KR102613204B1 - 만성 해수 치료용 의약 - Google Patents
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Abstract
만성 해수를 치료하기 위한 의약 조성물로서, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는 의약 조성물을 제공한다.
식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 만성 해수를 치료하기 위한 의약 조성물.
식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 만성 해수를 치료하기 위한 의약 조성물.
Description
본 발명은, P2X 수용체, 특히 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체가 관여하는 질환의 치료에 관한 것이다. 특히, 만성 해수(咳嗽), 급성 해수 또는 천연성(遷延性) 해수의 기침을 치료하기 위한, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체 안타고니스트를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
해수는, 담이나 기도 내의 이물을 객출하기 위한 생체 방어 반사의 하나이지만, 과잉으로 계속되면 생활의 질(quality of life; QOL)의 저하를 초래한다. 일본 호흡기학회가 작성한 해수에 관한 가이드라인에서는, 만성 해수는 8주간 이상 계속하는 기침이라고 정의되어 있다(비특허문헌 1). 만성 해수의 원인 질환으로서는, 일본에서는 기침 천식, 아토피 해수, 위 식도 역류증, 부비강 기관지 증후군의 빈도가 높다고 여겨지지만, 원인 질환이 복수인 경우나, 원인 불명의 것(특발성)도 포함된다(비특허문헌 1-4). 일본에 있어서의 만성 해수의 유병률은, 보고에 따라 상이하지만 2%∼10% 정도라고 여겨지고 있다(비특허문헌 3, 5-8).
만성 해수에 대해서 승인된 약제는 존재하지 않는다. 해수 치료에 있어서는, 가능한 한 원인 질환을 지켜보고, 원인에 따른 특이적인 치료를 행하는 것이 기본이 되지만(비특허문헌 1), 환자의 체력의 소모나 QOL의 향상을 목적으로 하여, 비특이적인 진해 치료약인 코데인이나 덱스트로메토르판 등이 사용된다(비특허문헌 1). 그러나, 중추성의 진해약은 생체 방어 기구로서 필요한 기침도 억제하고, 변비나 졸음 등의 부작용의 발현도 적지 않기 때문에(비특허문헌 2), 유효하고 안전하며 장기 투여 가능한 약제가 요망되고 있다(비특허문헌 1).
ATP는 세포 내의 에너지 기질로서뿐만 아니라 세포 외에 있어서 정보 전달 물질로서 기능하여, 인간이나 동물에게 국소 투여하면 통증을 야기하는 것(비특허문헌 9) 및 인간에서 ATP의 흡입에 의해 기침 반사가 유발되는 것(비특허문헌 10-12)이 알려져 있다. 퓨린 수용체 중, ATP를 리간드로 하는 이온 채널 공액형 서브타입은 P2X 수용체로 불리고, P2X1∼P2X7의 7개의 서브타입이 알려져 있다(비특허문헌 13). 이 중, P2X3 수용체는, 지각 수용 및 전달에 관련되는 C 섬유 및 Aδ 섬유를 가지는 소형 일차 구심성 신경에 주로 발현되고 있어, 동 수용체는 기침 반사 및 동통에의 강한 관여가 시사되어 있다.
P2X3 수용체 활성화에 의한 기침 반사 촉진의 메커니즘은 이하와 같이 생각되고 있다. 기도 벽 표층에 분포하는 지각 신경 종말(Aδ 또는 C 섬유)이 기계적 혹은 화학적으로 자극되면, ATP 등의 메디에이터가 방출되어, 이들에 의한 P2X3 수용체의 활성화·감작이 보인다. P2X3 수용체의 활성화에 의해 생긴 시그널은, 주로, 미주 신경 가지인 하신경절(절상(節狀) 신경절)의 신경 발화를 개재시켜 연수의 기침 중추에 전달되어, 기침 반응이 야기된다고 생각된다.
인간, 래트 및 마우스의 기관지 C 섬유·하신경절 세포에 있어서 P2X3 수용체의 발현이 보고되어 있다(비특허문헌 14-17). 또한 모르모트의 폐 조직을 이용한 전기생리학적 검토에 있어서, 주로 폐·기관지 등 하기도로부터 투사를 받는 하신경절의 신경 섬유에 있어서의 활동 전위가 ATP 또는 P2X3 수용체 선택적 아고니스트인 αβ-methylene ATP의 폐 조직에의 처치로 생기는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 18). 또, 이 활동 전위가, P2X 수용체 안타고니스트인 TNP-ATP 및 P2X3 수용체 선택적 저해제인 툴 화합물 AF-353에 의해 거의 완전히 억제되는 것이 보고되어 있어(비특허문헌 19), 기침 반사 기구에는 ATP-P2X3 수용체 시그널이 관여하는 것이 시사되어 있다.
인간에 있어서도 ATP의 흡입에 의해 기침 반사가 유발되는 것이 알려져 있다(비특허문헌 10-12). 또한 기침 증상을 수반하는 질환으로서 알려진 특발성 폐섬유증 환자나 급성 호산구성 폐렴 환자의 기관지 폐포 세정액에서는, 건강 성인과 비교하여 높은 ATP량이 인정되는 것이 보고되어 있어(비특허문헌 20, 21), 인간에 있어서도 ATP는 기침을 유발하는 중요한 메디에이터의 하나인 것이 시사된다. 또, 만성 해수나 천식 및 만성 폐색성 폐질환 환자에 있어서의 ATP 흡입 유발의 기침 반사 횟수는, 건강 성인과 비교하여 보다 많이 인정되는 것으로부터(비특허문헌 10-12), 기침 증상을 수반하는 질환에 있어서는, ATP에 대한 감수성이 항진되고 있는 것도 시사된다.
또한, 특허문헌 1에는, P2X3/P2X2/3 수용체 선택적 안타고니스트인 (5-({(3-페녹시벤질)[(1S)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌일]아미노}카보닐)-1,2,4-벤젠트라이카복실산(A-317491)이 α,βmATP에 의한 폐 미주 신경 구심성 C 및 A 섬유의 활성을 저해하여, 폐질환(예를 들면, 천식이나 만성 폐색성 폐질환)의 치료에 유효하다는 것이 시사되어 있지만, 인간에 대한 해수 치료의 유효성에 대해서는 기재되어 있지 않다.
한편, 비특허문헌 22에는, P2X3 및 P2X2/3 안타고니스트인 AF-219(Gefapixant)의 제2상 임상 시험 결과가 보고되어 있고, 만성 해수 환자에 있어서, 일중(日中)의 기침의 빈도가 플라세보군과 비교하여 75% 감소했음이 기재되어 있다. 또한, AF-219 투여 환자에 있어서, 유해 사상으로서, 미각 이상(Dysgeusia)이 88%(24예 중 21예), 미각 감퇴(Hypogeusia)가 54%(24예 중 13예) 확인되어, 모든 환자에 있어서 어느 미각에 관한 장애가 발현되고 있었음이 보고되어 있다. 또한, 치험 참가자 중 6명은, 미각 장애(미각 감퇴 또는 미각 이상)에 의해 치험을 중지했음이 보고되어 있다.
또한, ClinicalTrials.gov에는, AF-219(MK-7264, Gefapixant)의 치험 프로토콜 및 그 결과가 다수 등록되어 있고, 예를 들면, 식별 번호 NCT02612610에는, 367명의 후보 환자 중, 253명을, 플라세보, 7.5mg, 20mg 또는 50mg의 AF-219의 1일 2회 경구 투여군에 무작위화 할당하여, 12주간 후의 치료 효과를 확인한 결과가 공표되어 있다. 당해 결과 중, 유해 사상의 하나로서, 예를 들면, 미각 이상(Dysgeusia)이 각 용량군에서 9.52%(7.5mg 투여군, 63예 중 6예), 33.33%(20mg 투여군, 63예 중 21예), 47.62%(50mg 투여군, 63예 중 30예) 확인되었음이 공표되어 있다. 또한, 이들 치험 결과의 일부에 대해서는, 특허문헌 2, 3 및 비특허문헌 25에도 기재되어 있다.
비특허문헌 23에는, P2X2 녹아웃 마우스, P2X3 녹아웃 마우스, 및 P2X2/P2X3의 더블 녹아웃 마우스에 대한 미각 관능 평가 결과가 공표되어 있다.
P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트로서는, 이미다조피리딘 화합물(특허문헌 4)이나 싸이아졸 치환 벤즈아마이드 화합물(특허문헌 5) 등이 알려져 있다. 또한, ClinicalTrials.gov에는, BLU-5937이라는 P2X3 수용체 안타고니스트를 이용한, 만성 해수 치료의 임상 시험이 행해지고 있음이 공표되어 있다.
2018년 11월 20일에, BLU-5937의 제1상 임상 시험 결과가, Bellus사의 홈페이지에 공개되었다. 단회 투여 시 및 반복 투여 시의 미각에 관한 유해 사상이 개시되어 있고, 100mg(n=16)에 있어서, 미각 변화가 1예(6.3%), 400mg(n=16)에 있어서, 미각 변화가 6예(37.5%), 부분 미각 상실이 1예(6.25%), 800mg(n=8)에 있어서, 미각 변화가 5예(62.5%), 부분 미각 상실이 1예(12.5%), 1200mg(n=8)에 있어서, 미각 변화가 2예(25%) 확인되었다. 또한, 모든 미각에 관한 유해 사상은, 일시적이고 산발성이며, 1예는 중간 정도이고, 나머지의 예 수는 경도였음이 공표되어 있다. 또한, 비특허문헌 24에는, BLU-5937의 인간, 래트 및 모르모트의 P2X3 및 P2X2/3 수용체에 대한 활성 및 선택성이 개시되어 있지만, 그 화학 구조식에 대해서는 공표되어 있지 않다.
또, ClinicalTrials.gov에는, BAY-1817080 및 BAY-1902607이라는 P2X3 수용체 안타고니스트를 이용한, 만성 해수 치료의 임상 시험이 행해지고 있음이 공표되어 있다. 2019년 7월 25일에, BAY-1817080의 제1/2a상 임상 시험 결과에 있어서, 24시간당의 기침 횟수의 감소가 확인되었다고 Evotec사의 홈페이지에 공개되었다. 그러나, 기침의 감소율에 대해서는 밝혀져 있지 않고, 또한 미각에 관한 유해 사상의 비율에 대해서도 공표되어 있지 않다. 더욱이, BAY-1817080의 화학 구조식에 대해서도 공표되어 있지 않다. 또한, BAY-1902607에 대해서는, 임상 결과 및 화학 구조식에 대해서는 공표되어 있지 않다.
또한, 특허문헌 6에는, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트 활성을 나타내는 화합물이 다수 개시되어 있고, 예를 들면, 신경 장애성 동통 등의 통증, 만성 폐색성 폐질환, 천식, 기관지 경련 및 만성 해수 등의 치료나 증상의 완화 또는 예방에 유효하다고 기재되어 있다. 그러나, 만성 폐색성 폐질환, 천식, 기관지 경련 및 만성 해수 등의 치료 효과에 관한 구체적인 기재는 없다.
이상과 같이, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트에 의한 만성 해수 치료의 개발은 진행되고 있지만, 인간에 있어서 유효성이 있고, 또한 미각에 관한 부작용(예: 미각 이상, 미각 감퇴, 미각 소실 등)이 없는 약제는 아직 발견되어 있지 않다. 따라서, 만성 해수에 대한 치료 효과를 가짐과 함께, 미각에 관한 부작용이 없거나 또는 미각에 관한 부작용이 경감된 안전한 약물의 개발이 요망되고 있다.
일본 호흡기학회 해수에 관한 가이드라인 제2판 작성 위원회, 해수에 관한 가이드라인 제2판, 2012년
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본 발명의 과제는, 우수한 P2X3 수용체 안타고니스트 활성을 갖고, 미각에 관한 부작용을 수반하지 않거나, 또는 미각에 관한 부작용이 경감된, 만성 해수 치료를 위한 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 검토를 거듭한 결과, 특허문헌 6에 기재된 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트 중, 특정 화합물(화합물 I-127)이 우수한 P2X3 수용체 안타고니스트 활성을 가져, 인간의 임상 유효성이 기대되고, 또한 실질적으로 미각에 관한 부작용을 수반하지 않는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은, 이하의 (1)∼(4), (4-a)∼(4-t), (4-n'), (4A)∼(4E), (5)∼(8), (8-a)∼(8-t), (8-n'), (8A)∼(8E), (9)∼(12), (12-a)∼(12-t), (12-n'), (12A)∼(12E), (13)∼(16), (16-a)∼(16-t), (16-n'), (16A)∼(16E), (17)∼(23), (23-a)∼(23-t), (23-n'), (24), (24B)∼(24E) 및 (25)∼(29)에 관한 것이다.
(1)
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 만성 해수를 치료하기 위한, 의약 조성물.
(2)
만성 해수가 난치성의 만성 해수인, 상기 항목(1)에 기재된 의약 조성물.
(3)
상기 의약 조성물의 투여에 의해 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(1) 또는 (2)에 기재된 의약 조성물.
(4)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-a)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-b)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-c)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-d)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-e)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-f)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-g)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-h)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-i)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-j)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-k)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-l)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-m)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-n)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-n')
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-o)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-p)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-q)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-r)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-s)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4-t)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4A)
1일에 1회 투여되는, 상기 항목(1)∼(4), (4-a)∼(4-t) 및 (4-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4B)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1)∼(4), (4-a)∼(4-t) 및 (4-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4C)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1)∼(4), (4-a)∼(4-t) 및 (4-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4D)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1)∼(4), (4-a)∼(4-t) 및 (4-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(4E)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1)∼(4), (4-a)∼(4-t) 및 (4-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(5)
만성 해수의 치료 방법으로서, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 만성 해수의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 만성 해수의 치료 방법.
(6)
만성 해수가 난치성의 만성 해수인, 상기 항목(5)에 기재된 치료 방법.
(7)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(5) 또는 (6)에 기재된 치료 방법.
(8)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-a)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-b)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-c)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-d)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-e)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-f)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-g)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-h)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-i)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-j)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-k)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-l)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-m)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-n)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-n')
1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-o)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-p)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-q)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-r)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-s)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8-t)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(5)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8A)
1일에 1회 투여되는, 상기 항목(5)∼(8), (8-a)∼(8-t) 및 (8-n') 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8B)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(5)∼(8), (8-a)∼(8-t) 및 (8-n') 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8C)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(5)∼(8), (8-a)∼(8-t) 및 (8-n') 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8D)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(5)∼(8), (8-a)∼(8-t) 및 (8-n') 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8E)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(5)∼(8), (8-a)∼(8-t) 및 (8-n') 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(9)
만성 해수 치료용 의약을 제조하기 위한, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
(10)
만성 해수가 난치성의 만성 해수인, 상기 항목(9)에 기재된 사용.
(11)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(9) 또는 (10)에 기재된 사용.
(12)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-a)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-b)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-c)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-d)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-e)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-f)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-g)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-h)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-i)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-j)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-k)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-l)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-m)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-n)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-n')
1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-o)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-p)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-q)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-r)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-s)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12-t)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(9)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12A)
1일에 1회 투여되는, 상기 항목(9)∼(12), (12-a)∼(12-t) 및 (12-n') 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12B)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(9)∼(12), (12-a)∼(12-t) 및 (12-n') 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12C)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(9)∼(12), (12-a)∼(12-t) 및 (12-n') 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12D)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(9)∼(12), (12-a)∼(12-t) 및 (12-n') 중 어느 하나에 기재된 사용.
(12E)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(9)∼(12), (12-a)∼(12-t) 및 (12-n') 중 어느 하나에 기재된 사용.
(13)
만성 해수의 치료를 위해서 사용하는, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(14)
만성 해수가 난치성의 만성 해수인, 상기 항목(13)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(15)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(13) 또는 (14)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-a)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-b)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-c)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-d)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-e)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-f)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-g)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-h)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-i)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-j)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-k)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-l)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-m)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-n)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-n')
1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-o)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-p)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-q)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-r)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-s)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16-t)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(13)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16A)
1일에 1회 투여되는, 상기 항목(13)∼(16), (16-a)∼(16-t) 및 (16-n') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16B)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(13)∼(16), (16-a)∼(16-t) 및 (16-n') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16C)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(13)∼(16), (16-a)∼(16-t) 및 (16-n') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16D)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(13)∼(16), (16-a)∼(16-t) 및 (16-n') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16E)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(13)∼(16), (16-a)∼(16-t) 및 (16-n') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(17)
인간 P2X3 수용체 저해 활성이 인간 P2X2 /3 수용체 저해 활성과 비교하여 200배 이상인 선택성을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 인간에서 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 만성 해수를 치료하기 위한, 의약 조성물.
(18)
만성 해수 치료 효과를 갖는 다른 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트와 비교하여, 치료에 관련되는 부작용인 미각 장애가 저감된, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(19)
만성 해수 치료 효과를 갖는 다른 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트가 Gefapixant인, 상기 항목(18)에 기재된 의약 조성물.
(20)
만성 해수 치료 효과를 갖는 다른 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트가 BLU-5937인, 상기 항목(18)에 기재된 의약 조성물.
(21)
만성 해수 치료 효과를 갖는 다른 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트가 BAY-1817080인, 상기 항목(18)에 기재된 의약 조성물.
(22)
만성 해수 치료 효과를 갖는 다른 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트가 BAY-1902607인, 상기 항목(18)에 기재된 의약 조성물.
(23)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(16)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-a)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-b)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-c)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-d)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-e)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-f)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-g)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-h)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-i)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-j)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-k)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-l)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-m)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-n)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-n')
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-o)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-p)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-q)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-r)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-s)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23-t)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(18)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(24)
1일에 1회 투여되는, 상기 항목(18)∼(23), (23-a)∼(23-t) 및 (23-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(24B)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(18)∼(23), (23-a)∼(23-t) 및 (23-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(24C)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(18)∼(23), (23-a)∼(23-t) 및 (23-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(24D)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(18)∼(23), (23-a)∼(23-t) 및 (23-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(24E)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(18)∼(23), (23-a)∼(23-t) 및 (23-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(25)
만성 해수의 치료에 있어서 사용하기 위한 의약 조성물로서, 상기 의약 조성물이, 다른 만성 해수의 치료약과 비교하여, 치료에 관련되는 부작용인 미각 장애의 저감을 가져오는, 의약 조성물.
(26)
다른 만성 해수의 치료약이 Gefapixant인, 상기 항목(25)에 기재된 의약 조성물.
(27)
다른 만성 해수의 치료약이 BAY-1817080인, 상기 항목(25)에 기재된 의약 조성물.
(28)
다른 만성 해수의 치료약이 BAY-1902607인, 상기 항목(25)에 기재된 의약 조성물.
(29)
인간 P2X3 수용체 저해 활성이 인간 P2X2 /3 수용체 저해 활성과 비교하여 200배 이상인 선택성을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 상기 항목(25)∼(28) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
상기 기침은 기침 증상의 계속 기간에 관계없이, 주간(晝間)의 기침 및/또는 야간의 기침을 포함한다. 또, 기침은 습성의 기침 및 건성의 기침을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 상기 항목에 기재된 만성의 기침은, 특발성(원인 불명) 또는 치료 저항성의 기침을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 상기 항목에 기재된 만성의 기침은, 난치성, 원인 불명, 특발성의 기침을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의한 실질적으로 미각 장애의 부작용이 경감된 만성 해수 치료용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 만성의 기침의 횟수가 약 31% 감소되는, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 만성 해수를 치료하기 위한, 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 24시간의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 만성 해수를 치료하기 위한, 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 만성의 기침의 횟수가 약 32% 감소되는, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 만성 해수를 치료하기 위한, 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 일중 시간대의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 만성 해수를 치료하기 위한, 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 야간 시간대의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 만성 해수를 치료하기 위한, 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 만성의 기침의 횟수가 약 31% 감소되는, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 만성 해수의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 만성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 24시간의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 만성 해수의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 만성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 만성의 기침의 횟수가 약 32% 감소되는, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 만성 해수의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 만성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 일중 시간대의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 만성 해수의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 만성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 야간 시간대의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 만성 해수의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 만성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 만성의 기침의 횟수가 약 31% 감소되는, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 24시간의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 만성의 기침의 횟수가 약 32% 감소되는, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 일중 시간대의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 야간 시간대의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 함유하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 만성 해수 치료용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 투여하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 만성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 투여하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 함유하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 만성 해수 치료용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 투여하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 만성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 투여하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 함유하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 만성 해수 치료용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 투여하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 만성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 투여하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
또한, 본 발명은, 이하의 (101)∼(104), (104-a)∼(104-t), (104-n'), (104A)∼(104E), (105)∼(108), (108-a)∼(108-t), (108-n'), (108A)∼(108E), (109)∼(112), (112-a)∼(112-t), (112-n'), (112A)∼(112E), (113)∼(116), (116-a)∼(116-t), (116-n') 및 (116A)∼(116E)에 관한 것이다.
(101)
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 급성 해수를 치료하기 위한, 의약 조성물.
(102)
급성 해수가 난치성의 급성 해수인, 상기 항목(101)에 기재된 의약 조성물.
(103)
상기 의약 조성물의 투여에 의해 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(104)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-a)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-b)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-c)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-d)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-e)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-f)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-g)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-h)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-i)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-j)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-k)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-l)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-m)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-n')
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-n)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-o)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-p)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-q)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-r)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-s)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104-t)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(101)∼(103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104A)
1일에 1회 투여되는, 상기 항목(101)∼(104), (104-a)∼(104-t) 및 (104-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104B)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(101)∼(104), (104-a)∼(104-t) 및 (104-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104C)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(101)∼(104), (104-a)∼(104-t) 및 (104-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104D)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(101)∼(104), (104-a)∼(104-t) 및 (104-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104E)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(101)∼(104), (104-a)∼(104-t) 및 (104-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(105)
급성 해수의 치료 방법으로서, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 급성 해수의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 급성 해수의 치료 방법.
(106)
급성 해수가 난치성의 급성 해수인, 상기 항목(105)에 기재된 치료 방법.
(107)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(105) 또는 (106)에 기재된 치료 방법.
(108)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-a)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-b)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-c)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-d)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-e)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-f)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-g)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-h)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-i)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-j)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-k)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-l)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-m)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-n)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-n')
1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-o)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-p)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-q)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-r)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-s)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108-t)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(105)∼(107) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108A)
1일에 1회 투여되는, 상기 항목(105)∼(108), (108-a)∼(108-t) 및 (108-n') 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108B)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(105)∼(108), (108-a)∼(108-t) 및 (108-n') 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108C)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(105)∼(108), (108-a)∼(108-t) 및 (108-n') 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108D)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(105)∼(108), (108-a)∼(108-t) 및 (108-n') 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(108E)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(105)∼(108), (108-a)∼(108-t) 및 (108-n') 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(109)
급성 해수 치료용 의약을 제조하기 위한, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
(110)
급성 해수가 난치성의 급성 해수인, 상기 항목(109)에 기재된 사용.
(111)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(109) 또는 (110)에 기재된 사용.
(112)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-a)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-b)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-c)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-d)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-e)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-f)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-g)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-h)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-i)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-j)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-k)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-l)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-m)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-n)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-n')
1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-o)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-p)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-q)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-r)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-s)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112-t)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(109)∼(111) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112A)
1일에 1회 투여되는, 상기 항목(109)∼(112), (112-a)∼(112-t) 및 (112-n') 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112B)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(109)∼(112), (112-a)∼(112-t) 및 (112-n') 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112C)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(109)∼(112), (112-a)∼(112-t) 및 (112-n') 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112D)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(109)∼(112), (112-a)∼(112-t) 및 (112-n') 중 어느 하나에 기재된 사용.
(112E)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(109)∼(112), (112-a)∼(112-t) 및 (112-n') 중 어느 하나에 기재된 사용.
(113)
급성 해수의 치료를 위해서 사용하는, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(114)
급성 해수가 난치성의 급성 해수인, 상기 항목(113)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(115)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(113) 또는 (114)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-a)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-b)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-c)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-d)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-e)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-f)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-g)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-h)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-i)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-j)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-k)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-l)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-m)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-n)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-n')
1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-o)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-p)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-q)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-r)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-s)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116-t)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(113)∼(115) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116A)
1일에 1회 투여되는, 상기 항목(113)∼(116), (116-a)∼(116-t) 및 (116-n') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116B)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(113)∼(116), (116-a)∼(116-t) 및 (116-n') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116C)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(113)∼(116), (116-a)∼(116-t) 및 (116-n') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116D)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(113)∼(116), (116-a)∼(116-t) 및 (116-n') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(116E)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(113)∼(116), (116-a)∼(116-t) 및 (116-n') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
상기 기침은 기침 증상의 계속 기간에 관계없이, 주간의 기침 및/또는 야간의 기침을 포함한다. 또, 기침은 습성의 기침 및 건성의 기침을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 상기 항목에 기재된 급성의 기침은, 특발성(원인 불명) 또는 치료 저항성의 기침을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 상기 항목에 기재된 급성의 기침은, 난치성, 원인 불명, 특발성의 기침을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 실질적으로 식(I)로 표시되는 화합물의 투여에 의한 미각 장애의 부작용이 경감된 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의한 실질적으로 미각 장애의 부작용이 경감된 급성 해수 치료용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 24시간의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 급성 해수를 치료하기 위한, 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 일중 시간대의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 급성 해수를 치료하기 위한, 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 야간 시간대의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 급성 해수를 치료하기 위한, 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 24시간의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 급성 해수의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 급성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 일중 시간대의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 급성 해수의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 급성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 야간 시간대의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 급성 해수의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 급성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 24시간의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 일중 시간대의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 야간 시간대의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 함유하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 급성 해수 치료용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 투여하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 급성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 투여하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 함유하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 급성 해수 치료용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 투여하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 급성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 투여하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 함유하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 급성 해수 치료용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 투여하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 급성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 투여하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
나아가서는, 본 발명은, 이하의 (1001)∼(1004), (1004-a)∼(1004-t), (1004-n'), (1004A)∼(1004E), (1005)∼(1008), (1008-a)∼(1008-t), (1008-n'), (1008A)∼(1008E), (1009)∼(1012), (1012-a)∼(1012-t), (1012-n'), (1012A)∼(1012E), (1013)∼(1016), (1016-a)∼(1016-t), (1016-n') 및 (1016A)∼(1016E)에 관한 것이다.
(1001)
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 천연성 해수를 치료하기 위한, 의약 조성물.
(1002)
천연성 해수가 난치성의 천연성 해수인, 상기 항목(1001)에 기재된 의약 조성물.
(1003)
상기 의약 조성물의 투여에 의해 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(1001) 또는 (1002)에 기재된 의약 조성물.
(1004)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-a)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-b)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-c)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-d)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-e)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-f)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-g)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-h)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-i)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-j)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-k)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-l)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-m)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-n)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-n')
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-o)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-p)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-q)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-r)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-s)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004-t)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(1001)∼(1003) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004A)
1일에 1회 투여되는, 상기 항목(1001)∼(1004), (1004-a)∼(1004-t) 및 (1004-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004B)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1001)∼(1004), (1004-a)∼(1004-t) 및 (1004-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004C)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1001)∼(1004), (1004-a)∼(1004-t) 및 (1004-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004D)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1001)∼(1004), (1004-a)∼(1004-t) 및 (1004-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1004E)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1001)∼(1004), (1004-a)∼(1004-t) 및 (1004-n') 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(1005)
천연성 해수의 치료 방법으로서, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 천연성 해수의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 천연성 해수의 치료 방법.
(1006)
천연성 해수가 난치성의 천연성 해수인, 상기 항목(1005)에 기재된 치료 방법.
(1007)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(1005) 또는 (1006)에 기재된 치료 방법.
(1008)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-a)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-b)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-c)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-d)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-e)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-f)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-g)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-h)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-i)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-j)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-k)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-l)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-m)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-n)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-n')
1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-o)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-p)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-q)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-r)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-s)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008-t)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(1005)∼(1007) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008A)
1일에 1회 투여되는, 상기 항목(1005)∼(1008), (1008-a)∼(1008-t) 및 (1008-n') 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008B)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1005)∼(1008), (1008-a)∼(1008-t) 및 (1008-n') 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008C)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1005)∼(1008), (1008-a)∼(1008-t) 및 (1008-n') 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008D)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1005)∼(1008), (1008-a)∼(1008-t) 및 (1008-n') 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1008E)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1005)∼(1008), (1008-a)∼(1008-t) 및 (1008-n') 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(1009)
천연성 해수 치료용 의약을 제조하기 위한, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
(1010)
천연성 해수가 난치성의 천연성 해수인, 상기 항목(1009)에 기재된 사용.
(1011)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(1009) 또는 (1010)에 기재된 사용.
(1012)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-a)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-b)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-c)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-d)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-e)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-f)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-g)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-h)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-i)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-j)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-k)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-l)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-m)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-n)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-n')
1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-o)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-p)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-q)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-r)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-s)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012-t)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(1009)∼(1011) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012A)
1일에 1회 투여되는, 상기 항목(1009)∼(1012), (1012-a)∼(1012-t) 및 (1012-n') 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012B)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1009)∼(1012), (1012-a)∼(1012-t) 및 (1012-n') 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012C)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1009)∼(1012), (1012-a)∼(1012-t) 및 (1012-n') 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012D)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1009)∼(1012), (1012-a)∼(1012-t) 및 (1012-n') 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1012E)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1009)∼(1012), (1012-a)∼(1012-t) 및 (1012-n') 중 어느 하나에 기재된 사용.
(1013)
천연성 해수의 치료를 위해서 사용하는, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1014)
천연성 해수가 난치성의 천연성 해수인, 상기 항목(1013)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1015)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 상기 항목(1013) 또는 (1014)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-a)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-b)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-c)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-d)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-e)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-f)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-g)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-h)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-i)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-j)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-k)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-l)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-m)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-n)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-n')
1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-o)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-p)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-q)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-r)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-s)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016-t)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(1013)∼(1015) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016A)
1일에 1회 투여되는, 상기 항목(1013)∼(1016), (1016-a)∼(1016-t) 및 (1016-n') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016B)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1013)∼(1016), (1016-a)∼(1016-t) 및 (1016-n') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016C)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1013)∼(1016), (1016-a)∼(1016-t) 및 (1016-n') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016D)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1013)∼(1016), (1016-a)∼(1016-t) 및 (1016-n') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1016E)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1013)∼(1016), (1016-a)∼(1016-t) 및 (1016-n') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
상기 기침은 기침 증상의 계속 기간에 관계없이, 주간의 기침 및/또는 야간의 기침을 포함한다. 또, 기침은 습성의 기침 및 건성의 기침을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 상기 항목에 기재된 천연성의 기침은, 특발성(원인 불명) 또는 치료 저항성의 기침을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 상기 항목에 기재된 천연성의 기침은, 난치성, 원인 불명, 특발성의 기침을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 실질적으로 식(I)로 표시되는 화합물의 투여에 의한 미각 장애의 부작용이 경감된 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의한 실질적으로 미각 장애의 부작용이 경감된 천연성 해수 치료용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 24시간의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 천연성 해수를 치료하기 위한, 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 일중 시간대의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 천연성 해수를 치료하기 위한, 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 야간 시간대의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 천연성 해수를 치료하기 위한, 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 24시간의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 천연성 해수의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 천연성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 일중 시간대의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 천연성 해수의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 천연성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 야간 시간대의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 천연성 해수의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 천연성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 24시간의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 일중 시간대의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 기침이 야간 시간대의 기침인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 함유하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 천연성 해수 치료용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 투여하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 천연성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 투여하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 함유하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 천연성 해수 치료용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 투여하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 천연성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 투여하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 함유하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 천연성 해수 치료용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 투여하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 천연성 해수의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 투여하고, 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물은, 만성 해수의 치료에 유효하다는 우수한 효과를 발휘하는 것이다. 또한, 식(I)로 표시되는 화합물은, 실질적으로 미각에 관한 부작용이 없거나, 또는 미각 장애의 부작용이 경감된, 안전성이 높은 약제이다.
도 1은 만성의 기침 환자에 있어서의 일중의 기침 횟수(1시간당)의 변화에 관한 플롯(최대의 해석 대상 집단)을 나타낸다.
「로 이루어진다」라는 용어는, 구성 요건만을 갖는 것을 의미한다. 「포함한다」라는 용어는, 구성 요건으로 한정되지 않고, 기재되어 있지 않은 요소를 배제하지 않는 것을 의미한다.
이하, 본 발명에 대해 실시형태를 나타내면서 설명한다. 본 명세서의 전체에 걸쳐, 단수형의 표현은, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 단수형의 관사(예를 들면, 영어의 경우는 「a」, 「an」, 「the」 등)는, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해되어야 한다.
또한, 본 명세서에 있어서 사용되는 용어는, 특별히 언급하지 않는 한, 당해 분야에서 통상 이용되는 의미로 이용되는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서 중에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 기술 용어는, 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순되는 경우, 본 명세서(정의를 포함)가 우선한다.
본 발명의 만성 해수를 치료하기 위한 의약 조성물은, 유효 성분으로서 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물인 것을 특징으로 한다. 한편, 본 명세서에 있어서, 본 발명의 만성 해수를 치료하기 위한 의약 조성물을 만성 해수 치료제라고도 한다.
본 발명에서 이용되는 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 그들의 용매화물이어도 된다.
식(I)로 표시되는 화합물은, (2S)-3-(3-[(4-Chlorophenyl)methyl]-2,6-dioxo-4-{[4-(pyridin-2-yloxy)phenyl]amino}-3,6-dihydro-1,3,5-triazin-1(2H)-yl)-2-methyl-propanoic acid이며, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트 활성을 갖는다. 또한, 식(I)로 표시되는 화합물은, 이하와 같은 호변이성체를 포함한다.
식(I)로 표시되는 화합물은, 공지된 방법, 예를 들면, 국제 공개 제2014/200078호 팸플릿 및 국제 공개 제2012/020749호 팸플릿에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
본 명세서에 있어서 「제약상 허용되는 염」으로서는, 염기성 염으로서, 예를 들면, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 바륨염 등의 알칼리 토류 금속염; 아연염, 철염 등의 전이 금속염; 마그네슘염; 암모늄염; 트라이메틸아민염, 트라이에틸아민염, 다이사이클로헥실아민염, 에탄올아민염, 다이에탄올아민염, 트라이에탄올아민염, 에틸렌다이아민염, 메글루민염, 프로카인염 등의 지방족 아민염; N,N-다이벤질에틸렌다이아민 등의 아르알킬아민염; 피리딘염, 피콜린염, 퀴놀린염, 아이소퀴놀린염 등의 헤테로환 방향족 아민염; 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 벤질트라이메틸암모늄염, 벤질트라이에틸암모늄염, 벤질트라이뷰틸암모늄염, 메틸트라이옥틸암모늄염, 테트라뷰틸암모늄염 등의 제4급 암모늄염; 아르기닌염, 리신염 등의 염기성 아미노산염 등을 들 수 있다. 산성 염으로서는, 예를 들면, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염, 탄산수소염, 브로민화수소산염, 아이오딘화수소산염, 과염소산염 등의 무기산염; 폼산염, 아세트산염, 프로피온산염, 트라이플루오로아세트산염, 시트르산염, 락트산염, 타타르산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 만델산염, 글루타르산염, 말산염, 벤조산염, 프탈산염, 아스코브산염 등의 유기산염; 메테인설폰산염, 에테인설폰산염, 아이세싸이온산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등의 설폰산염; 아스파트산염, 글루탐산염 등의 산성 아미노산염 등을 들 수 있다.
용매화물은, 임의의 수의 유기 용매 분자를 배위하는 유기 용매화물 및 임의의 수의 물 분자를 배위하는 수화물을 포함한다. 본 명세서에 있어서의 「용매화물」로서는, 상기 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물을 의미하고, 예를 들면, 일용매화물, 이용매화물, 일수화물, 이수화물 등을 들 수 있다.
한편, 제약상 허용되는 염 및 용매화물은, 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.
또한, 그 밖의 제제 원료로서, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 감미제, 교미제, 방부제, 킬레이트제, 항산화제, 청량화제, 코팅제, 안정화제, 유동화제, 점조제, 용해 보조제, 증점제, 완충제, 향료, 착색제, 흡착제, 습윤제, 방습제, 대전 방지제, 가소제, 소포제, 계면활성제, 유화제 등의 첨가제를 함유해도 된다. 구체적으로는, 결합제(예를 들면, 옥수수 전분 등), 충전제(예를 들면, 락토스, 미세결정성 셀룰로스 등), 붕괴제(예를 들면, 전분 글라이콜산 나트륨 등), 활택제(예를 들면, 스테아르산 마그네슘 등) 등을 들 수 있다. 이들의 함유량은 특별히 한정되지 않는다.
본 발명의 만성 해수의 치료를 위한 의약 조성물은, 당업자에게 공지된 방법에 따라 조제할 수 있다. 또한, 치료제의 형상이나 크기도 특별히 한정은 없지만, 경구용 제제가 바람직하고, 그 중에서도 고형 제제가 보다 바람직하다. 고형 제제의 제형으로서는, 정제(구강내 속(速)붕해정, 저작 가능정, 발포정, 젤리상 드롭제 등을 포함한다), 트로키제, 과립제, 환제, 산제(세립제를 포함한다), 캡슐제(경캡슐제, 연캡슐제를 포함한다) 등을 예시할 수 있다. 또한 이들을 조제함에 있어서, 공지된 방법에 의해 코팅 처리를 행해도 된다.
만성 해수의 치료를 위한 의약 조성물로서 이용하는 경우의 성분의 투여량은, 투여 형태, 환자의 증상, 연령, 체중, 성별, 혹은 다른 병용되는 약물(있다고 하면) 등에 따라 상이하고, 최종적으로는 의사의 판단에 맡겨진다. 예를 들면, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10∼450mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg∼300mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg∼300mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg∼300mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg∼300mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg∼300mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg∼300mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg∼300mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg∼150mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg∼150mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg∼150mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg∼150mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg∼150mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg∼150mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 예를 들면, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 60mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 105mg, 110mg, 115mg, 120mg, 125mg, 130mg, 135mg, 140mg, 145mg 또는 150mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 예를 들면, 150mg, 200mg, 250mg 또는 300mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
한편, 이러한 투여량은, 한 번에 투여해도 분할하여 투여해도 된다. 예를 들면, 1일 1회, 상기 투여량을 투여하면 된다. 예를 들면, 상기 투여량을 1일당 2회로 분할하여 투여하면 된다. 예를 들면, 상기 투여량을 1일당 3회로 분할하여 투여하면 된다. 예를 들면, 상기 투여량을 1일당 4회로 분할하여 투여하면 된다.
하나의 실시형태에 있어서, 호흡기의 증상, 상태 또는 질환은, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 약하게 된다. 호흡기 질환은, 기침 과민성이 우성인 많은 상태로부터 선택될 가능성이 있고, 원인 불명의 기침, 또는 상기도 감염, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식, 혹은 특발성 폐섬유증과 관련되는 기침을 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에 있어서, 기침은, 난치성의 기침, 원인 불명의 기침, 특발성의 기침, 천연성 혹은 만성의 기침, 치료 저항성의 기침, 특발성 만성의 기침, 바이러스 감염 후의 기침, 의원성(醫原性)의 기침, 후비루와 관련되는 기침, 상기도 감염, 천식 및/혹은 COPD와 관련되는 기침, 간질성 질환과 관련되는 기침, 역류성 식도염(GERD)과 관련되는 기침 및/또는 흡연과 관련되는 기침 또는 기관지염의 일 형태이다. 의원성의 기침은, ACE 저해제에 의해 유발될 수 있다. 그에 더하여, 간질성 질환은 폐섬유증일 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「호흡기 질환」이란, 특별히 한정되지 않지만, 기침 과민성 증후군, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식, 기관지 경련 등을 포함한다. 호흡기 질환으로서는, 예를 들면, 난치성의 기침, 원인 불명의 기침, 특발성의 기침, 천연성 또는 만성의 기침, 치료 저항성의 기침, 특발성 만성의 기침, 상부 호흡기의 감염과 관련된 기침, 바이러스 감염 후의 기침, 의원성의 기침(예: ACE 저해제에 의한 유발), 특발성 폐섬유증 혹은 흡연과 관련되는 기침 또는 기관지염의 실시형태가 포함된다. 호흡기 질환은, 임의의 호흡기 질환과 관련되는 기침에 대한 충동, 예를 들면 만성 폐색성 폐질환(COPD), 기침 천식, 간질성 폐질환과 관련되는 기침, 또는 쌕쌕거림(wheeze)이라는 기침에 대한 충동을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 「급성의 기침」이란, 기간으로 하여 3주간까지 계속되는 기침을 의미한다고 해석된다. 예를 들면, 급성의 기침은, 감기 또는 인플루엔자 등의 급성 질환의 결과일 수 있다. 급성의 기침은, 원인이 되는 요인(예를 들면, 감기 또는 인플루엔자)이 배제되었을 때에 소실될 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「천연성의 기침」이란, 3∼8주간 동안 계속되는 기침을 의미한다고 해석된다. 천연성의 기침은, 대상이 질환(예를 들면, 감기 또는 인플루엔자)에 감염되어 있는 기간에 이어서 일어난다. 천연성의 기침은, 원인이 되는 요인이 제거된 후에도 자주 남는 기침이다. 예를 들면, 천연성의 기침은, 감염 후(예를 들면, 바이러스 감염 후)에 나타난다.
본 명세서에 있어서, 「만성의 기침」이란, 명백한 원인이 되는 요인을 갖지 않는 경우도 있는 8주간을 넘어 오래 계속되는 지속성 또는 난치성의 기침을 가리키고, 천식 또는 COPD 등의 다른 호흡기 질환과 관련되지 않는 경우도 있다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 호흡기 질환과 관련되는 기침의 증상 및 기침에 대한 충동을, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것에 의해 치료하기 위한 방법을 포함한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 치료를 필요로 하는 대상에 있어서의 호흡기 질환과 관련되는 기침의 증상 및 기침에 대한 충동을 치료하는 것에 있어서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하기 위한 화합물을 포함한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 치료를 필요로 하는 대상에 있어서의 호흡기 질환과 관련되는 기침의 증상 및 기침에 대한 충동을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트에 의해 매개되는 호흡기 질환 또는 질환과 관련되는 만성의 기침의 증상 및/또는 기침에 대한 충동을, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것에 의해 치료하는 방법을 포함한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트에 의해 매개되는 호흡기 질환 또는 질환과 관련되는 만성의 기침의 증상 및/또는 기침에 대한 충동을 치료하기 위해서 사용하기 위한 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트에 의해 매개되는 호흡기 질환 또는 질환과 관련되는 만성의 기침의 증상 및/또는 기침에 대한 충동을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 특발성/치료 저항성의 만성의 기침에 있어서의 주간 또는 야간의 만성의 기침의 횟수를 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 난치성의 기침, 원인 불명의 기침 혹은 특발성의 기침에 있어서의 주간 또는 야간의 만성의 기침의 횟수를 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 만성의 기침의 원인이 되는 뉴런 과민성을 치료하는 방법을 포함한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 난치성의 기침, 원인 불명의 기침 혹은 특발성의 기침의 원인이 되는 뉴런 과민성을 치료하는 방법을 포함한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 만성의 기침의 원인이 되는 특발성/치료 저항성의 만성의 기침에 있어서의 주간 또는 야간의 만성의 기침의 횟수를 감소시키는 것에 사용하기 위한, 및 만성의 기침의 원인이 되는 뉴런 과민성을 치료하기 위한 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 난치성의 기침, 원인 불명의 기침 혹은 특발성의 기침에 있어서의 주간 또는 야간의 만성의 기침의 횟수를 감소시키는 것에 사용하기 위한, 및 난치성의 기침, 원인 불명의 기침 혹은 특발성의 기침의 원인이 되는 뉴런 과민성을 치료하기 위한 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 특발성/치료 저항성의 만성의 기침에 있어서의 주간 또는 야간의 만성의 기침의 횟수를 감소시키기 위한, 및 만성의 기침의 원인이 되는 뉴런 과민성을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 난치성의 기침, 원인 불명의 기침 혹은 특발성의 기침에 있어서의 주간 또는 야간의 기침의 횟수를 감소시키기 위한, 및 난치성의 기침, 원인 불명의 기침 혹은 특발성의 기침의 원인이 되는 뉴런 과민성을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
이하의 실시예에서 설명하는 바와 같이, 본 발명은, 만성의 기침을 포함하는 기침 및 기침에 대한 충동을 치료하거나 또는 경감하기 위한, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트의 클래스를 특징으로 한다. 본 발명은, 증상의 지각에 관련된 중추에 있어서의 조절을 단순히 억제하는 것이 아니라, 이들 병기(病氣)에 있어서 기침 과민성을 야기하는 근본 원인에 대처하는 이점을 갖는다. 예를 들면, 본 발명은, 감작된 대상(예를 들면, 인간)에 있어서, 지속성의 기침 및 부적당한 기침에 대한 충동을 유발하는 구심성 신경의 활동을 저하시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 감작된 대상(예를 들면, 인간)에 있어서, 미각에 관한 부작용을 실질적으로 일으키지 않는 이점을 갖는다.
나아가서는, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 만성 해수뿐만 아니라, 급성, 천연성의 기침의 치료에도 사용할 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 기초하여 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예 등에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다.
시험예 1 제1상 임상 시험
지금까지 2개의 제1상 시험이 종료되어 있다. 모든 시험은 의약품의 임상 시험 실시 기준(GCP)에 기초하여 실시했다.
임상 시험의 요약에 대해 하기 표 1에 나타낸다.
(결과)
제1상 단회 투여 및 식사의 영향 검토 시험에 있어서, Part A 및 Part B 모두, 사망, 위중한 유해 사상 및 투여 중지에 이른 유해 사상은 없었다.
제1상 반복 투여 시험에 있어서, 어느 투여군에서도, 사망, 위중한 유해 사상 및 투여 중지에 이른 유해 사상은 없었다.
이들 실시한 모든 시험에 있어서, 미각에 관한 유해 사상 및 부작용은 인정되지 않았다.
시험예 2 인간 P2X3 수용체 저해 활성의 평가
인간 P2X3 수용체 유전자(GenBank 등록 서열 Y07683)를 C6BU-1 세포에 도입한 안정 발현 세포주를 PDL 코팅된 96웰 마이크로플레이트에 1웰당 8000개가 되도록 파종하고, 배지(7.0% 소 태아 혈청, 7.0% 말 혈청, 1% 항생물질 항진균제 혼합 용액, 4.0mM 글루타민을 포함하는 DMEM) 중에서, 37℃, 5% 이산화 탄소하에서 1일간 배양했다. 배지를 Fluo-3-AM 4μM을 포함하는 첨가액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.37mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.5% BSA, 0.04% 플루로닉 F-127, pH 7.5)으로 치환하고, 37℃, 5% 이산화 탄소하에서 1시간 인큐베이션했다. 세정용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, pH 7.5)에 의해 세정하고, 1웰당 40μL의 세정용 완충액으로 채웠다. 마이크로플레이트를 하이 스루풋 스크리닝 시스템 FDSS 7000EX(하마마쓰 포토닉스사)에 설치했다. FDSS 7000EX에 의한 형광 강도의 측정을 개시하고, 희석용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.1% 플루로닉 F-127, pH 7.5)을 이용하여 상이한 농도가 되도록 희석한 식(I)로 표시되는 화합물의 DMSO 용액을 1웰당 40μL씩 FDSS 7000EX에 내장된 자동 분주 장치로 분주했다. 5분 후, 희석용 완충액으로 희석한 ATP 용액 50μL(종농도 50nM)를 FDSS 7000EX에 내장된 자동 분주 장치로 분주하고, 그 후 4분간 형광 강도의 측정을 계속했다. 측정한 형광 강도의 값으로부터, ATP 용액 첨가 후의 형광 강도의 최대치를 측정 개시 시의 형광 강도에 대한 비로 나타낸 비(比)최대 형광 강도를 마이크로플레이트의 웰마다 산출했다. 식(I)로 표시되는 화합물을 포함하지 않는 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 0%, ATP 대신에 희석용 완충액을 첨가한 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 100%로 하고, 저해 50%가 되는 농도(IC50)를 산출하여 식(I)로 표시되는 화합물의 저해 활성을 평가했다. 비최대 형광 강도의 산출은 FDSS 소프트웨어(하마마쓰 포토닉스사)를 이용하여 행했다. IC50의 산출은 마이크로소프트 엑셀(Microsoft사) 및 XLfit(idbs사)의 소프트웨어를 이용하여 행했다.
(결과)
IC50은 0.004μM을 나타냈다.
시험예 3 인간 P2X2 /3 수용체 저해 활성의 평가
C6BU-1 세포를 PDL 코팅된 96웰 마이크로플레이트에 1웰당 3000개가 되도록 파종하고, 배지(7.0% 소 태아 혈청, 7.0% 말 혈청, 1% 항생물질 항진균제 혼합 용액, 4.0mM 글루타민을 포함하는 DMEM) 중에서 37℃, 5% 이산화 탄소하에서 1일간 배양했다. 유전자 도입 시약 FuGENE6(Promega사제)을 이용하여 인간 P2X2 수용체 유전자(GenBank 등록 서열 AF109387) 및 인간 P2X3 수용체 유전자(GenBank 등록 서열 Y07683)를 C6BU-1 세포에 도입하고, 추가로 37℃, 5% 이산화 탄소하에서 1일간 배양했다. 배지를 Fluo-3-AM 4μM을 포함하는 첨가액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 1% BSA, 0.08% 플루로닉 F-127, pH 7.5)으로 치환하고, 37℃, 5% 이산화 탄소하에서 1시간 인큐베이션했다. 세정용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, pH 7.5)에 의해 세정하고, 1웰당 40μL의 세정용 완충액으로 채웠다. 마이크로플레이트를 하이 스루풋 스크리닝 시스템 FDSS 7000EX(하마마쓰 포토닉스사)에 설치한다. FDSS 7000EX에 의한 형광 강도의 측정을 개시하고, 희석용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.1% 플루로닉 F-127, pH 7.5)을 이용하여 상이한 농도가 되도록 희석한 식(I)로 표시되는 화합물의 DMSO 용액을 1웰당 40μL씩 FDSS 7000EX에 내장된 자동 분주 장치로 분주했다. 5분 후, 희석용 완충액으로 희석한 α,β메틸렌 ATP 용액 50μL(종농도 6μM)를 FDSS 7000EX에 내장된 자동 분주 장치로 분주하고, 그 후 4분간 형광 강도의 측정을 계속했다. 측정한 형광 강도의 값으로부터, α,β메틸렌 ATP 용액 첨가 후의 형광 강도의 최대치를 측정 개시 시의 형광 강도에 대한 비로 나타낸 비최대 형광 강도를 마이크로플레이트의 웰마다 산출했다. 식(I)로 표시되는 화합물을 포함하지 않는 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 0%, α,β메틸렌 ATP 대신에 희석용 완충액을 첨가한 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 100%로 하고, 저해 50%가 되는 농도(IC50)를 산출하여 식(I)로 표시되는 화합물의 저해 활성을 평가했다. 비최대 형광 강도의 산출은 FDSS 소프트웨어(하마마쓰 포토닉스사)를 이용하여 행했다. IC50의 산출은 마이크로소프트 엑셀(Microsoft사) 및 XLfit(idbs사)의 소프트웨어를 이용하여 행했다.
(결과)
IC50은 1100nM을 나타냈다.
시험예 4 인간 혈청 알부민(HSA) 존재하에서의 인간 P2X3 수용체 저해 활성의 평가
인간 P2X3 수용체 유전자(GenBank 등록 서열 Y07683)를 C6BU-1 세포에 도입한 안정 발현 세포주를 PDL 코팅된 96웰 마이크로플레이트에 1웰당 8000개가 되도록 파종하고, 배지(7.0% 소 태아 혈청, 7.0% 말 혈청, 1% 항생물질 항진균제 혼합 용액, 4.0mM 글루타민을 포함하는 DMEM) 중에서, 37℃, 5% 이산화 탄소하에서 1일간 배양했다. 배지를 Fluo-3-AM 4μM을 포함하는 첨가액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.37mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.5% BSA, 0.04% 플루로닉 F-127, pH 7.5)으로 치환하고, 37℃, 5% 이산화 탄소하에서 1시간 인큐베이션했다. 세정용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, pH 7.5)에 의해 세정하고, 1웰당 40μL의 세정용 완충액으로 채웠다. 마이크로플레이트를 하이 스루풋 스크리닝 시스템 FDSS 7000EX(하마마쓰 포토닉스사)에 설치했다. FDSS 7000EX에 의한 형광 강도의 측정을 개시하고, 희석용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.1% 플루로닉 F-127, pH 7.5)에 종농도 1%가 되도록 인간 혈청 알부민을 첨가한 용액을 이용하여 상이한 농도가 되도록 희석한 본 발명 화합물 DMSO 용액을 1웰당 40μL씩 FDSS 7000EX에 내장된 자동 분주 장치로 분주했다. 5분 후, 희석용 완충액으로 희석한 ATP 용액 50μL(종농도 50nM)를 FDSS 7000EX에 내장된 자동 분주 장치로 분주하고, 그 후 4분간 형광 강도의 측정을 계속했다. 측정한 형광 강도의 값으로부터, ATP 용액 첨가 후의 형광 강도의 최대치를 측정 개시 시의 형광 강도에 대한 비로 나타낸 비최대 형광 강도를 마이크로플레이트의 웰마다 산출했다. 식(I)로 표시되는 화합물을 포함하지 않는 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 0%, ATP 대신에 희석용 완충액을 첨가한 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 100%로 하고, 저해 80%가 되는 농도(IC80)를 산출하여 식(I)로 표시되는 화합물의 저해 활성을 평가했다. 비최대 형광 강도의 산출은 FDSS 소프트웨어(하마마쓰 포토닉스사)를 이용하여 행했다. IC80의 산출은 마이크로소프트 엑셀(Microsoft사) 및 XLfit(idbs사)의 소프트웨어를 이용하여 행했다.
(결과)
IC80은 92.4nM(46.9ng/mL)을 나타냈다.
시험예 5 인간의 예측 유효 용량
제1상 단회 투여 시험에 있어서, 3, 10, 30, 100, 300, 450mg의 식(I)로 표시되는 화합물을 단회 투여하고, 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 120시간 후의 각 피험자에 있어서의 식(I)로 표시되는 화합물의 혈장 중 농도를 경시적으로 측정했다. 그 결과, 0.5-6시간 후에 있어서 최대 농도를 확인했다. 식(I)로 표시되는 화합물을 1일 1회 투여하는 경우, 정상 상태에 있어서의 최저 혈장 중 약물 농도는, 단회 투여 후 24시간 후에 있어서의 혈장 중 농도와 동일한 정도, 또는 동일한 정도 이상으로 상정되므로, 24시간 후의 혈장 중 농도(기하 평균치)를 이하에 나타냈다. 각 투여량에 있어서의 24시간 후의 혈장 중 농도와 P2X3 수용체를 충분히 저해하는 농도로서 시험예 4에서 산출한 IC80인 46.9ng/mL를 비교한 결과, 3mg의 24시간 후 혈장 중 농도는 IC80을 하회하지만, 10, 30, 100, 300, 450mg의 24시간 후의 혈장 중 농도에 있어서는 IC80을 상회하므로, 최저 유효 용량을 10mg으로 했다.
(결과)
또한, 제1상 단회 투여 시험에 있어서, 3, 10, 30, 100, 300, 450mg의 모든 용량군에 있어서, 유해 사상으로서 미각 이상 및 미각에 관련되는 어느 장애의 발현은 인정되지 않았다. 또한, 제1상 반복 투여 시험에 있어서, 150, 300mg의 식(I)로 표시되는 화합물을 2주간 1일 1회 반복 투여하여, 미각 이상 및 미각에 관련되는 어느 장애의 발현은 인정되지 않았다. 이로부터, 실질적으로 미각 이상이 없는 최대 유효 용량을 450mg으로 했다.
시험예 6 제2상 임상 시험
난치성·원인 불명 만성 해수 환자를 대상으로 한 제2상 이중 맹검 크로스오버 비교 시험을 실시했다.
난치성·원인 불명 만성 해수 환자를 대상으로, 투여 2주 시점에서의 일중(오전 7시∼오후 7시 59분, 단, 오후 8시가 되기 직전까지를 의미한다) 시간대에 있어서의 1시간당의 기침 횟수에 대해, 식(I)로 표시되는 화합물의 투여에 의한 플라세보 조정 후의 베이스라인으로부터의 변화율과 그 유의성을 평가했다. 또한, 24시간에 있어서의 1시간당의 기침 횟수에 대해서도 마찬가지로, 식(I)로 표시되는 화합물의 투여에 의한 플라세보 조정 후의 베이스라인으로부터의 변화율과 그 유의성을 평가했다.
플라세보 조정 후의 변화율은 이하의 식으로 정의된다.
(치험 디자인)
본 치험은, 플라세보를 대조로 한 다시설 공동의 무작위화 이중 맹검 크로스오버 비교법에 의해 실시했다. 본 시험은, 스크리닝기(1∼4주간), 제 1 치료기(15일간), 휴약기(2∼3주간), 제 2 치료기(15일간) 및 후관찰기(1주간)로 구성했다.
피험자(20명의 여성, 11명의 남성, 평균 연령 50.0세)를, 식(I)에 기재된 화합물 선행 투여군 또는 플라세보 선행 투여군의 어느 하나에 무작위로 할당했다. 식(I)에 기재된 화합물 선행 투여군의 피험자는, 식(I)에 기재된 화합물 150mg을 함유하는 정제(50mg 3정)를, 플라세보 선행 투여군의 피험자는 플라세보정(3정)을, 제 1 치료기의 다음날부터 1일 1회 아침에 2주간 경구 투여했다. 그 후, 2∼3주간의 휴약기를 거치고, 제 2 치료기에서는, 제 1 치료기에서 투여된 정제가 아닌 쪽의 정제를, 제 2 치료기의 다음날부터 1일 1회 아침에 2주간 경구 투여했다.
(결과) 일중 시간대에 있어서의 1시간당의 기침 횟수의 변화율에 관한 비교(최대의 해석 대상 집단)를 표 3 및 도 1에 나타낸다.
(제 1 치료기와 제 2 치료기의 각 치료기에서의 일중 시간대에 있어서의 1시간당의 기침 횟수에 대해, 투여 2주간 후의 베이스라인에 대한 비의 상용 대수치를 응답, 치험약, 투여군(식(I)로 표시되는 화합물 선행 투여군, 플라세보 선행 투여군), 기(期)를 고정 효과, 개체를 변량 효과, 베이스라인에 있어서의 1시간당의 기침 횟수의 상용 대수치를 공변량으로 하는 혼합 효과 모델의 적용에 기초한다.)
(결과) 24시간에 있어서의 1시간당의 기침 횟수의 변화율에 관한 비교(최대의 해석 대상 집단)를 표 4에 나타낸다.
(제 1 치료기와 제 2 치료기의 각 치료기에서의 24시간에 있어서의 1시간당의 기침 횟수에 대해, 투여 2주간 후의 베이스라인에 대한 비의 상용 대수치를 응답, 치험약, 투여군(식(I)로 표시되는 화합물 선행 투여군, 플라세보 선행 투여군), 기를 고정 효과, 개체를 변량 효과, 베이스라인에 있어서의 1시간당의 기침 횟수의 상용 대수치를 공변량으로 하는 혼합 효과 모델의 적용에 기초한다.)
(결과) Leicester 기침 질문표[일본어판]의 3영역 합계에 있어서의 전체 변화량의 비교(최대의 해석 대상 집단)를 표 5에 나타낸다.
(제 1 치료기와 제 2 치료기의 각 치료기에 관한 종료 시 또는 중지 시의 Leicester 기침 질문표[일본어판]의 3영역 합계 스코어에 관한 베이스라인으로부터의 변화량에 대해, 베이스라인으로부터의 변화량을 응답, 치험약, 기, 투여군(식(I)로 표시되는 화합물 선행 투여군, 플라세보 선행 투여군)을 고정 효과, 개체를 변량 효과, 베이스라인에 있어서의 Leicester 기침 질문표[일본어판]의 3영역 합계 스코어를 공변량으로 하는 혼합 효과 모델의 적용에 기초한다.)
상기 표 3 및 도 1에 나타나는 대로, 플라세보 조정 후의 일중의 1시간당의 기침 횟수의 감소율은 31.6%였다.
상기 표 4에 나타나는 대로, 플라세보 조정 후의 24시간의 1시간당의 기침 횟수의 감소율은 30.9%로, 유의차가 인정되었다.
상기 표 5에 나타나는 대로, Leicester 기침 질문표의 3영역 합계 스코어의 치험약군간 차는 1.40점으로, 유의차가 인정되었다.
또한, 상기 난치성·원인 불명 만성 해수 환자를 대상으로, 이하의 평가 지표에 기초하여, 식(I)에 기재된 화합물의 유효성과 플라세보를 비교할 수 있다.
평가 지표로서는, 예를 들면, 야간 시간대에 있어서의 1시간당의 기침 횟수, 각성 시간대에 있어서의 1시간당의 기침 횟수, 수면 시간대에 있어서의 1시간당의 기침 횟수, 기침 Visual Analog Scale(VAS)을 이용한 중증도 평가, 환자에 의한 질환의 변화에 관한 포괄 인상도(Patient Global Impression of Change; PGIC), European Quality of Life Questionnaire 5-Dimension 5-Level(EQ-5D-5L)을 들 수 있다.
다음으로, 상기 제2상 임상 시험에서 인정된 미각에 관한 유해 사상 및 부작용 발현 비율을 표 6에 나타낸다.
표 6에 나타나는 대로, 식(I)로 표시되는 화합물 투여 시에서 2예에 미각에 관한 유해 사상이 인정되었지만, 모두 경도였다. 미각에 관한 유해 사상은, 미각 이상(미각 변화) 및 미각 감퇴이며, 각각 3.2% 및 3.2%로 인정되었다.
여기에서, 상기 시험예 6에 있어서의 미각 관련 유해 사상의 발현 상황을 검토했다. 이 시험에서는, 치험약으로서 식(I)로 표시되는 화합물과, 그것에 대응하는 플라세보가 이용되었다. 시험 디자인은, 2기의 치료기로 이루어지는 크로스오버 디자인이 이용되고 있었다. 각 피험자는, 치료 제 1 기에 식(I)로 표시되는 화합물을 1일 150mg, 치료 제 2 기에 플라세보를 복약하는 치료군, 또는 치료 제 1 기에 플라세보, 치료 제 2 기에 식(I)로 표시되는 화합물을 1일 150mg 복약하는 치료군의 어느 하나에 할당되었다. 이 시험에 있어서의 안전성 해석 대상 집단은 31예이며, 전체 31예가 모두 식(I)로 표시되는 화합물과 플라세보를 복약하고 있었다. 이 중, 식(I)로 표시되는 화합물 복약 시에 미각 이상(Dysgeusia)이 1예(1/31, 3.2%), 미각 감퇴(Hypogeusia)가 다른 1예(1/31, 3.2%)에서 발현되고 있었다. 미각 소실(Ageusia)의 발현은 인정되지 않았다. 따라서, 미각 관련 유해 사상은 2예 (2/31, 6.5%)에서 발현되고 있었다. 플라세보 복약 시는, 어느 미각 관련 유해 사상의 발현은 인정되지 않았다.
한편, MK-7264-012 시험(ClinicalTrials.gov, 식별 번호 NCT02612610)에서는 치험약으로서 Gefapixant와, 그것에 대응하는 플라세보가 이용되었다. 시험 디자인은, 치료군으로서 Gefapixant 7.5mg군, 동 20mg군, 동 50mg군, 및 플라세보군의 4치료군으로 이루어지는 병행군간 비교 디자인이 이용되고 있었다. 각 피험자는, 그것들 중 어느 하나를 1일 2회 복약하도록 할당되었다. Gefapixant 50mg군과 플라세보군의 각각에서의 안전성 해석 대상예 수, 미각 관련 유해 사상의 발현예 수와 발현 비율을 표 7에 나타낸다.
(Gefapixant 50mg군과 플라세보군에서의 미각 관련 유해 사상의 발현예 수와 발현 비율(참고: 비특허문헌 25))
상기의 결과에 기초하여, 어느 미각 관련 유해 사상이 발현된 피험자의 비율에 대해, 각 치험약과 플라세보의 차로서, 각 시험의 시험 디자인을 고려하여 시험예 6에서는 동일 피험자에 있어서의 발현 비율의 치료법간 차의 평균과 그 양측 95% 신뢰 구간을, 또한 MK-7264-012 시험에서는 Gefapixant 50mg군과 플라세보군에서의 각 치료군에 있어서의 발현 비율의 치료군간 차와 그 양측 95% 신뢰 구간을 각각 구했다. 그 결과를 표 8에 나타낸다. 표 8에 보이는 바와 같이, 시험예 6으로부터 얻어진 어느 미각 관련 유해 사상의 발현 비율에 관한 플라세보와의 차의 95% 신뢰 상한인 15.6%는, MK-7264-012 시험으로부터 얻어진 95% 신뢰 하한인 63.2%를 훨씬 하회하고 있었다.
(어느 미각 관련 유해 사상의 발현 비율에 관한 각 치험약과 플라세보의 차)
* 어느 미각 관련 유해 사상을 발현한 경우를 1, 발현하지 않은 경우를 0으로 하여, 각 피험자에서의 식(I)로 표시되는 화합물 복약 시의 값과 플라세보 복약 시의 값의 차의 평균치와 그 95% 신뢰 구간으로서 정의했다.
상기의 결과로부터, 어느 미각 관련 유해 사상이 발현되는 비율은, Gefapixant 50mg과 비교하여 식(I)로 표시되는 화합물 150mg에서 극히 낮은 것을 기대할 수 있다고 생각된다.
또한, 시험예 6에서 확인된 미각에 관한 유해 사상은, 6.5%(2/31)로, MK-7264-012 시험의 플라세보 투여 시에 인정된 유해 사상 6.3%(4/63)와 동일한 정도였다.
제제예
이하에 나타내는 제제예는 예시에 지나지 않는 것이고, 발명의 범위를 한정하는 것을 의도하는 것은 전혀 아니다.
(제제예 1) 현탁제
식(I)로 표시되는 화합물의 원약에, 예를 들면, 주사 용수를 가하여, 현탁제로 했다.
(제제예 2) 정제
식(I)로 표시되는 화합물의 원약에, 첨가제로서 예를 들면, 유당, 스테아르산 마그네슘을 가하여, 정제로 했다.
본 발명의 만성 해수의 치료 방법 및 그것에 이용하는 치료용 의약 조성물은, 활성 성분인 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 소정량을, 만성 해수의 환자에 대해서 투여하는 것에 의해, 우수한 치료 효과를 나타낸다고 생각된다. 또한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의한 미각에 관한 부작용은 실질적으로 인정되지 않아, 극히 안전하게 적용할 수 있고, 장기간의 투여에도 적합하기 때문에, 본 발명의 치료 방법 및 치료용 의약 조성물은, 우수한 치료 방법 및 치료용 의약 조성물이다.
Claims (19)
- 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 만성 해수(咳嗽)를 치료하기 위한, 의약 조성물. - 제 1 항에 있어서,
만성 해수가 난치성의 만성 해수인, 의약 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 의약 조성물의 투여에 의해 실질적으로 미각 장애의 부작용을 수반하지 않는, 의약 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 의약 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 의약 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 의약 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 의약 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
1일에 1회 투여되는, 의약 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
식후에 1일 1회 투여되는, 의약 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
취침 전에 1일 1회 투여되는, 의약 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
기침이 24시간의 기침인, 의약 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
기침이 일중(日中) 시간대의 기침인, 의약 조성물. - Gefapixant와 비교하여, 치료에 관련되는 부작용인 미각 장애가 저감된, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 만성 해수를 치료하기 위한, 의약 조성물. - 제 13 항에 있어서,
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 의약 조성물. - 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
1일에 1회 투여되는, 의약 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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