopática (ICC) também conhecida como Tosse crônica inexplicada (UCC).
[00261] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento de lon- go prazo de Tosse crônica refratária (RCC).
[00262] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral e de longo prazo de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensibilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profilaxia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00263] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral e de longo prazo de Tosse crônica (CC).
[00264] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral e de longo prazo de Tosse crônica refratária ou inexplicada (RUCC).
[00265] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral e de longo prazo de Tosse crônica idiopática (ICC) também conhecida como Tosse crônica inexplicada (UCC).
[00266] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral e de longo prazo de Tosse crônica refratária (RCC).
[00267] Outra modalidade preferida da presente invenção é o uso dos seguintes compostos, a saber 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-N-{(1R)-1- [6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão as- sociados com a sensibilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profilaxia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idio- pática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00268] Uma modalidade ainda mais preferida da presente inven- ção é o uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(tri-fluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associa- dos com a sensibilização de fibras nervosas, em particular para o tra- tamento e profilaxia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopáti- ca (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00269] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento ou profilaxia de Tosse crônica (CC).
[00270] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento ou profilaxia de Tosse crônica refratária ou inexplicada (RUCC).
[00271] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(tri-fluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento ou profilaxia de Tosse crônica idiopática (ICC) também conhecida co- mo Tosse crônica inexplicada (UCC).
[00272] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(tri-fluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento ou profilaxia de Tosse crônica refratária (RCC).
[00273] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(tri-fluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral ou profilaxia oral de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensibilização de fibras nervosas, em particular para o trata- mento oral e profilaxia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idio- pática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00274] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(tri-fluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral ou profilaxia oral de Tosse crônica (CC).
[00275] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(tri-fluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral ou profilaxia oral de Tosse crônica refratária ou inexplicada (RUCC).
[00276] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(tri-fluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral ou profilaxia oral de Tosse crônica idiopática (ICC) também co- nhecida como Tosse crônica inexplicada (UCC).
[00277] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(tri-fluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral ou profilaxia oral de Tosse crônica refratária (RCC).
[00278] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(tri-fluorometil)¬pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamen- to de longo prazo de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensibilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profilaxia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00279] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento de longo prazo de Tosse crônica (CC).
[00280] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(tri-fluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento de longo prazo de Tosse crônica refratária ou inexplicada (RUCC).
[00281] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(tri-fluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento de longo prazo de Tosse crônica idiopática (ICC) também conhecida como Tosse crônica inexplicada (UCC).
[00282] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(tri-fluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento de longo prazo de Tosse crônica refratária (RCC).
[00283] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-
{(1R)-1-[2-(tri-fluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral e de longo prazo de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensibilização de fibras nervosas, em particular para o trata- mento e profilaxia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00284] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(tri-fluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral e de longo prazo de Tosse crônica (CC).
[00285] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(tri-fluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral e de longo prazo de Tosse crônica refratária ou inexplicada (RUCC).
[00286] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(tri-fluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral e de longo prazo de Tosse crônica idiopática (ICC) também co- nhecida como Tosse crônica inexplicada (UCC).
[00287] Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(tri-fluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento oral e de longo prazo de Tosse crônica refratária (RCC).
[00288] Outra modalidade preferida da presente invenção é o uso dos seguintes compostos, a saber Trans Isômero 2; 3-{[3-hidroxibutan-2-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; Trans Isômero 1; 3-{[3-hidroxibutan-2-il]óxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida; Trans Isômero 1; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3-hidroxibutan-2-il]óxi}-
N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; Cis Isômero 1; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3-hidroxibutan-2-il]óxi}-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; Cis Isômero 2; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3-hidroxibutan-2-il]óxi}-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; Trans Isômero 2; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3-hidroxibutan-2-il]óxi}- N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; Cis Isômero 1; 3-[(-3-hidroxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida; Cis Isômero 2; 3-[(-3-hidroxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida; Cis Isômero 1; 3-[(3-hidroxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; Cis Isômero 2; 3-[(3-hidroxibutan-2-il)óxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão as- sociados com a sensibilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profilaxia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idio- pática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00289] Uma modalidade ainda mais preferida da presente inven- ção é o uso de Cis Isômero 1; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3- hidroxibutan-2-il]óxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}- benzamida para o tratamento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensibilização de fibras nervosas, em particular para o tratamento e profilaxia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[00290] Deve ficar entendido que a presente invenção também se refere ao uso de qualquer combinação das modalidades preferidas acima descritas.
[00291] A síntese de compostos de fórmula geral (I) é descrita na WO2016/091776. Composições farmacêuticas dos compostos da invenção
[00292] Esta invenção também se refere ao uso de composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos da fórmula geral (I). Estas composições podem ser utilizadas para atingir o efeito farmaco- lógico desejado através da administração a um paciente com sua ne- cessidade. Um paciente, para o propósito da presente invenção, é um mamífero, incluindo um ser humano, com necessidade de tratamento para a condição ou doença particular. Portanto, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que são compreendidas de um veí- culo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamen- te eficaz de um composto, ou sal do mesmo, da presente invenção. Um veículo farmaceuticamente aceitável é de preferência um veículo que é relativamente não tóxico e inócuo para um paciente em concen- trações consistentes com a atividade eficaz do ingrediente ativo de modo que quaisquer efeitos colaterais atribuíveis ao veículo não inva- lidem os efeitos benéficos do ingrediente ativo. Uma quantidade far- maceuticamente eficaz de composto é de preferência aquela quanti- dade que produz um resultado ou exerce uma influência na condição particular a ser tratada. Um composto de fórmula geral (I) pode ser administrado com veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhe- cidos na técnica utilizando qualquer forma unitária de dosagem con- vencional eficaz, incluindo preparações de liberação imediata, lenta e temporizada, por via oral, por via parenteral, por via tópica, inalada, por via nasal, por via sublingual, por via intravesical, por via retal, por via vaginal, e semelhantes.
[00293] Para administração oral, os compostos podem ser formula- dos em preparações sólidas ou líquidas, tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, trociscos, pastilhas, fusões, pós, soluções, suspensões ou emulsões, e podem ser preparados de acordo com os métodos co- nhecidos na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas. As formas de dosagem unitárias sólidas podem ser uma cápsula que pode ser do tipo de gelatina de estrutura sólida ou macia comum con- tendo, por exemplo, tensoativos, lubrificantes e cargas inertes, tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio e amido de milho.
