CN105682659A - 用于治疗急性、亚急性或慢性咳嗽的二氨基嘧啶p2x3和p2x2/3受体调节剂 - Google Patents

用于治疗急性、亚急性或慢性咳嗽的二氨基嘧啶p2x3和p2x2/3受体调节剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有作为P2X嘌呤能受体拮抗剂的活性的二氨基嘧啶化合物，并且涉及用于治疗与P2X受体相关联的疾病的方法，其包括施用有效量的二氨基嘧啶化合物。更具体地，提供了在呼吸病症和紊乱中的咳嗽、慢性咳嗽和欲望性咳嗽的治疗中使用P2X3和/或P2X2/3拮抗剂的方法。

Description

用于治疗急性、亚急性或慢性咳嗽的二氨基嘧啶P2X3和P2X2/3受体调节剂
相关申请
本申请要求35U.S.C.§119(e)下的美国临时专利申请序号61/869174的权益，其公开内容通过引用以其全部并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗与P2X嘌呤能受体相关联的疾病的化合物和方法，并且更具体地涉及使用P2X3和/或P2X2/3拮抗剂治疗呼吸病症和紊乱中的咳嗽、慢性咳嗽和欲望性咳嗽(urgetocough)的方法。
背景技术
为了支持氧摄入和二氧化碳排出的需求，呼吸道或气道参与气体交换的生命过程。迷走神经性自主神经(Vagalautonomicnerve)控制支气管树的平滑肌，并且因而控制气道的口径，以及分泌物(粘液和流体)的释放和运动。控制在脑干核(brainstemnuclei)内协调，其依赖来自气道组织的迷走神经感觉信号的丰富输入调节主动和自主传出，进而输送意识感觉并引发自主反射。迷走神经感觉纤维主要由颈静脉和结状神经节内的细胞体产生，并且它们的活性由一系列化学物质调节(Carr&Undem(2003)Respirology8(3)：291-301)。一个这样的物质是ATP，其使迷走神经传入敏感并充当会聚的机械感觉(convergentmechanosensory)气道信号(Weigand、Ford和Undem(2012)JPhysiol.590(16)：4109-20)。
ATP激活嘌呤受体(例如，P2X3和P2X2/3)，其介导许多生理学和病理学作用(参见，Burnstock(1993)DrugDev.Res.28：195-206)。ATP主要经由支配啮齿动物以及人组织和器官——尤其是中空内脏——的传入神经纤维上的P2X3受体激活，刺激感觉神经末梢并使其敏感，其导致强烈的感觉比如疼痛、不适、尿急、瘙痒和欲望(urge)，和感觉神经放电(sensorynervedischarge)的明显增加。
数据表明，由于膨胀、运动、压力或炎症，ATP可以从中空器官(比如气道、膀胱)的上皮和间质细胞释放(Burnstock(1999)J.Anatomy194：335-342；和Ferguson等(1997)J.Physiol.505：503-511)。ATP因而起到将信息输送至位于上皮和上皮下区室——例如，上皮下固有层——的感觉神经元的作用(Namasivayam等(1999)BJUIntl.84：854-860；Weigand、Ford和Undem(2012)JPhysiol.590(16)：4109-20)。
Undem和同事已经报道了P2X3和P2X2/3受体广泛地表达并调控哺乳动物气道中的结状和颈静脉传入纤维的功能(Weigand、Ford和Undem(2012)JPhysiol.590(16)：4109-20)。额外地，在ATP或组胺增强的柠檬酸诱发的咳嗽的豚鼠模型中，P2X亚族受体是牵连其中的，但是未推断出P2X3或P2X2/3受体的贡献(Kamei、Takahashi、Yoshikawa、Saitoh(2005)EurJPharmacol.528(158-161)；Kamei和Takahashi.(2006)EurJPharmacol.547：160-164)。最后，在人体研究中已经显示了患有与咳嗽和气喘(比如哮喘、COPD或肺纤维化)相关联的气道疾病的患者在他们的气道流体中具有过量的ATP浓度(Esther、Alexis和Picher(2011)Subcell.Biochem.55：75-93；Lommatzsch等(2010)AmJRespirCritCareMed.181(9)：928-34)，并且由哮喘患者吸入雾状的ATP能够激活气道感觉，其导致自身的欲望性咳嗽和促发性(precipitating)咳嗽(Pellegrino等(1996)JApplPhysiol.81(2)：964-75；Basoglu等(2005)Chest.128(4)：1905-9)，但是ATP的此效应的作用位点，和参与的受体(一种或多种)还没有被阐明。
因此存在治疗由P2X3和/或P2X2/3受体介导的疾病、病症和紊乱的方法的需要，以及用作P2X受体的调节剂的化合物的需要，其包括P2X3和P2X2/3受体的拮抗剂。这样的疾病和紊乱在本文显示以包括咳嗽、慢性咳嗽和欲望性咳嗽，其包括与呼吸疾病或紊乱相关联的咳嗽。慢性咳嗽是痛苦的和功能受损的，并且已经在大约50年中没有出现新的许可的咳嗽疗法。本发明满足这些需要以及其它。
发明内容
本发明涉及用于治疗由P2X3或P2X2/3受体激活驱使或介导的疾病的化合物，并且更具体地涉及用作选择性P2X3和/或P2X3-P2X2/3拮抗剂的化合物，其用于治疗由P2X3和/或P2X2/3受体介导的疾病的一般体征、症状和发病。这样的化合物还可以用于制造药品。
本发明提供了使用P2X3和/或双P2X3-P2X2/3受体拮抗剂用于治疗咳嗽影响的呼吸疾病的化合物。这些化合物还可以用于制造用于治疗这样的疾病的药品。更具体地，呼吸疾病可以包括急性或亚急性咳嗽、欲望性咳嗽和慢性咳嗽。这些呼吸疾病可以被含P2X3受体(例如，P2X3和P2X2/3)的拮抗极大地矫正。而且，本文示例的化合物(例如，二氨基嘧啶P2X3/P2X2/3拮抗剂)对减轻包括急性和亚急性咳嗽、欲望性咳嗽和慢性咳嗽的许多呼吸疾病的咳嗽相关症状是高度有效的。
因此，在一个方面，本发明涉及在有需要的对象中治疗与呼吸疾病相关联的咳嗽或欲望性咳嗽的方法。方法可以包括向有需要的对象施用有效量的式(I)的化合物：
(I)或其药学上可接受的盐。
在一个或多个实施方式中，R1是氢或任选地取代的C1-C6烷基。在一个或多个实施方式中，R2是：烷基；链烯基；炔基；氨基；氨基磺酰基；卤素；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；羧基烷基；氰基或烷基羰基。
在一个方面，本发明提供了用于治疗患有与呼吸疾病相关联的咳嗽或欲望性咳嗽的对象的化合物，其中化合物是式(I)的化合物：(式(I))或其药学上可接受的盐，其中R1是氢或任选地取代的C1-C6烷基，并且
其中，R2是：烷基；链烯基；炔基；氨基；氨基磺酰基；卤素；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；羧基烷基；氰基或烷基羰基。
在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物在制造药品中的用途，所述药品用于在有需要的患者中治疗与呼吸疾病相关联的咳嗽或欲望性咳嗽，其中：
R1是氢或任选地取代的C1-C6烷基；并且
R2是：烷基；链烯基；炔基；氨基；氨基磺酰基；卤素；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；羧基烷基；氰基或烷基羰基。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，慢性咳嗽是特发性或难治性(treatmentresistant)咳嗽。咳嗽可以是日间咳嗽。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，式(I)的化合物以大约600mg每天施用两次。式(I)的化合物可以施用大约2周。例如，式(I)的化合物以大约600mg每天施用两次持续大约两周。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，慢性咳嗽是顽固性慢性咳嗽。在任何以上方面的一个或多个实施方式中，慢性咳嗽减小大约50-90％(例如，大约55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％)。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，P2X3或P2X2/3拮抗剂化合物选自化合物1-38。例如，化合物可以选自化合物6、7、13、16、20、27、34和37(例如，化合物可以是化合物16)。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，R1是氢或甲基。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，R2是卤代烷基、氨基磺酰基、烷基磺酰基烷基羰基或羧基烷基。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，R2是卤代烷基，进一步其中烷基是甲基。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，R2是氨基磺酰基。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，R2是羧基烷基。在任何以上方面的一个或多个实施方式中，R2是烷基羰基。
在一个或多个实施方式中，呼吸症状、病症或紊乱被P2X3或P2X3-P2X2/3受体拮抗剂减轻。呼吸疾病可以选自其中咳嗽高敏感性为主的许多病症，并且可以包括无法解释的咳嗽或与上呼吸道感染、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或特发性肺纤维化相关联的咳嗽。
在一个或多个实施方式中，咳嗽是亚急性或慢性咳嗽、难治性咳嗽、特发性慢性咳嗽、病毒后(post-viral)咳嗽、医源性咳嗽、与后鼻滴流(post-nasaldrip)相关联的咳嗽、与上呼吸道感染相关联的咳嗽、哮喘和/或COPD、与间质病相关联的咳嗽、与胃食管反流病(GERD)相关联的咳嗽和/或与吸烟或一种形式的支气管炎相关联的咳嗽。医源性咳嗽可以被ACE-抑制剂诱发。额外地，间质病可以是肺纤维化。
在另一个方面，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗慢性咳嗽的方法。方法可以包括施用有效量的式(I)的化合物：
(I)或其药学上可接受的盐。在一个或多个实施方式中，R1是氢或任选地取代的C1-C6烷基。
在一个或多个实施方式中，R2是：烷基；链烯基；炔基；氨基；氨基磺酰基；卤素；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；羧基烷基；氰基或烷基羰基。
在另一个方面，本发明提供用于在有需要的患者中治疗慢性咳嗽的化合物，其中化合物是式(I)的化合物：(式(I))或其药学上可接受的盐，其中R1是氢或任选地取代的C1-C6烷基，并且
其中，R2是：烷基；链烯基；炔基；氨基；氨基磺酰基；卤素；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；羧基烷基；氰基或烷基羰基。
在另一个方面，本发明提供式(I)的化合物的用途，
(式(I))
其用于制造用于在有需要的患者中治疗慢性咳嗽的药品，
其中：
R1是氢或任选地取代的C1-C6烷基；并且
R2是：烷基；链烯基；炔基；氨基；氨基磺酰基；卤素；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；羧基烷基；氰基或烷基羰基。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，慢性咳嗽是特发性或难治性咳嗽。咳嗽可以是日间咳嗽。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，式(I)的化合物以大约600mg每天施用两次。式(I)的化合物可以施用大约2周。例如，式(I)的化合物以大约600mg每天施用两次持续大约两周。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，慢性咳嗽是顽固性慢性咳嗽。在任何以上方面的一个或多个实施方式中，慢性咳嗽减小大约50-90％(例如，大约55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％)。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，P2X3或P2X2/3拮抗剂化合物选自化合物1-38。例如，化合物可以选自化合物6、7、13、16、20、27、34和37(例如，化合物可以是化合物16)。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，R1是氢或甲基。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，R2是卤代烷基、氨基磺酰基、烷基磺酰基烷基羰基或羧基烷基。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，R2是卤代烷基，进一步其中烷基是甲基。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，R2是氨基磺酰基。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，R2是羧基烷基。在任何以上方面的一个或多个实施方式中，R2是烷基羰基。
在另一个方面，本发明提供了治疗急性、亚急性或慢性咳嗽引起的神经元高敏感性的方法。方法包括施用有效量的式(I)的化合物：
(I)或其药学上可接受的盐。
在一个或多个实施方式中，R1是氢或任选地取代的C1-C6烷基。
在一个或多个实施方式中，R2是：烷基；链烯基；炔基；氨基；氨基磺酰基；卤素；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；羧基烷基；氰基或烷基羰基。
在另一个方面，本发明提供用于在有需要的患者中治疗急性、亚急性或慢性咳嗽引起的神经元高敏感性的化合物，其中化合物是式(I)的化合物
(式(I))，或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是氢或任选地取代的C1-C6烷基；并且
R2是：烷基；链烯基；炔基；氨基；氨基磺酰基；卤素；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；羧基烷基；氰基或烷基羰基。
