WO2003022290A1 - Compositions pharmaceutiques pour traiter la neuropathie diabetique - Google Patents

Compositions pharmaceutiques pour traiter la neuropathie diabetique Download PDF

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diabetic neuropathy
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Kazuki Endo
Toichi Abiru
Junzo Kamei
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for diabetic neuropathy containing cytidine 5′-choline diphosphate (CDP-choline) as an active ingredient, a method for preventing or treating the disorder by administering an effective amount of CDP-choline,
  • the present invention relates to the use of CDP-choline for producing a medicament for preventing or treating the disorder, and a pharmaceutical composition for preventing or treating the disorder, comprising an effective amount of CDP-choline and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • diabetic peripheral neuropathy is a common symptom of polyneuropathy with symmetric and significant sensory nerves.
  • nerve excitement such as pain can be observed, and in chronic conditions, decreased sensation (numbness in the extremities, cold sensation, etc.) and pain are observed.
  • diabetic autonomic dysfunction mainly affects diabetic patients with polyneuropathy and may cause abnormalities in any organ of the autonomic nervous system, such as constipation and diarrhea, bowel movements, impotence, and orthostatic Hypotension, abnormal sweating, delayed gastric emptying, etc. are observed.
  • Epalrestat manufactured by Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Epalrestat which is an aldose reductase inhibitor
  • Japan for diabetic neuropathy exhibiting such various symptoms.
  • various problems have been pointed out with regard to the efficacy and side effects of this drug [The Informed Prescriber, Vol. 11, December, 122, 122, pp. 6)]. It is also used as a treatment for tachyarrhythmias (ventricular).
  • Mexiletine hydrochloride manufactured by Nippon Behringa Ingelheim Co., Ltd.
  • Strength The improvement and improvement of subjective symptoms (spontaneous pain and numbness) associated with diabetic neuropathy has been additionally approved and used as an effect.
  • the rate of improvement in spontaneous pain was reported to be 50% or less in a phase III clinical trial, and was not always satisfactory as a therapeutic agent for diabetic neuropathy.
  • the main purpose of modern diabetes treatment is to prevent the onset and progression of diabetic complications.
  • the development of is strongly desired.
  • peripheral neuropathy and diabetic neuropathy induced by the anticancer drug taxol are diseases of completely different causes.
  • the above-mentioned International Publication does not examine nor suggests whether triacetylperidine is effective for neuropathy derived from impairment of carbohydrate metabolism, that is, diabetic neuropathy.
  • CDP-choline is also exemplified as an active ingredient besides triacetyl peridine, but CDP-choline is merely exemplified and no specific data is shown. .
  • CDP-choline which has been approved only for intravenous administration, surprisingly has an excellent effect of improving the symptoms of diabetic peripheral neuropathy such as paresthesia and diabetic disorders. Due to autonomic nervous disorder It has been found that it has an excellent effect of improving symptoms such as reduced gastrointestinal transit ability, and has completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • a preventive / therapeutic agent for diabetic neuropathy comprising CDP-choline or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a method for preventing or treating diabetic neuropathy which comprises administering an effective amount of CDP-choline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the diabetic neuropathy is a neuropathy mainly caused by carbohydrate metabolism disorder.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic neuropathy comprising an effective amount of CDP-choline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Figure 1 shows the results of a test for analyzing the threshold of thermal nociceptive stimuli of CDP-choline.
  • the vertical axis shows the response latency (seconds), and the horizontal axis shows the elapsed time (weeks) of CDP-choline administration.
  • Figure 2 shows the results of the CDP-choline thermal nociceptive stimulus acceptance threshold analysis test.
  • the vertical axis shows the reaction latency (seconds), and the horizontal axis shows the diabetes duration (weeks).
  • Figure 3 shows the results of a thermal nociceptive stimulus acceptance threshold analysis test of CDP-choline and related compounds.
  • the vertical axis indicates the reaction latency (second).
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention provides a preventive / therapeutic agent for diabetic neuropathy comprising CDP-choline or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating diabetic neuropathy, which comprises administering an effective amount of CDP-choline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention further provides the use of CDP-choline or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for preventing or treating diabetic neuropathy.
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic neuropathy, comprising an effective amount of CDP-choline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, and the pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic neuropathy comprising an effective amount of CDP-choline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, and the pharmaceutical composition.
  • CDP-choline or a pharmaceutically acceptable salt thereof is effective in preventing or treating diabetic neuropathy, specifically, neuropathy mainly caused by impaired carbohydrate metabolism.
  • Such neuropathy includes peripheral neuropathy and autonomic neuropathy, and the general pathology of peripheral neuropathy is bilateral symmetry, polyneuropathy with significant sensory nerve.
  • the classification and names of neuropathy in this specification are based on the Merck Manual (17th edition).
  • CDP-choline or a pharmaceutically acceptable salt thereof for example, by administering CDP-choline or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a diabetic patient who has not yet developed or has already developed symptoms specific to peripheral neuropathy, It is possible to suppress the onset of both symptoms (paresthesia, allodynia, etc.) and symptoms in chronic conditions (limb numbness, coldness, pain, etc.) and to improve the symptoms after onset .
  • CDP-choline to diabetic patients who do not have or have already developed symptoms specific to autonomic neuropathy, for example, abnormal bowel movement due to decreased gastrointestinal tract transport and gastric contents It is possible to suppress the onset of symptoms specific to autonomic nervous disorders, such as delayed elimination, and to improve the symptoms after the onset.
  • CDP-choline which is an active ingredient of the preventive / therapeutic agent or pharmaceutical composition for diabetic neuropathy of the present invention, may be in any form of free form or salt form.
