TW202027751A

TW202027751A - 慢性咳嗽治療用醫藥

Info

Publication number: TW202027751A
Application number: TW108136159A
Authority: TW
Inventors: 玉野竜太; 英里華葛西; 宮崎清香; 鈎克江
Original assignee: 日商塩野義製藥股份有限公司
Priority date: 2018-10-05
Filing date: 2019-10-05
Publication date: 2020-08-01
Also published as: KR20210064273A; CN113164488A; US20210393640A1; AU2019353424A1; ES2963702T3; JP2021054800A; CA3115649A1; PL3862000T3; PH12021550713A1; AU2019353424B2; IL282007A; JPWO2020071530A1; BR112021005334A2; CN113559104A; EP3862000C0; JP6725188B1; MX2021003686A; EP3862000A4; US11883407B2; WO2020071530A1

Abstract

本發明提供一種醫藥組合物，其係用以治療慢性咳嗽者，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。本發明之醫藥組合物含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，且用以治療慢性咳嗽：

Description

慢性咳嗽治療用醫藥

本發明係關於一種P2X受體、尤其是P2X₃ 及/或P2X_2/3 受體所參與之疾病之治療。本發明尤其關於一種醫藥組合物，其係用以治療慢性咳嗽、急性咳嗽或持久性咳嗽，且含有P2X₃ 及/或P2X_2/3 受體拮抗劑。

咳嗽為用以咳出痰或呼吸道內之異物之生物體防禦反射之一，但若過度地持續則會導致生活質量(QOL，quality of life)之降低。於日本呼吸系統學會製作之與咳嗽相關之準則中，慢性咳嗽係定義為持續8週以上之咳嗽(非專利文獻1)。作為慢性咳嗽之原因疾病，於日本認為咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma)、過敏性咳嗽(allergic cough)、胃食道逆流病、鼻竇支氣管症候群之頻度較高，亦包含原因疾病為複數種之情形、或原因不明者(特發性)(非專利文獻1-4)。日本之慢性咳嗽之有病率雖然根據報告而有所不同，但視為2%～10%左右(非專利文獻3、5-8)。並不存在針對慢性咳嗽被承認之藥劑。於咳嗽治療中，基本為儘可能地查明原因疾病，並進行與原因相應之特異性治療(非專利文獻1)。為了患者之體力的消耗或QOL之提高，業界使用作為非特異性鎮咳治療藥之可待因或右美沙芬等(非專利文獻1)。然而，中樞性之鎮咳藥亦抑制作為生物體防禦機構所需之咳嗽，且便秘或睡意等副作用之表現亦較多(非專利文獻2)，故而業界期待有效且安全，可長期投予之藥劑(非專利文獻1)。已知ATP(Adenosine Triphosphate，三磷酸腺苷)不僅作為細胞內之能量基質且於細胞外作為資訊傳遞物質而發揮功能，若對人類或動物局部投予，則引發疼痛(非專利文獻9)及人類因ATP之吸入而誘發咳嗽反射(非專利文獻10-12)。嘌呤受體之中，以ATP為配體之離子通道共軛型亞型被稱為P2X受體，且已知有P2X₁ ～P2X₇ 之7種亞型(非專利文獻13)。其中，P2X₃ 受體主要於具有與感覺接受及傳遞相關之C纖維以及Aδ纖維之小型初級傳入神經中表現，且提示該受體與咳嗽反射及疼痛較強地相關。由P2X₃ 受體活化所引起之咳嗽反射促進之機制考慮如下。若機械或化學地刺激分佈於呼吸道壁表層之感覺神經末梢(Aδ或C纖維)，則釋出ATP等媒介物，且觀察到由該等所引起之P2X₃ 受體之活化、致敏。認為，藉由P2X₃ 受體之活化所產生之訊號主要經由作為迷走神經分支之下神經節(節狀神經節)之神經放電而傳遞至延髄之咳嗽中樞，並引發咳嗽反應。於人類、大鼠及小鼠之支氣管C纖維、下神經節細胞中報告有P2X₃ 受體之表現(非專利文獻14-17)。又，報告稱於使用豚鼠之肺組織之電生理學研究中，主要自肺、支氣管等下呼吸道受到投射之下神經節之神經纖維中的動作電位係於ATP或作為P2X₃ 受體選擇性促效劑之αβ-亞甲基ATP對肺組織之治療中產生(非專利文獻18)。進而，報告稱該動作電位幾乎被作為P2X受體拮抗劑之TNP(tris-nonyl phenyl phosphite，亞磷酸三壬基苯酯)-ATP及作為P2X₃ 受體選擇性抑制劑之工具化合物之AF-353完全抑制(非專利文獻19)，且提示ATP-P2X₃ 受體訊號參與咳嗽反射機制。已知於人體中亦因ATP之吸入而誘發咳嗽反射(非專利文獻10-12)。又，報告稱於作為伴有咳嗽症狀之疾病而已知之特發性肺纖維化症患者或急性嗜酸性球性肺炎患者之支氣管肺泡洗淨液中，確認到高於健康成人之ATP量(非專利文獻20、21)，提示於人體中ATP亦為誘發咳嗽之重要之媒介物之一。進而，觀察到慢性咳嗽或哮喘及慢性阻塞性肺疾病患者之ATP吸入誘發之咳嗽反射次數更多於健康成人(非專利文獻10-12)，故而亦提示於伴有咳嗽症狀之疾病中，對於ATP之敏感性亢進。又，於專利文獻1中作為P2X₃ /P2X_2/3 受體選擇性拮抗劑之(5-({(3-苯氧基苄基)[(1S)-1,2,3,4-四氫-1-萘基]胺基}羰基)-1,2,4-苯三羧酸(A-317491)抑制由α,βmATP所引起之肺迷走神經傳入性C及A纖維之活性，提示對肺疾病(例如哮喘或慢性阻塞性肺疾病)之治療較有效，但未記載針對人類之咳嗽治療之有效性。另一方面，於非專利文獻22中報告有作為P2X₃ 及P2X_2/3 拮抗劑之AF-219(Gefapixant)之第2相臨床試驗結果，且記載有於慢性咳嗽患者中，白天之咳嗽頻度與安慰劑群相比減少75%。又，報告稱於AF-219投予患者中，作為有害現象，確認到味覺異常(Dysgeusia)為88%(24例中有21例)，味覺減退(Hypogeusia)為54%(24例中有13例)，且於全部患者中表現出某些與味覺相關之障礙。又，報告稱臨床試驗參加者中之6名因味覺障礙(味覺減退或味覺異常)而中止臨床試驗。又，於ClinicalTrials.gov中大量登錄有AF-219(MK-7264、Gefapixant)之臨床試驗操作說明及其結果，例如，於識別編號NCT02612610中公佈有於367人之候補患者之中，將253人隨機分配為安慰劑、7.5 mg、20 mg或50 mg之AF-219之1天2次經口投予群，並確認了12週後之治療效果之結果。該結果中，公佈有作為有害現象之一，例如味覺異常(Dysgeusia)於各劑量群中確認到9.52%(7.5 mg投予群、63例中有6例)、33.33%(20 mg投予群、63例中有21例)、47.62%(50 mg投予群、63例中有30例)。又，關於該等臨床試驗結果之一部分，亦記載於專利文獻2、3及非專利文獻25中。另一方面，於非專利文獻23中公佈有對於P2X₂ 剔除小鼠、P2X₃ 剔除小鼠、及P2X₂ /P2X₃ 之雙剔除小鼠之味覺官能評價結果。作為P2X₃ 及/或P2X_2/3 受體拮抗劑，已知有咪唑并吡啶化合物(專利文獻4)或噻唑取代苯甲醯胺化合物(專利文獻5)等。又，於ClinicalTrials.gov中公佈進行有如下之慢性咳嗽治療之臨床試驗，其使用有稱為BLU-5937之P2X₃ 受體拮抗劑。於2018年11月20日，於Bellus公司之首頁公開了BLU-5937之第1相臨床試驗結果。揭示有單次投予時及反覆投予時之與味覺相關之有害現象，於100 mg (n＝16)下，味覺變化確認到1例(6.3%)，於400 mg (n＝16)下，味覺變化確認到6例(37.5%)，部分味覺喪失確認到1例(6.25%)，於800 mg (n＝8)下，味覺變化確認到5例(62.5%)，部分味覺喪失確認到1例(12.5%)，於1200 mg (n＝8)下，味覺變化確認到2例(25%)。又，公佈稱所有與味覺相關之有害現象為暫時性且散發性，1例為中等程度，其餘之例數為輕度。又，於非專利文獻24中揭示有BLU-5937對於人類、大鼠及豚鼠之P2X₃ 及R2X_2/3 受體之活性及選擇性，但未公佈其化學結構式。進而，於ClinicalTrials.gov中公佈進行有如下慢性咳嗽治療之臨床試驗，其使用有稱為BAY-1817080及BAY-1902607之P2X₃ 受體拮抗劑。於2019年7月25日，Evotec公司公佈於BAY-1817080之第1/2a相臨床試驗結果中，確認到每24小時之咳嗽次數之減少。然而，未說明咳嗽之減少率，又，亦未公佈與味覺相關之有害現象的比率。進而，亦未公佈BAY-1817080之化學結構式。又，關於BAY-1902607，未公佈臨床結果及化學結構式。又，於專利文獻6中揭示有大量顯示出P2X₃ 及/或P2X_2/3 受體拮抗劑活性之化合物，例如記載有對神經障礙性疼痛等疼痛、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、支氣管痙孿及慢性咳嗽等之治療或症狀之緩和或預防較有效。然而，並無與慢性阻塞性肺疾病、哮喘、支氣管痙孿及慢性咳嗽等之治療效果相關之具體記載。如上所述，業界不斷進行利用P2X₃ 及/或P2X_2/3 受體拮抗劑之慢性咳嗽治療之開發，但尚未發現於人體中具有有效性，且無與味覺相關之副作用(例如：味覺異常、味覺減退、味覺消失等)之藥劑。因此，業界期待開發出具有針對慢性咳嗽之治療效果，並且無與味覺相關之副作用或副作用減少之安全之藥物。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2006/012639號 [專利文獻2]國際公開第2015/027212號 [專利文獻3]國際公開第2017/058645號 [專利文獻4]國際公開第2014/117274號 [專利文獻5]國際公開第2016/091776號 [專利文獻6]國際公開第2014/200078號 [非專利文獻]

