KR20040033002A - 당뇨병성 신경 장해용 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 시티딘5'-이인산콜린(CDP-choline)을 유효 성분으로 하는 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 제제에 관한 것이다. 본 발명의 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 제제는 탄수화물 대사 장해가 주요 원인인 신경 장해에 유효하고, 안전성도 우수하다. 신경 장해에는 말초 신경 장해 및 자율 신경 장해가 포함된다. CDP-콜린은 경구 투여라도 유효하다.
Description
현재, 당뇨병의 치료는 인슐린이나 혈당 강하제의 투여에 의해 대증적(對症的)으로 행해지고 있다. 그러나, 당뇨병의 완전 치유는 물론, 장기적인 혈당 컨트롤도 어렵고, 이병 기간이 길어지면 다양한 합병증이 야기되어 온다. 이들 합병증 중, 당뇨병성 말초 신경 장해의 일반적인 병태는 좌우대칭성, 감각 신경 유의의 다발성 신경 장해이고, 급성 병태로서는 감각 이상, 알로디니아(이통성: 체표면에 가볍게 닿는 것만으로도 아픔을 느끼는 것) 등의 신경의 흥분이 관찰되고, 만성 병태로서는 감각 저하(사지의 마비, 냉감 등), 동통 등이 관찰된다. 또한, 당뇨병성 자율 신경 장해는 주로 다발성 신경 장해가 있는 당뇨병 환자에게 발증하고, 자율 신경 지배의 모든 기관에 이상이 생길 가능성이 있으며, 변비나 설사 등의 변통 이상, 발기 부전, 기립성 저혈압증, 발한 이상, 위내용물 배출 지연 등이 관찰된다. 이와 같이 다양한 증상을 나타내는 당뇨병성 신경 장해에 대하여 알도스 환원 효소 억제제인 에팔레스타트(오노약품 공업사 제조)가 일본에서만 승인 사용되고 있다. 그러나, 이 약제는 그 유효성이나 부작용의 점에 관하여 여러 가지의 문제가 지적되고 있다[The Informed Prescriber, 제11권, 12월호, 122, 125페이지(1996)]. 또한, 빈맥성 부정맥(심실성)의 치료약으로서 사용되고 있던 염산멕시레틴(일본 베링거 인겔하임사 제조)이 당뇨병성 신경 장해에 따르는 자각증상(자발통, 마비감)의 개선을 효능·효과로서 추가 승인되어 사용되고 있다. 그러나, 그 자발통 개선율은 제III상 비교 임상 시험에 있어서 50% 이하인 것이 보고되어 있고, 당뇨병성 신경 장해의 치료약으로서는 반드시 만족할 만한 것은 없었다.
지금의 당뇨병 치료에 있어서의 주요한 목적은 당뇨병성 합병증의 발증이나 진전을 어느 정도 저지하는가에 있고, 그것을 위한 우수한 치료 효과를 지니고, 또한 안정성이 높은 당뇨병 합병증약의 개발이 강하게 요구되고 있다.
이러한 상황하, 핵산 관련 물질과 신경 장해와의 관련에 있어서, 트리아세틸우리딘이 항암제의 탁솔에 의해 유발되는 말초 신경 장해(감각 저하) 등에 유효하다는 것이 보고되어 있다[WO00/11952].
그러나, 항암제의 탁솔에 의해 유발되는 말초 신경 장해와 당뇨병성 신경 장해란 발증 원인이 전혀 다른 질병이다. 또한, 상기 국제 공개 공보에는 트리아세틸우리딘이 탄수화물의 대사 장해에 유래하는 신경 장해, 즉 당뇨병성 신경 장해에 대하여 유효한지의 여부는 전혀 검토되어 있지 않고, 그 시사도 이루어져 있지 않다. 또한, 상기 국제 공개 공보에는 유효 성분으로서 트리아세틸우리딘 이외에 CDP-콜린도 예시되어 있지만, CDP-콜린은 단순히 예시되어 있을 뿐이고, 구체적인 데이터는 전혀 표시되어 있지 않다. 더구나, CDP-콜린의 당뇨병성 신경 장해에 대한 작용에 관한 기술 및 데이터는 상기 국제 공개 공보 중에는 전혀 존재하지 않는다.
