JP2016528301A - 急性、亜急性または慢性の咳を治療するためのジアミノピリミジンp2x3およびp2x2/3受容体モジュレーター - Google Patents
急性、亜急性または慢性の咳を治療するためのジアミノピリミジンp2x3およびp2x2/3受容体モジュレーター Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016528301A JP2016528301A JP2016536497A JP2016536497A JP2016528301A JP 2016528301 A JP2016528301 A JP 2016528301A JP 2016536497 A JP2016536497 A JP 2016536497A JP 2016536497 A JP2016536497 A JP 2016536497A JP 2016528301 A JP2016528301 A JP 2016528301A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cough
- isopropyl
- methoxy
- compound
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 title claims abstract description 238
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 title claims abstract description 87
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 title claims description 10
- 101710189968 P2X purinoceptor 2 Proteins 0.000 title abstract description 38
- 102100040479 P2X purinoceptor 2 Human genes 0.000 title abstract description 38
- 101710189970 P2X purinoceptor 3 Proteins 0.000 title abstract description 8
- 102100040460 P2X purinoceptor 3 Human genes 0.000 title abstract description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 title description 34
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 title description 34
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- -1 diaminopyrimidine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 166
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 34
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 102000000033 Purinergic Receptors Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000002294 Purinergic P2X Receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010000836 Purinergic P2X Receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical class NC1=CC(N)=NC=N1 MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 19
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- OMPGYSFGCUXAEG-UHFFFAOYSA-N 5-(5-amino-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N OMPGYSFGCUXAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- QHEAZCABDDLXHC-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-iodo-5-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC(O)=C(I)C=C1OC1=CN=C(N)N=C1N QHEAZCABDDLXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VPKMHLORVLNBGO-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-methoxy-4-propan-2-ylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N VPKMHLORVLNBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZTGXCZSRLRAEO-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-methoxy-4-propan-2-ylbenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N WZTGXCZSRLRAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKYPXQCVZVCRCL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxy-5-nitro-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N FKYPXQCVZVCRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 4
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- CAWZRIXWFRFUQB-IOSLPCCCSA-N α,β Methylene ATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)CP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CAWZRIXWFRFUQB-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 4
- LKXUJMQHEJBEAI-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-2-propan-2-ylphenyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LKXUJMQHEJBEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSPKZHMIHXRIOT-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-methoxy-4-propan-2-ylphenyl]ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N HSPKZHMIHXRIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLEJURMONFBYGB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropan-2-yl)-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)O)=C1 RLEJURMONFBYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIYROZKNUUHJMI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-propan-2-yl-5-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound COC1=CC(C(C)C)=C(O)C=C1C(F)(F)F WIYROZKNUUHJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLMALMMKIARHRN-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-propan-2-ylphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)C)=C1 PLMALMMKIARHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRFLXLOCJNJKEJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-methoxy-4-propan-2-ylbenzamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N QRFLXLOCJNJKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMZMQINYOLOMAX-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-methoxy-4-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N UMZMQINYOLOMAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIKYTWIVLKHYIM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CN=C(N)N=C1N HIKYTWIVLKHYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJYCBTLQFMHCJD-UHFFFAOYSA-N 5-[4-methoxy-2-propan-2-yl-5-(trifluoromethyl)phenoxy]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N NJYCBTLQFMHCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLUPSAMQWUIFEK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenol Chemical compound COC1=CC(C(C)C)=C(O)C=C1Br SLUPSAMQWUIFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 3
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 3
