TW202203930A

TW202203930A - 睡眠時呼吸中止症候群治療用醫藥

Info

Publication number: TW202203930A
Application number: TW110112144A
Authority: TW
Inventors: 米田聡介
Original assignee: 日商塩野義製藥股份有限公司
Priority date: 2020-04-03
Filing date: 2021-04-01
Publication date: 2022-02-01
Also published as: WO2021201262A1

Abstract

本發明係關於一種用以治療睡眠時呼吸中止症候群之含有P2X₃ 及/或P2X_2/3 受體拮抗劑之醫藥組合物。本發明之醫藥組合物用以治療及/或預防睡眠時呼吸中止症候群，且含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽：

(式中，R¹ 為吡啶-2-基或2-氟吡啶-4-基)。

Description

睡眠時呼吸中止症候群治療用醫藥

本發明係關於一種與P2X受體、尤其是與P2X₃ 及/或P2X_2/3 受體相關之疾病之治療。尤其是關於一種用以治療睡眠時呼吸中止且含有P2X₃ 及/或P2X_2/3 受體拮抗劑之醫藥組合物。

三磷酸腺苷(ATP)作為細胞內之能量源及磷酸化受質為人所知。另一方面，亦已知作為細胞外之訊息傳遞物質發揮作用。進而還已知，ATP會因細胞之損傷、炎症、傷害性刺激、血中氧濃度之降低等各種刺激而被釋出至細胞外；及與其他神經傳導物質一起自初級感覺神經末梢被釋出至細胞外。被釋出至細胞外之ATP由ATP受體介導進行各種細胞外訊息傳遞(非專利文獻1、非專利文獻2)。

ATP受體大致分為離子通道型之P2X家族與G蛋白偶聯型之P2Y家族。P2X受體家族報告有7種亞型，會形成同型三聚物或與其他P2X亞型之異型三聚物，非選擇性地作為陽離子通道發揮功能(非專利文獻3)。該亞型中P2X₃ 受體作為主要於末梢之神經細胞中表現，並因ATP之結合而引起神經放電的受體為人所知(非專利文獻4)。

睡眠時之呼吸主要藉由如下方式來控制，即動脈血氧分壓(PaO₂ )、動脈血二氧化碳分壓(PaCO₂ )由各自之化學感受器感測，並將資訊傳遞至呼吸中樞，藉此，使得各血液氣體之濃度落在一定範圍內(反饋控制)。PaO₂ 主要由末梢之頸動脈小體感測，PaCO₂ 由腦髓質之化學感受器感測，且資訊被傳遞至呼吸中樞(非專利文獻5)。已知P2X₃ 受體於投射於該頸動脈小體之竇神經末端表現(非專利文獻6、7)。若PaO₂ 降低，則自頸動脈小體之血管球細胞釋出ATP，由竇神經之P2X₃ 受體刺激介導而資訊被傳遞至呼吸中樞，從而呼吸得到促進(非專利文獻8)。

關於睡眠時呼吸中止之產生原因，主張與呼吸調節系統之不穩定性相關(非專利文獻9、10)。所謂呼吸調節系統之不穩定化，係對於PaO₂ 或PaCO₂ 之變化會發生過度之呼吸反應的現象(非專利文獻11、12)，且認為呼吸中止與呼吸中止後之過度通氣容易反覆進行(非專利文獻13)。認為因過度通氣而導致PaCO₂ 降低，藉由來自接收到PaCO₂ 降低之資訊之呼吸中樞的反饋控制而呼吸得到抑制。

已知存在於頸動脈小體之P2X₃ 受體在低氧時參與呼吸促進(非專利文獻14、15)，認為P2X₃ 受體拮抗劑有可能抑制由低血氧症時之過度呼吸促進導致之呼吸不穩定化。

根據以上情況，期待本發明中所使用之P2X₃ 受體拮抗劑即式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽有如下效果，即，藉由抑制低氧通氣應答之作用而減輕呼吸中止後之過度呼吸，從而抑制引起過大之吸氣負壓；或藉由抑制PaCO₂ 之過度降低，而使呼吸中止後之呼吸穩定化，藉此來改善睡眠時呼吸中止症候群患者之呼吸中止、低呼吸。

據實驗生物學2017之摘錄中報告，P2X₃ 受體拮抗劑AF-454使得新生仔鼠所發生之呼吸中止得到抑制(非專利文獻16)。

據專利文獻1中報告，將P2X₃ 受體拮抗劑投予至成體大鼠，低氧暴露時之呼吸應答得到抑制。

在ClinicalTrials.gov上登記有多個AF-219(MK-7264、吉法匹生(Gefapixant))之臨床試驗協定。例如於識別號NCT03882801中，招募24名阻塞性睡眠時呼吸中止患者，且於交叉比較法中，隨機地分配為安慰劑或180 mg之AF-219之睡前經口先前投予群，並研究7天之治療效果。於2020年11月19日在ClinicalTrials.gov上揭示了臨床試驗結果。安慰劑投予後及吉法匹生投予後之呼吸中止低通氣指數(AHI)相對於基線之呼吸中止低通氣指數(AHI)的比率分別為0.86及0.97，安慰劑投予後與吉法匹生投予後未見顯著差異。又，關於AF-219，諸如非專利文獻16及專利文獻1中記載之非臨床試驗結果並未公佈。

已知新生兒亦會發生呼吸中止，認為呼吸調節系統之不穩定係新生兒呼吸中止之機制之一(非專利文獻17、18)。據報告，於人類新生兒中末梢感受器之低氧應答性高於成人(非專利文獻19)；且呼吸中止次數與低氧應答之反應性相關(非專利文獻20)，較高之低氧應答有可能引起呼吸中止，且認為新生兒之呼吸中止之一部分機制係與成人之睡眠時呼吸中止共通。

於專利文獻2及專利文獻3中揭示有多種顯示出P2X₃ 及/或P2X_2/3 受體拮抗劑活性之化合物，例如記載有對於神經性病變疼痛等疼痛、慢性阻塞性肺病、喘息、支氣管痙攣及慢性咳嗽等之治療、及症狀之緩和或預防有效。然而，並無與睡眠時呼吸中止症候群之治療效果相關之具體記載。又，專利文獻4中，並未記載對於睡眠時呼吸中止症候群之效果。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2019/219672號 [專利文獻2]國際公開第2014/200078號 [專利文獻3]國際公開第2013/089212號 [專利文獻4]國際公開第2020/071530號 [非專利文獻]

[非專利文獻1] J. Physiology 2003年, 554卷、2號、p.301-308 [非專利文獻2] J. Physiology 2003年, 553卷、3號、p.683-694 [非專利文獻3] Pflungers Arch Eur J physiol 2006年、p.452, 513-537 [非專利文獻4] Brain Res Bull 2019年、p119-124 [非專利文獻5] J Appl Physiol 2011年、110卷、6號、p1627-1637 [非專利文獻6] IEEE Trans Biomed Eng 2002年、49卷、3號、p206-216 [非專利文獻7] Am J Respir Crit Care Med 2001年、163卷、5號、p1181-1190 [非專利文獻8] Circulation 1999年、99卷、9號、p1183-1189 [非專利文獻9] Am J Respir Crit Care Med 2005年、172卷、11號、p1363-1370 [非專利文獻10] J Appl Physiol 2011年、110卷、6號、p1627-1637 [非專利文獻11] IEEE Trans Biomed Eng 2002年、49卷、3號、p206-216 [非專利文獻12] Am J Respir Crit Care Med 2001年、163卷、5號、1181-1190 [非專利文獻13] Physiol Rev 2010年、90卷、1號、p47-112 [非專利文獻14] J Appl Physiol 2011年、110卷、1號、p83-94 [非專利文獻15] PLoS One 2016年、11卷、4號、e0154261 [非專利文獻16] The FASEB Journal 2017年、11卷、1號、附刊 [非專利文獻17] JCS 2019年、9卷、1號、p50-58 [非專利文獻18] NeoReviews 2018年、19卷、4號、p224-234 [非專利文獻19] Semin Perinatol 2004年、28卷、4號、p264-272 [非專利文獻20] J Pediatr 2004年、144卷、p291-295