在另一个方面，本发明提供式(I)的化合物的用途，
(式(I))
其用于制造用于在有需要的患者中治疗急性、亚急性或慢性咳嗽引起的神经元高敏感性的化合物，
其中：
R1是氢或任选地取代的C1-C6烷基；并且
R2是：烷基；链烯基；炔基；氨基；氨基磺酰基；卤素；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；羧基烷基；氰基或烷基羰基。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，慢性咳嗽是特发性或难治性咳嗽。咳嗽可以是日间咳嗽。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，式(I)的化合物以大约600mg每天施用两次。式(I)的化合物可以施用大约2周。例如，式(I)的化合物以大约600mg每天施用两次持续大约两周。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，慢性咳嗽是顽固性慢性咳嗽。在任何以上方面的一个或多个实施方式中，慢性咳嗽减小大约50-90％(例如，大约55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％)。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，P2X3或P2X2/3拮抗剂化合物选自化合物1-38。例如，化合物可以选自化合物6、7、13、16、20、27、34和37(例如，化合物可以是化合物16)。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，R1是氢或甲基。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，R2是卤代烷基、氨基磺酰基、烷基磺酰基，烷基羰基或羧基烷基。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，R2是卤代烷基，进一步其中烷基是甲基。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，R2是氨基磺酰基。
在任何以上方面的一个或多个实施方式中，R2是羧基烷基。在任何以上方面的一个或多个实施方式中，R2是烷基羰基。
在一个或多个实施方式中，本发明涉及通过施用式(I)的化合物治疗与呼吸疾病相关联的咳嗽和欲望性咳嗽的症状的方法。本发明还涉及在有需要的对象中治疗与呼吸疾病相关联的咳嗽和欲望性咳嗽的症状的式(I)的化合物。本发明还涉及式(I)的化合物在制造在有需要的对象中治疗与呼吸疾病相关联的咳嗽和欲望性咳嗽的症状的药品中的用途。例如，本发明涉及通过施用式(I)的化合物治疗与由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂介导的呼吸疾病或紊乱相关联的慢性咳嗽和/或欲望性咳嗽的症状的方法。本发明还涉及治疗与由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂介导的呼吸疾病或紊乱相关联的慢性咳嗽和/或欲望性咳嗽的症状的式(I)的化合物。本发明还涉及式(I)的化合物在制造治疗与由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂介导的呼吸疾病或紊乱相关联的慢性咳嗽和/或欲望性咳嗽的症状的药品中的用途。
在一个或多个实施方式中，本发明涉及用于减少特发性/难治性慢性咳嗽中的日间慢性咳嗽的方法。本发明还涉及治疗慢性咳嗽引起的神经元高敏感性的方法。本发明还涉及用于减少特发性/难治性慢性咳嗽中的日间慢性咳嗽，并且用于治疗慢性咳嗽引起的神经元高敏感性的式(I)的化合物。本发明还涉及式(I)的化合物在制造减少特发性/难治性慢性咳嗽中的日间慢性咳嗽，并且治疗慢性咳嗽引起的神经元高敏感性的药品中的用途。
在一个或多个实施方式中，本发明的方法涉及通过施用选自化合物1-39的化合物，在有需要的患者中治疗、预防或改善本文所述的呼吸疾病和紊乱、或本文所述的其症状。例如，化合物选自化合物6、7、13、17、21、28、35和38。例如，化合物是化合物16。本发明还涉及选自化合物1-39的化合物在治疗、预防或改善本文所述的呼吸疾病和紊乱中的用途。本发明还涉及选自化合物1-39的化合物在制造治疗、预防或改善本文所述的呼吸疾病和紊乱的药品中的用途。例如，化合物选自化合物6、7、13、17、21、28、35和38。例如，化合物是化合物16。
本发明还提供了本发明的化合物的药物组合物和其制备方法。
如在以下详细描述中说明的，本发明的特征是用于治疗或缓解包括慢性咳嗽的咳嗽和欲望性咳嗽的一类P2X3和P2X2/3拮抗剂。本发明具有解决驱使这些疾病中的咳嗽高敏感性的根本原因而不是仅仅抑制症状感知的中枢调控的优点。例如，本发明提供方法以降低传入神经的活性，其最终在致敏对象(例如，人)中引发持续的和不适当的欲望性咳嗽。本发明还具有给予高选择性P2X3和P2X2/3拮抗剂的优点。进一步的特征和优点在以下详细描述中说明，并且对本领域技术人员将是显而易见的。
附图说明
图1是描绘难治性慢性咳嗽患者中化合物16对客观记录的日间咳嗽频率(咳嗽/小时)的作用的图表。
具体实施方式
定义
除非另外说明，在本申请——包括说明书和权利要求——中使用的下列术语具有以下给出的定义。必须注意的是，如在说明书和所附的权利要求书中使用的，除非文中另外明确规定，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指代物。
“激动剂”指的是增强另一种化合物或受体位点的活性的化合物。
“烷基”意思是具有一至十二个碳原子的单价直链或支链饱和烃部分，只含有碳和氢原子。“低级烷基”指的是一至六个碳原子的烷基基团，即C1-C6烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“链烯基”意思是含有至少一个双键的二至六个碳原子的直链单价烃基或三至六个碳原子的支链单价烃基，例如，乙烯基、丙烯基等。
“炔基”意思是含有至少一个三键的二至六个碳原子的直链单价烃基或三至六个碳原子的支链单价烃基，例如，乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”意思是一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”意思是式-OR的部分，其中R是如本文定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”意思是式Ra-O-Rb-的部分，其中Ra是烷基且Rb是如本文定义的亚烷基。示例性烷氧基烷基基团包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”意思是式-R′-R"的部分，其中R′是(C＝O)且R″是如本文定义的烷基。
“烷基磺酰基”意思是式-R′-R"的部分，其中R′是-SO2-且R″是如本文定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”意思是式-R′-R"-R″′的部分，其中R′是亚烷基，R″是-SO2-，并且R″′是如本文定义的烷基。
“烷基氨基”意思是式-NR-R′的部分，其中R是氢或烷基且R′是如本文定义的烷基。
“烷基硫烷基(alkylsulfanyl)”意思是式-SR的部分，其中R是如本文定义的烷基。
“氨基”意思是式-NHR的部分，其中R可以是氢或烷基。
“酰氨基”意思是式-NR(CO)R′-的部分，其中R和R′可以是H或如本文定义的烷基。
“羟基”意思是式-OH的部分。
“卤代烷氧基”意思是式-OR的基团，其中R是如本文定义的卤代烷基基团。
“硝基”意思是式-NO2的基团。“烷基羰基”指的是式-(CO)R的基团，其中R是如本文定义的烷基基团。
“氨基烷基”意思是基团-R-R′，其中R′是氨基且R是如本文定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或两次以分别提供“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基磺酰基”意思是基团-SO2-NRR′，其中R和R′各自独立地是氢或如本文定义的烷基。
“烷基磺酰基酰氨基”意思是式-NR′SO2-R的部分，其中R是烷基且R′是氢或烷基。
“炔基烷氧基”意思是式-O-R-R′的基团，其中R是亚烷基且R′是如本文定义的炔基。
“芳基”意思是包含单、双或三环芳环的单价环芳烃部分。芳基基团可以如本文定义被任选地取代。芳基部分的实例包括但不限于任选地取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基(pentalenyl)、薁基(azulenyl)、氧基二苯基、联苯、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基亚磺酰基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基(diphenylisopropylidenyl)、苯并二烷基(benzodioxanyl)、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基(benzoxazinonyl)、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基(benzopiperazinyl)、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。
“芳基磺酰基”意思是式-SO2-R的基团，其中R是如本文定义的芳基。
“拮抗剂”指的是减弱或阻止另一种化合物或受体位点的作用的化合物。
“氰基烷基”意思是式-R′-R"的部分，其中R′是如本文定义的亚烷基且R″是氰基或腈。
可以可交换地使用的术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”指的是氟、氯、溴或碘取代基。
“卤代烷基”意思是本文定义的烷基，其中一个或多个氢原子已经被相同或不同的卤素替代。示例性卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如，-CF3)等。
“羟基烷氧基”意思是式-OR的部分，其中R是如本文定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基”意思是式-NR-R′的部分，其中R是氢或烷基且R′是如本文定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基烷基”意思是式-R-NR′-R"的部分，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，并且R″是如本文定义的羟基烷基。
“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”意思是式-R-(CO)-OH的基团，其中R是如本文定义的亚烷基。
“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”意思是式-R-C(O)-O-R-OH的基团，其中每个R是亚烷基并且可以是相同的或不同的。
“羟基烷基”意思是被一个或多个——优选地，一个、两个或三个——羟基基团取代的如本文定义的烷基部分，条件是相同的碳原子不携带多于一个羟基基团。代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羧基”意思是式-O-C(O)-OH的基团。
“亚磺酰氨基”意思是式-SO2-NR′R"的基团，其中R′和R″各自独立地是氢或烷基。
例如，当与术语烷基一起使用时，“任选地取代的”意思是任选地被选自本文定义的任何取代基中的一至三个取代基——优选地，一个或两个取代基——独立地取代的烷基基团，例如烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基(heteroalkyl)、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R")n-COOR(其中n是0至5的整数，R′和R″独立地是氢或烷基，并且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)、或-(CR′R")n-CONRaRb(n是0至5的整数，R′和R″独立地是氢或烷基，并且Ra和Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
“离去基团”意思是在合成有机化学中与之相关的常规意义的基团，即，在取代反应条件下可以被替代的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷-或亚芳基磺酰基氧基，比如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、硫代甲基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基、和噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基(dihalophosphinoyloxy)、任选地取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”意思是与靶点相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”意思是随后描述的事件或情况可以但非必须发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的实例和其中事件或情况不发生的实例。
“疾病”和“疾病状态”意思是任何疾病、病症、症状、紊乱或迹象。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意思是该溶剂在与其一同描述的反应条件下是惰性的，例如，包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、亚甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二烷、吡啶等。除非有相反的说明，在本发明的反应中使用的溶剂是惰性溶剂。
