JP2016528301A - 急性、亜急性または慢性の咳を治療するためのジアミノピリミジンp2x3およびp2x2/3受容体モジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、合衆国法典第35巻第119条(e)に基づき、その開示が全体として参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第61/869174号の利益を主張する。
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物の使用を提供する。
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物の使用を提供する。
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物の使用を提供する。
特に断らない限り、明細書および特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、下で与えられる定義を有する。明細書および添付された特許請求の範囲で使用されるように、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈が明確に他のように指示していない限り、複数の指示対象を含むことが注意されなければならない。
(i)疾患状態を抑制すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床的症状の発症を阻止すること、または
(ii)疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床的症状の一時的または永続性退行を起こさせること
を含む。
一般的に、本願において使用される命名法は、AUTONOM(商標)v.4.0;IUPACの系統的命名法を作成するためにBeilstein Instituteがコンピューター化したシステムに基づく。本明細書で示した化学構造は、ISIS(登録商標)バージョン2.2を使用して調製された。本明細書中における構造中の炭素、酸素または窒素原子に現れる任意の開放原子価は、水素原子の存在を示す。
本発明は、P2X3またはP2X2/3受容体のアンタゴニストにより媒介される呼吸器疾患を治療するための化合物および方法を提供し、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I):
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物を投与することを含む。
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、下に示して説明した例示の合成反応のスキームに描いた種々の方法により作製することができる。本発明で使用するための化合物の合成は、例えば、本明細書に各々その全体で特に組み込まれる米国特許第7,858,632号、第8,008,313号、第8,003,788号、第7,531,547号、第7,741,484号および第7,799,796号で提供された教示により実施することもできる。
本発明は、P2X3またはP2X2/3受容体のアンタゴニストにより媒介される呼吸器疾患を治療するための方法を提供し、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む。本発明は、P2X3またはP2X2/3受容体のアンタゴニストにより媒介される呼吸器疾患の治療に使用するための式(I)の化合物も提供する。本発明は、P2X3またはP2X2/3受容体のアンタゴニストにより媒介される呼吸器疾患を治療するための医薬の製造において式(I)の化合物も提供する。
例えば、本発明は、呼吸器疾患と関連する咳の症状および咳への衝動を、式(I)の化合物を投与することにより治療するための方法に関する。本発明は、呼吸器疾患と関連する咳の症状および咳への衝動の治療に使用するための式(I)の化合物にも関する。本発明は、呼吸器疾患と関連する咳の症状および咳への衝動を治療するための医薬の製造における式(I)の化合物の使用にも関する。
この実施例で使用される合成手順の概略を、スキームBに示す。
37mLのCCl4中の3−イソプロピルフェノール(4.975g、36.5mmol)の溶液を−20℃に冷却した。臭素(1.9mL、38.4mmol)を5.0mLのCCl4に溶解して、内部温度が−10℃未満に維持されるような速度で滴下した。この混合物をそのまま室温に温めた。12時間後、この混合物を100mLのCH2Cl2に溶解させて、H2Oでおよび次にブラインで洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で脱水して濾過し、真空で濃縮して、2−ブロモ−5−イソプロピル−フェノールと4−ブロモ−5−イソプロピルフェノールの1:1混合物8.663gを暗色の油状物として得た。これらの2種の異性体は分離不能であり、下のステップ2で一緒に使用した。
50mLのDMF中のステップ1からの2−ブロモ−5−イソプロピル−フェノールと4−ブロモ−5−イソプロピルフェノール(8.663g、40.3mmol)、K2CO3(16.710g、120.9mmol)の混合物に、ヨードメタン(3.0mL、48.3mmol)を機械的に攪拌しながら加えた。この混合物を4時間で50℃に加温した。室温に冷却した後、300mLのH2Oを加えてこの溶液をジエチルエーテル(Et2O)で抽出し、H2Oで洗浄してブラインで洗浄した。合わせた有機物をMgSO4で脱水し濾過して真空で濃縮し、1−ブロモ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼンおよび1−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンゼン(6.621g、72%)を1:1の分離不能の混合物として、淡黄色の油状物の形態で得た。この位置異性体の混合物を、下のステップ3でそのまま使用した。