[00294] Em outra modalidade, um composto de fórmula geral (I) pode ser comprimido com bases de comprimido convencionais, tais como lactose, sacarose e amido de milho em combinação com agluti- nantes, tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes desin- tegrantes destinados a auxiliar na quebra e dissolução do comprimido após a administração, tal como amido de batata, ácido algínico, amido de milho e goma de guar, goma tragacanto, acácia, lubrificantes desti- nados a melhorar o fluxo de granulação do comprimido e prevenir a aderência do material do comprimido às superfícies das matrizes e punções de comprimido, por exemplo, talco, ácido esteárico ou estea- rato de magnésio, cálcio ou zinco, corantes, agentes corantes e agen- tes aromatizantes, tais como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou aroma de cereja, destinados a melhorar as qualidades estéticas dos comprimidos e torná-los mais aceitáveis para o paciente. Excipientes adequados para uso em formas de dosagem líquidas orais incluem fosfato de dicálcio e diluentes tais como água e álcoois, por exemplo, etanol, álcool benzílico e álcoois de polietileno, com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável, agente de suspensão ou agente emulsificante. Vários outros materiais podem estar presen- tes como revestimentos ou de outro modo para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsu- las podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos.
[00295] Os pós e grânulos dispersíveis são adequados para a pre- paração de uma suspensão aquosa. Eles fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exem- plo, aqueles agentes adoçantes, aromatizantes e corantes descritos acima, também podem estar presentes.
[00296] As composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula geral (I) também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal tal como parafina líquida ou uma mistura de óleos vegetais. Os agentes emulsificantes adequados podem ser (1) gomas de ocorrência natural tais como go- ma acácia e goma tragacanto, (2) fosfatídeos de ocorrência natural tais como soja e lecitina, (3) ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sor- bitano, (4) produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbi- tano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e aroma- tizantes.
[00297] As suspensões oleosas podem ser formuladas mediante a suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal tal como, por exemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante tal como, por exemplo, cera de abelha, parafina sólida ou álcool cetílico. As suspensões também po- dem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila; um ou mais agentes corantes; um ou mais agen- tes aromatizantes; e um ou mais agentes adoçantes, tais como saca- rose ou sacarina.
[00298] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tais como, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente e conservante, tais como metil e propil parabenos e agentes aromati- zantes e corantes.
[00299] Um composto de fórmula geral (I) também pode ser admi- nistrado por via parenteral, isto é, por via subcutânea, por via intrave- nosa, por via intravesical, por via intramuscular ou por via interperito- neal, como dosagens injetáveis do composto em preferivelmente um diluente fisiologicamente aceitável com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido estéril ou mistura de líquidos tais como água, so- lução salina, dextrose aquosa e soluções de açúcar relacionadas, um álcool tal como etanol, isopropanol ou álcool hexadecílico, glicóis tais como propileno glicol ou polietileno glicol, cetais de glicerol tal como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tais como poli(etileno gli- col) 400, um óleo, um ácido graxo, um éster de ácido graxo ou, um gli- cerídeo de ácido graxo ou um glicerídeo de ácido graxo acetilado, com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável tal como um sabão ou um detergente, agente de suspensão tal como pectina, carbômeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou car- boximetilcelulose, ou agente emulsificante e outros adjuvantes farma- cêuticos.
[00300] Ilustrativos de óleos que podem ser utilizados nas formula- ções parenterais da presente invenção são aqueles de origem petrolí- fera, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho, azeite, vaselina e óleo mineral. Os ácidos graxos adequados incluem ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico e ácido mirís- tico. Os ésteres de ácidos graxos adequados são, por exemplo, oleato de etila e miristato de isopropila. Os sabões adequados incluem sais de metal alcalino de ácido gordo, amônio e trietanolamina e os deter- gentes adequados incluem detergentes catiônicos, por exemplo, hale-
tos de dimetil dialquil amônio, haletos de alquil piridínio e acetatos de alquilamina; detergentes aniônicos, por exemplo, sulfonatos de alquila, arila e olefina, sulfatos de alquila, olefina, éter e monoglicerídeo e sul- fossuccinatos; detergentes não iônicos, por exemplo, óxidos de amina graxos, alcanolamidas de ácido graxo e poli(oxietileno-oxipropileno) ou copolímeros de óxido de etileno ou óxido de propileno; e detergentes anfotéricos, por exemplo, beta-aminopropionatos de alquila e sais de amônio quaternário de 2-alquilimidazolina, assim como misturas.
[00301] Ilustrativos de tensoativos utilizados nas formulações pa- renterais são a classe de ésteres de ácido graxo de polietileno sorbita- no, por exemplo, monooleato de sorbitano e os adutos de óxido de eti- leno com uma base hidrofóbica de alto peso molecular, formados pela condensação de óxido de propileno com propileno glicol.
[00302] As composições farmacêuticas podem estar na forma de suspensões aquosas injetáveis estéreis. Essas suspensões podem ser formuladas de acordo com métodos conhecidos utilizando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão tais como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hi- droxilpropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma adraganta e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes que podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural tal como lecitina, um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido gra- xo, por exemplo, estearato de polioxietileno, um produto de condensa- ção de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa, por exemplo, heptadeca-etilenooxicetanol, um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou um produ- to de condensação de um óxido de etileno com um éster parcial deri- vado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol, por exemplo, monoo- leato de polioxietileno sorbitano.
[00303] A preparação injetável estéril também pode ser uma solu- ção ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tó- xico aceitável por via parenteral. Os diluentes e os solventes que po- dem ser empregados são, por exemplo, água, solução de Ringer, so- luções isotônicas de cloreto de sódio e soluções isotônicas de glicose. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solventes ou meios de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oleico, podem ser utilizados na preparação de injetáveis.
[00304] Uma composição contendo um composto de fórmula geral (I) também pode ser administrada na forma de supositórios para admi- nistração retal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas através da mistura do fármaco com um excipiente não irritativo ade- quado que é sólido em temperaturas normais, mas líquido na tempera- tura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Esses materiais são, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicol.
[00305] Outra formulação empregada nos métodos da presente in- venção emprega dispositivos de liberação transdérmica ("adesivos"). Tais adesivos transdérmicos podem ser utilizados para fornecer infu- são contínua ou descontínua de um composto de fórmula geral (I) em quantidades controladas. A construção e uso de adesivos transdérmi- cos para a liberação de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica (ver, por exemplo, a Patente US No. 5.023.252, emitida em 11 de junho de 1991, aqui incorporada por referência). Esses adesivos podem ser construídos para liberação contínua, pulsátil ou sob de- manda de agentes farmacêuticos.