- LINJUISWZCWVFH-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-5-nitro-2-propan-2-ylphenyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LINJUISWZCWVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLIBGOFSXXWRIY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)=O)=C1 MLIBGOFSXXWRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVXCCGGMWXAAQM-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-hydroxy-4-propan-2-ylphenyl]ethanone Chemical compound CC(C)C1=CC(O)=C(C(C)=O)C=C1OC1=CN=C(N)N=C1N LVXCCGGMWXAAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXJOHWMGBARELU-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-methoxy-4-propan-2-ylphenyl]-3-ethylurea Chemical compound C1=C(OC)C(NC(=O)NCC)=CC(OC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1C(C)C LXJOHWMGBARELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZODADHVCMQGRL-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-methoxy-4-propan-2-ylphenyl]ethanol Chemical compound C1=C(C(C)O)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N MZODADHVCMQGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKQIAGFEQUKTTO-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-(4-methylphenyl)sulfonyl-5-propan-2-yl-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC(C(C)C)=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LKQIAGFEQUKTTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQKJMVDYRSUTLM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)acetonitrile Chemical compound COC1=CC(C(C)C)=C(OCC#N)C=C1Br WQKJMVDYRSUTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFJFBWTXZLXBHA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-methoxy-4-propan-2-ylphenyl]propan-2-ol Chemical compound C1=C(C(C)(C)O)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N DFJFBWTXZLXBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCOHNPWPMUHSFW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxy-5-propan-2-ylphenol Chemical compound COC1=CC(Br)=C(O)C=C1C(C)C NCOHNPWPMUHSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPMPRKFDEHVMFC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(Br)C(O)=C1 FPMPRKFDEHVMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoacetonitrile Chemical compound ICC#N VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWWICWRGVOSDQA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-N,N-dimethyl-4-propan-2-ylbenzamide Chemical compound C(C)(C)C1=CC(=C(C(=O)N(C)C)C=C1)OC ZWWICWRGVOSDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBGKSJCLNCEGEN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-nitro-2-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=C(N)C=C([N+]([O-])=O)C=C1O YBGKSJCLNCEGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(O)=C1 VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVCXGNUBIRQHII-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC(O)=CC=C1Br QVCXGNUBIRQHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXDKERQVHSVAEI-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N BXDKERQVHSVAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWOXEFDCDKPLIL-UHFFFAOYSA-N 5-(5-ethenyl-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(C=C)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N HWOXEFDCDKPLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQGXHBXBQGAQT-UHFFFAOYSA-N 5-(5-ethylsulfonyl-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(OC)C(S(=O)(=O)CC)=CC(OC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1C(C)C HIQGXHBXBQGAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIATTRZEXMRJP-UHFFFAOYSA-N 5-(5-iodo-2-propan-2-yl-4-prop-2-ynoxyphenoxy)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC(C)C1=CC(OCC#C)=C(I)C=C1OC1=CN=C(N)N=C1N KWIATTRZEXMRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AATPYXMXFBBKFO-UHFFFAOYSA-N 5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N AATPYXMXFBBKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXWWOLODZXZAOL-UHFFFAOYSA-N 5-(5-isothiocyanato-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(N=C=S)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N OXWWOLODZXZAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUIDOFJIWKDMIR-UHFFFAOYSA-N 5-[3-methoxy-2,5-di(propan-2-yl)phenoxy]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(C(C)C)=CC(OC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1C(C)C IUIDOFJIWKDMIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYUXAHQPQCTTRU-UHFFFAOYSA-N 5-[4-methoxy-5-(1-methoxyethyl)-2-propan-2-ylphenoxy]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(OC)C(C(C)OC)=CC(OC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1C(C)C RYUXAHQPQCTTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVRASIFBCAZFGJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxy-2-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C(C)C)=C(C=O)C=C1Br VVRASIFBCAZFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- IBAHLNWTOIHLKE-UHFFFAOYSA-N cyano cyanate Chemical compound N#COC#N IBAHLNWTOIHLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POSMYBDNNRVPDA-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-methoxy-4-propan-2-ylphenyl]acetamide Chemical compound C1=C(NC(C)=O)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N POSMYBDNNRVPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXYLIUHLBLYIQ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-methoxy-4-propan-2-ylphenyl]-3-phenylurea Chemical compound C1=C(NC(=O)NC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N OHXYLIUHLBLYIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKVJIKIJDVVNHH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound COC1=CC(C(C)C)=CC=C1Br GKVJIKIJDVVNHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITADIVACIVJFJF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methoxy-2-propan-2-ylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C(C)C)=C1 ITADIVACIVJFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUQMFPDGJRLFKX-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methoxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JUQMFPDGJRLFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPGWFHIBZTHSB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-5-nitro-2-propan-2-ylphenoxy)acetonitrile Chemical compound COC1=CC(C(C)C)=C(OCC#N)C=C1[N+]([O-])=O WAPGWFHIBZTHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTNHNMMMJZLED-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)-3-methoxyprop-2-enenitrile Chemical compound COC=C(C#N)OC1=CC(Br)=C(OC)C=C1C(C)C YGTNHNMMMJZLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDYIGQDDJCRVQZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-methoxy-4-propan-2-ylphenyl]butanamide Chemical compound C1=C(NC(=O)CCCCl)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N JDYIGQDDJCRVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNFZSRRRZNXSMF-UHFFFAOYSA-N 5'-phosphopyridoxal-6-azobenzene-2,4-disulfonic acid Chemical compound O=CC1=C(O)C(C)=NC(N=NC=2C(=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)=C1COP(O)(O)=O PNFZSRRRZNXSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBFSAAZSPYWRFE-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-methoxy-4-propan-2-ylbenzenecarbothioamide Chemical compound C1=C(C(N)=S)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N KBFSAAZSPYWRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYJJKVHKWJBNBN-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-methoxy-n-methyl-4-propan-2-ylbenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(C(=O)NC)=CC(OC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1C(C)C VYJJKVHKWJBNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPBGGTLGTLDIFQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-n-ethyl-2-methoxy-4-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(OC)C(S(=O)(=O)NCC)=CC(OC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1C(C)C KPBGGTLGTLDIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWUNICOSKAFDRD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-ethoxy-5-iodo-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(I)C(OCC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N LWUNICOSKAFDRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQUOVKPHMOXRY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxy-5-methylsulfonyl-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(S(C)(=O)=O)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N OUQUOVKPHMOXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLQMTDPVPHAIDD-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(N2C(=CC=C2C)C)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N HLQMTDPVPHAIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWFQHLIZSLXULE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-5-nitro-6-propan-2-ylcyclohexa-1,3-dien-1-ol Chemical compound CC(C)C1C(O)=CC=CC1(N)[N+]([O-])=O RWFQHLIZSLXULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGCDELVJGDOGIQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-4-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C(C)C)=C(Br)C=C1C=O GGCDELVJGDOGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJFWXRHFNSRKFL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenol 2-(5-bromo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)acetonitrile Chemical compound BrC=1C(=CC(=C(C1)O)C(C)C)OC.BrC=1C(=CC(=C(OCC#N)C1)C(C)C)OC KJFWXRHFNSRKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- MBDUMVLOJUSPTO-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C=C1)C(C)C)O.BrC1=C(C=C(C=C1)C(C)C)OC Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)C(C)C)O.BrC1=C(C=C(C=C1)C(C)C)OC MBDUMVLOJUSPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCOKUSUVMBQTIC-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C=C1)C(C)C)OC.BrC=1C(=CC(=C(C=O)C1)C(C)C)OC Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)C(C)C)OC.BrC=1C(=CC(=C(C=O)C1)C(C)C)OC NCOKUSUVMBQTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXPITTYVHCWCJL-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=C(C(=C1)OC)[N+](=O)[O-])OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1.C(C)(C)C1=C(C=C(C(=C1)OC)[N+](=O)[O-])O Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=C(C(=C1)OC)[N+](=O)[O-])OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1.C(C)(C)C1=C(C=C(C(=C1)OC)[N+](=O)[O-])O XXPITTYVHCWCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBIQEZLAYKWSJB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC(=C1)OC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1.IC1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C(C)C)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC(=C1)OC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1.IC1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C(C)C)OC QBIQEZLAYKWSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHPOQBJFWWAUIL-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(OCC#N)C=C(C(=C1)OC)[N+](=O)[O-].C(C)(C)C1=C(OC=2C(=NC(=NC2)N)N)C=C(C(=C1)OC)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C)(C)C1=C(OCC#N)C=C(C(=C1)OC)[N+](=O)[O-].C(C)(C)C1=C(OC=2C(=NC(=NC2)N)N)C=C(C(=C1)OC)[N+](=O)[O-] YHPOQBJFWWAUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073508 Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000614335 Homo sapiens P2X purinoceptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101000614338 Rattus norvegicus P2X purinoceptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAJYCADRXKLNFL-UHFFFAOYSA-N [5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-methoxy-4-propan-2-ylphenyl]urea Chemical compound C1=C(NC(N)=O)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N LAJYCADRXKLNFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTPUOMXKXCCSEN-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-dichloro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(Cl)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O PTPUOMXKXCCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfone Chemical group C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 208000029493 gastroesophageal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005181 hydroxyalkylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical compound ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005297 thienyloxy group Chemical group S1C(=CC=C1)O* 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N trifluoroiodomethane Chemical compound FC(F)(F)I VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本願は、合衆国法典第35巻第119条(e)に基づき、その開示が全体として参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第61/869174号の利益を主張する。
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物の使用を提供する。
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物の使用を提供する。
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物の使用を提供する。
特に断らない限り、明細書および特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、下で与えられる定義を有する。明細書および添付された特許請求の範囲で使用されるように、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈が明確に他のように指示していない限り、複数の指示対象を含むことが注意されなければならない。
(i)疾患状態を抑制すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床的症状の発症を阻止すること、または
(ii)疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床的症状の一時的または永続性退行を起こさせること
を含む。
一般的に、本願において使用される命名法は、AUTONOM(商標)v.4.0;IUPACの系統的命名法を作成するためにBeilstein Instituteがコンピューター化したシステムに基づく。本明細書で示した化学構造は、ISIS(登録商標)バージョン2.2を使用して調製された。本明細書中における構造中の炭素、酸素または窒素原子に現れる任意の開放原子価は、水素原子の存在を示す。
本発明は、P2X3またはP2X2/3受容体のアンタゴニストにより媒介される呼吸器疾患を治療するための化合物および方法を提供し、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I):
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物を投与することを含む。
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、下に示して説明した例示の合成反応のスキームに描いた種々の方法により作製することができる。本発明で使用するための化合物の合成は、例えば、本明細書に各々その全体で特に組み込まれる米国特許第7,858,632号、第8,008,313号、第8,003,788号、第7,531,547号、第7,741,484号および第7,799,796号で提供された教示により実施することもできる。
本発明は、P2X3またはP2X2/3受容体のアンタゴニストにより媒介される呼吸器疾患を治療するための方法を提供し、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む。本発明は、P2X3またはP2X2/3受容体のアンタゴニストにより媒介される呼吸器疾患の治療に使用するための式(I)の化合物も提供する。本発明は、P2X3またはP2X2/3受容体のアンタゴニストにより媒介される呼吸器疾患を治療するための医薬の製造において式(I)の化合物も提供する。
例えば、本発明は、呼吸器疾患と関連する咳の症状および咳への衝動を、式(I)の化合物を投与することにより治療するための方法に関する。本発明は、呼吸器疾患と関連する咳の症状および咳への衝動の治療に使用するための式(I)の化合物にも関する。本発明は、呼吸器疾患と関連する咳の症状および咳への衝動を治療するための医薬の製造における式(I)の化合物の使用にも関する。
この実施例で使用される合成手順の概略を、スキームBに示す。
37mLのCCl4中の3−イソプロピルフェノール(4.975g、36.5mmol)の溶液を−20℃に冷却した。臭素(1.9mL、38.4mmol)を5.0mLのCCl4に溶解して、内部温度が−10℃未満に維持されるような速度で滴下した。この混合物をそのまま室温に温めた。12時間後、この混合物を100mLのCH2Cl2に溶解させて、H2Oでおよび次にブラインで洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で脱水して濾過し、真空で濃縮して、2−ブロモ−5−イソプロピル−フェノールと4−ブロモ−5−イソプロピルフェノールの1:1混合物8.663gを暗色の油状物として得た。これらの2種の異性体は分離不能であり、下のステップ2で一緒に使用した。
50mLのDMF中のステップ1からの2−ブロモ−5−イソプロピル−フェノールと4−ブロモ−5−イソプロピルフェノール(8.663g、40.3mmol)、K2CO3(16.710g、120.9mmol)の混合物に、ヨードメタン(3.0mL、48.3mmol)を機械的に攪拌しながら加えた。この混合物を4時間で50℃に加温した。室温に冷却した後、300mLのH2Oを加えてこの溶液をジエチルエーテル(Et2O)で抽出し、H2Oで洗浄してブラインで洗浄した。合わせた有機物をMgSO4で脱水し濾過して真空で濃縮し、1−ブロモ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼンおよび1−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンゼン(6.621g、72%)を1:1の分離不能の混合物として、淡黄色の油状物の形態で得た。この位置異性体の混合物を、下のステップ3でそのまま使用した。
100mLの1,2ジクロロエタン中のステップ2からの1−ブロモ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼンおよび1−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンゼン(6.621g、28.9mmol)の溶液に、TiCl4(6.3mL、57.8mmol)を0℃で加えた。10分後に、ジクロロメトキシメタン(Cl2CHOMe)(2.6mL、28.9mmol)を加えて混合物を加温して還流させた。3時間後に、この混合物を冷却して氷上に注ぎ、50mLの2M HClで酸性化した。生じたスラリーをCH2Cl2で抽出して、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をMgSO4で脱水して濾過し、真空で濃縮して暗緑色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(96:4のヘキサン/酢酸エチル)により精製して、5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアルデヒドおよび5−ブロモ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(2.876g、39%;6.621g、72%)を、分離不能の異性体の1:1混合物として橙色の油状物の形態で得、それをステップ4でそのまま使用した。
25mLのCH2Cl2中のステップ3からの5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアルデヒドおよび5−ブロモ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(2.87g、11.2mmol)の溶液に、mCPBA(2.31g、13.4mmol)を加えた。16時間後に、この混合物を150mlのCH2Cl2に溶解させて、飽和NaHCO3でおよび次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水して濾過し、真空で濃縮して油状物を得、それを50mLのMeOHおよび30mLの4M NaOHに溶解させた。2時間後に、この混合物を蒸発させて、水で希釈し、濃HClでpH=1に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出して、100mLのブラインで洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で脱水して濾過し、蒸発させ、5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノールと2−ブロモ−5−イソプロピル−4−メトキシ−フェノールの混合物を橙色残渣として得た。これらの位置異性体はフラッシュクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン、7:3、1:1のヘキサン/CH2Cl2)により分離可能であり、5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(0.929、34%)を黄色の油状物として(それを以下のステップで使用した)、および2−ブロモ−5−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(0.404g、15%)を黄色固体として得た。
17mLのジメチルホルムアミド(DMF)中のステップ4からの5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(0.831g、3.4mmol)とK2CO3(0.562g、4.1mmol)の混合物にヨードアセトニトリル(0.594g、3.6mmol)を加えた。この混合物を60℃に30分間加温して次に室温に冷えるに任せた。室温に冷却した後、この混合物を50mLのH2Oに溶解させ、1:1のトルエン/酢酸エチルで抽出し、H2Oでおよび次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し濾過して、真空で濃縮し、粗固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/CH2Cl2)により精製して(5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル(0.611g、63%)を白色固体として得た。
水素化ナトリウム(0.122g、5.0mmol、60%w/w)を乾燥ヘキサンで洗浄して窒素気流下で蒸発させた。10mLのTHFを加えてこの混合物を0℃に冷却した。(5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル(0.577g、2.03mmol)を小分けして加えた。30分後にギ酸エチル(4.9mL、60.9mmol)を加えてこの溶液を80℃に加温した。4.5時間後に、この混合物を冷却して5.0mLのヨードメタンを一度に加えた。16時間後に、この溶液の反応をH2Oで停止させて、真空で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、H2Oで洗浄して次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(9:1のヘキサン/酢酸エチル)により精製して、2−(5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−3−メトキシ−アクリロニトリル(0.319g、48%)を白色固体として得た。