본 발명은 시티딘5'-이인산콜린(CDP-choline)을 유효 성분으로 하는 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 제제, 유효량의 CDP-콜린을 투여하는 상기 장해의 예방 또는 치료 방법, 상기 장해의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 CDP-콜린의 사용, 및 유효량의 CDP-콜린과 의약상 허용되는 담체를 함유하는 상기 장해의 예방 또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
도 1은 CDP-콜린의 열적 침해 자극 수용 임계치 해석 시험 결과를 도시한 것이다. 종축은 반응 잠시(초)를, 횡축은 CDP-콜린의 투여 경과 기간(주)을 도시한다.
도 2는 CDP-콜린의 열적 침해 자극 수용 임계치 해석 시험 결과를 도시한 것이다. 종축은 반응 잠시(초)를, 횡축은 당뇨병 이환 기간(주)을 도시한다.
도 3은 CDP-콜린 및 관련 화합물의 열적 침해 자극 수용 임계치 해석 시험 결과를 도시한 것이다. 종축은 반응 잠시(초)를 도시한다.
발명의 바람직한 구체예
본 발명은, CDP-콜린 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 제제를 제공한다.
본 발명은 또, 유효량의 CDP-콜린 또는 그 의약상 허용되는 염을 투여함으로써 이루어지는 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 더욱, 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 CDP-콜린 또는 그 의약상 허용되는 염의 사용을 제공한다.
본 발명은 더욱 또, 유효량의 CDP-콜린 또는 그 의약상 허용되는 염, 및 의약상 허용되는 담체를 함유하는 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 의약 조성물, 및 상기 의약 조성물과 상기 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지를 제공한다.
CDP-콜린 또는 그 의약상 허용되는 염은 당뇨병성 신경 장해, 구체적으로는 탄수화물 대사 장해가 주요 원인의 신경 장해의 예방 또는 치료에 유효하다. 이러한 신경 장해에는 말초 신경 장해와 자율 신경 장해가 포함되고, 말초 신경 장해의 일반적인 병태는 좌우대칭성, 감각 신경 유의의 다발성 신경 장해이다. 또, 본 명세서에 있어서의 신경 장해의 분류, 호칭 등은 멜크 메뉴얼(제17판)에 준하고 있다.
본 발명에 있어서는 예컨대, 말초 신경 장해 특유의 증상이 아직 발증하지않거나, 또는 이미 발증하고 있는 당뇨병 환자에게 CDP-콜린 또는 그 의약상 허용되는 염을 투여함으로써 급성 병태에서의 증상(감각 이상, 알로디니아 등)과 만성 병태에서의 증상(사지의 마비, 냉감, 동통 등)의 양방의 증상의 발증을 억제하고, 또한 발증후에 있어서는 상기 증상을 개선하는 것이 가능하다. 또한, 자율 신경 장해 특유의 증상이 발증하지 않거나, 또는 이미 발증하고 있는 당뇨병 환자에게 CDP-콜린을 투여함으로써, 예컨대, 소화관 수송능 저하를 원인으로 하는 변통 이상이나 위내용물 배출 지연 등 자율 신경 장해 특유의 증상의 발증을 억제하고, 또한 발증후에 있어서는 상기 증상을 개선하는 것이 가능하다.
본 발명의 당뇨병성 신경 장해용 예방 또는 치료용 제제 또는 의약 조성물의 유효 성분인 CDP-콜린은 유리형 또는 염형의 어느쪽의 형태라도 괜찮다. 염형으로서는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 마그네슘염 등의 알칼리토류 금속염 등을 예시할 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다. 그 중에서도, 특히 의약상 허용되는 염이 바람직하다.
또한, CDP-콜린 또는 그의 염은 수화물 또는 용매화물이라도 좋고, 수화물의 경우, CDP-콜린 또는 그의 염 1분자에 1∼20분자의 물이 부착 또는 결합한 수화물 또는 함수염을 예시할 수 있다.
또한, CDP-콜린 또는 그의 염, 또는 이들의 수화물 또는 함수염(이하, 단순히 「CDP-콜린」이라고 칭한다)은 결정형, 비결정형 어느쪽의 형태인 것이라도 본 발명에서 사용 가능하다.