[00306] Uma composição contendo um composto de fórmula geral (I) também pode ser administrada na forma de formulações de libera- ção controlada para administração parenteral e intravesical, incluindo formulações de lipossomas, microesferas poliméricas e gel polimérico que são conhecidas na técnica.
[00307] Uma composição contendo um composto de fórmula geral (I) também pode ser administrada na forma de liberação prolongada, implante ou formulação de depósito.
[00308] Outra formulação empregada nos métodos da presente in- venção emprega um aerossol, que permite a distribuição do composto da fórmula geral (I) nas vias respiratórias com exposição sistémica mí- nima ao fármaco. Existem várias formulações de aerossol conhecidas, que podem ser utilizadas para esse propósito, como, por exemplo, par- tículas líquidas ou secas geradas por nebulizadores ou inaladores de pó seco.
[00309] Pode ser desejável ou necessário introduzir a composição farmacêutica ao paciente por meio de um dispositivo de liberação me- cânica. A construção e uso de dispositivos de distribuição mecânica para a liberação de agentes farmacêuticos são bem conhecidas na técnica. Técnicas diretas para, por exemplo, administrar um medica- mento diretamente ao cérebro geralmente envolvem a colocação de um cateter de liberação de fármaco no sistema ventricular do paciente para contornar a barreira hematoencefálica. Um tal sistema de libera- ção implantável, utilizado para o transporte de agentes para regiões anatômicas específicas do corpo, é descrito na Patente US No.
5.011.472, emitida em 30 de abril de 1991.
[00310] As composições contendo um composto da fórmula geral (I) também podem conter outros ingredientes de composição convencio- nais farmaceuticamente aceitáveis, geralmente referidos como veícu- los ou diluentes, conforme necessário ou desejado. Procedimentos convencionais para a preparação de tais composições nas formas de dosagem apropriadas podem ser utilizados.
[00311] Tais ingredientes e procedimentos incluem aqueles descri-
tos nas seguintes referências, cada uma das quais é aqui incorporada por referência: Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Pa- renteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formula- tions of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; e Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
[00312] Os ingredientes farmacêuticos comumente utilizados que podem ser utilizados conforme apropriados para formular a composi- ção para sua via de administração planejada incluem: agentes acidificantes (exemplos incluem, mas não são limitados a es- tes, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido nítrico); agentes alcalinizantes (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, solução de amônia, carbonato de amônio, dietanolamina, mo- noetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina, trolamina); adsorventes (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, celu- lose em pó e carvão ativado); propulsores de aerossol (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, dióxido de carbono, CCl2F2, F2ClC-CClF2 e CClF3); agentes de deslocamento de ar (exemplos incluem, mas não são limi- tados a estes, nitrogênio e argônio); conservantes antifúngicos (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, ácido benzóico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sódio); conservantes antimicrobianos (exemplos incluem, mas não são limita- dos a estes, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool ben-
zílico, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, fenol, álcool feniletílico, ni- trato fenilmercúrico e timerosal); antioxidantes (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, propil galato, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, sulfoxilato de formaldeído sódico, meta- bissulfito de sódio); materiais de ligação (os exemplos incluem, mas não são limitados a estes, polímeros de bloco, borracha natural e sintética, poliacrilatos, poliuretanos, silicones, polissiloxanos e copolímeros de estireno- butadieno); agentes tamponantes (exemplos incluem, mas não são limitados a es- tes, metafosfato de potássio, fosfato dipotássico, acetato de sódio, ci- trato de sódio anidro e citrato de sódio diidratado); agentes de condução (exemplos incluem, mas não são limitados a es- tes, xarope de acácia, xarope aromático, elixir aromático, xarope de cereja, xarope de cacau, xarope de laranja, xarope, óleo de milho, óleo mineral, óleo de amendoim, óleo de gergelim, injeção bacteriostática de cloreto de sódio e água bacteriostática para injeção); agentes quelantes (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, edetato dissódico e ácido edético); corantes (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange No. 5, D&C Red No. 8, caramelo e óxido férrico vermelho); agentes de clarificação (exemplo inclui, mas não está limitado a ben- tonita); agentes emulsificantes (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, acácia, cetomacrogol, álcool cetílico, monoestearato de glicerila, lecitina, monooleato de sorbitano, monoestearato de polioxietileno 50);
agentes encapsulantes (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, gelatina e acetato ftalato de celulose); aromatizantes (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, óleo de anis, óleo de canela, cacau, mentol, óleo de laranja, óleo de horte- lã-pimenta e vanilina); umectantes (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, glice- rol, propileno glicol e sorbitol); agentes de levigação (exemplos incluem, mas não são limitados a es- tes, óleo mineral e glicerina); óleos (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, óleo de amendoim, óleo mineral, azeite, óleo de amendoim, óleo de gergelim e óleo vegetal); bases de pomada (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, lanolina, pomada hidrófila, pomada de polietileno glicol, vaselina, vase- lina hidrófila, pomada branca, pomada amarela e pomada de água de rosas); intensificadores de penetração (liberação transdérmica) (exemplos in- cluem, mas não são limitados a estes, álcoois de monoidróxi ou polii- dróxi, álcoois mono- ou polivalentes, álcoois graxos saturados ou insa- turados, ésteres graxos saturados ou insaturados, ácidos dicarboxíli- cos saturados ou insaturados, óleos essenciais, derivados de fosfatidi- la, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas e ureias); plastificantes (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, dietil ftalato e glicerol); solventes (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, glicerol, isopropanol, óleo mineral, ácido oleico, óleo de amendoim, água purificada, água para injeção, água estéril para injeção e água estéril para irrigação); agentes de reforço (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, álcool cetílico, cera de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina,
