CN112334132A - 用于治疗与神经纤维敏感化相关的疾病的1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺 - Google Patents

用于治疗与神经纤维敏感化相关的疾病的1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及如本文中所描述和定义的通式(I)的1,3‑噻唑‑2‑基取代的苯甲酰胺化合物、包含所述化合物的药物组合物和结合物用于治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病的用途，尤其是用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途。

Description

用于治疗与神经纤维敏感化相关的疾病的1,3-噻唑-2-基取 代的苯甲酰胺
本发明涉及通式(I)的1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺化合物作为单独的试剂或与其他活性成分结合的用途以及包含所述化合物的药物组合物和结合物用于治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病，特别是慢性咳嗽的用途。
背景技术
本发明涉及抑制P2X3受体的化合物用于治疗与神经纤维敏感化相关的疾病的用途。P2X嘌呤受体3是人类由P2RX3基因编码的蛋白质(Garcia-Guzman M，Stuehmer W，SotoF，1997，Brain Res Mol Brain Res 47(1–2)：59–66)。该基因的产物属于ATP嘌呤受体家族。该受体用作配体门控离子通道并转导ATP诱发的伤害感受器激活。
P2X嘌呤受体是由ATP激活的配体门控离子通道的家族。迄今为止，已克隆了该家族的7名成员，包括P2X1-7(Burnstock 2013，front Cell Neurosci 7：227)。这些通道可作为同聚物和异聚体存在(Saul 2013，front Cell Neurosci 7：250)。嘌呤(例如ATP)已被认为是重要的神经传导物质，并且通过它们各自的受体起作用，其与多种生理学和病理生理学作用相关(Burnstock 1993，Drug Dev Res 28：196-206；Burnstock 2011，ProgNeurobiol 95：229-274；Jiang 2012，Cell Health Cytoskeleton 4：83-101)。
在P2X家族成员中，特别是P2X3受体已被认为是伤害感受的重要介质(Burnstock2013，Eur J Pharmacol 716：24-40；North 2003，J Phyiol 554：301-308；Chizh 2000，Pharmacol Rev 53：553-568)。它主要表现在伤害性感觉神经元的亚组中的背根神经节。在炎症期间，P2X3受体的表达增加，且P2X3受体的激活已被描述为使周围神经敏感化(Fabretti 2013，front Cell Neurosci 7：236)。
P2X3受体在伤害感受中的显著作用已在多种动物模型中有描述，包括用于急性、慢性及炎性疼痛的小鼠和大鼠模型。P2X3受体剔除小鼠表现出减轻的疼痛反应(Cockayne2000，Nature 407：1011-1015；Souslova 2000，Nature 407：1015-1017)。在不同的疼痛和炎性疼痛模型中，P2X3受体拮抗剂已显示出起抗伤害感受的作用(Ford 2012，PurinSignal 8(增刊1)：S3-S26)。P2X3受体还显示可整合不同的伤害感受性刺激物。由PGE2、ET-1及多巴胺引发的痛觉过敏均已显示出通过释放ATP并激活P2X3受体而进行调解(Prado2013，Neuropharm 67：252-258；Joseph 2013，Neurosci 232C：83-89)。
除了在伤害感受和涉及慢性和急性疼痛的疼痛相关疾病中的显著作用外，P2X3受体还显示出与泌尿生殖、胃肠、心血管和呼吸病症和病症相关，包括膀胱过度活动症、慢性咳嗽、心脏衰竭及高血压(Ford 2013，front Cell Neurosci 7：267；Burnstock 2014，Purin Signal 10(1)：3-50；Pijacka等人，Nat Med.2016.22(10)：1151–1159)。其中，神经纤维的敏感化被认为是这样的机制，其可导致传入神经纤维信号传导的激活也低于刺激生理信号传导过程所需的水平。例如，P2X3受体表达显示在病理生理学情况下升高，或P2X3显示被磷酸化，从而改变其活性(Ford 2013，front Cell Neurosci 7：267；Burnstock 2014，Purin Signal 10(1)：3-50)。在这些实例中可发生ATP释放(例如从上皮细胞)，这进而激活了P2X3受体，最终导致例如在传入信号的中枢处理之后肺部肌肉的收缩，从而引起咳嗽。
P2X3亚基与P2X2亚基不仅形成同源三聚体，而且还形成异源三聚体。P2X3亚基及P2X2亚基也在也在刺激舌头(其中的味蕾)的神经纤维上表达(Kinnamon 2013，front CellNeurosci 7：264)。在生理环境中，含有P2X3和/或P2X2亚基的受体与从舌头传递味道(苦、甜、咸、鲜和酸)相关。最近的数据显示，尽管单独阻断P2X3同聚受体对于实现抗伤害感受的功效是重要的，但P2X3同聚受体和P2X2/3异聚受体的非选择性阻断导致味觉变化，这会限制非选择性P2X3和P2X2/3受体拮抗剂的治疗用途(Ford 2014，purines 2014，摘要书第15页)。因此，非常期望区分P2X3和P2X2/3受体的化合物。
既阻断仅含有P2X3亚基的离子通道(P2X3同聚体)又阻断由P2X2和P2X3亚基构成的离子通道(P2X2/3异源三聚体)的化合物被称为P2X3和P2X2/3非选择性受体拮抗剂(Ford，Pain Manag 2012，2(3)，267-77)。临床II期试验表明，AF-219(一种P2X3拮抗剂)通过影响舌头的味觉，导致治疗对象的味觉紊乱(例如，Abdulqawi等人，Lancet 2015，385(9974)，1198-1205；Strand等人，2015ACR/ARMP Annual Meeting，Abstract 2240)。这种副作用归因于P2X2/3通道(即异源三聚体)的阻断(A.Ford，London 2015Pain TherapeuticsConference，会议报告)。P2X2和P2X3亚基均在刺激舌头的感觉神经纤维上表达。剔除P2X2和P2X3亚基的动物缺陷表现为弱化味觉，甚至味觉丧失(Finger等人，Science 2005，310(5753)，1495-99)，而P2X3亚基单独剔除显示在味觉方面的轻度变化或无变化。此外，在表达P2X2和P2X3亚基或单独的P2X3亚基的膝状神经节中描述了两种不同的神经元群体(Vandenbeuch等人，J Physiol.2015，593(Pt 5)：1113–1125)。与表达P2X3同聚体的群体相比，表达P2X2/P2X3异源三聚体的群体已描述为对非选择性P2X2/P2X3拮抗剂不太敏感，即需要抑制更高浓度的此拮抗剂。在此研究中，在通过舔水计(lickometer)对人工甜味剂的口味偏好进行活体环境评估时，仅在极高的游离血浆含量(>100μM)下观察到对口味有影响，这表明相比于P2X3亚基表达群体，不太敏感的P2X2和P2X3亚基表达群体在味觉上所起的作用更重要(Vandenbeuch等人，J Physiol.2015，593(Pt 5)：1113–1125)。因此，由于改善味觉对患者的生活质量具有深远影响，故P2X3同聚体受体选择性拮抗剂被认为优于非选择性受体拮抗剂，并且被认为代表一种在慢性病治疗期间患者服从性不足的问题(如II期试验期间增加的退出率所表明的)的解决方案(Strand等人，2015ACR/ARMP AnnualMeeting，Abstract 2240和A.Ford，London 2015Pain Therapeutics Conference，会议报告)。
咳嗽是一种突然且经常反覆发生的反射，其有助于从大的呼吸通道清除分泌物、刺激物、外来颗粒及微生物。咳嗽可根据其持续时间、特征、特性及时间进行分类。若持续时间少于三周，则其可为急性的(突然发作)，若其持续时间在3周或8周之间，则为亚急性的，而持续时间超过8周时，则为慢性的。
一般而言，慢性咳嗽(CC)被定义为持续超过8周或更长时间的咳嗽。根据文献(参见例如P.Gibson等人，CHEST Journal 2016，第149卷，第1期，第27-44页)，CC大致分为：
·继发于潜在病理的慢性咳嗽，其中治疗此病理也治愈咳嗽。
·特发性慢性咳嗽(ICC)，患者没有确定慢性咳嗽的原因。ICC在同义词上也称为不明原因的慢性咳嗽(Unexplained Chronic Cough，UCC)。若已在不能确定咳嗽原因的患者中尝试了常用于治疗咳嗽的药物的治疗(经验性疗法)，则该患者亚组患有不明原因的且顽固的慢性咳嗽。
·顽固性慢性咳嗽(RCC)，在诊断和治疗咳嗽相关的病症(例如胃食管返流疾病、哮喘；Gibson等人，BMJ 2015，351：h5590)后咳嗽仍持续。
RCC以及ICC或UCC是指这样的慢性咳嗽，其特征还在于，与其他呼吸疾病(例如COPD)不同，没有标志来对其进行定义及诊断，即CC目前是排除性诊断。
慢性咳嗽的另一特征是患有慢性咳嗽的受试者在大多数其他呼吸参数方面可能明显正常，但由于CC而通常表现出合并病，例如抑郁症、尿失禁、睡眠异常和焦虑。睡眠过程中频繁咳嗽和令人烦恼的咳嗽是慢性咳嗽的特征。患有慢性咳嗽的患者的咳嗽频率无下限；最近临床试验中的患者显示咳嗽频率在约30至70次咳嗽/小时之间。然而，咳嗽频率较低(例如5次咳嗽/小时)的患者也有资格接受治疗(Abdulqawi等人，Lancet 2015，385(9974)，1198-1205；Ryan等人，Lancet 2012，380，1583-89)。慢性咳嗽可持续数年，包括十多年。
为了确定受试者(其中已排除由因素如吸烟、COPD或癌症导致的继发性咳嗽)是否患有慢性咳嗽，特别是ICC和RCC，执业医生或临床医生可实施三步检查。首先，可对受试者推定为后鼻滴注症而进行治疗。在一些情形下，该治疗采取抗组胺药的形式。其次，可用质子泵抑制剂治疗受试者(例如，治疗推定的胃食管疾病，例如返流性疾病)。第三，可用类固醇治疗受试者(例如，治疗推定的哮喘病例)。
若受试者在上述三步治疗方案后继续表现出慢性咳嗽，则认为咳嗽是顽固性或特发性慢性咳嗽。
慢性咳嗽严重影响患者的生活质量(Ford等人，Thorax 2006，61(11)：975-9；French等人，Arch Intern Med 1998，158(15)：1657-61)。最近的研究强调了传入神经的神经元过敏性在CC的病理生理学中的作用。
目前，尚无批准的治疗慢性咳嗽的方法。治疗指南如ACCP指南(美国胸内科医师学会(American College of Chest Physicians))确定了随机对照试验支持的四个治疗类别：非药物治疗(例如言语病理治疗)、超说明书使用吸入皮质类固醇、神经调节剂及其他治疗剂(例如在胃食管返流疾病(GERD)情况下的质子泵抑制剂)。目前，根据ACCP指南，建议在开始治疗之前先使用言语疗法。吸入皮质类固醇可有效治疗嗜酸细胞性气道炎症。目前使用中枢作用药物如神经调节剂(例如加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、阿米替林(amitriptyline)及巴氯芬(baclofen))以及中枢作用药物如阿片类药物(例如吗啡(morphine)、可待因(codeine)或福尔可定(pholcodine))治疗由神经元过敏性引起的RCC及ICC。尽管这些药剂改善患者的咳嗽特定生活质量，但不良反应可能很严重而限制了这些药剂物的最大耐受剂量(Gibson等人，BMJ 2015，351：h5590)。报道了严重副作用，例如嗜睡、恶心、便秘、镇静和生理依赖。
WO2015/027212(Afferent Pharmaceutical Inc.)公开具有作为P2X嘌呤受体的拮抗剂活性的新的二氨基嘧啶化合物，以及治疗与P2X受体相关疾病的方法，其包括给予有效量的二氨基嘧啶化合物。更具体而言，提供了使用Ρ2X3和/或Ρ2X2/3拮抗剂治疗咳嗽、慢性咳嗽和呼吸病症和病症中的咳冲动(urge to cough)的方法。
Afferent Pharmaceuticals正在研发AF-219(5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺)，其是用于潜在治疗慢性咳嗽及疼痛(包括慢性膀胱疼痛综合征及骨关节炎疼痛)及哮喘的口服小分子P2X3拮抗剂。若干临床试验正在进行中，其中已完成了例如在患有持续性咳嗽及呼吸困难的特发性肺纤维化的患者中进行的美国II期试验(ClinicalTrials.gov标识符：NCT02502097)以及在患有顽固性慢性咳嗽的患者中进行的IIb期试验(NCT02349425)。
综上，现有技术未记载可用作长期口服治疗的任何经批淮的慢性咳嗽(CC)的治疗选择。此外，已知的用于慢性咳嗦的治疗方法以及利用ACE抑制剂、β受体阻断剂或可的松治疗的其他慢性上呼吸道疾病(如特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)及哮喘)具有不期望的副作用，如生理依赖、心率增加、口干症、嗜睡或镇静。
开发用于治疗顽固性慢性咳嗽的P2X3抑制剂的另一方法(如Afferent正在使用AF-219进行的)(Abdulqawi等人，Lancet 2015，385(9974)，1198-1205)对味觉产生不良影响。
因此，对于具有长效且口服治疗与神经纤维敏感化相关的疾病(如慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘)并且无如上文所述的现有技术缺点的药物存在持续的需求。
因此，本发明的目的在于提供用于长期口服治疗与神经纤维敏感化相关的疾病(如慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘)的药物。
发明内容
现已发现，且这构成本发明的基础，通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物可用于治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症，尤其是用于治疗慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘
Figure BDA0002857261540000061
其中
R1代表卤素原子、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，其中C1-C4-烷基任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代；
R2代表-C2-C6-烷基-OR4、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(6至12元杂双环烷基)、-(CH2)q-(4至7元杂环烷基)、-(CH2)q-(5至10元杂芳基)或
-C2-C6-炔基；且
其中所述-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(6至12元杂双环烷基)和-(CH2)q-(4至7元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：
C1-C4烷基，其任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代；卤素原子；-NRaRb；COOR5和氧代(＝O)；且
其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述
-(CH2)q-(6至12元杂双环烷基)和-(CH2)q-(4至7元杂环烷基)，则被Rc取代；且
其中所述-(CH2)q-(5至10元杂芳基)任选地被一个或多个相同或不同的且选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基，其任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代；卤素原子；-NRaRb和–COOR5；
R3代表氢或任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基；
R4和R5代表氢或C1-C4-烷基；
Ra和Rb代表氢或C1-C4-烷基；
Rc代表氢；任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基；–C(O)O-C1-C4-烷基或-C(O)-C1-C4-烷基；
A代表任选地被一个或多个相同或不同的且选自以下的取代基取代的5至10元杂芳基：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，其中C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代；
q代表整数0、1或2。
通过提供所述治疗选择，可解决用于慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的现有疗法中已知的具有明显副作用的问题。
本发明的优点是防止了可减弱药物的潜在临床有效性的对重要的生理功能(即味觉、觉醒或心率)的显著副作用。
这意味着(例如)避免了对重要生理功能的不利地影响，所述生理功能为例如味觉、避免生理依赖、心率增加、口干、便秘、恶心、嗜睡或镇静，这些都会严重影响患者的生活质量。这使得可治疗慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘，这可用于长期治疗所述疾病。此外，通过提供的治疗方法，可以口服治疗慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
本发明是基于以下发现：通式(I)的化合物对P2X3受体是高效的且具有足够的选择性。因此，本发明的主题涉及通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途。
附图说明
图1显示了与Afferent的AF-219相比，通式(I)的化合物(即如WO2016/091776中所述的专利实施例11和348)的迷走神经去极化和对人迷走神经的抑制。
具体实施方式
如本文中所提及的术语优选具有以下含义：
术语“卤素原子”、“卤代(halo-)”或“卤(Hal-)”应理解为意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子或氯原子。
术语“烷基”应理解为意指直链或支链的饱和单价烃基，其具有指定的碳原子数并且通常在R2的情况下具有2至6个碳原子、且对于所有其他烷基取代基具有1至4个(优选1至3个)碳原子，例如且优选甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，甚至更特别是1或2个碳原子(“C1-C2-烷基”)，例如甲基或乙基。
术语“任选被1-5个卤素原子取代的C1-C4-烷基”或类似的“任选被1-5个卤素原子取代的C1-C3-烷基”或“任选被1-5个卤素原子取代的C1-C2-烷基”应理解为意指这样的直链或支链的饱和单价烃基，其中术语“C1-C4-烷基”、“C1-C3-烷基”或“C1-C2-烷基”定义如上，并且其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代，即一个卤素原子与另一个卤素原子无关。特别地，卤素为氟或氯。
术语“任选被1-5个氟原子取代的C1-C4-烷基”或类似的“任选被1-5个氟原子取代的C1-C3-烷基”或“任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基”应理解为意指这样的直链或支链的饱和单价烃基，其中术语“C1-C4-烷基”、“C1-C3-烷基”或“C1-C2-烷基”定义如上，并且其中一个或多个氢原子被氟原子替代。
所述“任选被1-5个氟原子取代的C1-C4-烷基”或“任选被1-5个卤素原子取代的C1-C4-烷基”为例如-CH2CH2CH2CF3。
类似地，上述适用于“任选被1-5个卤素原子取代的C1-C3-烷基”或“任选被1-5个卤素原子取代的C1-C2-烷基”或“任选被1-5个氟原子取代的C1-C3-烷基”或“任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基”。因此，所述“任选被1-5个卤素原子取代的C1-C3-烷基”或“任选被1-5个氟原子取代的C1-C3-烷基”为例如-CH2CH2CF3。
所述“任选被1-5个卤素原子取代的C1-C2-烷基”或“任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基”为例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CHF2或-CH2CF3。
在式(I)或(Ia)中的R2为-C2-C6-烷基-OR4的条件下，“C2-C6-烷基”应理解为通过-CH2-基团键合到酚氧的C1-C5-亚烷基。例如，C1-C5-亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚异丙基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚异戊基、2-甲基亚丁基、1-甲基亚丁基、1-乙基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、亚新戊基、1,1-二甲基亚丙基。
在式(I)或(Ia)中的R2为-C2-C6-烷基-OR4的条件下，“C2-C6-烷基”还应理解为通过-CH-CH3基团键合到酚氧的C1-C4-亚烷基。
在式(I)或(Ia)中的R2为-C2-C4-烷基-OR4的条件下，“C2-C4-烷基”应理解为通过-CH2-基团键合到酚氧的C1-C3-亚烷基。在式(I)或(Ia)中的R2为-C2-C4-烷基-OR4的条件下，“C2-C4-烷基”还应理解为通过-CH-CH3基团键合到酚氧的C1-C2-亚烷基。
在式(I)或(Ia)中的R2为-C2-C4-烷基-OH的条件下，“C2-C4-烷基”应理解为通过-CH2-基团键合到酚氧的C1-C3-亚烷基。在式(I)或(Ia)中的R2为-C2-C4-烷基-OH的条件下，“C2-C4-烷基”还应理解为通过-CH-CH3基团键合到酚氧的C1-C2-亚烷基。
在式(I)或(Ia)中的R2为-C2-C6-烷基-OR4的条件下，“-OR4”位于-C2-C6-烷基链的叔碳原子、仲碳原子或伯碳原子。
在式(I)或(Ia)中的R2为-C2-C4-烷基-OR4的条件下，“-OR4”位于-C2-C4-烷基链的叔碳原子、仲碳原子或伯碳原子。
在式(I)或(Ia)中的R2为-C2-C4-烷基-OH的条件下，“-OH”位于-C2-C4-烷基链的叔碳原子、仲碳原子或伯碳原子。
例如，所述-C2-C6-烷基-OR4为3-羟基丁-2-基、(2R,3R)-3-羟基丁-2-基、(2S,3S)-3-羟基丁-2-基、(2R,3S)-3-羟基丁-2-基、(2S,3R)-3-羟基丁-2-基、(2R,3R)-3-甲氧基丁-2-基、(2S,3S)-3-甲氧基丁-2-基、(2R,3S)-3-甲氧基丁-2-基、(2S,3R)-3-甲氧基丁-2-基、3-甲氧基丁-2-基、2-羟基-2-甲基丙-1-基、2-甲氧基-2-甲基丙-1-基、3-羟基丙-1-基、3-羟基丁-1-基、3-羟基-3-甲基丁-1-基、3-羟基-2-甲基丁-1-基、3-羟基-2,2-二甲基丙-1-基、4-羟基-3-甲基丁-2-基、4-羟基-3-甲基戊-1-基、4-羟基-4-甲基戊-1-基、2-羟基-2-甲基丙-1-基、2-甲氧基-2-甲基-丙-1-基、2-甲氧基乙-1-基、3-甲氧基丙-1-基、4-甲氧基丁-1-基、2-乙氧基乙-1-基、3-乙氧基丙-1-基、4-乙氧基丁-1-基、2-异丙氧基乙-1-基、3-异丙氧基丙-1-基、4-异丙氧基丁-1-基、2-羟基乙-1-基、3-羟基-丙-1-基、4-羟基丁-1-基，优选3-羟基丁-2-基、(2R,3R)-3-羟基丁-2-基、(2S,3S)-3-羟基丁-2-基、(2R,3S)-3-羟基丁-2-基、(2S,3R)-3-羟基丁-2-基，更优选(2R,3R)-3-羟基丁-2-基、(2S,3S)-3-羟基丁-2-基。
例如，所述-C2-C4-烷基-OR4或-C2-C4-烷基-OH优选为3-羟基丁-2-基、(2R,3R)-3-羟基丁-2-基、(2S,3S)-3-羟基丁-2-基、(2R,3S)-3-羟基丁-2-基、(2S,3R)-3-羟基丁-2-基，更优选为(2R,3R)-3-羟基丁-2-基、(2S,3S)-3-羟基丁-2-基。
术语“烷氧基”应理解为意指式-O-烷基的直链或支链的饱和单价烃基，其中术语“烷基”定义为意指具有指定碳原子数且通常具有1至3个、优选1至2个烷基取代基、尤其优选1个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷氧基”)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基基团，且甚至更特别是1或2个碳原子(“C1-C2-烷氧基”)，例如甲氧基或乙氧基基团。
术语“任选被1-5个卤素原子取代的C1-C3-烷氧基”应理解为意指直链或支链的饱和单价烃基，其中术语“C1-C3-烷氧基”定义如上，并且其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代，即一个卤素原子与另一个卤素原子无关。特别地，卤素是氟或氯。
所述“C1-C3-烷氧基”基团任选被1至5个氟原子取代，例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2CF3或-OCH2CF2CF3。特别地，所述任选被氟取代的“C1-C3-烷氧基”基团为-OCF3。
术语“C2-C6-炔基”应理解为意指含有一个或多个三键、优选一个三键并且含有2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链单价烃基、特别是含有3或4个碳原子的直链或支链单价烃基(“C3-C4-炔基”)。所述C2-C6-炔基为，例如，乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基-戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基为丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“环烷基”应理解为意指具有指定碳原子数且通常具有3至7个或3至6个环碳原子、优选3至4个环碳原子的饱和单价单环烃环。