[發明所欲解決之問題]

本發明之課題在於提供一種用以治療睡眠時呼吸中止症候群且含有具有優異之P2X₃ 受體拮抗劑活性之化合物的醫藥組合物。 [解決問題之技術手段]

本發明人等為了解決上述課題而反覆研究，結果發現，專利文獻2及專利文獻3中記載之P2X₃ 及/或P2X_2/3 受體拮抗劑中具有特定之P2X₃ 受體拮抗劑活性的化合物抑制新生仔鼠所發生之呼吸中止。進而發現，作為人類之睡眠時呼吸中止症候群之治療藥，期待其臨床有效性優異，從而完成本發明。

本發明係關於以下之項目(1)～(8)、(8-a)～(8-z)、(9)～(15)、(16)～(23)、(23-a)～(23-z)、(24)～(30)、(31)～(38)、(38-a)～(38-z)、(39)～(45)、(46)～(53)、(53-a)～(53-z)及(54)～(60)。 (1) 一種醫藥組合物，其用以治療及/或預防睡眠時呼吸中止症候群，且含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽： [化1]

(式中，R¹ 為吡啶-2-基或2-氟吡啶-4-基)。 (2) 如上述項目(1)記載之醫藥組合物，其中睡眠時呼吸中止症候群為阻塞性睡眠時呼吸中止症候群、中樞性睡眠時呼吸中止症候群或混合型睡眠時呼吸中止症候群。 (3) 如上述項目(1)或(2)記載之醫藥組合物，其中睡眠時呼吸中止症候群為阻塞性睡眠時呼吸中止症候群。 (4) 如上述項目(1)至(3)中任一項記載之醫藥組合物，其中睡眠時呼吸中止症候群為中度睡眠時呼吸中止症候群。 (5) 如上述項目(1)至(3)中任一項記載之醫藥組合物，其中睡眠時呼吸中止症候群為輕度睡眠時呼吸中止症候群。 (6) 如上述項目(1)至(3)中任一項記載之醫藥組合物，其中睡眠時呼吸中止症候群為重度睡眠時呼吸中止症候群。 (7) 如上述項目(1)至(6)中任一項記載之醫藥組合物，其中睡眠時呼吸中止症候群為由低氧狀態引起之睡眠時呼吸中止症候群。 (8) 如上述項目(1)至(7)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為10 mg～450 mg。 (8-a) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為10 mg～300 mg。 (8-b) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為20 mg～300 mg。 (8-c) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為30 mg～300 mg。 (8-d) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為50 mg～300 mg。 (8-e) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為70 mg～300 mg。 (8-f) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為100 mg～300 mg。 (8-g) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為150 mg～300 mg。 (8-h) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為200 mg～300 mg。 (8-i) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為10 mg～150 mg。 (8-j) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為20 mg～150 mg。 (8-k) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為30 mg～150 mg。 (8-l) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為50 mg～150 mg。 (8-m) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為70 mg～150 mg。 (8-n) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為100 mg～150 mg。 (8-o) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為50 mg～200 mg。 (8-p) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為100 mg～200 mg。 (8-q) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為150 mg～200 mg。 (8-r) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為300 mg。 (8-s) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為200 mg。 (8-t) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為150 mg。 (8-u) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為100 mg。 (8-v) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為70 mg。 (8-w) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為50 mg。 (8-x) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為30 mg。 (8-y) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為20 mg。 (8-z) 如上述項目(1)至(8)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為10 mg。 (9) 如上述項目(1)至(8)及(8-a)至(8-z)中任一項記載之醫藥組合物，其中1天投予1次。 (10) 如上述項目(1)至(8)、(8-a)至(8-z)及(9)中任一項記載之醫藥組合物，其中於睡前投予。 (11) 如上述項目(1)至(8)、(8-a)至(8-z)及(9)至(10)中任一項記載之醫藥組合物，其中投予有上述醫藥組合物之患者之呼吸中止低通氣指數(Apnea-hypopnea index：AHI)得到改善。 (12) 如上述項目(1)至(8)、(8-a)至(8-z)及(9)至(11)中任一項記載之醫藥組合物，其中投予有上述醫藥組合物之患者之艾普沃斯嗜睡量表得到改善。 (13) 如上述項目(1)至(8)、(8-a)至(8-z)及(9)至(12)中任一項記載之醫藥組合物，其中投予有上述醫藥組合物之患者之阿森斯失眠量表得到改善。 (14) 如上述項目(1)至(8)、(8-a)至(8-z)及(9)至(13)中任一項記載之醫藥組合物，其中投予有上述醫藥組合物之患者之健康調查簡表(SF-36)得到改善。 (15) 如上述項目(1)至(8)、(8-a)至(8-z)及(9)至(14)中任一項記載之醫藥組合物，其中待投予上述醫藥組合物之患者之呼吸中止低通氣指數(Apnea-hypopnea index：AHI)為15以上且未達50。

(16) 一種睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防方法，其包括如下步驟：將式(I)： [化2]