100mLの1,2ジクロロエタン中のステップ2からの1−ブロモ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼンおよび1−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンゼン(6.621g、28.9mmol)の溶液に、TiCl4(6.3mL、57.8mmol)を0℃で加えた。10分後に、ジクロロメトキシメタン(Cl2CHOMe)(2.6mL、28.9mmol)を加えて混合物を加温して還流させた。3時間後に、この混合物を冷却して氷上に注ぎ、50mLの2M HClで酸性化した。生じたスラリーをCH2Cl2で抽出して、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をMgSO4で脱水して濾過し、真空で濃縮して暗緑色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(96:4のヘキサン/酢酸エチル)により精製して、5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアルデヒドおよび5−ブロモ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(2.876g、39%;6.621g、72%)を、分離不能の異性体の1:1混合物として橙色の油状物の形態で得、それをステップ4でそのまま使用した。
25mLのCH2Cl2中のステップ3からの5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアルデヒドおよび5−ブロモ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(2.87g、11.2mmol)の溶液に、mCPBA(2.31g、13.4mmol)を加えた。16時間後に、この混合物を150mlのCH2Cl2に溶解させて、飽和NaHCO3でおよび次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水して濾過し、真空で濃縮して油状物を得、それを50mLのMeOHおよび30mLの4M NaOHに溶解させた。2時間後に、この混合物を蒸発させて、水で希釈し、濃HClでpH=1に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出して、100mLのブラインで洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で脱水して濾過し、蒸発させ、5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノールと2−ブロモ−5−イソプロピル−4−メトキシ−フェノールの混合物を橙色残渣として得た。これらの位置異性体はフラッシュクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン、7:3、1:1のヘキサン/CH2Cl2)により分離可能であり、5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(0.929、34%)を黄色の油状物として(それを以下のステップで使用した)、および2−ブロモ−5−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(0.404g、15%)を黄色固体として得た。
17mLのジメチルホルムアミド(DMF)中のステップ4からの5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(0.831g、3.4mmol)とK2CO3(0.562g、4.1mmol)の混合物にヨードアセトニトリル(0.594g、3.6mmol)を加えた。この混合物を60℃に30分間加温して次に室温に冷えるに任せた。室温に冷却した後、この混合物を50mLのH2Oに溶解させ、1:1のトルエン/酢酸エチルで抽出し、H2Oでおよび次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し濾過して、真空で濃縮し、粗固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/CH2Cl2)により精製して(5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル(0.611g、63%)を白色固体として得た。
水素化ナトリウム(0.122g、5.0mmol、60%w/w)を乾燥ヘキサンで洗浄して窒素気流下で蒸発させた。10mLのTHFを加えてこの混合物を0℃に冷却した。(5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル(0.577g、2.03mmol)を小分けして加えた。30分後にギ酸エチル(4.9mL、60.9mmol)を加えてこの溶液を80℃に加温した。4.5時間後に、この混合物を冷却して5.0mLのヨードメタンを一度に加えた。16時間後に、この溶液の反応をH2Oで停止させて、真空で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、H2Oで洗浄して次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(9:1のヘキサン/酢酸エチル)により精製して、2−(5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−3−メトキシ−アクリロニトリル(0.319g、48%)を白色固体として得た。
10.0mLのジメチルスルホキシド(DMSO)中の2−(5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−3−メトキシ−アクリロニトリル(0.282g、0.9mmol)およびグアニジンカーボネート(0.078g、0.4mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(1.0mL、MeOH中1.0M)を加えた。この混合物を120℃に加温した。メタノールを短路の凝縮器により収集した。3時間後に、この混合物を冷却して真空で濃縮し、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(95:5のCH2Cl2/MeOH)により精製して、17(0.246g、77%)をピンクの固体として得た。質量スペクトルM+H=352。上の手順は、ステップ1における種々の異なったフェノールで、および/またはステップ7における置換されたグアニジンで本質的に同じ反応条件下で使用することができて、追加の化合物を生成させる。実施例1の手順により作製された追加の化合物を表1に示す。
ステップ1. 5−(5−アミノ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン
この実施例で使用した合成手順の概略をスキームDに示す。