“C3-C7-环烷基”应理解为意指含有3、4、5、6或7个碳原子的饱和单价单环烃环。所述C3-C7-环烷基为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烷基碳的每个氢可被进一步指定的取代基替代。特别地，所述环含有3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)，优选3或4个碳原子(“C3-C4-环烷基”)。
在式(I)或(Ia)中的R2的情况下，除非另有说明，所述“(CH2)q-(C3-C7-环烷基)”中的“C3-C7-环烷基”任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb、COOR5和氧代(＝O)。在式(I)或(Ia)中的R2的情况下，除非另有说明，所述“C3-C4-环烷基”本身或“CH2-(C3-C4-环烷基)”中的“C3-C4-环烷基”任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb、-COOR5和氧代(＝O)。
术语“杂环烷基”应理解为意指具有指定环原子数的饱和单价单环烃环，其中烃环的一个、两个或三个环原子被一个、两个或三个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2或N的杂原子或含杂原子的基团替代。
“4至7元杂环烷基”应理解为意指含有4、5、6或7个环原子的如上定义的饱和单价单环“杂环烷基”环。
类似地，“4至6元杂环烷基”应理解为意指含有4、5或6个环原子的如上定义的饱和单价单环“杂环烷基”环。
在式(I)或(Ia)中的R2的情况下，除非另有说明，所述4至7元杂环烷基或4至6元杂环烷基任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb、COOR5和氧代(＝O)；并且其中在所述4至7元或4至6元杂环烷基中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；所述4至7元或4至6元杂环烷基可经碳原子中的任一个或(如果存在)氮原子连接到分子的剩余部分。因此，在所述4至7元或4至6元杂环烷基中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子仅被Rc取代，条件是不超出指定原子在现有情况下的正常化合价。
特别地，所述4至7元杂环烷基可含有3、4、5或6个碳原子和一个或两个上述杂原子或含杂原子的基团，条件是环原子的总数不大于7，更特别地，所述杂环烷基可含有3、4或5个碳原子和一个或两个上述杂原子或含杂原子的基团，条件是环原子的总数不大于6(“4至6元杂环烷基”)。
特别地，不限于此，所述杂环烷基可以是4元环，例如氮杂环丁基、氧杂环丁基；或5元环，例如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基；或6元环，例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二硫杂环己基、硫代吗啉基、哌嗪基；或7元环，例如二氮杂环庚基。
特别地，不限于此，在另一个优选的实施方案中，所述杂环烷基可以是(3R)-四氢呋喃-3-基、(3S)-四氢呋喃-3-基、4-甲基吗啉-2-基、(2R)-4-甲基吗啉-2-基、(2S)-4-甲基吗啉-2-基、4-甲基吗啉-3-基、(3R)-4-甲基吗啉-3-基或(3S)-4-甲基吗啉-3-基，最优选(2R)-4-甲基吗啉-2-基。
术语“6至12元杂二环烷基”应理解为意指饱和单价二环烃基，其中两个环共享一个或两个共同的环原子，其中所述二环烃基含有5、6、7、8、9或10个碳原子和一个、两个或三个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2或N的杂原子或含杂原子的基团，条件是环原子的总数不大于12。除非另有说明，所述6至12元杂二环烷基任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb、COOR5和氧代(＝O)；并且其中在所述6至12元杂二环烷基中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；所述6至12元杂二环烷基可经碳原子中的任一个或(如果存在)氮原子连接到分子的剩余部分。因此，在所述6至12元杂二环烷基中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子仅被Rc取代，条件是不超出指定原子在现有情况下的正常化合价。所述6至12元杂二环烷基为，例如，氮杂二环[3.3.0]辛基、氮杂二环[4.3.0]壬基、二氮杂二环[4.3.0]壬基、氧杂氮杂二环[4.3.0]壬基、硫杂氮杂二环[4.3.0]壬基或氮杂二环[4.4.0]癸基。
如下定义的杂螺环烷基和桥连杂环烷基也包括在本定义的范围内。
术语“杂螺环烷基”应理解为意指饱和单价二环烃基，其中两个环共享一个共同的环原子，其中所述二环烃基含有5、6、7、8、9或10个碳原子和一个、两个或三个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2或N的杂原子或含杂原子的基团，条件是环原子的总数不大于12。所述杂螺环烷基可经碳原子中的任一个或(如果存在)氮原子连接到分子的剩余部分。所述杂螺环烷基为，例如，氮杂螺[2.3]己基、氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[5.3]壬基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[4.3]辛基或氮杂螺[5.5]癸基。
术语“桥连杂环烷基”应理解为意指饱和单价二环烃基，其中两个环共享两个共同的不直接相邻的环原子，其中所述二环烃基含有5、6、7、8、9或10个碳原子和一个、两个或三个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2或N的杂原子或含杂原子的基团，条件是环原子的总数不大于12。所述桥连杂环烷基可经碳原子中的任一个或(如果存在)氮原子连接到分子的剩余部分。所述桥连杂环烷基为，例如，氮杂二环[2.2.1]庚基、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚基、硫杂氮杂二环[2.2.1]庚基、二氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂二环[2.2.2]辛基、二氮杂二环[2.2.2]辛基、氧杂氮杂二环[2.2.2]辛基、硫杂氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂二环[3.2.1]辛基、二氮杂二环[3.2.1]辛基、氧杂氮杂二环[3.2.1]辛基、硫杂氮杂二环[3.2.1]辛基、氮杂二环[3.3.1]壬基、二氮杂二环[3.3.1]壬基、氧杂氮杂二环[3.3.1]壬基、硫杂氮杂二环[3.3.1]壬基、氮杂二环[4.2.1]壬基、二氮杂二环[4.2.1]壬基、氧杂氮杂二环[4.2.1]壬基、硫杂氮杂二环[4.2.1]壬基、氮杂二环[3.3.2]癸基、二氮杂二环[3.3.2]癸基、氧杂氮杂二环[3.3.2]癸基、硫杂氮杂二环[3.3.2]癸基或氮杂二环[4.2.2]癸基。
术语“杂芳基”应理解为意指具有至少一个含指定环体系原子数的芳族环的单价单环或二环烃环体系，其中单价单环或二环烃环体系的一个、两个或三个环原子被一个、两个或三个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2或N的杂原子或含杂原子的基团替代。
“5至10元杂芳基”应理解为意指这样的杂芳基，其具有5、6、7、8、9或10个环原子(“5至10元杂芳基”)，并且其中单价单环或二环烃环体系的一个、两个或三个环原子被一个、两个或三个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2或N的杂原子或含杂原子的基团替代。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基等，及其苯并衍生物，例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；吲哚嗪基及其苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基等。
在式(I)或(Ia)中的R2的情况下，除非另有说明，所述5至10元杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5。
在式(I)或(Ia)中的R2的情况下，上述所述任选取代的5至10元杂芳基特别是可在任意环N(如果存在)上被C1-C2-烷基取代。
在式(I)或(Ia)中的A的情况下，除非另有说明，所述5至10元杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，其中C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代。
在式(I)或(Ia)中的A的情况下，“5或6元杂芳基”应理解为意指具有5或6个环原子的杂芳基，并且其中烃环体系的一个、两个或三个环原子被一个、两个或三个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2或N的杂原子或含杂原子的基团替代。除非另有说明，所述“5或6元杂芳基”任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，其中C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代。
5元杂芳基优选选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基。
6元杂芳基优选选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
特别地，所述5或6元杂芳基任选被优选一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基。
特别地，所述5或6元杂芳基是具有一个或两个氮原子的6元杂芳基，并且任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基。
优选所述6元杂芳基为CF3-嘧啶基，最优选2-CF3-嘧啶-5-基。还优选CF3-哒嗪基，最优选6-CF3-哒嗪-3-基。
通常，除非另有说明，术语“杂芳基”包括其所有可能的异构体形式，例如，其位置异构体。因此，对于一些示例性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或术语嘧啶基包括嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基；或术语哒嗪基包括哒嗪-3-基和哒嗪-4-基；或术语噻唑基包括1,3-噻唑-5-基、1,3-噻唑-4-基和1,3-噻唑-2-基。
本文通篇所用的术语“C1-C4”应理解为意指具有1至4个有限数目的碳原子(即1、2、3或4个碳原子)的基团，例如，在定义“C1-C4-烷基”的上下文中，应理解为意指具有1至4个有限数目的碳原子(即1、2、3或4个碳原子)的烷基。
本文通篇所用的术语“C2-C6”应理解为意指具有2至6个有限数目的碳原子(即2、3、4、5或6个碳原子)的基团，例如，在定义“C2-C6-烷基”的上下文中，应理解为意指具有2至6个有限数目的碳原子(即2、3、4、5或6个碳原子)的烷基。还应理解，所述术语“C2-C6”应解释为其中包括的任何子范围，例如，C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
在定义“C1-C3-烷氧基”的上下文中使用的术语“C1-C3”应理解为意指具有1至3个有限数目的碳原子(即1、2或3个碳原子)的烷氧基。
上述内容适用于如本文所述的另外提及的“烷基”、“炔基”或“烷氧基”，并且这由本领域技术人员所理解。
还应理解，例如术语“C1-C6”应解释为其中包括的任何子范围，例如，C1-C6、C2-C3、C2-C6、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别是C1-C4。
类似地，上述内容适用于任选被1-5个相同或不同的卤素取代的“C1-C4-烷基”、“C1-C3-烷基”、“C1-C3-烷氧基”、“C1-C2-烷基”或“C1-C2-烷氧基”。
类似地，如本文所使用的，本文通篇使用的术语“C2-C6”(例如，在定义“C2-C6-炔基”的上下文中)应理解为意指具有2至6个有限数目的碳原子(即2、3、4、5或6个碳原子)的炔基。还应理解，所述术语“C2-C6”应解释为其中包括的任何子范围，例如，C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3和C2-C4。
此外，如本文所用的，本文通篇使用的术语“C3-C7”应理解为意指具有3至7个有限数目的碳原子(即3、4、5、6或7个碳原子)的基团，例如，在定义“C3-C7-环烷基”的上下文中，应理解为意指具有3至7个有限数目的碳原子(即3、4、5、6或7个碳原子)的环烷基。还应理解，所述术语“C3-C7”应解释为其中包括的任何子范围，例如，C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C7；特别是C3-C6。
术语“取代”意指在指定原子上的一个或多个氢被所选择的指定基团替代，条件是不超出指定原子在现有情况下的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合只有在这些组合产生稳定化合物时才是允许的。
术语“任选取代的”意指取代基的数目可为零。除非另有说明，任选取代的基团可以被很多任选的取代基取代，这可以通过在任何可用的碳原子或氮原子上用非氢取代基替代氢原子来进行。通常，任选取代基(如果存在)的数目范围为1至5，特别是1至3。
如本文所用的，例如在本发明的通式的化合物的取代基的定义中，术语“一个或多个”应理解为意指“一个、二个、三个、四个或五个，特别是一个、二个、三个或四个，更特别是一个、二个或三个，甚至更特别是一个或两个”。
本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变型。本发明的化合物的同位素变型定义为这样的化合物，其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于在自然界中常见的或主要存在的原子质量的原子替代。可引入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、33S、34S、35S、36S、18F和36Cl。本发明的化合物的某些同位素变型——例如其中引入一个或多个放射性同位素如3H或14C的那些——用于药物和/或底物组织分布研究。氚同位素和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而是特别优选的。此外，被诸如氘的同位素取代可以提供因更高的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，因此在某些情况下可以是优选的。本发明的化合物的同位素变型通常可以通过本领域技术人员已知的常规步骤使用合适试剂的适当同位素变型来制备，例如通过示例性方法或通过下文实施例中描述的制备方法来制备。
光学异构体可根据常规方法通过拆分外消旋混合物获得，例如通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，或通过形成共价非对映异构体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。可将非对映异构体的混合物基于它们的物理和/或化学差异通过本领域已知的方法(例如通过色谱法或分级结晶)分离成其各自的非对映异构体。然后，将光学活性碱或酸从分离的非对映异构体盐中释放出来。一种不同的分离光学异构体的方法包括在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如，手性HPLC柱)，最佳地选择以使对映异构体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Daicel制造，例如其中有Chiracel OD和Chiracel OJ等，所有的均可常规选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶分离。式(I)的化合物的光学活性形式同样可以通过利用光学活性原料的手性合成来获得。
为了将不同类型的异构体彼此区分开来，参照IUPAC Rules Section E(PureAppl Chem 45,11-30,1976)。
此外，化合物可以互变异构体的形式存在。
通式(I)的化合物包括所有可能的互变异构体，其作为单一互变异构体或所述互变异构体以任意比例形成的任意混合物。
本发明还涉及式(I)的化合物的有用形式的用途，所述有用形式为例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐(特别是药学上可接受的盐)以及共沉淀物。
当本文中使用词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式时，这应理解为还指单一的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指这样的化合物：其足够牢固以便从反应混合物中分离至有用的纯度，并配制成有效的治疗试剂。
式(I)的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中式(I)的化合物包含例如作为该化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是水、甲醇或乙醇。极性溶剂、特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量的溶剂合物例如水合物的情况下，可以分别是半(hemi)溶剂合物或水合物、(半(semi))溶剂合物或水合物、单溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。通式(I)的化合物包括所有这些水合物或溶剂合物。
此外，式(I)的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱或游离酸或两性离子的形式，或者可以盐的形式存在。所述盐可为任意盐，有机加成盐或无机加成盐，特别是常用于药学的任意药学上可接受的有机加成盐或无机加成盐。
术语“药学上可接受的盐”是指式(I)的化合物的相对无毒的无机酸加成盐或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。式(I)的化合物的合适的药学上可接受的盐可为，例如，在链或环中带有氮原子的本发明的化合物的酸加成盐，例如，其具有足够碱性，例如与以下无机酸形成的酸加成盐：例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸；或者与以下有机酸形成的酸加成盐：例如，甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或硫氰酸。
此外，具有足够酸性的式(I)的化合物的另一种合适的药学上可接受的盐是：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐；或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与以下物质形成的盐：N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用以下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基的溴化物等。
本领域技术人员还将认识到，式(I)的化合物的酸加成盐可通过很多已知方法中的任一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过多种已知方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
本发明包括式(I)的化合物的所有可能的盐，其为单一盐或所述盐以任意比例形成的任意混合物。
除非另有说明，式(I)的化合物还指其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
如本文所用的，术语“体内可水解的酯”应理解为意指包含羧基或羟基的式(I)的化合物的体内可水解的酯，例如在人体或动物体内水解以产生母体酸或母体醇的药学上可接受的酯。合适的羧基的药学上可接受的酯包括下述酯并且其可在式(I)的化合物的任意羧基上形成：例如，烷基酯、环烷基酯和任选取代的苯基烷基酯(特别是苄酯)、C1-C6烷氧基甲酯(例如甲氧基甲酯)、C1-C6烷酰氧基甲酯(例如特戊酰氧基甲酯)、酞酯、C3-C8环烷氧基-羰氧基-C1-C6烷基酯(例如1-环己基羰基氧基乙酯)；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯(1,3-dioxolen-2-onylmethyl ester)，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯(5-methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl)；及C1-C6-烷氧基羰基氧基乙酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙酯。包含羟基的式(I)的化合物的体内可水解的酯包括无机酯，例如磷酸酯和[α]-酰氧基烷基醚以及因所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基的相关化合物。[α]-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明涵盖所有这些酯。
此外，本发明包括式(I)的化合物的所有可行的结晶形式或多晶型物，其为单一多晶型物或多于一种多晶型物以任意比例形成的混合物。
根据本发明，术语“慢性咳嗽(CC)”应当理解为是指持续时间超过8周的慢性咳嗽，且描述了受特发性慢性咳嗽(ICC)(同义词为不明原因的慢性咳嗽(UCC))或顽固性慢性咳嗽(RCC)困扰的病人群体的咳嗽疾病。所述慢性咳嗽(CC)也被称为顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)。
根据本发明，术语“慢性咳嗽(CC)”应当理解为是指持续时间超过8周的慢性咳嗽(当病因不能明确时)或顽固性慢性咳嗽RCC。所述慢性咳嗽(CC)也被称为顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)。
根据本发明，缩写RUCC用于上文定义为慢性咳嗽(CC)的慢性咳嗽疾病，根据上文定义也称为顽固性或不明原因的慢性咳嗽(ICC也称为UCC)，其是一种受ICC(同义词为UCC)或RCC困扰的患者群体的慢性咳嗽疾病。
顽固性慢性咳嗽是指慢性咳嗽，其在诊断和治疗与咳嗽相关的疾病(例如胃食管反流病、哮喘(RCC))后可能会持续存在。
与上述相反，本文中使用的术语“顽固性和不明原因的慢性咳嗽”是指当无法确定病因时，即，也称为UCC的ICC，且当使用通常用于治疗咳嗽的药物(经验疗法)进行治疗后咳嗽仍然持续时，患有持续时间超过8周的慢性咳嗽的患者的咳嗽疾病。因此，这被视为也称为UCC的ICC的一个亚组。在本发明的过程中描述了所述类型的咳嗽疾病，但并不使用任何缩写。
“治疗有效量”是指当给药至受试者用于治疗疾病状态时，足以对疾病状态完成这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、给药途径和形式、主治医师或兽医的判断，以及其他因素而变化。
疾病状态的“治疗”包括：(i)抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展，或(ii)缓解疾病状态，即使疾病状态或其临床症状的暂时性或永久性消退。
疾病状态的“预防”包括使该疾病状态的临床症状不在可能暴露于该疾病状态或易患该疾病状态但尚未经历或尚未显示该疾病状态的症状的受试者中发展。例如，治疗或预防呼吸系统疾病或病症包括治疗或预防与呼吸系统疾病相关的症状和病症，例如咳嗽和/或咳冲动。
“治疗的方法”或“通式(I)的化合物的用途”或“通式(I)的化合物用于治疗或预防”包含使用通式(I)的化合物治疗慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。此外，还包括使用通式(I)的化合物来长期地治疗或预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。还包括使用通式(I)的化合物来口服治疗慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。此外，还包括使用通式(I)的化合物来长期和口服治疗或预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
根据第一方面，本发明涵盖通式(I)的化合物用于治疗或预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途。
根据更进一步的方面，本发明涉及通式(I)的化合物用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)的用途。
根据更进一步的方面，本发明涉及通式(I)的化合物用于治疗和预防顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)的用途。
根据更进一步的方面，本发明涉及通式(I)的化合物用于治疗或预防特发性慢性咳嗽(ICC)(也称为不明原因的慢性咳嗽(UCC))的用途。
根据更进一步的方面，本发明涉及通式(I)的化合物用于治疗或预防顽固性慢性咳嗽(RCC)的用途。