(式中，R¹ 為吡啶-2-基或2-氟吡啶-4-基)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之有效量投予至需要治療及/或預防睡眠時呼吸中止症候群之個體。 (17) 如上述項目(16)記載之治療及/或預防方法，其中睡眠時呼吸中止症候群為阻塞性睡眠時呼吸中止症候群、中樞性睡眠時呼吸中止症候群或混合型睡眠時呼吸中止症候群。 (18) 如上述項目(16)或(17)記載之治療及/或預防方法，其中睡眠時呼吸中止症候群為阻塞性睡眠時呼吸中止症候群。 (19) 如上述項目(16)至(18)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中睡眠時呼吸中止症候群為中度睡眠時呼吸中止症候群。 (20) 如上述項目(16)至(18)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中睡眠時呼吸中止症候群為輕度睡眠時呼吸中止症候群。 (21) 如上述項目(16)至(18)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中睡眠時呼吸中止症候群為重度睡眠時呼吸中止症候群。 (22) 如上述項目(16)至(21)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中睡眠時呼吸中止症候群為由低氧狀態引起之睡眠時呼吸中止症候群。 (23) 如上述項目(16)至(22)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為10 mg～450 mg。 (23-a) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為10 mg～300 mg。 (23-b) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為20 mg～300 mg。 (23-c) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為30 mg～300 mg。 (23-d) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為50 mg～300 mg。 (23-e) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為70 mg～300 mg。 (23-f) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為100 mg～300 mg。 (23-g) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為150 mg～300 mg。 (23-h) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為200 mg～300 mg。 (23-i) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為10 mg～150 mg。 (23-j) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為20 mg～150 mg。 (23-k) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為30 mg～150 mg。 (23-l) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為50 mg～150 mg。 (23-m) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為70 mg～150 mg。 (23-n) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為100 mg～150 mg。 (23-o) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為50 mg～200 mg。 (23-p) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為100 mg～200 mg。 (23-q) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為150 mg～200 mg。 (23-r) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為300 mg。 (23-s) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為200 mg。 (23-t) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為150 mg。 (23-u) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為100 mg。 (23-v) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為70 mg。 (23-w) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為50 mg。 (23-x) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為30 mg。 (23-y) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為20 mg。 (23-z) 如上述項目(16)至(23)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中有效成分之每日投予量為10 mg。 (24) 如上述項目(16)至(23)及(23-a)至(23-z)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中1天投予1次。 (25) 如上述項目(16)至(23)、(23-a)至(23-z)及(24)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中於睡前投予。 (26) 如上述項目(16)至(23)、(23-a)至(23-z)及(24)至(25)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中被投予之患者之呼吸中止低通氣指數(Apnea-hypopnea index：AHI)得到改善。 (27) 如上述項目(16)至(23)、(23-a)至(23-z)及(24)至(26)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中被投予之患者之艾普沃斯嗜睡量表得到改善。 (28) 如上述項目(16)至(23)、(23-a)至(23-z)及(24)至(27)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中被投予之患者之阿森斯失眠量表得到改善。 (29) 如上述項目(16)至(23)、(23-a)至(23-z)及(24)至(28)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中被投予之患者之健康調查簡表(SF-36)得到改善。 (30) 如上述項目(16)至(23)、(23-a)至(23-z)及(24)至(29)中任一項記載之治療及/或預防方法，其中待投予之患者之呼吸中止低通氣指數(Apnea-hypopnea index：AHI)為15以上且未達50。

(31) 一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造睡眠時呼吸中止症候群之治療用醫藥及/或預防用醫藥： [化3]

(式中，R¹ 為吡啶-2-基或2-氟吡啶-4-基)。 (32) 如上述項目(31)記載之用途，其中睡眠時呼吸中止症候群為阻塞性睡眠時呼吸中止症候群、中樞性睡眠時呼吸中止症候群或混合型睡眠時呼吸中止症候群。 (33) 如上述項目(31)或(32)記載之用途，其中睡眠時呼吸中止症候群為阻塞性睡眠時呼吸中止症候群。 (34) 如上述項目(31)至(33)中任一項記載之用途，其中睡眠時呼吸中止症候群為中度睡眠時呼吸中止症候群。 (35) 如上述項目(31)至(33)中任一項記載之用途，其中睡眠時呼吸中止症候群為輕度睡眠時呼吸中止症候群。 (36) 如上述項目(31)至(33)中任一項記載之用途，其中睡眠時呼吸中止症候群為重度睡眠時呼吸中止症候群。 (37) 如上述項目(31)至(36)中任一項記載之用途，其中睡眠時呼吸中止症候群為由低氧狀態引起之睡眠時呼吸中止症候群。 (38) 如上述項目(31)至(37)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為10 mg～450 mg。 (38-a) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為10 mg～300 mg。 (38-b) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為20 mg～300 mg。 (38-c) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為30 mg～300 mg。 (38-d) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為50 mg～300 mg。 (38-e) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為70 mg～300 mg。 (38-f) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為100 mg～300 mg。 (38-g) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為150 mg～300 mg。 (38-h) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為200 mg～300 mg。 (38-i) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為10 mg～150 mg。 (38-j) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為20 mg～150 mg。 (38-k) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為30 mg～150 mg。 (38-l) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為50 mg～150 mg。 (38-m) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為70 mg～150 mg。 (38-n) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為100 mg～150 mg。 (38-o) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為50 mg～200 mg。 (38-p) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為100 mg～200 mg。 (38-q) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為150 mg～200 mg。 (38-r) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為300 mg。 (38-s) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為200 mg。 (38-t) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為150 mg。 (38-u) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為100 mg。 (38-v) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為70 mg。 (38-w) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為50 mg。 (38-x) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為30 mg。 (38-y) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為20 mg。 (38-z) 如上述項目(31)至(38)中任一項記載之用途，其中有效成分之每日投予量為10 mg。 (39) 如上述項目(31)至(38)及(38-a)至(38-z)中任一項記載之用途，其中1天投予1次。 (40) 如上述項目(31)至(38)、(38-a)至(38-z)及(39)中任一項記載之用途，其中於睡前投予。 (41) 如上述項目(31)至(38)、(38-a)至(38-z)及(39)至(40)中任一項記載之用途，其中被投予之患者之呼吸中止低通氣指數(Apnea-hypopnea index：AHI)得到改善。 (42) 如上述項目(31)至(38)、(38-a)至(38-z)及(39)至(41)中任一項記載之用途，其中被投予之患者之艾普沃斯嗜睡量表得到改善。 (43) 如上述項目(31)至(38)、(38-a)至(38-z)及(39)至(42)中任一項記載之用途，其中被投予之患者之阿森斯失眠量表得到改善。 (44) 如上述項目(31)至(38)、(38-a)至(38-z)及(39)至(43)中任一項記載之用途，其中被投予之患者之健康調查簡表(SF-36)得到改善。 (45) 如上述項目(31)至(38)、(38-a)至(38-z)及(39)～(44)中任一項記載之用途，其中待投予之患者之呼吸中止低通氣指數(Apnea-hypopnea index：AHI)為15以上且未達50。

(46) 一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，其用以治療及/或預防睡眠時呼吸中止症候群： [化4]

(式中，R¹ 為吡啶-2-基或2-氟吡啶-4-基)。 (47) 如上述項目(46)記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中睡眠時呼吸中止症候群為阻塞性睡眠時呼吸中止症候群、中樞性睡眠時呼吸中止症候群或混合型睡眠時呼吸中止症候群。 (48) 如上述項目(46)或(47)記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中睡眠時呼吸中止症候群為阻塞性睡眠時呼吸中止症候群。 (49) 如上述項目(46)至(48)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中睡眠時呼吸中止症候群為中度睡眠時呼吸中止症候群。 (50) 如上述項目(46)至(48)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中睡眠時呼吸中止症候群為輕度睡眠時呼吸中止症候群。 (51) 如上述項目(46)至(48)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中睡眠時呼吸中止症候群為重度睡眠時呼吸中止症候群。 (52) 如上述項目(46)至(51)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中睡眠時呼吸中止症候群為由低氧狀態引起之睡眠時呼吸中止症候群。 (53) 如上述項目(46)至(52)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為10 mg～450 mg。 (53-a) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為10 mg～300 mg。 (53-b) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為20 mg～300 mg。 (53-c) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為30 mg～300 mg。 (53-d) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為50 mg～300 mg。 (53-e) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為70 mg～300 mg。 (53-f) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為100 mg～300 mg。 (53-g) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為150 mg～300 mg。 (53-h) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為200 mg～300 mg。 (53-i) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為10 mg～150 mg。 (53-j) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為20 mg～150 mg。 (53-k) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為30 mg～150 mg。 (53-l) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為50 mg～150 mg。 (53-m) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為70 mg～150 mg。 (53-n) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為100 mg～150 mg。 (53-o) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為50 mg～200 mg。 (53-p) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為100 mg～200 mg。 (53-q) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為150 mg～200 mg。 (53-r) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為300 mg。 (53-s) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為200 mg。 (53-t) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為150 mg。 (53-u) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為100 mg。 (53-v) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為70 mg。 (53-w) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為50 mg。 (53-x) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為30 mg。 (53-y) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為20 mg。 (53-z) 如上述項目(46)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中有效成分之每日投予量為10 mg。 (54) 如上述項目(46)至(53)及(53-a)至(53-z)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中1天投予1次。 (55) 如上述項目(46)至(53)、(53-a)至(53-z)及(54)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中於睡前投予。 (56) 如上述項目(46)至(53)、(53-a)至(53-z)及(54)至(55)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中被投予之患者之呼吸中止低通氣指數(Apnea-hypopnea index：AHI)得到改善。 (57) 如上述項目(46)至(53)、(53-a)至(53-z)及(54)至(56)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中被投予之患者之艾普沃斯嗜睡量表得到改善。 (58) 如上述項目(46)至(53)、(53-a)至(53-z)及(54)至(57)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中被投予之患者之阿森斯失眠量表得到改善。 (59) 如上述項目(46)至(53)、(53-a)至(53-z)及(54)至(58)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中被投予之患者之健康調查簡表(SF-36)得到改善。 (60) 如上述項目(46)至(53)、(53-a)至(53-z)及(54)至(59)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中待投予之患者之呼吸中止低通氣指數(Apnea-hypopnea index：AHI)為15以上且未達50。