800mlのTHF中のメチルマグネシウム臭化物(221ml、665mmol)の溶液に、0℃で1−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−エタノン(20.21g、302mmol)を小分けして30分かけて加えた。この混合物をそのまま室温に温めた。16時間後にこの混合物に10%NH4Clをゆっくり添加することにより反応を停止させ、濃HClで注意深くpH=1に酸性化し(ゆっくり添加)、Et2Oで抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、ブラインで洗浄して、MgSO4で脱水し濾過して真空で濃縮し、2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メトキシ−フェノール(50.57g、100%)を渋色の固体として得た。
550mlのAcOH中の2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メトキシ−フェノール(50.57g、278mmol)の溶液に、10%Pd/C(20mlのH2O中のスラリーとして)を加えた。ギ酸アンモニウム(87.52g、1388mmol)を小分けして加えた。この混合物を100℃に1時間加温して、冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。母液をH2Oと混合して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、ブラインで洗浄して、Na2SO4で脱水し濾過して、真空で濃縮し、2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(44.74g、97%)を淡黄色の油状物として得た。
750mlのCH2Cl2中の2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(56.91g、342mmol)、トリエチルアミン(57.3.0ml、411mmol)の溶液を、0℃に冷却した。250mlのCH2Cl2中の塩化p−トルエンスルホニル(68.54g、360mmol)を、内部温度が10℃未満に維持された速度で滴下した。この混合物をそのまま室温に温めた。16時間後に、H2Oを加えて混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄して、Na2SO4で脱水し濾過し、真空で濃縮して、粗固体を得た。ヘキサンから再結晶すると、トルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−フェニルエステル(81.67g、74%)が白色針状物として得られた。
118mLのAcOH中のトルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−フェニルエステル(19.00g、59mmol)の溶液に、236mlの発煙HNO3を20分かけて加えた。16時間後にこの溶液を、2Lの氷/H2Oの急速に攪拌されているスラリー中に注いだ。15分後に、沈殿を濾過してH2Oで洗浄し、真空下で乾燥して(50℃)、トルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニルエステル(21.27g、98%)およびトルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−3−ニトロ−フェニルエステルを淡黄色固体(7:1の分離不能の混合物)として得た。
350mLのEtOH中のトルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニルエステルおよび2−イソプロピル−4−メトキシ−3−ニトロ−フェニルエステル(21.20g、58mmol)および175mLの2M KOHの溶液を、100℃に加温した。45分後に、この混合物を冷却して蒸発させ、1Lの水に溶解させた。この溶液を12M HClでpH=1に酸性化して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をH2O、ブラインで洗浄して、Na2SO4で脱水し、濾過して真空で濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配:95:5から4:1のヘキサン/酢酸エチル)により精製して、3−アミノ−2−イソプロピル−5−ニトロ−フェノール(10.03g、81%)を黄色固体として、および3−アミノ−2−イソプロピル−3−ニトロ−フェノール(1.32g、11%)を黄色の油状物として得た。
500mLのDMF中の3−アミノ−2−イソプロピル−5−ニトロフェノール(9.94g、47mmol)、K2CO3(13.00g、94mmol)とトルエンスルホン酸シアノメチルエステル(10.93g、52mmol)の混合物を50℃に加温した。16時間後に、この混合物を冷却して、500mLのH2O中に注ぎ、トルエン/酢酸エチル(1:1)で抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、ブラインで洗浄して、濾過して真空で濃縮した。粗固体をEtOHから再結晶して、(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェノキシ)−アセトニトリル(8.95g、76%)を黄色結晶性固体として得た。
(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェノキシ)−アセトニトリル(8.785g、35.5mmol)とBredereck試薬(14.6mL、70.9mmol)の混合物を100℃に加温した。45分後に、この混合物を減圧下で(50℃、50mtorr)蒸発させて、橙色固体を得た。該固体を150mLのEtOH中のアニリン塩酸塩(9.19g、70.9mmol)の溶液に加えた。この混合物を加温して還流させた。16時間後に、追加のアニリン塩酸塩(4.596g、35.5mmol)を加えて、混合物の還流を4時間継続した。この溶液を真空で濃縮してH2O中に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、H2Oで洗浄し、ブラインで洗浄して、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮して黄緑色固体を得た。この粗生成物を200mLのNMPとグアニジンカーボネート(17.70g、98mmol)の混合物に加えて130℃に加温した。5時間後にこの混合物を冷却してから2Lの氷/H2O混合物中に注いだ。生じた沈殿を濾過して、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥した(50℃)。粗固体をEtOHから再結晶して、5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(8.14g、63%、3ステップ)を黄色結晶性固体(EtOHと1:1で溶媒和)として得た。(M+H)+=320。