根据第二方面，本发明涉及通式(I)的化合物用于长期治疗慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途。
根据第三方面，本发明涉及通式(I)的化合物用于口服治疗或口服预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途。
根据第四方面，本发明涉及通式(I)的化合物用于长期和口服治疗慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途。
根据第五方面，本发明涉及通式(I)的化合物用于长期和口服治疗慢性咳嗽(CC)的用途。
根据更进一步的方面，本发明涉及通式(I)的化合物用于长期和口服治疗顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)的用途。
根据第六方面，本发明涉及通式(I)的化合物用于长期和口服治疗特发性慢性咳嗽(ICC)(其也被称为不明原因的慢性咳嗽(UCC))的用途。
根据更进一步的方面，本发明涉及通式(I)的化合物用于长期和口服治疗顽固性慢性咳嗽(RCC)的用途。
根据第七方面，本发明涵盖在有需要的受试者中治疗或预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法。
根据更进一步的方面，本发明涵盖在有需要的受试者中治疗或预防慢性咳嗽(CC)的方法。
根据更进一步的方面，本发明涵盖在有需要的受试者中治疗或预防顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)的方法。
根据更进一步的方面，本发明涵盖在有需要的受试者中治疗或预防特发性慢性咳嗽(ICC)(其也被称为不明原因的慢性咳嗽(UCC))的方法。
根据更进一步的方面，本发明涵盖在有需要的受试者中治疗或预防顽固性慢性咳嗽(RCC)的方法。
根据第八方面，本发明涉及在有需要的受试者中长期治疗慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法。
根据更进一步的方面，本发明涉及在有需要的受试者中长期治疗慢性咳嗽(CC)的方法。
根据更进一步的方面，本发明涉及在有需要的受试者中长期治疗顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)的方法。
根据更进一步的方面，本发明涉及在有需要的受试者中长期治疗特发性慢性咳嗽(ICC)(其也被称为不明原因的慢性咳嗽(UCC))的方法。
根据更进一步的方面，本发明涉及在有需要的受试者中长期治疗顽固性慢性咳嗽(RCC)的方法。
根据第九方面，本发明涉及在有需要的受试者中口服治疗或口服预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法。
根据更进一步的方面，本发明涉及在有需要的受试者中口服治疗或口服预防慢性咳嗽(CC)的方法。
根据更进一步的方面，本发明涉及在有需要的受试者中口服治疗或口服预防顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)的方法。
根据更进一步的方面，本发明涉及在有需要的受试者中口服治疗或口服预防特发性慢性咳嗽(ICC)(其也被称为不明原因的慢性咳嗽(UCC))的方法。
根据更进一步的方面，本发明涉及在有需要的受试者中口服治疗或口服预防顽固性慢性咳嗽(RCC)的方法。
根据第十方面，本发明涉及在有需要的受试者中长期和口服治疗慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法。
根据第十一方面，本发明涉及在有需要的受试者中长期和口服治疗慢性咳嗽(CC)的方法。
根据更进一步的方面，本发明涉及在有需要的受试者中长期和口服治疗顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)的方法。
根据更进一步的方面，本发明涉及在有需要的受试者中长期和口服治疗特发性慢性咳嗽(ICC)(其也被称为不明原因的慢性咳嗽(UCC))的方法。
根据更进一步的方面，本发明涉及在有需要的受试者中长期和口服治疗顽固性慢性咳嗽(RCC)的方法。
本发明的方法包括向有需要的受试者给予有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。该方法包括给予有效量的式(I)的化合物。
本发明的一个优选实施方案涉及在有需要的受试者中给予有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐来长期和口服治疗或预防顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)的方法。
本发明的另一优选实施方案涉及通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在长期和口服治疗或预防顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)中的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于长期和口服治疗或预防顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)。
本发明的另一优选实施方案涉及使用通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐长期和口服治疗或预防由选自以下的术语定义的慢性咳嗽疾病的方法：特发性慢性咳嗽(ICC)、不明原因的慢性咳嗽(UCC)和顽固性慢性咳嗽(RCC)。
本发明的另一优选实施方案涉及通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在长期和口服治疗或预防慢性咳嗽疾病中的用途，所述慢性咳嗽疾病由选自以下的术语定义：特发性慢性咳嗽(ICC)、不明原因的慢性咳嗽(UCC)和顽固性慢性咳嗽(RCC)。
本发明的另一优选实施方案涉及通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于长期和口服治疗或预防顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)。
本发明还涉及包含通式(I)的化合物的药物组合物和结合物用于治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，尤其是用于治疗慢性咳嗽、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途。
本发明还涉及通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物用于治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，尤其是用于治疗慢性咳嗽、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途
Figure BDA0002857261540000261
其中A、R1、R2和R3具有如式(I)所定义的含义，优选R3代表C1-C4-烷基，更优选甲基。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物用于治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；且
其中R1、R2和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；且
其中R1、R2和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
此外，本发明的一个实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R1代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；且
其中A、R2和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R1代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；且
其中A、R2和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R1代表卤素原子，优选氯；且
其中A、R2和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R1代表卤素原子，优选氯；且
其中A、R2和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R3代表C1-C4-烷基，优选甲基；且
其中R1、R2和A具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表-C2-C4-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、
-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；且
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代；且
其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述–(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；
q代表整数0；且
其中A、Rc、R1和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、
-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；且
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代；且
其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述–(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；
q代表整数0；且
其中A、Rc、R1和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表-C2-C4-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、
-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；且
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代；且
其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述–(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；
q代表整数0；且
其中A、Rc、R1和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、
-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；且
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代；且
其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述–(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；
q代表整数0；且
其中A、Rc、R1和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；且其中(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代；且
其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述–(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为–(CH2)q-吗啉基；且
q代表整数1；且
其中A、Rc、R1和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表–(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被Rc取代；且
Rc代表甲基；
q代表整数1；且
其中A、R1和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的的方法，其中
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；且其中(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代；且
其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述–(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为–(CH2)q-吗啉基；且
q代表整数1；且
其中A、Rc、R1和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗或预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表–(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被Rc取代；且
Rc代表甲基；
q代表整数1；且
其中A、R1和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗或预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表-C2-C4-烷基-OH；且
其中A、R1和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表-C2-C4-烷基-OH；且
其中A、R1和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；且
R1代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；且
其中R2和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；且
R1代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；且
其中R2和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；且
R1代表卤素原子，优选氯；且
其中R2和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；且
R1代表卤素原子，优选氯；且
其中R2和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；且
R3代表C1-C4-烷基，优选甲基；且
其中R1和R2具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；
R1代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；且
R3代表C1-C4-烷基，优选甲基；且
其中R2具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；
R1代表卤素原子，优选氯；且
R3代表C1-C4-烷基，优选甲基；且
其中R2具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；
R1代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；
R2代表-C2-C4-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、
-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；且
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代；且
其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述–(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；
R3代表C1-C4-烷基，优选甲基；且
q代表整数0，
其中Rc如式(I)中所定义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；
R1代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、
-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；且
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代；且
其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述–(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且
R3代表C1-C4-烷基，优选甲基；且
q代表整数0，
其中Rc如式(I)中所定义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；
R1代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；且其中(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代；且
其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述–(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为–(CH2)q-吗啉基；
R3代表C1-C4-烷基，优选甲基；且
q代表整数1；
其中Rc如式(I)中所定义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；
R1代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；
R2代表–(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被Rc取代；且
Rc代表甲基；
R3代表C1-C4-烷基，优选甲基；且
q代表整数1。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；
R1代表卤素原子，优选氯；
R2代表-C2-C4-烷基-OH，优选3-羟基丁烷-2-基；
R3代表C1-C4-烷基，优选甲基。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表至少含有一个或两个氮原子的5或6元杂芳基，优选具有一个或两个氮原子的6元杂芳基，
其中所述5或6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、未取代的-CH2-(C3-C4-环烷基)、未取代的C3-C4-环烷基、未取代的(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；
R3代表甲基；且
q代表整数0。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表至少含有一个或两个氮原子的5或6元杂芳基，优选具有一个或两个氮原子的6元杂芳基，
其中所述5或6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表任选取代的(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代；且
其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为–(CH2)q-吗啉基；
R3代表甲基；且
q代表整数1，
其中Rc如式(I)中所定义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表至少含有一个或两个氮原子的5或6元杂芳基，优选具有一个或两个氮原子的6元杂芳基，
其中所述5或6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表–(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被如式(I)中定义的Rc取代，优选被甲基取代；
R3代表甲基；且
q代表整数1。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表至少含有一个或两个氮原子的5或6元杂芳基，优选具有一个或两个氮原子的6元杂芳基，
其中所述5或6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表氯原子；
R2代表-C2-C4-烷基-OH，优选3-羟基丁烷-2-基；且
R3代表甲基。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基或噻二唑基，优选嘧啶基、哒嗪基、噻唑基或噻二唑基，更优选嘧啶基、哒嗪基或噻二唑基，其中所述嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基和噻二唑基任选地被取代；且
其中R1、R2和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物用于治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，尤其是用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途，其中
A代表嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基或噻二唑基，优选嘧啶基、哒嗪基、噻唑基或噻二唑基，更优选嘧啶基、哒嗪基或噻二唑基，其中所述嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基和噻二唑基任选地被取代；且
其中R1、R2和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表CF3-嘧啶基，优选2-CF3-嘧啶-5-基；且
其中R1、R2和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表CF3-嘧啶基，优选2-CF3-嘧啶-5-基；且
其中R1、R2和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表CF3-哒嗪基，优选6-CF3-哒嗪-3-基；且
其中R1、R2和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表CF3-哒嗪基，优选6-CF3-哒嗪-3-基；且
其中R1、R2和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表任选取代的环丙基甲基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、氧杂环丁-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、2,2-二甲基-2-甲氧基乙基、甲氧基乙基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基或氮杂环丁-3-基，优选未取代的环丙基甲基、未取代的氧杂环丁-3-基、未取代的四氢呋喃-3-基；且
其中R1、A和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表3-羟基丁烷-2-基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、2,2-二甲基-2-甲氧基乙基、甲氧基乙基；或
任选取代的环丙基甲基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、氧杂环丁-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、(4-甲基吗啉-2-基)甲基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基或氮杂环丁-3-基，
优选未取代的环丙基甲基、未取代的氧杂环丁-3-基、未取代的(3R)-四氢呋喃-3-基、未取代的(3S)-四氢呋喃-3-基、[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基、[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲基、(2R,3R)-3-羟基丁烷-2-基、(2S,3S)-3-羟基丁烷-2-基、(2S,3R)-3-羟基丁烷-2-基或(2R,3S)-3-羟基丁烷-2-基；且
其中R1、A和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表任选取代的环丙基甲基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、氧杂环丁-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、2,2-二甲基-2-甲氧基乙基、甲氧基乙基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基或氮杂环丁-3-基，优选未取代的环丙基甲基、未取代的氧杂环丁-3-基、未取代的四氢呋喃-3-基；且