睡眠時呼吸中止症候群包含阻塞性睡眠時呼吸中止症候群、中樞性睡眠時呼吸中止症候群及混合型睡眠時呼吸中止症候群。睡眠時呼吸中止症候群包含中度睡眠時呼吸中止症候群。睡眠時呼吸中止症候群包含輕度睡眠時呼吸中止症候群。睡眠時呼吸中止症候群包含重度睡眠時呼吸中止症候群。睡眠時呼吸中止症候群包含由低氧狀態引起之睡眠時呼吸中止症候群。睡眠時呼吸中止症候群包含由通氣量降低引起之睡眠時呼吸中止症候群。睡眠時呼吸中止症候群包含由動脈血氧分壓降低引起之睡眠時呼吸中止症候群。睡眠時呼吸中止症候群包含由動脈血二氧化碳分壓上升引起之睡眠時呼吸中止症候群。睡眠時呼吸中止症候群包含由二氧化碳應答(中樞)及低氧通氣應答(末梢)降低引起之睡眠時呼吸中止症候群。睡眠時呼吸中止症候群包含由上呼吸道解剖性狹窄引起之睡眠時呼吸中止症候群。睡眠時呼吸中止症候群包含由呼吸控制功能降低引起之睡眠時呼吸中止症候群。睡眠時呼吸中止症候群包含由上呼吸道代償性降低引起之睡眠時呼吸中止症候群。睡眠時呼吸中止症候群包含由呼吸調整系統之不穩定性引起之睡眠時呼吸中止症候群。睡眠時呼吸中止症候群包含由過度通氣引起之睡眠時呼吸中止症候群。睡眠時呼吸中止症候群包含因呼吸受到對於過度通氣之反饋之抑制而引起之睡眠時呼吸中止症候群。睡眠時呼吸中止症候群包含因反覆出現過度通氣及呼吸中止而引起之睡眠時呼吸中止症候群。

作為一個實施方式，包含一種睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽10 mg。作為一個實施方式，包含一種睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防方法，其係投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽10 mg。作為一個實施方式，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽10 mg的睡眠時呼吸中止症候群之治療用醫藥及/或預防用醫藥。

作為一個實施方式，包含一種阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽10 mg。作為一個實施方式，包含一種阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防方法，其係投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽10 mg。作為一個實施方式，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽10 mg的阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療用醫藥及/或預防用醫藥。

作為一個實施方式，包含一種睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽20 mg。作為一個實施方式，包含一種睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防方法，其係投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽20 mg。作為一個實施方式，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽20 mg的睡眠時呼吸中止症候群之治療用醫藥及/或預防用醫藥。

作為一個實施方式，包含一種阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽20 mg。作為一個實施方式，包含一種阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防方法，其係投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽20 mg。作為一個實施方式，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽20 mg的阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療用醫藥及/或預防用醫藥。

作為一個實施方式，包含一種睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽30 mg。作為一個實施方式，包含一種睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防方法，其係投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽30 mg。作為一個實施方式，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽30 mg的睡眠時呼吸中止症候群之治療用醫藥及/或預防用醫藥。

作為一個實施方式，包含一種阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽30 mg。作為一個實施方式，包含一種阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防方法，其係投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽30 mg。作為一個實施方式，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽30 mg的阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療用醫藥及/或預防用醫藥。

作為一個實施方式，包含一種睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg。作為一個實施方式，包含一種睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防方法，其係投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg。作為一個實施方式，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg的睡眠時呼吸中止症候群之治療用醫藥及/或預防用醫藥。

作為一個實施方式，包含一種阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg。作為一個實施方式，包含一種阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防方法，其係投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg。作為一個實施方式，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg的阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療用醫藥及/或預防用醫藥。

作為一個實施方式，包含一種睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽70 mg。作為一個實施方式，包含一種睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防方法，其係投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽70 mg。作為一個實施方式，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽70 mg的睡眠時呼吸中止症候群之治療用醫藥及/或預防用醫藥。

作為一個實施方式，包含一種阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽70 mg。作為一個實施方式，包含一種阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防方法，其係投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽70 mg。作為一個實施方式，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽70 mg的阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療用醫藥及/或預防用醫藥。

作為一個實施方式，包含一種睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽100 mg。作為一個實施方式，包含一種睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防方法，其係投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽100 mg。作為一個實施方式，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽100 mg的睡眠時呼吸中止症候群之治療用醫藥及/或預防用醫藥。

作為一個實施方式，包含一種阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽100 mg。作為一個實施方式，包含一種阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防方法，其係投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽100 mg。作為一個實施方式，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽100 mg的阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療用醫藥及/或預防用醫藥。

作為一個實施方式，包含一種睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg。作為一個實施方式，包含一種睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防方法，其係投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg。作為一個實施方式，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg的睡眠時呼吸中止症候群之治療用醫藥及/或預防用醫藥。

作為一個實施方式，包含一種阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg。作為一個實施方式，包含一種阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防方法，其係投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg。作為一個實施方式，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg的阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療用醫藥及/或預防用醫藥。

作為一個實施方式，包含一種睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽200 mg。作為一個實施方式，包含一種睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防方法，其係投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽200 mg。作為一個實施方式，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽200 mg的睡眠時呼吸中止症候群之治療用醫藥及/或預防用醫藥。

作為一個實施方式，包含一種阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽200 mg。作為一個實施方式，包含一種阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防方法，其係投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽200 mg。作為一個實施方式，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽200 mg的阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療用醫藥及/或預防用醫藥。

作為一個實施方式，包含一種睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽300 mg。作為一個實施方式，包含一種睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防方法，其係投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽300 mg。作為一個實施方式，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽300 mg的睡眠時呼吸中止症候群之治療用醫藥及/或預防用醫藥。