“药学上可接受的”意思是在制备药物组合物中使用通常是安全的、无毒的、并且在生物学或其它方面都不是不可取的，并且包括对于兽药以及人用药用途可以被接受的那些。
化合物的“药学上可接受的盐”意思是如本文定义的在药学上可接受的，并且具备母体化合物的期望的药理学活性的盐。这样的盐包括：与下列无机酸形成的酸加成盐，比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；与下列有机酸形成的酸加成盐，比如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸(hydroxynaphtoicacid)、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者当在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子替代时形成的盐，例如，碱金属离子、碱土离子或铝离子；或者当在母体化合物中存在的酸性质子与有机或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的药学上可接受的盐是由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当理解的是，所有提及的药学上可接受的盐包括相同的酸加成盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶形物)。
在合成化学中与其常规相关联的含义中，“保护性基团”或“保护基团”意思是选择性地阻断多官能团化合物中的一个反应位点使得化学反应可以选择性地在另一个未保护的反应位点处进行的基团。本发明的某些方法依赖于保护性基团以阻断在反应物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基团”和“氮保护基团”在本文是可以交换使用的，并且指的是那些意欲在合成过程期间保护氮原子免于非期望的反应的有机基团。示例性氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于除去和具有耐受后续反应的能力的基团。
“溶剂化物(一种或多种)”意思是包含化学计量的或非化学计量的溶剂量的溶剂加成形式。一些化合物在结晶固体状态下具有捕获固定摩尔比的溶剂分子的趋向，因而形成了溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过一分子或多分子的水与物质——水在其中保持其分子状态为H2O——中的一个的结合形成，这样的结合能够形成一种或多种水合物。
“对象”意思是哺乳动物或非哺乳动物。哺乳动物意思是哺乳纲的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类比如黑猩猩和其它猿和猴种；农畜比如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜比如兔、狗和猫；试验动物，包括啮齿类，比如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“对象”不指示特定的年龄或性别。
“咳嗽相关的呼吸紊乱”或“呼吸疾病”指的是但不限于咳嗽高敏感性综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。呼吸紊乱包括例如亚急性或慢性咳嗽、难治性咳嗽、特发性慢性咳嗽、与上呼吸道感染相关联的咳嗽、病毒后咳嗽、医源性咳嗽(例如，如由ACE-抑制剂诱发)、特发性肺纤维化、或与吸烟或一种形式的支气管炎相关联的咳嗽。呼吸紊乱可以包括与任何呼吸疾病相关联的欲望性咳嗽，例如与慢性阻塞性肺病(COPD)相关联的欲望性咳嗽、咳嗽-变异性哮喘、间质性肺病或百日咳。
“急性咳嗽”理解为意思是持续至多两周时间段的咳嗽。例如，急性咳嗽可以是急性疾病比如感冒或流感的结果。当消除根本原因(例如，感冒或流感)时，急性咳嗽将消失。
“亚急性咳嗽”理解为意思是持续两周和八周之间的咳嗽。在一些情况下，亚急性咳嗽接着其中对象感染上疾病(例如，感冒或流感)的时期。亚急性咳嗽是在根本原因已经被清除后通常保留的一种。例如，亚急性咳嗽被发现是后感染的(例如，病毒后感染)。
“慢性咳嗽”指的是持续八周以上的持续性或顽固性咳嗽，其可以不具有明显的根本原因，并且可以不与其它呼吸疾病比如哮喘或COPD(即，特发性)相关联。慢性咳嗽的特征还在于：与其它呼吸疾病(例如，COPD)对比，不存在标志来定义和诊断。慢性咳嗽的另一个特性是遭受慢性咳嗽的对象在大多数其它方面可以是明显正常的。慢性咳嗽表征为：频繁的咳嗽(例如，日间期间至少5-10次咳嗽/小时)，和睡眠期间烦人的咳嗽。慢性咳嗽可以持续数年，包括超过十年。
为了确定对象是否受慢性咳嗽困扰，执业医师或临床医师可以进行三步测试。第一，对象可以被治疗假定的后鼻滴流。在一些情况下，这样的治疗采用抗组胺药的形式。第二，可以使用质子泵抑制剂治疗对象(例如，以治疗假定的胃-食管疾病比如反流病)。第三，可以使用类固醇治疗对象(例如，以治疗假定的哮喘的病例)。
如果对象在以上三步治疗方案后继续展现慢性咳嗽，咳嗽被称为慢性咳嗽并且可能是顽固性的。可以理解的是，遭受顽固性咳嗽的患者经常在诊断出患有慢性咳嗽前就已经遭受急性和亚急性咳嗽二者。
“治疗有效量”意思是当施用至对象用于治疗疾病状态时对治疗该疾病状态足以有效的化合物的量。“治疗有效量”将取决于化合物、正在治疗的疾病状态、治疗的疾病的严重程度、对象的年龄和相对健康、给药途径和形式、主治医师或兽医师的判断、和其它因素变化。
当提及变量时，术语“上面定义的那些”和“本文定义的那些”通过引用包含变量的宽的定义，并且如果有的话，包含优选的、更优选的和最优选的定义。
“治疗”疾病状态或疾病状态的“治疗”包括：
抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或
减轻疾病状态，即，引起疾病状态或其临床症状暂时地或永久地消退。
“预防”疾病状态或疾病状态的“预防”包括引起疾病状态的临床症状不在对象中发展，所述对象可以暴露于或易感于该疾病状态，但是还没有经历或展现疾病状态的症状。例如，治疗或预防呼吸疾病或紊乱包括治疗或预防症状：紊乱比如与呼吸疾病相关联的咳嗽和/或欲望性咳嗽。
当提及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意思是在适当的条件下添加或混合两种或更多种反应物以产生指定的和/或期望的产物。应当领会的是，产生指定的和/或期望的产物的反应并非必定直接地由最初添加的两种反应物的结合产生，即，在混合物中可以存在产生的一个或多个中间体，其最终导致形成指定的和/或期望的产物。
命名法和结构
一般而言，在本申请中使用的命名法基于AUTONOMTMv.4.0——用于生成IUPAC系统命名法的BeilsteinInstitute计算机化系统。本文所示的化学结构使用2.2版本绘制。在本文结构中的碳、氧或氮原子上显示的任何开放的化合价说明存在氢原子。
本文认定的所有专利和出版物以其全部通过引用并入本文。
方法
本发明提供了用于治疗由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂介导的呼吸疾病的化合物和方法，所述方法包括向有需要的对象施用有效量的式(I)的化合物：
(I)；
其中：
R1是氢或任选地取代的C1-C6烷基；
R2是：烷基；链烯基；炔基；氨基；氨基磺酰基；卤素；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；羧基烷基；氰基或烷基羰基。
本发明提供了用于在有需要的患者中治疗由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂介导的呼吸疾病的化合物，其中化合物是式(I)的化合物
(式(I))，或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是氢或任选地取代的C1-C6烷基；并且
R2是：烷基；链烯基；炔基；氨基；氨基磺酰基；卤素；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；羧基烷基；氰基或烷基羰基。
本发明提供了式(I)的化合物的用途，
(式(I))
其用于制造用于在有需要的患者中治疗由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂介导的呼吸疾病的药品，
其中：
R1是氢或任选地取代的C1-C6烷基；并且
R2是：烷基；链烯基；炔基；氨基；氨基磺酰基；卤素；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；羧基烷基；氰基或烷基羰基。
可以使用本发明的化合物和方法治疗的示例性呼吸疾病包括急性、亚急性或慢性咳嗽、难治性咳嗽、特发性慢性咳嗽、病毒后咳嗽、百日咳、医源性咳嗽(例如，如由ACE-抑制剂诱发)、特发性肺纤维化、或与吸烟或一种形式的支气管炎相关联的咳嗽。可以由本发明治疗的疾病包括与任何呼吸疾病相关联的欲望性咳嗽，例如与慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘相关联的欲望性咳嗽。例如，本发明涉及用于治疗与呼吸疾病相关联的咳嗽和欲望性咳嗽的症状的方法。本发明还涉及用于治疗与呼吸疾病相关联的咳嗽和欲望性咳嗽的症状的式(I)的化合物。本发明还涉及式(I)的化合物制造用于治疗与呼吸疾病相关联的咳嗽和欲望性咳嗽的症状的药品的用途。
例如，本发明涉及治疗与由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂介导的呼吸疾病或紊乱相关联的咳嗽和/或欲望性咳嗽的症状的方法。本发明涉及用于治疗与由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂介导的呼吸疾病或紊乱相关联的咳嗽和/或欲望性咳嗽的症状的式(I)的化合物。本发明涉及式(I)的化合物在制造用于治疗与由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂介导的呼吸疾病或紊乱相关联的咳嗽和/或欲望性咳嗽的症状的药品中的用途。
本发明还提供了治疗呼吸疾病的方法，其中呼吸症状由P2X3和/或P2X2/3受体激活介导。本发明提供了用于治疗呼吸疾病的式(I)的化合物，其中呼吸症状由P2X3和/或P2X2/3受体激活介导。本发明提供了式(I)的化合物在治疗呼吸疾病中的用途，其中呼吸症状由P2X3和/或P2X2/3受体激活介导。
方法可以包括向对象施用有效量的式(I)的化合物。方法可以包括施用本文陈述的式(I)的任何实施方式。供使用的式(I)的化合物可以以有效量使用。式(I)的化合物可以以有效量用于制造药品。
本发明还提供了用于治疗由P2X3和/或P2X2/3受体激活介导的呼吸症状(例如，咳嗽或慢性咳嗽)的化合物。本发明还提供了可以用于制造药品的本发明的化合物，所述药品用于治疗由P2X3和/或P2X2/3受体激活和致敏介导的呼吸疾病(例如，咳嗽或慢性咳嗽)。
在本发明的某些实施方式中，待治疗或预防的呼吸疾病可以是慢性咳嗽。例如，本发明涉及用于减少特发性/难治性慢性咳嗽中的日间咳嗽的方法。在一些实施方式中，患有慢性咳嗽的对象在24小时的时期内具有多达40次咳嗽/小时或更多(例如，至少25次咳嗽/小时)。在一些实施方式中，慢性咳嗽不是明显由潜在疾病或小病引起的。例如，慢性咳嗽可以由P2X3或P2X2/3受体的持续的内源性过度激活引起。这样的激活可能不是单独的小病的结果。在本发明的某些实施方式中，待治疗的症状或紊乱是慢性咳嗽引起的神经元高敏感性。
不希望受限于任何具体理论，在一些实施方式中，本发明可以通过拮抗和最终调节(例如，降低)P2X3和/或P2X2/3受体的活性来发挥作用。这又可以具有调节(例如，下调)哺乳动物气道中的结状和颈静脉传入纤维的功能的效果。此过程可以具有例如在遭受急性、亚急性或慢性咳嗽的患者中减少引发欲望性咳嗽的神经元信号的全局效果。不希望受限于任何理论，化合物16可以对慢性咳嗽有效治疗。进一步不希望受限于理论，本文所述的P2X3受体调节剂可以调整和/或减弱慢性咳嗽引起的神经元高敏感性。
在本发明的许多实施方式中，待治疗或预防的紊乱是与呼吸疾病相关联的欲望性咳嗽。
例如，本发明涉及通过施用选自化合物1-39的化合物在有需要的患者中治疗、预防或改善本文所述的呼吸疾病和紊乱，或本文所述的症状。例如，化合物选自化合物6、7、13、17、21、28、35和38。例如，化合物是化合物16。
在一些情况下，来自一个组的优选的实施方式可以与来自另一个组的优选的实施方式组合。例如，在一个优选的实施方式中，R1是-CH3。在另一个优选的实施方式中，R2是-SO2NH2。根据本发明，以上公开的两个优选的实施方式可以组合以给出其中R1是-CH3且R2是-SO2NH2的优选的化合物。
在式(I)的某些实施方式中，R1是甲基。
在式(I)的某些实施方式中，R1是氢。
在式(I)的某些实施方式中，R2是卤代烷基、氨基磺酰基、烷基磺酰基烷基羰基或羧基烷基。
在式(I)的某些实施方式中，R2是卤代烷基，其中烷基是甲基。
在式(I)的某些实施方式中，R2是氨基磺酰基。
在式(I)的某些实施方式中，R2是羧基烷基。
在式(I)的某些实施方式中，R2是烷基羰基。
其中R1或R2是烷基或包含烷基部分，这样的烷基优选地是低级烷基，即C1-C6烷基，并且更优选地是C1-C4烷基。
根据本发明的代表性化合物显示在表1中。
表1
合成
本发明的化合物可以通过在以下显示和描述的说明性合成反应方案中描绘的多种方法制备。还可以根据在例如美国专利7,858,632；8,008,313；8,003,788；7,531,547；7,741,484和7,799,796中存在的教导进行用于本发明的化合物的合成，其每个以其全部明确地并入本文。
在制备这些化合物中使用的原材料和试剂通常可以从供应商购买，比如AldrichChemicalCo.，或者遵循在下列参考文献中陈述的过程通过本领域技术人员已知的方法制备：比如FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis；Wiley&Sons：NewYork，1991，Volumes1-15；Rodd’sChemistryofCarbonCompounds，ElsevierSciencePublishers，1989，Volumes1-5andSupplentals；和OrganicReactions，Wiley&Sons：NewYork，1991，Volumes1-40。下列合成反应方案只是用于说明本发明的化合物可以通过其合成的一些方法，并且可以对这些合成反应方案进行各种修改，并且将建议本领域技术人员参考包含在本申请中的公开内容来进行修改。