其中R1、A和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表3-羟基丁烷-2-基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、2,2-二甲基-2-甲氧基乙基、甲氧基乙基；或
任选取代的环丙基甲基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、氧杂环丁-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、(4-甲基吗啉-2-基)甲基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基或氮杂环丁-3-基，
优选未取代的环丙基甲基、未取代的氧杂环丁-3-基、未取代的(3R)-四氢呋喃-3-基、未取代的(3S)-四氢呋喃-3-基、[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基、[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲基、(2R,3R)-3-羟基丁烷-2-基、(2S,3S)-3-羟基丁烷-2-基、(2S,3R)-3-羟基丁烷-2-基或(2R,3S)-3-羟基丁烷-2-基；且
其中R1、A和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表未取代的四氢呋喃-3-基或未取代的氧杂环丁-3-基；且
其中R1、A和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表未取代的(3R)-四氢呋喃-3-基、(3S)-四氢呋喃-3-基或未取代的氧杂环丁-3-基；且
其中R1、A和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表未取代的(3R)-四氢呋喃-3-基；且
其中R1、A和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基、(2R,3R)-3-羟基丁烷-2-基或(2S,3S)-3-羟基丁烷-2-基；且
其中R1、A和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基；且
其中R1、A和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表(2R,3R)-3-羟基丁烷-2-基或(2S,3S)-3-羟基丁烷-2-基；且
其中R1、A和R3具有如通式(I)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表未取代的四氢呋喃-3-基或未取代的氧杂环丁-3-基；且
其中R1、A和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表未取代的(3R)-四氢呋喃-3-基、(3S)-四氢呋喃-3-基或未取代的氧杂环丁-3-基；且
其中R1、A和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表未取代的(3R)-四氢呋喃-3-基；且
其中R1、A和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基、(2R,3R)-3-羟基丁烷-2-基或(2S,3S)-3-羟基丁烷-2-基；且
其中R1、A和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基；且
其中R1、A和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
R2代表(2R,3R)-3-羟基丁烷-2-基或(2S,3S)-3-羟基丁烷-2-基；且
其中R1、A和R3具有如通式(Ia)所定义的相同含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；且
其中R2和R3具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；且
其中R2和R3具有如通式(Ia)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R3代表甲基；且
其中R1和R2具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-C2-C4-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和–COOR5；且其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且
q代表整数0；且
其中Rc、R1和R3具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和–COOR5；且其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且
q代表整数0；且
其中Rc、R1和R3具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-C2-C4-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和–COOR5；且其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且
q代表整数0；且
其中Rc、R1和R3具有如通式(Ia)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和–COOR5；且其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且
q代表整数0；且
其中Rc、R1和R3具有如通式(Ia)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；且其中(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和–COOR5；且
其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述–(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且其中所述–(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；且
q代表整数1；且
其中Rc、R1和R3具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被Rc取代；且
Rc代表甲基；且
q代表整数1；且
其中R1和R3具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；且其中(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和–COOR5；且
其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述–(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且其中所述–(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；且
q代表整数1；且
其中Rc、R1和R3具有如通式(Ia)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被Rc取代；且
Rc代表甲基；且
q代表整数1；且
其中R1和R3具有如通式(Ia)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表–C2-C4-烷基-OH；且
其中R1和R3具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表–C2-C4-烷基-OH；且
其中R1和R3具有如通式(Ia)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R3代表甲基；且
其中R2具有如通式(I)所定义的含义。
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表氯；
R3代表甲基；且
其中R2具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R3代表甲基；
R2代表–C2-C4-烷基-OR4、CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基，
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb或–COOR5；且其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且
q代表整数0；且
其中Rc和R1具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R3代表甲基；
R2代表–C2-C3-烷基-OR4、CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基，
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb或–COOR5；且其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且
其中Rc和R1具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R3代表甲基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；且其中(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和–COOR5；且
其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述–(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且其中所述–(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；
q代表整数1；且
其中Rc和R1具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R3代表甲基；
R2代表-(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被Rc取代；且
Rc代表甲基；
q代表整数1；且
其中R1具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R3代表甲基；
R2代表C2-C4-烷基-OH，优选3-羟基丁烷-2-基；且
其中R1具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基，
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表–C2-C4-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基，
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和–COOR5；且其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且
q代表整数0；且
其中Rc和R3具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基，
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表–C2-C4-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基，
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和–COOR5；且其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且
q代表整数0；且
其中Rc和R3具有如通式(Ia)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基，
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表–C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基，
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和–COOR5；且其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且
q代表整数0；且
其中Rc和R3具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基，
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表–C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基，
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和–COOR5；且其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且
q代表整数0；且
其中Rc和R3具有如通式(Ia)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基，
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；且其中(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和–COOR5；且
其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述–(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且其中所述–(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；
q代表整数1；且
其中Rc和R3具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基，
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被Rc取代；且
Rc代表甲基；
q代表整数1；且
其中R3具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基，
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；且其中(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和–COOR5；且
其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述–(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且其中所述–(CH2)q-(4至6-元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；
q代表整数1；且
其中Rc和R3具有如通式(Ia)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基，
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被Rc取代；且
Rc代表甲基；
q代表整数1；且
其中R3具有如通式(Ia)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基，
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表氯；
R2代表C2-C4-烷基-OH，优选3-羟基丁烷-2-基；且
其中R3具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基，
其中所述6元杂芳基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表氯；
R2代表C2-C4-烷基-OH，优选3-羟基丁烷-2-基；且
其中R3具有如通式(Ia)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基，
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和–COOR5；且其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且
R3代表甲基；且
q代表整数0，
其中Rc具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；且其中(CH2)q-(4至6元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和–COOR5；且
其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述–(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，则被Rc取代；且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为–(CH2)q-吗啉基；
R3代表甲基；且
q代表整数1，
其中Rc具有如通式(I)所定义的含义。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表–(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被Rc取代；且
Rc代表甲基；
R3代表甲基；且
q代表整数1。
本发明的另一实施方案涉及使用通式(I)的化合物，更优选通式(Ia)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的方法，尤其是治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法，其中
A代表6元杂芳基，尤其是嘧啶基或哒嗪基；
其中所述6元杂芳基任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：氟或氯原子、任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选地被1至5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表氯；
R2代表–C2-C4-烷基-OH，优选3-羟基丁烷-2-基；且
R3代表甲基。
公开了以下化合物用于治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，尤其是用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途，即以下化合物的用途：
1)3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
2)3-(环丙基甲氧基)-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
3)3-(环丙基甲氧基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
4)3-(环丙基甲氧基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
5)N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
6)N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
7)3-(环丙基甲氧基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
8)3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
9)3-(环丙基甲氧基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
10)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
11)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
12)N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
13)N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
14)N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
15)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
16)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
17)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
18)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
19)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]甲基}苯甲酰胺
20)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]丙基}苯甲酰胺
21)N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
22)N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
23)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
24)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
25)N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
26)N-[(1R)-1-(5-甲基吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
27)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
28)N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
29)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺
30)N-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺
31)N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺
32)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺
33)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺
34)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
35)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺
36)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
37)N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺
38)3-(丁-2-炔-1-基氧基)-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
39)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
40)N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
41)N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
42)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
43)N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
44)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
45)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
46)N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
47)N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
48)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]甲基}苯甲酰胺
49)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]丙基}苯甲酰胺