作為一個實施方式，包含一種阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽300 mg。作為一個實施方式，包含一種阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防方法，其係投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽300 mg。作為一個實施方式，包含一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽300 mg的阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療用醫藥及/或預防用醫藥。 [發明之效果]

本發明中所使用之式(I)所表示之化合物發揮如下優異效果，即，對於治療睡眠時呼吸中止症候群有效。

用語「由…構成」意味著僅具有構成要件。用語「包含」意味著不限於構成要件，並不排除未記載之要素。

以下，表示實施方式並對本發明進行說明。於本說明書全文範圍內，只要無特別說明，單數形式之表達應理解為亦包括其複數形式之概念在內。因此，單數形式之冠詞(例如英語中之「a」、「an」、「the」等)只要無特別說明，則應理解為亦包括其複數形式之概念在內。又，本說明書中所使用之用語只要無特別說明，則應理解為可以該領域中通常採用之含義來使用。因此，只要未另作定義，本說明書中所使用之所有專業用語及科學技術用語具有與本發明所屬領域之業者一般所理解相同之含義。於相矛盾之情形時，本說明書(包括定義)優先。

本發明之用以治療及/或預防睡眠時呼吸中止症候群之醫藥組合物之特徵在於：含有式(I)： [化5]

(式中，R¹ 為吡啶-2-基或2-氟吡啶-4-基)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽作為有效成分。再者，於本說明書中，將用以治療及/或預防本發明之睡眠時呼吸中止症候群或阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之醫藥組合物稱為睡眠時呼吸中止症候群治療劑及/或預防劑、或者阻塞性睡眠時呼吸中止症候群及/或預防劑。

本發明中所使用之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽亦可為其等之溶劑合物。

式(I)所表示之化合物中R¹ 由吡啶-2-基表示之化合物係 (2S)-3-(3-[(4-氯苯基)甲基]-2,6-二氧代-4-{[4-(吡啶-2-氧基)苯基]胺基}-3,6-二氫-1,3,5-三嗪-1(2H)-基)-2-甲基-丙酸，具有P2X₃ 及/或P2X_2/3 受體拮抗劑活性。又，該化合物包含諸如以下之互變異構物。 [化6]

又，式(I)所表示之化合物中R¹ 由2-氟吡啶-4-基表示之化合物係 (S,E)-3-(3-(4-氯苯基)-4-((4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)苯基)亞胺基)-2,6-二氧代-1,3,5-三嗪-1-基)-2-甲基丙酸，具有P2X₃ 及/或P2X_2/3 受體拮抗劑活性。又，該化合物包含諸如以下之互變異構物。 [化7]

式(I-A)所表示之化合物可依據公知方法、例如國際公開第2014/200078號說明書及國際公開第2012/020749號說明書中記載之方法來進行合成。式(I-B)所表示之化合物可依據公知方法、例如國際公開第2013/089212號說明書及國際公開第2012/020749號說明書中記載之方法來進行合成。

本說明書中關於「製藥上所容許之鹽」，作為鹼性鹽，例如可例舉：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鋇鹽等鹼土金屬鹽；鋅鹽、鐵鹽等過渡金屬鹽；鎂鹽；銨鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡甲胺鹽、普魯卡因鹽等脂肪族胺鹽；N,N-二苄基乙二胺等芳烷基胺鹽；吡啶鹽、甲基吡啶鹽、喹啉鹽、異喹啉鹽等芳香族雜環胺鹽；四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、苄基三甲基銨鹽、苄基三乙基銨鹽、苄基三丁基銨鹽、甲基三辛基銨鹽、四丁基銨鹽等四級銨鹽；精胺酸鹽、離胺酸鹽等鹼性胺基酸鹽等。作為酸性鹽，例如可例舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽；甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、苦杏仁酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、苯甲酸鹽、苯二甲酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽；甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等酸性胺基酸鹽等。

溶劑合物包括配位任意數量之有機溶劑分子之有機溶劑合物及配位任意數量之水分子之水合物。本說明書中作為「溶劑合物」，意指上述式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之溶劑合物，例如可例舉一溶劑合物、二溶劑合物、一水合物、二水合物等。

再者，製藥上所容許之鹽及溶劑合物可依據公知方法進行合成。

又，作為其他製劑原料，還可含有賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、螯合劑、抗氧化劑、清涼劑、包衣劑、穩定劑、塑化劑、增稠劑、增溶劑、增黏劑、緩衝劑、香料、著色劑、吸附劑、濕潤劑、防濕劑、抗靜電劑、塑化劑、消泡劑、界面活性劑、乳化劑等添加劑。具體而言，可例舉黏合劑(例如，玉米澱粉等)、填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素等)、崩解劑(例如，澱粉乙醇酸鈉等)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂等)等。其等之含量並無特別限定。

本發明之用以治療睡眠時呼吸中止症候群之醫藥組合物可依據業者公知之方法進行製備。又，治療劑之形狀及大小亦無特別限定，較佳為經口用製劑，其中更佳為固體製劑。作為固體製劑之劑型，可例示：錠劑(包括口腔內速崩錠、可咀嚼錠、發泡錠、凝膠狀滴劑等)、口含劑、顆粒劑、丸劑、散劑(包括細粒劑)、膠囊劑(包括硬膠囊劑、軟膠囊劑)等。又，於製備其等時，亦可藉由公知方法進行包衣處理。

本發明之醫藥組合物可藉由經口之方法來投予，亦可藉由非經口之方法來投予。作為非經口投予之方法，可例舉：經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌內、腹腔內、經黏膜、吸入、經鼻、滴眼、滴耳、陰道內投予等。

於經口投予之情形時，只要依據常規方法，製備成內服用固體製劑(例如，錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑等)、內服用液劑(例如、懸浮劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、檸檬劑、酒精劑、芳香水劑、萃取劑、煎劑、酊劑等)等通常使用之任一種劑型來投予即可。錠劑可為糖衣錠、膜衣錠、腸溶性包衣錠、緩釋錠、口含錠、舌下錠、口腔錠、咀嚼錠或口腔內崩解錠，散劑及顆粒劑亦可為乾糖漿劑，膠囊劑亦可為軟膠囊劑、微膠囊劑或緩釋性膠囊劑。

於非經口投予之情形時，注射劑、點滴劑、外用劑(例如、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、霧劑、吸入劑、洗劑、注入劑、包衣劑、含嗽劑、灌腸劑、軟膏劑、硬膏劑、凝膠劑、乳霜劑、貼附劑、敷劑、外用散劑、栓劑等)等通常使用之所有劑型均適宜投予。注射劑亦可為O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳液。

作為用以治療睡眠時呼吸中止症候群之醫藥組合物來使用之情形時的成分之投予量根據投予形態、患者之症狀、年齡、體重、性別、或者其他併用之藥物(若存在)等而有所不同，最終會交給醫師來判斷。例如可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽10～450 mg。

作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽10 mg～300 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽20 mg～300 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽30 mg～300 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg～300 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽70 mg～300 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽100 mg～300 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg～300 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽200 mg～300 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽10 mg～200 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽20 mg～200 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽30 mg～200 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg～200 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽70 mg～200 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽100 mg～200 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg～200 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽10 mg～150 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽20 mg～150 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽30 mg～150 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg～150 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽70 mg～150 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽100 mg～150 mg。

作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽例如10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg及200 mg。作為一個實施方式，可例舉如下態樣，即，成人每天經口投予式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽例如50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg或300 mg。