如果需要，可以使用常规技术分离和纯化合成反应方案的原材料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、层析等。这样的材料可以使用常规手段表征，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反的说明，本文所述的反应优选地在惰性气氛下、在大气压下、在大约-78℃至大约150℃——更优选地大约0℃至大约125℃，并且最优选地和便利地大约室温(或环境温度)，例如，大约20℃——的反应温度范围下进行。
以下方案A图解了可用于制备以上式(I)的具体化合物的另一个合成过程，其中R3、R4、Rd和Re如本文所定义。
方案A
在方案A的步骤1中，通过苯酚i与卤代乙腈比如碘乙腈k的反应进行O-烷基化以得到氰基醚l。许多取代的苯酚i可以是商业上购买的或可以通过本领域众所周知的技术制备以用于步骤1。例如，取代的醛可以使用过酸比如mCPBA经由贝耶尔-维利格氧化转化为相应的苯酚i，如在以下实验实施例中图解的。步骤l的烷基化可以在存在弱碱的情况下、在极性非质子溶剂条件下实现。
在步骤2中，通过使用强碱比如氢化钠处理氰基醚l，接着引入酯m以形成烯醇化物(未显示)，其转而通过加入碘甲烷或其它烷基卤进行烷基化而形成氰基烯醇醚化合物n。此步骤可以在极性非质子溶剂条件下进行。
在步骤3中，氰基烯醇醚n在存在碱的情况下、在极性非质子条件下与胍化合物反应，以生成二氨基嘧啶(p)。二氨基嘧啶(VI)是可用于本发明的方法的式(I)化合物。
方案A的过程的众多变化是可能的，并且对本领域技术人员将是显而易见的。
用于生产本发明的化合物的具体细节描述在以下实施例部分中。
用途
本发明提供了用于治疗由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂介导的呼吸疾病的方法，所述方法包括向有需要的对象施用有效量的式(I)的化合物。本发明还提供了用于治疗由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂介导的呼吸疾病的式(I)的化合物。本发明还提供了式(I)的化合物在制造用于治疗由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂介导的呼吸疾病的药品中的用途。
可以使用本发明治疗的示例性呼吸疾病包括亚急性或慢性咳嗽、难治性咳嗽、特发性慢性咳嗽、病毒后咳嗽、医源性咳嗽(例如，如由ACE-抑制剂诱发)、特发性肺纤维化、或与吸烟或一种形式的支气管炎相关联的咳嗽。可以由本发明治疗的疾病包括与任何呼吸疾病相关联的欲望性咳嗽，例如与慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或支气管痉挛相关联的欲望性咳嗽。
在本发明的某些实施方式中，呼吸疾病可以是慢性咳嗽。
在本发明的许多实施方式中，疾病是与呼吸疾病相关联的欲望性咳嗽。
在一个或多个实施方式中，本发明的化合物可以导致患有慢性咳嗽(例如，顽固性慢性咳嗽)的对象中的客观日间咳嗽计数的减小。例如，向有需要的对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以导致1％和99％之间的客观日间咳嗽计数的减小。例如，客观日间咳嗽计数可以减小50％和90％之间或咳嗽计数可以减小75％。此外，还可以存在日间和合计2h咳嗽计数频率以及咳嗽严重性评分的显著减小。
给药和药物组合物
例如，本发明涉及通过施用式(I)的化合物治疗与呼吸疾病相关联的咳嗽和欲望性咳嗽的症状的方法。本发明还涉及用于治疗与呼吸疾病相关联的咳嗽和欲望性咳嗽的症状的式(I)的化合物。本发明还涉及式(I)的化合物在用于制造治疗与呼吸疾病相关联的咳嗽和欲望性咳嗽的症状的药品中的用途。
例如，本发明涉及通过施用式(I)的化合物治疗与由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂介导的呼吸疾病或紊乱相关联的咳嗽和/或欲望性咳嗽的症状的方法。本发明涉及用于治疗与由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂介导的呼吸疾病或紊乱相关联的咳嗽和/或欲望性咳嗽的症状的式(I)的化合物。本发明涉及式(I)的化合物在制造用于治疗与由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂介导的呼吸疾病或紊乱相关联的咳嗽和/或欲望性咳嗽的症状的药品中的用途。
例如，本发明涉及用于减少特发性/难治性慢性咳嗽中的日间咳嗽的方法。本发明还涉及治疗慢性咳嗽引起的神经元高敏感性的方法。本发明涉及用于减少特发性/难治性慢性咳嗽中的日间咳嗽，或用于慢性咳嗽引起的神经元高敏感性的式(I)的化合物。本发明涉及式(I)的化合物在制造用于减少特发性/难治性慢性咳嗽中的日间咳嗽，或用于慢性咳嗽引起的神经元高敏感性的药品中的用途。
例如，本发明涉及通过施用选自化合物1-39的化合物，在有需要的患者中治疗、预防或改善本文所述的呼吸疾病和紊乱、或本文所述的其症状。例如，化合物选自化合物6、7、13、17、21、28、35和38。例如，化合物是化合物16。
本发明包括药物组合物，其包括本发明的至少一种化合物、或其单一异构体、异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物、或药学上可接受的盐、或溶剂化物，连同至少一种药学上可接受的载体，并且任选地包括其它治疗和/或预防性成分。
一般而言，本发明的化合物适合于通过对于起相似效用的药剂的任何可接受的给药方式以治疗有效量施用。合适的剂量范围通常是1-1000mg每天一次或两次，优选是100-900mg每天一次或两次，并且更优选是500-700mg每天一次或两次，其取决于众多因素比如待治疗疾病的严重性、对象的年龄和相对健康、使用的化合物的效能、给药途径和方式、给药方案针对的适应症、和参与的医师的偏好和经验。合适的剂量范围还可以包括包含1-1000mg每天多次(例如，3-4次)的剂量。
例如，在一些实施方式中，本发明的化合物可以以大约600mg每天两次的剂量施用。在一些实施方式中，本发明的化合物可以以大约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、550mg、650mg、700mg、800mg、900mg或1000mg每天两次的剂量施用。
治疗期间可以持续数天、数周、数月或数年。在一些实施方式中，治疗(例如，施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐)持续两周。在一些实施方式中，治疗持续一个月。在一些实施方式中，治疗可以无限期进行。在本发明的一些实施方式中，可以使用式(I)的化合物以600mg每天两次的剂量治疗对象两周。
对于给定的疾病，治疗这样的疾病的本领域技术人员将能够——无需过度的实验和依赖个人知识和本申请的公开内容——确定本发明的化合物的治疗有效量。
本发明的化合物可以作为药物配方施用，其包括适合于口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻腔、局部、肺部、阴道、或肠胃外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药，或者以适合于吸入或吹入给药的形式的那些。优选的给药方式通常是使用方便的日剂量方案的口服，其可以根据病痛的程度调整。
本发明的化合物(一种或多种)，连同一种或多种常规佐剂、载体或稀释剂构成药物组合物和单位剂量的形式。具有或不具有额外的活性化合物或有效成分的药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分组成，并且单位剂型可以包含与待采用的预定的日剂量范围相称的任何合适的有效量的活性成分。药物组合物可以采用为固体(比如片剂或填充胶囊)、半固体、粉末、缓释配方，或液体比如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或填充胶囊用于口服用途；或者以栓剂的形式用于直肠或阴道给药；或者以无菌可注射溶液的形式用于胃肠外用途。因此，每片含有大约一(1)毫克——或更宽地，大约0.01至大约一百(100)毫克——活性成分的配方是合适的代表性单位剂型。
本发明的化合物可以配制为各种口服给药剂型。药物组合物和剂型可以包括本发明的化合物(一种或多种)或其药学上可接受的盐作为活性成分。药学上可接受的载体可以是固体或者是液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一或多种物质，其还可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或成胶囊材料(encapsulatingmaterial)。在粉剂中，载体通常是精细粉碎的固体，其是与精细粉碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有必需结合力的载体以合适的比例混合，并且压制成需要的形状和大小。粉剂和片剂优选地包含大约百分之一(1)至大约百分之七十(70)的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”意欲包括活性化合物与作为载体的成胶囊材料的配方，其提供其中活性组分——具有或不具有载体——被与之相关的载体包裹的胶囊。类似地，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适合于口服给药的固体形式。
适合于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，其包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、水混悬液，或意欲在使用前立刻转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中或可以包含乳化剂，例如，比如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。通过将活性组分溶解在水中并加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂可以制备水溶液。通过将精细粉碎的活性组分与粘性材料分散在水中可以制备水混悬液，所述粘性材料比如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和其它众所周知的助悬剂。固体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，并且除了活性组分外，可以包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可以配制为软膏、霜剂或洗剂，或者为经皮贴剂(transdermalpatch)，用于局部施用至表皮。例如，可以使用水性或油性基质，添加合适的增稠剂和/或成胶凝剂，配制软膏和霜剂。可以使用水性或油性基质配制洗剂，并且其通常还将包含一或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于在口中局部给药的配方包括锭剂，其包括在调味基质中的活性成分，所述调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；软锭剂，其包括在惰性基质中的活性成分，所述惰性基质比如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；和漱口剂，其包括在合适的液体载体中的活性成分。
主题化合物可以配制用于鼻腔给药。溶液或悬浮液可以通过常规手段直接施加至鼻腔，例如使用滴管、吸管或喷雾。配方可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后者情况下，这可以通过患者自己施用适当的、预定体积的溶液或悬浮液而实现。在喷雾的情况下，这可以例如凭借计量雾化喷雾泵(meteringatomizingspraypump)实现。
本发明的化合物可以配制用于气溶胶给药，特别是用于呼吸道和鼻腔内给药。化合物通常将具有例如大约五(5)微米或更小的小粒度。这样的粒度可以通过本领域已知的手段如通过微粉化获得。活性成分与合适的喷射剂一起提供在加压包装中，所述喷射剂比如氯氟烃(CFC)，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体。气溶胶还可以方便地包含表面活性剂比如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。可选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在合适的粉末基质中的粉末混合物，所述粉末基质比如乳糖、淀粉、淀粉衍生物——比如羟丙基甲基纤维素——和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如，在例如明胶的胶囊或药筒或者泡罩包装中，粉末可以凭借吸入器通过其施用。
药物制剂可以是单位剂量形式。在这样的形式中，制剂被细分为包含适量的活性组分的单位剂量。单位剂量型可以是包装的制剂，包装包含离散数量的制剂，比如包装的片剂、胶囊和在管形瓶或安瓿中的粉末。同样，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊或锭剂自身，或者它可以是适量的任何的包装形式的这些。
其它合适的药物载体和其配方描述在Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy1995，editedbyE.W.Martin，MackPublishingCompany，19thedition，Easton，Pennsylvania中。以下描述了包含本发明的化合物的代表性药物配方。
实施例
给出下列制备和实施例以使本领域技术人员能够清楚地理解和实践本发明。它们不应当被理解为限定本发明的范围，而只是其说明性和代表性的。
实施例1
5-(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
在此实施例中使用的合成过程概括在方案B中。
方案B
步骤1.2-溴-5-异丙基-苯酚