이러한 CDP-콜린은 공지 화합물이며, 시판품으로서 입수 또는 공지의 방법으로 제조할 수 있다(특허 공고 평6-31306호, 유럽 특허 329627호, 미국 특허 6057301호 등 참조).
CDP-콜린은 경구 투여, 비경구 투여, 직장내 투여, 또는 국소 투여의 어느 것이라도 상기한 당뇨병성 신경 장해의 예방 치료에 유효하다.
본 발명의 당뇨병성 신경 장해용 예방 또는 치료용 제제 또는 의약 조성물은 전술한 CDP-콜린과 통상의 제제용 담체를 혼합, 제제화하는 것으로 조제할 수 있다. 제제중 또는 조성물 중 CDP-콜린의 함유량은 0.01%(w/w) 이상, 바람직하게는 1∼80%(w/w)의 범위에서 적절하게 선택하면 좋다.
제제용 담체로서는 제제 분야에서 상용되고, 또한 CDP-콜린과 반응하지 않는 물질이 이용된다. 구체적으로는, 예컨대 젖당, 포도당, 만니톨, 덱스트린, 전분, 백당, 메타규산알루민산마그네슘, 합성규산알루미늄, 결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 이온교환수지, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 아라비아 고무, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 경질무수규산, 스테아린산마그네슘, 탈크, 카르복시비닐폴리머, 산화티탄, 소르비탄지방산에스테르, 라우릴황산나트륨, 글리세린, 지방산글리세린에스테르, 정제라놀린, 글리셀로젤라틴, 폴리솔베이트, 매크로골, 식물유, 왁스, 유동파라핀, 백색바셀린, 비이온계면활성제, 프로필렌글리콜, 물 등을 들 수 있다.
제형으로서는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제, 현탁제, 연고, 겔제, 첩부제, 주사제, 점안제 등을 들 수 있다. 이들 제제는 상기 제제용 담체를 적절하게사용하고, 통상법에 따라서 조제 가능하다. 또, 액체 제제의 경우에는 사용시, 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁하는 형태라도 좋다. 또한, 정제 또는 과립제는 주지의 방법으로 코팅하는 것도 가능하다.
본 발명의 당뇨병성 신경 장해용 예방 또는 치료용 제제 또는 의약 조성물의 투여 경로는 그 제형에 의해서 경구 투여, 비경구 투여, 직장내 투여 또는 국소 투여 중 어느 하나를 선택하면 좋다.
본 발명의 당뇨병성 신경 장해용 예방 또는 치료용 제제 또는 의약 조성물의 유효 성분인 CDP-콜린의 투여량은 투여 방법, 환자의 증상, 연령 등에 의해 다르지만, 통상 0.1∼1000 mg/kg/일, 바람직하게는 0.5∼500 mg/kg/일 정도이며, 단회 또는 분할하여 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 당뇨병성 신경 장해용 예방 또는 치료용 제제 또는 의약 조성물에는 당뇨병의 치료상 유효한 다른 성분, 예컨대 경구 혈당 강하제 등을 함유하고 있어도 좋고, 본 발명의 당뇨병성 신경 장해용 예방 또는 치료용 제제 또는 의약 조성물은 혈당 강하제(예컨대, 인슐린, 글리클라지드, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 아세트헥사미드 등)와의 병용 투여하는 것도 가능하다.
발명의 개시
이러한 실정에 감안하여 본 발명자들은 핵산 관련 물질의 당뇨병성 신경 장해에 대한 유효성을 예의 검토하여 온 바, 종래부터 두부 외상이나 뇌수술에 따르는 의식 장해 등의 중추 신경계의 장해를 적응으로 하여, 정맥내 투여에서만 사용이 허가되어 있던 CDP-콜린이 놀랍게도 경구 투여로 당뇨병성 말초 신경 장해에서 볼 수 있는 감각 이상 등의 증상에 우수한 개선 효과를 갖는 것 및 당뇨병성 자율 신경 장해에 기인한 소화관 수송능 저하 등의 증상에 우수한 개선 효과를 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
본 발명은 이하와 같다.
(1) CDP-콜린 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 제제.
(2) 당뇨병성 신경 장해가 탄수화물 대사 장해가 주요 원인의 신경 장해인 상기 (1)에 기재한 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 제제.