再者，上述投予量可一次性地投予亦可分批進行投予。例如將上述投予量一天投予一次即可。例如將上述投予量一天分兩次進行投予即可。例如將上述投予量一天分三次進行投予即可。例如將上述投予量一天分四次進行投予即可。 [實施例]

以下，基於實施例對本發明進行說明，但本發明並不受該等實施例等任何限定。

(試驗例1) 對於新生仔鼠呼吸中止之藥效評價評價將新生仔鼠(出生後第4～6天)放入自由呼吸測定機器內，使之適應後，測定藥物投予前之呼吸中止次數(10分鐘)並設為Pre值。關於呼吸中止，對1秒以上之呼吸停止進行計數。測定結束後，僅採用呼吸中止次數為4次以上之動物，對所採用之動物投予本發明化合物。使用研缽及杵將本發明化合物搗碎，使用生理鹽水來製備懸浮液、或溶液，並皮下投予。作為對照群，使用僅投予生理鹽水之群(媒劑群)。投予20分鐘後，測定呼吸中止次數(10分鐘)。將Pre值之呼吸中止次數設為100%，根據投予後之呼吸中止次數算出百分率。算出相對於媒劑群，本發明化合物投予群之呼吸中止次數之抑制率。 (結果) 式(I-A)所表示之化合物之抑制率(%)：29%(3 mg/kg) 式(I-B)所表示之化合物之抑制率(%)：33%(3 mg/kg) 如非專利文獻17-20所示，認為新生兒之呼吸中止之一部分機制與成人之睡眠時呼吸中止共通，又，由於新生仔鼠之呼吸中止次數得到抑制，故而期待本發明化合物對於成人之睡眠時呼吸中止症候群之有效性。

(試驗例2) 人類P2X₃ 受體抑制活性之評價將向C6BU-1細胞導入人類P2X₃ 受體基因(GenBank登記序列Y07683)後所得之穩定表現細胞株以每孔8000個接種至PDL塗層96孔微量盤，於培養基(包含7.0%胎牛血清、7.0%馬血清、1%抗生素抗真菌劑混合溶液、4.0 mM 麩醯胺之DMEM)中，在37℃、5%二氧化碳下培養1天。將培養基置換為包含Fluo-3-AM 4 μM之添加液(20 mM HEPES(4-(2-Hydroxyethyl)piperazine-1-ethanesulfonic acid，4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、137 mM NaCl、5.37 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、0.5% BSA、0.04%普朗尼克(註冊商標)F-127、pH7.5)，在37℃、5%二氧化碳下培養1小時。藉由洗淨用緩衝液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.27 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、pH7.5)進行洗淨，每孔由40 μL之洗淨用緩衝液填滿。將微量盤設置於高流通量篩選系統FDSS 7000EX(浜松光子公司)中。開始利用FDSS 7000EX來測定螢光強度，利用內置在FDSS 7000EX內之自動分注裝置，將使用稀釋用緩衝液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.27 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、0.1%普朗尼克(註冊商標)F-127、pH7.5)稀釋成不同濃度後所得之式(I)所表示之化合物的DMSO溶液以每孔40 μL之方式進行分注。5分鐘後，利用內置在FDSS 7000EX內之自動分注裝置分注經稀釋用緩衝液稀釋之ATP溶液50 μL(最終濃度50 nM)，其後繼續測定螢光強度4分鐘。根據所測得之螢光強度之值，對微量盤逐個孔地算出比最大螢光強度，該比最大螢光強度係由添加ATP溶液後之螢光強度之最大值相對於測定開始時之螢光強度的比表示。將不包含式(I)所表示之化合物之情形時之比最大螢光強度的值設為抑制0%，將添加稀釋用緩衝液來代替ATP之情形時之比最大螢光強度的值設為抑制100%，算出抑制50%時之濃度(IC₅₀ )並評價式(I)所表示之化合物之抑制活性。比最大螢光強度之算出係使用FDSS軟體(浜松光子公司)來進行。IC₅₀ 之算出係使用Microsoft Excel(Microsoft公司)及XLfit(idbs公司)之軟體來進行。 (結果) 式(I-A)所表示之化合物：0.004 μM 式(I-B)所表示之化合物：0.005 μM

(試驗例3) 人類血清白蛋白(HSA)存在下之人類P2X₃ 受體抑制活性之評價將向C6BU-1細胞導入人類P2X₃ 受體基因(GenBank登記序列Y07683)後所得之穩定表現細胞株以每孔8000個接種至PDL塗層96孔微量盤，於培養基(包含7.0%胎牛血清、7.0%馬血清、1%抗生素抗真菌劑混合溶液、2.0%麩醯胺之DMEM)中，在37℃、5%二氧化碳下培養1天。將培養基置換為包含Fluo-3-AM 4 μM之添加液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.37 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、0.5% BSA、0.04%普朗尼克(註冊商標)F-127、pH7.5)，在37℃、5%二氧化碳下培養1小時。藉由洗淨用緩衝液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.27 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、pH7.5)進行洗淨，每孔由40 μL之洗淨用緩衝液填滿。將微量盤設置於高流通量篩選系統FDSS 7000EX(浜松光子公司)中。開始利用FDSS 7000EX來測定螢光強度，於稀釋用緩衝液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.27 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、0.1%普朗尼克(註冊商標)F-127、pH7.5)中以成為最終濃度1%之方式添加人類血清白蛋白而獲得溶液，將使用該溶液稀釋成不同濃度後所得之本發明化合物DMSO溶液利用內置在FDSS 7000EX內之自動分注裝置，以每孔40 μL之方式進行分注。5分鐘後，利用內置在FDSS 7000EX內之自動分注裝置分注經稀釋用緩衝液稀釋之ATP溶液50 μL(最終濃度50 nM)，其後繼續測定螢光強度4分鐘。根據所測得之螢光強度之值，對微量盤逐個孔地算出比最大螢光強度，該比最大螢光強度係由添加ATP溶液後之螢光強度之最大值相對於測定開始時之螢光強度的比表示。將不包含本發明化合物之情形時之比最大螢光強度的值設為阻害0%，將添加稀釋用緩衝液來代替ATP之情形時之比最大螢光強度的值設為抑制100%，算出抑制50%時之濃度(IC₅₀ )並評價本發明化合物之抑制活性。比最大螢光強度之算出係使用FDSS軟體(浜松光子公司)來進行。IC₅₀ 之算出係使用Microsoft Excel(Microsoft公司)及XLfit(idbs公司)之軟體來進行。