将3-异丙基苯酚(4.975g，36.5mmol)在37mL的CCl4中的溶液冷却至-20℃。溴(1.9mL，38.4mmol)溶解在5.0mL的CCl4中，并且以使得内部温度维持在-10℃以下的速率逐滴地添加。将混合物加热至室温。12小时后，混合物溶于100mLCH2Cl2，使用水洗涤，然后使用盐水洗涤。组合的有机物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到8.663g的2-溴-5-异丙基-苯酚和4-溴-5-异丙基苯酚的1∶1混合物，其为黑色油状物。这两个异构体是不可分离的，并且一起用于以下步骤2。
步骤2.1-溴-4-异丙基-2-甲氧基-苯
向来自步骤1中的2-溴-5-异丙基-苯酚和4-溴-5-异丙基苯酚(8.663g，40.3mmol)、K2CO3(16.710g，120.9mmol)在50mLDMF中的混合物中机械搅拌的同时添加碘甲烷(3.0mL，48.3mmol)。混合物加热至50℃持续4小时。在冷却至室温后，添加300mLH2O，并且然后使用乙醚(Et2O)萃取溶液，使用水洗涤，并且使用盐水洗涤。组合的有机物用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到1-溴-4-异丙基-2-甲氧基-苯和1-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯(6.621g，72％)，其为浅黄色油状物形式的1∶1不可分离的混合物。此区域异构体(regioisomer)的混合物直接用于以下步骤3。
步骤3.5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯甲醛
在0℃下向来自步骤2的1-溴-4-异丙基-2-甲氧基-苯和1-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯(6.621g，28.9mmol)在100mL1，2-二氯乙烷中的溶液添加TiCl4(6.3mL，57.8mmol)。10分钟后，添加二氯甲氧基甲烷(Cl2CHOMe)(2.6mL，28.9mmol)，并且加热混合物至回流。3小时后，将混合物倒在冰上冷却，并且使用50mL的2MHCl酸化。得到的浆体使用CH2Cl2萃取，并且使用盐水洗涤。组合的有机物用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到暗绿色油状物。经由快速层析纯化(96∶4的己烷/乙酸乙酯)得到5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯甲醛和5-溴-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲醛(2.876g，39％，6.621g，72％)，其为橙色油状物形式的不可分离异构体的1∶1混合物，其直接用于步骤4。
步骤4.5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯酚
向来自步骤3的5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯甲醛和5-溴-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲醛(2.87g，11.2mmol)在25mLCH2Cl2中的溶液添加mCPBA(2.31g，13.4mmol)。16小时后，混合物溶于150mLCH2Cl2，并且使用饱和NaHCO3洗涤，并且然后使用盐水洗涤。组合的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到油状物，其溶于50mLMeOH和30mL4MNaOH。2小时后，蒸发混合物，使用水稀释，并且使用浓盐酸酸化至pH＝1。使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物，并且使用100mL盐水洗涤。组合的有机物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯酚和2-溴-5-异丙基-4-甲氧基-苯酚的混合物，其为橙色残余物。这些区域异构体可以通过快速层析分离(梯度∶己烷，7∶3，1∶1己烷/CH2Cl2)以得到黄色油状物5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯酚(0.929，34％)——其用于下列步骤——和黄色固体2-溴-5-异丙基-4-甲氧基-苯酚(0.404g，15％)。
步骤5.(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈
向来自步骤4的5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯酚(0.831g，3.4mmol)和K2CO3(0.562g，4.1mmol)在17mL二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物添加碘乙腈(0.594g，3.6mmol)。混合物加热至60℃持续30分钟，并且然后使其冷却至室温。在冷却至室温后，混合物溶于50mL的H2O中，并且使用1∶1的甲苯/乙酸乙酯萃取，使用水和然后使用盐水洗涤。组合的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗固体。经由快速层析(1∶1己烷/CH2Cl2)纯化得到白色固体(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈(0.611g，63％)。
步骤6.2-(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈
使用无水己烷洗涤氢化钠(0.122g，5.0mmol，60％w/w)，并且在氮气流下蒸发。添加10mLTHF，并且混合物冷却至0℃。按份添加(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈(0.577g，2.03mmol)。30分钟后，添加甲酸乙酯(4.9mL，60.9mmol)并加热溶液至80℃。4.5小时后，冷却混合物，并且一次性添加5.0mL碘甲烷。16小时后，使用H2O猝灭溶液，真空浓缩，使用乙酸乙酯萃取，使用水和然后使用盐水洗涤。组合的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。经由快速层析纯化(9∶1己烷/乙酸乙酯)得到白色固体2-(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(0.319g，48％)。
步骤7.5-(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向2-(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(0.282g，0.9mmol)和碳酸胍(0.078g，0.4mmol)在10.0mL二甲基亚砜(DMSO)中的溶液添加甲醇钠(MeOH中1.0mL，1.0M)。混合物加热至120℃。经由短程冷凝器收集甲醇。3小时后，冷却混合物，并且真空浓缩以得到粗品油状物。经由快速层析纯化(95∶5，CH2Cl2/MeOH)得到粉色固体17(0.246g，77％)；质谱M+H＝352。以上过程可以在步骤1中使用多种不同的苯酚和/或在步骤7中使用不同的取代的胍，在基本相同的反应条件下产生另外的化合物。根据实施例1的过程制作的另外的化合物显示在表1中。
实施例2
5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向根据实施例2制备的5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.32g，1.17mmol)和甲磺酸酐(0.81g，4.67mmol)的混合物添加三氟甲磺酸(0.45g，3.00mmol)，并且在80℃下加热混合物16小时。将反应混合物倒入冰水，使用饱和的NaHCO3溶液碱化，并且萃取入二氯甲烷。其用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上经由快速层析纯化(CH2Cl2中3％CH3OH与0.1％NH4OH)，得到白色固体5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.248g，90％；0.107g)，质谱(M+H)：353。
实施例3
5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
在室温下向5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.40g，1.44mmol)在冰醋酸(4mL)中的溶液添加一氯化碘(0.28g，1.76mmol)在冰醋酸(4mL)中的溶液。还添加水(6mL)，并且反应搅拌16小时，其后添加另一份在冰醋酸(4mL)中的一氯化碘(0.4g，2.47mmol)。在室温下再搅拌反应混合物1小时。使用饱和的NaHCO3溶液碱化该酸性混合物，并且萃取入二氯甲烷。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物经由快速层析纯化(CH2Cl2中5％CH3OH与0.1％NH4OH)以得到米黄色固体5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.536g，92％)。M+H400。
实施例4
5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈
5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.37g，0.925mmol)和CuCN(0.12g，1.39mmol)在DMF(5mL)中的混合物在120℃下加热3小时。添加水(100mL)，并且收集沉淀物。残余物使用甲醇的二氯甲烷(CH2Cl2中10％CH3OH与0.1％NH4OH)研磨以从其铜络合物释放产物，并且过滤。浓缩滤液，并且经由快速层析纯化(CH2Cl2中3％CH3OH与0.1％NH4OH)以得到白色固体5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈(0.12g，44％)：M+H300。
实施例5
1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮和1-[5- (2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-羟基-4-异丙基-苯基]-乙酮
将在无水二氯乙烷(20mL)中的5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺添加至三氟乙酸(0.06mL，0.77mmol)、乙酰氯(0.31mL，4.37mmol)和三氯化铝(583mg，4.37mmol)。在室温下搅拌22小时后，将水(1.2mL)在0℃下添加至反应。使用无水硫酸钠干燥混合物，并且真空浓缩。将氢氧化钠水溶液(0.2M，10mL)添加至残余物，并且混合物在100℃下加热1小时。在冷却后，反应使用二氯甲烷萃取。使用无水硫酸镁干燥二氯甲烷层，浓缩，并且使用硅胶柱层析以96/4/0.1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱纯化以生成灰白色固体1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮(72mg，31％)，MS(M+H)＝317。还回收了浅黄色固体1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-羟基-4-异丙基-苯基]-乙酮(43mg，20％)，MS(M+H)＝303。
实施例6
5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酸
向5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈(50mg，0.17mmol，来自实施例15)在乙醇(1mL)中的悬浮液添加氢氧化钠(174mg，4.34mmol，溶于1mL水)。在整夜回流后，在冰浴中冷却反应，添加盐酸水溶液(3M)直至反应的pH值为7。收集白色固体沉淀物，使用少量的水和二氯甲烷洗涤，并且干燥以生成5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酸：(51mg，96％，MS(M+H)＝319)，其转化为盐酸盐。
实施例7
5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺
向悬浮在乙醇(1mL)中的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈(49mg，0.16mmol，来自实施例15)添加氢氧化钠(64mg，1.60mmol，溶于1mL水)。反应在110℃下加热5小时，冷却，使用二氯甲烷(25mL)洗涤。浓缩二氯甲烷层，并且通过制备型TLC板纯化(92/8/0.5的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)以生成白色固体5-(2.4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺(9mg，17％，MS(M+H)＝318)，其转化为盐酸盐。
实施例8
[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-脲
步骤1.5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
在Parr反应釜(Parrbomb)中向悬浮在乙醇(150mL)中的5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(2.1g，6.58mmol)中添加10％钯/炭(210mg)。在35psi下在Parr氢化器中氢化过夜后，通过硅藻土过滤反应。使用乙醇和乙酸乙酯洗涤硅藻土垫料(pad)，并且浓缩滤液。使用硅胶柱层析纯化(92/8/0.1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)得到淡橙色固体5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(468mg，25％，(M+H)+＝290)，其转化为盐酸盐。