álcool estearílico, cera branca e cera amarela); bases de supositório (exemplos incluem, mas não são limitados a es- tes, manteiga de cacau e polietileno glicóis (misturas)); tensoativos (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, cloreto de benzalcônio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polissorbato 80, lauril sulfato de sódio e mono-palmitato de sorbitano); agentes de suspensão (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, ágar, bentonita, carbômeros, carboximetilcelulose sódica, hidro- xietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, caulim, metilcelulose, tragacanto e veegum); agentes adoçantes (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, aspartame, dextrose, glicerol, manitol, propileno glicol, sacarina sódi- ca, sorbitol e sacarose); antiaderentes de comprimido (exemplos incluem, mas não são limita- dos a estes, estearato de magnésio e talco); aglutinantes de comprimido (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose sódica, açúcar compressível, etilcelulose, gelatina, glicose líquida, metilcelulose, poli- vinil pirrolidona não reticulada e amido pré-gelatinizado); diluentes de comprimidos e cápsulas (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, fosfato de cálcio dibásico, caulim, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipita- do, carbonato de sódio, fosfato de sódio, sorbitol e amido); agentes de revestimento de comprimido (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, glicose líquida, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, acetato ftalato de celulose e goma-laca); excipientes de compressão direta de comprimido (exemplo inclui, mas não está limitado a fosfato de cálcio dibásico); desintegrantes de comprimido (exemplos incluem, mas não são limita-
dos a estes, ácido algínico, carboximetilcelulose cálcica, celulose mi- crocristalina, polacrilina potássica, polivinilpirrolidona reticulada, algina- to de sódio, glicolato de amido sódico e amido); deslizantes de comprimido (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, sílica coloidal, amido de milho e talco); lubrificantes para comprimido (exemplos incluem, mas não são limita- dos a estes, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, ácido esteárico e estearato de zinco); opacificadores de comprimido/cápsula (exemplo inclui, mas não está limitado a dióxido de titânio); agentes de polimento de comprimido (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, cera de carnaúba e cera branca); agentes espessantes (exemplos incluem, mas não são limitados a es- tes, cera de abelha, álcool cetílico e parafina); agentes de tonicidade (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, dextrose e cloreto de sódio); agentes de aumento da viscosidade (exemplos incluem, mas não são limitados a estes, ácido algínico, bentonita, carbômeros, carboximetil- celulose sódica, metilcelulose, polivinil pirrolidona, alginato de sódio e tragacanto); e agentes umectantes (exemplos incluem, mas não são limitados a es- tes, heptadecaetileno oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietileno sorbitol e estearato de polioxietileno). Terapias Combinadas
[00313] O termo "combinada" na presente invenção é utilizado co- mo conhecido das pessoas versadas na técnica e pode estar presente como uma combinação fixa, uma combinação não fixa ou kit de partes.
[00314] Uma "combinação fixa" na presente invenção é utilizada conforme conhecida das pessoas versadas na técnica e é definida como uma combinação em que dito primeiro ingrediente ativo e dito segundo ingrediente ativo estão presentes juntos em uma dosagem unitária ou em uma única entidade. Um exemplo de uma "combinação fixa" é uma composição farmacêutica em que dito primeiro ingrediente ativo e dito segundo ingrediente ativo estão presentes em uma mistura para administração simultânea, tal como em uma formulação. Outro exemplo de uma "combinação fixa" é uma combinação farmacêutica em que dito primeiro ingrediente ativo e dito segundo ingrediente ativo estão presentes em uma unidade sem estar em mistura.
[00315] Uma combinação não fixa ou "kit de partes" na presente invenção é utilizada como conhecido pelos versados na técnica e é definida como uma combinação em que o dito primeiro ingrediente ati- vo e o dito segundo ingrediente ativo estão presentes em mais de uma unidade. Um exemplo de uma combinação não fixa ou kit de partes é uma combinação em que o referido primeiro ingrediente ativo e o refe- rido segundo ingrediente ativo estão presentes separadamente. Os componentes da combinação não fixa ou kit de partes podem ser ad- ministrados separada, sequencial, simultânea, concorrente ou crono- logicamente escalonados.
[00316] Um composto de fórmula geral (I) pode ser administrado como o único agente farmacêutico ou em combinação com um ou mais de outros agentes farmacêuticos, onde a combinação não provo- ca nenhum efeito adverso inaceitável. A presente invenção também se refere ao uso de tais combinações contendo um composto de fórmula geral (I) para o uso no tratamento e/ou para a profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensibilização das fibras ner- vosas, em particular para o tratamento e profilaxia de Tosse Crônica (CC), Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF), Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD) e asma.
[00317] Um composto de fórmula geral (I) pode ser combinado com agentes terapêuticos ou ingredientes ativos, que já estão aprovados ou que ainda estão em desenvolvimento para o tratamento e/ou profi- laxia de doenças relacionadas ou mediadas pelo receptor P2X3.
[00318] Para o tratamento e/ou profilaxia de tosse crônica e sinto- mas relacionados à tosse crônica, assim como para o tratamento e/ou profilaxia de fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença pulmonar obs- trutiva crônica (COPD) e asma, um composto de fórmula geral (I) pode ser administrado em combinação ou como comedicação com supres- sores de tosse como dextrometorfano, benzonatato, codeína ou hidro- codona; neuromoduladores tais como gabapentina, pregabalina, ami- triptilina, baclofeno, morfina, com agentes inalativos para tratar bron- quite eosinofílica, COPD ou asma como budesonida, beclometasona, fluticasona, teofilina, ipatrópio bromida, montelucaste ou salbutamol; com fármacos como inibidores da bomba de prótons que são utilizados para tratar o refluxo ácido, por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lan- soprazol, ranitidina, famotidina, cimetidina; e agentes de promotilidade, tais como metoclopramida; com glicocorticoides nasais ou tópicos co- mo fluticasona ou mometasona ou triancinolona; ou com anti- histamínicos orais como loratadina, fexofenadina ou cetirizina. Métodos de tratamento
[00319] A presente invenção refere-se a um método para o uso de um composto de fórmula geral (I) e suas composições, para inibir o receptor P2X3 e, portanto, atingir um tratamento eficaz de tosse crôni- ca, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença pulmonar obstrutiva crô- nica (COPD) e asma.
[00320] A presente invenção também fornece um método para o uso de um composto de fórmula geral (I) e suas composições, para inibir seletivamente o receptor P2X3 sobre o receptor P2X2/3, o que significa seletividade de pelo menos 3 vezes sobre o receptor P2X2/3. A vantagem de ter tais compostos seletivos é o acesso a um método de tratamento de tosse crônica, fibrose pulmonar idiopática (IPF), do-
ença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma com menos ou ne- nhum efeito na sensibilidade ao paladar de um paciente. Isso oferece a vantagem de ter um tratamento eficaz para tosse crônica, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma disponível com menos efeitos colaterais como dependência física, aumento da frequência cardíaca, xerostomia, constipação, náu- sea, sonolência ou sedação, que pode ser utilizada como tratamento crônico, se necessário.