50)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
51)N-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
52)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
53)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
54)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
55)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
56)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
57)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
58)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
59)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
60)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
61)N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
62)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
63)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
64)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
65)N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
66)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
67)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
68)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
69)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
70)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
71)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
72)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
73)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
74)N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
75)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
76)N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
77)N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
78)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
79)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
80)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
81)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
82)N-[(1R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
83)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
84)N-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
85)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
86)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]丙基}苯甲酰胺
87)N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
88)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
89)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
90)N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
91)N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
92)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
93)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
94)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
95)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
96)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
97)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
98)3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
99)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
100)3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
101)3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
102)N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
103)3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
104)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
105)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
106)3-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
107)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基氧基)苯甲酰胺
108)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基氧基)苯甲酰胺
109)N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基氧基)苯甲酰胺
110)N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯甲酰胺
111)3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
112)3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]苯甲酰胺
113)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-[5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酰胺
114)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
115)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
116)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
117)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
118)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
119)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
120)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
121)N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
122)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
123)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
124)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
125)N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
126)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
127)N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
128)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
129)N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
130)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
131)3-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
132)4-[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
133)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(哌啶-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
134)3-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
135)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(丙烷-2-基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
136)3-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
137)3-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
138)3-[(1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
139)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
140)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
141)6-[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
142)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]乙基}苯甲酰胺
143)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
还公开以下化合物，即：
144)3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基氧基)-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
145)3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
146)N-{(1R)-1-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
147)N-{(1R)-1-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
148)N-{(1R)-1-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
149)N-{(1R)-1-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
150)3-{[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
151)3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
152)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
153)3-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
154)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
155)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
156)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
157)反式异构体1；3-{[3-羟基丁烷-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
158)反式异构体2；3-{[3-羟基丁烷-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
159)N-{(1R)-1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
160)3-{[反式-3-(二甲基氨基)环丁基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
161)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}苯甲酰胺
162)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}苯甲酰胺
163)3-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
164)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
165)3-[(6-甲基哒嗪-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
166)N-{(1R)-1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
167)3-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
168)3-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
169)3-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
170)3-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
171)3-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
172)3-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
173)3-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
174)3-[(2R)-1,4-二氧杂环己-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
175)3-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
176)3-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
177)3-[(2S)-1,4-二氧杂环己-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
178)反式异构体1；3-{[3-羟基丁烷-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
179)反式异构体1；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁烷-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
180)顺式异构体1；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁烷-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
181)反式异构体1；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁烷-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
182)顺式异构体2；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁烷-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
183)反式异构体2；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁烷-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
184)反式异构体2；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁烷-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
185)(3R)-3-[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，作为非对映异构体的混合物
186)3-(丁-2-炔-1-基氧基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
187)3-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
188)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(哌啶-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
189)3-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基氧基)-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
190)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
191)3-{[3-氟哌啶-4-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为顺式异构体的混合物
192)非对映异构体1；3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(哌啶-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
193)非对映异构体2；3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(哌啶-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
194)顺式异构体1；3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[2-(三氟甲基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
195)顺式异构体2；3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[2-(三氟甲基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
196)3-{[2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
197)3-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
198)3-[(1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
199)3-[(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为单一的未知异构体
200)3-{[1-(二甲基氨基)环丙基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
201)3-[(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
202)N-{(1R)-1-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}-3-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
203)3-{[(3-内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
204)3-{[(3-外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
205)3-{[(4aS,7R,7aR)-4-甲基八氢环戊[b][1,4]噁嗪-7-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
206)3-{[(4aS,7S,7aR)-4-甲基八氢环戊[b][1,4]噁嗪-7-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
207)非对映异构体1；3-[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
208)非对映异构体2；3-[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
209)顺式异构体1；3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-甲基-2-(三氟甲基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
210)顺式异构体2；3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-甲基-2-(三氟甲基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
211)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(丙烷-2-基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
212)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(3S)-1-(丙烷-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
213)4-[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸甲酯
214)4-[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸乙酯
215)(3S)-3-[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]吡咯烷-1-甲酸乙酯
216)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(丙烷-2-基)氮杂环丁-3-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
217)顺式异构体1；3-[(-3-羟基丁烷-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