(3) 당뇨병성 신경 장해가 말초 신경 장해인 상기 (1)에 기재한 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 제제.
(4) 당뇨병성 신경 장해가 자율 신경 장해인 상기 (1)에 기재한 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 제제.
(5) 경구 투여용의 제형인 상기 (1)∼(4) 중 어느 한 항에 기재한 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 제제.
(6) 유효량의 CDP-콜린 또는 그 의약상 허용되는 염을 투여함으로써 이루어지는 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료 방법.
(7) 당뇨병성 신경 장해가 탄수화물 대사 장해가 주요 원인의 신경 장해인 상기 (6)에 기재한 방법.
(8) 당뇨병성 신경 장해가 말초 신경 장해인 상기 (6)에 기재한 방법.
(9) 당뇨병성 신경 장해가 자율 신경 장해인 상기 (6)에 기재한 방법.
(10) 투여는 경구 투여인 상기 (6)∼(9) 중 어느 한 항에 기재한 방법.
(11) 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 CDP-콜린 또는 그 의약상 허용되는 염의 사용.
(12) 당뇨병성 신경 장해가 탄수화물 대사 장해가 주요 원인의 신경 장해인 상기 (11)에 기재한 사용.
(13) 당뇨병성 신경 장해가 말초 신경 장해인 상기 (11)에 기재한 사용.
(14) 당뇨병성 신경 장해가 자율 신경 장해인 상기 (11)에 기재한 사용.
(15) 예방 또는 치료용 의약은 경구 투여용의 제형인 상기 (11)∼(14) 중 어느 한 항에 기재한 사용.
(16) 유효량의 CDP-콜린 또는 그 의약상 허용되는 염, 및 의약상 허용되는 담체를 함유하는 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
(17) 당뇨병성 신경 장해가 탄수화물 대사 장해가 주요 원인의 신경 장해인 상기 (16)에 기재한 의약 조성물.
(18) 당뇨병성 신경 장해가 말초 신경 장해인 상기 (16)에 기재한 의약 조성물.
(19) 당뇨병성 신경 장해가 자율 신경 장해인 상기 (16)에 기재한 의약 조성물.
(20) 경구 투여용의 제형인 상기 (16)∼(19) 중 어느 한 항에 기재한 의약 조성물.
(21) 상기 (16)∼(20) 중 어느 한 항에 기재한 의약 조성물, 및 상기 의약 조성물을 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료 용도에 사용할 수 있으며, 또는 사용해야 하는 것을 기재한 상기 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지.
이하, 본 발명을 실시예, 제제예를 들어 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해서 하등 한정되는 것이 아니다.
실시예 1: 당뇨병성 말초 신경 장해에 대한 CDP-콜린의 효과 (1)
(1) 피검 화합물: 시티딘5'-이인산콜린·모노나트륨염(CDP-콜린·Na: 야마사간장 제조)
시험: 당뇨병 마우스를 이용한 열적 침해 자극 수용 임계치 해석 시험(생체내)
본 시험은 오오사와 및 가메이의 방법[Eur. J. Pharmacol., 372, 221∼228(1999)]에 준거하여 행했다.
(1) 당뇨병 마우스의 제작
1군 10마리의 ICR계 웅성 마우스(체중 약20 g)의 꼬리 정맥에 시트르산 완충액(pH4.5)에 용해한 스트렙토조토신(200 mg/kg)을 투여하여 당뇨병을 유발했다.
(2) CDP-콜린의 투여
CDP-콜린·Na는 증류수에 용해하고, 당뇨병 유발 직후로부터 100 mg/kg의 투여량으로 하루 한번 경구 투여했다.
(3) 열적 침해 자극 수용 임계치 해석 시험
테일 프릭 시험으로 행했다. 즉, 마우스의 꼬리에 광열 자극을 가하여, 뜨거움을 느껴 꼬리를 움직이기까지의 반응 잠시 (潛時: latency)를 측정했다. 정상군과 비교하여 당뇨병군에서 반응 잠시가 어떻게 변화했는지, 또한 당뇨병군에 CDP-콜린을 100 mg/kg 투여한 경우의 결과를 도 1에 도시한다.