[00321] Portanto, a qualidade de vida dos pacientes com tosse crô- nica, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma pode ser bastante melhorada.
[00322] Um composto de fórmula geral (I) também é útil em um mé- todo para inibir seletivamente o receptor P2X3 sobre o receptor P2X2/3 com seletividade de pelo menos 10 vezes sobre o receptor P2X2/3. Além disso, a presente invenção também fornece um método de tratamento de mamíferos, incluindo distúrbios e doenças humanas, isto é, tosse crônica, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença pulmo- nar obstrutiva crônica (COPD) e asma, com um composto de fórmula (I).
[00323] Esses distúrbios foram bem caracterizados em seres hu- manos, mas também existem com uma etiologia semelhante em ou- tros mamíferos e podem ser tratados pela administração de composi- ções farmacêuticas contendo um composto de fórmula geral (I.) Dose e administração
[00324] Com base nas técnicas de laboratório padrão conhecidas para avaliar compostos úteis para o tratamento de distúrbios e/ou do- enças que são mediados pelo receptor P2X3, através de testes de to- xicidade padrão e por ensaios farmacológicos padrão para a determi- nação do tratamento das condições identificadas acima em mamíferos, e através da comparação destes resultados com os resultados de me-
dicamentos conhecidos que são utilizados para tratar estas condições, a dosagem eficaz de um composto de fórmula geral (I) pode ser facil- mente determinada para o tratamento de cada indicação desejada. A quantidade do ingrediente ativo a ser administrado no tratamento de uma dessas condições pode variar amplamente de acordo com tais considerações como o composto particular e a unidade de dosagem empregada, o modo de administração, o período de tratamento, a ida- de e o sexo do paciente tratado e a natureza e extensão da condição tratada.
[00325] A quantidade total do ingrediente ativo a ser administrado geralmente variará de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso corporal por dia, de preferência de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia. Uma administração preferida dos presentes compostos inclui, mas não está limitada a 0,01 mg/kg até ao redor de 6 mg/kg de peso corporal por dia. Os esquemas de dosagem clinicamente irão variar de uma dosagem de três vezes ao dia a uma vez a cada quatro semanas. Além disso, os "dias de folga " nas quais um paciente não recebe uma dose de um fármaco durante um determinado período de tempo podem ser benéficos para o equilí- brio geral entre o efeito farmacológico e a tolerabilidade. Uma dosa- gem unitária pode conter de cerca de 0,5 mg a cerca de 400 mg de ingrediente ativo e pode ser administrada uma ou mais vezes por dia ou menos de uma vez por dia. Uma dosagem unitária oral preferida para uma administração de um composto de fórmula geral (I) inclui, mas não está limitada a 0,5 mg a cerca de 400 mg, uma a três vezes por dia até uma vez por semana. A dosagem diária média para admi- nistração por injeção, incluindo injeções intravenosas, intravesicais, intramusculares, subcutâneas e parenterais, e o uso de técnicas de infusão, será de preferência de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal to- tal. O regime de dosagem retal diário médio será de preferência de
0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem vaginal diário médio será de preferência de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem tópica diário médio será de preferência de 0,1 a 200 mg administrados entre uma a quatro vezes ao dia. A con- centração transdérmica será preferivelmente aquela requerida para manter uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. O regime de dosagem por inalação diário médio será de preferência de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.
[00326] Claro que o regime de dosagem inicial e contínuo específi- co para cada paciente irá variar de acordo com a natureza e gravidade da condição, conforme determinado pelo médico assistente, a ativida- de do composto específico empregado, a idade e a condição geral do paciente, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção do fármaco, as combinações medicamentosas, e semelhan- tes. O modo de tratamento desejado e o número de doses de um composto de fórmula geral (I) ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável ou composição do mesmo podem ser determinados por aqueles versados na técnica utilizando testes de tratamento convenci- onais.
[00327] Os métodos de teste para uma propriedade farmacológica ou farmacêutica particular são bem conhecidos das pessoas versadas na técnica.
[00328] Os experimentos de teste exemplares descritos nessa in- venção servem para ilustrar a presente invenção e a invenção não es- tá limitada aos exemplos dados. Ensaios biológicos
[00329] Os exemplos foram testados em ensaios biológicos seleci- onados uma ou mais vezes. Salvo indicação em contrário, quando tes- tado mais de uma vez, os dados são relatados como valores médios ou como valores medianos, em que
• o valor médio, também referido como valor médio aritmético, repre- senta a soma dos valores obtidos dividida pelo número de vezes tes- tado, e • o valor mediano representa o número intermediário do grupo de valo- res quando classificado em ordem crescente ou decrescente. Se o número de valores no conjunto de dados for ímpar, a mediana é o va- lor médio. Se o número de valores no conjunto de dados for par, a mediana é a média aritmética dos dois valores intermediários.
[00330] Os exemplos foram sintetizados uma ou mais vezes. Quan- do sintetizados mais de uma vez, os dados dos ensaios biológicos re- presentam os valores médios ou valores medianos calculados utilizan- do conjuntos de dados obtidos a partir do teste de uma ou mais bate- ladas sintéticas.
[00331] Os dados dos compostos de fórmula (I) obtidos a partir da medição do cálcio intracelular para avaliar a atividade antagonista em receptores P2X3 humanos e P2X2/3 humanos são descritos na WO2016/091776. Despolarização vagal - Inibição do nervo vago humano por inibidores P2X3
[00332] O objetivo do estudo é testar os efeitos dos antagonistas P2X3 na despolarização do nervo vago humano como uma medida ex vivo do bloqueio da tosse crônica. O tecido vagal humano foi disseca- do de 4 pulmões humanos (obtidos de doadores de tecido saudáveis).