步骤2.[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-脲
向悬浮在水(3mL)中的5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(314mg，1.09mmol)添加乙酸(0.25mL，4.34mmol)。一旦所有固体溶解，逐滴地添加氰酸钠(71mg，1.09mmol，溶于1.5mL水)。在30分钟后，浓缩反应，并且使用硅胶柱层析以92/8/0.1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱纯化以生成灰白色固体[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-脲(244mg，68％，M+H)+＝333)，其转化为盐酸盐。
实施例9
N-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酰胺
向溶解在无水二氯甲烷(10mL)中的5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(100mg，0.35mmol，来自实施例17)添加无水吡啶(0.03mL，0.38mmol)。在0℃下向反应混合物添加乙酰氯(0.03mL，0.38mmol)。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应，并且使用制备型TLC(93/7/0.5的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)纯化以生成灰白色固体(74mg的二-和三-乙酰基化产物的混合物)。向此固体添加氢氧化钠水溶液(0.2M，2mL)，并且混合物回流1小时，冷却，并且使用二氯甲烷清洗(10mL)。使用无水硫酸镁干燥二氯甲烷层，并且真空浓缩以生成白色固体N-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酰胺(53mg，46％，M+H)+＝332)，其转化为盐酸盐。
实施例10
5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
在此实施例中使用的合成过程概括在方案D中。
方案D
步骤1.2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚
在30分钟内在0℃下向甲基溴化镁(221mL，665mmol)在800mLTHF中的溶液按份添加1-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酮(20.21g，302mmol)。将混合物加热至室温。在16小时后，通过缓慢添加10％NH4Cl猝灭混合物，使用浓盐酸小心地酸化至pH＝1(缓慢添加)，并且使用Et2O萃取。组合的有机物使用水洗涤，使用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到黄褐色固体2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚(50.57g，100％)。
步骤2.2-异丙基-4-甲氧基-苯酚
向2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚(50.57g，278mmol)在550mLAcOH中的溶液添加10％Pd/C(作为20mLH2O中的浆体)。按份添加甲酸铵(87.52g，1388mmol)。混合物加热至100℃持续1小时，冷却，并且通过硅藻土的垫料过滤。使用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫料。母液与水混合并使用乙酸乙酯萃取。组合的有机物使用水洗涤，使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到浅黄色油状物2-异丙基-4-甲氧基-苯酚(44.74g，97％)。
步骤3.甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-苯酯
将2-异丙基-4-甲氧基-苯酚(56.91g，342mmol)、TEA(57.3.0mL，411mmol)在750mLCH2Cl2中的溶液冷却至0℃。以维持内部温度＜10℃的速率逐滴地添加对甲苯磺酰氯(68.54g，360mmol)在250mLCH2Cl2中的溶液。将混合物加热至室温。在16小时后，添加H2O并使用CH2Cl2萃取混合物。组合的有机物使用盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗固体。从己烷重结晶得到白色针状体甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-苯酯(81.67g，74％)。
步骤4.甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯酯
在20分钟内向甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-苯酯(19.00g，59mmol)在118mLAcOH中的溶液添加236mL发烟HNO3。在16小时后，将溶液倒入快速搅拌的2L的冰/H2O浆体。在15分钟后，过滤沉淀物，使用H2O洗涤，并且在真空下干燥(50℃)，以得到甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯酯(21.27g，98％)和甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-3-硝基-苯酯，并且其为浅黄色固体(7∶1不可分离混合物)。
步骤5.2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯酚
将甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯酯和2-异丙基-4-甲氧基-3-硝基-苯酯(21.20g，58mmol)和175mL2MKOH在350mLEtOH中的溶液加热至100℃。45分钟后，冷却混合物，蒸发并溶入1L的水。溶液使用12MHCl酸化至pH＝1，并且使用乙酸乙酯萃取。组合的有机物使用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗品油状物经由快速层析纯化(梯度∶95∶5至4∶1的己烷/乙酸乙酯)以得到黄色固体3-氨基-2-异丙基-5-硝基-苯酚(10.03g，81％)和黄色油状物3-氨基-2-异丙基-3-硝基-苯酚(1.32g，11％)。
步骤6.(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-乙腈
将3-氨基-2-异丙基-5-硝基苯酚(9.94g，47mmol)、K2CO3(13.00g，94mmol)和甲苯磺酸氰基甲基酯(10.93g，52mmol)在500mLDMF中的混合物加热至50℃。在16小时后，冷却混合物，倒入500mLH2O中，并且使用甲苯/乙酸乙酯(1∶1)萃取。组合的有机物使用水洗涤，使用盐水洗涤，过滤并真空浓缩。粗固体经过EtOH重结晶得到黄色结晶固体(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-乙腈(8.95g，76％)。
步骤7.5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
将(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-乙腈(8.785g，35.5mmol)和布雷德奈克试剂(14.6mL，70.9mmol)的混合物加热至100℃。在45分钟后，减压(50℃，50毫托)下蒸发混合物以得到橙色固体。将固体添加至盐酸苯胺(9.19g，70.9mmol)在150mL的EtOH中的溶液。加热混合物以回流。在16小时后，添加额外的盐酸苯胺(4.596g，35.5mmol)，继续回流混合物4小时。真空浓缩溶液，并且倒入H2O中。使用乙酸乙酯萃取混合物，使用水洗涤，使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩以得到黄绿色固体。将此粗产物添加至200mLNMP和碳酸胍(17.70g，98mmol)的混合物，并且加热至130℃。在5小时后，冷却混合物，然后倒至2L的冰/H2O混合物上。过滤所得的沉淀物，使用H2O清洗，并且在真空下干燥(50℃)。粗固体经过EtOH重结晶以得到黄色结晶固体(与EtOH发生1∶1溶剂化)5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(8.14g，63％，3步)。
实施例11
1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-脲
步骤1.5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(2.953g，9.2mmol)在250mLEtOH和25AcOH中的溶液添加10％Pd/C。混合物经由Parr氢化器放置在50psi的H2下。在2.5小时后，通过硅藻土的垫料过滤混合物。使用乙酸乙酯洗涤垫料，并且在真空下部分地浓缩溶液。残余物溶于500mLH2O，并且冷却至0℃。使用50％NaOH将溶液调节至pH＝12，使用乙酸乙酯萃取。组合的有机物使用H2O洗涤，使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到暗橙色固体5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(2.156g，82％)。
步骤2.1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-乙 基-脲
在密封管中将5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.117g，0.4mmol)和异氰酸乙酯(0.034g，0.5mmol)在4mL的甲苯中的溶液加热至100℃。在5小时后，冷却溶液，并且真空浓缩以得到棕色固体。经由快速层析纯化(CH2Cl2/MeOH97∶3)得到白色固体1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-脲(0.120g，83％)；(M+H)＝361。
实施例12
1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-苯基-脲
如以上过程所述，将5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.309g，1.1mmol)转化为白色固体1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧代)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-苯基-脲(0.122g，28％)；[MH]+＝408。
类似地，从5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.313g，1.1mmol)和2，5-己二酮(0.14ml，1.2mmol)制备5-[5-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.259g，64％)。(M+H)＝368。
实施例13
4-氯-N-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-丁酰胺
向5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.400g，1.4mmol)在15mLCHCl3和Na2HPO4(0.392g，2.8mmol)中的溶液逐滴地添加4-氯丁酰氯(0.194g，1.4mmol)。在4.5小时后，添加H2O和CH2Cl2，并且搅拌混合物15分钟。使用2NNa2CO3中和混合物，并且使用CH2Cl2萃取。组合的有机物使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到棕色泡沫4-氯-N-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-丁酰胺(0.495g，91％)；[MH]+＝394。
实施例14
5-(2-异丙基-5-异硫氰酸根合-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2.4-二胺(0.100g，0.4mmol)在1mLH2O和TFA(0.040g，0.4mmol)中的溶液添加硫光气(0.040g，0.4mmol)。在1小时后，使用2MNaOH中和混合物，使用CH2Cl2萃取。组合的有机物使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到棕色泡沫5-(2-异丙基-5-异硫氰酸根合-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.042g，36％)，[MH]+＝334。
实施例15
2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2甲氧基-苯基]-丙-2-醇
在0℃下向甲基溴化镁(在Et2O中83.4mmol，27.8mL，3.0M)在83mLTHF中的溶液按份添加1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮(2.523g，8.3mmol，来自实施例16)。在16小时后，将混合物冷却至0℃，并且通过添加10％NH4Cl猝灭。添加H2O，并且使用乙酸乙酯萃取混合物。组合的有机物使用H2O洗涤，使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗固体溶于31mLDMF。添加K2CO3(0.65g，4.7mmol)和碘甲烷(0.098mL，1.6mmol)，并且将混合物加热至50℃。在1、2和3小时时添加另外份的碘甲烷(0.019mL，0.6mmol)。在16小时后，冷却混合物，并且10％NH4Cl，使用乙酸乙酯萃取。组合的有机物使用H2O洗涤，使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到白色固体2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-丙-2-醇(0.711g，产量)。[MH]+＝333。