10.0mLのジメチルスルホキシド(DMSO)中の2−(5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−3−メトキシ−アクリロニトリル(0.282g、0.9mmol)およびグアニジンカーボネート(0.078g、0.4mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(1.0mL、MeOH中1.0M)を加えた。この混合物を120℃に加温した。メタノールを短路の凝縮器により収集した。3時間後に、この混合物を冷却して真空で濃縮し、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(95:5のCH2Cl2/MeOH)により精製して、17(0.246g、77%)をピンクの固体として得た。質量スペクトルM+H=352。上の手順は、ステップ1における種々の異なったフェノールで、および/またはステップ7における置換されたグアニジンで本質的に同じ反応条件下で使用することができて、追加の化合物を生成させる。実施例1の手順により作製された追加の化合物を表1に示す。
ステップ1. 5−(5−アミノ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン
この実施例で使用した合成手順の概略をスキームDに示す。
800mlのTHF中のメチルマグネシウム臭化物(221ml、665mmol)の溶液に、0℃で1−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−エタノン(20.21g、302mmol)を小分けして30分かけて加えた。この混合物をそのまま室温に温めた。16時間後にこの混合物に10%NH4Clをゆっくり添加することにより反応を停止させ、濃HClで注意深くpH=1に酸性化し(ゆっくり添加)、Et2Oで抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、ブラインで洗浄して、MgSO4で脱水し濾過して真空で濃縮し、2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メトキシ−フェノール(50.57g、100%)を渋色の固体として得た。
550mlのAcOH中の2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メトキシ−フェノール(50.57g、278mmol)の溶液に、10%Pd/C(20mlのH2O中のスラリーとして)を加えた。ギ酸アンモニウム(87.52g、1388mmol)を小分けして加えた。この混合物を100℃に1時間加温して、冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。母液をH2Oと混合して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、ブラインで洗浄して、Na2SO4で脱水し濾過して、真空で濃縮し、2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(44.74g、97%)を淡黄色の油状物として得た。
750mlのCH2Cl2中の2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(56.91g、342mmol)、トリエチルアミン(57.3.0ml、411mmol)の溶液を、0℃に冷却した。250mlのCH2Cl2中の塩化p−トルエンスルホニル(68.54g、360mmol)を、内部温度が10℃未満に維持された速度で滴下した。この混合物をそのまま室温に温めた。16時間後に、H2Oを加えて混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄して、Na2SO4で脱水し濾過し、真空で濃縮して、粗固体を得た。ヘキサンから再結晶すると、トルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−フェニルエステル(81.67g、74%)が白色針状物として得られた。
118mLのAcOH中のトルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−フェニルエステル(19.00g、59mmol)の溶液に、236mlの発煙HNO3を20分かけて加えた。16時間後にこの溶液を、2Lの氷/H2Oの急速に攪拌されているスラリー中に注いだ。15分後に、沈殿を濾過してH2Oで洗浄し、真空下で乾燥して(50℃)、トルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニルエステル(21.27g、98%)およびトルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−3−ニトロ−フェニルエステルを淡黄色固体(7:1の分離不能の混合物)として得た。
350mLのEtOH中のトルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニルエステルおよび2−イソプロピル−4−メトキシ−3−ニトロ−フェニルエステル(21.20g、58mmol)および175mLの2M KOHの溶液を、100℃に加温した。45分後に、この混合物を冷却して蒸発させ、1Lの水に溶解させた。この溶液を12M HClでpH=1に酸性化して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をH2O、ブラインで洗浄して、Na2SO4で脱水し、濾過して真空で濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配:95:5から4:1のヘキサン/酢酸エチル)により精製して、3−アミノ−2−イソプロピル−5−ニトロ−フェノール(10.03g、81%)を黄色固体として、および3−アミノ−2−イソプロピル−3−ニトロ−フェノール(1.32g、11%)を黄色の油状物として得た。
500mLのDMF中の3−アミノ−2−イソプロピル−5−ニトロフェノール(9.94g、47mmol)、K2CO3(13.00g、94mmol)とトルエンスルホン酸シアノメチルエステル(10.93g、52mmol)の混合物を50℃に加温した。16時間後に、この混合物を冷却して、500mLのH2O中に注ぎ、トルエン/酢酸エチル(1:1)で抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、ブラインで洗浄して、濾過して真空で濃縮した。粗固体をEtOHから再結晶して、(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェノキシ)−アセトニトリル(8.95g、76%)を黄色結晶性固体として得た。
(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェノキシ)−アセトニトリル(8.785g、35.5mmol)とBredereck試薬(14.6mL、70.9mmol)の混合物を100℃に加温した。45分後に、この混合物を減圧下で(50℃、50mtorr)蒸発させて、橙色固体を得た。該固体を150mLのEtOH中のアニリン塩酸塩(9.19g、70.9mmol)の溶液に加えた。この混合物を加温して還流させた。16時間後に、追加のアニリン塩酸塩(4.596g、35.5mmol)を加えて、混合物の還流を4時間継続した。この溶液を真空で濃縮してH2O中に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、H2Oで洗浄し、ブラインで洗浄して、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮して黄緑色固体を得た。この粗生成物を200mLのNMPとグアニジンカーボネート(17.70g、98mmol)の混合物に加えて130℃に加温した。5時間後にこの混合物を冷却してから2Lの氷/H2O混合物中に注いだ。生じた沈殿を濾過して、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥した(50℃)。粗固体をEtOHから再結晶して、5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(8.14g、63%、3ステップ)を黄色結晶性固体(EtOHと1:1で溶媒和)として得た。(M+H)+=320。
ステップ1. 5−(5−アミノ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン
ステップ1. 5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド
この実施例で使用した合成手順の概略をスキームEに示す。
HOAc(10ml)中の2−イソプロピル−4−メトキシ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ベンゼン(10g、31.25mmol)の溶液に、HOAc(10ml)およびH2O(5ml)中のICl(9.6g、59.26mmol)の溶液を加えた。該反応混合物を室温で16時間攪拌して飽和NaHCO3溶液で塩基性化した。該水溶液をEtOAc中に抽出し、それを水、ブラインで洗浄して、Na2SO4で脱水し、濾過して真空で濃縮し、1−ヨード−4−イソプロピル−2−メトキシ−5−(トルエン−4−スルホニル)−ベンゼン(12.35g、89%)を得た。
無水DMF(10ml)中の1−ヨード−4−イソプロピル−2−メトキシ−5−(トルエン−4−スルホニル)−ベンゼン(0.5g、1.12mmol)、CuI、KFの油浴温度120℃の熱混合物に、ヨウ化トリフルオロメチル(0.64g、4.48mmol)を小分けして30分かけて加えた。該反応混合物を4時間加熱してH2O(100ml)中に注いだ。濾過により収集した不溶性固体に塩化メチレンを加えて粉砕し、濾過して濃縮し、1−イソプロピル−5−メトキシ−2−(トルエン−4−スルホニル)−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.45g、100%)を固体として得た。
MeOH(5ml)およびH2O(5ml)中の1−イソプロピル−5−メトキシ−2−(トルエン−4−スルホニル)−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.40g、1.03mmol)およびNaOH(0.5g、12.5mmol)の溶液を、90℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物を3N HClで酸性化して、塩化メチレン中に抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で脱水して、濾過し濃縮して、所望の2−イソプロピル−4−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェノール(0.194g、81%)を油状物として得た。
実施例2の手順のステップ5〜7に従って、2−イソプロピル−4−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェノールを、5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンに変換した。(M+H)=343
種々の経路により送達するための薬学的製剤は、以下の表に示すように製剤化される。これらの表で使用される「有効含有成分」または「有効化合物」は、式(I)の化合物の1種または2種以上を意味する。
約0.025〜0.5パーセントの有効化合物を含有する数種の水性懸濁液が鼻内スプレー用配合物として調製される。この配合物は、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロ−スなどの不活性な含有成分を任意選択で含有する。pHを調節するためには塩酸を加えることができる。鼻内スプレー用配合物は、鼻内スプレーの計量ポンプにより送達することができて、典型的には1回の作動当たり約50〜100マイクロリットルの配合物を送達する。典型的な投薬スケジュールは、4〜12時間毎に2〜4回のスプレーである。