이 도면으로부터 분명한 바와 같이, 당뇨병군에서는 이환 조기(1∼4주째)에 정상군과 비교하여 반응 잠시가 유의하게 줄어들고, 인간의 당뇨병 환자에서 말하는 알로디니아와 유사의 증상(통각 과민)이 관찰되었다. 또한, 6주째 이후에는 반응 잠시의 유의한 연장이 확인되고, 마찬가지로 인간의 당뇨병 환자에서 말하는 지각 신경의 감각 저하가 관찰되었다.
이 당뇨병군에 있어서 경시적으로 관찰되는 상반하는 이상성의 신경 장해에 대하여 CDP-콜린을 100 mg/kg 투여한 경우에는 상기한 신경 장해가 거의 완전히 억제되고, 반응 잠시는 정상군과 동일한 레벨로 추이했다. 또, 도면 중, 측정치는 10마리의 반응 잠시의 평균치±S. E.를 나타내고, *는 정상군과의 유의차(P<0.05)를 나타내며, #는 당뇨병군과의 유의차(P<0.05)를 나타낸다.
이 결과로부터 다양한 증상을 나타내는 당뇨병성 말초 신경 장해 특유의 증상이 발증하기 전에 CDP-콜린을 경구 투여한 경우 상기 증상의 발증을 억제하는 것이 가능한 것이 분명해졌다.
또한, CDP-콜린의 투여량을 300 mg/kg로 한 경우에도 동일한 효과가 확인되고, 또한, 정상군에 CDP-콜린을 100 또는 300 mg/kg 투여한 경우에는 반응 잠시에 아무런 영향을 미치게 하지 않는 것은 확인이 끝났다.
실시예 2: 당뇨병성 말초 신경 장해에 대한 CDP-콜린의 효과 (2)
(2) 피검 화합물: CDP-콜린·Na
시험: 당뇨병 마우스를 이용한 열적 침해 자극 수용 임계치 해석 시험(생체내)(오오사와 및 가메이의 방법[Eur. J. Pharmacol., 372, 221∼228(1999)] 참조)
(1) 당뇨병 마우스의 제작
1군 12∼13마리의 ICR계 웅성 마우스(체중 약20 g)의 꼬리 정맥에 시트르산 완충액(pH4.5)에 용해한 스트렙토조토신(200 mg/kg)을 투여하여 당뇨병을 유발했다.
(2) CDP-콜린의 투여
CDP-콜린·Na는 증류수에 용해하여 스트렙토조토신 투여후 5주간 경과한 시점으로부터 100 mg/kg의 투여량으로 하루 한번 경구 투여했다.
(3) 열적 침해 자극 수용 임계치 해석 시험
테일 프릭 시험으로 행했다. 그 결과를 도 2에 도시한다.
이 도면에 도시되어 있는 바와 같이 당뇨병군에 있어서 스트렙토조토신 투여후 5주간 경과한 시점으로부터 CDP-콜린을 100 mg/kg 투여한 경우 반응 잠시의 연장, 즉 지각 신경의 감각 저하가 거의 완전히 억제되고, 반응 잠시는 정상군과 동일한 레벨로 추이했다. 또, 도면 중, 측정치는 12∼13마리의 반응 잠시의 평균치±S. E.를 나타내고, *는 정상군과의 유의차(P<0.05)를 나타내며, #는 당뇨병군과의 유의차(P<0.05)를 나타낸다.
이 결과로부터 다양한 증상을 나타내는 당뇨병성 신경 장해 특유의 증상이 발증한 후라도 CDP-콜린을 경구 투여하는 것으로 상기 증상을 억제할 수 있는 것이 분명해졌다.
또, 다음 데이터를 도시하지 않지만, CDP-콜린의 투여량을 30 mg/kg로 한 경우에도 동일한 효과가 확인되었다.
실시예 3: 당뇨병성 말초 신경 장해에 대한 CDP-콜린의 효과 (3)
(3) 피검 화합물: CDP-콜린·Na
시험: 당뇨병 마우스를 이용한 열적 침해 자극 수용 임계치 해석 시험(생체내)(오오사와 및 가메이의 방법[Eur. J. Pharmacol., 372, 221∼228(1999)] 참조)
(1) 당뇨병 마우스의 제작
1군 10마리의 ICR계 웅성 마우스(체중 약20 g)의 꼬리 정맥에 시트르산 완충액(pH4.5)에 용해한 스트렙토조토신(200 mg/kg)을 투여하여 당뇨병을 유발했다.
(2) CDP-콜린의 투여
CDP-콜린·Na는 증류수에 용해하고, 스트렙토조토신 투여후 8주간 경과한 시점으로부터 100 mg/kg의 투여량으로 하루 한번 경구 투여했다.
(3) 열적 침해 자극 수용 임계치 해석 시험
테일 프릭 시험으로 행했다. 그 결과, 당뇨병군에서는 스트렙토조토신 투여후 8주간 경과시로부터 경시적으로 반응 잠시가 연장했지만, CDP-콜린 100 mg/kg 투여군에서는 반응 잠시의 연장 즉 지각 신경의 감각 저하의 가일층의 악화는 확인되지 않고, 스트렙토조토신 투여후 11주간 경과 시점에서는 유의한 반응 잠시 연장 억제 효과가 확인되었다.
실시예 4: 당뇨병성 자율 신경 장해에 대한 CDP-콜린의 효과
피검 화합물: CDP-콜린·Na
시험: 당뇨병 마우스를 이용한 소화관 챠콜 분말 수송능 시험(생체내)
(1) 당뇨병 마우스의 제작
1군 7∼11마리의 ICR계 웅성 마우스(체중 약20 g)의 복강 내에 시트르산 완충액(pH4.5)에 용해한 스트렙토조토신(200 mg/kg)을 투여하여 당뇨병을 유발했다.
(2) CDP-콜린의 투여
CDP-콜린·Na는 증류수에 용해하고, 당뇨병 유발 직후로부터 100 mg/kg의 투여량으로 하루 한번 경구 투여했다.
(3) 소화관 챠콜 분말 수송능 시험
스트렙토조토신 투여후, 8주간 경과한 마우스를 시험에 이용했다. 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 수용액을 이용하여 5% 활성 챠콜 분말 현탁액을 제작하고, 이것을 전날 절식한 마우스에게 0.1 ml/마리로 경구 투여했다. 30분 후, 위 유문부로부터 직장까지의 소화관을 적출하여 전체 길이를 계측했다. 또한, 활성 챠콜 분말의 이동 위치를 확인하고, 위 유문부로부터의 이동 거리를 계측한 후, 이것을 위 유문부에서 직장까지의 전체 길이를 100%으로 수치화, 데이터 처리를 행하여, 소화관 챠콜 분말 수송능으로 했다.
정상군과 비교하여 당뇨병군에서 소화관 챠콜 분말 수송능이 어떻게 변화했는지, 또한 당뇨병군에 CDP-콜린을 100 mg/kg 투여한 경우의 결과를 표 1에 도시한다. 또, 표 1은 정상군, 당뇨병군, 당뇨병+CDP-콜린 투여군 각각에 소화관 챠콜 분말 수송능이 40% 미만, 40% 이상 60% 미만, 60% 이상의 3가지의 기준으로로 분류하여, 각 기준에서의 예수(例數)를 퍼센트 표시한 것이다.
이 표로부터 분명한 바와 같이, 정상군에서는 소화관 챠콜 분말 수송능이 40% 미만의 개체는 1예도 없고, 소화관 챠콜 분말 수송능 40% 이상 60% 미만을 나타내는 개체 출현율은 90%을 넘었다. 이것에 대하여, 당뇨병군에서는 소화관 챠콜 분말 수송능이 40% 미만을 나타내는 개체가 54.5%으로 고빈도로 확인되고, 소화관 챠콜 분말 수송능이 정상군보다 현저히 내려가 있는 것이 확인되었다.
당뇨병군에 있어서 고빈도로 확인되는 소화관 챠콜 분말 수송능의 기능 저하는 자율 신경 장해에 기인하여 발생하고, 이러한 장해에 대하여 CDP-콜린을 100 mg/kg 투여한 군에서는 소화관 챠콜 분말 수송능 40% 미만의 개체는 1예도 없고, 당뇨병군에서 고빈도로 확인되는 소화관 챠콜 분말 수송능 저하가 완전히 억제되었다.
이 결과로부터, CDP-콜린을 경구 투여함으로써 소화관 챠콜 분말 수송능 저하 등의 당뇨병성 자율 신경 장해 특유의 증상의 발증을 억제 또는 개선할 수 있는 것이 분명해졌다.
| 소화관 챠콜 분말 수송능 | |||
| 40 % 미만 | 40 % 이상 60 % 미만 | 60 % 이상 | |
| 정상군 (%) | 0 | 90.9 | 9.1 |
| 당뇨병군 (%) | 54.5 | 27.3 | 18.2 |
| 당뇨병 + CDP콜린투여군 (%) | 0 | 71.4 | 28.6 |
실시예 5: 당뇨병성 말초 신경 장해에 대한 관련 화합물의 효과
피검 화합물 1: CDP-콜린·Na
투여량 100 mg/kg(1.95 g×10-4mol/kg)
피검 화합물 2: 트리아세틸우리딘
투여량 100 mg/kg(2.7×10-4mol/kg)
피검 화합물 3: 시티딘
투여량 100 mg/kg(4.111×10-4mol/kg)
피검 화합물 4: 시티딘5'-일인산·이나트륨염(5'-CMP·2Na)
투여량 100 mg/kg(2.723×10-4mol/kg)
피검 화합물 5: 염화포스포릴콜린칼슘(P-콜린)
투여량 100 mg/kg(3.88×10-4mol/kg)
피검 화합물 6: 시티딘5'-일인산·이나트륨염(5'-CMP·2Na)+염화포스포릴콜린칼슘(P-콜린)
투여량: 5'-CMP·2Na로서 72 mg/kg(1.959×10-4mol/kg) 및 P-콜린으로서 50.5 mg/kg(1.95 g×10-4mol/kg)
시험: 당뇨병 마우스를 이용한 열적 침해 자극 수용 임계치 해석 시험(생체내)(오오사와 및 가메이의 방법[Eur. J. Pharmacol., 372,221∼228(l999)] 참조)
(1) 당뇨병 마우스의 제작
1군 12∼13마리의 ICR계 웅성 마우스(체중 약20 g)의 꼬리 정맥에 시트르산 완충액(pH4.5)에 용해한 스트렙토조토신(200 mg/kg)을 투여하여 당뇨병을 유발했다.
(2) 피검 화합물의 투여
증류수에 용해 또는 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁하고, 스트렙토조토신 투여후 5주간 경과한 시점으로부터 하루 한번 경구 투여했다.
(3) 열적 침해 자극 수용 임계치 해석 시험
테일 프릭 시험으로 행했다. 그 결과, 당뇨병군에서는 스트렙토조토신 투여후 6주간 경과한 시점으로부터 반응 잠시의 유의한 연장이 확인되고, 인간의 당뇨병 환자에서 말하는 지각 신경의 감각 저하가 관찰되었다. 이 당뇨병군에 대하여 스트렙토조토신 투여후 5주간 경과한 시점으로부터 CDP-콜린을 100 mg/kg 투여한 경우 반응 잠시의 연장, 즉 지각 신경의 감각 저하가 거의 완전히 억제되고, 반응 잠시는 정상군과 동일한 레벨이었다. 그러나, 트리아세틸우리딘을 포함하는 다른 피검 화합물 투여군에서는 당뇨병군과 동일한 반응 잠시의 유의한 연장이 확인되고, CDP-콜린과 같은 지각 신경의 감각 저하에 대한 억제 효과는 확인되지 않았다. 그 전형적인 데이터로서 스트렙토조토신 투여후 7주간 경과시의 데이터를 도 3에 도시한다. 도면 중, 측정치는 12∼13마리의 반응 잠시의 평균치±S. E.를 나타내고, *는 정상군과의 유의차(P<0.01)를 나타낸다.
또, 스트렙토조토신 투여후 6 또는 8주간 경과 시점에서도 7주의 결과와 같은 경향을 나타내는 데이터를 얻을 수 있는 것은 확인이 끝났다.
CDP-콜린을 경구 투여한 경우에 정맥내 투여한 시간과 거의 동레벨의 생체이용률을 나타내는 것이 보고되어 있고[Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 17, Suppl. B, 1-15, (1995)], 또한 상기 결과와 같이 관련 화합물이 활성을 나타내지 않은 것으로부터 생각하면 CDP-콜린 자체가 활성 본체인 것이 추찰된다.