实施例16
5-(2，5-二异丙基-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-丙-2-醇(0.350g，1.1mmol)在10mLCH2Cl2中的溶液添加三氟乙酸(4.0mL，52.6mmol)和三乙基硅烷(1.7mL，10.5mmol)。在30分钟后，添加饱和NaHCO3，使用乙酸乙酯萃取混合物。组合的有机物使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗品油状物。经由快速层析纯化(96∶4CH2Cl2/MeOH)得到白色固体5-(2，5-二异丙基-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.225g，68％)。[MH]+＝317。
实施例17
1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙醇
在0℃下向1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮(2.500g，8.3mmol)在100mLMeOH中的溶液缓慢添加NaBH4(1.566g，41.4mmol)。将溶液加热至室温。在20小时后，添加饱和的NH4Cl，真空浓缩混合物并使用乙酸乙酯萃取。组合的有机物使用盐水清洗，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。经由硅胶柱层析纯化(9∶1CH2Cl2/MeOH)以得到白色泡沫1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙醇(1.613g，60％)；[MH]+＝301。
实施例18
5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-乙烯基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺和5-[2-异丙基-4-甲 氧基-5-(1-甲氧基-乙基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
在-78℃下向1-[5-(2.4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙醇(1.613g，5.3mmol)在30mLCH2Cl2中的溶液添加DAST(0.935g，5.8mmol)。在搅拌1.5小时后，添加饱和的NaHCO3，并且使用CH2Cl2萃取混合物。组合的有机物使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。经由硅胶柱层析纯化(95∶5CH2Cl2/MeOH)以得到泡沫状物5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-乙烯基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.044g，3％)([MH]+＝301)和泡沫状物5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(1-甲氧基-乙基)-苯氧基]-嘧啶-2.4-二胺(0.075g，4％)。[MH]+＝303。
实施例19
5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯甲磺酰胺 (benzenemethylsulfonamide)
步骤1.5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯
搅拌嘧啶(0.400g，1.5mmol)在2mL氯磺酸中的混合物20分钟。将混合物倒在冰上。过滤沉淀物，由冷H2O清洗，并且真空干燥以得到白色固体5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯(0.515g，95％)；[MH]+＝373。
步骤2.5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯甲磺酰 胺
在-78℃下向螺旋盖试管中的10mL甲胺添加5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧代)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯(0.300g，0.8mmol)。将混合物加热至室温。在20小时后，蒸发混合物，使用H2O洗涤，并且真空干燥以得到白色固体5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯甲磺酰胺(0.170g，57％)；mp(HCl盐)＝252.3-252.9℃；[MH]+＝367。
类似地，将甲胺替换为乙胺，制备白色固体5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-N-乙基-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺(0.186g，61％)；mp(HCl盐)＝260-265℃；[MH]+＝382。
实施例20
5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)4-异丙基-2-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺
向5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酸(180mg，0.57mmol，来自实施例17)在无水二氯甲烷(5.6mL)中的悬浮液添加三氟乙酸(0.08mL，1.14mmol)，并且然后添加亚硫酰氯(0.36mL，5.65mmol)。在1小时后，浓缩反应。向残余物添加无水二氯甲烷(4.5mL)和二甲胺(四氢呋喃中2.84mL的2M溶液，5.65mmol)。在室温下搅拌2小时后，过滤并浓缩反应。经由硅胶柱层析以95/5/0.1至93/7/0.1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱纯化生成浅黄色固体5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(40mg，20％)，MS(M+H)＝346。
类似地制备的，使用甲胺代替二甲胺制备浅黄色固体5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(23mg，15％)，MS(M+H)＝332。
实施例21
4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯酚
在0℃下向1(0.21g，0.52mmol)在二氯甲烷(15mL)中的冷悬浮液添加BBr3(0.26g，1.05mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时，使用水猝灭，并且使用饱和NaHCO3碱化。通过过滤收集不溶性固体，使用水洗涤滤液，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。组合的残余物在硅胶上经由快速层析纯化(二氯甲烷中3至5％甲醇，与0.1％NH4OH)得到期望产物(0.174g，86％)，(M+H)＝387。
实施例22
5-(5-碘-2-异丙基-4-丙-2-炔氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯酚(200mg，0.43mmol)添加无水碳酸钾(414mg，3.00mmol和炔丙基氯(0.03mL，0.43mmol)。在室温搅拌过夜后，使用二氯甲烷、水和盐水萃取反应。使用无水硫酸镁干燥二氯甲烷层，浓缩，并且经由硅胶柱层析纯化(95/5/0.1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)以生成白色固体5-(5-碘-2-异丙基-4-丙-2-炔氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(131mg，71％)，MS(M+H)＝425。
实施例23
5-(5-乙磺酰基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向亚硫酸钠(541mg，4.29mmol)在水(20mL)中的溶液添加5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯(400mg，1.07mmol)，并且反应在80℃下加热1小时。添加碳酸氢钠(361mg，4.29mmol，溶于5mL水)、二烷(20mL)和碘乙烷(0.10mL，1.29mmol)，并且在80℃下加热2小时。浓缩反应，使用二氯甲烷(150mL)和水(20mL)萃取。使用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，浓缩，并且经由硅胶柱层析纯化(95/5/0.1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)以生成白色固体5-(5-乙磺酰基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(77mg，20％)，MS(M+H)＝367。
实施例24
5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
在此实施例中使用的合成过程概括在方案E中。
方案E
步骤1.1-碘-4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯
向2-异丙基-4-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-苯(10g，31.25mmol)在HOAc(10ml)中的溶液添加ICl(9.6g，59.26mmol)在HOAc(10mL)和H2O(5mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌16小时，并且由饱和NaHCO3溶液碱化。水溶液萃取出EtOAc，使用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到1-碘-4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯(12.35g，89％)。
步骤2.1-异丙基-5-甲氧基-2-(甲苯-4-磺酰基)-4-三氟甲基-苯
在30分钟内，在120℃油浴温度下向1-碘-4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯(0.5g，1.12mmol)、CuI、KF在无水DMF(10mL)中的热混合物按份添加三氟碘甲烷(0.64g，4.48mmol)。将反应混合物加热4小时，并且倒入H2O(100mL)中。使用亚甲基氯研磨通过过滤收集的不溶性固体，过滤并浓缩以得到固体1-异丙基-5-甲氧基-2-(甲苯-4-磺酰基)-4-三氟甲基-苯(0.45g，100％)。
步骤3.2-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯酚
将1-异丙基-5-甲氧基-2-(甲苯-4-磺酰基)-4-三氟甲基-苯(0.40g，1.03mmol)和NaOH(0.5g，12.5mmol)在MeOH(5mL)和H2O(5mL)中的溶液在90℃下加热2小时。冷却的反应混合物使用3NHCl酸化，并且萃取出亚甲基氯。使用Na2SO4干燥组合的萃取物，过滤并浓缩以得到期望的2-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯酚(0.194g，81％)，其为油状物。
步骤4.5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
根据实施例2步骤5-7的过程，将2-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯酚转化为5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。(M+H)＝343。
实施例25
5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-硫代苯甲酰胺
将5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺(0.25g，0.79mmol，根据实施例52的过程制备)和拉韦松试剂(0.96g，2.37mmol)在无水THF(20mL)中的混合物在室温下搅拌16小时，并且真空浓缩。二氧化硅上的快速层析(亚甲基氯中5％CH3OH，与1％NH4OH)得到黄色固体5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-硫代苯甲酰胺(0.201g，76％)。
实施例26
5-(4-乙氧基-5-碘-2-异丙基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯酚(0.2g，0.52mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液按份添加EtBr(57mg，0.52mmol)。将反应混合物分配在EtOAc和H2O中。有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。二氧化硅上的快速层析(亚甲基氯中3％CH3OH，与1％NH4OH)得到黄色固体5-(4-乙氧基-5-碘-2-异丙基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.17g，28％)。(M+H)＝415。
实施例27
制剂
用于通过多种途径递送的药物制剂如下列表中所示配制。在表中使用的“活性成分”或“活性化合物”意思是式(I)的化合物中的一种或多种。
用于口服给药的组合物
成分 ％wt./wt.