ステップ1. 5−(5−アミノ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン
ステップ1. 5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド
この実施例で使用した合成手順の概略をスキームEに示す。
HOAc(10ml)中の2−イソプロピル−4−メトキシ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ベンゼン(10g、31.25mmol)の溶液に、HOAc(10ml)およびH2O(5ml)中のICl(9.6g、59.26mmol)の溶液を加えた。該反応混合物を室温で16時間攪拌して飽和NaHCO3溶液で塩基性化した。該水溶液をEtOAc中に抽出し、それを水、ブラインで洗浄して、Na2SO4で脱水し、濾過して真空で濃縮し、1−ヨード−4−イソプロピル−2−メトキシ−5−(トルエン−4−スルホニル)−ベンゼン(12.35g、89%)を得た。
無水DMF(10ml)中の1−ヨード−4−イソプロピル−2−メトキシ−5−(トルエン−4−スルホニル)−ベンゼン(0.5g、1.12mmol)、CuI、KFの油浴温度120℃の熱混合物に、ヨウ化トリフルオロメチル(0.64g、4.48mmol)を小分けして30分かけて加えた。該反応混合物を4時間加熱してH2O(100ml)中に注いだ。濾過により収集した不溶性固体に塩化メチレンを加えて粉砕し、濾過して濃縮し、1−イソプロピル−5−メトキシ−2−(トルエン−4−スルホニル)−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.45g、100%)を固体として得た。
MeOH(5ml)およびH2O(5ml)中の1−イソプロピル−5−メトキシ−2−(トルエン−4−スルホニル)−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.40g、1.03mmol)およびNaOH(0.5g、12.5mmol)の溶液を、90℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物を3N HClで酸性化して、塩化メチレン中に抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で脱水して、濾過し濃縮して、所望の2−イソプロピル−4−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェノール(0.194g、81%)を油状物として得た。
実施例2の手順のステップ5〜7に従って、2−イソプロピル−4−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェノールを、5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンに変換した。(M+H)=343
種々の経路により送達するための薬学的製剤は、以下の表に示すように製剤化される。これらの表で使用される「有効含有成分」または「有効化合物」は、式(I)の化合物の1種または2種以上を意味する。
約0.025〜0.5パーセントの有効化合物を含有する数種の水性懸濁液が鼻内スプレー用配合物として調製される。この配合物は、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロ−スなどの不活性な含有成分を任意選択で含有する。pHを調節するためには塩酸を加えることができる。鼻内スプレー用配合物は、鼻内スプレーの計量ポンプにより送達することができて、典型的には1回の作動当たり約50〜100マイクロリットルの配合物を送達する。典型的な投薬スケジュールは、4〜12時間毎に2〜4回のスプレーである。
化合物16は、10、20、30、50、100または300mgの化合物16を含有する黄色で、フィルムでコートされた楕円形の錠剤に製剤化されて供給される。錠剤は、表2に記載したUSP/NF公定書規格のラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCまたはヒプロメロース)、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース(Avicel PH102)、およびステアリン酸マグネシウムを用いて製剤化される。錠剤は、Opadry Yellow(Colorcon,Inc.)でフィルムコートされており、子供に開けられないキャップおよびインダクションシールを備えたHDPE瓶中に梱包される。
CHO−K1細胞に、クローン化されたラットP2X3またはヒトP2X2/3の受容体サブユニットをトランスフェクトさせてフラスコで継代接種した。FLIPR実験の18〜24時間前に、細胞をそれらのフラスコから遊離させて、遠心分離して栄養培地中に2.5×105細胞/mlで再懸濁した。細胞を黒色の壁を有する96ウェルのプレート中に50,000細胞/ウェルの密度で等分して、終夜5%CO2中37℃でインキュベートした。実験の日に、細胞をFLIPR緩衝液(カルシウムおよびマグネシウムを含まないハンクス平衡塩類溶液、10mM HEPES、2mM CaCl2、2.5mMプロベネシド;FB)で洗浄した。各ウェルに100μlのFBおよび100μlの蛍光色素Fluo−3AM[2μΜ最終濃度]を入れた。色素を加えて37℃で1時間インキュベーション後に、細胞を4回FBで洗浄して、最終の75μl/ウェルのFBを各ウェルに残した。
Hartleyテンジクネズミを標準的な咳のプロトコルで研究する。簡単に説明すると、テンジクネズミ(N=4〜8/群)を、吸入されたヒスタミンまたはα,β−メチレンATPで予め感作した後に霧化したクエン酸の吸入で処置して、経験のある調査員により観察される咳込みノット(coughing nots)の発生についてモニターする。動物は、ヒスタミンまたはα,β−メチレンATPとそれに続くクエン酸溶液の吸入による刺激の30〜60分前に、媒質(経口または霧化された吸入により)または本発明の化合物(1から100mg/kg(経口)、または増加する霧化濃度で)を与えられる。
慢性の咳における効果的な抗咳機構
証拠により、P2X3受容体は、気道の迷走神経の求心性により発現されて、感覚ニューロンの興奮性亢進を助長することが示唆される。それ故、本発明者らは、慢性の咳(CC)に至る咳反射を媒介する迷走神経の経路の感作におけるP2X3受容体の役割を探究した。突発性/治療抵抗性の慢性の咳における昼間の咳を減少させることにおける化合物16の経口投与の効力を調べるために検討を行った。