제제예 1 정제
CDP-콜린 30.0 mg
미분말셀룰로오스 25.0 mg
젖당 39.5 mg
전분 40.0 mg
탈크 5.0 mg
스테아린산마그네슘 0.5 mg
상기 조성으로부터 통상법에 의해서 정제를 조제한다.
제제예 2 캡슐제
CDP-콜린 30.0 mg
젖당 40.0 mg
전분 15.0 mg
탈크 5.0 mg
상기 조성으로부터 통상법에 의해서 캡슐제를 조제한다.
제제예 3 주사제
CDP-콜린 30.0 mg
글루코오스 100.0 mg
상기 조성을 주사용 정제수에 용해하여 주사제를 조제한다.
CDP-콜린을 유효 성분으로 하는 본 발명의 당뇨병성 신경 장해용 예방 또는 치료용 제제 또는 의약 조성물은 당뇨병성 말초 신경 장해 및 당뇨병성 자율 신경 장해 등의 당뇨병성 신경 장해 특유의 증상에 대하여 그 발증을 억제하고, 더욱 발증한 후라도 강력한 개선 효과를 지니고, 안전성도 우수하기 때문에 당뇨병 합병증치료약으로서 신경 장해의 예방 및 치료에 사용할 수 있다. 더구나, 경구 투여로 그 효과를 발휘함으로써 환자의 QOL(Quality of Life)의 향상에도 유효하다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 2001-268156 및 특허 출원 2001-340838을 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함되는 것이다.
또한, 본 명세서에 있어서 인용된 특허 출원을 포함하는 문헌은 인용한 것에 의해서 그 내용의 전부가 개시된 것과 같은 정도로 본 명세서 중에 삽입되는 것이다.
Claims (21)
- 시티딘5'-이인산콜린 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 제제.
- 제1항에 있어서, 당뇨병성 신경 장해가 탄수화물 대사 장해가 주요 원인의 신경 장해인 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 제제.
- 제1항에 있어서, 당뇨병성 신경 장해가 말초 신경 장해인 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 제제.
- 제1항에 있어서, 당뇨병성 신경 장해가 자율 신경 장해인 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용의 제형인 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 제제.
- 유효량의 시티딘5'-이인산콜린 또는 그 의약상 허용되는 염을 투여함으로써 이루어지는 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료 방법.
- 제6항에 있어서, 당뇨병성 신경 장해가 탄수화물 대사 장해가 주요 원인의 신경 장해인 예방 또는 치료 방법.
- 제6항에 있어서, 당뇨병성 신경 장해가 말초 신경 장해인 예방 또는 치료 방법.
- 제6항에 있어서, 당뇨병성 신경 장해가 자율 신경 장해인 예방 또는 치료 방법.
- 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 경구 투여인 예방 또는 치료 방법.
- 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 시티딘5'-이인산콜린 또는 그 의약상 허용되는 염의 용도.
- 제11항에 있어서, 당뇨병성 신경 장해가 탄수화물 대사 장해가 주요 원인의 신경 장해인 용도.
- 제11항에 있어서, 당뇨병성 신경 장해가 말초 신경 장해인 용도.
- 제11항에 있어서, 당뇨병성 신경 장해가 자율 신경 장해인 용도.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 예방 또는 치료용 의약은 경구 투여용의 제형인 용도.
- 유효량의 시티딘5'-이인산콜린 또는 그 의약상 허용되는 염, 및 의약상 허용되는 담체를 함유하는 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
- 제16항에 있어서, 당뇨병성 신경 장해가 탄수화물 대사 장해가 주요 원인의 신경 장해인 의약 조성물.
- 제16항에 있어서, 당뇨병성 신경 장해가 말초 신경 장해인 의약 조성물.
- 제16항에 있어서, 당뇨병성 신경 장해가 자율 신경 장해인 의약 조성물.
- 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용의 제형인 의약 조성물.
- 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재한 의약 조성물, 및 상기 의약 조성물을 당뇨병성 신경 장해의 예방 또는 치료 용도에 사용할 수 있으며, 또는 사용해야 하는 것을 기재한 상기 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지.
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