(試驗例4) 大鼠P2X₃ 受體抑制活性之評價將向C6BU-1細胞導入大鼠P2X₃ 受體基因(GenBank登記序列NM_031075)後所得之穩定表現細胞以每孔8000個接種至PDL塗層96孔微量盤，於培養基(包含7.0%胎牛血清、7.0%馬血清、1%抗生素抗真菌劑混合溶液、4.0mM 麩醯胺之DMEM)中，在37℃、5%二氧化碳下培養1天。將培養基置換為包含Fluo-3-AM 4 μM之添加液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.37 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、0.5% BSA、0.04%普朗尼克(註冊商標)F-127、pH7.5)，在37℃、5%二氧化碳下培養1小時。藉由洗淨用緩衝液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.27 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、pH7.5)進行洗淨，每孔由40 μL之洗淨用緩衝液填滿。將微量盤設置於高流通量篩選系統FDSS 7000EX(浜松光子公司)中。開始利用FDSS 7000EX來測定螢光強度，利用內置在FDSS 7000EX內之自動分注裝置，將使用稀釋用緩衝液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.27 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、0.1%普朗尼克(註冊商標)F-127、pH7.5)稀釋成不同濃度後所得之式(I)所表示之化合物的DMSO溶液以每孔40 μL之方式進行分注。5分鐘後，利用內置在FDSS 7000EX內之自動分注裝置分注經稀釋用緩衝液稀釋之ATP溶液50 μL(最終濃度50 nM)，其後繼續測定螢光強度4分鐘。根據所測得之螢光強度之值，對微量盤逐個孔地算出比最大螢光強度，該比最大螢光強度係由添加ATP溶液後之螢光強度之最大值相對於測定開始時之螢光強度的比表示。將不包含式(I)所表示之化合物之情形時之比最大螢光強度的值設為抑制0%，將添加稀釋用緩衝液來代替ATP之情形時之比最大螢光強度的值設為抑制100%，算出抑制50%時之濃度(IC₅₀ )並評價式(I)所表示之化合物之抑制活性。比最大螢光強度之算出係使用FDSS軟體(浜松光子公司)來進行。IC₅₀ 之算出係使用Microsoft Excel(Microsoft公司)及XLfit(idbs公司)之軟體來進行。

(試驗例5) 於大鼠血清白蛋白(RSA)存在下之大鼠P2X₃ 受體抑制活性之評價將向C6BU-1細胞導入大鼠P2X₃ 受體基因(GenBank登記序列NM_031075)後所得之穩定表現細胞以每孔8000個進行接種，於培養基(包含7.0%胎牛血清、7.0%馬血清、1%抗生素抗真菌劑混合溶液之DMEM)中，在37℃、5%二氧化碳下培養1天。將培養基置換為包含Fluo-4-AM 4 μM之添加液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.27 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、10%BSA、0.08%普朗尼克(註冊商標)F-127、pH7.5)，在37℃、5%二氧化碳下培養1小時。藉由洗淨用緩衝液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.27 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、pH7.5)進行洗淨，每孔由40 μL之洗淨用緩衝液填滿。將微量盤設置於高流通量篩選系統FDSS 7000EX(浜松光子公司)中。開始利用FDSS 7000EX來測定螢光強度，於稀釋用緩衝液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.27 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、0.1%普朗尼克(註冊商標)F-127、pH7.5)中以成為最終濃度1%之方式添加大鼠血清白蛋白而獲得溶液，將使用該溶液稀釋成不同濃度後所得之本發明化合物之DMSO溶液利用內置在FDSS 7000EX內之自動分注裝置，以每孔40 μL之方式進行分注。5分鐘後，利用內置在FDSS 7000EX內之自動分注裝置分注經稀釋用緩衝液稀釋之50 nM ATP溶液50 μL，其後繼續測定螢光強度4分鐘。根據所測得之螢光強度之值，對微量盤逐個孔地算出比最大螢光強度，該比最大螢光強度係由添加ATP溶液後之螢光強度之最大值相對於測定開始時之螢光強度的比表示。將不包含本發明化合物之情形時之比最大螢光強度的值設為抑制0%，將添加稀釋用緩衝液來代替ATP之情形時之比最大螢光強度的值設為抑制100%，算出抑制50%時之濃度(IC₅₀ )並評價本發明化合物之抑制活性。比最大螢光強度之算出係使用FDSS軟體(浜松光子公司)來進行。IC₅₀ 之算出係使用Microsoft Excel(Microsoft公司)及XLfit(idbs公司)之軟體來進行。 (結果) 式(I-A)所表示之化合物：10 nM

(試驗例6) 於人類血清白蛋白(HSA)存在下之人類P2X₃ 受體抑制活性之評價將向C6BU-1細胞導入人類P2X₃ 受體基因(GenBank登記序列Y07683)後所得之穩定表現細胞株以每孔8000個接種至PDL塗層96孔微量盤，於培養基(包含7.0%胎牛血清、7.0%馬血清、1%抗生素抗真菌劑混合溶液、4.0 mM 麩醯胺之DMEM)中，在37℃、5%二氧化碳下培養1天。將培養基置換為包含Fluo-3-AM 4 μM之添加液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.37 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、0.5% BSA、0.04%普朗尼克(註冊商標)F-127、pH7.5)，在37℃、5%二氧化碳下培養1小時。藉由洗淨用緩衝液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.27 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、pH7.5)進行洗淨，每孔由40 μL之洗淨用緩衝液填滿。將微量盤設置於高流通量篩選系統FDSS 7000EX(浜松光子公司)中。開始利用FDSS 7000EX來測定螢光強度，於稀釋用緩衝液(20 mM HEPES、137 mM NaCl、5.27 mM KCl、0.9 mM MgCl₂ 、1.26 mM CaCl₂ 、5.6 mM D-葡萄糖、2.5 mM 丙磺舒、0.1%普朗尼克(註冊商標)F-127、pH7.5)中以成為最終濃度1%之方式添加人類血清白蛋白而獲得溶液，將使用該溶液稀釋成不同濃度後所得之本發明化合物DMSO溶液利用內置在FDSS 7000EX內之自動分注裝置，以每孔40 μL之方式進行分注。5分鐘後，利用內置在FDSS 7000EX內之自動分注裝置分注經稀釋用緩衝液稀釋之ATP溶液50 μL(最終濃度50 nM)，其後繼續測定螢光強度4分鐘。根據所測得之螢光強度之值，對微量盤逐個孔地算出比最大螢光強度，該比最大螢光強度係由添加ATP溶液後之螢光強度之最大值相對於測定開始時之螢光強度的比表示。將不包含式(I)所表示之化合物之情形時之比最大螢光強度的值設為抑制0%，將添加稀釋用緩衝液來代替ATP之情形時之比最大螢光強度的值設為抑制100%，算出抑制80%時之濃度(IC₈₀ )並評價式(I)所表示之化合物之抑制活性。比最大螢光強度之算出係使用FDSS軟體(浜松光子公司)來進行。IC₈₀ 之算出係使用Microsoft Excel(Microsoft公司)及XLfit(idbs公司)之軟體來進行。 (結果) 式(I-A)所表示之化合物之IC₈₀ 顯示為92.4 nM(46.9 ng/mL)。

(試驗例7) 人類之預測有效用量於一期單次投予試驗中，將3、10、30、100、300、450 mg之式(I-A)所表示之化合物進行單次投予，經時性地測定在投予後0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、24、36、48、72、120小時後之各受驗者之式(I-A)所表示之化合物的血漿中濃度。其結果為，在0.5-6小時後觀察到最大濃度。於將式(I-A)所表示之化合物1天投予1次之情形時，穩定狀態下之最低血漿中藥物濃度被假定為與單次投予後24小時後之血漿中濃度為相同程度，或者為相同程度以上，在此基礎上將24小時後之血漿中濃度(幾何平均值)示於以下。將各投予量下之24小時後之血漿中濃度、與作為會充分抑制P2X₃ 受體之濃度的於試驗例6中算出之IC₈₀ 即46.9 ng/mL進行比較，結果3 mg之24小時後血漿中濃度低於IC₈₀ ，但10、30、100、300、450 mg之24小時後之血漿中濃度高於IC₈₀ ，在此基礎上將最低有效用量設為10 mg。 (結果) [表1]