218)顺式异构体2；3-[(-3-羟基丁烷-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
219)3-[(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
220)3-[(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
221)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
222)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
223)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
224)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
225)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
226)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
227)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
228)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
229)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
230)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
231)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
232)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
233)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
234)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
235)3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
236)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
237)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
238)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
239)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
240)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
241)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
242)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
243)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
244)3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
245)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
246)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
247)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
248)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
249)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
250)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
251)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
252)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
253)3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
254)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
255)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
256)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
257)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
258)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
259)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
260)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
261)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
262)3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
263)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
264)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
265)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
266)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
267)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
268)3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
269)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
270)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
271)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
272)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
273)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
274)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
275)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
276)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
277)3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
278)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
279)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
280)3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
281)3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
282)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
283)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
284)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
285)3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
286)3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
287)3-(5-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
288)3-[5-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
289)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
290)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
291)3-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
292)3-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
293)3-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
294)3-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
295)3-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
296)3-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
297)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
298)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酰胺
299)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
300)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酰胺
301)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酰胺
302)N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酰胺
303)3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
304)3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
305)3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
306)3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
307)3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
308)3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
309)3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
310)3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
311)3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
312)3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
313)3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
314)3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
315)3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
316)3-[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为两种非对映异构体的混合物
317)非对映异构体1；3-[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
318)非对映异构体2；3-[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
319)3-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为两种非对映异构体的混合物
320)非对映异构体1；3-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
321)非对映异构体2；3-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
322)3-[(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为两种非对映异构体的混合物
323)非对映异构体1；3-[(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
324)非对映异构体2；3-[(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
325)3-[(3-羟基丁烷-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为顺式异构体的混合物
326)顺式异构体1；3-[(3-羟基丁烷-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
327)顺式异构体2；3-[(3-羟基丁烷-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
328)3-[(7-甲基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为两种立体异构体的混合物
329)立体异构体1；3-[(7-甲基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
330)立体异构体2；3-[(7-甲基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
331)3-[(7-异丙基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为两种立体异构体的混合物
332)9-[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲酯，作为两种立体异构体的混合物
333)(2R)-2-{[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯
334)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
335)3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
336)(2S)-2-{[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯
337)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-吗啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
338)3-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
339)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[吗啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为非对映异构体的混合物
340)3-{[4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为非对映异构体的混合物
341)非对映异构体1；3-(氟哌啶-3-基)甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
342)非对映异构体2；3-(氟哌啶-3-基)甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
343)非对映异构体1；3-{[3-氟-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
344)非对映异构体2；3-{[3-氟-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
345)3-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
346)3-{[4,4-二氟哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为两种非对映异构体的混合物
347)3-{[(3R)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
348)3-{[(3S)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
349)3-{[(3S)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
350)3-{[(3R)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
351)3-{[4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为立体异构体的混合物
352)3-{[4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺，作为立体异构体的混合物
353)3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
354)3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
355)3-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}苯甲酰胺
356)N-{(1R)-1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
357)3-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
358)3-[(3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
359)3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}苯甲酰胺
360)3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
361)3-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
362)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
363)3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
364)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
365)3-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
366)3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
367)3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
368)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-(丙烷-2-基)吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
369)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2S)-4-(丙烷-2-基)吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
370)3-{[4,4-二氟-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为两种非对映异构体的混合物
371)非对映异构体1；3-{[4,4-二氟-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
372)非对映异构体2；3-{[4,4-二氟-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
373)3-[(3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
374)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
375)3-{[(3R)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
376)3-{[(3S)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
377)3-{[(2R)-4-乙基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
378)3-{[(2R)-4-(2,2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
379)(2R)-2-{[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸甲酯
380)(2S)-2-{[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸甲酯
381)3-(氮杂环丁-3-基甲氧基)-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
382)3-{[(3R)-4-甲基-5-氧代吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
383)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(3R)-5-氧代吗啉-3-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
384)3-{[(5S)-3-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
385)3-{[(5R)-3-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
386)3-{[(2R)-4-甲基-5-氧代吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
387)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2S)-5-氧代吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
388)3-{[(2S)-4-甲基-5-氧代吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
389)3-{[(3S)-4-甲基-5-氧代吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
390)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(3S)-5-氧代吗啉-3-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
391)1-{[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯，作为两种非对映异构体的混合物
392)3-[(5-异丙基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为两种非对映异构体的混合物
393)3-[(5-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为两种非对映异构体的混合物
394)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为两种非对映异构体的混合物