活性成分 20.0％
乳糖 79.5％
硬脂酸镁 0.5％
将成分混合并分配入胶囊，所述胶囊每个包含大约100mg；一个胶囊将近似于每日总剂量。
用于口服给药的组合物
成分 ％wt./wt.
活性成分 20.0％
硬脂酸镁 0.5％
交联羧甲纤维素钠 2.0％
乳糖 76.5％
PVP(聚乙烯吡咯烷) 1.0％
将成分组合并使用溶剂比如甲醇造粒。然后干燥制剂并使用适当的压片机形成片剂(包含大约20mg的活性化合物)。
用于口服给药的组合物
成分 量40 -->
活性化合物 1.0g
富马酸 0.5g
氯化钠 2.0g
羟苯甲酯 0.15g
羟苯丙酯 0.05g
砂糖 25.5g
山梨糖醇(70％溶液) 12.85g
硅铝酸镁K(Vanderbilt Co.) 1.0g
调味剂 0.035ml
着色剂 0.5mg
蒸馏水 足量至100ml
混合成分以形成用于口服给药的悬浮液。
典型制剂
成分 克
活性化合物 0.2-2
斯盘60 2
吐温60 2
矿物油 5
矿脂 10
羟苯甲酯 0.15
羟苯丙酯 0.05
BHA(丁羟茴醚) 0.01
水 足量100
将除水以外的所有成分组合并在搅拌的同时加热至大约60℃。然后在大约60℃下在剧烈搅拌的同时添加足够量的水以乳化成分。并且然后添加足量的大约100g的水。
鼻喷雾制剂
将包含大约百分之0.025-0.5的活性化合物的多种水混悬液制备为鼻喷雾制剂。制剂任选地包含以下无活性成分，比如，例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以添加盐酸调节pH。鼻喷雾制剂可以经由鼻喷雾计量泵递送，通常每次致动递送大约50-100微升的配方。典型的给药方案是每4-12小时2-4次喷雾。
化合物16片剂
化合物16以黄色、薄膜包衣、椭圆形片剂的形式供应，其包含10、20、30、50、100或300mg的化合物16。使用如表2中所述的USP/NF药典等级的乳糖一水合物、羟基丙基甲基纤维素(HPMC或羟基丙甲基纤维素)、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(微晶粉末纤维素PH102)和硬脂酸镁，配制片剂。片剂使用OpadryYellow(Colorcon，Inc.)薄膜包衣，并且使用儿童保护性盖(childresistantcap)和感应式密封(inductionseal)包装在HDPE瓶中。
表2化合物16：定量片剂组合物(300mg和安慰剂)
*：OpadryYellow由下列USP/NF赋形剂组成：羟基丙甲基纤维素、二氧化钛、滑石、三醋精和氧化铁黄。
实施例28
P2X3/P2X2/3FLIPR(荧光成象板阅读器)测定
CHO-K1细胞转染有克隆的大鼠P2X3或人P2X2/3受体亚基并在烧瓶中传代。在FLIPR实验前18-24小时，将细胞自其烧瓶释放，离心，并且重悬在2.5×105个细胞/ml的营养培养基中。将细胞以50,000个细胞/孔的密度等分入黑色壁的96-孔板，并且在37℃下5％CO2中培养过夜。在实验当天，在FLIPR缓冲液(不含钙和镁的汉克斯平衡盐溶液，10mMHEPES，2mMCaCl2，2.5mM丙磺舒；FB)中清洗细胞。每孔接收100μlFB和100μl的荧光染料Fluo-3AM[终浓度2μM]。在染料加入且37℃培养1小时后，使用FB清洗细胞4次，并且每孔最终剩余75μl/孔的FB。
将测试化合物(以10mM溶于DMSO，使用FB连续稀释)或载体添加至每孔(25μl的4×溶液)，并且在室温下平衡20分钟。然后将板放置在FLIPR中，并且在添加100μl/孔的激动剂或载体前，进行基线荧光测定(488nm下激发且510-570nm下发射)10秒。激动剂是α，β-meATP的2×溶液，其产生1μM(P2X3)或5μM(P2X2/3)的终浓度。在添加激动剂后，以1秒的间隔测定荧光另一个2分钟。向FLIPR测试板的每个孔最后添加离子霉素(5μM，终浓度)以建立细胞活力和与染料结合的细胞溶质钙的最大荧光。测量响应于添加α，β-meATP(存在或不存在测试化合物)的峰值荧光，并且使用非线性回归生成抑制曲线。PPADS——标准的P2X拮抗剂——被用作为阳性对照。
使用以上过程，本发明的化合物展现出对P2X3受体的活性。例如，使用以上测定，化合物4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯酚展现出大约8.3的pIC50。
实施例29
咳嗽敏感性的体内测定
以标准咳嗽方法研究Hartley豚鼠。简而言之，豚鼠(N＝4-8/组)在因吸入的组胺或α、β-亚甲基ATP致敏之前，以吸入雾化柠檬酸处理，并且监测咳嗽声音(coughingnot)的发展，如由熟练的研究者观察的。在组胺或α、β-亚甲基ATP的吸入激发前30-60分钟，动物接受载体(口服或通过雾化吸入)或本发明的化合物(从1至100mg/kg口服，或在增加的雾化浓度下)，接着接受柠檬酸溶液。
然后，在激发后通过频率计数监测咳嗽应答性，使得可以计算本发明的化合物通过其抑制咳嗽应答的频率的大小。
实施例30
由化合物16抑制ATP控制的P2X3通道：慢性咳嗽中有效的止咳机制
证据显示P2X3受体通过气道迷走神经传入而表达，并且有助于感觉神经元的超兴奋性。因而，本发明人探究了P2X3受体在迷走神经途径的致敏中的作用，其介导导致慢性咳嗽(CC)的咳嗽反射。进行研究以调查化合物16的口服给药在减少特发性/难治性慢性咳嗽中的日间咳嗽中的功效。
在此研究中，双盲随机安慰剂对照的交叉实验——24个对象(19名女性，平均年龄55岁)随机分为化合物16(600mg每天两次)的双盲安慰剂对照的2期交叉研究。使用动态声音(ambulatorysound)监测系统评估基线处和2周治疗后的咳嗽；主要终点：日间客观咳嗽频率(咳嗽/小时)(VitaloJAKTM)；次要终点：咳嗽严重度和欲望性咳嗽(UTC)视觉模拟评分法(VAS)、全面的变化评级(globalratingsofchange)、和咳嗽生活质量调查问卷(coughqualityoflifequestionnaire)(CQLQ)。
化合物16明显地减少咳嗽(相对安慰剂的均差)：日间咳嗽/小时-75％(95％CI-50至-88)，p＜0.001(图1)；咳嗽严重度VAS-26mm(-10至-42)，p＝0.003；UTCVAS-21mm(-2至-41)，p＝0.035；和CQLQ-9(-2至-17)，p＝0.018。与2/22个使用安慰剂治疗的患者相比，13/24个使用化合物16治疗的患者评估改善的咳嗽。因此，化合物16证明了相对于安慰剂的实质性止咳效果。事实上，使用化合物16治疗惊人地在患有顽固性慢性咳嗽的患者中产生了75％减小的客观日间咳嗽计数。
虽然已经参照其具体实施方式描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解可以做出多种改变，并且可以进行等价替换，而不背离本发明的真实精神和范围。另外，可以做出许多修改以使具体的情况、材料、物质组合物、方法、方法步骤(一个或多个)适用于本发明的客观精神和范围。所有这样的修改都意欲均应在本申请所附权利要求的范围内。

Claims (17)

1.用于在有需要的患者中治疗慢性咳嗽的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐
其中：
R1是氢或任选地取代的C1-C6烷基；
R2是：烷基；链烯基；炔基；氨基；氨基磺酰基；卤素；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；羧基烷基；氰基或烷基羰基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述慢性咳嗽是特发性或难治性咳嗽。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物以大约600mg每天施用两次。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物施用大约2周。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物以大约600mg每天施用两次持续大约两周。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述慢性咳嗽是顽固性慢性咳嗽。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述慢性咳嗽减少大约75％。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述咳嗽是日间咳嗽。
9.根据权利要求1所述的方法，其中R1是氢或甲基。
10.根据权利要求1所述的方法，其中R2是卤代烷基、氨基磺酰基、烷基磺酰基烷基羰基或羧基烷基。
11.根据权利要求1所述的方法，其中R2是卤代烷基，进一步其中烷基是甲基。
12.根据权利要求1所述的方法，其中R2是氨基磺酰基。
13.根据权利要求1所述的方法，其中R2是羧基烷基。
14.根据权利要求1所述的方法，其中R2是烷基羰基。
15.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述化合物选自：
16.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述化合物是
17.用于治疗急性、亚急性或慢性咳嗽引起的神经元高敏感性的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
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