  • Salt forms include alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts, and potassium salts; Examples thereof include, but are not limited to, alkaline earth metal salts such as shim salts. Among them, pharmaceutically acceptable salts are particularly preferred.
  • CDP-choline or a salt thereof may be a hydrate or a solvate.
  • a hydrate 1 to 20 molecules of water are attached to one molecule of CDP-choline or a salt thereof or A hydrate or a hydrated salt bound can be exemplified.
  • CDP-choline or a salt thereof, or a hydrate or hydrate thereof may be in the form of crystalline or non-crystalline. Can be used with
  • CDP-choline is a known compound and can be obtained as a commercial product or produced by a known method (Japanese Patent Publication No. 6-313006, European Patent No. 3296627, US Patent No. 6,057,301, etc.).
  • CDP-choline whether orally, parenterally, rectally, or topically administered, is effective for the prophylactic treatment of the above-mentioned diabetic neuropathy.
  • the prophylactic / therapeutic agent or pharmaceutical composition for diabetic neuropathy of the present invention can be prepared by mixing and formulating the above-mentioned CDP-choline with a usual pharmaceutical carrier.
  • the content of CDP-choline in the preparation or composition may be appropriately selected from the range of 0.01% (w / w) or more, preferably 1 to 80% (w / w).
  • the carrier for the preparation a substance that is commonly used in the field of preparation and does not react with CDP-choline is used. Specifically, for example, lactose, pudose, mannitol, dextrin, starch, saccharose, magnesium aluminate metasilicate, synthetic aluminum silicate, crystalline cenorellose, sodium canoleboximetinolecellulose, sodium xypropyl starch, Carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, acacia, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, light acid anhydride , Magnesium stearate, talc, carboxybutyl polymer, titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, glycerin, fatty acid glyceride Esters, purified lanolin,
  • Dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, ointments, gels, patches, injections, eye drops and the like. These preparations can be prepared according to a conventional method by using the above-mentioned preparation carrier as appropriate. In the case of a liquid preparation, it may be dissolved or suspended in water or another appropriate medium at the time of use. Tablets or granules can be coated by well-known methods.
  • the administration route of the prophylactic / therapeutic agent or pharmaceutical composition for diabetic neuropathy of the present invention may be selected from oral administration, parenteral administration, rectal administration and topical administration depending on the dosage form.
  • the dosage of CDP-choline which is the active ingredient of the prophylactic / therapeutic agent or pharmaceutical composition for diabetic neuropathy of the present invention, varies depending on the administration method, patient's symptoms, age, etc., but is usually 0.1 to 100
  • the dose is Omg / kg / day, preferably about 0.5 to 500 mg / kg / day, and it can be administered once or in divided doses.
  • the prophylactic / therapeutic agent or pharmaceutical composition for diabetic neuropathy of the present invention may contain other therapeutically effective components for diabetes, such as an oral hypoglycemic agent, and the like.
  • the prophylactic / therapeutic agent for neuropathy or the pharmaceutical composition can be administered in combination with a hypoglycemic agent (for example, insulin, gliclazide, dalibenclamide, tolptamide, acetate hexamide, etc.).
  • a hypoglycemic agent for example, insulin, gliclazide, dalibenclamide, tolptamide, acetate hexamide, etc.
  • Test compound cytidine 5, -choline diphosphate .monosodium salt
  • Diabetes was induced by administering streptozotocin (200 mg / kg) dissolved in citrate buffer (pH 4.5) to the tail vein of 10 male ICR mice (body weight about 20 g) per group.
  • CDP-choline ⁇ Na was dissolved in distilled water and orally administered once daily at a dose of 100 mg / kg immediately after the induction of diabetes.
  • FIG. 1 shows how the response latency changed in the diabetic group compared to the normal group, and the results when CDP-choline was administered to the diabetic group at 1 O Omg / kg.
  • the response latency was significantly shorter in the diabetic group at the early stage of illness (1 to 4 weeks) than in the normal group. Hypersensitivity) was observed. After 6 weeks, a significant prolongation of the response latency was observed, and a decrease in sensory nerve sensation in human diabetic patients was also observed.
  • the measured values indicate the mean value of the response latency of 10 animals, the soil SE, * indicates a significant difference from the normal group (P ⁇ 0.05), and # indicates a significant difference from the diabetic group (P ⁇ 0.05). P ⁇ 0.05).
  • Diabetes was induced by administering streptozotocin (200 mgZkg) dissolved in citrate buffer (pH 4.5) to the tail vein of 12 to 13 ICR male mice (body weight about 20 g) per group.
  • CDP-choline ⁇ Na was dissolved in distilled water, and orally administered once daily at a dose of 10 Omg / kg from 5 weeks after the administration of streptozotocin.
  • the measured values indicate the mean value of the response latency of 12 to 13 animals, the soil SE, * indicates a significant difference from the normal group (P ⁇ 0.05), and # indicates a significant difference from the diabetic group. Indicates the difference (P ⁇ 0.05).
  • Diabetes was induced by administering streptozotocin (200 mgZkg) dissolved in citrate buffer (pH 4.5) to the tail vein of 10 ICR male mice (body weight about 20 g) per group.
  • CDP-choline'Na was dissolved in distilled water, and orally administered 131 times at a dose of 10 OmgZkg after 8 weeks from the administration of streptozotocin.
  • Test compound CDP—choline 'Na
  • One group of 7 to 1 male ICR mice (weighing about 20 g) were intraperitoneally injected with streptozotocin (200 mg / kg ) dissolved in citrate buffer (PH4.5). To induce diabetes.
  • CDP-choline ⁇ Na was dissolved in distilled water and orally administered once daily at a dose of 10 mg / kg immediately after the induction of diabetes.
  • mice 8 weeks after administration of streptozotocin were used for the test.
  • a 5% activated carbon powder suspension was prepared using a 0.5% carboxymethylcellulose aqueous solution, and this suspension was orally administered to mice that had fasted from the previous day in 0.1 mlZ animals. Thirty minutes later, the digestive tract from the gastric pylorus to the rectum was excised and the total length was measured. After confirming the movement position of the activated carbon powder, measuring the distance traveled from the gastric pylorus, quantifying this as 100% of the total length from the gastric pylorus to the rectum, processing the data, Transport capacity.
  • Table 1 shows how the gastrointestinal tract charcoal transport ability changed in the diabetic group compared to the normal group, and the results when lOOmgZkg of CDP-choline was administered to the glycemic group. Table 1 shows that the normal group, the diabetic group, and the diabetic + CDP-choline administration group
  • Test compound 1 CDP—choline 'Na
  • Test compound 2 Triacetyl peridine
  • Test compound 4 Cytidine 5, monophosphoric acid 'ninatridium salt (5, -CMP ⁇ 2Na)
  • Test compound 5 phosphorylcholine calcium chloride (P-choline)
  • Test compound 6 Cytidine 5, monomonophosphate ⁇ sodium salt (5, -CMP ⁇ 2Na) + phosphorylcholine calcium chloride (P-choline)
  • ICR male mice (body weight: about 20 g) were administered with streptozotocin (200 mg / kg) dissolved in citrate buffer (pH 4.5) into the tail vein to prevent diabetes. Provoked.
  • a tablet is prepared from the above composition by a conventional method.
  • Formulation Example 2 Capsules
  • a capsule is prepared from the above composition by a conventional method.
  • Formulation Example 3 Injection
  • the prophylactic / therapeutic agent or pharmaceutical composition for diabetic neuropathy of the present invention comprising CDP-choline as an active ingredient is useful for the treatment of diabetic neuropathy-specific symptoms such as diabetic peripheral neuropathy and diabetic autonomic neuropathy. It has a strong improvement effect even after the onset of its onset and has excellent safety, so it is used as a therapeutic agent for diabetes complications for the prevention and treatment of neurological disorders. be able to. Moreover, oral administration It is effective in improving the quality of life (QOL) of patients because it exerts the effects of
  • QOL quality of life

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Description

明 細 書 糖尿病性神経障害用医薬組成物 発明の属する技術分野
本発明は、 シチジン 5 ' —二リン酸コリン （C D P—コリン） を有効成分とす る糖尿病性神経障害の予防 ·治療剤、 有効量の C D P—コリンを投与する該障害 の予防もしくは治療方法、 該障害の予防もしくは治療用医薬を製造するための C D P—コリンの使用、 及び有効量の C D P—コリンと医薬上許容される担体を含 有する該障害の予防もしくは治療用医薬組成物に関するものである。 背景技術
現在、 糖尿病の治療はィンシュリンゃ血糖降下,剤の投与により対症的に行われ ている。 しかし、 糖尿病の完全治癒はもちろんのこと、 長期的な血糖コントロー ルも難しく、 罹病期間が長くなると多様な合併症が惹起されてくる。 これら合併 症のうち、 糖尿病性末梢神経障害の一般的な病態は、 左右対称性、 感覚神経有意 の多発性神経障害で、 急性病態では、 感覚異常、 ァロディニァ (易痛性：体表面 に軽く触れただけで痛みを感じること） などの神経の興奮が観察され、 慢性病態 では感覚低下 （四肢の痺れ、 冷感など）、 疼痛などが観察される。 また、 糖尿病性 自律神経障害は主として多発性神経障害のある糖尿病患者に発症し、 自律神経支 配のあらゆる器官に異常が生じる可能性があり、 便秘や下痢などの便通異常、 ィ ンポテンス、 起立性低血圧症、 発汗異常、 胃内容物排出遅延などが観察される。' この様に多様な症状を示す糖尿病性神経障害に対し、 アルドース還元酵素阻害 剤であるェパルレスタツト （小野薬品工業社製） が日本においてのみ承認使用さ れている。 しかし、 この薬剤は、 その有効性や副作用の点に関し、 種々の問題が 指摘されている [The Informed Prescriber、 第 1 1卷、 1 2月号、 1 2 2、 1 2 5頁 （ 1 9 9 6 ) ]。 また、 頻脈性不整脈 （心室性） の治療薬として使用されてい た塩酸メキシレチン （日本べ一リンガ一インゲルハイム社製） 力 糖尿病性神経 障害に伴う自覚症状 （自発痛、 しびれ感） の改善を効能 ·効果として追加承認さ れ使用されている。 しかし、 その自発痛改善率は、 第 I I I相比較臨床試験にお いて 5 0 %以下であることが報告されており、 糖尿病性神経障害の治療薬として は必ずしも満足できるものはなかった。
今日的な糖尿病治療における主要な目的は、 糖尿病性合併症の発症や進展をい かに阻止するかにあり、 そのための優れた治療効果を有し、 かつ安全性の高い糖 尿病合併症薬の開発が強く望まれている。
このような状況下、 核酸関連物質と神経障害との関連において、 トリァセチル ゥリジンが抗癌剤のタキソールにより誘発さ.れる末梢神経障害 （感覚低下） など に有効であることが報告されている [WO 0 0 / 1 1 9 5 2 ]0
しかし、 抗癌剤のタキソールにより誘発される末梢神経障害と糖尿病性神経障 害とは、 発症原因が全く異なる疾病である。 また、 上記国際公開公報には、 トリ ァセチルゥリジンが炭水化物の代謝障害に由来する神経障害、 すなわち糖尿病性 神経障害に対し有効であるか否かはまったく検討されておらず、 その示唆もなさ れていない。 さらに、 上記国際公開公報には有効成分としてトリァセチルゥリジ ン以外に C D P—コリンも例示されているが、 C D P—コリンは単に例示されて いるだけで、 具体的なデータは全く示されていない。 ましてや、 C D P—コリン の糖尿病性神経障害に対する作用に関する記述及びデータは上記国際公開公報中 にはまったく存在しない。 発明の開示
かかる実情に鑑み、 本発明者らは核酸関連物質の糖尿病性神経障害に対する有 効性を鋭意検討してきたところ、 従来より頭部外傷や脳手術に伴う意識障害など の中枢神経系の障害を適応とし、 静脈内投与でのみ使用許可されていた C D P— コリンが、 驚くべきことに、 経口投与で、 糖尿病性末梢神経障害にみられる感覚 異常などの症状に優れた改善効果を有すること及び糖尿病性自律神経障害に起因 した消化管輸送能低下などの症状に優れた改善効果を有することを見出し、 本発 明を完成させた。
本発明は、 以下の通りである。
( 1 ) C D P—コリン又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する 糖尿病性神経障害の予防 ·治療剤。
(2) 糖尿病性神経障害が炭水化物代謝障害が主因の神経障害である、前記（ 1 ) に記載の糖尿病性神経障害の予防 ·治療剤。
(3) 糖尿病性神経障害が末梢神経障害である、 前記 （1) に記載の糖尿病性 神経障害の予防 ·治療剤。
(4) 糖尿病性神経障害が自律神経障害である、 前記 （1) に記載の糖尿病性 神経障害の予防 ·治療剤。
(5) 経口投与用の剤型である、 前記 （1) 〜 （4) のいずれか 1に記載の糖 尿病性神経障害の予防 ·治療剤。
( 6 ) 有効量の C D P—コリン又はその医薬上許容される塩を投与することか らなる糖尿病性神経障害の予防または治療方法。
( 7 ) 糖尿病性神経障害が炭水化物代謝障害が主因の神経障害である、前記（ 6 ) に記載の方法。
(8) 糖尿病性神経障害が末梢神経障害である、 前記 (6) に記載の方法。
(9) 糖尿病性神経障害が自律神経障害である、 前記 （6) に記載の方法。 (10) 投与は経口投与である、 前記 （6) 〜 （9) のいずれか 1に記載の方 法。
(1 1) 糖尿病性神経障害の予防又は治療用医薬を製造するための CDP—コ リン又はその医薬上許容される塩の使用。
(1 2) 糖尿病性神経障害が炭水化物代謝障害が主因の神経障害である、 前記 (1 1) に記載の使用。
(1 3) 糖尿病性神経障害が末梢神経障害である、 前記 （1 1) に記載の使用。
(14) 糖尿病性神経障害が自律神経障害である、 前記 （1 1) に記載の使用。 (1 5) 予防又は治療用医薬は経口投与用の剤型である、 前記 （1 1) 〜 （1 4) のいずれか 1に記載の使用。
(1 6) 有効量の CDP—コリン又はその医薬上許容される塩、 及び医薬上許 容される担体を含有する糖尿病性神経障害の予防又は治療用医薬組成物。
(1 7) 糖尿病性神経障害が炭水化物代謝障害が主因の神経障害である、 前記 (1 6) に記載の医薬組成物。
(1 8) 糖尿病性神経障害が末梢神経障害である、 前記 （1 6) に記載の医薬 組成物。
(1 9) 糖尿病性神経障害が自律神経障害である、 前記 （1 6) に記載の医薬 組成物。
(20) 経口投与用の剤型である、 前記 （16) 〜 （1 9) のいずれか 1に記 載の医薬組成物。
(2 1) 前記 （1 6) 〜 （20) のいずれか 1に記載の医薬組成物、 及ぴ該医 薬組成物を糖尿病性神経障害の予防もしくは治療用途に使用することができる、 又は使用すべきであることを記載した、 該医薬組成物に関する記載物を含む商業 パッケージ。 図面の簡単な説明
図 1は、 CDP—コリンの熱的侵害刺激受容閾値解析試験結果を示したもので ある。 縦軸は反応潜時 （秒） を、 横軸は CD P—コリンの投与経過期間 （週） を 示す。
図 2は、 CDP—コリンの熱的侵害刺激受容閾値解析試験結果を示したもので ある。 縦軸は反応潜時 （秒） を、 横軸は糖尿病羅患期間 （週） を示す。
図 3は、 CDP—コリン及ぴ関連化合物の熱的侵害刺激受容閾値解析試験結果 を示したものである。 縦軸は反応潜時 （秒） を示す。 発明を実施するための最良の形態 本発明は、 C D P—コリン又はその医薬上許容される塩を有効成分とする糖尿 病性神経障害の予防 ·治療剤を提供する。
本発明はまた、 有効量の C D P—コリン又はその医薬上許容される塩を投与す ることからなる糖尿病性神経障害の予防又は治療方法を提供する。
本発明は更に、 糖尿病性神経障害の予防又は治療用医薬を製造するための C D P—コリン又はその医薬上許容される塩の使用を提供する。
本発明は更にまた、 有効量の C D P—コリン又はその医薬上許容される塩、 及 ぴ医薬上許容される担体を含有する糖尿病性神経障害の予防又は治療用医薬組成 物、 及ぴ該医薬組成物と該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージを提 供する。
C D P—コリン又はその医薬上許容される塩は、 糖尿病性神経障害、 具体的に は炭水化物代謝障害が主因の神経障害の予防又は治療に有効である。 このような 神経障害には、 末梢神経障害と自律神経障害とが含まれ、 末梢神経障害の一般的 な病態は、 左右対称性、 感覚神経有意の多発性神経障害である。 なお、 本明細書 における神経障害の分類、 呼称等はメルクマニュアル（第 1 7版） に準じている。 本発明においては、たとえば、末梢神経障害特有の症状がまだ発症していない、 あるいは既に発症している糖尿病患者に C D P—コリン又はその医薬上許容され る塩を投与することにより、 急性病態での症状 （感覚異常、 ァロディユアなど） と慢性病態での症状 （四肢の痺れ、 冷感、 疼痛など） の両方の症状の発症を抑制 し、 また発症後においては当該症状を改善することが可能である。 また、 自律神 経障害特有の症状が発症していない、 あるいは既に発症している糖尿病患者に C D P—コリンを投与することにより、 たとえば、 消化管輸送能低下を原因とする 便通異常や胃内容物排出遅延など自律神経障害特有の症状の発症を抑制し、 また 発症後においては当該症状を改善することが可能である。
本発明の糖尿病性神経障害用予防 ·治療剤又は医薬組成物の有効成分である C D P—コリンは遊離型または塩型のいずれの形態であってもかまわない。 塩型と しては、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネ シゥム塩などのアルカリ土類金属塩などを例示することができるが、 これに限定 されない。 その中でも、 特に医薬上許容される塩が好ましい。
また、 C D P—コリンまたはその塩は、 水和物あるいは溶媒和物であってもよ く、 水和物の場合、 C D P—コリンまたはその塩 1分子に 1 〜 2 0分子の水が付 着または結合した水和物または含水塩を例示することができる。
さらに、 C D P—コリンまたはその塩、 あるいはそれらの水和物もしくは含水 塩 （以下、 単に 「C D P—コリン」 と称する） は、 結晶状、 非結晶状いずれの形 態のものであっても本発明で使用可能である。
このような C D P—コリンは公知化合物であり、 市販品として入手あるいは公 知の方法で製造することができる （特公平 6— 3 1 3 0 6号、 ヨーロッパ特許 3 2 9 6 2 7号、 米国特許 6 0 5 7 3 0 1号など参照）。
C D P—コリンは、 経口投与、 非経口投与、 直腸内投与、 又は局所投与のいず れでも、 上記の糖尿病性神経障害の予防治療に有効である。
本発明の糖尿病性神経障害用予防 ·治療剤又は医薬組成物は、 上述の C D P— コリンと通常の製剤用担体とを混合、製剤化することで、調製することができる。 製剤中又は組成物中の C D P—コリンの含有量は 0 . 0 1 % (w/w) 以上、 好 ましくは 1 〜 8 0 % (w/w) の範囲から適宜選択すればよい。
製剤用担体としては、 製剤分野において常用され、 かつ C D P—コリンと反応 しない物質が用いら.れる。 具体的には、 例えば乳糖、 プドウ糖、 マンニット、 デ キストリン、 デンプン、 白糖、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 合成ケィ酸 アルミニウム、 結晶セノレロース、 カノレボキシメチノレセルロースナトリウム、 ヒ ド 口キシプロピルデンプン、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 イオン交換 樹脂、 メチルセルロース、 ゼラチン、 アラビアゴム、 ヒ ドロキシプロピルセル口 ース、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル ロース、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリビニルアルコール、 軽質無水ケィ酸、 ステ アリン酸マグネシウム、 タルク、 カルボキシビュルポリマー、 酸化チタン、 ソル ビタン脂肪酸エステル、 ラウリル硫酸ナトリウム、 グリセリン、 脂肪酸グリセリ ンエステル、精製ラノリン、 グリセ口ゼラチン、 ポリソルベート、 マクロゴール、 植物油、 ロウ、 流動パラフィン、 白色ワセリン、 非イオン界面活性剤、 プロピレ ングリコール、 水等が挙げられる。
剤型としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 軟膏、 ゲル剤、 貼付剤、 注射剤、 点眼剤等が挙げられる。 これらの製剤は、 上記製剤用 担体を適宜使用し、 常法に従って調製可能である。 なお、 液体製剤の場合には、 用時、 水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。 また、 錠剤 または顆粒剤は周知の方法でコーティングすることも可能である。
本発明の糖尿病性神経障害用予防 ·治療剤又は医薬組成物の投与経路は、 その 剤型によって経口投与、 非経口投与、 直腸内投与あるいは局所投与のいずれかを 選択すればよい。
本発明の糖尿病性神経障害用予防 ·治療剤又は医薬組成物の有効成分である C DP—コリンの投与量は、 投与方法、 患者の症状、 年齢等により異なるが、 通常 0. 1〜 1 00 Omgノ k g/日、 好ましくは 0. 5〜500mg/k g/日程 度であり、 単回あるいは分割して投与することができる。
さらに、 本発明の糖尿病性神経障害用予防 ·治療剤又は医薬組成物には、 糖尿病 の治療上有効な他の成分、 例えば経口血糖降下剤などを含有していてもよく、 本 発明の糖尿病性神経障害用予防 ·治療剤又は医薬組成物は、 血糖降下剤 （たとえ ば、 インスリン、 グリクラジド、 ダリベンクラミ ド、 トルプタミ ド、 ァセトへキ サミ ドなど） との併用投与することも可能である。 実施例
以下、 本発明を実施例、 製剤例をあげて具体的に説明するが、 本発明はこれら によって何ら限定されるものではない。
実施例 1 ：糖尿病性末梢神経障害に対する CD P—コリンの効果 （ 1 )
被検化合物： シチジン 5， —二リン酸コリン .モノナトリウム塩
(CDP—コリン * Na ：ャマサ醤油製） 試験：糖尿病マウスを用いた熱的侵害刺激受容閾値解析試験 （ i n v i v o) 本試験は大澤及ぴ亀井の方法 [Eur. J. Pharmacol. , 372, 221〜228(1999)]に準拠 して行った。
(1) 糖尿病マウスの作製
1群 1 0匹の I CR系雄性マウス （体重約 20 g) の尾静脈に、 クェン酸緩衝 液 （pH4. 5) に溶解したストレプトゾトシン （200mg/k g) を投与し て糖尿病を誘発した。
(2) CDP—コリンの投与
CDP—コリン《 Naは蒸留水に溶解し、 糖尿病誘発直後から 100 m gノ k gの投与量で 1日 1回経口投与した。
(3) 熱的侵害刺激受容閾値解析試験
ティル一フリック試験にて行なった。すなわち、マウスの尾に光熱刺激を加え、 熱さを感じて尾を動かすまでの反応潜時を測定した。 正常群と比較し、 糖尿病群 で反応潜時がどの様に変化したか、 また糖尿病群に CD P—コリンを 1 O Omg /k g投与した場合の結果を図 1に示す。
この図から明らかなように、 糖尿病群では罹患早期 （1〜4週間目） に正常群 と比較し反応潜時が有意に短くなり、 人間の糖尿病患者でいぅァロディユアと類 似の症状 （痛覚過敏） が観察された。 また、 6週間目以降には反応潜時の有意な 延長が認められ、 同じく人間の糖尿病患者でいう知覚神経の感覚低下が観察され た。
この糖尿病群において、経時的に観察される相反する二相性の神経障害に対し、 CDP—コリンを 100mg/k g投与した場合には、 上記の神経障害がほぼ完 全に抑制され、 反応潜時は正常群と同じレベルで推移した。 なお、 図中、 測定値 は 1 0匹の反応潜時の平均値土 S. E. を示し、 *は正常群との有意差 （P< 0. 05) を示し、 #は糖尿病群との有意差 （Pく 0. 05) を示す。
この結果より、 多様な症状を示す糖尿病性末梢神経障害特有の症状が発症する 前に CDP—コリンを経口投与した場合、 該症状の発症を抑制することが可能で あることが明らかとなった。
また、 CD P—コリンの投与量を 300 m g / k gとした場合にも同様の効果 がみとめられ、 また、 正常群に CDP—コリンを 100または 30 Omg/k g 投与した場合には反応潜時に何ら影響を及ぼさないことは確認済みである。 実施例 2 ：糖尿病性末梢神経障害に対する CD P—コリンの効果 （2) 被検化合物： CDP—コリン ' Na
試験：糖尿病マウスを用いた熱的侵害刺激受容閾値解析試験 （ i n v i v o) (大澤及ぴ亀井の方法 [Eur. J. Pharmacol. , 372， 221〜228 (1999) ] 参照）
(1) 糖尿病マウスの作製
1群 12〜 13匹の I CR系雄性マウス （体重約 20 g) の尾静脈に、 クェン 酸緩衝液 （pH4. 5) に溶解したス トレプトゾトシン （200mgZk g) を 投与して糖尿病を誘発した。
(2) CDP—コリンの投与
CD P—コリン · Naは蒸留水に溶解し、 ストレプトゾトシン投与後 5週間経 過した時点より 10 Omg/k gの投与量で 1日 1回経口投与した。
(3) 熱的侵害刺激受容閾値解析試験
ティルーフリック試験にて行なった。 その結果を図 2に示す。
この図に示されているように、 糖尿病群において、 ストレプトゾトシン投与後 5週間経過した時点から CD P—コリンを l O OmgZk g投与した場合、 反応 潜時の延長、 すなわち知覚神経の感覚低下がほぼ完全に抑制され、 反応潜時は正 常群と同じレベルで推移した。 なお、 図中、 測定値は、 12〜13匹の反応潜時 の平均値土 S. E. を示し、 *は正常群との有意差 （P<0. 05) を示し、 # は糖尿病群との有意差 （P<0. 05) を示す。
この結果より、 多様な症状を示す糖尿病性神経障害特有の症状が発症した後で あっても、 CDP—コリンを経口投与することで、 当該症状を抑制できることが 明らかとなった。 なお、 今回データを示さないが、 CDP—コリンの投与量を 3 Omg/k gと した場合にも同様の効果がみとめられた。 実施例 3 ：糖尿病性末梢神経障害に対する CD P—コリンの効果 （3) 被検化合物： CDP—コリン ' Na
試験：糖尿病マウスを用いた熱的侵害刺激受容閾値解析試験 （ i n i v o) (大澤及ぴ亀井の方法 [Eur. J.Pharmacol.， 372, 221〜228 (1999)] 参照）
(1) 糖尿病マウスの作製
1群 1 0匹の I CR系雄性マウス （体重約 20 g) の尾静脈に、 クェン酸緩衝 液 （pH4. 5) に溶解したストレプトゾトシン （200mgZk g) を投与し て糖尿病を誘発した。
(2) CD P—コリンの投与
CDP—コリン ' Naは蒸留水に溶解し、 ストレプトゾトシン投与後 8週間経 過した時点より 10 OmgZk gの投与量で 1 31回経口投与した。
(3) 熱的侵害刺激受容閾値解析試験
ティルーフリック試験にて行なった。 その結果、 糖尿病群ではストレプトゾト シン投与後 8週間経過時より経時的に反応潜時が延長したが、 C D P—コリン 1 0 Omg/k g投与群では反応潜時の延長すなわち知覚神経の感覚低下の更なる 悪化は認められず、 ストレブトゾトシン投与後 1 1週間経過時点では有意な反応 潜時延長抑制効果が認められた。 実施例 4 ：糖尿病性自律神経障害に対する CD P—コリンの効果
被検化合物： CDP—コリン ' Na
試験：糖尿病マウスを用いた消化管炭末輸送能試験 （ i n i v o)
(1) 糖尿病マウスの作製
1群 7〜1 1匹の I CR系雄性マウス （体重約 20 g) の腹腔内に、 クェン酸 緩衝液 （PH4. 5) に溶解したストレプトゾトシン （200mg/k g) を投 与して糖尿病を誘発した。
(2) CDP—コリンの投与
CD P—コリン · N aは蒸留水に溶解し、 糖尿病誘発直後から 10 OmgZk gの投与量で 1日 1回経口投与した。
5 (3) 消化管炭末輸送能試験
ストレプトゾトシン投与後、 8週間経過したマウスを試験に用いた。 0. 5% カルボキシメチルセルロース水溶液を用いて 5 %活性炭末懸濁液を作製し、 これ を前日より絶食したマウスに 0. lmlZ匹で経口投与した。 30分後、 胃幽門部 力 ら直腸までの消化管を摘出し全長を計測した。 また、 活性炭末の移動位置を確 L0 認し、 胃幽門部からの移動距離を計測後、 これを胃幽門部から直腸までの全長を 100%として数値化、 データ処理を行ない、 消化管炭末輸送能とした。
正常群と比較し、 糖尿病群で消化管炭末輸送能がどの様に変化したか、 また糖 尿病群に CD P—コリンを l O OmgZk g投与した場合の結果を表 1に示す。 なお、 表 1は、 正常群、糖尿病群、糖尿病 +CDP—コリン投与群それぞれに消化
L5 管炭末輸送能が 40 %未満、 40 %以上 60 %未満、 60 %以上の 3つのクライ テリアに分類し、 各クライテリァでの例数をパーセント表示したものである。 この表から明らかなように、 正常群では消化管炭末輸送能が 40%未満の個体 は 1例もなく、 消化管炭末輸送能 40%以上 60%未満を示す個体出現率は 9 0%を超えた。 これに対し、 糖尿病群では消化管炭末輸送能が 40%未満を示す
20 個体が 54. 5 %と高頻度に認められ、 消化管炭末輸送能が正常群より顕著に低 下していることが認められた。
糖尿病群において高頻度に認められる消化管炭末輸送能の機能低下は、 自律神 経障害に起因して起こり、 このような障害に対し、 CDP—コリンを l O Omg Zk g投与した群では、 消化管炭末輸送能 40%未満の個体は 1例もなく、 糖尿 5 病群で高頻度に認められる消化管炭末輸送能低下が完全に抑制された。
この結果より、 CDP—コリンを経口投与することにより、 消化管炭末輸送能 低下などの糖尿病性自律神経障害特有の症状の発症を抑制または改善できること が明らかとなった c
表 1
Figure imgf000013_0001
実施例 5 ：糖尿病性末梢神経障害に対する関連化合物の効果
5 被検化合物 1 : . CDP—コリン ' Na
投与量 100mg/k g (1. 95 9 X 1 0— 4mo 1 /k g)
被検化合物 2 ： トリァセチルゥリジン
投与量 100mg/k g (2. 7 X 1 0_4mo 1 /k g)
被検化合物 3 ： シチジン
L0 投与量 100mg/k g (4. 1 1 1 X 10_4mo 1 /k g)
被検化合物 4 ： シチジン 5， 一一リン酸'ニナトリゥム塩 （5， -CMP · 2N a)
投与量 100mg/k g (2. 723 X 10— 4mo 1 /k g)
被検化合物 5 ：塩化ホスホリルコリンカルシウム （P-コリン）
L5 投与量 100mg/k g (3. 88 X 10~4ιηο 1 /k g)
被検化合物 6 ：シチジン 5， 一一リン酸 ·ニナトリゥム塩 （5， -CMP · 2N a) +塩化ホスホリルコリンカルシウム （P-コリン）
投与量： 5， 一CMP ' 2Naとして 72mgZk g ( 1. 959 X 10_4m o 1 g) 及ぴ P コリンとして 50. 5m g/k g (1. 959 X 10— 4m 20 o 1 k g)
試験：糖尿病マウスを用いた熱的侵喾刺激受容閾値解析試験 （ i n v i v o)
(大澤及び亀井の方法 [Eur. J. Pharmacol.， 372， 221〜228 (1999) ] 参照） (1) 糖尿病マウスの作製
1群 1 2〜 1 3匹の I CR系雄性マウス （体重約 20 g) の尾静脈に、 クェン 酸緩衝液 （pH4. 5) に溶解したストレプトゾトシン （200mg/k g) を 投与して糖尿病を誘発した。
(2) 被検化合物の投与
蒸留水に溶解または 0. 5%カルポキシメチルセルロース水溶液に懸濁し、 ス トレプトゾトシン投与後 5週間経過した時点より 1日 1回経口投与した。
(3) 熱的侵害刺激受容閾値解析試験
ティルーフリック試験にて行なった。 その結果、 糖尿病群ではストレプトゾト シン投与後 6週間経過した時点より反応潜時の有意な延長が認められ、 人間の糖 尿病患者でいう知覚神経の感覚低下が観察された。 この糖尿病群に対して、 スト レプトゾトシン投与後 5週間経過した時点から CD P—コリンを 10 Omg/k g投与した場合、 反応潜時の延長、 すなわち知覚神経の感覚低下がほぼ完全に抑 制され、 反応潜時は正常群と同じレベルであった。 しかし、 トリァセチノレゥリジ ンを含む他の被検化合物投与群では、 糖尿病群と同様な反応潜時の有意な延長が 認められ、 CDP—コリンのような知覚神経の感覚低下に対する抑制効果は認め られなかった。 その典型的なデータとして、 ストレブトゾトシン投与後 7週間経 過時のデータを図 3に示す。 図中、 測定値は、 1 2〜13匹の反応潜時の平均値 土 S. E. を示し、 *は正常群との有意差 （P<0. 0 1) を示す。
なお、 ストレプトゾトシン投与後 6または 8週間経過時点においても 7週の結果 と同様の傾向を示すデータが得られることは確認済みである。
CD P—コリンを経口投与した場合に静脈内投与した時とほぼ同レベルのパイ ォアベイラビリティ一を示すことが報告されており [Methods
Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1 7， Suppl. B， l— 1 5， （1995)]、 さらに上記結 果のとおり関連化合物が活性を示さなかったことから考えると、 CDP—コリン 自体が活性本体であることが推察される。 製剤例 1 錠剤
CD P—コリン 30. 0 m g
微粉末セルロース 25. 0 m g
乳糖 39. 5 m g
スターチ 40. 0 m g
タルク 5. 0 m g
ステアリン酸マグネシウム 0. 5 m g
上記組成から常法によって錠剤を調製する。 製剤例 2 カプセル剤
CD P—コリン 30 0 m g
乳糖 40 0 m g
スターチ 1 5 0 m g
タノレク 5 0 m g
上記組成から常法によつてカプセル剤を調製する。 製剤例 3 注射剤
CDP—コリン 30. 0mg
グノレコ一ス 100. 0 m g
上記組成を注射用精製水に溶解して注射剤を調製する, 産業上の利用可能性
CDP—コリンを有効成分とする本発明の糖尿病性神経障害用予防 ·治療剤又 は医薬組成物は、 糖尿病性末梢神経障害及び糖尿病性自律神経障害などの糖尿病 性神経障害特有の症状に対し、 その発症を抑制し、 更に発症した後であっても強 力な改善効果を有し、 安全性にも優れていることから、 糖尿病合併症治療薬とし て、 神経障害の予防並びに治療に使用することができる。 しかも、 経口投与でそ の効果を発揮することから、 患者の QOL (Quality of Life) の向上にも有効で める。 本出願は、 日本で出願された特願 200 1 -268 1 56及ぴ特願 2001 - 3408 38を基礎としており、 その内容は本明細書に全て包含されるものであ る。
また、 本明細書において引用された特許出願を含む文献は、 引用したことによ つてその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものであ る。

Claims

請求の範囲
1 . シチジン 5， 一二リン酸コリン又はその医薬上許容される塩を有効成分と して含有する糖尿病性神経障害の予防 ·治療剤。
2 . 糖尿病性神経障害が炭水化物代謝障害が主因の神経障害である、 請求項 1 に記載の糖尿病性神経障害の予防 ·治療剤。
3 . 糖尿病性神経障害が末梢神経障害である、 請求項 1に記載の糖尿病性神経 障害の予防 ·治療剤。
4 . 糖尿病性神経障害が自律神経障害である、 請求項 1に記載の糖尿病性神経 障害の予防 ·治療剤。
5 . 経口投与用の剤型である、 請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の糖尿病性 神経障害の予防 ·治療剤。
6 . 有効量のシチジン 5， 一二リン酸コリン又はその医薬上許容される塩を投 与することからなる糖尿病性神経障害の予防または治療方法。
7 . 糖尿病性神経障害が炭水化物代謝障害が主因の神経障害である、 請求項 6 に記載の方法。
8 . 糖尿病性神経障害が末梢神経障害である、 請求項 6に記載の方法。
9 . 糖尿病性神経障害が自律神経障害である、 請求項 6に記載の方法。
1 0 . 投与は経口投与である、 請求項 6〜 9のいずれか 1項に記載の方法。
1 1 . 糖尿病性神経障害の予防又は治療用医薬を製造するためのシチジン 5 ' 一二リン酸コリン又はその医薬上許容される塩の使用。
1 2 . 糖尿病性神経障害が炭水化物代謝障害が主因の神経障害である、 請求項 1 1に記載の使用。
1 3 . 糖尿病性神経障害が末梢神経障害である、 請求項 1 1に記載の使用。
1 4 . 糖尿病性神経障害が自律神経障害である、 請求項 1 1に記載の使用。
1 5 . 予防又は治療用医薬は経口投与用の剤型である、 請求項 1 1〜1 4のい ずれか 1項に記載の使用。
1 6 . 有効量のシチジン 5， —二リン酸コリン又はその医薬上許容される塩、 及び医薬上許容される担体を含有する糖尿病性 経障害の予防又は治療用医薬組 成物。
1 7 . 糖尿病性神経障害が炭水化物代謝障害が主因の神経障害である、 請求項 1 6に記載の医薬組成物。
1 8 . 糖尿病性神経障害が末梢神経障害である、 請求項 1 6に記載の医薬組成 物。
1 9 . 糖尿病性神経障害が自律神経障害である、 請求項 1 6に記載の医薬組成 物。
2 0 . 経口投与用の剤型である、 請求項 1 6〜1 9のいずれか 1項に記載の医 薬組成物。
2 1 . 請求項 1 6〜 2 0のいずれか 1項に記載の医薬組成物、 及ぴ該医薬組成 物を糖尿病性神経障害の予防もしくは治療用途に使用することができる、 又は使 用すべきであることを記載した、 該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケ ージ。
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