Claims (17)
- それを必要とする患者において慢性の咳を治療するための方法であって、有効量の式(I):
R1は、水素または任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シアノまたはアルキルカルボニルである)
の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。 - 慢性の咳が、突発性または治療抵抗性の咳である、請求項1に記載の方法。
- 式(I)の化合物が約600mgで1日に2回投与される、請求項1に記載の方法。
- 式(I)の化合物が約2週間投与される、請求項1に記載の方法。
- 式(I)の化合物が約600mgで1日に2回、約2週間投与される、請求項1に記載の方法。
- 慢性の咳が難治性の慢性の咳である、請求項1に記載の方法。
- 慢性の咳が約75%減少される、請求項1に記載の方法。
- 咳が昼間の咳である、請求項1に記載の方法。
- R1が、水素またはメチルである、請求項1に記載の方法。
- R2が、ハロアルキル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルまたはカルボキシアルキルである、請求項1に記載の方法。
- R2がハロアルキルであり、さらにアルキルがメチルである、請求項1に記載の方法。
- R2がアミノスルホニルである、請求項1に記載の方法。
- R2がカルボキシアルキルである、請求項1に記載の方法。
- R2がアルキルカルボニルである、請求項1に記載の方法。
- 化合物が、
- 化合物が、
- 有効量の式(I):
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020502190A (ja) * | 2016-12-20 | 2020-01-23 | アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | P2x3アンタゴニストの結晶塩および多形 |
WO2020071530A1 (ja) * | 2018-10-05 | 2020-04-09 | 塩野義製薬株式会社 | 慢性咳嗽治療用医薬 |
JP2020534355A (ja) * | 2017-09-18 | 2020-11-26 | べルス・ヘルス・コフ・インコーポレーテッド | 選択的p2x3修飾薬 |
JP2021523886A (ja) * | 2018-04-23 | 2021-09-09 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | フェノキシジアミノピリミジン化合物の新規な合成方法 |
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---|---|---|---|---|
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ES2942711T3 (es) * | 2015-09-29 | 2023-06-06 | Afferent Pharmaceuticals Inc | Moduladores de los receptores P2X3 y P2X2/3 de diaminopirimidina para su uso en el tratamiento de la tos |
US9907795B2 (en) * | 2016-01-08 | 2018-03-06 | Nerre Therapeutics Limited | Method of treatment of chronic cough administering orvepitant in combination with other therapeutic agents |
BR112018069105A2 (pt) * | 2016-03-25 | 2019-01-29 | Afferent Pharmaceuticals Inc | pirimidinas e variantes das mesmas, e usos para tais |
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WO2018111738A1 (en) * | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Afferent Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrazole-pyrimidines, variants thereof, and uses therefore |
CN108904507A (zh) * | 2018-02-11 | 2018-11-30 | 赖英杰 | P2x3受体调节剂苯并咪唑化合物在制备抗呼吸疾病药物中的应用 |
AU2019235887A1 (en) | 2018-03-15 | 2020-10-08 | Danmir Therapeutics, Llc | 3",5"-dialkoxybenzoyl-3'-amino-3'-deoxyadenosine-5'-triphosphates and pharmaceutical uses thereof |
JP2021523201A (ja) | 2018-05-15 | 2021-09-02 | バイエル アクチェンゲゼルシャフトBayer Aktiengesellschaft | 神経線維感作に関連する疾患を治療するための1,3−チアゾール−2−イル置換ベンズアミド |
KR20210009341A (ko) * | 2018-05-15 | 2021-01-26 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | 신경 섬유 감작과 연관된 질환의 치료를 위한 1,3-티아졸-2-일 치환된 벤즈아미드 |
US20200022974A1 (en) * | 2018-07-23 | 2020-01-23 | Trevi Therapeutics, Inc. | Treatment of chronic cough, breathlessness and dyspnea |
EP3964500A4 (en) * | 2019-04-30 | 2022-12-21 | Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. | SALT OF DIAMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR SOLID FORM, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE |
WO2020221274A1 (zh) * | 2019-04-30 | 2020-11-05 | 北京泰德制药股份有限公司 | 二氨基嘧啶类化合物治疗咳嗽的方法 |
CN117843615A (zh) | 2019-09-19 | 2024-04-09 | 盐野义制药株式会社 | 1,3,5-三嗪衍生物或其溶剂合物的晶体及其制造方法 |
CN111635368B (zh) * | 2020-06-12 | 2021-06-29 | 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 | 一种胺化合物的制备方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008507368A (ja) * | 2004-07-22 | 2008-03-13 | デュスカ サイエンティフィック カンパニー | 肺疾患を診断、モニタリングおよび治療するための方法 |
JP2009507000A (ja) * | 2005-09-01 | 2009-02-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x3およびp2x2/3モジュレーターとしてのジアミノピリミジン |
JP2009506997A (ja) * | 2005-09-01 | 2009-02-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アリールオキシジアミノピリミジンの合成方法 |
JP2009506999A (ja) * | 2005-09-01 | 2009-02-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x3及びp2x2/3調節因子としてのジアミノピリジン |
JP2009513565A (ja) * | 2005-09-01 | 2009-04-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x3およびp2x2/3モジュレーターとしてのジアミノピリミジン |
JP2010505790A (ja) * | 2006-10-04 | 2010-02-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | フェノキシジアミノピリミジン誘導体の合成方法 |
WO2013118855A1 (ja) * | 2012-02-09 | 2013-08-15 | 塩野義製薬株式会社 | 複素環および炭素環誘導体 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005095359A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-10-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 antagonists |
WO2008104474A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines |
CR20160093A (es) | 2013-08-23 | 2016-08-26 | Afferent Pharmaceuticals Inc | Moduladores del receptor p2x3 y p2x2/3 de diaminopiridina para el tratamiento de la tos aguda, sub aguda o cronica |
US9133647B2 (en) * | 2013-10-11 | 2015-09-15 | Nexkey, Inc. | NFC or BLE based contactless lock with charge monitoring of its energy storage |
-
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2018
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2022
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008507368A (ja) * | 2004-07-22 | 2008-03-13 | デュスカ サイエンティフィック カンパニー | 肺疾患を診断、モニタリングおよび治療するための方法 |
JP2009507000A (ja) * | 2005-09-01 | 2009-02-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x3およびp2x2/3モジュレーターとしてのジアミノピリミジン |
JP2009506997A (ja) * | 2005-09-01 | 2009-02-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アリールオキシジアミノピリミジンの合成方法 |
JP2009506999A (ja) * | 2005-09-01 | 2009-02-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x3及びp2x2/3調節因子としてのジアミノピリジン |
JP2009513565A (ja) * | 2005-09-01 | 2009-04-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x3およびp2x2/3モジュレーターとしてのジアミノピリミジン |
JP2010505790A (ja) * | 2006-10-04 | 2010-02-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | フェノキシジアミノピリミジン誘導体の合成方法 |
WO2013118855A1 (ja) * | 2012-02-09 | 2013-08-15 | 塩野義製薬株式会社 | 複素環および炭素環誘導体 |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
DIRK ADRIAENSEN. ET AL.: "Functional Morphology of Pulmonary Neuroepithelial Bodies: Extremely Complex Airway Receptors", THE ANATOMICAL RECORD PART A 207A, JPN6018014869, 5 September 2002 (2002-09-05), pages 25 - 40, ISSN: 0004040896 * |
INGE BROUNS. ET AL.: "Intraepithelial Vagal Sensory Nerve Terminals in Rat Pulmonary Neuroepithelial Bodies Express P2X3 R", AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY CELL AND MOLECULAR BIOLOGY, vol. 23, JPN6018014865, 27 February 2000 (2000-02-27), pages 52 - 61, ISSN: 0004040893 * |
JOEL R GEVER. ET AL.: "AF-353, a novel, potent and orally bioavailable P2X3/P2X2/3 receptor antagonist", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 160, JPN6018014858, 5 February 2010 (2010-02-05), pages 1387 - 1398, ISSN: 0003950756 * |
JUNZO KAMEI. ET AL.: "Involvement of P2X receptor subtypes in ATP-induced enhancement of the cough reflex sensitivity", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 528, JPN6018014863, 21 October 2005 (2005-10-21), pages 158 - 161, ISSN: 0004040892 * |
MICHAEL F. JARVIS. ET AL.: "A-317491, a novel potent and selective non-nucleotide antagonist of P2X3 and P2X2/3 receptors, reduc", PNAS, vol. 99, no. 26, JPN6018014868, 24 December 2002 (2002-12-24), pages 17179 - 17184, XP008113908, ISSN: 0004040895, DOI: 10.1073/pnas.252537299 * |
OZEN K. ET AL.: "Effects of Aerosolized Adenosine 5'-Triphosphate vs Adenosine 5'-Monophosphate on Dyspnea and Airway", CHEST, vol. 128, no. 4, JPN6018014866, 5 April 2005 (2005-04-05), pages 1905 - 1909, ISSN: 0004040894 * |
PETER J. BARNES: "The problem of cough and development of novel antitussives", PULMONARY PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS, vol. 20, JPN6018014860, 6 November 2006 (2006-11-06), pages 416 - 422, ISSN: 0003950757 * |
日薬理誌, 2008, VOL.131, P.429-433, JPN6018051741, ISSN: 0003950758 * |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7210348B2 (ja) | 2013-08-23 | 2023-01-23 | アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 急性、亜急性または慢性の咳を治療するためのジアミノピリミジンp2x3およびp2x2/3受容体モジュレーター |
JP2020502190A (ja) * | 2016-12-20 | 2020-01-23 | アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | P2x3アンタゴニストの結晶塩および多形 |
JP2020534355A (ja) * | 2017-09-18 | 2020-11-26 | べルス・ヘルス・コフ・インコーポレーテッド | 選択的p2x3修飾薬 |
JP7242681B2 (ja) | 2017-09-18 | 2023-03-20 | べルス・ヘルス・コフ・インコーポレーテッド | 選択的p2x3修飾薬 |
JP2021523886A (ja) * | 2018-04-23 | 2021-09-09 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | フェノキシジアミノピリミジン化合物の新規な合成方法 |
WO2020071530A1 (ja) * | 2018-10-05 | 2020-04-09 | 塩野義製薬株式会社 | 慢性咳嗽治療用医薬 |
JP6725188B1 (ja) * | 2018-10-05 | 2020-07-15 | 塩野義製薬株式会社 | 慢性咳嗽治療用医薬 |
KR20210064273A (ko) * | 2018-10-05 | 2021-06-02 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 만성 해수 치료용 의약 |
AU2019353424B2 (en) * | 2018-10-05 | 2022-12-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Medicine for treating chronic cough |
KR102613204B1 (ko) | 2018-10-05 | 2023-12-12 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 만성 해수 치료용 의약 |
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