化合物16は、10、20、30、50、100または300mgの化合物16を含有する黄色で、フィルムでコートされた楕円形の錠剤に製剤化されて供給される。錠剤は、表2に記載したUSP/NF公定書規格のラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCまたはヒプロメロース)、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース(Avicel PH102)、およびステアリン酸マグネシウムを用いて製剤化される。錠剤は、Opadry Yellow(Colorcon,Inc.)でフィルムコートされており、子供に開けられないキャップおよびインダクションシールを備えたHDPE瓶中に梱包される。
CHO−K1細胞に、クローン化されたラットP2X3またはヒトP2X2/3の受容体サブユニットをトランスフェクトさせてフラスコで継代接種した。FLIPR実験の18〜24時間前に、細胞をそれらのフラスコから遊離させて、遠心分離して栄養培地中に2.5×105細胞/mlで再懸濁した。細胞を黒色の壁を有する96ウェルのプレート中に50,000細胞/ウェルの密度で等分して、終夜5%CO2中37℃でインキュベートした。実験の日に、細胞をFLIPR緩衝液(カルシウムおよびマグネシウムを含まないハンクス平衡塩類溶液、10mM HEPES、2mM CaCl2、2.5mMプロベネシド;FB)で洗浄した。各ウェルに100μlのFBおよび100μlの蛍光色素Fluo−3AM[2μΜ最終濃度]を入れた。色素を加えて37℃で1時間インキュベーション後に、細胞を4回FBで洗浄して、最終の75μl/ウェルのFBを各ウェルに残した。
Hartleyテンジクネズミを標準的な咳のプロトコルで研究する。簡単に説明すると、テンジクネズミ(N=4〜8/群)を、吸入されたヒスタミンまたはα,β−メチレンATPで予め感作した後に霧化したクエン酸の吸入で処置して、経験のある調査員により観察される咳込みノット(coughing nots)の発生についてモニターする。動物は、ヒスタミンまたはα,β−メチレンATPとそれに続くクエン酸溶液の吸入による刺激の30〜60分前に、媒質(経口または霧化された吸入により)または本発明の化合物(1から100mg/kg(経口)、または増加する霧化濃度で)を与えられる。
慢性の咳における効果的な抗咳機構
証拠により、P2X3受容体は、気道の迷走神経の求心性により発現されて、感覚ニューロンの興奮性亢進を助長することが示唆される。それ故、本発明者らは、慢性の咳(CC)に至る咳反射を媒介する迷走神経の経路の感作におけるP2X3受容体の役割を探究した。突発性/治療抵抗性の慢性の咳における昼間の咳を減少させることにおける化合物16の経口投与の効力を調べるために検討を行った。
Claims (17)
- それを必要とする患者において慢性の咳を治療するための方法であって、有効量の式(I):
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。 - 慢性の咳が、突発性または治療抵抗性の咳である、請求項1に記載の方法。
- 式(I)の化合物が約600mgで1日に2回投与される、請求項1に記載の方法。
- 式(I)の化合物が約2週間投与される、請求項1に記載の方法。
- 式(I)の化合物が約600mgで1日に2回、約2週間投与される、請求項1に記載の方法。
- 慢性の咳が難治性の慢性の咳である、請求項1に記載の方法。
- 慢性の咳が約75%減少される、請求項1に記載の方法。
- 咳が昼間の咳である、請求項1に記載の方法。
- R1が、水素またはメチルである、請求項1に記載の方法。
- R2が、ハロアルキル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルまたはカルボキシアルキルである、請求項1に記載の方法。
- R2がハロアルキルであり、さらにアルキルがメチルである、請求項1に記載の方法。
- R2がアミノスルホニルである、請求項1に記載の方法。
- R2がカルボキシアルキルである、請求項1に記載の方法。
- R2がアルキルカルボニルである、請求項1に記載の方法。
- 化合物が、
- 化合物が、
- 有効量の式(I):
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361869174P | 2013-08-23 | 2013-08-23 | |
US61/869,174 | 2013-08-23 | ||
PCT/US2014/052389 WO2015027212A1 (en) | 2013-08-23 | 2014-08-22 | Diaminopyrimidine p2x3 and p2x 2/3 receptor modulators for treatment of acute, sub-acute or chronic cough |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019055849A Division JP7210348B2 (ja) | 2013-08-23 | 2019-03-25 | 急性、亜急性または慢性の咳を治療するためのジアミノピリミジンp2x3およびp2x2/3受容体モジュレーター |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016528301A true JP2016528301A (ja) | 2016-09-15 |
JP2016528301A5 JP2016528301A5 (ja) | 2017-09-28 |
JP6546592B2 JP6546592B2 (ja) | 2019-07-17 |
Family
ID=52480919
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016536497A Active JP6546592B2 (ja) | 2013-08-23 | 2014-08-22 | 急性、亜急性または慢性の咳を治療するためのジアミノピリミジンp2x3およびp2x2/3受容体モジュレーター |
JP2019055849A Active JP7210348B2 (ja) | 2013-08-23 | 2019-03-25 | 急性、亜急性または慢性の咳を治療するためのジアミノピリミジンp2x3およびp2x2/3受容体モジュレーター |
JP2022166618A Active JP7423725B2 (ja) | 2013-08-23 | 2022-10-18 | 急性、亜急性または慢性の咳を治療するためのジアミノピリミジンp2x3およびp2x2/3受容体モジュレーター |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019055849A Active JP7210348B2 (ja) | 2013-08-23 | 2019-03-25 | 急性、亜急性または慢性の咳を治療するためのジアミノピリミジンp2x3およびp2x2/3受容体モジュレーター |
JP2022166618A Active JP7423725B2 (ja) | 2013-08-23 | 2022-10-18 | 急性、亜急性または慢性の咳を治療するためのジアミノピリミジンp2x3およびp2x2/3受容体モジュレーター |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9284279B2 (ja) |
EP (2) | EP3035932A4 (ja) |
JP (3) | JP6546592B2 (ja) |
KR (1) | KR102196885B1 (ja) |
CN (1) | CN105682659B (ja) |
AU (1) | AU2014308606B2 (ja) |
CA (1) | CA2921395C (ja) |
CL (3) | CL2016000400A1 (ja) |
CR (1) | CR20160093A (ja) |
HK (1) | HK1222126A1 (ja) |
IL (1) | IL244131B (ja) |
MX (1) | MX367657B (ja) |
MY (1) | MY195728A (ja) |
NI (1) | NI201600029A (ja) |
NZ (1) | NZ716977A (ja) |
PE (1) | PE20160431A1 (ja) |
PH (1) | PH12016500357A1 (ja) |
RU (1) | RU2650118C2 (ja) |
SG (1) | SG11201601145RA (ja) |
UA (1) | UA118851C2 (ja) |
WO (1) | WO2015027212A1 (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020502190A (ja) * | 2016-12-20 | 2020-01-23 | アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | P2x3アンタゴニストの結晶塩および多形 |
WO2020071530A1 (ja) * | 2018-10-05 | 2020-04-09 | 塩野義製薬株式会社 | 慢性咳嗽治療用医薬 |
JP2020534355A (ja) * | 2017-09-18 | 2020-11-26 | べルス・ヘルス・コフ・インコーポレーテッド | 選択的p2x3修飾薬 |
JP2021523886A (ja) * | 2018-04-23 | 2021-09-09 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | フェノキシジアミノピリミジン化合物の新規な合成方法 |
JP7210348B2 (ja) | 2013-08-23 | 2023-01-23 | アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 急性、亜急性または慢性の咳を治療するためのジアミノピリミジンp2x3およびp2x2/3受容体モジュレーター |
JP7502997B6 (ja) | 2018-04-23 | 2024-06-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | フェノキシジアミノピリミジン化合物の新規な合成方法 |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2792682T3 (es) | 2014-02-10 | 2020-11-11 | Respivant Sciences Gmbh | Métodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares con estabilizadores de mastocitos |
PT3104853T (pt) | 2014-02-10 | 2020-01-14 | Respivant Sciences Gmbh | Tratamento com estabilizadores de mastócitos para distúrbios sistémicos |
WO2017011729A1 (en) | 2015-07-16 | 2017-01-19 | Patara Pharma, LLC | Combination therapies for the treatment of lung diseases |
EP3331522A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | Patara Pharma LLC | Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers |
US10265296B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-04-23 | Respivant Sciences Gmbh | Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders |
JP6877441B2 (ja) * | 2015-09-29 | 2021-05-26 | アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 咳の処置における使用のためのジアミノピリミジンp2x3及びp2x2/3受容体修飾因子 |