[00333] O tecido foi analisado utilizando um sistema de registro de lacunas de graxa com gás O2/CO2, conforme descrito em Birrell et al, Am J Respir Crit Care Med. 2009, 180:1042-1047; Bonvini et al, J Al- lergy Clin Immunol. 2016, 138 (1), 249-261, Bonvini et al, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2015, 388: 401-420. Resumidamen- te, após o tecido ter estabilizado, ele foi exposto a dois estímulos de 2 minutos com uma concentração submáxima de agonistas (agonista
TRPV4 GSK 1016790A, 300 nM). Concentração submáxima significa uma concentração em que nenhuma eficácia total é observada, isto é, estimulação com o agonista dentro da faixa dinâmica. Os valores típi- cos são 80% da eficácia máxima que pode ser alcançada. O tecido foi então exposto ao veículo (solução de DMSO 0,1% em vol em tampão de Krebs) ou composto de teste durante 10 minutos e depois o tecido foi estimulado novamente com agonista na presença do composto de teste. Após uma etapa de lavagem com tampão de Krebs, o tecido va- go foi estimulado novamente com o agonista para demonstrar a recu- peração da resposta/viabilidade do tecido. Apenas uma experiência foi executada em cada pedaço de tecido e n = 4 significa tecido de 4 pul- mões/porquinhos da índia diferentes. Os dados foram registrados ele- trofisiologicamente como níveis reais de despolarização e apresenta- dos como inibição percentual média. Os resultados podem ser encon- trados na Figura 1. Ambos os compostos (exemplos 11 e 348 como descritos na WO2016/091776) mostraram inibição dependente da do- se padrão. É importante ressaltar que o tamanho do efeito observado foi o mesmo para ambos os exemplos e AF-219 demonstrando que os compostos seletivos de homômero P2X3 tais como os exemplos 11 e 348, possuem a mesma eficácia no bloqueio da despolarização do nervo vago que um composto não seletivo P2X3 e P2X2/3, tal como AF-219. Avaliação do paladar
[00334] O paladar é a sensação produzida quando os nutrientes e outros compostos reagem quimicamente na boca com as células re- ceptoras gustativas localizadas nas papilas gustativas. As papilas gus- tativas são agregadas de 50 a 100 células neuroepiteliais polarizadas e expressam vários receptores conhecidos pela transmissão de estí- mulos gustativos; no caso do gosto amargo, são descritos 50 recepto- res gustativos diferentes. Cinco qualidades gustativas reconhecidas -
doce, azedo, amargo, salgado e umami - são detectadas pelas papilas gustativas. Numerosos fármacos possuem o potencial de influenciar adversamente o paladar de um paciente, seja diminuindo a função ou produzindo distorções perceptivas ou gostos fantasmas. Em caso de suspeita de distúrbio da percepção gustativa mediado por fármacos, uma avaliação quantitativa da sensibilidade gustativa é necessária pa- ra avaliar uma conexão do efeito de exposição ao fármaco em um am- biente clínico.
[00335] As tiras de sabor (Burghart Messtechnik GmbH) são um método de teste validado para verificar o desempenho de degustação (certificado ISO). As seguintes concentrações foram aplicadas nas ti- ras de sabor: doce: 0,4, 0,2, 0,1, 0,05 g/ml de sacarose; azedo: 0,3, 0,165, 0,09, 0,05 g/ml de ácido cítrico; salgado: 0,25, 0,1, 0,04, 0,016 g/ml de cloreto de sódio; amargo: 0,006, 0,0024, 0,0009, 0,0004 g/ml de cloridreto de quinina. As Tiras foram utilizadas para verificar o de- sempenho de paladar de toda a boca mediante a colocação de uma Tira de Sabor na língua e fechando a boca (o indivíduo pode mover a língua). Antes de apresentar as tiras de sabor aleatórias ao indivíduo, o indivíduo recebeu quatro tiras de sabor embebidas com a segunda maior concentração de um dos quatro compostos e uma tira de contro- le cada para experimentar a qualidade de doce, azedo, salgado, amargo e o próprio papel. Mais tarde e entre as 4 tiras de sabor, a bo- ca foi enxaguada com um gole de água da bica de acordo com as ne- cessidades individuais. Depois de aplicar as tiras de sabor de referên- cia inicial, os participantes tiveram que esperar pelo menos 10 minutos antes que o tempo real fosse registrado e o teste randomizado inicia- do. As tiras de sabor foram apresentadas em uma ordem pseudo- randomizada (concentração crescente para cada qualidade) e coloca- das na língua. A tarefa do indivíduo era escolher uma das cinco res- postas possíveis em um formulário (doce, azedo, salgado, amargo,
sem sabor). Antes e depois de cada teste, a boca foi enxaguada com um gole de água da bica de acordo com as necessidades individuais. As concentrações mais baixas de cada qualidade gustativa deveriam ter sido identificadas apenas por metade dos indivíduos saudáveis; a concentração mais elevada deveria ter sido identificada por aproxima- damente 100% dos indivíduos.
[00336] As tiras de sabor foram testadas sob condições cegas para o indivíduo. O número de tiras de sabor corretamente identificadas pe- los indivíduos foi contado com o número máximo alcançável sendo 18 pontos (4 concentração/qualidade de sabor acrescidas de tiras de pa- pel em branco).
[00337] Eventos adversos relacionados ao sabor: Eventos adversos relacionados ao sabor descrevem eventos adversos que levam a uma mudança na percepção do sabor, por exemplo, dis- geusia (distorção do paladar), hipogeusia (diminuição da sensibilidade ao paladar) e ageusia (total falta de paladar). Eventos adversos (AE) no contexto de um estudo clínico são definidos como qualquer ocorrência médica desagradável (isto é, qualquer sinal desfavorável e não intencional, incluindo descobertas laboratoriais anormais, sintoma ou doença) em um paciente ou indivíduo de investi- gação clínica após fornecer consentimento informado por escrito para participação no estudo. Portanto, um AE pode ou não estar temporal ou causalmente associado ao uso de um medicamento (experimental).
[00338] Eventos adversos relacionados ao sabor foram registrados e os testes de avaliação do sabor, conforme descrito acima, foram aplicados durante os estudos clínicos com 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]etil}benzamida, assim como durante estudos clínicos com 3-{[(2R)-4- metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida, em seres humanos.
[00339] 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida foi administrada como dose oral única com quantidades crescentes começando de 10 mg por indivíduo a 800 mg por indivíduo em comparação com placebo em homens jovens saudáveis.
