ES2249616T3 - Citidina-fosfocolina para el tratamiento de la neuropatia diabetica. - Google Patents

Citidina-fosfocolina para el tratamiento de la neuropatia diabetica.

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ES2249616T3
ES2249616T3 ES02765405T ES02765405T ES2249616T3 ES 2249616 T3 ES2249616 T3 ES 2249616T3 ES 02765405 T ES02765405 T ES 02765405T ES 02765405 T ES02765405 T ES 02765405T ES 2249616 T3 ES2249616 T3 ES 2249616T3
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Kazuki Endo
Toichi Abiru
Junzo Kamei
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Abstract

El uso de citidina-5¿-difosfocolina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la producción de un agente farmacéutico para la profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética.

Description

Citidina-fosfocolina para el tratamiento de la neuropatía diabética.
Campo técnico al que pertenece la invención
La presente invención se refiere a un agente para la profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética que contiene citidina-5'-difosfocolina (CDP-colina) como ingrediente activo, para la producción de un agente farmacéutico para la profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética.
Antecedentes de la invención
Actualmente, los tratamientos de la diabetes son sintomáticos y se basan en la administración de insulina o agentes hipoglucémicos. Sin embargo, un control a largo plazo del azúcar en sangre es difícil, ni que decir tiene la cura completa de la diabetes, y en el caso de un periodo más largo de la enfermedad, se inducen complicaciones más diversificadas. De tales complicaciones, un estado de enfermedad general de neuropatía periférica diabética es la polineuropatía dominante de nervio sensorial y bilateralmente simétrica. En los síntomas agudos, se observa excitación de los nervios tal como anormalidad sensorial, alodínia (sentir dolor por un ligero toque de la superficie corporal) y similares, y en los síntomas crónicos se observa sensación disminuida (adormecimiento de los miembros, sensación de frío, etc.), dolor y similares. Además, la disautonomía diabética se desarrolla principalmente en pacientes diabéticos que tienen polineuropatía, poniendo de este modo cada órgano bajo control del nervio autónomo en peligro de anormalidad, y se observa movimiento anormal del intestino tal como constipación y diarrea, impotencia, hipotensión ortostática, dishidrosis, retraso del vaciado gástrico y similares.
Para la neuropatía diabética que muestra tales síntomas diversificados, se ha aprobado y usado sólo en Japón epalrestat (fabricado por Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), que es un inhibidor de la aldosa reductasa. Sin embargo, se han señalado varios problemas por lo que respecta a la eficacia y efectos secundarios de este fármaco [The Informed Prescriber, vol. 11, páginas 122 y 125, diciembre (1996)]. Además, el hidrocloruro de mexiletina (fabricado por Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd.), que ha sido usado como un fármaco terapéutico para la taquiarritmia (ventricular), ha sido aprobado y usado adicionalmente por la eficacia y efecto en la mejora de síntomas subjetivos (dolor espontáneo, adormecimiento) de la neuropatía diabética. Sin embargo, su tasa de alivio del dolor espontáneo no es más del 50%, como se publica en la Fase III - ensayo clínico controlado -, y el fármaco no es completamente satisfactorio como agente terapéutico para la neuropatía diabética.
El principal propósito en la terapia actual de la diabetes es prevenir la aparición y el progreso de las complicaciones de la diabetes, y se desea el desarrollo de un fármaco para las complicaciones de la diabetes, que muestre un alto efecto terapéutico y una alta seguridad.
En las circunstancias, en una conexión entre compuestos relacionados con ácidos nucleicos y neuropatía, se ha publicado que la triacetiluridina es efectiva para la neuropatía periférica (sensación disminuida) inducida por taxol, que es un agente anticáncer [WO 00/11952].
Sin embargo, la neuropatía periférica inducida por taxol, que es un agente anticáncer, y la neuropatía diabética son enfermedades completamente diferentes en las causas de aparición. Además, la publicación internacional anterior no considera o incluso sugiere si la triacetiluridina es efectiva para la neuropatía derivada de la alteración metabólica del carbohidrato, a saber, neuropatía diabética. Además, la publicación internacional anterior indica ejemplarmente la CDP-colina, y no la triacetiluridina, como ingrediente activo. Sin embargo, la CDP-colina se muestra meramente como un ejemplo en la anterior publicación internacional, sin ningún dato específico, mucho menos una descripción o datos con relación al efecto de la CDP-colina sobre la neuropatía diabética.
Descripción de la invención
En vista de la situación anterior, los presentes inventores han estudiado intensamente la eficacia de compuestos relacionados con ácidos nucleicos sobre la neuropatía diabética y han encontrado que, aunque habiendo sido permitida convencionalmente para uso sólo por administración intravenosa para la aplicación a trastornos del sistema nervioso central, tales como el trastorno de la consciencia asociado a lesión craneal y operación del cerebro, la CDP-colina muestra sorprendentemente, por administración oral, un efecto de mejora superior de los síntomas observados en la neuropatía periférica diabética, tal como anormalidad sensorial y similares, y de los síntomas derivados de la disautonomía diabética, tales como la transportabilidad degradada en el tracto gastrointestinal y similares, consiguiendo por ello la presente invención,
Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente.
(1) El uso de CDP-colina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la producción de un agente farmacéutico para la profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética.
(2) El uso de la anterior (1), en el que la neuropatía diabética es una neuropatía principalmente causada por el trastorno metabólico del carbohidrato.
(3) El uso de la anterior (1), en el que la neuropatía diabética es neuropatía periférica.
(4) El uso de la anterior (1), en el que la neuropatía diabética es disautonomía
(5) El uso de cualquiera de las anteriores (1)- (4), en el que el agente farmacéutico para la profilaxis o tratamiento está en una forma de dosificación para la administración oral.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra los resultados de la CDP-colina con respecto a la evaluación (análisis del umbral) de la respuesta nociceptiva térmica, en la que el eje longitudinal muestra la latencia de la reacción (s), y el eje transversal muestra el periodo transcurrido (semanas) desde la administración de CDP-colina.
La Fig. 2 muestra los resultados de la CDP-colina con respecto a la evaluación (análisis del umbral) de la respuesta nociceptiva térmica, en la que el eje longitudinal muestra la latencia de la reacción (s) y el eje transversal muestra el periodo de la enfermedad (semanas) de la diabetes.
La Fig. 3 muestra los resultados de la CDP-colina y compuestos relacionados con respecto a la evaluación (análisis del umbral) de la respuesta nociceptiva térmica, en la que el eje longitudinal muestra la latencia de la re-
acción (s).
Mejor modo para realizar la invención
La presente invención proporciona el uso de CDP-colina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la producción de un agente farmacéutico para la profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética.
La CDP-colina y una de sus sales farmacéuticamente aceptable son efectivas para la profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética, específicamente la neuropatía causada principalmente por el trastorno metabólico del carbohidrato. Tal neuropatía incluye la neuropatía periférica y la disautonomía, en las que el estado general de la enfermedad de la neuropatía periférica es polineuropatía dominante de nervio sensorial y bilateralmente simétrica. La clasificación, designación y similares de la neuropatía en la presente memoria descriptiva están de acuerdo con el Manual Merck, 17ª Edición.
Según la presente invención, por ejemplo, es posible inhibir la aparición de los síntomas tanto en el estado agudo (anormalidad sensorial, alodínia y similares) como en el estado crónico (adormecimiento de los miembros, sensación de frío, dolor y similares), o mejorar tales síntomas después de su aparición, administrando CDP-colina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable a un paciente diabético antes del desarrollo de los síntomas específicos de la neuropatía periférica o después de su aparición. Además, es posible inhibir la aparición de los síntomas específicos de la disautonomía, tales como el movimiento anormal del intestino, el retraso del vaciado gástrico y similares debido a la transportabilidad degradada en el tracto gastrointestinal, o mejorar tales síntomas después de su aparición, administrando CDP-colina a un paciente diabético antes del desarrollo de los síntomas específicos de la disautonomía o después de su aparición.
La CDP-colina puede estar en una forma libre o en forma de una sal como ingrediente activo de un agente o una composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética de la presente invención. Los ejemplos de la forma de sal incluyen, pero no están limitados a, sales de metal alcalino tales como sal de litio, sal de sodio, sal de potasio o similares; sales de metal alcalinotérreo tal como sal de magnesio y similares; y similares. De estas, es particularmente preferible una sal farmacéuticamente aceptable.
La CDP-colina y una de sus sales puede ser un hidrato o un solvato. En el caso de un hidrato, se ejemplifica un hidrato o un hidrato de sal en el que se adhieren o unen 1-20 moléculas de agua a 1 molécula de CDP-colina o una de sus sales.
Además, se puede usar en la presente invención CDP-colina u una de sus sales, y un hidrato o una de sus sales hidratos (de aquí en adelante se les denominará simplemente CDP-colina) en la forma de un cristal o un no-cristal.
Tal CDP-colina es un compuesto conocido, y se puede obtener como producto comercialmente disponible o se puede producir según un método conocido (véase JP-A-6-31306, patente EP No. 329627, patente de EE.UU. No. 6057301 y similares).
La CDP-colina es efectiva para la profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética anterior por cualquiera de administración oral, administración parenteral, administración intrarectal y administración local.
Un agente o composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética se puede preparar mezclando la CDP-colina anteriormente mencionada y un vehículo convencional para la preparación y procesando la mezcla en una preparación. El contenido de CDP-colina en la preparación o composición se puede determinar apropiadamente del intervalo de no menos de 0,01% (peso/peso), preferentemente 1-80% (peso/peso).
Como vehículo para la preparación, se usa una substancia convencionalmente usada en el campo de las preparaciones que no reacciona con la CDP-colina. Los ejemplos específicos incluyen lactosa, glucosa, manitol, dextrina, almidón, sacarosa, aluminometasilicato de magnesio, silicato de aluminio sintético, celulosa cristalina, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilalmidón, carboximetilcelulosa de calcio, resina de intercambio iónico, metilcelulosa, gelatina, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de substitución, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), ácido salicílico anhídro liviano, estearato de magnesio, talco, polímero carboxivinílico, óxido de titanio, éster de ácido graso y sorbitán, laurilsulfato de sodio, glicerina, éster de ácido graso y glicerina, lanolina purificada, gelatina glicerinada, polisorbato, macrogol, aceite vegetal, cera, parafina líquida, petrolato blanco, tensioactivo no iónico, propilenglicol, agua y similares.
La forma de dosificación está ejemplificada por comprimido, cápsula, gránulo, polvo, jarabe, suspensión, pomada, gel, parche, inyección, colirio y similares. Estas preparaciones se pueden preparar según un método convencional usando apropiadamente el vehículo anterior para la preparación. En el caso de una preparación líquida, puede tomar la forma que implica disolver o suspender en agua o otro medio apropiado cuando se use. También es posible aplicar un revestimiento a un comprimido y gránulo por un método bien conocido.
La ruta de administración del agente o composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética puede ser cualquiera y se selecciona dependiendo de su forma de dosificación de administración oral, administración parenteral, administración intrarectal y administración local.
Aunque la dosis de CDP-colina, que es un ingrediente activo del agente o composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética, varía dependiendo del método de administración, síntomas y edad del paciente, y similares, es generalmente alrededor de 0,1-1000 mg/kg/día, preferentemente alrededor de 0,5-
500 mg/kg/día, que se puede administrar en una dosis única o en dosis divididas.
El agente o composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética puede contener otros ingredientes efectivos para el tratamiento de la diabetes, tales como agente hipoglucémico oral y similares. Se puede administrar en combinación con un agente hipoglucémico (por ejemplo, insulina, glicazida, glibencalmida, tolbutamida, acetohexamida.
Ejemplos
La presente invención se explica con detalle refiriéndonos a los Ejemplos y Ejemplos de Formulación, que no se deben considerar como limitativos.
Ejemplo 1 Efecto de la CDP-colina sobre la neuropatía periférica diabética (1)
Compuesto de ensayo: sal de monosodio de citidina-5'-difosfocolina (CDP-colina-Na: fabricada por Yamasa Corporation)
Ensayo: evaluación (análisis del umbral) de la respuesta nociceptiva térmica usando un ratón diabético (in vivo)
Este ensayo se realizó según el método de Osawa and Kamei [Eur. J. Pharmacol., 372, 221-228 (1999)].
(1) Preparación del ratón diabético
Se administró estreptozotocina (200 mg/kg) disuelta en tampón de citrato (pH 4,5) en la vena de la cola de ratones macho ICR (10 por grupo, peso corporal: alrededor de 20 g) para inducir diabetes.
(2) Administración de CDP-colina
Se disolvió CDP-colina-Na en agua destilada y se administró oralmente con una dosis de 100 mg/kg una vez al día desde inmediatamente después de la inducción de la diabetes.
(3) Evaluación (análisis del umbral) de la respuesta nociceptiva
La evaluación se realizó usando un ensayo de retirada de la cola "tail-flick". Para ser específicos, se dio estimulación fototérmica a la cola del ratón, y se midió la latencia de la reacción hasta que mueve la cola sintiendo el calor. Se muestra como cambió la latencia de la reacción en el grupo de diabetes comparado con el grupo normal y los resultados con la administración de 100 mg/kg de CDP-colina al grupo de diabetes en la Fig. 1.
Como es evidente de esta Figura, la latencia de la reacción se acortó significativamente en las primeras etapas de la enfermedad (entre 1 y 4 semanas) en el grupo de diabetes comparado con el grupo normal, exhibiendo un síntoma (hiperalgesia) similar a la alodínia observada en pacientes humanos diabéticos. Se observó una prolongación significativa de la latencia de la reacción a las 6 semanas, y se observó una sensación disminuida del nervio sensorial como en pacientes humanos diabéticos.
Cuando se administraron 100 mg/kg de CDP-colina para la neuropatía bifásica conflictiva observada con el transcurso del tiempo en el grupo de diabetes, la neuropatía anterior fue casi completamente inhibida, y la latencia de la reacción se desplazó hasta el mismo nivel que en el grupo normal. En la Figura, las medidas muestran la media \pm S.E. de la latencia de la reacción de 10 ratones, en la que * muestra una diferencia significativa (P<0,05) con el grupo normal, y # muestra una diferencia significativa (P<0,05) con el grupo de diabetes.
Los resultados han revelado que la administración oral de CDP-colina previamente a la aparición de los síntomas específicos para la neuropatía periférica diabética que muestra una diversidad de síntomas produce la inhibición de la aparición de los síntomas.
Cuando la dosis de la CDP-colina se puso a 300 mg/kg, se encontró un efecto similar. Ya había sido confirmado que la administración de 100 o 300 mg/Kg de CDP-colina al grupo normal no tiene efecto sobre la latencia de la reacción.
Ejemplo 2 Efecto de la CDP-colina sobre la neuropatía periférica diabética (2)
Compuesto de ensayo: CDP-colina-Na
Ensayo: evaluación (análisis del umbral) de la respuesta nociceptiva térmica usando un ratón diabético (in vivo)
(véase el método de Osawa and Kamei [Eur. J. Pharmacol., 372, 221-228 (1999)].
(1) Preparación del ratón diabético
Se administró estreptozotocina (200 mg/kg) disuelta en tampón de citrato (pH 4,5) en la vena de la cola de ratones macho ICR (12-13 por grupo, peso corporal: alrededor de 20 g) para inducir diabetes.
(2) Administración de CDP-colina
Se disolvió CDP-colina-Na en agua destilada y se administró oralmente con una dosis de 100 mg/kg una vez al día comenzando desde el punto de tiempo cuando pasaron 5 semanas desde la administración de estreptozotocina.
(3) Evaluación (análisis del umbral) de la respuesta nociceptiva térmica
La evaluación se realizó usando un ensayo de retirada de la cola.
Los resultados se muestran en la Fig. 2.
Como se muestra en esta Figura, en el caso de que la administración de CDP-colina (100 mg/kg) al grupo de diabetes comenzó después de 5 semanas post-streptozotozina, la prolongación de la latencia de la reacción, a saber la sensación disminuida de los nervios sensores fue casi completamente inhibida, y la latencia de la reacción se desplazó hasta el mismo nivel que en el grupo normal. En la Figura, las medidas muestran la media \pm S.E. de la latencia de la reacción de 12-13 ratones, en la que * muestra una diferencia significativa (P<0,05) con el grupo normal, y # muestra una diferencia significativa (P<0,05) con el grupo de diabetes.
Los resultados han revelado que la administración oral de CDP-colina incluso después de la aparición de los síntomas específicos para la neuropatía diabética que muestra una diversidad de síntomas produce la inhibición de los síntomas.
Aunque esta vez no se muestran los datos, se observó un efecto similar cuando la dosis de CDP-colina se puso a 30 mg/kg.
Ejemplo 3 Efecto de la CDP-colina sobre la neuropatía periférica diabética (3)
Compuesto de ensayo: CDP-colina-Na
Ensayo: evaluación (análisis del umbral) de la respuesta nociceptiva térmica usando ratones diabéticos (in vivo)
(véase el método de Osawa and Kamei [Eur. J. Pharmacol., 372, 221-228 (1999)]).
(1) Preparación del ratón diabético
Se administró estreptozotocina (200 mg/kg) disuelta en tampón de citrato (pH 4,5) en la vena de la cola de ratones macho ICR (10 por grupo, peso corporal: alrededor de 20 g) para inducir diabetes.
(2) Administración de CDP-colina
Se disolvió CDP-colina-Na en agua destilada y se administró oralmente con una dosis de 100 mg/kg una vez al día comenzando desde el punto de tiempo cuando pasaron 8 semanas después de la administración de estreptozotocina.
(3) Evaluación (análisis del umbral) de la respuesta nociceptiva
La evaluación se realizó usando un ensayo de retirada de la cola. Como resultado, la latencia de la reacción se prolongó en el grupo de diabetes con el transcurso del tiempo desde el punto de tiempo cuando pasaron 8 semanas desde la administración de estreptozotocina, pero la prolongación de la latencia de la reacción, o la agravación adicional de la sensación disminuida de los nervios sensores, no se observó en el grupo de administración de 100 mg/kg de DP-colina, y se observó un efecto inhibitorio significativo de prolongación de la latencia de la reacción en el transcurso de 11 semanas después de la administración de estreptozotocina.
Ejemplo 4 Efecto de la CDP-colina sobre la disautonomía diabética
Compuesto de ensayo: CDP-colina-Na
Ensayo: Ensayo de transportabilidad de polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal usando ratones diabéticos (in vivo)
(1) Preparación del ratón diabético
Se administró intraperitonealmente estreptozotocina (200 mg/kg) disuelta en tampón de citrato (pH 4,5) a ratones macho ICR (7-11 por grupo, peso corporal: alrededor de 20 g) para inducir diabetes.
(2) Administración de CDP-colina
Se disolvió CDP-colina-Na en agua destilada y se administró oralmente con una dosis de 100 mg/kg una vez al día desde inmediatamente después de la inducción de diabetes.
(3) Ensayo de transportabilidad de polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal
Se usaron para el ensayo los ratones que habían sufrido la administración de estreptozotocina 8 semanas antes. Se preparó una suspensión de polvo de carbón vegetal activado al 5% usando disolución al 0,5% de carboximetilcelulosa, y se administró oralmente a 0,1 ml/ratón a ratones en ayunas desde el día anterior. Después de 30 min, se enucleó el tracto intestinal desde la porción pilórica del estómago hasta el recto y se midió la longitud total. Además, se confirmó la posición del polvo de carbón activado después del movimiento y se midió la distancia del movimiento desde la porción pilórica del estómago. Esto se convirtió en valores numéricos basados en que la longitud total desde la porción pilórica del estómago hasta el recto es el 100%, y los datos se procesaron y tomaron para mostrar la transportabilidad del polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal.
Se muestra en la Tabla 1 cómo cambió la transportabilidad del polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal en el grupo de diabetes comparado con el grupo normal y los resultados con la administración de 100 mg/kg de CDP-colina al grupo de diabetes. En la Tabla 1, el grupo normal, el grupo de diabetes y el grupo de diabetes + administración de CDP-colina se dividieron en tres criterios; de menos de 40%, no menos de 40% y menos de 60%, y no menos de 60% de transportabilidad de polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal, y se muestra como porcentaje el número de sucesos en cada criterio.
Como es evidente de esta Tabla, ni un solo ratón en el grupo normal mostró transportabilidad del polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal de menos del 40%, y la incidencia de ratones que mostraban transportabilidad del polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal de no menos del 40% y menos del 60% excedía del 90%. En contraste, los ratones en el grupo de diabetes mostraron una alta incidencia de 54,5% de ratones que mostraron transportabilidad del polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal de menos del 40%, indicando una transportabi-
lidad del polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal más marcadamente degradada que en el grupo normal.
La degradación funcional de la transportabilidad del polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal muy frecuentemente encontrada en el grupo de diabetes es causada por la disautonomía. En el grupo al que se dieron
100 mg/kg de CDP-colina para tal trastorno, ni un solo ratón mostró una transportabilidad del polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal de menos del 40%, mostrando de este modo la completa inhibición de la degradación de la transportabilidad del polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal muy frecuentemente encontrada en el grupo de diabetes.
De estos resultados, se ha clarificado que la administración oral de CDP-colina produce la inhibición de la aparición de, o la mejora de, los síntomas específicos de la disautonomía diabética, tal como la degradación de la transportabilidad del polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal y similares.
TABLA 1
Transportabilidad del polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal
menos del 40% no menos del 40% y no menos
menos del 60% del 60%
grupo normal (%) 0 90,0 9,1
grupo de diabetes (%) 54,5 27,3 18,2
grupo de diabetes + 0 71,4 28,6
administración de CDP-colina
Ejemplo 5 Efecto de los compuestos relacionados sobre la neuropatía periférica diabética
Compuesto de ensayo 1: CDP-colina-Na
Dosis: 100 mg/kg (1,959 x 10^{-4} mol/kg)
Compuesto de ensayo 2: Triacetiluridina
Dosis: 100 mg/kg (2,7 x 10^{-4} mol/kg)
Compuesto de ensayo 3: Citidina
Dosis: 100 mg/kg (4,111 x 10^{-4} mol/kg)
Compuesto de ensayo 4: sal de citidina-5'-monofosfato de disodio (5'-CMP-2Na)
Dosis: 100 mg/kg (2,723 x 10^{-4} mol/kg)
Compuesto de ensayo 5: sal de calcio de cloruro de fosforilcolina (P-colina)
Dosis: 100 mg/kg (3,88 x 10^{-4} mol/kg)
Compuesto de ensayo 6: sal de citidina-5'-monofosfato de disodio (5'-CMP-2Na) + sal de calcio de cloruro de fosforilcolina (P-colina)
Dosis: 72 mg/kg (1,959 x 10^{-4} mol/kg) como 5'-CMP-2Na y 50,5 mg/kg (1,959 x 10^{-4} mol/kg) como P-colina.
Ensayo: evaluación (análisis del umbral) de la respuesta nociceptiva térmica usando un ratón diabético (in vivo)
(véase el método de Osawa and Kamei [Eur. J. Pharmacol. , 372, 221-228 (1999)])
(1) Preparación del ratón diabético
Se administró estreptozotocina (200 mg/kg) disuelta en tampón de citrato (pH 4,5) en la vena de la cola de ratones macho ICR (12-13 por grupo, peso corporal: alrededor de 20 g) para inducir diabetes.
(2) Administración del compuesto de ensayo
Los compuestos de ensayo se disolvieron en agua destilada o se suspendieron en disolución acuosa al 5% de carboximetilcelulosa y se administraron oralmente una vez al día comenzando desde el punto de tiempo cuando pasaron 5 semanas desde la administración de estreptozotocina.
(3) Evaluación (análisis del umbral) de la respuesta nociceptiva térmica
La evaluación se realizó usando un ensayo de retirada de la cola. Como resultado, la latencia de la reacción era significativamente prolongada en el grupo de diabetes desde el punto de tiempo cuando pasaron 6 semanas desde la administración de estreptozotocina, y se observó una sensación disminuida del nervio sensorial como en los pacientes humanos diabéticos. Cuando comenzó la administración de CDP-colina (100 mg/kg) al grupo de diabetes desde las 5 semanas post-estreptozotocina, la prolongación de la latencia de la reacción, a saber la sensación disminuida de los nervios sensoriales, fue casi completamente inhibida, y la latencia de la reacción era del mismo nivel que en el grupo normal.
En otro grupo de administración de compuesto de ensayo (que incluye triacetiluridina), sin embargo, se encontró una prolongación significativa de la latencia de la reacción como en el grupo de diabetes, y no se observó un efecto inhibitorio de la sensación disminuida de los nervios sensoriales como la conseguida por la CDP-colina. Como sus datos típicos, los datos en el transcurso de 7 semanas después de la administración de estreptozotocina se muestran en la Fig 3. En la Figura, las medidas muestran la media \pm S.E. de la latencia de la reacción de 12-13 ratones, en la que * muestra una diferencia significativa (P<0,01) con el grupo normal.
También se confirmó que los datos que muestran una tendencia similar a la de los resultados a las 7 semanas se obtienen en el transcurso de 6 u 8 semanas después de la administración de estreptozotocina.
Se ha publicado que la administración oral de CDP-colina da como resultado casi el mismo nivel de biodisponibilidad que por administración intravenosa [Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 17, Suppl. B, 1-15, (1995)], y combinado con los anteriores resultados que no muestran actividad de los compuestos relacionados, se infiere que la CDP-colina misma es un principio activo.
Ejemplo 1 de preparación
Comprimido
CDP-colina 30,0 mg
Celulosa en polvo fino 25,0 mg
Lactosa 39,5 mg
Almidón 40,0 mg
Talco 5,0 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Los comprimidos se preparan a partir de la composición anterior por un método convencional.
Ejemplo 2 de preparación
Cápsula
CDP-colina 30,0 mg
Lactosa 40,0 mg
Almidón 15,0 mg
Talco 5,0 mg
Las cápsulas se preparan a partir de la composición anterior por un método convencional.
Ejemplo 3 de preparación
Inyección
CDP-colina 30,0 mg
Glucosa 100,0 mg
Los composición anterior se disuelve en agua purificada para inyección para preparar una inyección.
Aplicabilidad industrial
El agente o composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética de la presente invención que contiene CDP-colina como ingrediente activo inhibe la aparición de los síntomas específicos de la neuropatía diabética tal como neuropatía periférica diabética y disautonomía diabética, y muestra adicionalmente un potente efecto de mejora incluso después de su aparición y es superior en seguridad. Consecuentemente, se puede usar para la profilaxis o tratamiento de la neuropatía como fármaco terapéutico para las complicaciones diabéticas. Además, debido a que muestra efecto por administración oral, también es efectivo para mejorar la QOL (Calidad de vida) de los pacientes.

Claims (4)

1. El uso de citidina-5'-difosfocolina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la producción de un agente farmacéutico para la profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que la neuropatía diabética es una neuropatía causada principalmente por la alteración metabólica del carbohidrato.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que la neuropatía diabética se selecciona de una neuropatía periférica y disautonomía.
4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el agente farmacéutico para la profilaxis o tratamiento está en una forma de dosificación para administración oral.
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