US9907795B2 (en) * | 2016-01-08 | 2018-03-06 | Nerre Therapeutics Limited | Method of treatment of chronic cough administering orvepitant in combination with other therapeutic agents |
US10662162B2 (en) * | 2016-03-25 | 2020-05-26 | Afferent Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor |
CA3035528A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Respivant Sciences Gmbh | Cromolyn compositions for treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis |
CN109803724A (zh) | 2016-10-07 | 2019-05-24 | 瑞思皮万特科学有限责任公司 | 用于治疗肺纤维化的色甘酸组合物 |
US10988460B2 (en) | 2016-12-15 | 2021-04-27 | Afferent Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrazole-pyrimidines, variants thereof, and uses therefore |
CN108904507A (zh) * | 2018-02-11 | 2018-11-30 | 赖英杰 | P2x3受体调节剂苯并咪唑化合物在制备抗呼吸疾病药物中的应用 |
IL277024B (en) | 2018-03-15 | 2022-09-01 | Danmir Therapeutics Llc | ", 5"-dimethoxybenzoyl-3'-amino-3'-deoxyadenosine-5'-triphosphates and their pharmaceutical uses |
CA3100099A1 (en) * | 2018-05-15 | 2019-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization |
BR112020022340A2 (pt) | 2018-05-15 | 2021-02-02 | Bayer Aktiengesellschaft | benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il para o tratamento de doenças associadas com sensibilização de fibras nervosas |
EP3826635A4 (en) * | 2018-07-23 | 2022-04-27 | Trevi Therapeutics, Inc. | TREATMENT OF CHRONIC COUGH, DIFFICULT BREATHING AND DYSPNEA |
US20220211703A1 (en) * | 2019-04-30 | 2022-07-07 | Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treating cough by using diaminopyrimidine compound |
WO2020221276A1 (zh) * | 2019-04-30 | 2020-11-05 | 北京泰德制药股份有限公司 | 二氨基嘧啶类化合物的盐、其固体形式及其制备方法和用途 |
BR112022004398A2 (pt) | 2019-09-19 | 2022-05-31 | Shionogi & Co | Cristal de derivado de 1,3,5-triazina ou solvato do mesmo e método para produção do mesmo |
CN111635368B (zh) * | 2020-06-12 | 2021-06-29 | 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 | 一种胺化合物的制备方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008507368A (ja) * | 2004-07-22 | 2008-03-13 | デュスカ サイエンティフィック カンパニー | 肺疾患を診断、モニタリングおよび治療するための方法 |
JP2009507000A (ja) * | 2005-09-01 | 2009-02-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x3およびp2x2/3モジュレーターとしてのジアミノピリミジン |
JP2009506997A (ja) * | 2005-09-01 | 2009-02-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アリールオキシジアミノピリミジンの合成方法 |
JP2009506999A (ja) * | 2005-09-01 | 2009-02-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x3及びp2x2/3調節因子としてのジアミノピリジン |
JP2009513565A (ja) * | 2005-09-01 | 2009-04-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x3およびp2x2/3モジュレーターとしてのジアミノピリミジン |
JP2010505790A (ja) * | 2006-10-04 | 2010-02-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | フェノキシジアミノピリミジン誘導体の合成方法 |
WO2013118855A1 (ja) * | 2012-02-09 | 2013-08-15 | 塩野義製薬株式会社 | 複素環および炭素環誘導体 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1725540T5 (da) * | 2004-03-05 | 2012-10-22 | Hoffmann La Roche | Diaminopyrimidiner som p2x3- og p2x2/3-antagonister |
WO2008104474A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines |
MY195728A (en) | 2013-08-23 | 2023-02-07 | Afferent Pharmaceuticals Inc | Diaminopyrimidine P2x3 and P2x 2/3 Receptor Modulators for Treatment of Acute, Sub-Acute or Chronic Cough |
US9133647B2 (en) * | 2013-10-11 | 2015-09-15 | Nexkey, Inc. | NFC or BLE based contactless lock with charge monitoring of its energy storage |
-
2014
- 2014-08-22 MY MYPI2016000327A patent/MY195728A/en unknown
- 2014-08-22 JP JP2016536497A patent/JP6546592B2/ja active Active
- 2014-08-22 PE PE2016000285A patent/PE20160431A1/es unknown
- 2014-08-22 RU RU2016105581A patent/RU2650118C2/ru active
- 2014-08-22 CN CN201480058491.3A patent/CN105682659B/zh active Active
- 2014-08-22 CA CA2921395A patent/CA2921395C/en active Active
- 2014-08-22 WO PCT/US2014/052389 patent/WO2015027212A1/en active Application Filing
- 2014-08-22 EP EP14838254.2A patent/EP3035932A4/en not_active Withdrawn
- 2014-08-22 UA UAA201601740A patent/UA118851C2/uk unknown
- 2014-08-22 US US14/466,713 patent/US9284279B2/en active Active
- 2014-08-22 EP EP21159088.0A patent/EP3865134A1/en active Pending
- 2014-08-22 NZ NZ716977A patent/NZ716977A/en unknown
- 2014-08-22 AU AU2014308606A patent/AU2014308606B2/en active Active
- 2014-08-22 SG SG11201601145RA patent/SG11201601145RA/en unknown
- 2014-08-22 KR KR1020167007167A patent/KR102196885B1/ko active IP Right Grant
- 2014-08-22 MX MX2016002289A patent/MX367657B/es active IP Right Grant
- 2014-08-22 CR CR20160093A patent/CR20160093A/es unknown
-
2016
- 2016-02-02 US US15/013,798 patent/US9724346B2/en active Active
- 2016-02-15 IL IL244131A patent/IL244131B/en active IP Right Grant
- 2016-02-22 NI NI201600029A patent/NI201600029A/es unknown
- 2016-02-22 CL CL2016000400A patent/CL2016000400A1/es unknown
- 2016-02-23 PH PH12016500357A patent/PH12016500357A1/en unknown
- 2016-08-31 HK HK16110333.7A patent/HK1222126A1/zh unknown
-
2017
- 2017-08-01 US US15/665,595 patent/US10206922B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-08 CL CL2018002137A patent/CL2018002137A1/es unknown
- 2018-08-08 CL CL2018002138A patent/CL2018002138A1/es unknown
-
2019
- 2019-03-25 JP JP2019055849A patent/JP7210348B2/ja active Active
-
2022
- 2022-10-18 JP JP2022166618A patent/JP7423725B2/ja active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008507368A (ja) * | 2004-07-22 | 2008-03-13 | デュスカ サイエンティフィック カンパニー | 肺疾患を診断、モニタリングおよび治療するための方法 |
JP2009507000A (ja) * | 2005-09-01 | 2009-02-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x3およびp2x2/3モジュレーターとしてのジアミノピリミジン |
JP2009506997A (ja) * | 2005-09-01 | 2009-02-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アリールオキシジアミノピリミジンの合成方法 |