式(I-A)所表示之化合物投予量(mg)	式(I-A)所表示之化合物 24小時後血漿中濃度(ng/mL) (幾何平均值)
3	15.2
10	50.7
30	134
100	424
300	1840
450	2680

(試驗例8) 二期臨床試驗臨床試驗之試驗設計本臨床試驗係藉由以安慰劑作為對照之多中心共同參與之隨機雙盲試驗交叉比較法來實施。本臨床試驗係由篩選期、第1期、停藥期、第2期、後續觀察期所構成，且計劃以睡眠時呼吸中止症候群患者為對象並招募28例。將所招募之受驗者隨機地分配為式(I-A)所表示之化合物300 mg先前投予群或安慰劑先前投予群之任一群(分配比1：1)。於第1期及第2期之第1天～第7天，將式(I-A)所表示之化合物300 mg或安慰劑以1天1次之方式於睡前經口投予7天。於第1期與第2期之間設置7～28天之停藥期間。第2期之臨床試驗藥最終投予7天後進行後續觀察。評價項目作為評價項目，對以下項目進行評價。主要評價項目第7天之呼吸中止低通氣指數(AHI)距離基線之變化量次要評價項目・艾普沃斯嗜睡量表之變化量・阿森斯失眠量表之變化量・健康調查簡表(SF-36), 版本2之變化量・血漿中之式(I-A)所表示之化合物及式(I-A)所表示之化合物的醯基葡萄糖苷酸濃度・不良事件、臨床檢查值、血壓、脈搏數、經皮動脈血氧飽和度(SpO₂ )、經皮動脈血二氧化碳分壓(PtcCO₂ )、十二導聯心電圖檢查主要選擇基準・取得同意時年齡為20歲以上且未滿70歲之患者。・基於睡眠障礙國際分類第3版而被診斷為睡眠時呼吸中止症候群之患者。・篩選時之AHI為15以上且未達50之患者。・取得同意前1個月以內未進行以睡眠時呼吸中止症候群之症狀改善為目的之治療的患者。・基於自我聲明，可維持固定之睡眠-覺醒時間表，且於夜間可維持連續4小時以上睡眠的患者。・可遵守包括夜間入院在內之本臨床試驗時間表的患者。・身體質量指數(BMI)為30以下之患者。主要排除基準・有臨床上重要之活動性肺障礙之現病史之患者。・有臨床上重要之心血管障礙之既往病史或現病史之患者。・有在睡眠障礙國際分類第3版中被分類為以下之疾病之既往病史或現病史的患者。 -失眠症 -中樞性睡眠過度群(麻醉樣昏睡、特發性睡眠過度等) -晝夜節律睡眠-覺醒障礙群(睡眠・覺醒時相延遲障礙、輪班工作障礙等) -睡眠時伴隨症群(夢遊症、快速動眼睡眠行動障礙等) -睡眠相關運動障礙群(不安腿症候群等) -其他睡眠障礙・有所有神經學疾病之既往病史或現病史的患者，上述神經學疾病包括陣發性疾病(兒童熱性痙攣之單發事件除外)、癲癇、腦中風、短暫性腦缺血發作、多發性硬化症、認知障礙、或在過去10年以內持續意識消失之重大頭部外傷但並不限定於其等。如試驗例1中所示，式(I-A)所表示之化合物抑制了新生仔鼠之呼吸中止次數，因此期待對於成人之睡眠時呼吸中止症候群之有效性，又，於本試驗中，亦期待藉由投予式(I-A)所表示之化合物而顯示出有效性。

製劑例以下所示之製劑例僅為例示，但並不旨在限定發明之範圍。 (製劑例1)懸浮劑於式(I)所表示之化合物之原料藥中例如添加注射用水而製成懸浮劑。 (製劑例2)錠劑於式(I)所表示之化合物之原料藥中添加作為添加劑之例如乳糖、硬脂酸鎂而製成錠劑。 [產業上之可利用性]

含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之醫藥組合物可用於睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥。尤其是可用於阻塞性睡眠時呼吸中止症候群之治療用及/或預防用醫藥。

Claims

一種醫藥組合物，其用以治療及/或預防睡眠時呼吸中止症候群，且含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽： [化1]
(式中，R¹ 為吡啶-2-基或2-氟吡啶-4-基)。
如請求項1之醫藥組合物，其中睡眠時呼吸中止症候群為阻塞性睡眠時呼吸中止症候群、中樞性睡眠時呼吸中止症候群或混合型睡眠時呼吸中止症候群。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中睡眠時呼吸中止症候群為阻塞性睡眠時呼吸中止症候群。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中睡眠時呼吸中止症候群為中度睡眠時呼吸中止症候群。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中睡眠時呼吸中止症候群為輕度睡眠時呼吸中止症候群。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中睡眠時呼吸中止症候群為重度睡眠時呼吸中止症候群。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中睡眠時呼吸中止症候群為由低氧狀態引起之睡眠時呼吸中止症候群。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為10 mg～450 mg。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中1天投予1次。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中於睡前投予。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中投予有上述醫藥組合物之患者之呼吸中止低通氣指數(Apnea-hypopnea index：AHI)得到改善。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中投予有上述醫藥組合物之患者之艾普沃斯嗜睡量表得到改善。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中投予有上述醫藥組合物之患者之阿森斯失眠量表得到改善。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中投予有上述醫藥組合物之患者之健康調查簡表(SF-36)得到改善。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中待投予上述醫藥組合物之患者之呼吸中止低通氣指數(Apnea-hypopnea index：AHI)為15以上且未達50。
一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用以製造睡眠時呼吸中止症候群之治療及/或預防用醫藥： [化2]
(式中，R¹ 為吡啶-2-基或2-氟吡啶-4-基)。
如請求項16之用途，其中睡眠時呼吸中止症候群為阻塞性睡眠時呼吸中止症候群、中樞性睡眠時呼吸中止症候群或混合型睡眠時呼吸中止症候群。
如請求項16或17之用途，其中睡眠時呼吸中止症候群為阻塞性睡眠時呼吸中止症候群。
如請求項16或17之用途，其中睡眠時呼吸中止症候群為中度睡眠時呼吸中止症候群。
如請求項16或17之用途，其中睡眠時呼吸中止症候群為輕度睡眠時呼吸中止症候群。
如請求項16或17之用途，其中睡眠時呼吸中止症候群為重度睡眠時呼吸中止症候群。
如請求項16或17之用途，其中睡眠時呼吸中止症候群為由低氧狀態引起之睡眠時呼吸中止症候群。
如請求項16或17之用途，其中上述醫藥組合物之有效成分之每日投予量為10 mg～450 mg。
如請求項16或17之用途，其中1天投予1次。
如請求項16或17之用途，其中於睡前投予。
如請求項16或17之用途，其中患者之呼吸中止低通氣指數(Apnea-hypopnea index：AHI)得到改善。
如請求項16或17之用途，其中患者之艾普沃斯嗜睡量表得到改善。
如請求項16或17之用途，其中患者之阿森斯失眠量表得到改善。
如請求項16或17之用途，其中患者之健康調查簡表(SF-36)得到改善。
如請求項16或17之用途，其中患者之呼吸中止低通氣指數(Apnea-hypopnea index：AHI)為15以上且未達50。