[00340] Nenhum sabor adverso relacionado foi observado. Além disso, nenhum efeito relevante na percepção do sabor foi observado com base no teste de avaliação do sabor. Os testes de sabor foram conduzidos na linha de base (isto é, 24 horas antes da primeira admi- nistração do fármaco), 3 horas após a administração do fármaco e 6 dias após a administração do fármaco. A pontuação média geral de sabor nos diferentes grupos de tratamento na linha de base variou en- tre 11,2 e 14,8 pontos, o que representa valores normais para a popu- lação investigada de homens jovens saudáveis. Sob tratamento, ne- nhuma mudança significativa ou relevante nas pontuações de sabor foi observada. As alterações da linha de base nas pontuações de sabor variaram entre -1,7 pontos a +2,0 pontos e, portanto, variaram em tor- no de zero e não mostraram qualquer diferença entre indivíduos trata- dos ativamente e com placebo. Nenhuma alteração estatística signifi- cativa foi encontrada quando um teste não paramétrico foi aplicado. Investigações sobre a eficácia dos compostos de exemplo 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(tri-fluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
[00341] Em uma primeira parte de um estudo de duas partes, du- plo-cego, controlado por placebo, randomizado, de grupo paralelo, a segurança e a tolerabilidade de doses orais repetidas crescentes do fármaco a ser testado são avaliadas em 47 voluntários saudáveis do sexo masculino, seguidos por um segundo administração cruzada bidi- recional de quatro doses diferentes em 40 pacientes com tosse crônica refratária para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia com rela-
ção à prova de conceito.
[00342] Neste estudo, o efeito do fármaco na tosse é medido utili- zando um monitor eletrônico de tosse de 24 horas. O dispositivo é ar- mazenado em uma bolsa usada ao redor da cintura ou presa ao cinto do indivíduo. Há um microfone e um sensor de tórax conectados ao monitor de tosse. O microfone é preso na roupa do indivíduo e o sen- sor é colocado no peito com um adesivo. O dispositivo registra o nú- mero de tosses produzidas durante um período de monitoramento de 24 horas e é removido quando o período de registro termina. O moni- tor é utilizado durante 24 horas - inclusive durante a noite. Ao final das 24 horas, o monitor para automaticamente. O monitor de tosse registra não apenas sons de tosse, mas também outros sons de fundo, incluin- do a própria conversa e das pessoas ao redor do indivíduo, particular- mente se forem muito próximas. Os registros feitos pelo monitor de tosse são analisados por técnicos que contam o número de tosses.
[00343] Na primeira parte do protocolo descrito acima, 3-(5-Metil- 1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida foi administrada como dose oral múltipla com quantidades crescentes a partir de 10 mg por indiví- duo duas vezes ao dia a 750 mg por indivíduo duas vezes ao dia em comparação com placebo para indivíduos saudáveis jovens do sexo masculino. Em cada um dos grupos de dose (10 mg, 50 mg, 200 mg e 750 mg) 9 indivíduos foram tratados com fármaco ativo, enquanto que 3 indivíduos foram tratados com placebo, com exceção do grupo de dose de 750 mg, onde apenas 8 indivíduos foram tratados com o fár- maco ativo. A duração do tratamento foi de 14 dias.
[00344] 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[2-(tri-fluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida teve uma influên- cia na percepção do paladar em alguns indivíduos apenas com base em eventos adversos relatados espontaneamente (AE). A frequência desses AEs de sabor foi distribuída uniformemente entre os indivíduos que receberam tratamento ativo (3 indivíduos; 8,6%) e os indivíduos que receberam placebo (1 indivíduo; 8,3%). Estes AEs ocorreram prin- cipalmente uma vez durante o período de tratamento, foram AEs de curta duração e transitórios (1 indivíduo tratado com 200 mg de 3-(5- Metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida – duração do AE de 2 horas no dia 11; um indivíduo tratado com 750 mg de 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2- il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[2-(tri-fluorometil)pirimidin- 5-il]etil}benzamida – duração de AE de 0,5 hora no dia 3; um indivíduo tratado com placebo - duração de AE de 1,5 hora no dia 11; apenas em um indivíduo tratado com 200 mg de 3-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)pirimidin-5- il]etil}benzamida), a mudança na percepção do paladar ocorreu repeti- damente durante o tratamento contínuo começando no dia 4 de trata- mento e durando até 5 dias após o final do tratamento.
[00345] Além do relato espontâneo de AE, nenhum efeito relevante na percepção do paladar foi observado com base no teste de avalia- ção do paladar.
[00346] Em comparação com as abordagens de tratamento conhe- cidas para tosse crônica, assim como para outras doenças respirató- rias superiores crônicas como fibrose pulmonar idiopática (IPF), doen- ça pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma com inibidores da ACE, beta bloqueadores ou cortisona, que possuem perfis de efeitos colaterais indesejados como dependência física, aumento da frequên- cia cardíaca, xerostomia, constipação, náusea, sonolência ou seda- ção, nenhum desses eventos adversos (dependência física, aumento da frequência cardíaca, xerostomia, constipação, sonolência e seda- ção) foram observados no estudo de múltiplas dose acima menciona- do com a exceção de um caso de náusea na dose de 50 mg.
3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida
[00347] Em uma primeira parte de um estudo de duas partes, du- plo-cego, controlado por placebo, randomizado, de grupos paralelos, a segurança e a tolerabilidade de doses orais repetidas crescentes do fármaco a ser testado são avaliadas em 36 voluntários saudáveis do sexo masculino, seguidos por uma segunda parte com uma adminis- tração cruzada bidirecional de quatro doses diferentes em pacientes com tosse crônica refratária para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia com relação à prova de conceito.
[00348] Neste estudo, o efeito do fármaco na tosse é medido utili- zando um monitor eletrônico de tosse de 24 horas. O dispositivo é ar- mazenado em uma bolsa usada ao redor da cintura ou presa ao cinto do indivíduo. Há um microfone e um sensor de tórax conectados ao monitor de tosse. O microfone é preso na roupa do sujeito e o sensor é colocado no peito com um adesivo. O dispositivo registra o número de tosses produzidas durante um período de monitoramento de 24 horas e é removido quando o período de registro termina. O monitor é utili- zado durante 24 horas – inclusive durante a noite. Ao final das 24 ho- ras, o monitor para automaticamente. O monitor de tosse registra não apenas sons de tosse, mas também outros sons de fundo, incluindo a própria conversa e a de pessoas ao redor do indivíduo, especialmente se forem muito próximas. Os registros feitos pelo monitor de tosse são então analisados por técnicos que contam o número de tosses.
[00349] Na primeira parte do protocolo descrito acima, 3-{[(2R)-4- metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2- (trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida foi administrada como múl- tiplas doses orais com quantidades crescentes a partir de 20 mg por indivíduo duas vezes ao dia a 250 mg por indivíduo duas vezes ao dia em comparação com placebo a jovens saudáveis do sexo masculino.
Em cada um dos grupos de dose, 9 indivíduos foram tratados com fármaco ativo, enquanto 3 indivíduos foram tratados com placebo. A duração do tratamento foi de 14 dias.
[00350] Apenas alguns eventos adversos relacionados ao paladar foram relatados como disgeusia nos grupos de dose que se espera serem terapêuticos (20 mg e 80 mg). Um indivíduo de cada um dos grupos de dose de 20 mg e 80 mg relatou um evento adverso relacio- nado ao sabor. Esses AE ocorreram apenas uma vez durante o perío- do de tratamento, foram de curta duração e transitórios, isto é, resolvi- dos sob tratamento contínuo (AE no grupo de dose de 20 mg, um indi- víduo, começando no dia 4 ao redor de 90 minutos após a dose mati- nal e durando 1 hora; AE no grupo de dose de 80 mg, um indivíduo, começando no dia 10 ao redor de 12 horas após a dose matinal e du- rando cerca de 2 horas).
[00351] Além do relato de EA espontâneo, nenhum efeito relevante na percepção do paladar foi observado com base no teste de avalia- ção do paladar.
[00352] Em comparação com as abordagens de tratamento conhe- cidas para tosse crônica, assim como para outras doenças respirató- rias superiores crônicas como fibrose pulmonar idiopática (IPF), doen- ça pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma com inibidores de ACE, beta bloqueadores ou cortisona, que possuem perfis de efeitos colaterais indesejados como dependência física, aumento da frequên- cia cardíaca, xerostomia, constipação, náusea, sonolência ou seda- ção, nenhum desses eventos adversos (dependência física, aumento da frequência cardíaca, constipação, sonolência e sedação) foram ob- servados no estudo de múltiplas doses mencionado acima nas doses terapêuticas esperadas de 20 mg e 80 mg, com a exceção de um caso de náusea na dose de 20 mg. Este AE foi resolvido após o tratamento.
[00353] Nenhum efeito relevante na percepção do sabor no contex-
to da presente invenção significa que nenhum efeito na percepção do sabor foi observado em pelo menos 80% dos indivíduos sob tratamen- to de acordo com o protocolo descrito acima durante um período de 14 dias.

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES
1. Uso de compostos caracterizado pelo fato de que apre- senta a fórmula geral (I): 1
R 3
S O R
N N A 2 OR (I) em que R1 representa um átomo de halogênio, C1-C4-alquila ou C3- C6-cicloalquila, em que C1-C4-alquila é opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes; R2 representa -C2-C6-alquil-OR4, -(CH2)q-(C3-C7-ciclo- alquila), -(CH2)q-(heterobicicloalquila de 6 a 12 membros), -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 7 membros), -(CH2)q-(heteroarila de 5 a 10 membros) ou -C2-C6-alquinila; e em que ditos -(CH2)q-(C3-C7-cicloalquila), -(CH2)q- (heterobicicloalquila de 6 a 12 membros) e -(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 7 membros) são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, em qualquer átomo de car- bono do anel, e selecionados do grupo que consiste em C1-C4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, -NRaRb, COOR5 e oxo (=O); e em que independentemente qualquer átomo de nitrogênio do anel, se presente em dito -(CH2)q-(heterobicicloalquila de 6 a 12 membros) e –(CH2)q-(heterocicloalquila de 4 a 7 membros), é substitu- ído com Rc; e em que dito -(CH2)q-(heteroarila de 5 a 10 membros) é op- cionalmente substituído com um ou mais substituintes que são iguais ou diferentes, e selecionado do grupo que consiste em C1-C4-alquila,
opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes, um átomo de halogênio, -NRaRb e –COOR5; R3 representa hidrogênio ou C1-C4-alquila, que é opcional- mente substituído com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes; R4 e R5 representam hidrogênio ou C1-C4-alquila; Ra e Rb representam hidrogênio ou C1-C4-alquila; Rc representa hidrogênio, C1-C4-alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferen- tes, –C(O)O-C1-C4-alquila ou -C(O)-C1-C4-alquila; A representa heteroarila de 5 a 10 membros que é opcio- nalmente substituída com um ou mais substituintes, que são iguais ou diferentes, e selecionados do grupo que consiste em um átomo de ha- logênio, C1-C3-alquila e C1-C3-alcóxi, em que C1-C3-alquila e C1-C3- alcóxi são opcionalmente substituídos com 1 a 5 átomos de halogênio que são iguais ou diferentes; q representa um número inteiro de 0, 1, ou 2; ou um isômero, enantiômero, diastereômero, racemato, hi- drato, solvato, ou um sal dos mesmos, ou suas misturas, para o trata- mento ou profilaxia de doenças ou distúrbios que estão associados com a sensibilização de fibras nervosas, em particular para o trata- mento e profilaxia de Tosse crônica (CC), Fibrose pulmonar idiopática (IPF), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os compostos possuem a fórmula geral (Ia): 1
R 3
S O R
H
N N A
H 2
OR (Ia)
em que A, R1, R2 e R3 possuem os significados como defi- nido na reivindicação 1, e R3 preferivelmente representa C1-C4-alquila, mais preferivelmente metila.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, a saber 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que, a saber 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran- 3-ilóxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, a saber 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que, a saber 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida.
7. Uso de uma composição farmacêutica, caracterizado pe- lo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um isômero, enantiômero, diaste- reômero, racemato, hidrato, solvato, ou sal dos mesmos, particular- mente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou suas mis- turas, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o uso é um uso de longo prazo.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
8, caracterizado pelo fato de que o uso está relacionado com a admi- nistração oral de um composto de fórmula geral (I) ou uma composi- ção contendo o mesmo.
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o uso está relacionado com o tra- tamento ou profilaxia de Tosse crônica (CC).
11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o uso está relacionado com o tra- tamento e profilaxia de Tosse crônica refratária ou inexplicada (RUCC).
12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o uso está relacionado com o uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento de Tosse crônica (CC).
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o uso está relacionado com o uso de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]-N-{(1R)-1- [2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento de Tosse crônica refratária ou inexplicada (RUCC).
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o uso está relacionado com o uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento de Tosse crônica (CC).
15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o uso está relacionado com o uso de 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N- {(1R)-1-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]etil}benzamida para o tratamento de Tosse crônica refratária ou inexplicada (RUCC).
16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado pelo fato de que o uso é uso de longo prazo.
17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado pelo fato de que o uso é uso oral.
18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado pelo fato de que o uso é uso de longo prazo e oral.
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