[非專利文獻1]日本呼吸系統學會與咳嗽相關之準則第2版製作委員會、與咳嗽相關之準則第2版、2012年 [非專利文獻2]日本內科學會雜誌2016; 105 (9): 1565-77 [非專利文獻3]日本胸部臨床2015; 74 (11): 1179-88 [非專利文獻4]呼吸系統內科2016; 29 (2): 104-7 [非專利文獻5] Arch Bronconeumol 2013; 49 (4): 151-7 [非專利文獻6] ERJ Open Res 2017; 3: 00099-2016. [非專利文獻7] Lung. 2008; 186 Suppl 1: S78-81 [非專利文獻8] Allergy Asthma Proc 2008; 29 (3): 336-42 [非專利文獻9] Mol Neurobiol 2007; 36: 165-83 [非專利文獻10] Eur Respir J 2017; 49: 1601452 [非專利文獻11] Chest 2005; 128 (4): 1905-9 [非專利文獻12] Thorax, British Thoracic Society Winter Meeting 2016: S27; Volume 71, Issue Suppl 3 [非專利文獻13] Neuropharmacology 2009; 56: 208-15 [非專利文獻14] Auton Neurosci 2015; 191: 39-47 [非專利文獻15] Auton Neurosci 2010; 158: 58-64 [非專利文獻16] Cell Mol Neurobiol 2014; 34: 851-8 [非專利文獻17] Histochem Cell Biol 2006; 125: 351-67 [非專利文獻18] J Physiol 2004; 556 (Pt 3): 905-17 [非專利文獻19] J Physiol 2012; 590 (16): 4109-20 [非專利文獻20] Oncotarget 2017; 8 (22): 35962-72 [非專利文獻21] Allergol Int 2017; 66 (Suppl): S27-34 [非專利文獻22] Lancet 2015; 385: 1198-205 [非專利文獻23] Science 2005; 310: 1495-1499 [非專利文獻24] Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 56 (2019) 56-62 [非專利文獻25] Am J Respir Crit Care Med 2017; 195: A7608

[發明所欲解決之問題]

本發明之課題在於提供一種具有優異之P2X₃ 受體拮抗劑活性，未伴有與味覺相關之副作用、或與味覺相關之副作用減少之用以治療慢性咳嗽之醫藥組合物。 [解決問題之技術手段]

本發明者等人為了解決上述課題而反覆進行研究，結果發現，專利文獻6中所記載之P2X₃ 及/或P2X_2/3 受體拮抗劑之中，特定之化合物(化合物I-127)具有優異之P2X₃ 受體拮抗劑活性，期待人類之臨床有效性，且實質上未伴有與味覺相關之副作用，從而完成本發明。

本發明係關於以下之(1)至(4)、(4-a)至(4-t)、(4-n')、(4A)至(4E)、(5)至(8)、(8-a)至(8-t)、(8-n')、(8A)至(8E)、(9)至(12)、(12-a)至(12-t)、(12-n')、(12A)～12(E)、(13)至(16)、(16-a)至(16-t)、(16-n')、(16A)至(16E)、(17)至(23)、(23-a)至(23-t)、(23-n')、(24)、(24B)至(24E)及(25)至(29)。 (1) 一種醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，且用以治療慢性咳嗽： [化1]

。 (2) 如上述項目(1)中所記載之醫藥組合物，其中慢性咳嗽為難治性之慢性咳嗽。 (3) 如上述項目(1)或(2)中所記載之醫藥組合物，其中實質上並未由於投予上述醫藥組合物而伴有味覺障礙之副作用。 (4) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為10 mg～450 mg。 (4-a) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為10 mg～300 mg。 (4-b) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為20 mg～300 mg。 (4-c) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為30 mg～300 mg。 (4-d) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為50 mg～300 mg。 (4-e) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為70 mg～300 mg。 (4-f) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為100 mg～300 mg。 (4-g) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為150 mg～300 mg。 (4-h) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為10 mg～150 mg。 (4-i) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為20 mg～150 mg。 (4-j) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為30 mg～150 mg。 (4-k) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為50 mg～150 mg。 (4-l) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為70 mg～150 mg。 (4-m) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為100 mg～150 mg。 (4-n) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為150 mg。 (4-n') 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為300 mg。 (4-o) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為100 mg。 (4-p) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為70 mg。 (4-q) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為50 mg。 (4-r) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為30 mg。 (4-s) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為20 mg。 (4-t) 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為10 mg。 (4A) 如上述項目(1)至(4)、(4-a)至(4-t)及(4-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中1天投予1次。 (4B) 如上述項目(1)至(4)、(4-a)至(4-t)及(4-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐後1天投予1次。 (4C) 如上述項目(1)至(4)、(4-a)至(4-t)及(4-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於就寢前1天投予1次。 (4D) 如上述項目(1)至(4)、(4-a)至(4-t)及(4-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐前1天投予1次。 (4E) 如上述項目(1)至(4)、(4-a)至(4-t)及(4-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐與餐之間1天投予1次。 (5) 一種慢性咳嗽之治療方法，其包括如下步驟：向需要治療慢性咳嗽之個體投予有效量之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽： [化2]

。 (6) 如上述項目(5)中所記載之治療方法，其中慢性咳嗽為難治性之慢性咳嗽。 (7) 如上述項目(5)或(6)中所記載之治療方法，其中實質上並未由於投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽而伴有味覺障礙之副作用。 (8) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～450 mg。 (8-a) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～300 mg。 (8-b) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg～300 mg。 (8-c) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg～300 mg。 (8-d) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg～300 mg。 (8-e) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg～300 mg。 (8-f) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg～300 mg。 (8-g) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為150 mg～300 mg。 (8-h) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～150 mg。 (8-i) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg～150 mg。 (8-j) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg～150 mg。 (8-k) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg～150 mg。 (8-l) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg～150 mg。 (8-m) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg～150 mg。 (8-n) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為150 mg。 (8-n') 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為300 mg。 (8-o) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg。 (8-p) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg。 (8-q) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg。 (8-r) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg。 (8-s) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg。 (8-t) 如上述項目(5)至(7)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg。 (8A) 如上述項目(5)至(8)、(8-a)至(8-t)及(8-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中1天投予1次。 (8B) 如上述項目(5)至(8)、(8-a)至(8-t)及(8-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐後1天投予1次。 (8C) 如上述項目(5)至(8)、(8-a)至(8-t)及(8-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於就寢前1天投予1次。 (8D) 如上述項目(5)至(8)、(8-a)至(8-t)及(8-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐前1天投予1次。 (8E) 如上述項目(5)至(8)、(8-a)至(8-t)及(8-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐與餐之間1天投予1次。 (9) 一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，其係用以製造慢性咳嗽治療用醫藥： [化3]

。 (10) 如上述項目(9)中所記載之用途，其中慢性咳嗽為難治性之慢性咳嗽。 (11) 如上述項目(9)或(10)中所記載之用途，其中實質上並未由於投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽而伴有味覺障礙之副作用。 (12) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～450 mg。 (12-a) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～300 mg。 (12-b) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg～300 mg。 (12-c) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg～300 mg。 (12-d) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg～300 mg。 (12-e) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg～300 mg。 (12-f) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg～300 mg。 (12-g) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為150 mg～300 mg。 (12-h) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～150 mg。 (12-i) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg～150 mg。 (12-j) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg～150 mg。 (12-k) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg～150 mg。 (12-l) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg～150 mg。 (12-m) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg～150 mg。 (12-n) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為150 mg。 (12-n') 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為300 mg。 (12-o) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg。 (12-p) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg。 (12-q) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg。 (12-r) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg。 (12-s) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg。 (12-t) 如上述項目(9)至(11)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg。 (12A) 如上述項目(9)至(12)、(12-a)至(12-t)及(12-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中1天投予1次。 (12B) 如上述項目(9)至(12)、(12-a)至(12-t)及(12-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐後1天投予1次。 (12C) 如上述項目(9)至(12)、(12-a)至(12-t)及(12-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於就寢前1天投予1次。 (12D) 如上述項目(9)至(12)、(12-a)至(12-t)及(12-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐前1天投予1次。 (12E) 如上述項目(9)至(12)、(12-a)至(12-t)及(12-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐與餐之間1天投予1次。 (13) 一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，其係用以治療慢性咳嗽： [化4]

。 (14) 如上述項目(13)中所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中慢性咳嗽為難治性之慢性咳嗽。 (15) 如上述項目(13)或(14)中所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中實質上並未由於投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽而伴有味覺障礙之副作用。 (16) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～450 mg。 (16-a) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～300 mg。 (16-b) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg～300 mg。 (16-c) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg～300 mg。 (16-d) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg～300 mg。 (16-e) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg～300 mg。 (16-f) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg～300 mg。 (16-g) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為150 mg～300 mg。 (16-h) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～150 mg。 (16-i) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg～150 mg。 (16-j) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg～150 mg。 (16-k) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg～150 mg。 (16-l) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg～150 mg。 (16-m) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg～150 mg。 (16-n) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為150 mg。 (16-n') 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為300 mg。 (16-o) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg。 (16-p) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg。 (16-q) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg。 (16-r) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg。 (16-s) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg。 (16-t) 如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg。 (16A) 如上述項目(13)至(16)、(16-a)至(16-t)及(16-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中1天投予1次。 (16B) 如上述項目(13)至(16)、(16-a)至(16-t)及(16-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐後1天投予1次。 (16C) 如上述項目(13)至(16)、(16-a)至(16-t)及(16-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於就寢前1天投予1次。 (16D) 如上述項目(13)至(16)、(16-a)至(16-t)及(16-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐前1天投予1次。 (16E) 如上述項目(13)至(16)、(16-a)至(16-t)及(16-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐與餐之間1天投予1次。 (17) 一種醫藥組合物，其含有人類P2X₃ 受體抑制活性之選擇性為人類P2X_2/3 受體抑制活性之200倍以上之化合物或其製藥上所容許之鹽，於人體中實質上未伴有味覺障礙之副作用，且用以治療慢性咳嗽。 (18) 一種醫藥組合物，其係含有用以於慢性咳嗽之治療中使用之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽者，且上述醫藥組合物與其他慢性咳嗽之治療藥相比，引起與治療相關之副作用的味覺障礙之減少。 (19) 如上述項目(18)中所記載之醫藥組合物，其中其他慢性咳嗽之治療藥為Gefapixant。 (20) 如上述項目(18)中所記載之醫藥組合物，其中其他慢性咳嗽之治療藥為BLU-5937。 (21) 如上述項目(18)中所記載之醫藥組合物，其中其他慢性咳嗽之治療藥為BAY-1817080。 (22) 如上述項目(18)中所記載之醫藥組合物，其中其他慢性咳嗽之治療藥為BAY-1902607。 (23) 如上述項目(16)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～450 mg。 (23-a) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為10 mg～300 mg。 (23-b) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為20 mg～300 mg。 (23-c) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為30 mg～300 mg。 (23-d) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為50 mg～300 mg。 (23-e) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為70 mg～300 mg。 (23-f) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為100 mg～300 mg。 (23-g) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為150 mg～300 mg。 (23-h) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為10 mg～150 mg。 (23-i) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為20 mg～150 mg。 (23-j) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為30 mg～150 mg。 (23-k) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為50 mg～150 mg。 (23-l) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為70 mg～150 mg。 (23-m) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為100 mg～150 mg。 (23-n) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為150 mg。 (23-n') 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為300 mg。 (23-o) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為100 mg。 (23-p) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為70 mg。 (23-q) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為50 mg。 (23-r) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為30 mg。 (23-s) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為20 mg。 (23-t) 如上述項目(18)至(22)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為10 mg。 (24) 如上述項目(18)至(23)、(23-a)至(23-t)及(23-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中1天投予1次。 (24B) 如上述項目(18)至(23)、(23-a)至(23-t)及(23-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐後1天投予1次。 (24C) 如上述項目(18)至(23)、(23-a)至(23-t)及(23-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於就寢前1天投予1次。 (24D) 如上述項目(18)至(23)、(23-a)至(23-t)及(23-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐前1天投予1次。 (24E) 如上述項目(18)至(23)、(23-a)至(23-t)及(23-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐與餐之間1天投予1次。 (25) 一種醫藥組合物，其係用以於慢性咳嗽之治療中使用者，且上述醫藥組合物與其他慢性咳嗽之治療藥相比，引起與治療相關之副作用的味覺障礙之減少。 (26) 如上述項目(25)中所記載之醫藥組合物，其中其他慢性咳嗽之治療藥為Gefapixant。 (27) 如上述項目(25)中所記載之醫藥組合物，其中其他慢性咳嗽之治療藥為BAY-1817080。 (28) 如上述項目(25)中所記載之醫藥組合物，其中其他慢性咳嗽之治療藥為BAY-1902607。 (29) 如上述項目(25)至(28)中任一項所記載之醫藥組合物，其含有人類P2X₃ 受體抑制活性之選擇性為人類P2X_2/3 受體抑制活性之200倍以上之化合物或其製藥上所容許之鹽。

上述咳嗽無論咳嗽症狀之持續期間為何，包含白天之咳嗽及/或夜間之咳嗽。進而，咳嗽包含濕性咳嗽及乾性咳嗽。作為一實施形態，上述項目中所記載之慢性咳嗽包含特發性(原因不明)或難治性之咳嗽。作為一實施形態，上述項目中所記載之慢性咳嗽包含難治性、原因不明、特發性之咳嗽。作為一實施形態，包含一種慢性咳嗽治療用醫藥組合物，其中實質上由式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之投予所引起之味覺障礙之副作用減少。作為一實施形態，包含一種醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，用以治療慢性咳嗽，且慢性咳嗽減少約31%。作為一實施形態，包含一種醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，用以治療慢性咳嗽，且咳嗽為24小時之咳嗽。作為一實施形態，包含一種醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，用以治療慢性咳嗽，且慢性咳嗽減少約32%。作為一實施形態，包含一種醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，用以治療慢性咳嗽，且咳嗽為白天時間段之咳嗽。作為一實施形態，包含一種醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，用以治療慢性咳嗽，且咳嗽為夜間時間段之咳嗽。作為一實施形態，包含一種慢性咳嗽之治療方法，其包括如下步驟：向需要治療慢性咳嗽之個體投予有效量之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽；且慢性咳嗽減少約31%。作為一實施形態，包含一種慢性咳嗽之治療方法，其包括如下步驟：向需要治療慢性咳嗽之個體投予有效量之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽；且咳嗽為24小時之咳嗽。作為一實施形態，包含一種慢性咳嗽之治療方法，其包括如下步驟：向需要治療慢性咳嗽之個體投予有效量之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽；且慢性咳嗽減少約32%。作為一實施形態，包含一種慢性咳嗽之治療方法，其包括如下步驟：向需要治療慢性咳嗽之個體投予有效量之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽；且咳嗽為白天時間段之咳嗽。作為一實施形態，包含一種慢性咳嗽之治療方法，其包括如下步驟：向需要治療慢性咳嗽之個體投予有效量之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽；且咳嗽為夜間時間段之咳嗽。作為一實施形態，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，且慢性咳嗽減少約31%。作為一實施形態，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，且咳嗽為24小時之咳嗽。作為一實施形態，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，且慢性咳嗽減少約32%。作為一實施形態，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，且咳嗽為白天時間段之咳嗽。作為一實施形態，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，且咳嗽為夜間時間段之咳嗽。作為一實施形態，係一種慢性咳嗽治療用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種慢性咳嗽之治療方法，其投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，其投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種慢性咳嗽治療用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種慢性咳嗽之治療方法，其投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，其投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種慢性咳嗽治療用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽300 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種慢性咳嗽之治療方法，其投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽300 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，其投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽300 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。

又，本發明係關於以下之(101)至(104)、(104-a)至(104-t)、(104-n')、(104A)至(104E)、(105)至(108)、(108-a)至(108-t)、(108-n')、(108A)至(108E)、(109)至(112)、(112-a)至(112-t)、(112-n')、(112A)至(112E)、(113)至(116)、(116-a)至(116-t)、(116-n')及(116A)至(116E)。 (101) 一種醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，且用以治療急性咳嗽： [化5]

。 (102) 如上述項目(101)中所記載之醫藥組合物，其中急性咳嗽為難治性之急性咳嗽。 (103) 如上述項目(101)或(102)中所記載之醫藥組合物，其中實質上並未由於投予上述醫藥組合物而伴有味覺障礙之副作用。 (104) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為10 mg～450 mg。 (104-a) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為10 mg～300 mg。 (104-b) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為20 mg～300 mg。 (104-c) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為30 mg～300 mg。 (104-d) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為50 mg～300 mg。 (104-e) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為70 mg～300 mg。 (104-f) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為100 mg～300 mg。 (104-g) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為150 mg～300 mg。 (104-h) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為10 mg～150 mg。 (104-i) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為20 mg～150 mg。 (104-j) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為30 mg～150 mg。 (104-k) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為50 mg～150 mg。 (104-l) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為70 mg～150 mg。 (104-m) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為100 mg～150 mg。 (104-n') 如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為300 mg。 (104-n) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為150 mg。 (104-o) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為100 mg。 (104-p) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為70 mg。 (104-q) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為50 mg。 (104-r) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為30 mg。 (104-s) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為20 mg。 (104-t) 如上述項目(101)至(103)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為10 mg。 (104A) 如上述項目(101)至(104)、(104-a)至(104-t)及(104-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中1天投予1次。 (104B) 如上述項目(101)至(104)、(104-a)至(104-t)及(104-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐後1天投予1次。 (104C) 如上述項目(101)至(104)、(104-a)至(104-t)及(104-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於就寢前1天投予1次。 (104D) 如上述項目(101)至(104)、(104-a)至(104-t)及(104-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐前1天投予1次。 (104E) 如上述項目(101)至(104)、(104-a)至(104-t)及(104-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐與餐之間1天投予1次。 (105) 一種急性咳嗽之治療方法，其係急性咳嗽之治療方法，且包括如下步驟：向需要治療急性咳嗽之個體投予有效量之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽： [化6]

。 (106) 如上述項目(105)中所記載之治療方法，其中急性咳嗽為難治性之急性咳嗽。 (107) 如上述項目(105)或(106)中所記載之治療方法，其中實質上並未由於投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽而伴有味覺障礙之副作用。 (108) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～450 mg。 (108-a) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～300 mg。 (108-b) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg～300 mg。 (108-c) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg～300 mg。 (108-d) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg～300 mg。 (108-e) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg～300 mg。 (108-f) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg～300 mg。 (108-g) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為150 mg～300 mg。 (108-h) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～150 mg。 (108-i) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg～150 mg。 (108-j) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg～150 mg。 (108-k) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg～150 mg。 (108-l) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg～150 mg。 (108-m) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg～150 mg。 (108-n) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為150 mg。 (108-n') 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為300 mg。 (108-o) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg。 (108-p) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg。 (108-q) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg。 (108-r) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg。 (108-s) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg。 (108-t) 如上述項目(105)至(107)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg。 (108A) 如上述項目(105)至(108)、(108-a)至(108-t)及(108-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中1天投予1次。 (108B) 如上述項目(105)至(108)、(108-a)至(108-t)及(108-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐後1天投予1次。 (108C) 如上述項目(105)至(108)、(108-a)至(108-t)及(108-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於就寢前1天投予1次。 (108D) 如上述項目(105)至(108)、(108-a)至(108-t)及(108-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐前1天投予1次。 (108E) 如上述項目(105)至(108)、(108-a)至(108-t)及(108-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐與餐之間1天投予1次。 (109) 一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，其係用以製造急性咳嗽治療用醫藥： [化7]

。 (110) 如上述項目(109)中所記載之用途，其中急性咳嗽為難治性之急性咳嗽。 (111) 如上述項目(109)或(110)中所記載之用途，其中實質上並未由於投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽而伴有味覺障礙之副作用。 (112) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～450 mg。 (112-a) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～300 mg。 (112-b) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg～300 mg。 (112-c) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg～300 mg。 (112-d) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg～300 mg。 (112-e) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg～300 mg。 (112-f) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg～300 mg。 (112-g) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為150 mg～300 mg。 (112-h) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～150 mg。 (112-i) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg～150 mg。 (112-j) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg～150 mg。 (112-k) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg～150 mg。 (112-l) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg～150 mg。 (112-m) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg～150 mg。 (112-n) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為150 mg。 (112-n') 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為300 mg。 (112-o) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg。 (112-p) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg。 (112-q) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg。 (112-r) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg。 (112-s) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg。 (112-t) 如上述項目(109)至(111)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg。 (112A) 如上述項目(109)至(112)、(112-a)至(112-t)及(112-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中1天投予1次。 (112B) 如上述項目(109)至(112)、(112-a)至(112-t)及(112-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐後1天投予1次。 (112C) 如上述項目(109)至(112)、(112-a)至(112-t)及(112-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於就寢前1天投予1次。 (112D) 如上述項目(109)至(112)、(112-a)至(112-t)及(112-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐前1天投予1次。 (112E) 如上述項目(109)至(112)、(112-a)至(112-t)及(112-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐與餐之間1天投予1次。 (113) 一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，其係用以治療急性咳嗽： [化8]

。 (114) 如上述項目(113)中所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中急性咳嗽為難治性之急性咳嗽。 (115) 如上述項目(113)或(114)中所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中實質上並未由於投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽而伴有味覺障礙之副作用。 (116) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～450 mg。 (116-a) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～300 mg。 (116-b) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg～300 mg。 (116-c) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg～300 mg。 (116-d) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg～300 mg。 (116-e) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg～300 mg。 (116-f) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg～300 mg。 (116-g) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為150 mg～300 mg。 (116-h) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～150 mg。 (116-i) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg～150 mg。 (116-j) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg～150 mg。 (116-k) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg～150 mg。 (116-l) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg～150 mg。 (116-m) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg～150 mg。 (116-n) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為150 mg。 (116-n') 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為300 mg。 (116-o) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg。 (116-p) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg。 (116-q) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg。 (116-r) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg。 (116-s) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg。 (116-t) 如上述項目(113)至(115)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg。 (116A) 如上述項目(113)至(116)、(116-a)至(116-t)及(116-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中1天投予1次。 (116B) 如上述項目(113)至(116)、(116-a)至(116-t)及(116-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐後1天投予1次。 (116C) 如上述項目(113)至(116)、(116-a)至(116-t)及(116-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於就寢前1天投予1次。 (116D) 於餐前1天投予1次如上述項目(113)至(116)、(116-a)至(116-t)及(116-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中。 (116E) 如上述項目(113)至(116)、(116-a)至(116-t)及(116-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐與餐之間1天投予1次。

上述咳嗽無論咳嗽症狀之持續期間，包含白天之咳嗽及/或夜間之咳嗽。進而，咳嗽包含濕性咳嗽及乾性咳嗽。作為一實施形態，上述項目中所記載之急性咳嗽包含特發性(原因不明)或難治性之咳嗽。作為一實施形態，上述項目中所記載之急性咳嗽包含難治性、原因不明、特發性之咳嗽。作為一實施形態，包含一種醫藥組合物，其中實質上由式(I)所表示之化合物之投予所引起之味覺障礙之副作用減少。作為一實施形態，包含一種急性咳嗽治療用醫藥組合物，其中實質上由式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之投予所引起之味覺障礙之副作用減少。作為一實施形態，包含一種醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，用以治療急性咳嗽，且咳嗽為24小時之咳嗽。作為一實施形態，包含一種醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，用以治療急性咳嗽，且咳嗽為白天時間段之咳嗽。作為一實施形態，包含一種醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，用以治療急性咳嗽，且咳嗽為夜間時間段之咳嗽。作為一實施形態，包含一種慢性咳嗽之治療方法，其包括如下步驟：向需要治療急性咳嗽之個體投予有效量之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽；且咳嗽為24小時之咳嗽。作為一實施形態，包含一種慢性咳嗽之治療方法，其包括如下步驟：向需要治療急性咳嗽之個體投予有效量之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽；且咳嗽為白天時間段之咳嗽。作為一實施形態，包含一種慢性咳嗽之治療方法，其包括如下步驟：向需要治療急性咳嗽之個體投予有效量之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽；且咳嗽為夜間時間段之咳嗽。作為一實施形態，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，且咳嗽為24小時之咳嗽。作為一實施形態，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，且咳嗽為白天時間段之咳嗽。作為一實施形態，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，且咳嗽為夜間時間段之咳嗽。作為一實施形態，係一種急性咳嗽治療用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種急性咳嗽之治療方法，其投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，其投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種急性咳嗽治療用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種急性咳嗽之治療方法，其投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，其投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種急性咳嗽治療用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽300 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種急性咳嗽之治療方法，其投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽300 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，其投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽300 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。

進而，本發明係關於以下之(1001)至(1004)、(1004-a)至(1004-t)、(1004-n')、(1004A)至(1004E)、(1005)至(1008)、(1008-a)至(1008-t)、(1008-n')、(1008A)至(1008E)、(1009)至(1012)、(1012-a)至(1012-t)、(1012-n')、(1012A)至(1012E)、(1013)至(1016)、(1016-a)至(1016-t)、(1016-n')及(1016A)至(1016E)。 (1001) 一種醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，且用以治療持久性咳嗽： [化9]

。 (1002) 如上述項目(1001)中所記載之醫藥組合物，其中持久性咳嗽為難治性之持久性咳嗽。 (1003) 如上述項目(1001)或(1002)中所記載之醫藥組合物，其中實質上並未由於投予上述醫藥組合物而伴有味覺障礙之副作用。 (1004) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為10 mg～450 mg。 (1004-a) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為10 mg～300 mg。 (1004-b) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為20 mg～300 mg。 (1004-c) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為30 mg～300 mg。 (1004-d) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為50 mg～300 mg。 (1004-e) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為70 mg～300 mg。 (1004-f) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為100 mg～300 mg。 (1004-g) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為150 mg～300 mg。 (1004-h) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為10 mg～150 mg。 (1004-i) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為20 mg～150 mg。 (1004-j) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為30 mg～150 mg。 (1004-k) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為50 mg～150 mg。 (1004-l) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為70 mg～150 mg。 (1004-m) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為100 mg～150 mg。 (1004-n) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為150 mg。 (1004-n') 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為300 mg。 (1004-o) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為100 mg。 (1004-p) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為70 mg。 (1004-q) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為50 mg。 (1004-r) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為30 mg。 (1004-s) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為20 mg。 (1004-t) 如上述項目(1001)至(1003)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為10 mg。 (1004A) 如上述項目(1001)至(1004)、(1004-a)至(1004-t)及(1004-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中1天投予1次。 (1004B) 如上述項目(1001)至(1004)、(1004-a)至(1004-t)及(1004-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐後1天投予1次。 (1004C) 如上述項目(1001)至(1004)、(1004-a)至(1004-t)及(1004-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於就寢前1天投予1次。 (1004D) 如上述項目(1001)至(1004)、(1004-a)至(1004-t)及(1004-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐前1天投予1次。 (1004E) 如上述項目(1001)至(1004)、(1004-a)至(1004-t)及(1004-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐與餐之間1天投予1次。 (1005) 一種持久性咳嗽之治療方法，其包括如下步驟：向需要治療持久性咳嗽之個體投予有效量之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽： [化10]

。 (1006) 如上述項目(1005)中所記載之治療方法，其中持久性咳嗽為難治性之持久性咳嗽。 (1007) 如上述項目(1005)或(1006)中所記載之治療方法，其中實質上並未由於投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽而伴有味覺障礙之副作用。 (1008) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～450 mg。 (1008-a) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～300 mg。 (1008-b) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg～300 mg。 (1008-c) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg～300 mg。 (1008-d) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg～300 mg。 (1008-e) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg～300 mg。 (1008-f) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg～300 mg。 (1008-g) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為150 mg～300 mg。 (1008-h) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～150 mg。 (1008-i) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg～150 mg。 (1008-j) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg～150 mg。 (1008-k) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg～150 mg。 (1008-l) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg～150 mg。 (1008-m) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg～150 mg。 (1008-n) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為150 mg。 (1008-n') 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為300 mg。 (1008-o) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg。 (1008-p) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg。 (1008-q) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg。 (1008-r) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg。 (1008-s) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg。 (1008-t) 如上述項目(1005)至(1007)中任一項所記載之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg。 (1008A) 如上述項目(1005)至(1008)、(1008-a)至(1008-t)及(1008-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中1天投予1次。 (1008B) 如上述項目(1005)至(1008)、(1008-a)至(1008-t)及(1008-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐後1天投予1次。 (1008C) 如上述項目(1005)至(1008)、(1008-a)至(1008-t)及(1008-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於就寢前1天投予1次。 (1008D) 如上述項目(1005)至(1008)、(1008-a)至(1008-t)及(1008-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐前1天投予1次。 (1008E) 如上述項目(1005)至(1008)、(1008-a)至(1008-t)及(1008-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐與餐之間1天投予1次。 (1009) 一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，其係用以製造持久性咳嗽治療用醫藥： [化11]

。 (1010) 如上述項目(1009)中所記載之用途，其中持久性咳嗽為難治性之持久性咳嗽。 (1011) 如上述項目(1009)或(1010)中所記載之用途，其中實質上並未由於投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽而伴有味覺障礙之副作用。 (1012) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～450 mg。 (1012-a) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～300 mg。 (1012-b) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg～300 mg。 (1012-c) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg～300 mg。 (1012-d) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg～300 mg。 (1012-e) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg～300 mg。 (1012-f) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg～300 mg。 (1012-g) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為150 mg～300 mg。 (1012-h) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～150 mg。 (1012-i) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg～150 mg。 (1012-j) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg～150 mg。 (1012-k) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg～150 mg。 (1012-l) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg～150 mg。 (1012-m) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg～150 mg。 (1012-n) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為150 mg。 (1012-n') 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為300 mg。 (1012-o) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg。 (1012-p) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg。 (1012-q) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg。 (1012-r) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg。 (1012-s) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg。 (1012-t) 如上述項目(1009)至(1011)中任一項所記載之用途，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg。 (1012A) 如上述項目(1009)至(1012)、(1012-a)至(1012-t)及(1012-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中1天投予1次。 (1012B) 如上述項目(1009)至(1012)、(1012-a)至(1012-t)及(1012-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐後1天投予1次。 (1012C) 如上述項目(1009)至(1012)、(1012-a)至(1012-t)及(1012-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於就寢前1天投予1次。 (1012D) 如上述項目(1009)至(1012)、(1012-a)至(1012-t)及(1012-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐前1天投予1次。 (1012E) 如上述項目(1009)至(1012)、(1012-a)至(1012-t)及(1012-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐與餐之間1天投予1次。 (1013) 一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，其係用以治療持久性咳嗽： [化12]

。 (1014) 如上述項目(1013)中所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中持久性咳嗽為難治性之持久性咳嗽。 (1015) 如上述項目(1013)或(1014)中所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中實質上並未由於投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽而伴有味覺障礙之副作用。 (1016) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～450 mg。 (1016-a) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～300 mg。 (1016-b) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg～300 mg。 (1016-c) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg～300 mg。 (1016-d) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg～300 mg。 (1016-e) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg～300 mg。 (1016-f) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg～300 mg。 (1016-g) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為150 mg～300 mg。 (1016-h) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～150 mg。 (1016-i) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg～150 mg。 (1016-j) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg～150 mg。 (1016-k) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg～150 mg。 (1016-l) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg～150 mg。 (1016-m) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg～150 mg。 (1016-n) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為150 mg。 (1016-n') 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為300 mg。 (1016-o) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為100 mg。 (1016-p) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為70 mg。 (1016-q) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為50 mg。 (1016-r) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為30 mg。 (1016-s) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為20 mg。 (1016-t) 如上述項目(1013)至(1015)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg。 (1016A) 如上述項目(1013)至(1016)、(1016-a)至(1016-t)及(1016-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中1天投予1次。 (1016B) 如上述項目(1013)至(1016)、(1016-a)至(1016-t)及(1016-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐後1天投予1次。 (1016C) 如上述項目(1013)至(1016)、(1016-a)至(1016-t)及(1016-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於就寢前1天投予1次。 (1016D) 如上述項目(1013)至(1016)、(1016-a)至(1016-t)及(1016-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐前1天投予1次。 (1016E) 如上述項目(1013)至(1016)、(1016-a)至(1016-t)及(1016-n')中任一項所記載之醫藥組合物，其中於餐與餐之間1天投予1次。

上述咳嗽無論咳嗽症狀之持續期間，包含白天之咳嗽及/或夜間之咳嗽。進而，咳嗽包含濕性咳嗽及乾性咳嗽。作為一實施形態，上述項目中所記載之持久性咳嗽包含特發性(原因不明)或難治性之咳嗽。作為一實施形態，上述項目中所記載之持久性咳嗽包含難治性、原因不明、特發性之咳嗽。作為一實施形態，包含一種醫藥組合物，其中實質上由式(I)所表示之化合物之投予所引起之味覺障礙之副作用減少。作為一實施形態，包含一種持久性咳嗽治療用醫藥組合物，其中實質上由式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之投予所引起之味覺障礙之副作用減少。作為一實施形態，包含一種醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，用以治療持久性咳嗽，且咳嗽為24小時之咳嗽。作為一實施形態，包含一種醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，用以治療持久性咳嗽，且咳嗽為白天時間段之咳嗽。作為一實施形態，包含一種醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，用以治療持久性咳嗽，且咳嗽為夜間時間段之咳嗽。作為一實施形態，包含一種慢性咳嗽之治療方法，其包括如下步驟：向需要治療持久性咳嗽之個體投予有效量之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽；且咳嗽為24小時之咳嗽。作為一實施形態，包含一種慢性咳嗽之治療方法，其包括如下步驟：向需要治療持久性咳嗽之個體投予有效量之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽；且咳嗽為白天時間段之咳嗽。作為一實施形態，包含一種慢性咳嗽之治療方法，其包括如下步驟：向需要治療持久性咳嗽之個體投予有效量之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽；且咳嗽為夜間時間段之咳嗽。作為一實施形態，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，且咳嗽為24小時之咳嗽。作為一實施形態，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，且咳嗽為白天時間段之咳嗽。作為一實施形態，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，且咳嗽為夜間時間段之咳嗽。作為一實施形態，係一種持久性咳嗽治療用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種持久性咳嗽之治療方法，其投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，其投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種持久性咳嗽治療用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種持久性咳嗽之治療方法，其投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，其投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種持久性咳嗽治療用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽300 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種持久性咳嗽之治療方法，其投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽300 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。作為一實施形態，係一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，其投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽300 mg，且實質上未伴有味覺障礙之副作用。 [發明之效果]

本發明之式(I)所表示之化合物係發揮對慢性咳嗽之治療較有效之優異之效果者。又，式(I)所表示之化合物係實質上無與味覺相關之副作用、或味覺障礙之副作用減少之安全性較高之藥劑。

「包含」之用語係指僅具有構成要件。「包括」之用語係指並不限定於構成要件，不排除未記載之要素。

以下，一面示出實施形態一面對本發明進行說明。於本說明書之整體中，只要未特別提及單數形之表達，則應理解為亦包含其複數形之概念。因此，單數形之冠詞(例如於英語之情形時，為「a」、「an」、「the」等)只要未特別提及，則應理解為亦包含其複數形之概念。又，於本說明書中所使用之用語只要未特別提及，則應理解基於該上述領域中通常所使用之含義使用。因此，只要此外未進行定義，則本說明書中所使用之全部專業用語及科學技術用語具有與本發明所屬之領域的本領域業者通常所理解者相同之含義。於矛盾之情形時，本說明書(包括定義)優先。

本發明之用以治療慢性咳嗽之醫藥組合物之特徵在於：其係含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽作為有效成分之醫藥組合物： [化13]

。再者，於本說明書中，亦將本發明之用以治療慢性咳嗽之醫藥組合物稱為慢性咳嗽治療劑。

本發明中所使用之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽亦可為該等之溶劑合物。

式(I)所表示之化合物為(2S)-3-(3-[(4-氯苯基)甲基]-2,6-二氧代-4-{[4-(吡啶-2-氧基)苯基]氨基}-3,6-二氫-1,3,5-三𠯤-1(2H)-基)-2-甲基-丙酸，且具有P2X₃ 及/或P2X_2/3 受體拮抗劑活性。又，式(I)所表示之化合物包含如下所述之互變異構物。 [化14]

式(I)所表示之化合物可依據公知之方法例如國際公開第2014/200078號說明書及國際公開第2012/020749號說明書中所記載之方法而進行合成。

於本說明書中，作為「製藥上所容許之鹽」，作為鹼性鹽，例如可列舉：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鋇鹽等鹼土金屬鹽；鋅鹽、鐵鹽等過渡金屬鹽；鎂鹽；銨鹽；三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡甲胺鹽、普魯卡因鹽等脂肪族胺鹽；N,N-二苄基乙二胺等芳烷基胺鹽；吡啶鹽、甲基吡啶鹽、喹啉鹽、異喹啉鹽等雜環芳香族胺鹽；四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、苄基三甲基銨鹽、苄基三乙基銨鹽、苄基三丁基銨鹽、甲基三辛基銨鹽、四丁基銨鹽等四級銨鹽；精胺酸鹽、離胺酸鹽等鹼性胺基酸鹽等。作為酸性鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽；甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽；甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等酸性胺基酸鹽等。

溶劑合物包含配位任意數之有機溶劑分子之有機溶劑合物及配位任意數之水分子之水合物。作為本說明書中之「溶劑合物」，係指上述式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之溶劑合物，例如可列舉：一溶劑合物、二溶劑合物、一水合物、二水合物等。

再者，製藥上所容許之鹽及溶劑合物可依據公知之方法而進行合成。

又，作為其他製劑原料，亦可含有賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、螯合劑、抗氧化劑、清涼劑、包衣劑、穩定劑、流動化劑、黏稠劑、溶解助劑、增黏劑、緩衝劑、香料、著色劑、吸附劑、濕潤劑、防濕劑、防靜電劑、塑化劑、消泡劑、界面活性劑、乳化劑等添加劑。具體而言，可列舉：結合劑(例如玉米澱粉等)、填充劑(例如乳糖、微晶性纖維素等)、崩解劑(例如澱粉乙醇酸鈉等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂等)等。該等之含量並無特別限定。

本發明之用以治療慢性咳嗽之醫藥組合物可依據本領域業者所公知之方法而製備。又，治療劑之形狀或大小亦並無特別限定，較佳為經口用製劑，其中，更佳為固形製劑。作為固形製劑之劑型，可例示：錠劑(包含口腔內速崩解錠、可咀嚼錠、發泡錠、凍膠狀滴劑等)、口含錠劑、顆粒劑、丸劑、散劑(包含細粒劑)、膠囊劑(包含硬膠囊劑、軟膠囊劑)等。又，於製備該等時，可藉由公知之方法進行包衣處理。

作為用以治療慢性咳嗽之醫藥組合物之情形時之成分之投予量根據投予形態、患者之症狀、年齡、體重、性別、或其他併用之藥物(若存在)等而有所不同，最終委由醫師判斷。例如可列舉成人每1天，經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽10～450 mg之態樣。

作為一實施形態，可列舉成人每1天，經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽10 mg～300 mg之態樣。作為一實施形態，可列舉成人每1天，經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽20 mg～300 mg之態樣。作為一實施形態，可列舉成人每1天，經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽30 mg～300 mg之態樣。作為一實施形態，可列舉成人每1天，經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg～300 mg之態樣。作為一實施形態，可列舉成人每1天，經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽70 mg～300 mg之態樣。作為一實施形態，可列舉成人每1天，經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽100 mg～300 mg之態樣。作為一實施形態，可列舉成人每1天，經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg～300 mg之態樣。作為一實施形態，可列舉成人每1天，經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽10 mg～150 mg之態樣。作為一實施形態，可列舉成人每1天，經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽20 mg～150 mg之態樣。作為一實施形態，可列舉成人每1天，經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽30 mg～150 mg之態樣。作為一實施形態，可列舉成人每1天，經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg～150 mg之態樣。作為一實施形態，可列舉成人每1天，經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽70 mg～150 mg之態樣。作為一實施形態，可列舉成人每1天，經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽100 mg～150 mg之態樣。

作為一實施形態，可列舉成人每1天，經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽例如10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg或150 mg之態樣。作為一實施形態，可列舉成人每1天，經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽例如150 mg、200 mg、250 mg或300 mg之態樣。

再者，該投予量可一次投予亦可分開投予。例如只要一日一次投予上述投予量即可。例如只要將上述投予量分成每一日二次而投予即可。例如只要將上述投予量分成每一日三次而投予即可。例如要將上述投予量分成每一日四次而投予即可。

於一實施形態中，呼吸系統之症狀、狀態或疾病因式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽而減弱。呼吸系統疾病可選自咳嗽過敏性為顯性之較多之狀態，可包含與原因不明之咳嗽、或上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、或者特發性肺纖維化症相關之咳嗽。

於一實施形態中，為咳嗽難治性之咳嗽、原因不明之咳嗽、特發性之咳嗽、持久性或者慢性咳嗽、難治性之咳嗽、特發性慢性咳嗽、病毒感染後之咳嗽、醫原性之咳嗽、與鼻後滴漏相關之咳嗽、上呼吸道感染、與哮喘及/或者COPD相關之咳嗽、與間質性疾病相關之咳嗽、與逆流性食道炎(GERD(gastroesophageal reflux disease，胃食道逆流病))相關之咳嗽及/或與吸煙相關之咳嗽或支氣管炎之一種形態。醫原性之咳嗽可由ACE(Angiotensin Converting Enzyme，血管收縮素轉換酶)抑制劑誘發。除此以外，間質性疾病可為肺纖維化症。

於本說明書中，所謂「呼吸系統疾病」，並無特別限定，包含咳嗽過敏性症候群、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支氣管痙攣等。作為呼吸系統疾病，例如包含難治性之咳嗽、原因不明之咳嗽、特發性之咳嗽、持久性或慢性咳嗽、難治性之咳嗽、特發性慢性咳嗽、與上部呼吸系統之感染相關之咳嗽、病毒感染後之咳嗽、醫原性之咳嗽(例：ACE抑制劑之誘發)、與特發性肺纖維化症或者吸煙相關之咳嗽或支氣管炎之實施形態。呼吸系統疾病包含與任意之呼吸系統疾病相關之對咳嗽之衝動、例如與慢性阻塞性肺疾病(COPD)、咳哮喘、間質性肺疾病相關之咳嗽、或稱為氣喘之對咳嗽之衝動。

於本說明書中，所謂「急性咳嗽」可理解為意指就期間而言持續至3週之咳嗽。例如，急性咳嗽可為感冒或流行性感冒等急性疾病之結果。急性咳嗽可於排除成為原因之因素(例如感冒或流行性感冒)時消失。

於本說明書中，所謂「持久性咳嗽」可理解為持續3～8週之期間之咳嗽。持久性咳嗽係繼對象感染疾病(例如感冒或流行性感冒)之期間之後產生。持久性咳嗽係於去除成為原因之因素後亦屢次停留之咳嗽。例如，持久性咳嗽係於感染後(例如病毒感染後)出現。

於本說明書中，所謂「慢性咳嗽」係指有時亦不具有成為明白之原因之因素的超過8週而較長地持續之持續性或難治性的咳嗽，有時亦不與哮喘或COPD等其他呼吸系統疾病相關。

於一實施形態中，本發明包含一種方法，其係用以藉由投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽而治療與呼吸系統疾病相關之咳嗽的症狀及對咳嗽之衝動。於一實施形態中，本發明包含一種化合物，其係用以於治療需要治療之對象之與呼吸系統疾病相關之咳嗽的症狀及對咳嗽之衝動中，使用式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽。於一實施形態中，本發明包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，其係用以製造用於治療需要治療之對象之與呼吸系統疾病相關之咳嗽的症狀及對咳嗽之衝動之醫藥。於一實施形態中，本發明包含一種方法，其藉由投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，而治療由P2X₃ 及/或P2X_2/3 受體拮抗劑所介導之呼吸系統疾病或與疾病相關之慢性咳嗽的症狀及/或對咳嗽之衝動。於一實施形態中，本發明包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，其係用於治療由P2X₃ 及/或P2X_2/3 受體拮抗劑所介導之呼吸系統疾病或與疾病相關之慢性咳嗽的症狀及/或對咳嗽之衝動。於一實施形態中，本發明包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽於醫藥之製造中的用途，該醫藥係用以治療由P2X₃ 及/或P2X_2/3 受體拮抗劑所介導之呼吸系統疾病或與疾病相關之慢性咳嗽的症狀及/或對咳嗽之衝動。

於一實施形態中，本發明係關於一種方法，其係用以減少特發性/難治性之慢性咳嗽中之白天或夜間之慢性咳嗽的次數。於一實施形態中，本發明係關於一種方法，其係用以減少難治性之咳嗽、原因不明之咳嗽或者特發性之咳嗽中之白天或夜間之慢性咳嗽的次數。於一實施形態中，本發明包含一種方法，其治療導致慢性咳嗽之神經元過敏性。於一實施形態中，本發明包含一種方法，其治療導致難治性之咳嗽、原因不明之咳嗽或者特發性之咳嗽的神經元過敏性。於一實施形態中，本發明包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，其係用以減少導致慢性咳嗽之特發性/難治性之慢性咳嗽中之白天或夜間之慢性咳嗽的次數、及用以治療導致慢性咳嗽之神經元過敏性。於一實施形態中，本發明包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，其係用以減少難治性之咳嗽、原因不明之咳嗽或者特發性之咳嗽中之白天或夜間之慢性咳嗽的次數、及用以治療導致難治性之咳嗽、原因不明之咳嗽或者特發性之咳嗽的神經元過敏性。於一實施形態中，本發明包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽於醫藥之製造中的用途，該醫藥係用以減少特發性/難治性之慢性咳嗽中之白天或夜間之慢性咳嗽的次數、及用以治療導致慢性咳嗽之神經元過敏性。於一實施形態中，本發明包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽於醫藥之製造中的用途，該醫藥係用以減少難治性之咳嗽、原因不明之咳嗽或者特發性之咳嗽中之白天或夜間之咳嗽的次數、及用以治療導致難治性之咳嗽、原因不明之咳嗽或者特發性之咳嗽的神經元過敏性。

如以下之實施例中所說明，本發明係以用以治療或減輕包含慢性咳嗽之咳嗽及對咳嗽之衝動之P2X₃ 及/或P2X_2/3 受體拮抗劑的類別為特徵。本發明具有不僅抑制與症狀之感覺相關之中樞之調節，還應對在該等疾病中引起咳嗽過敏性之根本原因之優點。例如，本發明提供一種於致敏之對象(例如人類)中，降低誘發持續性之咳嗽及對不適當之咳嗽之衝動之傳入神經之活動的方法。又，本發明具有於致敏之對象(例如人類)中，實質上不產生與味覺相關之副作用之優點。進而，式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽不僅可用於慢性咳嗽，亦可用於急性、持久性咳嗽之治療。 [實施例]

以下，基於實施例說明本發明，但本發明並不受該等實施例等之任何限定。

試驗例1 第一相臨床試驗至此結束2個第一相試驗。全部試驗係基於醫藥品之臨床試驗之實施基準(GCP)而實施。關於臨床試驗之要約，係示於下述表1。 [表1]

臨床試驗名	臨床試驗設計	國家 (設施數)	對象	用法劑量	受驗者數 (式(I)所表示之化合物投予例數)	投予期間	臨床試驗目的 (實施狀況)
第1相單次投予及用餐之影響研究試驗	A部分(單次投予)：單一設施，隨機，安慰劑對照，雙盲試驗 B部分[相對生體可用率(BA)及用餐之影響之研究]：單一設施，隨機，開放試驗，交叉	日本 (1)	日本人健康成人男性	A部分：空腹時單次經口投予3、10、30、100、300、450 mg；懸浮劑或安慰劑 B部分：空腹或於餐後單次經口投予150 mg；懸浮劑或錠劑(50 mg錠)	A部分： 48例 (36例) B部分： 15例 (15例)	A部分：1天 B部分：1天3次	安全性耐受性藥物動態 (結束)
第1相反覆投予試驗	單一設施，隨機，安慰劑對照，雙盲試驗	日本 (1)	日本人及白人健康成人男性	日本人：150，300 mg；錠劑 (50 mg錠)或安慰劑白人：150 mg；錠劑 (50 mg錠)或安慰劑於餐後單次經口投予，4天後起於餐後1天1次，反覆經口投予14天	30例 (24例)	1天及14天	安全性耐受性藥物動態 (結束)

(結果) 於第一相單次投予及用餐之影響研究試驗中，A部分及B部分均無死亡、嚴重之有害現象及及至投予中止之有害現象。於第一相反覆投予試驗中，任一投予群均無死亡、嚴重之有害現象及及至投予中止之有害現象。於該等實施之全部試驗中，未觀察到與味覺相關之有害現象及副作用。

試驗例2 人類P2X₃ 受體抑制活性之評價將人類P2X₃ 受體基因(GenBank登錄序列Y07683)導入至C6BU-1細胞中，將所得之穩定表現細胞株以每1孔成為8000個之方式接種於PDL(Poly-D-lysine，多聚離胺酸)塗佈96孔微盤，於培養基(包含7.0%胎牛血清、7.0%馬血清、1%抗生素抗真菌劑混合溶液、4.0 mM 麩醯胺之DMEM(Dulbecco Modified Eagle Medium，杜貝可改良伊格爾營養基))中，於37℃、5%二氧化碳下培養1天。將培養基置換成包含Fluo-3-AM 4 μM之添加液(20 mM HEPES(hydroxyethyl piperazine ethanesulfonic acid，羥乙基哌𠯤乙磺酸)、137 mM NaCl、5.37 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、0.5%BSA(Bull Serum Albumin，牛血清蛋白)、0.04%普朗尼克F-127、pH值7.5)，並於37℃、5%二氧化碳下培養1小時。利用洗淨用緩衝液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.27 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、pH值7.5)洗淨，並以每1孔40 μL之洗淨用緩衝液充滿。將微盤設置於高產量篩選系統FDSS 7000EX(Hamamatsu Photonics公司)。開始利用FDSS 7000EX之螢光強度之測定，利用內置於FDSS 7000EX之自動分注裝置，將使用稀釋用緩衝液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.27 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、0.1%普朗尼克F-127、pH值7.5)以成為不同濃度之方式進行稀釋所得之式(I)所表示之化合物的DMSO(dimethylsulfoxide，二甲基亞碸)溶液每1孔各分注40 μL。5分鐘後，利用內置於FDSS 7000EX之自動分注裝置分注利用稀釋用緩衝液進行稀釋所得之ATP溶液50 μL(最終濃度50 nM)，其後持續螢光強度之測定4分鐘。根據所測定之螢光強度之值，於微盤之每一孔算出最大螢光強度，其係以相對於測定開始時之螢光強度之比表示ATP溶液添加後之螢光強度之最大值的比所得。將不含式(I)所表示之化合物之情形時之比最大螢光強度的值設為抑制0%，將添加稀釋用緩衝液代替ATP之情形時之比最大螢光強度的值設為抑制100%，算出達到抑制50%之濃度(IC₅₀ )而對式(I)所表示之化合物之抑制活性進行評價。比最大螢光強度之算出係使用FDSS軟體(Hamamatsu Photonics公司)而進行。IC₅₀ 之算出係使用Microsoft excel(Microsoft公司)及XLfit(idbs公司)之軟體而進行。 (結果) IC₅₀ 顯示0.004 μM。

試驗例3 人類P2X_2/3 受體抑制活性之評價將C6BU-1細胞以每1孔成為3000個之方式接種於PDL塗佈96孔微盤，於培養基(包含7.0%胎牛血清、7.0%馬血清、1%抗生素抗真菌劑混合溶液、4.0 mM 麩醯胺之DMEM)中，於37℃、5%二氧化碳下培養1天。使用基因導入試劑FuGENE6(Promega公司製造)將人類P2X₂ 受體基因(GenBank登錄序列AF109387)及人類P2X₃ 受體基因(GenBank登錄序列Y07683)導入至C6BU-1細胞中，進而於37℃、5%二氧化碳下培養1天。將培養基置換成包含Fluo-3-AM 4 μM之添加液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.27 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、1%BSA、0.08%普朗尼克F-127、pH值7.5)，並於37℃、5%二氧化碳下培養1小時。利用洗淨用緩衝液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.27 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、pH值7.5)洗淨，並以每1孔40 μL之洗淨用緩衝液充滿。將微盤設置於高產量篩選系統FDSS 7000EX(Hamamatsu Photonics公司)。開始利用FDSS 7000EX之螢光強度之測定，利用內置於FDSS 7000EX之自動分注裝置，將使用稀釋用緩衝液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.27 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、0.1%普朗尼克F-127、pH值7.5)以成為不同濃度之方式進行稀釋所得之式(I)所表示之化合物的DMSO溶液每1孔各分注40 μL。5分鐘後，利用內置於FDSS 7000EX之自動分注裝置分注利用稀釋用緩衝液進行稀釋所得之α,β亞甲基ATP溶液50 μL(最終濃度6 μM)，其後持續螢光強度之測定4分鐘。根據所測定之螢光強度之值，於微盤之每一孔算出最大螢光強度，其係以相對於測定開始時之螢光強度之比表示α,β亞甲基ATP溶液添加後之螢光強度之最大值的比所得。將不含式(I)所表示之化合物之情形時之比最大螢光強度的值設為抑制0%，將添加稀釋用緩衝液代替α,β亞甲基ATP之情形時之比最大螢光強度的值設為抑制100%，算出達到抑制50%之濃度(IC₅₀ )而對式(I)所表示之化合物之抑制活性進行評價。比最大螢光強度之算出係使用FDSS軟體(Hamamatsu Photonics公司)而進行。IC₅₀ 之算出係使用Microsoft excel(Microsoft公司)及XLfit(idbs公司)之軟體而進行。 (結果) IC₅₀ 顯示1100 nM。

試驗例4 人類血清白蛋白(HSA)存在下之人類P2X₃ 受體抑制活性之評價將人類P2X₃ 受體基因(GenBank登錄序列Y07683)導入至C6BU-1細胞中，將所得之穩定表現細胞株以每1孔成為8000個之方式接種於PDL塗佈96孔微盤，於培養基(包含7.0%胎牛血清、7.0%馬血清、1%抗生素抗真菌劑混合溶液、4.0 mM 麩醯胺之DMEM)中，於37℃、5%二氧化碳下培養1天。將培養基置換成包含Fluo-3-AM 4 μM之添加液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.37 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、0.5%BSA、0.04%普朗尼克F-127、pH值7.5)，並於37℃、5%二氧化碳下培養1小時。利用洗淨用緩衝液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.27 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、pH值7.5)洗淨，並以每1孔40 μL之洗淨用緩衝液充滿。將微盤設置於高產量篩選系統FDSS 7000EX(Hamamatsu Photonics公司)。開始利用FDSS 7000EX之螢光強度之測定，向稀釋用緩衝液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.27 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、0.1%普朗尼克F-127、pH值7.5)中以最終濃度成為1%之方式添加人類血清白蛋白，使用所得之溶液，利用內置於FDSS 7000EX之自動分注裝置，將以成為不同濃度之方式進行稀釋所得之本發明化合物DMSO溶液每1孔各分注40 μL。5分鐘後，利用內置於FDSS 7000EX之自動分注裝置分注利用稀釋用緩衝液進行稀釋所得之ATP溶液50 μL(最終濃度50 nM)，其後持續螢光強度之測定4分鐘。根據所測定之螢光強度之值，於微盤之每一孔算出最大螢光強度，其係以相對於測定開始時之螢光強度之比表示ATP溶液添加後之螢光強度之最大值的比所得。將不含式(I)所表示之化合物之情形時之比最大螢光強度的值設為抑制0%，將添加稀釋用緩衝液代替ATP之情形時之比最大螢光強度的值設為抑制100%，算出達到抑制80%之濃度(IC₈₀ )而對式(I)所表示之化合物之抑制活性進行評價。比最大螢光強度之算出係使用FDSS軟體(Hamamatsu Photonics公司)而進行。IC₈₀ 之算出係使用Microsoft excel(Microsoft公司)及XLfit(idbs公司)之軟體而進行。 (結果) IC₈₀ 顯示92.4 nM(46.9 ng/mL)。

試驗例5 人類之預測有效劑量於第1相單次投予試驗中，單次投予3、10、30、100、300、450 mg之式(I)所表示之化合物，並經時地測定投予後0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、24、36、48、72、120小時後之各受驗者體內之式(I)所表示之化合物的血漿中濃度。其結果為，於0.5-6小時後觀察到最大濃度。於1天投予1次式(I)所表示之化合物之情形時，假定穩定狀態下之最低血漿中藥物濃度係與單次投予後24小時後之血漿中濃度相同程度、或相同程度以上，故而將24小時後之血漿中濃度(幾何平均值)示於以下。對各投予量下之24小時後之血漿中濃度、與設為充分抑制P2X₃ 受體之濃度而於試驗例4中所算出之IC₈₀ 即46.9 ng/mL進行比較，結果3 mg之24小時後血漿中濃度低於IC₈₀ ，但於10、30、100、300、450 mg之24小時後之血漿中濃度中超過IC₈₀ ，故而將最低有效劑量設為10 mg。 (結果) [表2]

式(I)所表示之化合物投予量(mg)	式(I)所表示之化合物 24小時後血漿中濃度(ng/mL) (幾何平均值)
3	15.2
10	50.7
30	134
100	424
300	1840
450	2680

又，於第1相單次投予試驗中，於3、10、30、100、300、450 mg之全部劑量群中，未觀察到作為有害現象之味覺異常及與味覺相關之某些障礙之表現。又，於第1相反覆投予試驗中，2週1天1次反覆投予150、300 mg之式(I)所表示之化合物，未觀察到味覺異常及與味覺相關之某些障礙之表現。藉此，將實質上無味覺異常之最大有效劑量設為450 mg。

試驗例6 第2相臨床試驗實施以難治性、原因不明慢性咳嗽患者為對象之第2相雙盲試驗交叉比較試驗。以難治性、原因不明慢性咳嗽患者為對象，對投予2週時之白天(上午7時～下午7時59分，其中，係指至成為下午8時前)時間段中之每1小時的咳嗽次數，評價由式(I)所表示之化合物之投予所引起之安慰劑調整後之自基準線的變化率與其顯著性。又，對24小時中之每1小時之咳嗽次數，亦同樣地評價由式(I)所表示之化合物之投予所引起之安慰劑調整後之自基準線的變化率與其顯著性。安慰劑調整後之變化率係以如下之式定義。 [數1]

(臨床試驗設計) 本臨床試驗係藉由以安慰劑為對照之多設施共同之隨機雙盲試驗交叉比較法而實施。本試驗包含篩選期(1～4週)、第1治療期(15天)、停藥期(2～3週)、第2治療期(15天)及後續觀察期(1週)。將受驗者(20名女性、11名男性、平均年齡50.0歲)隨機地分配為式(I)中所記載之化合物先行投予群或安慰劑先行投予群中之任一種。式(I)中所記載之化合物先行投予群之受驗者係自第1治療期之次日起1天1次早晨經口投予含有式(I)中所記載之化合物150 mg的錠劑(50 mg 3錠)2週，安慰劑先行投予群之受驗者係自第1治療期之次日起1天1次早晨經口投予安慰劑錠(3錠)2週。其後，經過2～3週之停藥期，於第2治療期中，自第2治療期之次日起1天1次早晨經口投予不為於第1治療期中所投予之錠劑的錠劑2週。

(結果)將與白天時間段中之每1小時之咳嗽次數的變化率相關之比較(最大分析對象集群)示於表3及圖1。 [表3]

臨床試驗藥	N＝31
投予式(I)所表示之化合物時	投予安慰劑時
觀測值之個數	31	30
變化率(%)之推定值	-54.1	-33.0
95%可靠區間	[-66.7，-36.8]	[-51.6，-7.2]
安慰劑調整後之變化率(%)之推定值	-31.6	---
95%可靠區間	[-53.6，0.8]	---
P值	0.0546	---

(關於第1治療期與第2治療期之各治療期中之白天時間段中之每1小時的咳嗽次數，係基於將投予2週後之相對於基準線之比的常用對數值設為應答，將臨床試驗藥、投予群(式(I)所表示之化合物先行投予群、安慰劑先行投予群)、時期設為固定效應，將個體設為隨機效應，將基準線中之每1小時之咳嗽次數之常用對數值設為共變量之混合效果模型的應用)

(結果)將與24小時中之每1小時之咳嗽次數的變化率相關之比較(最大分析對象集群)示於表4。 [表4]

臨床試驗藥	N＝31
投予式(I)所表示之化合物時	投予安慰劑時
觀測值之個數	31	30
變化率(%)之推定值	-52.6	-31.4
95%可靠區間	[-64.7，-36.3]	[-49.1，-7.4]
安慰劑調整後之變化率(%)之推定值	-30.9	---
95%可靠區間	[-51.3，-2.1]	---
P值	0.0386	---

(關於第1治療期與第2治療期之各治療期中之24小時中之每1小時的咳嗽次數，係基於將投予2週後之相對於基準線之比的常用對數值設為應答，將臨床試驗藥、投予群(式(I)所表示之化合物先行投予群、安慰劑先行投予群)、時期設為固定效應，將個體設為隨機效應，將基準線中之每1小時之咳嗽次數之常用對數值設為共變量之混合效果模型的應用)

(結果)將賴斯特(Leicester)咳嗽問卷[日語版]之3區域合計中之全部變化量的比較(最大分析對象集群)示於表5。 [表5]

臨床試驗藥	N＝31
投予式(I)所表示之化合物時	投予安慰劑時
觀測值之個數	31	31
全部變化量之推定值	2.46	1.06
95%可靠區間	[1.51，3.41]	[0.11，2.01]
臨床試驗藥群間差	1.40	---
(臨床試驗藥群間差之)95%可靠區間	[0.06，2.75]	---
P值	0.0415	---

(關於自與有關於第1治療期與第2治療期之各治療期之結束時或中止時之賴斯特咳嗽問卷[日語版]之3區域合計得分相關之基準線的變化量，係基於將自基準線之變化量設為應答，將臨床試驗藥、時期、投予群(式(I)所表示之化合物先行投予群、安慰劑先行投予群)設為固定效應，將個體設為隨機效應，將基準線中之賴斯特咳嗽問卷[日語版]之3區域合計得分設為共變量之混合效果模型的應用)

如上述表3及圖1所表示，安慰劑調整後之白天之每1小時之咳嗽次數的減少率為31.6%。如上述表4所表示，安慰劑調整後之24小時中之每1小時之咳嗽次數的減少率為30.9%，且觀察到有意義差。如上述表5所表示，賴斯特咳嗽問卷之3區域合計得分之臨床試驗藥群間差為1.40分，且觀察到有意義差。又，能夠以上述難治性、原因不明慢性咳嗽患者為對象，基於以下之評價指標，對式(I)中所記載之化合物之有效性與安慰劑進行比較。作為評價指標，例如可列舉：夜間時間段中之每1小時之咳嗽次數、清醒時間段中之每1小時之咳嗽次數、睡眠時間段中之每1小時之咳嗽次數、使用咳嗽視覺類比量表(VAS，Visual Analog Scale)之嚴重程度評價、與患者之疾病的變化相關之包括印象度(總體感覺改善情況(PGIC，Patient Global Impression of Change))、歐洲5維生命質量問卷5級(EQ-5D-5L，European Quality of Life Questionnaire 5-Dimension 5-Level)。

其次，將於上述第2相臨床試驗中觀察到之與味覺相關之有害現象及副作用表現比率示於表6。 [表6]

器官別大分類[a]	投予式(I)所表示之化合物時 N＝31	投予安慰劑時 N＝31
-基本語	n(%)	(n)	n(%)	(n)
表現出某些副作用之患者	4 (12.9)	(4)	1 (3.2)	(1)
神經系統障礙	2 (6.5)	(2)	0	(0)
-味覺異常	1 (3.2)	(1)	0	(0)
-味覺減退	1 (3.2)	(1)	0	(0)
胃腸障礙	1 (3.2)	(1)	1 (3.2)	(1)
-口腔之感覺麻木	1 (3.2)	(1)	1 (3.2)	(1)
肝膽系統障礙	1 (3.2)	(1)	0	(0)
-藥物性肝障礙	1 (3.2)	(1)	0	(0)
「副作用」係定義為於臨床試驗藥之初次投予後報告之有害現象中之無法否定因果關係的現象。 (n)：件數 [a]：ICH(International Conference on Harmonization，國際協調會議)國際醫藥用語集(MedDRA)21.0版之器官別大分類與基本語

如表6所表示，於投予式(I)所表示之化合物時於2例中觀察到與味覺相關之有害現象，但均為輕度。與味覺相關之有害現象為味覺異常(味覺變化)及味覺減退，分別於3.2%及3.2%中觀察到。

此處，對上述試驗例6中之味覺相關有害現象之表現狀況進行研究。於該試驗中，使用作為臨床試驗藥之式(I)所表示之化合物、及與其相對應之安慰劑。試驗設計可使用包含2期之治療期之交叉設計。各受驗者係分配成於治療第1期中1天服用式(I)所表示之化合物150 mg且於治療第2期中服用安慰劑之治療群、或於治療第1期中服用安慰劑且於治療第2期中1天服用式(I)所表示之化合物150 mg之治療群中的任一種。該試驗中之安全性分析對象集群為31例，全部31例均服用式(I)所表示之化合物與安慰劑。其中，於服用式(I)所表示之化合物時於1例(1/31，3.2%)中表現出味覺異常(Dysgeusia)，於另1例(1/31，3.2%)中表現出味覺減退(Hypogeusia)。未觀察到味覺障礙(Ageusia)之表現。因此，於2例(2/31，6.5%)中表現出味覺相關有害現象。於服用安慰劑時，未觀察到任一種味覺相關有害現象之表現。另一方面，於MK-7264-012試驗(ClinicalTrials.gov、識別編號NCT02612610)中使用作為臨床試驗藥之Gefapixant、及與其相對應之安慰劑。試驗設計係使用包含作為治療群之Gefapixant 7.5 mg群、Gefapixant 20 mg群、Gefapixant 50 mg群、及安慰劑群之4個治療群的並行群間比較設計。各受驗者係以1天服用該等中之任一種2次之方式進行分配。將Gefapixant 50 mg群與安慰劑群之各者中之安全性分析對象例數、味覺相關有害現象之表現例數與表現比率示於表7。 (Gefapixant 50 mg群與安慰劑群中之味覺相關有害現象之表現例數與表現比率(參考：非專利文獻25)) [表7]

	Gefapixant 50 mg群	安慰劑群
安全性分析對象例數	63	63
味覺障礙(Ageusia)	13 (20.6%)	1 (1.6%)
味覺異常(Dysgeusia)	30 (47.6%)	3 (4.8%)
味覺減退(Hypogeusia)	15 (23.8%)	1 (1.6%)
任一種味覺相關有害現象	51 (81.0%)	4 (6.3%)

基於上述結果，關於表現出任一種味覺相關有害現象之受驗者之比率，作為各臨床試驗藥與安慰劑之差，考慮各試驗之試驗設計而分別於試驗例6中求出同一受驗者之表現比率之治療法間差的平均與其兩側95%可靠區間，且於MK-7264-012試驗中求出Gefapixant 50 mg群與安慰劑群中之各治療群之表現比率的治療群間差與其兩側95%可靠區間。將其結果示於表8。如表8所示，與自試驗例6所獲得之任一種味覺相關有害現象之表現比率相關之安慰劑之差的95%可靠上限15.6%遠低於自MK-7264-012試驗所獲得之95%可靠下限63.2%。 (與任一種味覺相關有害現象之表現比率相關之各臨床試驗藥與安慰劑的差) [表8]

試驗名：差之算出法	表現比率之差	95%可靠下限	95%可靠上限
試驗例6：治療法間差* (式(I)所表示之化合物 150 mg-安慰劑)	6.5%	-2.7%	15.6%
MK-7264-012試驗：治療群間差 (Gefapixant 50 mg-安慰劑)	74.6%	63.2%	86.0%

*將表現出任一種味覺相關有害現象之情形評價為1，將未表現之情形評價為0，定義為各受驗者之服用式(I)所表示之化合物時之值與服用安慰劑時之值之差的平均值與其95%可靠區間。根據上述結果，認為與Gefapixant 50 mg相比而言，可期待式(I)所表示之化合物為150 mg之情形時任一種味覺相關有害現象之表現比率極低。又，於試驗例6中確認到之與味覺相關之有害現象為6.5%(2/31)，係與於MK-7264-012試驗之投予安慰劑時觀察到之有害現象6.3%(4/63)為相同程度。

製劑例如下所示之製劑例僅為例示，並不試圖對發明之範圍進行任何限定。 (製劑例1)懸浮劑向式(I)所表示之化合物之原藥中例如添加注射用水，製成懸浮劑。 (製劑例2)錠劑向式(I)所表示之化合物之原藥中例如添加乳糖、硬脂酸鎂作為添加劑，製成錠劑。 [產業上之可利用性]

認為本發明之慢性咳嗽之治療方法及其中所使用之治療用醫藥組合物藉由對慢性咳嗽之患者投予活性成分之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的特定量而顯示出優異之治療效果。又，實質上未觀察到由式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之投予所引起的與味覺相關之副作用，可極安全地應用，亦適於長期地投予，故而本發明之治療方法及治療用醫藥組合物為優異之治療方法及治療用醫藥組合物。

圖1表示與慢性咳嗽患者之白天之咳嗽次數(每1小時)的變化相關之圖(最大分析對象集群)。

Claims

一種醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，且用以治療慢性咳嗽： [化1]
。
如請求項1之醫藥組合物，其中慢性咳嗽為難治性之慢性咳嗽。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中實質上並未因投予上述醫藥組合物而伴有味覺障礙之副作用。
如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每1天之有效成分的投予量為10 mg～450 mg。
如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中1天投予1次。
一種慢性咳嗽之治療方法，其包括如下步驟：向需要治療慢性咳嗽之個體投予有效量之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽： [化2]
。
如請求項6之治療方法，其中慢性咳嗽為難治性之慢性咳嗽。
如請求項6或7之治療方法，其中實質上並未因投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽而伴有味覺障礙之副作用。
如請求項6至8中任一項之治療方法，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～450 mg。
如請求項6至9中任一項之治療方法，其中1天投予1次。
一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的用途，其係用以製造慢性咳嗽治療用醫藥： [化3]
。
如請求項11之用途，其中慢性咳嗽為難治性之慢性咳嗽。
如請求項11或12之用途，其中實質上並未因投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽而伴有味覺障礙之副作用。
如請求項11至13中任一項之用途，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～450 mg。
如請求項11至14中任一項之用途，其中1天投予1次。
一種醫藥組合物，其係含有用以於慢性咳嗽之治療中使用之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽者，且上述醫藥組合物與Gefapixant相比，引起與治療相關之副作用的味覺障礙之減少。
如請求項16之醫藥組合物，其中每1天之有效成分的投予量為10 mg～450 mg。
如請求項16或17之醫藥組合物，其中1天投予1次。
一種醫藥組合物，其含有人類P2X₃ 受體抑制活性之選擇性為人類P2X_2/3 受體抑制活性之200倍以上之化合物或其製藥上所容許之鹽，於人體中實質上未伴有味覺障礙之副作用，且用以治療慢性咳嗽。