JP2009506999A (ja) * | 2005-09-01 | 2009-02-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x3及びp2x2/3調節因子としてのジアミノピリジン |
JP2009513565A (ja) * | 2005-09-01 | 2009-04-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x3およびp2x2/3モジュレーターとしてのジアミノピリミジン |
JP2010505790A (ja) * | 2006-10-04 | 2010-02-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | フェノキシジアミノピリミジン誘導体の合成方法 |
WO2013118855A1 (ja) * | 2012-02-09 | 2013-08-15 | 塩野義製薬株式会社 | 複素環および炭素環誘導体 |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
DIRK ADRIAENSEN. ET AL.: "Functional Morphology of Pulmonary Neuroepithelial Bodies: Extremely Complex Airway Receptors", THE ANATOMICAL RECORD PART A 207A, JPN6018014869, 5 September 2002 (2002-09-05), pages 25 - 40, ISSN: 0004040896 * |
INGE BROUNS. ET AL.: "Intraepithelial Vagal Sensory Nerve Terminals in Rat Pulmonary Neuroepithelial Bodies Express P2X3 R", AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY CELL AND MOLECULAR BIOLOGY, vol. 23, JPN6018014865, 27 February 2000 (2000-02-27), pages 52 - 61, ISSN: 0004040893 * |
JOEL R GEVER. ET AL.: "AF-353, a novel, potent and orally bioavailable P2X3/P2X2/3 receptor antagonist", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 160, JPN6018014858, 5 February 2010 (2010-02-05), pages 1387 - 1398, ISSN: 0003950756 * |
JUNZO KAMEI. ET AL.: "Involvement of P2X receptor subtypes in ATP-induced enhancement of the cough reflex sensitivity", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 528, JPN6018014863, 21 October 2005 (2005-10-21), pages 158 - 161, ISSN: 0004040892 * |
MICHAEL F. JARVIS. ET AL.: "A-317491, a novel potent and selective non-nucleotide antagonist of P2X3 and P2X2/3 receptors, reduc", PNAS, vol. 99, no. 26, JPN6018014868, 24 December 2002 (2002-12-24), pages 17179 - 17184, XP008113908, ISSN: 0004040895, DOI: 10.1073/pnas.252537299 * |
OZEN K. ET AL.: "Effects of Aerosolized Adenosine 5'-Triphosphate vs Adenosine 5'-Monophosphate on Dyspnea and Airway", CHEST, vol. 128, no. 4, JPN6018014866, 5 April 2005 (2005-04-05), pages 1905 - 1909, ISSN: 0004040894 * |
PETER J. BARNES: "The problem of cough and development of novel antitussives", PULMONARY PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS, vol. 20, JPN6018014860, 6 November 2006 (2006-11-06), pages 416 - 422, ISSN: 0003950757 * |
日薬理誌, 2008, VOL.131, P.429-433, JPN6018051741, ISSN: 0003950758 * |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7210348B2 (ja) | 2013-08-23 | 2023-01-23 | アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 急性、亜急性または慢性の咳を治療するためのジアミノピリミジンp2x3およびp2x2/3受容体モジュレーター |
JP2020502190A (ja) * | 2016-12-20 | 2020-01-23 | アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | P2x3アンタゴニストの結晶塩および多形 |
JP2020534355A (ja) * | 2017-09-18 | 2020-11-26 | べルス・ヘルス・コフ・インコーポレーテッド | 選択的p2x3修飾薬 |
JP7242681B2 (ja) | 2017-09-18 | 2023-03-20 | べルス・ヘルス・コフ・インコーポレーテッド | 選択的p2x3修飾薬 |
JP2021523886A (ja) * | 2018-04-23 | 2021-09-09 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | フェノキシジアミノピリミジン化合物の新規な合成方法 |
JP7502997B6 (ja) | 2018-04-23 | 2024-06-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | フェノキシジアミノピリミジン化合物の新規な合成方法 |
JP7502997B2 (ja) | 2018-04-23 | 2024-06-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | フェノキシジアミノピリミジン化合物の新規な合成方法 |
WO2020071530A1 (ja) * | 2018-10-05 | 2020-04-09 | 塩野義製薬株式会社 | 慢性咳嗽治療用医薬 |
JP6725188B1 (ja) * | 2018-10-05 | 2020-07-15 | 塩野義製薬株式会社 | 慢性咳嗽治療用医薬 |
KR20210064273A (ko) * | 2018-10-05 | 2021-06-02 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 만성 해수 치료용 의약 |
AU2019353424B2 (en) * | 2018-10-05 | 2022-12-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Medicine for treating chronic cough |
KR102613204B1 (ko) | 2018-10-05 | 2023-12-12 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 만성 해수 치료용 의약 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7210348B2 (ja) | 急性、亜急性または慢性の咳を治療するためのジアミノピリミジンp2x3およびp2x2/3受容体モジュレーター | |
JP6877441B2 (ja) | 咳の処置における使用のためのジアミノピリミジンp2x3及びp2x2/3受容体修飾因子 | |
US10543211B2 (en) | Methods and compositions for treating diseases and conditions | |
JP2009506999A (ja) | P2x3及びp2x2/3調節因子としてのジアミノピリジン | |
IL179532A (en) | Derivatives of quinazolinone, pharmacological preparations that contain them and their use in the preparation of drugs for the treatment of pain or gastrointestinal disorder | |
KR20070047280A (ko) | 바닐로이드 길항제로서 유용한 크로몬 유도체 | |
JP2007522095A (ja) | ジプラシドンを用いた不安の治療 | |
WO2010010933A1 (ja) | ヘテロシクリデン-n-(3,4-ジヒドロ-2(1h)-キナゾリノン-5-イル)アセトアミド誘導体 | |
JPH10506095A (ja) | 平滑筋弛緩薬としての(3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)クロメン、インデンおよびジヒドロナフタレノン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160628 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20170516 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20170516 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20170516 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170817 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170817 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180508 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180806 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190108 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190325 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20190325 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20190409 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20190416 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190528 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190621 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6546592 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |