KR20190119602A - 발작 장애들을 치료하는 방법들 - Google Patents

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KR20190119602A
KR20190119602A KR1020197025816A KR20197025816A KR20190119602A KR 20190119602 A KR20190119602 A KR 20190119602A KR 1020197025816 A KR1020197025816 A KR 1020197025816A KR 20197025816 A KR20197025816 A KR 20197025816A KR 20190119602 A KR20190119602 A KR 20190119602A
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매튜 듀링
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오비드 테라퓨틱스 인크.
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Abstract

맥시-K 채널 오프너 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공된다. 예들에서, 적합한 맥시-K 채널 오프너들은 플루오로-옥시인돌 또는 클로로-옥시인돌 화합물들이다. 몇몇 예들에서, 맥시-K 채널 오프너는 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염들일 수 있다. 그 방법들은 발작 장애의 하나 이상의 증상을 개선하는데 사용될 수 있는 치료적 조성물들을 제공한다.

Description

발작 장애들을 치료하는 방법들
발작 장애들을 치료하는 방법들이 제공된다.
발작 장애들은 보통 특이한 행동, 감각들, 경련들, 감소된 의식 및 가끔 의식 상실의 기간에 의하여 나타나질 수 있는 발작들(seizures)을 야기하는, 뇌에서의 비정상적인 신경 세포 활성을 수반한다. 발작들은 뇌에 영향을 줄 수 있는 많은 다른 장애들의 증상일 수 있다. 뇌전증은 재발되는 발작들에 의하여 특징되는 발작 장애이다. Blume et al., Epilepsia. 2001; 42:1212-1218 참조. 뇌전증 발작들은 보통 뇌에서 비정상적인 방전으로 나타나며, 보통 변화되거나 또는 감소된 의식 또는 본의 아닌 움직임들의 갑작스러운 짧은 에피소드들에 의하여 나타내어진다. 비-뇌전증 발작들은 뇌에서의 비정상적인 전기적 활성이 수반될 수 있거나 또는 수반될 수 없으며 심리학적인 사안들 또는 스트레스에 의하여 야기될 수 있다. 약물 또는 알코올 금단은 발작들을 또한 야기할 수 있다. 발작 증상은 널리 다를 수 있다. 몇몇 발작들은 거의 알아챌 수 없는 반면, 다른 것들은 완전히 비활성화(disabling)이다. 발작 장애들은 뇌전증을 포함한다.
의약들이 발작 장애들을 치료하기 위하여 사용되며, 항(anti)-뇌전증(epileptic) 약물들 ("AED")로 언급될 수 있다. 재발되는 발작들의 치료는 대부분, 두 번째 또는 단일요법의 실패의 경우에는 세 번재 제제의 가능한 부가적인 사용과 함께, 적어도 하나의 AED의 이용에 촛점을 맞춘다. Tolman and Faulkner, Ther Clin Risk Manag. 2011; 7: 367-375 참조. 그러나 뇌전증 환자의 거의 30%-40%가 단 하나의 AED로 부적절한 발작 통제를 가지며, 부가적인 제제들의 사용을 요구한다. Id. 이 그룹의 부분집합은 복합적인 AED들의 합리적인 투여량들에도 불구하고 정규적이고 지속적인 발작을 가질 것이다. 이들 발작들은 치료하기에 난치성으로 여겨진다. Id. 따라서, 발작 장애들에 대한 개선된 그리고/또는 추가적인 치료들의 필요가 남아 있다.
관련된 출원들에 대한 상호 참조
이 출원은 그 전체가 참조로 여기에 통합된, 2017년 2월 24일 출원된 U.S. Provisional Application No. 62/463,191에 대한 우선권 및 이점을 주장한다.
개요
발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고, 예들에서, 맥시(maxi)-K 채널(channel) 오프너(opener)의 효과적인 양을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들은 장애의 하나 이상의 증상의 개선을 제공하기 위하여 맥시(maxi)-K 채널 오프너를 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들은 대상의 작용하는 다음 날 개선을 제공하기 위하여 맥시-K 채널 오프너를 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
예들에서, 본 공개와 관련된 발작 장애를 치료하는 방법들은 플루오로(fluoro)-옥시인돌(oxindole) 및/또는 클로로(chloro)-옥시인돌(oxindole) 화합물들과 같은 맥시-K 채널 오프너의 효과적인 양을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 투여될 수 있는 적절한 플루오로-옥시인돌들은 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌(indole)-2-온(one) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, (3R)-(-)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 조합들을 포함한다. 이용될 수 있는 적절한 클로로-옥시인돌들은 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-클로로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌(indol)-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, (3R)-(-)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-클로로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌(indol)-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 조합들을 포함한다.
예들에서, 맥시-K 채널 오프너는 하루에 한 번 부터 네 번 까지 대상에게 투여된다. 투여는 경구, 구강, 혀 밑, 직장, 국부, 비강 내, 질, 비경구, 그것의 조합들, 등을 포함하는 임의의 적합한 루트에 의하여 될 수 있다.
예들에서, 본 공개와 관련하여 치료되는 발작 장애들은 뇌전증, 전신성 강직(tonic)-간대(clonic) 발작들이 있는 뇌전증, 근간대(myoclonic) 결여들(absences)이 있는 뇌전증, 전두엽 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 란다우(Landau)-클레프너(Kleffner) 증후군, 라스무센(Rasmussen) 증후군, 드라베(Dravet) 증후군, 두스(Doose) 증후군, CDKL5 장애, 영아연축들 (웨스트 증후군), 청소년(juvenile) 근간대(myoclonic) 뇌전증(epilepsy) (JME), 백신-관련 뇌병증, 난치성(intractable) 아동기(childhood) 뇌전증(epilepsy) (ICE), 레녹스(Lennox)-가스토(Gastaut) 증후군(syndrome) (LGS), 레트(Rett) 증후군, 오타하라(Ohtahara) 증후군, CDKL5 장애, 아동기(childhood) 결여(absence) 뇌전증, 본태떨림, 급성 반복적 발작들, 양성(benign) 롤란드(rolandic) 뇌전증, 뇌전증 지속증(status epilepticus), 난치성(refractory 뇌전증 지속증, 초난치성(super-refractory) 뇌전증 지속증 (SRSE), PCDH19 소아(pediatric) 뇌전증, 약물(drug) 금단(withdrawal)으로 유도된 발작들, 알코올 금단으로 유도된 발작들, (순차적 또는 클러스터 발작들로도 불리는; 증가된 발작 활동) 증가된 발작 활동, 또는 돌발(breakthrough) 발작들을 포함한다. 예들에서, 발작 장애는 뇌전증 지속증이다.
상세한 설명
맥시-칼륨 (맥시-K) 채널 오프너의 효과적인 양을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 발작 장애를 치료하기 위한 조성물들 및 방법들이 여기에서 기재된다. BK (큰(Big) 칼륨(Potassium)) 채널, slo1, BKCa (큰(Big) 칼륨(Potassium) 칼슘(Calcium)) 채널 또는 KCNMA1로도 알려진 맥시-K 채널은 세포 막들을 통하여 칼륨 이온들 (K+)의 그것들의 큰 전도도에 의하여 특징되는 칼슘에 의하여 활성화된 이온 채널들을 포함한다. 일상적인 상태에서, 맥시-K 채널들을 여는 것은 세포로부터 K+ 의 유출을 야기하는데, 이는 세포 막 과분극 (세포 막을 가로지르는 전위의 감소) 및 세포 흥분도에서의 감소 (세포가 활동 전위를 전도하는 가능성의 감소)로 이끈다.
예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공하기 위하여 맥시-K 채널 오프너를 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들은 대상의 작용하는 다음 날 개선을 제공하기 위하여 맥시-K 채널 오프너를 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
다르게 정의되지 않는 한, 여기에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 여기의 본 공개가 속하는 기술분야에서 당업자에게 보통 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
여기에서 사용되는 용어 "약" 또는 "거의"는 당업계에서 정의되는 특정 값에 대하여 허용가능한 오차 범위 내를 의미하며, 이는 그 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지, 즉, 측정 시스템의 한계들에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 당업계에서 시행 당 3 또는 3 초과의 표준 편차 내를 의미할 수 있다. 대체하여, "약"은 주어진 값의 20% 까지의, 10% 까지의, 5% 까지의, 및/또는 1% 까지의 범위를 의미할 수 있다. 대체하여, 특히 생물학적 시스템들 또는 공정들과 관련하여, 상기 용어는 값의 1 자릿수 이내, 바람직하게는 5-배, 그리고 더욱 바람직하게는 2-배 내를 의미할 수 있다.
"개선"은 앞서 말한 장애들의 적어도 하나의 증상에 대하여 측정된, 뇌전증, 전신성 강직-간대 발작들이 있는 뇌전증, 근간대 결여들을 가진 뇌전증, 전두엽 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 란다우-클레프너 증후군, 라스무센 증후군, 드라베 증후군, 두스 증후군, CDKL5 장애, 영아연축들 (웨스트 증후군), 청소년 근간대 뇌전증 (JME), 백신-관련 뇌병증, 난치성 아동기 뇌전증 (ICE), 레녹스-가스토 증후군 (LGS), 레트 증후군, 오타하라 증후군, CDKL5 장애, 아동기 결여 뇌전증, 본태떨림, 급성 반복적 발작들, 양성 롤란드 뇌전증, 뇌전증 지속증, 난치성 뇌전증 지속증, 초난치성 뇌전증 지속증 (SRSE), PCDH19 소아 뇌전증, 약물 금단으로 유도된 발작들, 알코올 금단으로 유도된 발작들, (순차적 또는 클러스터 발작들로도 불리는) 증가된 발작 활동, 또는 돌발 발작들과 같은 발작 장애들의 치료를 가리킨다.
"작용하는 다음 날 개선" 또는 "이때 작용하는 다음 날 개선이 있다"는 밤새 수면 기간으로부터 깨어난 후 개선을 가리키며, 이때 맥시-K 채널 오프너들의 투여의 이익인 효과는 여기에서의 증후군 또는 장애의 적어도 하나의 증상에 적용되며, 깬 후에 시간 기간, 예컨대, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 등 동안 관찰자에 의하여 객관적으로 또는 환자에 의하여 주관적으로, 확실하다.
"PK"는 약물동력학(pharmacokinetic) 프로파일(profile)을 가리킨다. Cmax는 시험 기간 동안 추정되는 가장 높은 혈장 약물 농도 (ng/ml)로 정의된다. Tmax는 Cmax가 추정될 때의 시간으로 정의된다(분). AUC0-∞는 약물이 제거될 때까지 약물 투여보투 혈장 약물 농도-시간 곡선 아래 총 영역이다 (ng hr/ml 또는μg·시간/ml). 곡선 하 그 영역은 정리(clearance)에 의해 통제된다. 정리는 시간 단위 당 약물의 그것의 내용물이 완전히 치워지는 혈액 또는 혈장의 부피로 정의된다 (ml/분).
"치료하는", "치료" 또는 "치료하다"는 하기를 가리킬 수 있다: 질병 또는 질환에 취약하거나 이에 피해를 입을 수 있으나, 질병 또는 질환의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하거나 보이지 않은 대상에게서 질병 또는 질환의 임상적 증상의 발생을 경감 또는 지연시키는 것. 특정 예들에서, "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 질병 또는 질환에 취약하거나 이에 피해를 입을 수 있으나, 질병 또는 질환의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하거나 보이지 않은 대상에게서 질병 또는 질환의 임상적 증상의 발생을 예방하는 것을 가리킬 수 있다. "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 또한 질병 또는 질환을 억제하는 것, 예컨대, 그것의 발달, 또는 그것의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상을 저지 또는 감소시키는 것을 가리킨다. "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 나아가 질병 또는 질환을 완화하는 것, 예컨대, 질병 또는 질환 또는 그것의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 퇴행을 야기하는 것을 가리킨다. 치료되는 대상에 대한 이점은 통계적으로 중요하거나, 수학적으로 중요하거나 또는 적어도 대상 및/또는 담당 의사에 인지 가능할 수 있다. 그럼에도 불구하고 예방의 (방지) 그리고 치료적 (치유력 있는) 치료는 여기의 공개의 두 개의 분리된 예들이다.
"약학적으로 허용가능한"은 인간에게 투여될 때, 예컨대 생리학적으로 용인가능하고 알레르기 또는 급성위연동이상항진 등과 같은 유사한 부반응을 보통 만들지 않는, "일반적으로 안전한 것으로 간주되는" 조성물들 및 분자적 독립체들을 가리킨다. 예들에서, 이 용어는 동물들, 그리고 특히 인간들에게 사용을 위하여 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전인, FDA에 의하여 시판 전 검토 및 승인되는 연방 식품, 의약품 및 화장품 법의 섹션 204(s) 및 409 하 GRAS 리스트 또는 유사한 리스트로서, 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의하여 승인된 분자적 독립체들 및 조성물들을 가리킨다.
앞서 언급된 "효과적인 양" 또는 "치료적으로 효과적인 양"은 또한 치료되는 또는 그렇지 않으면 원하는 약물학적 및/또는 생리적 효과를 제공하는 증후군, 장애, 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 경감시키기에 충분한 투여량을 의미할 수 있다. "효과적인 양" 또는 "치료적으로 효과적인 양"은 여기에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
"과 공동-투여되는", "과 조합되어 투여되는", "의 조합" 또는 "과 함께 투여되는"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고 둘 이상의 제제들이 치료의 코스에서 투여된다는 것을 의미한다. 제제들은 간격을 두고 떨어진 간격들로 분리되어 또는 동시에 함께 투여될 수 있다. 제제들은 분리된 제형들 또는 단일 제형으로 투여될 수 있다.
"그것을 필요로 하는 대상"은 뇌전증, 전신성 강직-간대 발작들이 있는 뇌전증, 근간대 결여들을 가진 뇌전증, 전두엽 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 란다우-클레프너 증후군, 라스무센 증후군, 드라베 증후군, 두스 증후군, CDKL5 장애, 영아연축들 (웨스트 증후군), 청소년 근간대 뇌전증 (JME), 백신-관련 뇌병증, 난치성 아동기 뇌전증 (ICE), 레녹스-가스토 증후군 (LGS), 레트 증후군, 오타하라 증후군, CDKL5 장애, 아동기 결여 뇌전증, 본태떨림, 급성 반복적 발작들, 양성 롤란드 뇌전증, 뇌전증 지속증, 난치성 뇌전증 지속증, 초난치성 뇌전증 지속증 (SRSE), PCDH19 소아 뇌전증, 약물 금단으로 유도된 발작들, 알코올 금단으로 유도된 발작들, (순차적 또는 클러스터 발작들로도 불리는) 증가된 발작 활동, 또는 돌발 발작들과 같은 발작 장애으로 진단 받은 개인들을 포함할 수 있다. 그 방법들은 예컨대, 이때 대상은 신생아, 유아, 소아 대상 (6 개월 내지 12세), 청소년 대상 (12-18 세 연령) 또는 성인 (18세 초과)인 것을 포함하는 임의의 개인에게 제공될 수 있다. 대상들은 포유류들을 포함한다.
"프로드러그"는 불활성 (또는 상당히 덜 활성인) 형태로 대상에게 투여되는 약물학적 물질 (약물)을 가리킨다. 투여되면, 프로드러그는 원하는 약물학적 활성을 갖는 화합물로 신체 내에서 (인 비보) 물질대사된다.
"유사체" 및 "유도체"는 상호교환가능하게 사용될 수 있고 부모 화합물과 동일한 코어를 갖는 화합물을 가리키나, 결합 순서, 하나 이상의 원자들 및/또는 원자들의 그룹들, 및 그 조합들에서 다를 수 있다. 거울상체들은 유도체들의 예들이다. 유도체는 예컨대, 하나 이상의 원자들, 작용기들 또는 하부구조들을 포함할 수 있는, 코어에 존재하는 하나 이상의 치환기들에서 부모 화합물과 다를 수 있다. 일반적으로, 유도체는 화학적 및/또는 물리학적 공정들을 통하여 부모 화합물로부터, 적어도 이론적으로, 형성되는 것으로 상상될 수 있다.
여기에서 사용된 대로 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 여기에서 정의된 화합물들의 유도체들을 가리키며, 이때 부모 화합물은 그것의 산 또는 염기 염들에 의하여 변형된다. 약학적으로 허용가능한 염들의 예는 무기 염기들로 비독성 염기 첨가 염들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 알칼리 및 알칼리토금속 염기들과 같은 적절한 무기 염기들은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등과 같은 금속 양이온들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염들은 종래의 화학적 방법들에 의하여 부모 화합물로부터 합성될 수 있다.
예들에서, 본 공개에 따라 사용될 수 있는 맥시-K 채널 오프너들은 플루오로-옥시인돌 및 클로로-옥시인돌 화합물들을 포함하는 3-페닐 치환된 옥시인돌 유도체들을 포함한다. 이러한 맥시-K 채널 오프너들의 예들은 U.S. Patent Nos. 5,565,483 및 5,602,169에 기재된 것들을 포함한다.
본 공개에 따른 사용을 위한 적합한 플루오로-옥시인돌들은 (±)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌(indol)-2-온; (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온; (3R)-(-)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온; 전술한 것들 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염들; 및 전술한 것들 중 임의의 것의 조합들을 포함한다.
본 공개에 따른 사용을 위한 적합한 클로로-옥시인돌들은 ((±)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-클로로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌(indol)-2-온; (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-클로로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌(indol)-2-온; (3R)-(-)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-클로로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌(indol)-2-온; 전술한 것들 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염들; 및 전술한 것들 중 임의의 것의 조합들을 포함한다.
예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들은 적어도 하나의 플루오로-옥시인돌, 적어도 하나의 클로로-옥시인돌, 또는 그것의 조합들의 효과적인 양을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들은 장애의 하나 이상의 증상의 개선을 제공하기 위하여 적어도 하나의 플루오로-옥시인돌, 적어도 하나의 클로로-옥시인돌, 또는 그것의 조합들을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들은 대상의 작용하는 다음 날 개선을 제공하기 위하여 적어도 하나의 플루오로-옥시인돌, 적어도 하나의 클로로-옥시인돌, 또는 그것의 조합들을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
예들에서, 맥시-K 채널 오프너는 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌(indol)-2-온 및/또는 그것의 R-거울상체, (3R)-(-)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온이다. (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌(indol)-2-온의 구조는 하기와 같이 나타내어질 수 있다:
Figure pct00001
(3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌(indol)-2-온 ((3R)-(-)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌(indol)-2-온)의 R-거울상체의 구조는 하기와 같이 나타내어질 수 있다:
Figure pct00002
예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들은 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌(indol)-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 효과적인 양을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들은 장애의 하나 이상의 증상의 개선을 제공하기 위하여 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌(indol)-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들은 대상의 작용하는 다음 날 개선을 제공하기 위하여 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌(indol)-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
발작 장애들의 예들은 뇌전증, 전신성 강직-간대 발작들이 있는 뇌전증, 근간대 결여들을 가진 뇌전증, 전두엽 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 란다우-클레프너 증후군, 라스무센 증후군, 드라베 증후군, 두스 증후군, CDKL5 장애, 영아연축들 (웨스트 증후군), 청소년(juvenile) 근간대(myoclonic) 뇌전증(epilepsy) (JME), 백신-관련 뇌병증, 난치성(intractable) 아동기(childhood) 뇌전증(epilepsy) (ICE), 레녹스-가스토 증후군 (LGS), 레트 증후군, 오타하라 증후군, CDKL5 장애, 아동기 결여 뇌전증, 본태떨림, 급성 반복적 발작들, 양성 롤란드 뇌전증, 뇌전증 지속증, 난치성 뇌전증 지속증, 초난치성 뇌전증 지속증 (SRSE), PCDH19 소아 뇌전증, 약물 금단으로 유도된 발작들, 알코올 금단으로 유도된 발작들, (순차적 또는 클러스터 발작들로도 불리는) 증가된 발작 활동, 또는 돌발 발작들을 포함한다. 예들에서, 발작 장애는 나트륨 채널 단백질 타입 1 서브유닛 알파 (Scn1a)-관련 장애와 관련된다.
예들에서, 발작 장애는 뇌전증 지속증 (SE)이다. SE는 오 분보다 더 큰 간질 발작 또는 오-분 기간 내 하나 초과의 그것들 사이에 사람이 정상으로 돌아가는 것 없는 발작에 의하여 특징된다. SE는 치료가 지연되면 사망으로 이끌 수 있는 위험한 질환일 수 있다. SE는 발작 활성 때문에 팔다리들의 큰 규모의 구부러짐 및 확장 없이 상대적으로 긴 기간의 의식의 사람의 수준에서 변화를 갖고 비-경련성 또는 팔다리들의 정규적인 양식의 수축 및 확장을 가진 경련성일 수 있다. 경련성(convulsive) SE (CSE)는 (a) 강직(tonic)-간대(clonic) SE, (b) 강직 SE, (c) 간대 SE 및 근간대(myoclonic) SE로 더 분류될 수 있다. 비-경련성(non-convulsive) SE (NCSE)은 비정상적인 정신 상태, 비민감성(responsiveness), 안구 운동 비정상성, 지속성 전기촬영술(electrographic) 발작들, 및 항경련제들에 대한 가능한 반응에 의하여 특징된다.
예들에서, 맥시-K 채널 오프너의 효과적인 양을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 발작 장애를 치료하기 위한 방법들이 여기에서 제공되고 이때 대상은 발작 장애의 적어도 하나의 증상에서 개선을 보인다. 예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들은 적어도 하나의 플루오로-옥시인돌, 적어도 하나의 클로로-옥시인돌, 또는 그것의 조합들을, 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하고 이때 대상은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 보인다. 예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들은 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌(indol)-2-온, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을, 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하고 이때 대상은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 보인다.
발작 장애의 증상은 운동실조(ataxia), 보행(gait) 장애(impairment), 언어(speech) 장애(impairment), 발성, 장애가 있는(impaired) 인지(cognition), 비정상적 운동 활동, 임상적 발작, 준임상적 발작, 근긴장저하, 근육긴장항진, 침흘림, 및 입 모양으로만 말하는(mouthing) 행위, 조짐(aura), 반복적 움직임들, 및 특이한 감각들을 수반하는 에피소드들을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 예들에서, 제공되는 방법들 및 조성물들은 발작들의 하나 이상의 다른 종류들을 감소 또는 예방할 수 있다. 일반적으로 발작은 반복적 움직임들, 특이한 감각들, 및 그것의 조합들을 포함할 수 있다. 발작들은 (부분적(partial) 발작들로도 불리는) 초점(focal) 발작들 및 전신(generalized) 발작들로 분류화될 수 있다. 초점 발작들은 뇌의 한 면에만 영향을 미치는 반면 전신 발작들은 뇌의 양 면들에 영향을 미친다. 특정 종류들의 초점 발작들은 단순 초점 발작들, 복합 초점 발작들, 및 이차(secondarily) 전신 발작들을 포함한다. 단순 초점 발작들은 (예컨대 측두엽, 전두엽, 두정엽 또는 후두엽인) 특정 엽에 집중 또는 제한될 수 있다. 복합 초점 발작들은 일반적으로 단순 초점 발작들보다 하나의 반구의 더 큰 부분에 영향을 미치나 보통 측두엽 또는 전두엽에서 비롯된다. 초점 발작이 한 면(반구)으로부터 뇌의 양족 면들로 퍼져나갈 때, 발작은 이차 전신 발작으로 불린다. 특정 종류들의 전신 발작들은 (소발작(petit mal seizure)로도 불리는) 소발작들(absences), 강직(tonic) 발작들, 무긴장(atonic) 발작들, 근간대(myoclonic)발작들, (대발작들(grand mal seiqures)로도 불리는) 강직(tonic)-간대(clonic) 발작들 및 간대(clonic) 발작들을 포함한다.
예들에서, 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 1500 mg 의 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 발작 장애를 치료하는 단계를 포함한다. 예들에서, 방법들은 약 0.07 mg 내지 약 1000 mg 의 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 발작 장애를 치료하는 단계를 포함한다. 예들에서, 발작 장애의 치료를 위하여 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 0.001 및 1500 mg/일(day) 사이, 또는 0.05 mg/kg/일 내지 500 mg/kg/일이다. 예컨대, 일일 투여량은 예들인 예컨대, 약 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2.0 mg, 2.5 mg, 3.0 mg, 3.5 mg, 4.0 mg, 4.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 22.5 mg, 25 mg, 27.5 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 400 mg 및 500 mg의 투여로, 예컨대 약 0.05 내지 1500 mg, 0.05 내지 1250 mg, 0.05 내지 1000 mg, 0.05 내지 750 mg, 0.05 내지 500 mg, 0.05 내지 450 mg, 0.05 내지 300 mg, 0.05 내지 250 mg, 0.05 내지 200 mg, 0.05 내지 175 mg, 0.05 내지 150 mg, 0.05 내지 125 mg, 0.05 내지 100 mg, 0.05 내지 75 mg, 0.05 내지 50 mg, 0.05 내지 30 mg, 0.05 내지 25 mg, 0.05 내지 20 mg, 0.05 내지 15 mg, 0.05 내지 10 mg, 0.05 내지 5 mg, 0.05 내지 1mg, 0.1 내지 1500 mg, 0.1 내지 1250 mg, 0.1 내지 1000 mg, 0.1 내지 750 mg, 0.1 내지 500 mg, 0.1 내지 450 mg, 0.1 내지 300 mg, 0.1 내지 250 mg, 0.1 내지 200 mg, 0.1 내지 175 mg, 0.1 내지 150 mg, 0.1 내지 125 mg, 0.1 내지 100 mg, 0.1 내지 75 mg, 0.1 내지 50 mg, 0.1 내지 30 mg, 0.1 내지 25 mg, 0.1 내지 20 mg, 0.1 내지 15 mg, 0.1 내지 10 mg, 0.1 내지 5 mg, 0.1 내지 1mg, 0.5 내지 1500 mg, 0.5 내지 1250 mg, 0.5 내지 1000 mg, 0.5 내지 750 mg, 0.5 내지 500 mg, 0.5 내지 450 mg, 0.5 내지 300 mg, 0.5 내지 250 mg, 0.5 내지 200 mg, 0.5 내지 175 mg, 0.5 내지 150 mg, 0.5 내지 125 mg, 0.5 내지 100 mg, 0.5 내지 75 mg, 0.5 내지 50 mg, 0.5 내지 30 mg, 0.5 내지 25 mg, 0.5 내지 20 mg, 0.5 내지 15 mg, 0.5 내지 10 mg, 0.5 내지 5 mg, 0.5 내지 1mg, 1 내지 1500 mg, 1 내지 1000 mg, 1 내지 500 mg, 1 내지 300 mg, 1 내지 250 mg, 1 내지 200 mg, 1 내지 175 mg, 1 내지 150 mg, 1 내지 125 mg, 1 내지 100 mg, 1 내지 75 mg, 1 내지 50 mg, 1 내지 30 mg, 1 내지 25 mg, 1 내지 20 mg, 1 내지 15 mg, 1 내지 10 mg, 1 내지 5 mg, 5 내지 1500 mg, 5 내지 1000 mg, 5 내지 500 mg, 5 내지 300 mg, 5 내지 250 mg, 5 내지 200 mg, 5 내지 175 mg, 5 내지 150 mg, 5 내지 125 mg, 5 내지 100 mg, 5 내지 75 mg, 5 내지 50 mg, 5 내지 30 mg, 5 내지 25 mg, 5 내지 20 mg, 5 내지 15 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 1500 mg, 10 내지 1000 mg, 10 내지 500 mg, 10 내지 300 mg, 10 내지 250 mg, 10 내지 200 mg, 10 내지 175 mg, 10 내지 150 mg, 10 내지 125 mg, 10 내지 100 mg, 10 내지 75 mg, 10 내지 50 mg, 10 내지 30 mg, 10 내지 25 mg, 10 내지 20 mg, 10 내지 15 mg, 15 내지 1500 mg, 15 내지 1000 mg, 15 내지 500 mg, 15 내지 300 mg, 15 내지 250 mg, 15 내지 200 mg, 15 내지 175 mg, 15 내지 150 mg, 15 내지 125 mg, 15 내지 100 mg, 15 내지 75 mg, 15 내지 50 mg, 15 내지 30 mg, 15 내지 25 mg, 15 내지 20 mg, 20 내지 1500 mg, 20 내지 1000 mg, 20 내지 500 mg, 20 내지 300 mg, 20 내지 250 mg, 20 내지 200 mg, 20 내지 175 mg, 20 내지 150 mg, 20 내지 125 mg, 20 내지 100 mg, 20 내지 75 mg, 20 내지 50 mg, 20 내지 30 mg, 20 내지 25 mg, 25 내지 1500 mg, 25 내지 1000 mg, 25 내지 500 mg, 25 내지 300 mg, 25 내지 250 mg, 25 내지 200 mg, 25 내지 175 mg, 25 내지 150 mg, 25 내지 125 mg, 25 내지 100 mg, 25 내지 75 mg, 25 내지 50 mg, 25 내지 30 mg, 30 내지 1500 mg, 30 내지 1000 mg, 30 내지 500 mg, 30 내지 300 mg, 30 내지 250 mg, 30 내지 200 mg, 30 내지 175 mg, 30 내지 150 mg, 30 내지 125 mg, 30 내지 100 mg, 30 내지 75 mg, 30 내지 50 mg, 35 내지 1500 mg, 35 내지 1000 mg, 35 내지 500 mg, 35 내지 300 mg, 35 내지 250 mg, 35 내지 200 mg, 35 내지 175 mg, 35 내지 150 mg, 35 내지 125 mg, 35 내지 100 mg, 35 내지 75 mg, 35 내지 50 mg, 40 내지 1500 mg, 40 내지 1000 mg, 40 내지 500 mg, 40 내지 300 mg, 40 내지 250 mg, 40 내지 200 mg, 40 내지 175 mg, 40 내지 150 mg, 40 내지 125 mg, 40 내지 100 mg, 40 내지 75 mg, 40 내지 50 mg, 50 내지 1500 mg, 50 내지 1000 mg, 50 내지 500 mg, 50 내지 300 mg, 50 내지 250 mg, 50 내지 200 mg, 50 내지 175 mg, 50 내지 150 mg, 50 내지 125 mg, 50 내지 100 mg, 50 내지 75 mg, 75 내지 1500 mg, 75 내지 1000 mg, 75 내지 500 mg, 75 내지 300 mg, 75 내지 250 mg, 75 내지 200 mg, 75 내지 175 mg, 75 내지 150 mg, 75 내지 125 mg, 75 내지 100 mg, 100 내지 1500 mg, 100 내지 1000 mg, 100 내지 500 mg, 100 내지 300 mg, 100 내지 250 mg, 100 내지 200 mg, 100 내지 175 mg, 100 내지 150 mg, 100 내지 125 mg, 125 내지 1500 mg, 125 내지 1000 mg, 125 내지 500 mg, 125 내지 300 mg, 125 내지 250 mg, 125 내지 200 mg, 125 내지 175 mg, 125 내지 150 mg, 150 내지 1500 mg, 150 내지 1000 mg, 150 내지 500 mg, 150 내지 300 mg, 150 내지 250 mg, 150 내지 200 mg, 150 내지 175 mg, 175 내지 1500 mg, 175 내지 1000 mg, 175 내지 500 mg, 175 내지 300 mg, 175 내지 250 mg, 175 내지 200 mg, 200 내지 1500 mg, 200 내지 1000 mg, 200 내지 500 mg, 200 내지 300 mg, 200 내지 250 mg, 250 내지 1500 mg, 250 내지 1000 mg, 250 내지 500 mg, 250 내지 300 mg, 7.5 내지 15 mg, 2.5 내지 5 mg, 1 내지 5 mg의 범위 내일 수 있다.
예들에서, 발작 장애를 치료하기 위한 약학적 조성물들은, 예들인 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 22.5 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 및 500 mg 과, 예컨대, 약 0.01 내지 500 mg, 0.1 내지 500 mg, 0.1 내지 450 mg, 0.1 내지 300 mg, 0.1 내지 250 mg, 0.1 내지 200 mg, 0.1 내지 175 mg, 0.1 내지 150 mg, 0.1 내지 125 mg, 0.1 내지 100 mg, 0.1 내지 75 mg, 0.1 내지 50 mg, 0.1 내지 30 mg, 0.1 내지 25 mg, 0.1 내지 20 mg, 0.1 내지 15 mg, 0.1 내지 10 mg, 0.1 내지 5 mg, 0.1 내지 1mg, 0.5 내지 500 mg, 0.5 내지 450 mg, 0.5 내지 300 mg, 0.5 내지 250 mg, 0.5 내지 200 mg, 0.5 내지 175 mg, 0.5 내지 150 mg, 0.5 내지 125 mg, 0.5 내지 100 mg, 0.5 내지 75 mg, 0.5 내지 50 mg, 0.5 내지 30 mg, 0.5 내지 25 mg, 0.5 내지 20 mg, 0.5 내지 15 mg, 0.5 내지 10 mg, 0.5 내지 5 mg, 0.5 내지 1mg, 1 내지 500 mg, 1 내지 450 mg, 1 내지 300 mg, 1 내지 250 mg, 1 내지 200 mg, 1 내지 175 mg, 1 내지 150 mg, 1 내지 125 mg, 1 내지 100 mg, 1 내지 75 mg, 1 내지 50 mg, 1 내지 30 mg, 1 내지 25 mg, 1 내지 20 mg, 1 내지 15 mg, 1 내지 10 mg, 1 내지 5 mg, 5 내지 500 mg, 5 내지 450 mg, 5 내지 300 mg, 5 내지 250 mg, 5 내지 200 mg, 5 내지 175 mg, 5 내지 150 mg, 5 내지 125 mg, 5 내지 100 mg, 5 내지 75 mg, 5 내지 50 mg, 5 내지 30 mg, 5 내지 25 mg, 5 내지 20 mg, 5 내지 15 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 500 mg, 10 내지 450 mg, 10 내지 300 mg, 10 내지 250 mg, 10 내지 200 mg, 10 내지 175 mg, 10 내지 150 mg, 10 내지 125 mg, 10 내지 100 mg, 10 내지 75 mg, 10 내지 50 mg, 10 내지 30 mg, 10 내지 25 mg, 10 내지 20 mg, 10 내지 15 mg, 15 내지 500 mg, 15 내지 450 mg, 15 내지 300 mg, 15 내지 250 mg, 15 내지 200 mg, 15 내지 175 mg, 15 내지 150 mg, 15 내지 125 mg, 15 내지 100 mg, 15 내지 75 mg, 15 내지 50 mg, 15 내지 30 mg, 15 내지 25 mg, 15 내지 20 mg, 20 내지 500 mg, 20 내지 450 mg, 20 내지 300 mg, 20 내지 250 mg, 20 내지 200 mg, 20 내지 175 mg, 20 내지 150 mg, 20 내지 125 mg, 20 내지 100 mg, 20 내지 75 mg, 20 내지 50 mg, 20 내지 30 mg, 20 내지 25 mg, 25 내지 500 mg, 25 내지 450 mg, 25 내지 300 mg, 25 내지 250 mg, 25 내지 200 mg, 25 내지 175 mg, 25 내지 150 mg, 25 내지 125 mg, 25 내지 100 mg, 25 내지 80 mg, 25 내지 75 mg, 25 내지 50 mg, 25 내지 30 mg, 30 내지 500 mg, 30 내지 450 mg, 30 내지 300 mg, 30 내지 250 mg, 30 내지 200 mg, 30 내지 175 mg, 30 내지 150 mg, 30 내지 125 mg, 30 내지 100 mg, 30 내지 75 mg, 30 내지 50 mg, 40 내지 500 mg, 40 내지 450 mg, 40 내지 400 mg, 40 내지 250 mg, 40 내지 200 mg, 40 내지 175 mg, 40 내지 150 mg, 40 내지 125 mg, 40 내지 100 mg, 40 내지 75 mg, 40 내지 50 mg, 50 내지 500 mg, 50 내지 450 mg, 50 내지 300 mg, 50 내지 250 mg, 50 내지 200 mg, 50 내지 175 mg, 50 내지 150 mg, 50 내지 125 mg, 50 내지 100 mg, 50 내지 75 mg, 75 내지 500 mg, 75 내지 450 mg, 75 내지 300 mg, 75 내지 250 mg, 75 내지 200 mg, 75 내지 175 mg, 75 내지 150 mg, 75 내지 125 mg, 75 내지 100 mg, 100 내지 500 mg, 100 내지 450 mg, 100 내지 300 mg, 100 내지 250 mg, 100 내지 200 mg, 100 내지 175 mg, 100 내지 150 mg, 100 내지 125 mg, 125 내지 500 mg, 125 내지 450 mg, 125 내지 300 mg, 125 내지 250 mg, 125 내지 200 mg, 125 내지 175 mg, 125 내지 150 mg, 150 내지 500 mg, 150 내지 450 mg, 150 내지 300 mg, 150 내지 250 mg, 150 내지 200 mg, 200 내지 500 mg, 200 내지 450 mg, 200 내지 300 mg, 200 내지 250 mg, 250 내지 500 mg, 250 내지 450 mg, 250 내지 300 mg, 300 내지 500 mg, 300 내지 450 mg, 300 내지 400 mg, 300 내지 350 mg, 350 내지 500 mg, 350 내지 450 mg, 350 내지 400 mg, 400 내지 500 mg, 400 내지 450 mg의 양의 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
적합한 투여량들은 하루 한 번, 두 번, 세 번 또는 네 번, 하루 걸러, 한 주에 한 번 또는 한 달에 한 번 발작 장애를 가진 대상에게 투여될 수 있다. 예들에서, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 하루 두 번 (예컨대, 아침 및 저녁) 또는 하루 세 번 (예컨대, 조식, 중식 및 석식) 1-50 mg/투여의 투여량으로 발작 장애를 가진 대상에게 투여된다. 예들에서, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 투여량들로, 600 mg/1일(per day), 550 mg/1일, 500 mg/1일, 450 mg/1일, 400 mg/1일, 350 mg/1일, 300 mg/1일, 250 mg/1일, 225 mg/1일, 200 mg/1일, 190 mg/1일, 180 mg/1일, 170 mg/1일, 160 mg/1일, 150 mg/1일, 140 mg/1일, 130 mg/1일, 120 mg/1일, 110 mg/1일, 100 mg/1일, 95 mg/1일, 90 mg/1일, 85 mg/1일, 80 mg/1일, 75 mg/1일, 70 mg/1일, 65 mg/1일, 60 mg/1일, 55 mg/1일, 50 mg/1일, 45 mg/1일, 40 mg/1일, 35 mg/1일, 30 mg/1일, 25 mg/1일, 20 mg/1일, 15 mg/1일, 10 mg/1일, 5 mg/1일, 4 mg/1일, 3 mg/1일, 3 mg/1일, 2 mg/1일, 1 mg/1일로 발작 장애를 가진 대상에게 투여된다. 예들에서, 성인 투여량은 하루에 약 0.05 내지 500 mg일 수 있고 하루에 750 mg까지 증가될 수 있다. 투여량들은 성인들에 대한 것보다 유아들 및 어린이들에 대하여 더 낮을 수 있다. 예들에서, 유아 또는 소아 투여량들은 한 번 또는 2, 3 또는 4 나뉘어진 투여량으로 하루에 약 0.1 내지 50 mg일 수 있다. 예들에서, 소아 투여량은 0.75 mg/kg/일 내지 1.5 mg/kg/일 일 수 있다. 예들에서, 대상은 낮은 투여량으로 시작될 수 있고 투여량은 시간이 경과함에 따라 증가된다.
예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들은 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공되고 이때 조성물은 대상에게 투여 후 1 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상의 개선을 제공한다. 예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들은 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공되고 이때 조성물은 대상에게 투여 후 2 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상의 개선을 제공한다. 예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들은 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공되고 이때 조성물은 대상에게 투여 후 3 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상의 개선을 제공한다. 예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들은 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공되고 이때 조성물은 대상에게 투여 후 4 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상의 개선을 제공한다. 예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들은 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공되고 이때 조성물은 대상에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상의 개선을 제공한다. 예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들은 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공되고 이때 조성물은 대상에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상의 개선을 제공한다. 예들에서, 대상에게 약학적 조성물의 투여 후 12 시간 동안 적어도 하나의 증상의 개선이 본 공개에 따라 제공된다. 예들에서, 약학적 조성물들은 대상의 작용하는 다음 날의 개선을 제공한다. 예컨대, 약학적 조성물들은 밤에 잠에서 깨어나는 것 및 투여 후 약, 예컨대, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 14 시간, 16 시간, 18 시간, 20 시간, 22 시간 또는 24 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상의 개선을 제공할 수 있다.
예들에서, 발작 활동을 감소 또는 예방하기 위하여 임박한 발작의 경고 조짐이 검출된 후, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다.
예들에서, 여기에서 기재된 방법들은 발작 장애의 하나 이상의 다른 임상적 증상을 감소, 지연 또는 예방하는데 효과적이다. 예컨대, 특정 증상에 대한 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 효과, 약리학적, 또는 생리적 지표는 치료되지 않은 대상, 또는 치료 전 대상의 상태에 비교될 수 있다. 예들에서, 증상, 약리학적, 및/또는 생리적 지표는 치료 전 대상에게서 측정되고, 치료 후 다시 한 번 이상 시작된다. 예들에서, 대조군은 치료되는 질병 또는 질환을 갖지 않은 하나 이상의 대상들 (예컨대, 건강한 대상들)에게서 증상, 약리학적, 또는 생리적 지표를 측정한 것에 기초하여 결정된 평균, 또는 참고 수준이다. 예들에서, 치료의 효과는 그 분야에서 당업자의 이해의 범위 내인 종래 치료에 비교된다.
여기에서 발작 장애 (예컨대, 급성 반복적 발작, 뇌전증 지속증)의 효과적 치료는 기준치와 비교하여 시간 기간 후 증상의 빈도 및 심각도의 감소 (예컨대, 10%, 20%, 30% 40% 또는 50% 이상)를 보임으로써 확립될 수 있다. 예컨대, 1 달의 기준치 기간 후, 대상들은 2 달의 이중-맹검 기간 동안, 표준 요법들에 추가(add-on) 요법으로서 무작위로 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 플라시보를 할당받을 수 있다.
1차 결과 측정들은 하기에 기준치와 비교하여 이중-맹검 기간의 두 번째 달 동안 증상의 적어도 10% 내지 50% 이상 감소를 경험한 것으로 정의되는, 플라시보에 대한, 그리고 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 대한 응답자들의 백분율을 포함할 수 있다.
예들에서, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고, 이때 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 10 시간 대상의 인 비보 혈장 프로파일은 50% 초과로 감소되고 그 방법은 투여 후 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 대상에게서 개선을 제공한다.
예들에서, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고, 이때 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 10 시간 대상의 인 비보 혈장 프로파일은 55% 초과로 감소되고 그 방법은 투여 후 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 대상에게서 개선을 제공한다.
예들에서, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고, 이때 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 10 시간 대상의 인 비보 혈장 프로파일은 60% 초과로 감소되고 그 방법은 투여 후 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 대상에게서 개선을 제공한다.
예들에서, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고, 이때 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 10 시간 대상의 인 비보 혈장 프로파일은 65% 초과로 감소되고 그 방법은 투여 후 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 대상에게서 개선을 제공한다.
예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 후 약 4 시간에 대상 내, 활성 물질, 예컨대, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은, 개별적으로 또는 임의의 조합으로, 투여된 투여량의 약 75% 미만이다. 예들에서, 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간 대상 내 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은, 개별적으로 또는 임의의 조합으로, 약 75% 미만이다.
예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 후 약 4 시간에 대상 내 활성 물질, 예컨대, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은, 개별적으로 또는 임의의 조합으로, 투여된 투여량의 약 80% 미만이다. 예들에서, 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간에 대상 내, 활성 물질, 예컨대, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은, 개별적으로 또는 임의의 조합으로, 투여된 투여량의 약 80% 미만이다.
예들에서, 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 후 약 4 시간에 대상 내 활성 물질, 예컨대, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은, 개별적으로 또는 임의의 조합으로, 투여된 투여량의 약 65% 내지 약 85% 사이이다. 예들에서, 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간 후 대상 내 활성 물질, 예컨대, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은, 개별적으로 또는 임의의 조합으로, 투여된 투여량의 약 65% 내지 약 85% 사이이다.
예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물들은 하루 한 번, 하루 두 번, 하루 세 번, 하루 네 번, 또는 하루 걸러 투여될 수 있다. 예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물들은 연속적 주입에 의하여 투여될 수 있다. 예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물은 아침에 대상에게 제공된다. 예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물은 저녁에 대상에게 제공된다. 예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물은 저녁에 한 번 그리고 아침에 한 번 대상에게 제공된다. 예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물은 아침에 한 번, 오후에 한 번 그리고 저녁에 한 번 대상에게 제공된다.
투여의 적합한 방법들은 상기 기재된 주입 방법들에 추가하여, 경구, 구강, 혀 밑, 직장, 국부, 비강 내, 질, 비경구, 그것의 조합들, 등을 포함한다.
예들에서, 전술한 바와 같이, 여기에 기재된 약학적 조성물들은 종래 방출 또는 변형된 방출 프로파일들로 제공될 수 있다. 약학적 조성물들은 안전하고 효과적인 것으로 고려되는 물질들을 포함하는 약학적으로 허용가능한 "담체"를 이용하여 제조될 수 있다. "담체"는 유효 성분 또는 성분들 외 약학적 제제 내 존재하는 모든 성분들을 포함한다. 용어 "담체"는 희석제들, 바인더들, 윤활제들, 붕괴제들, 필러들 및 코팅 조성물들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 당업자들은 이러한 담체들을 이용한 화합물인 약학적 조성물들의 방법들 및 이러한 약학적 담체들에 익숙하다.
예들에서, 여기의 약학적 조성물들은 변형된 방출 프로파일들을 제공하는 변형된 방출 제형들이다. 변형된 방출 프로파일들은 즉시 방출, 지연된 방출 또는 연장된 방출 프로파일들을 보일 수 있다. 타블렛, 캡슐 껍질 또는 좌약이 녹으면서, 또는 시럽들의 경우, 용액들 및 현탁액들이, 그것들이 삼켜질 때, 타블렛들, 캡슐들, 좌약들, 시럽들, 용액들 및 현탁액들과 종래의 (또는 변형되지 않은) 방출 경구 제형들은 보통 입, 위 또는 장들 내로 의약들을 방출한다. 변형된(modified) 방출(release) (MR) 제형으로부터 약물 방출 패턴은 원하는 약학적 목적 및/또는 더 나은 환자 수용 상태를 달성하기 위하여 종래의 제형의 그것으로부터 신중하게 변화된다. MR 약물 제품들의 타입들은 즉시 방출, 연장된 방출 제형들, 지연된 방출 제형들 (예컨대 장용 피복) 및 박동 방출 제형들을 제공하는, 경구(orally) 붕괴(disintegrating) 제형들(dosage forms) (ODDFs)을 제공한다.
ODDF는 급히, 보통은 혀에 놓이면 겨우 몇 초 내에, 붕괴하는 의학 물질 또는 활성 성분을 포함하는 고형 제형이다. ODDF들의 붕괴 시간은 보통 일 또는 이초 부터 약 일 분까지의 범위이다. ODDF들은 타액과 접촉하면 급히 붕괴 또는 용해되도록 설계된다. 투여의 이 방식은 현실적으로 정신 질환적으로 또는 신체적 병약으로 타블렛들을 삼키는데 문제들을 가진 사람들에게 이로울 수 있다. PWS 또는 발작 장애들을 가진 대상들은 이러한 행동을 보일 수 있다. ODDF들은 활동의 급격한 시작을 야기하는 점막을 통하여 혈류로 의약의 빠른 전달을 제공할 수 있다. ODDF들의 예들은 경구로 붕괴되는 타블렛들, 캡슐들 및 급히 용해되는 필름들 및 웨이퍼(wafer)들을 포함한다.
연장된(extended) 방출(release) 제형들 (ERDFs)은 연장된 방출 프로파일들을 갖고 종래의 제형, 예컨대, 용액 또는 변형되지 않은 방출 제형에 의하여 제시되는 것보다 투약 빈도의 감소를 가능하게 하는 것들이다. ERDF들은 약물의 작용의 일관된 기간을 제공한다. 연장된 방출 프로파일들을 제공하는 적합한 제형들은 그 분야에서 당업자의 이해의 범위 내이다. 예컨대, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 비드들, 예컨대, 컨펙셔너들(confectioners) 넌패레일(nonpareil) 비드들에 적용되고, 그 다음에 왁스들, 장용성 코팅들 등과 같은 종래의 방출 억제 물질들로 코팅되는, 코팅된 지효성(slow release) 비드들 또는 과립들 ("비드들" 및 "과립들"은 여기에서 상호교환가능하게 사용된다). 예들에서, 비드들은 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 약물이 걸러내어져 나오는 덩어리를 제공하기 위하여 물질과 혼합되는 것으로 형성될 수 있다. 예들에서, 비드들은 다른 물질들 등을 사용하여, 예컨대 두께, 다공성인, 덩어리 또는 코팅의 특성들을 다르게 함으로써 방출의 다른 속도들을 제공하도록 조작될 수 있다. 다른 방출 속도들을 갖는 비드들은 여러가지 또는 연속적인 방출을 제공하기 위하여 단일 제형으로 결합될 수 있다. 비드들은 캡슐들에 포함되거나 또는 타블렛들로 압착될 수 있다.
예들에서, 여기에서 변형된 제형들은 지연된 방출 프로파일들을 갖는 지연된 방출 제형들을 통합한다. 지연된 방출 제형들은 지연된 방출 타블렛들 또는 지연된 방출 캡슐들을 포함할 수 있다. 지연된 방출 타블렛은 투여 즉시가 아닌 시간에 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 두 다 또는 그 중 하나와 같은 약물 (또는 약물들)을 방출하는 고체 제형이다. 지연된 방출 캡슐은 적절한 형태의 젤라틴으로 만들어지는 경질 또는 연질 가용성 용기 내에 약물이 동봉되고, 투여 즉시가 아닌 한 번에 약물(또는 약물들)을 방출시키는 고형 제형이다. 예컨대, 장용 피복된(enteric-coated) 타블렛들, 캡슐들, 입자들 및 비드들이 지연된 방출 제형들의 잘 알려진 예들이다. 장용 피복된 타블렛들, 캡슐들 및 입자들 및 비드들은 위를 통과하고 장 내에서 약물을 방출시킨다. 예들에서, 지연된 방출 타블렛은 투여 즉시가 아닌 한 번에 약물(또는 약물들)을 방출하는 의학적 입자들의 집합체를 포함하는 고형 제형이다. 예들에서, 의학적 입자들의 집합체는 약물의 방출을 지연시키는 코팅으로 덮인다. 예들에서, 지연된 방출 캡슐은 투여 즉시가 아닌 한 번에 약물 (또는 약물들)을 방출시키는 의학적 입자들의 집합체를 포함하는 고형 제형이다. 예들에서, 의학적 입자들의 집합체는 약물의 방출을 지연시키는 코팅으로 덮인다.
지연된 방출 제형들은 그 분야의 당업자들의 이해 범위 내이다. 예컨대, 그 안에서 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 비드들, 예컨대, 컨펙셔너들(confectioners) 넌패레일(nonpareil) 비드들에 적용되고, 그리고 그 다음에 왁스들, 장용 코팅들 등과 같은 종래의 방출 지연 물질들로 코팅되는, 코팅된 지연된 방출 비드들 또는 과립들. 예들에서, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 약물이 침출되어 나오는 덩어리를 제공하기 위하여 물질과 혼합되는 것으로 형성될 수 있다. 예들에서, 비드들은 다른 물질들 등을 이용하여 코팅 또는 덩어리, 예컨대, 두께, 다공성의 특성들을 달라지게 함으로서 방출의 다른 속도들을 제공하도록 조작될 수 있다. 예들에서, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 장용 코팅된 과립들은 소장에서 과립들을 방출하는, 장용 코팅된 캡슐 또는 타블렛 내 포함될 수 있다. 예들에서, 과립들은 코팅된 과립들이 적어도 회장에 도달할 때까지 온전히 남는 외피를 가지며, 그 후 대장에서 약물의 지연된 방출을 제공한다. 적합한 장용 피복 물질들은 당업계에 잘 알려져 있는데 예컨대, 메트아크릴산 및 메틸 메트아크릴레이트 폴리머들 등과 같은 EUDRAGIT® 피복들이다. 과립들은 캡슐들 내에 포함되거나 또는 타블렛들로 압착될 수 있다.
예들에서, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 지연된 방출 프로파일들을 제공하는 다공성 불활성 담체 내로 통합된다. 예들에서, 다공성 불활성 담체들은 약물이 주변의 유체들로 확산되는 채널들 또는 통로들을 통합한다. 예들에서, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 지연된 방출 프로파일을 제공하기 위하여 이온-교환 수지 내로 통합된다. 지연된 작용은 약물-수지 복합체가 위장관액들 및 거기에 용해된 이온성 구성성분들과 접촉할 때 수지로부터 약물의 미리 정해진 방출 속도로부터 야기될 수 있다. 예들에서, 막들은 약물을 포함하는 저장소로부터의 방출 속도를 통제하기 위하여 이용된다. 예들에서, 액상 제제들은 지연된 방출 프로파일을 제공하기 위하여 또한 이용될 수 있다. 예컨대, 입자들이 용해될 수 없는 액상을 통하여 분산된 고형 입자들로 구성된 액상 제제. 현탁액은 적어도 (예컨대 용액 또는 즉시 약물-방출형, 종래의 고형 제형으로서) 종래의 제형으로서 제시되는 약물에 비하여 투약 빈도의 감소를 가능하게 하도록 만들어진다. 예컨대, 이온-교환 수지 구성요소들 또는 마이크로비드들의 현탁액.
예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물들은 예컨대, 근육내 (i.m.), 정맥내 (i.v.), 피하 (s.c.), 복강내 (i.p.), 또는 척추강내 (i.t.)를 포함하는 비경구 투여에 적합하다. 비경구 조성물들은 신체 내로 주사, 주입 또는 이식에 의한 투여를 위하여 멸균되어야 하며, 단일-투여 또는 멀티-투여 용기들 내 포장될 수 있다. 예들에서, 대상에게 비경구 투여를 위한 액체 약학적 조성물들은, 상기 기재된 각각의 양들 중 임의의 양으로, 활성 물질, 예컨대, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들이 약, 예컨대, 10 ml, 20 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml, 250 ml, 또는 500 ml의 총 부피로 제조된다. 예들에서, 조성물들은 가방, 유리 바이알, 플라스틱 바이알 또는 병에 포함된다.
예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들은 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 상기 기재된 각각의 양들을 포함한다. 예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들은 약 0.05 mg 내지 약 500 mg 활성 물질, 예컨대, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들은 약 0.005 mg/ml 내지 약 500 mg/ml의 각각의 농도로 활성 물질, 예컨대, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물은 예컨대, 약 0.05 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 0.05 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 약 0.05 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 0.05 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 또는 약 0.05 mg/ml 내지 약 1 mg/ml의 각각의 농도로 활성 물질, 예컨대, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물은 예컨대, 약 0.05 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 0.25 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 7 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml의 각각의 농도로 활성 물질, 예컨대, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물이 제공되고 이때 약학적 조성물은 적어도 여섯 달 동안 안정적이다. 예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들은 적어도, 예컨대, 3 달 또는 6 당 동안, 활성 물질, 예컨대, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서 약 5% 이하의 감소를 보인다. 예들에서, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약, 예컨대, 2.5%, 1%, 0.5% 또는 0.1% 이하로 분해된다. 예들에서, 분해는 적어도 여섯 달 동안 약, 예컨대, 5%, 2.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1% 미만이다.
예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들이 제공되며 이때 약학적 조성물은 가용성으로 남는다. 예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들은 안정적이고, 가용성이고, 국소 부위와 상용가능하며 그리고/또는 즉시 사용가능한(ready-to-use) 것이 제공된다. 예들에서, 여기에서 약학적 조성물들은 그것을 필요로 하는 환자에게 직접적인 투여를 위하여 즉시 사용이 가능하다.
여기에서 제공되는 비경구 조성물들은 하나 이상의 첨가제들, 예컨대, 용제들, 가용성 증진제들, 현탁 제제들, 버퍼 제제들, 등장 제제들, 안정화제들 또는 항미생물 보존제들을 포함할 수 있다. 사용될 때, 비경구 조성물들의 첨가제들은, 조성물에서 사용되는 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 안정성, 생체이용률, 안전성 및/또는 약효에 부정적으로 영향을 미치지 않을 것이다. 그러므로 비경구 조성물들이 제공되며 이때 제형의 성분들 중 임의의 것 사이에 양립불가가 없다.
예들에서, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비경구 조성물들은 적어도 하나의 첨가제의 안정시키는 양을 포함한다. 예컨대, 첨가제들은 버퍼 제제들, 가용화 제제들, 강직성(tonicity) 제제들, 항산화제들, 킬레이트화제들, 항미생물 제제들 및 보존제로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 당업자는 첨가제가 하나 초과의 기능을 가질 수 있고 하나 이상의 정의된 그룹으로 분류될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
예들에서, 비경구 조성물들은 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 첨가제를 포함하고, 이때 첨가제는 약, 예컨대, 10%, 5%, 2.5%, 1%, 또는 0.5% 미만의 중량 퍼센트 (w/v)로 존재한다. 예들에서, 첨가제는 약, 예컨대, 1.0% 내지 10%, 10% 내지 25%, 15% 내지 35%, 0.5% 내지 5%, 0.001% 내지 1%, 0.01% 내지 1%, 0.1% 내지 1%, 또는 0.5% 내지 1% 사이의 중량 퍼센트로 존재한다. 예들에서, 첨가제는 약, 예컨대, 0.001% 내지 1%, 0.01% 내지 1%, 1.0% 내지 5%, 10% 내지 15%, 또는 1% 내지 15% 사이의 중량 퍼센트로 존재한다.
예들에서, 비경구 조성물들은 필요에 따라, 예컨대 하루 한 번, 두 번, 세 번 또는 네 번 또는 그보다 많이, 또는 대상의 필요에 따라 연속적으로 투여될 수 있다.
예들에서, 활성 물질, 예컨대, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 비경구 조성물들이 제공되고, 이때 조성물의 pH는 약 4.0 내지 약 8.0 사이이다. 예들에서, 조성물들의 pH는 예컨대, 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.0 내지 약 8.0, 약 6.5 내지 약 8.0 사이이다. 예들에서, 조성물들의 pH는 예컨대, 약 6.5 내지 약 7.5, 약 7.0 내지 약 7.8, 약 7.2 내지 약 7.8, 또는 약 7.3 내지 약 7.6 사이이다. 예들에서, 수용액의 pH는 예컨대, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 또는 약 8.6 이다.
예들에서, 여기에서 기재된 각각의 양으로 활성 물질, 예컨대, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 조성물은 약 800 ng/ml 미만의 Cmax를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 조성물은 대상에게 투여 후 6 시간 초과 동안 개선을 제공한다.
예들에서, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물들은 약, 예컨대, 2000 ng/ml, 1000 ng/ml, 850 ng/ml, 800 ng/ml, 750 ng/ml, 700 ng/ml, 650 ng/ml, 600 ng/ml, 550 ng/ml, 450 ng/ml, 400 ng/ml 350 ng/ml, 또는 300 ng/ml 미만의 Cmax를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 이때 조성물은 대상의 작용하는 다음 날의 개선을 제공한다. 예들에서, 약학적 조성물은 약, 예컨대, 250 ng/ml, 200 ng/ml 150 ng/ml, 또는 100 ng/ml 미만의 Cmax를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 이때 조성물은 대상의 작용하는 다음 날의 개선을 제공한다. 예들에서, 약학적 조성물은 투여 후 6 시간 초과 동안 여기의 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다.
예들에서, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 약 900 ng·시간/ml 미만의 AUC0-∞을 갖는 변함없는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 약학적 조성물은 대상의 작용하는 다음 날 개선을 제공한다. 예들에서, 조성물들은 약, 예컨대, 850 ng·시간/ml, 800 ng·시간/ml, 750 ng·시간/ml, 또는 700 ng·시간/ml 미만의 AUC0-∞을 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 이때 약학적 조성물은 대상의 작용하는 다음 날의 개선을 제공한다. 예들에서, 조성물은 투여 후 6 시간 초과 동안 여기의 장애의 하나 이상의 증상의 개선을 제공한다.
예들에서, 활성 물질, 예컨대, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계Fmf 포함하는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 약학적 조성물은 약, 예컨대, 650 ng·시간/ml, 600 ng·시간/ml, 550 ng·시간/ml, 500 ng·시간/ml, 또는 450 ng·시간/ml 미만의 AUC0-∞를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 조성물은 약, 예컨대, 400 ng·시간/ml, 350 ng·시간/ml, 300 ng·시간/ml, 250 ng·시간/ml, 또는 200 ng·시간/ml 미만의 AUC0-∞를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 약학적 조성물은 약, 예컨대 180 ng·시간/ml, 150 ng·시간/ml, 100 ng·시간/ml, 75 ng·시간/ml, 또는 50 ng·시간/ml 미만의 AUC0-∞를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 약학적 조성물은 대상에게 조성물의 투여 후 예컨대, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 또는 12 시간 초과 동안 투여 후 대상의 작용하는 다음 날의 개선을 제공한다.
예들에서, 약학적 조성물의 Tmax는 3 시간 미만이다. 예들에서, 약학적 조성물의 Tmax는 2.5 시간 미만이다. 예들에서, 약학적 조성물의 Tmax는 2 시간 미만이다. 예들에서, 약학적 조성물의 Tmax는 1.5 시간 미만이다. 예들에서, 약학적 조성물의 Tmax는 1 시간 미만이다. 예들에서, 약학적 조성물의 Tmax는 0.5 시간 미만이다. 예들에서, 약학적 조성물의 Tmax는 0.25 시간 미만이다. 예들에서, 약학적 조성물의 Tmax는 0.2 시간 미만이다. 예들에서, 약학적 조성물의 Tmax는 0.1 시간 미만이다.
예들에서, 약학적 조성물은 그것을 필요로 하는 대상에게 투여의 처음 20 분 내에 적어도 약 80%의 용해를 제공한다. 예들에서, 약학적 조성물은 그것을 필요로 하는 대상에게 투여의 처음 20 분 내에 적어도 약, 예컨대, 85%, 90% 또는 95% 용해를 제공한다. 예들에서, 약학적 조성물은 그것을 필요로 하는 대상에게 투여의 처음 10 분 내에 적어도 80%의 용해를 제공한다.
예들에서, 대상에게 투여 후 8 시간 초과 동안 발작 장애의 적어도 하나의 증상의 개선이 제공된다. 예들에서, 대상에게 투여 후 약, 예컨대, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 24 시간, 30 시간, 36 시간, 42 시간 또는 48 시간 초과 동안 개선이 제공된다.
예들에서, 약학적 조성물이 저녁에 한 번 그리고 아침에 한 번 대상에게 제공된다. 예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총 양은 여기에 기재된 각각의 양들 중 임의의 것이다.
예들에서, 약학적 조성물은 종래의 방출 또는 변형된 방출 프로파일들로 제공될 수 있다. 약학적 조성물은 예컨대, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 12 시간, 등의 시간의 간격에 의하여 분리된 복수로 또는 한 번 제공될 수 있다. 다른 약물 방출 프로파일들을 가진 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복수의 약학적 조성물들이 이(two)-상(phase) 방출 프로파일을 만들기 위하여 제공될 수 있다. 예컨대, 첫 번째 약학적 조성물은 즉시(immediate) 방출 프로파일 예컨대, ODDF, 비경구, 등으로 제공될 수 있고, 두 번째 약학적 조성물은 연장된(extended) 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들은 연장된 방출 또는 지연된 방출 프로파일로 제공될 수 있다. 이러한 조성물들은 박동성(pulsatile) 제제들, 다층 타블렛들 또는 타블렛들을 포함하는 캡슐들, 비드들, 과립들, 등으로서 제공될 수 있다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 즉시 방출 조성물이다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 즉시 방출 조성물이다. 예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들은 분리된 즉시 방출 조성물들, 예컨대, 필름, 타블렛들 또는 캡슐들로서 제공된다. 예들에서 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들은 12 시간 떨어져 제공된다.
여기에서 제공되는 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량 양이 여기에 기재된 비경구 제제들과 더불어 다른 방출 프로파일들로 종래의 제형들, 변형된 제형들, 임의의 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들을 포함하는 여기에 기재된 모든 제형들에 적용가능하다는 것을 이해하여야 한다. 당업자는 다른 약학적으로 허용가능한 기준들 중에서도 제형, 투여 루트, 환자의 내성, 약효, 치료적 목적 및 치료적 이점과 같은 기준들에 의존적인 적절한 양들을 결정할 것이다.
(3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 거울상체들과 같은 맥시-K 채널 오프너들을 포함하는 하나 초과의 약학적 조성물을 이용하는 조합 요법들, 다른 방출 프로파일들을 가진 다른 약학적 조성물들은 동일한 혼합물 또는 분리된 혼합물들에서 함께 활성제들의 투여를 포함할 수 있다.
예들에서, 대상은 치료제의 낮은 투여량에서 시작될 수 있고 투여량은 증가된다. 이러한 방식으로, 대상에서 약물이 잘 용인되는지 여부가 결정될 수 있다. 투여량들은 성인들에 대한 것보다 어린이들에 대하여 더 낮을 수 있다.
상기 공개가 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온을 이용하는 예들에 초점을 둔 반면, 여기에 기재된 동일한 투여량 양들, 용도들, 방법들, 제형들 등이 (3R)-(-)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온, (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-클로로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌(indol)-2-온, (3R)-(-)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-클로로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌(indol)-2-온, 전술한 것들 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염들, 전술한 것들 중 임의의 것의 프로드러그들, 그것의 조합들 등을 포함하는 상기 기재된 플루오로-옥시인돌 및 클로로-옥시인돌 화합물들과 같은 다른 맥시-K 채널 오프너들 중 임의의 것에 동일하게 적용가능하다는 것이 이해되어야 한다.
실시예들
여기에서 제공된 실시예들은 여기의 공개를 증가시키기 위하여만 포함되며, 어떠한 관점에서든 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다.
실시예 1
뇌전증 지속증을 가진 소아 대상들에서 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온의 약효의 예상(Prospective) 평가
이 연구는 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온으로 뇌전증 지속증의 하나 이상의 증상의 개선을 이끄는지 여부를 결정하기 위하여 설계된다. 뇌전증은 아동기의 가장 흔한 심각한 신경학적 장애들 중에 있다. 작동 메커니즘의 신규 작동들을 가진 의약들이 뇌전증 지속증을 가진 대상들에서 발작 통제를 위한 충족되지 않은 임상적 필요를 다루기 위하여 시도될 필요가 있다. 게다가 이 연구의 목적은 뇌전증 지속증을 가진 대상들에게서 치료로서 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온의 안전성 및 참을 수 있는 정도(tolerability)를 평가하기 위한 것이다.
(3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 15 분 (주입 속도 200 mL/시간) 내 정맥 내로 (IV) 50 mL 단-기간 주입 용액으로서 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 25, 50 및 100 mg 의 범위의 양으로 (3 개월 내지 16 세의) 소아 대상들에게 정맥 내로 투여될 것이다. 발작이 멈추지 않거나 초기 투여 후 10 분 내에 되풀이되는 대상들은 초기 투여 후 10 분 이내에 동일한 양의 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 주사를 받을 수 있다. 초기 투여 후 10 분 내에 발작이 멈추나, 그 후에 (12 시간 내에) 되풀이되는 대상들은 동일한 양의 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 주사를 받을 수 있다; 총 2 회 투여들이 이 연구에서 허용될 것이다.
포함 기준:
● EEG에 의하여 평가될 수 있는 발작들을 갖거나 또는 운동 증상에 기초하여 연구자의 육안 관찰들에 의하여 평가될 수 있는 발작들을 가진, 뇌전증지속증 또는 반복적인(repetitive) 뇌전증지속증 / 클러스터 발작을 가진 대상들.
● 전신 발작, 부분적 발작 또는 5 분 이상 지속되는 이차 전신 발작을 수반한 뇌전증지속증을 가진 대상들
● 전신 발작, 부분적 발작 또는 1 시간 내 이차 전신 발작의 3회 이상의 연속적 사건들이 수반된 반복적인 뇌전증지속증 / 클러스터 발작을 가진 대상들
● 3 개월보다 어리지 않은 대상 (연구들 위하여 어떠한 성별이든 좋다)
일차 결과 측정들:
● 임상적 이익을 가진 참가자들의 백분율 [기간: 30분]
● 초기 투여 후 10 분 이내에 초기 발작이 멈춘 참가자들 및 초기 투여의 완료 후 적어도 30 분 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트 (응답자 비율)
이차 결과 측정들:
● (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 의 투여 (초기 또는 두 번째 투여 (초기 투여로부터 10 내지 30분)) 후 10 분 이내에 초기 발작이 멈춘 참가자들 및 적어도 30 분 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 1 시간 ]
● (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 의 투여 후 (초기 투여만) 10 분 이내 발작이 멈춘 참가자들 및 투여-후 적어도 12 시간 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 12 시간 ]
● (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 의 투여 (초기 또는 두 번째 투여 [초기 투여로부터 10 내지 30 분 내에]) 후 10 분 내에 발작이 멈춘 참가자들 및 투여-후 적어도 12 시간 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 12 시간 ]
● (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 의 투여 후 (초기 투여만) 10 분 내에 발작이 멈춘 참가자들 및 투여-후 적어도 24 시간 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 24 시간 ]
● (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 의 투여 (초기 또는 두 번째 투여 [초기 투여로부터 10 내지 30 분 내]) 후 10 분 내에 발작이 멈춘 참가자들 및 투여-후 적어도 24 시간 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 24 시간 ]
● (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 의 투여 (초기 투여만)로부터 발작의 해결까지의 시간. [기간: 24 시간 ]
● (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 의 투여 (초기 투여 또는 두 번째 투여)로부터 발작의 해결까지의 시간. [기간: 24 시간 ]
● (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 의 투여 후 발작들의 해결로부터 재발까지의 시간 (초기 투여만, 24 시간 이내). [기간: 24 시간 ]
● (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 의 투여 후 발작들의 해결로부터 재발까지의 시간 (초기 또는 두 번재 투여, 24 시간 이내). [기간: 24 시간 ]
실시예 2
뇌전증 지속증을 가진 성인 대상들에서 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온의 약효의 예상 평가
이 연구는 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온으로 성인들에서 뇌전증 지속증의 하나 이상의 증상의 개선을 이끄는지 여부를 결정하기 위하여 설계된다. 게다가, 이 연구의 목적은 뇌전증 지속증을 가진 대상들에게서 치료로서 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온의 안전성 및 참을 수 있는 정도(tolerability)를 평가하기 위한 것이다.
(3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 15 분 (주입 속도 200 mL/시간) 내 정맥 내로 (IV) 50 mL 단 기간 주입 용액으로서 0.1, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 및 2 mg/kg 의 범위의 양으로 (16세 초과) 성인 대상들에게 정맥 내로 투여될 것이다. 대상들은 발작이 멈추지 않거나 초기 투여 후 10 분 내에 되풀이되는 대상들은 초기 투여 후 10 분 이내에 동일한 양의 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 주사를 받을 수 있다. 초기 투여 후 10 분 내에 발작이 멈추나, 그 후에 (12 시간 내에) 되풀이되는 대상들은 동일한 양의 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 주사를 받을 수 있다; 총 2 회 투여들이 이 연구에서 허용될 것이다.
포함 기준:
● EEG에 의하여 평가될 수 있는 발작들을 갖거나 또는 운동 증상에 기초하여 연구자의 육안 관찰들에 의하여 평가될 수 있는 발작들을 가진, 뇌전증지속증 또는 반복적인(repetitive) 뇌전증지속증 / 클러스터 발작을 가진 대상들.
● 전신 발작, 부분적 발작 또는 5 분 이상 지속되는 이차 전신 발작을 수반한 뇌전증지속증을 가진 대상들
● 전신 발작, 부분적 발작 또는 1 시간 내 이차 전신 발작의 3회 이상의 연속적 사건들이 수반된 반복적인 뇌전증지속증 / 클러스터 발작을 가진 대상들
● 연구들 위하여 어떠한 성별이든 좋다.
일차 결과 측정들:
● 임상적 이익을 가진 참가자들의 백분율 [기간: 30분]
● 초기 투여 후 10 분 이내에 초기 발작이 멈춘 참가자들 및 초기 투여의 완료 후 적어도 30 분 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트 (응답자 비율)
이차 결과 측정들:
● (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 의 투여 (초기 또는 두 번째 투여 (초기 투여로부터 10 내지 30분)) 후 10 분 이내에 초기 발작이 멈춘 참가자들 및 적어도 30 분 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 1 시간 ]
● (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 의 투여 후 (초기 투여만) 10 분 이내 발작이 멈춘 참가자들 및 투여-후 적어도 12 시간 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 12 시간 ]
● (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 의 투여 (초기 또는 두 번째 투여 [초기 투여로부터 10 내지 30 분 내에]) 후 10 분 내에 발작이 멈춘 참가자들 및 투여-후 적어도 12 시간 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 12 시간 ]
● (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 의 투여 후 (초기 투여만) 10 분 내에 발작이 멈춘 참가자들 및 투여-후 적어도 24 시간 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 24 시간 ]
● (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 의 투여 (초기 또는 두 번째 투여 [초기 투여로부터 10 내지 30 분 내]) 후 10 분 내에 발작이 멈춘 참가자들 및 투여-후 적어도 24 시간 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 24 시간 ]
● (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 의 투여 (초기 투여만)로부터 발작의 해결까지의 시간. [기간: 24 시간 ]
● (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 의 투여 (초기 투여 또는 두 번째 투여)로부터 발작의 해결까지의 시간. [기간: 24 시간 ]
● (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 의 투여 후 발작들의 해결로부터 재발까지의 시간 (초기 투여만, 24 시간 이내). [기간: 24 시간 ]
● (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 의 투여 후 발작들의 해결로부터 재발까지의 시간 (초기 또는 두 번재 투여, 24 시간 이내). [기간: 24 시간 ]
여기에서 제공된 실시예들 및 예들은 예시적 예들 예들이다. 당업자는 여기의 공개의 범위와 일치하는 예들 및 실시예들의 여러가지 변형들을 상상할 것이다. 이러한 변형들은 특허청구범위에 의하여 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (19)

  1. 0.05 mg 부터 1500 mg 까지의 양의 맥시-K 채널 오프너 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 발작 장애에게 투여하는 단계를 포함하는 발작 장애를 치료하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    맥시-K 채널 오프너는 플루오로-옥시인돌 and 클로로-옥시인돌 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 발작 장애를 치료하는 방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    플루오로-옥시인돌은 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, (3R)-(-)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 조합들로 구성되는 군으로부터 선택되는 발작 장애를 치료하는 방법.
  4. 제 2항에 있어서,
    클로로-옥시인돌은 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-클로로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌(indol)-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, (3R)-(-)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-클로로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌(indol)-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 조합들로 구성되는 군으로부터 선택되는 발작 장애를 치료하는 방법.
  5. 제 3항에 있어서,
    대상은 0.1 mg 부터 200 mg 까지의 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여받는 발작 장애를 치료하는 방법.
  6. 제 3항에 있어서,
    대상은 5 mg 부터 150 mg 까지의 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여받는 발작 장애를 치료하는 방법.
  7. 제 3항에 있어서,
    이십-사 시간 기간에 대상으로 투여되는 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총 양은 0.05 mg 및 600 mg 사이인 발작 장애를 치료하는 방법.
  8. 제 3항에 있어서,
    (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 하루 한 번 부터 네 번 까지 대상에게 투여되는 발작 장애를 치료하는 방법.
  9. 제 1항에 있어서,
    투여하는 단계는 경구, 구강, 혀 밑, 직장, 국부, 비강 내, 질 및 비경구로 구성되는 군으로부터 선택되는 루트를 통하여 완수되는 발작 장애를 치료하는 방법.
  10. 제 1항에 있어서,
    발작 장애는 뇌전증, 전신성 강직-간대 발작들이 있는 뇌전증, 근간대 결여들을 가진 뇌전증, 전두엽 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 란다우-클레프너 증후군, 라스무센 증후군, 드라베 증후군, 두스 증후군, CDKL5 장애, 영아연축들 (웨스트 증후군), 청소년 근간대 뇌전증 (JME), 백신-관련 뇌병증, 난치성 아동기 뇌전증 (ICE), 레녹스-가스토 증후군 (LGS), 레트 증후군, 오타하라 증후군, CDKL5 장애, 아동기 결여 뇌전증, 본태떨림, 급성 반복적 발작들, 양성 롤란드 뇌전증, 뇌전증 지속증, 난치성 뇌전증 지속증, 초난치성 뇌전증 지속증 (SRSE), PCDH19 소아 뇌전증, 약물 금단으로 유도된 발작들, 알코올 금단으로 유도된 발작들, 증가된 발작 활동 및 돌발 발작들로 구성되는 군으로부터 선택되는 발작 장애를 치료하는 방법.
  11. 제 1항에 있어서,
    그 방법은 운동실조, 보행 장애, 언어 장애, 발성, 장애가 있는 인지, 비정상적 운동 활동, 임상적 발작, 준임상적 발작, 근긴장저하, 근육긴장항진, 침흘림, 입 모양으로만 말하는 행위, 조짐, 경련들, 반복적 움직임들, 특이한 감각들, 발작들의 빈도 및 발작들의 심각도로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 증상의 개선을 제공하는 발작 장애를 치료하는 방법.
  12. 0.05 mg 부터 1500 mg 까지의 양의 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 발작 장애를 가진 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 발작 장애를 치료하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서,
    대상은 0.1 mg 부터 200 mg 까지의 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여받는 발작 장애를 치료하는 방법.
  14. 제 12항에 있어서,
    대상은 5 mg 부터 150 mg 까지의 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여받는 발작 장애를 치료하는 방법.
  15. 제 12항에 있어서,
    이십-사 시간 기간에 대상으로 투여되는 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총 양은 0.05 mg 및 600 mg 사이인 발작 장애를 치료하는 방법.
  16. 제 12항에 있어서,
    (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 하루 한 번부터 네 번까지 투여되는 발작 장애를 치료하는 방법.
  17. 제 12항에 있어서,
    투여하는 단계는 경구, 구강, 혀 밑, 직장, 국부, 비강 내, 질 및 비경구로 구성되는 군으로부터 선택되는 루트를 통하여 완수되는 발작 장애를 치료하는 방법.
  18. 제 12항에 있어서,
    발작 장애는 뇌전증, 전신성 강직-간대 발작들이 있는 뇌전증, 근간대 결여들을 가진 뇌전증, 전두엽 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 란다우-클레프너 증후군, 라스무센 증후군, 드라베 증후군, 두스 증후군, CDKL5 장애, 영아연축들 (웨스트 증후군), 청소년 근간대 뇌전증 (JME), 백신-관련 뇌병증, 난치성 아동기 뇌전증 (ICE), 레녹스-가스토 증후군 (LGS), 레트 증후군, 오타하라 증후군, CDKL5 장애, 아동기 결여 뇌전증, 본태떨림, 급성 반복적 발작들, 양성 롤란드 뇌전증, 뇌전증 지속증, 난치성 뇌전증 지속증, 초난치성 뇌전증 지속증 (SRSE), PCDH19 소아 뇌전증, 약물 금단으로 유도된 발작들, 알코올 금단으로 유도된 발작들, 증가된 발작 활동 및 돌발 발작들로 구성되는 군으로부터 선택되는 발작 장애를 치료하는 방법.
  19. 제 12항에 있어서,
    방법은 운동실조, 보행 장애, 언어 장애, 발성, 장애가 있는 인지, 비정상적 운동 활동, 임상적 발작, 준임상적 발작, 근긴장저하, 근육긴장항진, 침흘림, 입 모양으로만 말하는 행위, 조짐, 경련들, 반복적 움직임들, 특이한 감각들, 발작들의 빈도 및 발작들의 심각도로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 증상의 개선을 제공하는 발작 장애를 치료하는 방법.
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