395)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(5-丙基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为两种非对映异构体的混合物
396)1-{[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸甲酯，作为两种非对映异构体的混合物
397)1-{[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸乙酯，作为两种非对映异构体的混合物
398)3-{[(2S)-4-乙基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
399)(2R)-2-{[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯
400)3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
401)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-吗啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
402)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
403)3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
404)3-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
405)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
406)3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺。
还公开了以下化合物用于治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，尤其是用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途，
3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺。
本发明的优选实施方案为以下化合物用于治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，尤其是用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途，即
3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺。
本发明的一个甚至更加优选的实施方案为3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，尤其是用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于治疗或预防慢性咳嗽(CC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于治疗或预防顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于治疗或预防特发性慢性咳嗽(ICC)(其也被称为不明原因的慢性咳嗽(UCC))的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于治疗或预防顽固性慢性咳嗽(RCC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服治疗或口服预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，尤其是用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服治疗或口服预防慢性咳嗽(CC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服治疗或口服预防顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服治疗或口服预防特发性慢性咳嗽(ICC)(其也被称为不明原因的慢性咳嗽(UCC))的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服治疗或口服预防顽固性慢性咳嗽(RCC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于长期治疗与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，尤其是用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于长期治疗慢性咳嗽(CC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于长期治疗顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于长期治疗特发性慢性咳嗽(ICC)(其也被称为不明原因的慢性咳嗽(UCC))的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于长期治疗顽固性慢性咳嗽(RCC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服和长期治疗与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，尤其是用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服和长期治疗慢性咳嗽(CC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服和长期治疗顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服和长期治疗特发性慢性咳嗽(ICC)(其也被称为不明原因的慢性咳嗽(UCC))的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服和长期治疗顽固性慢性咳嗽(RCC)的用途。
本发明的另一优选实施方案为以下化合物用于治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，尤其是用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途，即
3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺。
本发明的一个甚至更加优选的实施方案为3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，尤其是用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于治疗或预防慢性咳嗽(CC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于治疗或预防顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于治疗或预防特发性慢性咳嗽(ICC)(其也被称为不明原因的慢性咳嗽(UCC))的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于治疗或预防顽固性慢性咳嗽(RCC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服治疗或口服预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，尤其是用于口服治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服治疗或口服预防慢性咳嗽(CC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服治疗或口服预防顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服治疗或口服预防特发性慢性咳嗽(ICC)(其也被称为不明原因的慢性咳嗽(UCC))的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服治疗或口服预防顽固性慢性咳嗽(RCC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于长期治疗与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，尤其是用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于长期治疗慢性咳嗽(CC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于长期治疗顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于长期治疗特发性慢性咳嗽(ICC)(其也被称为不明原因的慢性咳嗽(UCC))的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于长期治疗顽固性慢性咳嗽(RCC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服和长期治疗与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，尤其是用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服和长期治疗慢性咳嗽(CC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服和长期治疗顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服和长期治疗特发性慢性咳嗽(ICC)(其也被称为不明原因的慢性咳嗽(UCC))的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于口服和长期治疗顽固性慢性咳嗽(RCC)的用途。
本发明的另一优选实施方案为以下化合物用于治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，尤其是用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途，即
反式异构体2；3-{[3-羟基丁烷-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
反式异构体1；3-{[3-羟基丁烷-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺；
反式异构体1；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁烷-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
顺式异构体1；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁烷-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
顺式异构体2；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁烷-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
反式异构体2；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁烷-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
顺式异构体1；3-[(-3-羟基丁烷-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺；
顺式异构体2；3-[(-3-羟基丁烷-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺；
顺式异构体1；3-[(3-羟基丁烷-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
顺式异构体2；3-[(3-羟基丁烷-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺。
本发明的一个甚至更优选的实施方案为顺式异构体1；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁烷-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，尤其是用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途。
应当理解，本发明还涉及上述优选实施方案的任意组合的用途。
通式(I)的化合物的合成记载于WO2016/091776。
本发明化合物的药物组合物
本发明还涉及含有一种或多种通式(I)的化合物的药物组合物的用途。这些组合物可通过向有需要的患者给药来实现所需的药理作用。为了本发明的目的，患者是需要治疗特定病症或疾病的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括含有药学上可接受的载体和药学有效量的本发明化合物或其盐的药物组合物。药学上可接受的载体优选为这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，使得归因于该载体的任何副作用均不会损害该活性成分的有益效果。化合物的药学有效量优选为对所治疗的特定病症产生结果或施加影响的量。通式(I)的化合物可使用包括速释、缓释和定时释放的制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，与本领域公知的药学上可接受的载体一起以如下方式给药：口服、经肠胃外、经局部、经吸入、经鼻、经舌下、经膀胱内、经直肠、经阴道等。
关于口服给药，化合物可配制成固体或液体制剂，如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭(troche)、锭剂(lozenge)、熔体(melt)、粉末剂、溶液剂、悬浮液剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉的普通硬壳或软壳明胶类型。
在另一实施方案中，通式(I)的化合物可用常规的片剂基质如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与以下物质相结合而制成片剂：粘合剂如阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；用于协助片剂在给药后的分解和溶解的崩解剂，如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、阿拉伯树胶；用于改善片剂制粒流动性并且防止片剂材料粘附到片剂模具和冲头的表面的润滑剂，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌；用于增强片剂的美学特征并使其更易被患者接受的颜料、着色剂以及调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂例如水和醇例如乙醇、苄醇和聚乙烯醇，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。多种其它材料可作为包衣存在或用于改变剂量单位的物理形式而存在。例如片剂、丸剂或胶囊剂可用虫胶、糖或两者包衣。
可分散粉末剂和颗粒剂适合于制备水性悬浮液剂。它们提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或更多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上文已提及的那些。还可存在其他赋形剂，例如上述甜味剂、调味剂和着色剂。
含有通式(I)的化合物的药物组合物也可为水包油乳液形式。油相可为植物油，例如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可为(1)天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液还可含有甜味剂和调味剂。
油性悬浮液剂可通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或在矿物油如液体石蜡中来配制。油性悬浮液剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮液剂还可含有一种或更多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或更多种着色剂；一种或更多种调味剂；以及一种或更多种甜味剂如蔗糖或糖精。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)来配制。这类制剂还可以含有缓和剂和防腐剂(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)以及调味剂和着色剂。
通式(I)的化合物也可以在优选地生理学上可接受的稀释剂中与医药载体一起作为所述化合物的可注射剂量而进行肠胃外给药，即，皮下、静脉内、膀胱内、肌内或腹膜内，所述药物载体可为无菌液体或液体混合物，如水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液；醇例，如乙醇、异丙醇或十六烷醇；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；甘油缩酮，例如2,2-二甲基-1,1-二氧杂戊环-4-甲醇；醚，例如聚(乙二醇)400；油；脂肪酸；脂肪酸酯；或脂肪酸甘油酯；或乙酰化脂肪酸甘油酯，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂，例如皂或洗涤剂；悬浮剂，例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素；或乳化剂和其他药物佐剂。
可用于本发明的肠胃外制剂中的示例性的油为石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯为例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，以及合适的洗涤剂包括：阳离子洗涤剂例如二甲基二烷基卤化铵、烷基吡啶鎓卤化物和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐、烯烃硫酸盐、醚硫酸盐和单酸甘油酯硫酸盐，以及磺基琥珀酸盐；非离子洗涤剂例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；以及两性洗涤剂例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及其混合物。
用于肠胃外制剂中的示例性的表面活性剂为聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类例如脱水山梨醇单油酸酯，以及环氧乙烷与由环氧丙烷和丙二醇缩合形成的疏水性基质的高分子量加成物。
所述药物组合物可为无菌可注射的水性悬浮液剂的形式。此类悬浮液剂可根据已知的方法使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂——例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，其可为天然存在的磷脂例如卵磷脂，环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七烷乙氧基十六醇，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯——来配制。
无菌可注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或悬浮液剂。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。此外，通常使用无菌不挥发油作为溶剂或助悬介质。为此，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于可注射剂的制备。
包含通式(I)的化合物的组合物还可作为栓剂形式给药，用于药物的直肠给药。这些组合物可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中熔化而释放所述药物的合适的无刺激性的赋形剂混合来制备。此类材料为例如可可脂和聚乙二醇。
用于本发明的方法中的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于通式(I)的化合物的可控量的连续或非连续输入。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的(参见例如1991年6月11日公告的第5,023,252号美国专利，其以引证的方式纳入本文中)。此类贴剂被构造成用于连续地、脉冲式或按需递送药剂。
含有通式(I)的化合物的组合物也可以用于肠胃外及膀胱内给药的控释剂型的形式给药，所述控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
含有通式(I)的化合物的组合物也可以延长释药、植入物或长效制剂形式的施用。
本发明方法中所采用的另一种剂型采用气溶胶，其能以最小的全身药物暴露将通式(I)的化合物递送至气道。已知有几种气溶胶制剂可用于该目的，例如由雾化器或干粉吸入器产生的液体或干燥颗粒。
可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物引入至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域公知的。用于例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的心室系统中以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至机体的特定解剖学区域的一种此类可植入递送系统记载于1991年4月30日公告的第5,011,472号美国专利。
必须地或视需要，包含通式(I)的化合物的组合物还可含有通常被称作载体或稀释剂的其他常规药学上可接受的混合成分。可利用用于制备适当剂型的此类组合物的常规方法。
这些成分和方法包括记载于如下参考文献中的那些，所述参考文献均以引证的方式纳入本文中：Powell，M.F.等人，"Compendium of Excipients for ParenteralFormulations"PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G"Parenteral Formulations of Small Molecule TherapeuticsMarketed in the United States(1999)-Part-1"PDA Journal of PharmaceuticalScience&Technology 1999，53(6)，324-349；和Nema，S.等人，"Excipients and Their Usein Injectable Products"PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1997，51(4)，166-171。
可用于将组合物配制成用于预期的给药途径的适当的常用制药成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
气雾喷射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；
抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、氯化十六烷基吡啶、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠)；
粘合材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸钠二水合物)；
载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C红3号、FD&C红20号、FD&C黄6号、FD&C蓝2号、D&C绿5号、D&C橙5号、D&C红8号、焦糖以及氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
包封剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)；
香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水矿脂、白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；
渗透促进剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜、酰胺、醚、酮和脲)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠和脱水山梨醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不限于阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘着剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillin potassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度(tonicity)剂(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及
润湿剂(实例包括但不限于十七碳乙烯氧基十六醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
组合治疗
本发明中的术语“组合”以本领域技术人员已知的方式使用，并且可以以固定组合、非固定组合或试剂盒的形式存在。
本发明中的“固定组合”以本领域技术人员已知的方式使用，并被定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以一个单位剂型或单一实体形式一起存在的组合。“固定组合”的一个实例是这样的药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以混合物的形式存在用于同时给药，例如在一种制剂中存在。“固定组合”的另一个实例是这样的药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以非混合的形式存在于一个单位中。
本发明中的非固定组合或“试剂盒”以本领域技术人员已知的方式使用，并被定义为这样的组合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于多于一个的单位中。非固定组合或试剂盒的一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开存在的组合。非固定组合或试剂盒的组分可单独地、依序地、同时地、并行地或时间上交错地给药。
通式(I)的化合物可作为唯一药剂或与一种或多种其他药剂组合给药，其中该组合不会引起不可接受的不良作用。本发明也是涉及含有通式(I)的化合物的这种结合物用于治疗和/或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，特别是用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途。
通式(I)的化合物可与已经批淮或仍在研发中用于治疗和/或预防与P2X3受体相关或由其介导的疾病的治疗剂或活性成分组合。
为了治疗和/或预防慢性咳嗽及慢性咳嗽有关的症状、以及为了治疗和/或预防特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)及哮喘，通式(I)的化合物可与以下药物组合给药或以结合给药法的形式给药：咳嗽抑制剂，如右美沙芬(dextromethorphan)、苯佐那酯(benzonatate)、可待因或氢可酮(hydrocodone)；神经调节剂，例如加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、巴氯芬、吗啡；治疗嗜酸粒细胞性支气管炎、COPD或哮喘的吸入剂，如布地奈德(budesonide)、倍氯米松(beclomethasone)、氟替卡松(fluticasone)、茶碱(theophylline)、异丙托溴铵(ipatropiumbromid)、孟鲁司特(montelukast)或舒喘灵(salbutamol)；如用于治疗胃酸返流的质子泵抑制剂等药物，例如奥美拉唑(omeprazole)、艾美拉唑(esomeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)、西咪替丁(cimetidine)；以及促胃肠动力剂，例如甲氧氯普胺(metoclopramide)；与经鼻或局部糖皮质激素，如氟替卡松或莫米松(mometasone)或曲安西龙(triamcinolone)；或口服抗组胺药，如氯雷他定(loratadine)、非索非那定(fexofenadine)或西替利嗪(cetirizine)。
治疗方法
本发明涉及使用通式(I)的化合物及其组合物抑制P2X3受体而因此能有效治疗慢性咳嗽、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的方法。
本发明还提供使用通式(I)的化合物及其组合物相对于P2X2/3受体选择性抑制P2X3受体的方法，此意味着其选择性是P2X2/3受体的至少3倍。具有这种选择性的化合物的优点是可获得一种治疗慢性咳嗽、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)及哮喘的方法，其对患者的味觉敏感性影响较小或无影响。这具有可以有效治疗慢性咳嗽、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)及哮喘的优点，且具有较少副作用(如生理依赖、心率增加、口干症、便秘、恶心、嗜睡或镇静)，若需要，其可用作长期治疗。
因此，可以大大改善患有慢性咳嗽、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的患者的生活质量。
通式(I)的化合物也可用于相对于P2X2/3受体选择性抑制P2X3受体的方法，其中其选择性是P2X2/3受体的至少10倍。除此之外，本发明还提供使用式(I)的化合物治疗包括人类在内的哺乳动物的病症和疾病(即慢性咳嗽、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘)的方法。
所述病症已在人类中得到了很好的表征，但在其他哺乳动物中也以类似的病因存在，其可通过给予含有通式(I)的化合物的药物组合物来治疗。
剂量和给药
基于已知用于评价可用于治疗由P2X3受体介导的病症和/或疾病的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性测试以及通过用于确定对哺乳动物中上文所鉴别病症的治疗的标准药理学分析，并通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易地确定通式(I)的化合物用于治疗每种期望的适应症的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给予的活性成分的量可根据以下考虑因素而在宽范围内变化，所使用的具体化合物及剂量单位、给药方式、治疗时间、所治疗患者的年龄及性别以及所治疗病症的性质和严重程度。
待给药的活性成分的总量的范围通常为每天约0.001mg/kg至约200mg/kg体重，优选为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg体重。本发明化合物的优选给药包括(但不限于)每天0.01mg/kg至约6mg/kg体重。临床上有用的给药方案是每日一至三次的给药至每四周一次的给药。另外，患者在某一时间段内不服用药物的“休药期”可能有益于药理学效力与耐受性之间的整体平衡。单位剂量可含有约0.5mg至约400mg的活性成分，且可每天给药一或多次或每天少于一次。给予通式(I)的化合物的优选口服单位剂量包括但不限于0.5mg至约400mg，每天一至三次至每周一次。对于通过注射(包括静脉内、膀胱内、肌内、皮下及肠胃外注射)及使用输注技术给药而言，平均日剂量将优选为0.01mg/kg至200mg/kg总体重。平均直肠日剂量方案将优选为0.01mg/kg至200mg/kg总体重。平均阴道日剂量方案将优选为0.01mg/kg至200mg/kg总体重。平均局部日剂量方案将优选为0.1mg至200mg，每天给药一至四次。透皮浓度将优选为维持0.01mg/kg至200mg/kg的日剂量所需要的浓度。平均吸入日剂量方案将优选为0.01mg/kg至100mg/kg总体重。
当然，对于每一患者而言，具体初始剂量和持续剂量方案将会根据以下因素变化：主治诊断医师所确定的病症的性质及严重程度、所用具体化合物的活性、患者的年龄及总体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的期望治疗方式和给药次数可由本领域技术人员使用常规的治疗试验来确定。
测试特定药理学或药物性质的方法时本领域技术人员所熟知的。
本文所记载的测定实验的实施例用于说明本发明且本发明并不限于所给出的实例。
生物学试验
在所选生物学试验中将实施例测试一或多次。除非另有说明，当测试大于一次时，报告的数据是平均值或中位值，其中
·平均值，还称为算术平均值，表示获得的值的总和除以测试次数，且
·中位值表示当以升序或降序排列时值的群组中的中间数。如果数据组中的值的数目是奇数，则中位值是中间的值。如果数据组中的值的数目是偶数，则中位值是两个中间值的算术平均。
将实施例合成一次或更多次。当合成大于一次时，生物学试验的数据表示使用由一批或更多批的合成批的测试获得的数据组计算的平均值或中位值。
由用于评价对人P2X3和人P2X2/3受体的拮抗剂活性的细胞内钙测量获得的式(I)的化合物的数据记载于WO2016/091776。
迷走神经的去极化-P2X3抑制剂对人类迷走神经的抑制
该研究的目的是测试P2X3拮抗剂对人迷走神经的去极化作用，作为阻断慢性咳嗽的体外测量。由4个人肺(自健康组织供体获得)解剖人迷走神经组织。
使用O2/CO2充气的油脂间隙记录系统分析组织，如在Birrell等人，Am J RespirCrit Care Med.2009，180：1042-1047；Bonvini等人，J Allergy Clin Immunol.2016，138(1)，249-261，Bonvini等人，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.2015，388：401-420中所记载的。简而言之，在组织稳定后，将其暴露于利用次最大浓度(sub-maximalconcentration)的激动剂(TRPV4激动剂GSK 1016790A，300nM)的两个2分钟刺激。次最大浓度意指未观察到完全功效的浓度，即在动态范围内用激动剂刺激。典型值是可实现的最大功效的80％。然后将组织暴露于溶媒(0.1体积％的DMSO溶液于Krebs缓冲液中)或测试化合物，持续10分钟，然后在测试化合物存在下用激动剂再次刺激组织。在用Krebs缓冲液的洗涤步骤后，用激动剂再次刺激迷走神经组织以证明反应/组织活力得以恢复。在每片组织上仅进行一次实验，n＝4表示来自4个不同的肺/豚鼠的组织。数据以电生理学方式记录为实际去极化水平并以平均抑制百分比表示。结果可在图1中找到。两种化合物(WO2016/091776中记载的实例11和348)显示电流的剂量依赖性抑制。重要的是，观察到的效应大小对于两个实施例和AF-219是相同的，这表明Ρ2X3-同聚体选择性化合物(例如实施例11和348)在阻断迷走神经去极化中具有与Ρ2X3及Ρ2X2/3非选择性化合物(例如AF-219)相同的功效。
味觉评价
味觉是当口中的营养物及其他化合物与位于味蕾上的味觉受体细胞发生化学反应时产生的感觉。味蕾是50-100个极化神经上皮细胞的聚集体并表达已知用于味觉刺激传递的多种受体，在苦味的情形下，则记载了50种不同的味觉受体。味蕾可检测到五种公认的味觉特性——甜味、酸味、苦味、咸味及鲜味。许多药物都有可能通过降低功能或产生感知扭曲或幻想味觉而对患者的味觉产生不利地影响。在怀疑药物介导的味觉感知紊乱的情形下，需要定量评价味觉敏感性以评估临床环境中的药物暴露效应关系。
味觉条(Burghart Messtechnik GmbH)是一种用于确定品尝性能的有效测试方法(经ISO认证)。在味觉条上施加以下浓度：甜味：0.4、0.2、0.1、0.05g/ml蔗糖；酸味：0.3、0.165、0.09、0.05g/ml柠檬酸；咸味：0.25、0.1、0.04、0.016g/ml氯化钠；苦味：0.006、0.0024、0.0009、0.0004g/ml奎宁盐酸盐。通过在舌上放置味觉条并闭合口腔(受试者可移动舌头)，使用条来检查整个口腔的品尝性能。在向受试者提供随机化味觉条之前，受试者已接受经四种化合物之一的第二最高浓度浸泡的四种味觉条及对照条，各自体验甜味、酸味、咸味、苦味及纸本身的特性。然后及在4个味觉条之间，根据受试者需要用一口自来水冲洗口腔。在施用初始参考味觉条之后，受试者必须等待至少10min，然后记录实际时间并开始随机测试。味觉条以伪随机化顺序呈现(针对每一特性的浓度增加)并置于舌头上。受试者的任务是在表格上选择五种可能的答案之一(甜味、酸味、咸味、苦味、无味)。在每次测试之前及之后，根据受试者需要用一口自来水冲洗口腔。每一味觉特性的最低浓度应只有一半健康受试者才能鉴别；大约100％的受试者应该能鉴别最高浓度。
在对受试者不知情的条件下测试味觉条。对每个受试者正确鉴别的味觉条的数量进行计数，其中可实现的最大数量为18个点(4个浓度/味觉质量加上空白纸条)。
味觉有关的不良反应：
味觉有关的不良反应描述了导致味觉感知改变的不良反应，例如味觉病症(味觉失真)、味觉减退(味觉敏感性降低)及味觉缺失(完全无味觉)。
临床研究背景下的不良反应(AE)定义为患者或临床调查对象在提供参与研究的书面知情同意书后所发生的任何不良医学事件(即任何不利及非预期迹象，包括异常实验室发现、症状或疾病)。因此，AE可能在或可能不在时间上或因果关系上与药物(研究)产品的使用相关。
记录味觉有关的不良反应，在临床研究期间使用3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺以及在临床研究期间使用3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺对人进行如上文所述的味觉评价测试。
与安慰剂相比，将3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺作为单剂量口服给予健康年轻男性，其中量由每个受试者10mg增加至每个受试者800mg。
未观察到味觉有关的不良反应。此外，基于味觉评价测试，未观察到对味知觉的相关影响。在基线(即第一次药物给予前24小时)、药物给予后3小时及药物给予后6天进行味觉测试。不同治疗组在基线上的平均总体味觉评分在11.2分至14.8分之间，这代表了所研究的健康年轻男性群体的正常值。在治疗下，未观察到味觉评分的显著或相关变化。味觉评分在基线上的变化在-1.7分至+2.0分之间，因此在零附近变化，且在积极治疗和安慰剂治疗的受试者之间不显示任何差异。当应用非参数检验时，未发现统计学上的显著变化。
关于实施例化合物的功效的研究
3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
在两部分、双盲、安慰剂对照、随机化、平行组研究的第一部分中，在47名健康男性志愿者中评价递增重复口服剂量的待测试药物的安全性和耐受性，随后在40名患有顽固性慢性咳嗽的患者中进行四种不同剂量的第二次双向交叉给药，以评价用于验证概念的安全性、耐受性及功效。
在该研究中，使用电子24小时咳嗽监测器测量药物对咳嗽的影响。该装置存放在受试者的腰间或附在腰带的小袋中。咳嗽监测器连接有一个麦克风和一个胸部传感器。将麦克风夹在受试者的衣服上，传感器贴在胸前。该装置记录24小时监测时间段内产生的咳嗽次数，并在记录期间结束后移除。监测器佩戴24小时，包括在夜间。在24小时结束时，监测器自动停止。咳嗽监测器不仅记录咳嗽声，也记录其他背景声音，包括自己的谈话及受试者周围人的谈话，特别是他们非常接近时。然后由对咳嗽次数进行计数的技术人员分析咳嗽监测器所作的记录。
在上述方案的第一部分中，与安慰剂相比，将3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺作为多剂量口服给予健康年轻男性，其量由每个受试者10mg每日两次增加至每个受试者750mg每日两次。在每个剂量组(10mg、50mg、200mg和750mg)中，9名受试者用活性药物治疗，而3名受试者用安慰剂治疗，750mg剂量组除外，其中仅8名受试者用活性药物治疗。治疗持续时间为14天。
3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺对仅基于自发报告的不良反应(AE)的少数受试者的味觉感知有影响。那些味觉AE的频率均匀分布在接受积极治疗的受试者(3名受试者；8.6％)与接受安慰剂的受试者(1名受试者；8.3％)之间。这些AE在治疗期间大多仅发生一次，是持续较短且短暂的AE(1名受试者用200mg 3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺治疗-在第11天的AE持续时间为2小时；一名受试者用750mg3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺治疗-在第3天的AE持续时间为0.5小时；一名受试者用安慰剂治疗-在第11天的AE持续时间为1.5小时；仅在用200mg 3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺)治疗的一个受试者中，味觉感知的变化在治疗第4天开始并持续至治疗结束后5天的连续治疗期间重复发生。
除了自发的AE报告之外，基于味觉评价测试未观察到对味觉感知的相关影响。
与利用ACE抑制剂、β受体阻断剂或可的松治疗慢性咳嗽以及其他慢性上呼吸道疾病(如特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)及哮喘)的具有不期望的副作用(如生理依赖、心率增加、口干症、便秘、恶心、嗜睡或镇静)的已知方法相比，在上文所提及的多剂量研究中未观察到这些不良反应(生理依赖、心率增加、口干症、便秘、嗜睡及镇静)，但50mg剂量的一例恶心除外。
3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
在两部分、双盲、安慰剂对照、随机化、平行组研究的第一部分中，在36名健康男性志愿者中评价递增重复口服剂量的待测试的药物的安全性和耐受性，随后在患有顽固性慢性咳嗽的患者中进行四种不同剂量的双向交叉给药的第二部分，以评价用于验证概念的安全性、耐受性和功效。
在该研究中，使用电子24小时咳嗽监测器测量药物对咳嗽的影响。该装置存放在受试者的腰间或附在腰带的小袋中。咳嗽监测器连接有一个麦克风和一个胸部传感器。将麦克风夹在受试者的衣服上，传感器贴在胸前。该装置记录24小时监测时间段内产生的咳嗽次数，并在记录期间结束后移除。监测器佩戴24小时，包括在夜间。在24小时结束时，监测器自动停止。咳嗽监测器不仅记录咳嗽声，也记录其他背景声音，包括自己的谈话及受试者周围人的谈话，特别是他们非常接近时。然后由对咳嗽次数进行计数的技术人员分析咳嗽监测器所作的记录。
在上述方案的第一部分中，与安慰剂相比，将3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺作为多剂量口服给予健康年轻男性，其量由每个受试者20mg每日两次增加至每个受试者250mg每日两次。在每个剂量组中，9名受试者用活性药物治疗，而3名受试者用安慰剂治疗。治疗持续时间为14天。
在预期具有治疗作用的剂量组(20mg及80mg)中，仅报告少数与味觉有关的不良反应为味觉病症。各自在20mg和80mg的剂量组下的一个受试者报告了与味觉有关的不良反应。这些AE在治疗期间仅发生一次，持续较短且短暂，即在连续治疗下消退(20mg剂量组中的AE，一名受试者，在第4天在早晨剂量后约90分钟开始并持续1小时；80mg剂量组中的AE，一名受试者，在第10天在早晨剂量后约12小时开始并持续约2小时)。
除了自发的AE报告之外，基于味觉评价测试未观察到对味觉感知的相关影响。
与利用ACE抑制剂、β受体阻断剂或可的松治疗慢性咳嗽以及其他慢性上呼吸道疾病(如特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)及哮喘)的具有不期望的副作用(如生理依赖、心率增加、口干症、便秘、恶心、嗜睡或镇静)的已知方法相比，上文所提及的多剂量研究中在20mg和80mg的预期治疗剂量下未观察到这些不良反应(生理依赖、心率增加、便秘、嗜睡及镇静)，但20mg剂量的一例恶心除外。此AE在治疗后消退。
在本发明的上下文中，对味觉感知无相关影响意味着在14天的时段内根据上述方案治疗的至少80％的受试者中未观察到对味觉感知的影响。

Claims (18)

1.通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物用于治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，尤其是用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途，
Figure FDA0002857261530000011
其中
R1代表卤素原子、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，其中C1-C4-烷基任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代；
R2代表-C2-C6-烷基-OR4、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(6至12元杂双环烷基)、-(CH2)q-(4至7元杂环烷基)、-(CH2)q-(5至10元杂芳基)或
-C2-C6-炔基；且
其中所述-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(6至12元杂双环烷基)和-(CH2)q-(4至7元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：
C1-C4烷基，其任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代；卤素原子；-NRaRb；COOR5和氧代(＝O)；且
其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述
-(CH2)q-(6至12元杂双环烷基)和-(CH2)q-(4至7元杂环烷基)，则被Rc取代；且
其中所述-(CH2)q-(5至10元杂芳基)任选地被一个或多个相同或不同的且选自以下的取代基取代：任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基；卤素原子；-NRaRb和–COOR5；
R3代表氢或任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基；
R4和R5代表氢或C1-C4-烷基；
Ra和Rb代表氢或C1-C4-烷基；
Rc代表氢；任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基；–C(O)O-C1-C4-烷基或-C(O)-C1-C4-烷基；
A代表任选地被一个或多个相同或不同的且选自以下的取代基取代的5至10元杂芳基：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，其中C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代；
q代表整数0、1或2。
2.根据权利要求1所述的用途，其中化合物具有通式(Ia)：
Figure FDA0002857261530000021
其中A、R1、R2和R3具有如权利要求1所定义的含义，且R3优选代表C1-C4-烷基，更优选甲基。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的用途，即
3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺。
4.根据权利要求3所述的用途，即3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺。
5.根据权利要求1或2中任一项所述的用途，即
3-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺。
6.根据权利要求5所述的用途，即3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺。
7.包含权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或其盐，尤其是其药学上可接受的盐或其混合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物的用途。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中该用途为长期使用。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的用途，其中该用途涉及口服给予通式(I)的化合物或含有其的组合物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途，其中该用途涉及治疗或预防慢性咳嗽(CC)。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，其中该用途涉及治疗和预防顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，其中该用途涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于治疗慢性咳嗽(CC)的用途。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的用途，其中该用途涉及3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于治疗顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)的用途。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，其中该用途涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于治疗慢性咳嗽(CC)的用途。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的用途，其中该用途涉及3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺用于治疗顽固性或不明原因的慢性咳嗽(RUCC)的用途。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的用途，其中该用途为长期使用。
17.根据权利要求12至15中任一项所述的用途，其中该用途为口服使用。
18.根据权利要求12至15中任一项所述的用途，其中该用途为长期和口服使用。
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