CN110545809A - 治疗发作性疾病的方法 - Google Patents

治疗发作性疾病的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110545809A
CN110545809A CN201880027363.0A CN201880027363A CN110545809A CN 110545809 A CN110545809 A CN 110545809A CN 201880027363 A CN201880027363 A CN 201880027363A CN 110545809 A CN110545809 A CN 110545809A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
indol
methoxyphenyl
dihydro
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880027363.0A
Other languages
English (en)
Inventor
马修·杜林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ovid Medical Co
Ovid Therapeutics Inc
Original Assignee
Ovid Medical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ovid Medical Co filed Critical Ovid Medical Co
Publication of CN110545809A publication Critical patent/CN110545809A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

提供了用maxi‑K通道开放剂或其药学上可接受的盐治疗发作性疾病(seizure disorder)的方法。在实施方案中，合适的maxi‑K通道开放剂是氟吲哚酮化合物或氯吲哚酮化合物。在一些实施方案中，maxi‑K通道开放剂可以是(3S)‑(+)‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑1,3‑二氢‑3‑氟‑6‑(三氟甲基)‑2H‑吲哚‑2‑酮或其药学上可接受的盐。该方法提供了可以用于改善发作性疾病的一种或更多种症状的治疗组合物。

Description

治疗发作性疾病的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年2月24日提交的美国临时申请第62/463,191号的权益和优先权，该美国临时申请通过引用以其整体并入本文。
技术领域
提供了治疗发作性疾病(seizure disorder)的方法。
背景
发作性疾病通常涉及脑中异常的神经细胞活动，引起可能表现为一段时间的异常行为、感知、意识减弱及有时意识丧失的发作。发作可以是能够影响脑的许多不同疾病的症状。癫痫(epilepsy)是特征在于复发性发作的发作性疾病。参见例如Blume等人，Epilepsia.2001；42:1212-1218。癫痫性发作(epileptic seizure)通常以脑中的异常放电为标志，并通常表现出突然的、短暂的意识改变或减弱或非自主运动的发作性症状。非癫痫性发作可能伴有或可能不伴有脑中的异常电活动，并且可能由心理问题或压力引起。药物或酒精戒断也可以引起发作。发作症状可以广泛地变化。一些发作几乎不被注意到，而其他发作是完全失能的(disabling)。发作性疾病包括癫痫。
药物被用于治疗发作性疾病，并可以被称为抗癫痫药物(“AED”)。复发性发作的治疗主要集中于使用至少一种AED，在单一治疗剂失败的情况下，可以辅助使用第二种或甚至第三种剂。参见Tolman和Faulkner,Ther Clin Risk Manag.2011；7:367-375。然而，约30％-40％的癫痫患者具有仅使用一种AED的不充分的发作控制，并需要使用辅助剂。同上。尽管使用合理剂量的多于一种AED，这个群组的子集仍将具有规律且持续的发作活动。这些发作被认为是难以治疗的。同上。因此，仍然存在对用于治疗发作性疾病的改善的和/或另外的疗法的需求。
概述
提供了治疗发作性疾病的方法，并且在实施方案中，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的maxi-K通道开放剂。在实施方案中，治疗发作性疾病的方法包括向需要其的受试者施用maxi-K通道开放剂，以提供所述疾病的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，治疗发作性疾病的方法包括向需要其的受试者施用maxi-K通道开放剂，以提供受试者次日功能(next day functioning)的改善。
在实施方案中，根据本公开内容的治疗发作性疾病的方法包括向需要其的受试者施用有效量的maxi-K通道开放剂，诸如氟吲哚酮(fluoro-oxindole)化合物和/或氯吲哚酮(chloro-oxindole)化合物。可以施用的合适的氟吲哚酮包括(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐、(3R)-(-)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐及其组合。可以利用的合适的氯吲哚酮包括(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氯-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐、(3R)-(-)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氯-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐及其组合。
在实施方案中，maxi-K通道开放剂每天一至四次被施用至受试者。施用可以通过任何适当的途径进行，包括口服、经颊、舌下、直肠、局部、鼻内、阴道、肠胃外、其组合等。
在实施方案中，根据本公开内容治疗的发作性疾病包括癫痫、具有全身性强直性阵挛性发作的癫痫、具有肌阵挛性失神的癫痫、额叶癫痫、颞叶癫痫、Landau-Kleffner综合征、Rasmussen综合征、Dravet综合征、Doose综合征、CDKL5紊乱、婴儿痉挛(West综合征)、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、疫苗相关脑病、顽固性儿童癫痫(ICE)、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Rett综合征、Ohtahara综合征、CDKL5紊乱、儿童失神性癫痫、特发性震颤、急性反复性发作(acute repetitive seizures)、良性Rolandic癫痫(benign rolandic epilepsy)、癫痫持续状态(status epilepticus)、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19小儿癫痫、药物戒断诱发的发作、酒精戒断诱发的发作、增加的发作活动或突破性发作(增加的发作活动；也称为连续性发作(serial seizures)或丛集性发作(cluster seizures))。在实施方案中，发作性疾病是癫痫持续状态。
详细描述
本文描述了用于治疗发作性疾病的方法和组合物，包括向需要其的受试者施用有效量的maxi-钾(maxi-K)通道开放剂。maxi-K通道，也被称为BK(大钾)通道、slo1、BKCa(大钾钙)通道或KCNMA1，包括通过钙激活的离子通道，该离子通道的特征在于它们的钾离子(K+)通过细胞膜的大电导性。在普通情况中，开放maxi-K通道导致K+从细胞流出，这导致细胞膜超极化(跨细胞膜的电位降低)和细胞兴奋性降低(细胞将传递动作电位的概率降低)。
在实施方案中，治疗发作性疾病的方法包括向需要其的受试者施用maxi-K通道开放剂，以提供所述疾病的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，治疗发作性疾病的方法包括向需要其的受试者施用maxi-K通道开放剂，以提供受试者次日功能的改善。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本文公开内容所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
如本文使用的术语“约(about)”或“约(approximately)”意指在如本领域普通技术人员确定的特定值的可接受的误差范围内，这将部分地取决于值如何被测量或确定，即，测量系统的局限性。例如，根据本领域中的实践，“约”可以意指3个或多于3个标准偏差内。可选择地，“约”可以意指特定值的高达20％、高达10％、高达5％和/或高达1％的范围。可选择地，特别是关于生物系统或过程，该术语可以意指在值的数量级内，优选地在值的5倍内，并且更优选地在值的2倍内。
“改善”是指发作性疾病诸如癫痫、具有全身性强直性阵挛性发作的癫痫、具有肌阵挛性失神的癫痫、额叶癫痫、颞叶癫痫、Landau-Kleffner综合征、Rasmussen综合征、Dravet综合征、Doose综合征、CDKL5紊乱、婴儿痉挛(West综合征)、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、疫苗相关脑病、顽固性儿童癫痫(ICE)、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Rett综合征、Ohtahara综合征、CDKL5紊乱、儿童失神性癫痫、特发性震颤、急性反复性发作、良性Rolandic癫痫、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19小儿癫痫、药物戒断诱发的发作、酒精戒断诱发的发作、增加的发作活动或突破性发作(也称为连续性发作或丛集性发作)的治疗，所述治疗针对前述疾病的至少一种症状被度量。
“次日功能的改善”或“其中存在次日功能的改善”是指从过夜睡眠期醒来后的改善，其中施用maxi-K通道开放剂的有益效果适用于本文中的综合征或疾病的至少一种症状，并且在醒来后在一定时间段内，例如2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、24小时等，由受试者主观上或由观察者客观上可辨别。
“PK”是指药物代谢动力学谱。Cmax定义为在实验期间估计的最高的血浆药物浓度(ng/ml)。Tmax定义为估计的Cmax的时间(min)。AUC0-∞是从药物施用直至药物被清除的血浆药物浓度-时间曲线下的总面积(ng·hr/ml或μg·hr/ml)。曲线下的面积由清除率决定。清除率定义为每单位时间完全清除其药物含量的血液或血浆的体积(ml/min)。
“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”可以指以下：减轻或延迟可能罹患或易患疾病或状况但尚未经历或显示疾病或状况的临床或亚临床症状的受试者中疾病或状况的临床症状的出现。在某些实施方案中，“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”可以指预防可能罹患或易患疾病或状况但尚未经历或显示疾病或状况的临床或亚临床症状的受试者中疾病或状况的临床症状的出现。“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”还指抑制疾病或状况，例如，阻止或减少其发展或其至少一种临床或亚临床症状。“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”还指缓解疾病或状况，例如，引起疾病或状况或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退。对待治疗的受试者的益处可以是统计上显著的、数学上显著的或至少对受试者或和/或医师是可感知的。尽管如此，预防性(prophylactic)(预防性(preventive))和治疗性(therapeutic)(治愈性(curative))治疗是本文公开内容的两个独立的实施方案。
“药学上可接受的”是指“通常被认为是安全的”分子实体和组合物，例如，是生理上可耐受的并且当被施用至人类时通常不产生过敏或类似的不良反应，诸如胃部不适等。在实施方案中，该术语是指依照经受上市之前审查并且被FDA批准的根据联邦食品、药物和化妆品法案(Federal Food,Drug and Cosmetic Act)的第204(s)和409节的GRAS清单或相似清单、美国药典或另一种公认的药典，由联邦或州政府的管理机构批准的，用于在动物中并且更具体地在人类中使用的分子实体和组合物。
先前提及的“有效量”或“治疗有效量”还可以意指足以减轻所治疗的综合征、紊乱、疾病或状况的一种或更多种症状，或者以其他方式提供期望的药学和/或生理学效果的剂量。“有效量”或“治疗有效量”在本文中可以互换使用。
“与……共同施用”、“与……组合施用、“……的组合”或“与……一起施用”可以互换使用，并且意指两种或更多种剂在治疗过程中施用。剂可以在相同时间一起施用或在间隔的时间间隔单独施用。剂可以以单一剂型或以单独剂型被施用。
“需要其的受试者”可以包括已经被诊断具有发作性疾病的个体，所述发作性疾病诸如癫痫、具有全身性强直性阵挛性发作的癫痫、具有肌阵挛性失神的癫痫、额叶癫痫、颞叶癫痫、Landau-Kleffner综合征、Rasmussen综合征、Dravet综合征、Doose综合征、CDKL5紊乱、婴儿痉挛(West综合征)、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、疫苗相关脑病、顽固性儿童癫痫(ICE)、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Rett综合征、Ohtahara综合征、CDKL5紊乱、儿童失神性癫痫、特发性震颤、急性反复性发作、良性Rolandic癫痫、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19小儿癫痫、药物戒断诱发的发作、酒精戒断诱发的发作、增加的发作活动或突破性发作(也称为连续性发作或丛集性发作)。可以将方法向任何个体提供，包括例如，其中受试者是新生儿、婴儿、小儿受试者(6个月至12岁)、青少年受试者(年龄12-18岁)或成人(大于18岁)。受试者包括哺乳动物。
“前药”是指以无活性(或显著较低活性)形式向受试者施用的药学物质(药物)。在施用后，前药在体内(体内(in vivo))代谢为具有期望的药学活性的化合物。
“类似物”和“衍生物”可以互换使用，并且是指与母体化合物具有相同的核但可以在键级(bond order)、一个或更多个原子和/或原子基团的不存在或存在及其组合的方面与母体化合物不同的化合物。对映异构体是衍生物的实例。衍生物可以例如，在核上存在的一个或更多个取代基方面与母体化合物不同，所述取代基可以包括一个或更多个原子、官能团或亚结构。通常，可以设想衍生物至少在理论上经由化学和/或物理过程由母体化合物形成。
如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”是指本文定义的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱的盐来修饰。药学上可接受盐的实例包括但不限于与无机碱的无毒的碱加成盐。合适的无机碱诸如碱金属和碱土金属碱包括金属阳离子诸如钠、钾、镁、钙等。药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由母体化合物来合成。
在实施方案中，可以根据本公开内容使用的maxi-K通道开放剂包括3-苯基取代的吲哚酮衍生物，包括氟吲哚酮化合物和氯吲哚酮化合物。这样的maxi-K通道开放剂的实例包括美国专利第5,565,483号和第5,602,169号中描述的那些。
根据本公开内容用于使用的合适的氟吲哚酮包括(±)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮、(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮、(3R)-(-)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮、前述的任一种的药学上可接受的盐、以及前述的任何一种的组合。
根据本公开内容用于使用的合适的氯吲哚酮包括(±)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氯-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮、(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氯-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮、(3R)-(-)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氯-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮、前述的任一种的药学上可接受的盐、以及前述的任何一种的组合。
在实施方案中，治疗发作性疾病的方法包括向需要其的受试者施用有效量的至少一种氟吲哚酮、至少一种氯吲哚酮或其组合。在实施方案中，治疗发作性疾病的方法包括向需要其的受试者施用至少一种氟吲哚酮、至少一种氯吲哚酮或其组合，以提供所述疾病的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，治疗发作性疾病的方法包括向需要其的受试者施用至少一种氟吲哚酮、至少一种氯吲哚酮或其组合，以提供受试者次日功能的改善。
在实施方案中，maxi-K通道开放剂是(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮和/或其R-对映异构体(3R)-(-)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮。(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮的结构可以被表示如下：
(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮的R-对映异构体((3R)-(-)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮)的结构可以被表示如下：
在实施方案中，治疗发作性疾病的方法包括向需要其的受试者施用有效量的(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。在实施方案中，治疗发作性疾病的方法包括向需要其的受试者施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐，以提供所述疾病的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，治疗发作性疾病的方法包括向需要其的受试者施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐，以提供受试者次日功能的改善。
发作性疾病的实例包括癫痫、具有全身性强直性阵挛性发作的癫痫、具有肌阵挛性失神的癫痫、额叶癫痫、颞叶癫痫、Landau-Kleffner综合征、Rasmussen综合征、Dravet综合征、Doose综合征、CDKL5紊乱、婴儿痉挛(West综合征)、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、疫苗相关脑病、顽固性儿童癫痫(ICE)、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Rett综合征、Ohtahara综合征、CDKL5紊乱、儿童失神性癫痫、特发性震颤、急性反复性发作、良性Rolandic癫痫、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19小儿癫痫、药物戒断诱发的发作、酒精戒断诱发的发作、增加的发作活动或突破性发作(也称为连续性发作或丛集性发作)。在实施方案中，发作性疾病与1型钠通道蛋白α亚基(Scn1a)相关紊乱相关。
在实施方案中，发作性疾病是癫痫持续状态(SE)。SE的特征在于超过五分钟的癫痫发作或在五分钟时间段内多于一次癫痫发作，在各次之间患者不恢复正常。如果延迟治疗，SE可能是可以导致死亡的危险的情况。SE可以是惊厥性的、具有规律的手臂和腿的收缩和伸展的模式，或是非惊厥性的、具有相对较长的持续时间的患者的意识水平的变化，但没有由于发作活动造成的大规模肢体弯曲和伸展。惊厥性SE(CSE)可以被进一步分类为(a)强直性阵挛性SE、(b)强直性SE、(c)阵挛性SE、和(d)肌阵挛性SE。非惊厥性SE(NCSE)的特征在于异常的精神状态、无反应性、眼部运动异常、持续电描记发作和可能响应抗惊厥药。
在实施方案中，本文提供了用于治疗发作性疾病的方法，该方法包括向需要其的受试者施用有效量的maxi-K通道开放剂，其中受试者表现出发作性疾病的至少一种症状的改善。在实施方案中，治疗发作性疾病的方法包括向需要其的受试者施用至少一种氟吲哚酮、至少一种氯吲哚酮或其组合，其中受试者表现出所述疾病的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，治疗发作性疾病的方法包括向需要其的受试者施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐，其中受试者表现出所述疾病的一种或更多种症状的改善。
发作性疾病的症状可以包括但不限于涉及以下的发作性症状：共济失调、步态障碍、言语障碍、发声、认知功能受损、异常运动活动、临床发作、亚临床发作、张力减退、张力亢进、流口水和口部行为(mouthingbehavior)、先兆(aura)、重复性运动和异常感知。在实施方案中，所提供的方法和组合物可以减少或预防一种或更多种不同类型的发作。通常，发作可以包括重复性动作、异常感知及其组合。发作可以被分类为局灶性发作(也被称为部分发作)和全身性发作。局灶性发作仅影响脑的一侧，而全身性发作影响脑的两侧。具体类型的局灶性发作包括单纯型局灶性发作(simple focal seizure)、复杂型局灶性发作和继发性全身性发作。单纯型局灶性发作可以被限制或集中于特定的叶(例如，颞叶、额叶、顶叶或枕叶)。复杂型局灶性发作通常比单纯型局灶性发作影响一个半球(one hemisphere)的更大部分，但通常起源于颞叶或额叶。当局灶性发作从一侧(半球)扩散至脑的两侧时，发作被称为继发性全身性发作。具体类型的全身性发作包括失神(也被称为癫痫小发作)、强直性发作、失张力性发作、肌阵挛性发作、强直性阵挛性发作(也被称为癫痫大发作)和阵挛性发作。
在实施方案中，方法包括通过向需要其的受试者施用约0.05mg至约1500mg的(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐来治疗发作性疾病。在实施方案中，方法包括通过向需要其的受试者施用约0.07mg至约1000mg的(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐来治疗发作性疾病。在实施方案中，(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的量可以在0.001mg/天和1500mg/天之间，或0.05mg/kg/天至500mg/kg/天之间，以用于发作性疾病的治疗。例如，每日剂量可以是，例如，在约0.05至1500mg、0.05至1250mg、0.05至1000mg、0.05至750mg、0.05至500mg、0.05至450mg、0.05至300mg、0.05至250mg、0.05至200mg、0.05至175mg、0.05至150mg、0.05至125mg、0.05至100mg、0.05至75mg、0.05至50mg、0.05至30mg、0.05至25mg、0.05至20mg、0.05至15mg、0.05至10mg、0.05至5mg、0.05至1mg、0.1至1500mg、0.1至1250mg、0.1至1000mg、0.1至750mg、0.1至500mg、0.1至450mg、0.1至300mg、0.1至250mg、0.1至200mg、0.1至175mg、0.1至150mg、0.1至125mg、0.1至100mg、0.1至75mg、0.1至50mg、0.1至30mg、0.1至25mg、0.1至20mg、0.1至15mg、0.1至10mg、0.1至5mg、0.1至1mg、0.5至1500mg、0.5至1250mg、0.5至1000mg、0.5至750mg、0.5至500mg、0.5至450mg、0.5至300mg、0.5至250mg、0.5至200mg、0.5至175mg、0.5至150mg、0.5至125mg、0.5至100mg、0.5至75mg、0.5至50mg、0.5至30mg、0.5至25mg、0.5至20mg、0.5至15mg、0.5至10mg、0.5至5mg、0.5至1mg、1至1500mg、1至1000mg、1至500mg、1至300mg、1至250mg、1至200mg、1至175mg、1至150mg、1至125mg、1至100mg、1至75mg、1至50mg、1至30mg、1至25mg、1至20mg、1至15mg、1至10mg、1至5mg、5至1500mg、5至1000mg、5至500mg、5至300mg、5至250mg、5至200mg、5至175mg、5至150mg、5至125mg、5至100mg、5至75mg、5至50mg、5至30mg、5至25mg、5至20mg、5至15mg、5至10mg、10至1500mg、10至1000mg、10至500mg、10至300mg、10至250mg、10至200mg、10至175mg、10至150mg、10至125mg、10至100mg、10至75mg、10至50mg、10至30mg、10至25mg、10至20mg、10至15mg、15至1500mg、15至1000mg、15至500mg、15至300mg、15至250mg、15至200mg、15至175mg、15至150mg、15至125mg、15至100mg、15至75mg、15至50mg、15至30mg、15至25mg、15至20mg、20至1500mg、20至1000mg、20至500mg、20至300mg、20至250mg、20至200mg、20至175mg、20至150mg、20至125mg、20至100mg、20至75mg、20至50mg、20至30mg、20至25mg、25至1500mg、25至1000mg、25至500mg、25至300mg、25至250mg、25至200mg、25至175mg、25至150mg、25至125mg、25至100mg、25至75mg、25至50mg、25至30mg、30至1500mg、30至1000mg、30至500mg、30至300mg、30至250mg、30至200mg、30至175mg、30至150mg、30至125mg、30至100mg、30至75mg、30至50mg、35至1500mg、35至1000mg、35至500mg、35至300mg、35至250mg、35至200mg、35至175mg、35至150mg、35至125mg、35至100mg、35至75mg、35至50mg、40至1500mg、40至1000mg、40至500mg、40至300mg、40至250mg、40至200mg、40至175mg、40至150mg、40至125mg、40至100mg、40至75mg、40至50mg、50至1500mg、50至1000mg、50至500mg、50至300mg、50至250mg、50至200mg、50至175mg、50至150mg、50至125mg、50至100mg、50至75mg、75至1500mg、75至1000mg、75至500mg、75至300mg、75至250mg、75至200mg、75至175mg、75至150mg、75至125mg、75至100mg、100至1500mg、100至1000mg、100至500mg、100至300mg、100至250mg、100至200mg、100至175mg、100至150mg、100至125mg、125至1500mg、125至1000mg、125至500mg、125至300mg、125至250mg、125至200mg、125至175mg、125至150mg、150至1500mg、150至1000mg、150至500mg、150至300mg、150至250mg、150至200mg、150至175mg、175至1500mg、175至1000mg、175至500mg、175至300mg、175至250mg、175至200mg、200至1500mg、200至1000mg、200至500mg、200至300mg、200至250mg、250至1500mg、250至1000mg、250至500mg、250至300mg、7.5至15mg、2.5至5mg、1至5mg的范围内，实例为例如约0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、400mg和500mg的剂量。
在实施方案中，用于治疗发作性疾病的药物组合物可以包含(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐，其量为例如约0.01至500mg、0.1至500mg、0.1至450mg、0.1至300mg、0.1至250mg、0.1至200mg、0.1至175mg、0.1至150mg、0.1至125mg、0.1至100mg、0.1至75mg、0.1至50mg、0.1至30mg、0.1至25mg、0.1至20mg、0.1至15mg、0.1至10mg、0.1至5mg、0.1至1mg、0.5至500mg、0.5至450mg、0.5至300mg、0.5至250mg、0.5至200mg、0.5至175mg、0.5至150mg、0.5至125mg、0.5至100mg、0.5至75mg、0.5至50mg、0.5至30mg、0.5至25mg、0.5至20mg、0.5至15mg、0.5至10mg、0.5至5mg、0.5至1mg、1至500mg、1至450mg、1至300mg、1至250mg、1至200mg、1至175mg、1至150mg、1至125mg、1至100mg、1至75mg、1至50mg、1至30mg、1至25mg、1至20mg、1至15mg、1至10mg、1至5mg、5至500mg、5至450mg、5至300mg、5至250mg、5至200mg、5至175mg、5至150mg、5至125mg、5至100mg、5至75mg、5至50mg、5至30mg、5至25mg、5至20mg、5至15mg、5至10mg、10至500mg、10至450mg、10至300mg、10至250mg、10至200mg、10至175mg、10至150mg、10至125mg、10至100mg、10至75mg、10至50mg、10至30mg、10至25mg、10至20mg、10至15mg、15至500mg、15至450mg、15至300mg、15至250mg、15至200mg、15至175mg、15至150mg、15至125mg、15至100mg、15至75mg、15至50mg、15至30mg、15至25mg、15至20mg、20至500mg、20至450mg、20至300mg、20至250mg、20至200mg、20至175mg、20至150mg、20至125mg、20至100mg、20至75mg、20至50mg、20至30mg、20至25mg、25至500mg、25至450mg、25至300mg、25至250mg、25至200mg、25至175mg、25至150mg、25至125mg、25至100mg、25至80mg、25至75mg、25至50mg、25至30mg、30至500mg、30至450mg、30至300mg、30至250mg、30至200mg、30至175mg、30至150mg、30至125mg、30至100mg、30至75mg、30至50mg、40至500mg、40至450mg、40至400mg、40至250mg、40至200mg、40至175mg、40至150mg、40至125mg、40至100mg、40至75mg、40至50mg、50至500mg、50至450mg、50至300mg、50至250mg、50至200mg、50至175mg、50至150mg、50至125mg、50至100mg、50至75mg、75至500mg、75至450mg、75至300mg、75至250mg、75至200mg、75至175mg、75至150mg、75至125mg、75至100mg、100至500mg、100至450mg、100至300mg、100至250mg、100至200mg、100至175mg、100至150mg、100至125mg、125至500mg、125至450mg、125至300mg、125至250mg、125至200mg、125至175mg、125至150mg、150至500mg、150至450mg、150至300mg、150至250mg、150至200mg、200至500mg、200至450mg、200至300mg、200至250mg、250至500mg、250至450mg、250至300mg、300至500mg、300至450mg、300至400mg、300至350mg、350至500mg、350至450mg、350至400mg、400至500mg、400至450mg，实例为0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg。
合适的剂量可以每天一次、两次、三次或四次，每隔一天，每周一次或每月一次地施用至具有发作性疾病的受试者。在实施方案中，将(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐以1-50mg/施用的剂量每天两次(例如，早晨和傍晚)，或每天三次(例如，在早餐、午餐和晚餐)施用至具有发作性疾病的受试者。在实施方案中，将(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐以600mg/每天、550mg/每天、500mg/每天、450mg/每天、400mg/每天、350mg/每天、300mg/每天、250mg/每天、225mg/每天、200mg/每天、190mg/每天、180mg/每天、170mg/每天、160mg/每天、150mg/每天、140mg/每天、130mg/每天、120mg/每天、110mg/每天、100mg/每天、95mg/每天、90mg/每天、85mg/每天、80mg/每天、75mg/每天、70mg/每天、65mg/每天、60mg/每天、55mg/每天、50mg/每天、45mg/每天、40mg/每天、35mg/每天、30mg/每天、25mg/每天、20mg/每天、15mg/每天、10mg/每天、5mg/每天、4mg/每天、3mg/每天、3mg/每天、2mg/每天、1mg/每天以一个或更多个剂量施用至具有发作性疾病的受试者。在实施方案中，成人剂量可以是约0.05mg/天至500mg/天，并且可以增加至750mg/天。对于婴儿和儿童，剂量可以比对于成人的剂量低。在实施方案中，婴儿或小儿剂量可以是一次约0.1mg/天至50mg/天，或以2次、3次或4次分剂量。在实施方案中，小儿剂量可以是0.75mg/kg/天至1.5mg/kg/天。在实施方案中，受试者可以以低剂量开始并且剂量随时间递增。
在实施方案中，提供了治疗发作性疾病的方法，该方法包括向需要其的受试者施用包含(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中组合物在向受试者施用后提供持续多于1小时的疾病的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗发作性疾病的方法，该方法包括向需要其的受试者施用包含(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中组合物在向受试者施用后提供持续多于2小时的疾病的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗发作性疾病的方法，该方法包括向需要其的受试者施用包含(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中组合物在向受试者施用后提供持续多于3小时的疾病的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗发作性疾病的方法，该方法包括向需要其的受试者施用包含(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中组合物在向受试者施用后提供持续多于4小时的疾病的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗发作性疾病的方法，该方法包括向需要其的受试者施用包含(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中组合物在向受试者施用后提供持续多于6小时的疾病的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗发作性疾病的方法，该方法包括向需要其的受试者施用包含(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中组合物在向受试者施用后提供持续多于8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的疾病的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容，在向受试者施用药物组合物后提供持续12小时的至少一种症状的改善。在实施方案中，药物组合物提供了受试者的次日功能的改善。例如，药物组合物可以在施用及从过夜睡眠醒来后提供持续多于约例如2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的疾病的一种或更多种症状的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗发作性疾病的方法，所述方法包括在检测到即将发生发作的警告信号后，向需要其的受试者施用包含(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物，以减少或预防发作活动。
在实施方案中，本文描述的方法有效减少、延迟或预防发作性疾病的一种或更多种其他临床症状。例如，可以将包含(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的组合物对特定症状、药理学指标或生理学指标的效果与未治疗的受试者或该受试者的在治疗之前的状况进行比较。在实施方案中，在治疗之前测量受试者的症状、药理学指标和/或生理学指标，并且在治疗开始之后再测量一次或更多次。在实施方案中，对照是基于在不具有待治疗的疾病或状况的一个或更多个受试者(例如，健康受试者)中测量的症状、药理学指标或生理学指标确定的参考水平或平均值。在实施方案中，将治疗的效果与本领域技术人员的范围内的常规治疗进行比较。
本文的发作性疾病(例如，急性反复性发作、癫痫持续状态)的有效治疗可以通过在一定时间段之后与基线相比显示出症状的频率或严重性的降低(例如，多于10％、20％、30％、40％或50％)建立。例如，在1个月的基线阶段后，受试者可以在2个月的双盲阶段期间被随机分配(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐或安慰剂作为标准疗法的添加疗法(add-on therapy)。
主要结果度量可以包括对(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的响应者的百分比以及对安慰剂的响应者的百分比，响应者被定义为与基线相比，在双盲阶段的第二个月期间经历了至少10％至50％减少的症状。
在实施方案中，本文提供了治疗发作性疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐，其提供了体内血浆谱，其中在施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐后10小时，受试者的体内血浆谱降低了多于50％，并且该方法在受试者中提供了施用后持续多于10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗发作性疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐，其提供了体内血浆谱，其中在施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐后10小时，受试者的体内血浆谱降低了多于55％，并且该方法在受试者中提供了施用后持续多于10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗发作性疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐，其提供了体内血浆谱，其中在施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐后10小时，受试者的体内血浆谱降低了多于60％，并且该方法在受试者中提供了施用后持续多于10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗发作性疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐，其提供了体内血浆谱，其中在施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐后10小时，受试者的体内血浆谱降低了多于65％，并且该方法在受试者中提供了施用后持续多于10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗发作性疾病的方法，其中在施用药物组合物后约4小时，受试者体内单独或以任何组合的活性物质，例如(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的量少于施用剂量的约75％。在实施方案中，本文提供了方法，其中在施用药物组合物后约例如6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或20小时，受试者体内单独或以任何组合的(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的量少于约75％。
在实施方案中，本文提供了治疗发作性疾病的方法，其中在施用药物组合物后约4小时，受试者体内单独或以任何组合的活性物质，例如(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的量少于施用剂量的约80％。在实施方案中，本文提供了方法，其中在施用药物组合物后约例如6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或20小时，受试者体内单独或以任何组合的活性物质，例如(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的量少于施用剂量的约80％。
在实施方案中，本文提供了治疗发作性疾病的方法，其中在施用药物组合物后约4小时，受试者体内单独或以任何组合的活性物质，例如(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的量为在施用剂量的约65％至约85％之间。在实施方案中，在施用药物组合物后约例如6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或20小时，受试者体内单独或以任何组合的活性物质，例如(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的量为在施用剂量的约65％至约85％之间。
在实施方案中，本文描述的药物组合物可以每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每隔一天施用。在实施方案中，本文描述的药物组合物可以通过连续输注来施用。在实施方案中，本文描述的药物组合物在早晨被提供给受试者。在实施方案中，本文描述的药物组合物在傍晚被提供给受试者。在实施方案中，本文描述的药物组合物在傍晚被提供给受试者一次，并在早晨被提供给受试者一次。在实施方案中，本文描述的药物组合物在早晨被提供给受试者一次，在下午被提供给受试者一次，并在傍晚被提供给受试者一次。
除了以上描述的输注方法以外，合适的施用方法包括口服、经颊、舌下、直肠、局部、鼻内、阴道、肠胃外、其组合等。
在实施方案中，如先前提及的，本文的药物组合物可以以常规的释放或修改的释放谱来提供。药物组合物可以使用包括被认为安全且有效的材料的药学上可接受的“载体”来制备。“载体”包括药物制剂中存在的除了一种或更多种活性成分以外的所有组分。术语“载体”包括但不限于稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、填料和包衣组合物。本领域技术人员熟悉这样的药物载体和使用这样的载体混合(compounding)药物组合物的方法。
在实施方案中，本文的药物组合物是提供修改的释放谱的修改的释放剂型。修改的释放谱可以显示出立即释放、延迟释放或延长释放谱。常规(或未修改)的释放口服剂型，诸如片剂、胶囊、栓剂、糖浆剂、溶液和悬浮液，通常在片剂、胶囊壳或栓剂溶解时，或者在糖浆剂、溶液和悬浮液的情况中，当其被吞咽时，将药物释放到口、胃或肠中。来自修改的释放(MR)剂型的药物释放的模式被有意地从常规剂型的药物释放的模式改变，以实现期望的治疗目标和/或更佳的患者依从性。MR药物产品的类型包括提供立即释放的口腔崩解剂型(ODDF)、延长释放剂型、延迟释放剂型(例如，肠溶包衣的)和脉冲释放剂型。
ODDF是包含药物物质或活性成分的固体剂型，当被放置在舌上时通常在几秒内快速崩解。ODDF的崩解时间通常在从一秒或两秒至约一分钟的范围内。ODDF被设计成在接触唾液时快速崩解或溶解。这种施用模式对可能有吞咽片剂困难的人是有益的，无论该困难本质上是来自身体虚弱还是精神疾病。具有发作性疾病的受试者可能表现出这样的行为。ODDF可以通过粘膜向血流提供药物快速递送，导致作用的快速开始。ODDF的实例包括口腔崩解片剂、胶囊和快速溶解的膜和薄片。
延长释放剂型(ERDF)具有延长释放谱，并且是与常规剂型例如溶液或未修改的释放剂型呈现的释放谱相比允许减少给药频率的那些剂型。ERDF提供了药物作用的持续时间。提供延长释放谱的合适的制剂在本领域技术人员的范围内。例如，包衣的缓慢释放珠或颗粒(“珠”和“颗粒”在本文中可互换使用)，其中(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐被应用至珠，例如confectioners极品珠(nonpareil bead)，并且然后用常规释放减速材料(releaseretarding material)诸如蜡、肠溶包衣等来包衣。在实施方案中，可以形成其中(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐与材料混合，以提供药物从其释放出(leach out)的团块的珠。在实施方案中，珠可以被设计成通过改变包衣或团块的特征，例如厚度、孔隙率、使用不同的材料等，来提供不同的释放速率。具有不同的释放速率的珠可以组合成单一剂型，以提供可变的或连续的释放。珠可以被包含在胶囊中或压缩成片剂。
在实施方案中，本文的修改的剂型包括具有延迟释放谱的延迟释放剂型。延迟释放剂型可以包括延迟释放片剂或延迟释放胶囊。延迟释放片剂是固体剂型，其在施用后一定时间而非立即释放一种药物(或更多种药物)，诸如(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。延迟释放胶囊是固体剂型，其中药物被包封在由合适形式的明胶制成的硬或软的可溶容器中，并且其在施用后一定时间而非立即释放一种药物(或更多种药物)。例如，肠溶包衣片剂、胶囊、颗粒和珠是延迟释放剂型的周知的实例。肠溶包衣片剂、胶囊和颗粒及珠通过胃并在肠内释放药物。在实施方案中，延迟释放片剂是包含药物颗粒的聚集体的固体剂型，该药物颗粒的聚集体在施用后一定时间而非立即释放一种药物(或更多种药物)。在实施方案中，药物颗粒的聚集体被延迟药物释放的包衣覆盖。在实施方案中，延迟释放胶囊是包含药物颗粒的聚集体的固体剂型，该药物颗粒的聚集体在施用后一定时间而非立即释放一种药物(或更多种药物)。在实施方案中，药物颗粒的聚集体被延迟药物释放的包衣覆盖。
延迟释放剂型在本领域技术人员的范围内。例如，包衣的延迟释放珠或颗粒，其中(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐被应用至珠，例如confectioners极品珠，并且然后用常规释放延迟材料诸如蜡、肠溶包衣等来包衣。在实施方案中，可以形成其中(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐与材料混合，以提供药物从其释放出的团块的珠。在实施方案中，珠可以被设计成通过改变包衣或团块的特征，例如厚度、孔隙率、使用不同的材料等，来提供不同的释放速率。在实施方案中，(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的肠溶包衣颗粒可以被包含在肠溶包衣胶囊或片剂中，该肠溶包衣胶囊或片剂在小肠中释放颗粒。在实施方案中，颗粒具有保持完整直到包衣颗粒至少到达回肠并然后在结肠中提供药物的延迟释放的包衣。合适的肠溶包衣材料是本领域熟知的，例如，包衣，诸如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯聚合物以及其他。颗粒可以被包含在胶囊中或压缩成片剂。
在实施方案中，(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐被掺入到提供延迟释放谱的多孔惰性载体中。在实施方案中，多孔惰性载体包含通道或通路，药物从这些通道或通路扩散到周围的流体中。在实施方案中，(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐被掺入到离子交换树脂中，以提供延迟释放谱。延迟作用可能由药物-树脂复合物接触胃肠液和离子成分在其中溶解时药物从树脂中的预定的释放速率造成。在实施方案中，膜被用于控制从含有药物的储库中的释放速率。在实施方案中，液体制剂也可以被用于提供延迟释放谱。例如，由遍及颗粒在其中是不可溶的液相分散的固体颗粒组成的液体制剂。悬浮液被配制成与作为常规剂型(例如，作为溶液或立即释放药物的常规固体剂型)存在的药物相比，至少允许给药频率减少。例如，离子交换树脂成分或微珠的悬浮液。
在实施方案中，本文描述的药物组合物适用于肠胃外施用，包括例如肌内(i.m.)、静脉内(i.v.)、皮下(s.c.)，腹膜内(i.p.)或鞘内(i.t.)。肠胃外组合物必须是无菌的，用于通过注射、输注或植入到身体内施用，并且可以被包装于单剂量容器或多剂量容器中。在实施方案中，用于向受试者肠胃外施用的液体药物组合物包括处于以上描述的各个量中的任一个的活性物质，例如(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物被配制为总体积为约例如10ml、20ml、25ml、50ml、100ml、200ml、250ml或500ml。在实施方案中，组合物被包含在袋、玻璃小瓶(glass vial)、塑料小瓶或瓶(bottle)中。
在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物包括以上描述的各个量的(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物包括约0.05mg至约500mg活性物质，例如(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。在实施方案中，用于向受试者肠胃外施用的药物组合物包括处于约0.005mg/ml至约500mg/ml的各个浓度的活性物质，例如(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物包括处于例如约0.05mg/ml至约50mg/ml、约0.1mg/ml至约50mg/ml、约0.1mg/ml至约10mg/ml、约0.05mg/ml至约25mg/ml、约0.05mg/ml至约10mg/ml、约0.05mg/ml至约5mg/ml、或约0.05mg/ml至约1mg/ml的各个浓度的活性物质，例如(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物包括处于例如约0.05mg/ml至约15mg/ml、约0.5mg/ml至约10mg/ml、约0.25mg/ml至约5mg/ml、约0.5mg/ml至约7mg/ml、约1mg/ml至约10mg/ml、约5mg/ml至约10mg/ml、或约5mg/ml至约15mg/ml的各个浓度的活性物质，例如(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，提供了用于肠胃外施用的药物组合物，其中药物组合物是稳定的持续至少6个月。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物显示出活性物质，例如(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的不多于约5％的降低，持续至少例如3个月或6个月。在实施方案中，(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的量以不多于约例如2.5％、1％、0.5％或0.1％降解。在实施方案中，降解少于约例如5％、2.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％，持续至少6个月。
在实施方案中，提供了用于肠胃外施用的药物组合物，其中药物组合物保持可溶。在实施方案中，提供了稳定、可溶、局部部位相容和/或可即用(ready-to-use)的用于肠胃外施用的药物组合物。在实施方案中，本文的药物组合物可即用用于向需要其的受试者直接施用。
本文提供的用于肠胃外施用的药物组合物可以包括一种或更多种赋形剂，例如溶剂、溶解度增强剂、悬浮剂、缓冲剂、等渗剂、稳定剂或抗微生物防腐剂。当被使用时，肠胃外组合物的赋形剂将不会不利地影响组合物中使用的(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的稳定性、生物利用度、安全性和/或效力。因此，提供了肠胃外组合物，其中不存在剂型的任何组分之间的不相容性。
在实施方案中，包括(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的肠胃外组合物包括稳定量的至少一种赋形剂。例如，赋形剂可以选自由以下组成的组：缓冲剂、增溶剂、张度剂(tonicity agent)、抗氧化剂、螯合剂、抗微生物剂和防腐剂。本领域技术人员将理解，赋形剂可以具有多于一种功能并且可以被分类到一个或更多个定义的组中。
在实施方案中，肠胃外组合物包括(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐和赋形剂，其中赋形剂以少于约例如10％、5％、2.5％、1％、或0.5％的重量百分比(w/v)存在。在实施方案中，赋形剂以约例如1.0％至10％、10％至25％、15％至35％、0.5％至5％、0.001％至1％、0.01％至1％、0.1％至1％、或0.5％至1％之间的重量百分比存在。在实施方案中，赋形剂以约例如0.001％至1％、0.01％至1％、1.0％至5％、10％至15％、或1％至15％之间的重量百分比存在。
在实施方案中，肠胃外组合物可以按需要来施用，例如，取决于受试者的需要，每天一次、两次、三次或四次或更多次，或连续施用。
在实施方案中，提供了活性物质例如(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的肠胃外组合物，其中组合物的pH在约4.0至约8.0之间。在实施方案中，组合物的pH在例如约5.0至约8.0、约6.0至约8.0、约6.5至约8.0之间。在实施方案中，组合物的pH在例如约6.5至约7.5、约7.0至约7.8、约7.2至约7.8、或约7.3至约7.6之间。在实施方案中，水溶液的pH是例如约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.7、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4或约8.6。
在实施方案中，本文提供了治疗发作性疾病的方法，所述方法包括以本文描述的各个量向需要其的受试者施用包括活性物质，例如(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中组合物提供具有小于约800ng/ml的Cmax的体内血浆谱。在实施方案中，组合物在向受试者施用后提供持续多于6小时的改善。
在实施方案中，包括(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物提供了具有小于约例如2000ng/ml、1000ng/ml、850ng/ml、800ng/ml、750ng/ml、700ng/ml、650ng/ml、600ng/ml、550ng/ml、450ng/ml、400ng/ml、350ng/ml、或300ng/ml的Cmax的体内血浆谱，并且其中组合物提供了受试者的次日功能的改善。在实施方案中，药物组合物提供了具有小于约例如250ng/ml、200ng/ml、150ng/ml或100ng/ml的Cmax的体内血浆谱，并且其中组合物提供了受试者的次日功能的改善。在实施方案中，药物组合物在施用后提供持续多于6小时的本文的疾病的一种或更多种症状的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗发作性疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用包含(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中组合物提供了具有小于约900ng·hr/ml的AUC0-∞的连续的体内血浆谱。在实施方案中，药物组合物提供了受试者的次日功能的改善。在实施方案中，组合物提供了具有小于约例如850ng·hr/ml、800ng·hr/ml、750ng·hr/ml或700ng·hr/ml的AUC0-∞的体内血浆谱，并且其中药物组合物提供了受试者的次日功能的改善。在实施方案中，组合物在施用后提供了持续多于6小时的本文的疾病的一种或更多种症状的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗发作性疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用包含活性物质，例如(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中药物组合物提供了具有小于约例如650ng·hr/ml、600ng·hr/ml、550ng·hr/ml、500ng·hr/ml或450ng·hr/ml的AUC0-∞的体内血浆谱。在实施方案中，组合物提供了具有小于约例如400ng·hr/ml、350ng·hr/ml、300ng·hr/ml、250ng·hr/ml或200ng·hr/ml的AUC0-∞的体内血浆谱。在实施方案中，药物组合物提供了具有小于约例如180ng·hr/ml、150ng·hr/ml、100ng·hr/ml、75ng·hr/ml或50ng·hr/ml的AUC0-∞的体内血浆谱。在实施方案中，在向受试者施用组合物后，药物组合物在施用后提供持续多于例如4小时、6小时、8小时、10小时或12小时的受试者的次日功能的改善。
在实施方案中，药物组合物的Tmax少于3小时。在实施方案中，药物组合物的Tmax少于2.5小时。在实施方案中，药物组合物的Tmax少于2小时。在实施方案中，药物组合物的Tmax少于1.5小时。在实施方案中，药物组合物的Tmax少于1小时。在实施方案中，药物组合物的Tmax少于0.5小时。在实施方案中，药物组合物的Tmax少于0.25小时。在实施方案中，药物组合物的Tmax少于0.2小时。在实施方案中，药物组合物的Tmax少于0.1小时。
在实施方案中，药物组合物在向需要其的受试者施用的前20分钟内提供了至少约80％的溶出度。在实施方案中，药物组合物在向需要其的受试者施用的前20分钟内提供了至少约例如85％、90％或95％的溶出度。在实施方案中，药物组合物在向需要其的受试者施用的前10分钟内提供了至少80％的溶出度。
在实施方案中，在向受试者施用后提供持续多于8小时的发作性疾病的至少一种症状的改善。在实施方案中，在向受试者施用后提供持续多于约例如10小时、12小时、15小时、18小时、20小时、24小时、30小时、36小时、42小时或48小时的改善。
在实施方案中，药物组合物在傍晚被提供给受试者一次，并在早晨被提供给受试者一次。在实施方案中，在24小时时间段内向受试者施用的(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的总量是本文描述的各个量中的任何一个。
在实施方案中，药物组合物可以以常规的释放或修改的释放谱来提供。药物组合物可以以一次提供或以由时间间隔例如1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时等分开的多于一个剂量来提供。在其他实施方案中，可以提供具有不同药物释放谱的多于一种药物组合物，以产生两相释放谱，所述药物组合物包括(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。例如，可以提供具有立即释放谱的第一药物组合物例如ODDF、肠胃外等，并且第二药物组合物可以提供延长释放谱。在实施方案中，第一和第二药物组合物中的一种或两种可以提供具有延长释放谱或延迟释放谱。这样的组合物可以作为脉冲制剂、多层片剂或包含片剂、珠、颗粒等的胶囊来提供。在实施方案中，第一药物组合物是立即释放组合物。在实施方案中，第二药物组合物是立即释放组合物。在实施方案中，第一和第二药物组合物作为单独的立即释放组合物例如膜、片剂或胶囊来提供。在实施方案中，第一和第二药物组合物相隔12小时来提供。
应当理解，本文提供的(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的剂量的量适用于本文描述的所有剂型，包括常规剂型、修改的剂型、具有不同释放谱的任何第一和第二药物组合物以及本文描述的肠胃外制剂。本领域技术人员将根据标准诸如剂型、施用途径、受试者耐受性、效力、治疗目标和治疗益处等以及其他药学上可接受的标准来确定适当的量。
利用具有maxi-K通道开放剂诸如(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐或其对映异构体的多于一种药物组合物、具有不同释放谱的不同药物组合物的组合疗法可以包括将活性剂以相同掺合物或以单独掺合物一起施用。
在实施方案中，受试者可以以低剂量的治疗剂开始并且剂量递增。以这种方式，可以确定药物在受试者中是否被良好地耐受。用于儿童的剂量可以比用于成人的剂量低。
虽然以上公开内容集中于利用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮的实施方案，应理解，本文描述的相同的剂量的量、用途、方法、剂型等同样适用于任何其他maxi-K通道开放剂，诸如以上描述的的氟-吲哚酮和氯-吲哚酮化合物，包括(3R)-(-)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮、(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氯-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮、(3R)-(-)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氯-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮，前述中的任一种的药学上可接受的盐，前述中的任一种的前药，其组合等。
实施例
本文提供的实施例仅被包括用于增加本文的公开内容，并且不应当被认为是在任何方面进行限制。
实施例1
(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮在具有癫痫持续状态的小儿受试者中的效力的前瞻性评估
本研究被设计为确定(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮是否导致癫痫持续状态的一种或更多种症状的改善。癫痫是儿童时期中最常见的严重神经紊乱之一。需要具有新作用机制的药物来尝试解决具有癫痫持续状态的受试者的发作控制的未被满足的临床需求。此外，本研究的目的是评估(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮作为具有癫痫持续状态的受试者的治疗的安全性和耐受性。
(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐将以从0.25mg、0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、25mg、50mg和100mg的范围的量作为50mL静脉内(IV)短期输注溶液在15分钟内(输注速率200mL/h)静脉内施用至小儿受试者(3个月至16岁)。在初始剂量后10分钟内发作未停止或发作复发的受试者可以在初始剂量后不早于10分钟接受相同量的(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮注射。发作在初始剂量后10分钟内停止、但随后复发(在12小时内复发)的受试者可以接受相同量的(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮注射；本研究中将允许总计2个剂量。
入选标准：
·具有癫痫持续状态或反复性癫痫持续状态/丛集性发作的受试者，所述受试者具有可以基于运动症状通过研究者的视觉观察来评估的发作，或者具有可以通过EEG来评估的发作。
·具有癫痫持续状态、伴有持续5分钟或更长时间的全身性发作、部分发作或继发性全身性发作的受试者。
·具有反复性癫痫持续状态/丛集性发作、伴有1小时内不少于3次连续的全身性发作、部分发作或继发性全身性发作的发作性症状的受试者。
·年龄不小于3个月的受试者(对于本研究而言，任一性别均有资格)。主要结果度量：
·具有临床益处的参与者的百分比。[时间范围(time frame)：30分钟]
·初始剂量后10分钟内初始发作停止并且初始剂量完成后至少30分钟持续无发作的参与者的百分比(响应者率)。
次要结果度量：
·施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(初始剂量或第二剂量[距初始剂量10至30分钟内])后10分钟内初始发作停止并且至少30分钟持续无发作的参与者的百分比。[时间范围：1小时]
·施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(仅初始剂量)后10分钟内发作停止并且给药后至少12小时持续无发作的参与者的百分比。[时间范围：12小时]
·施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(初始剂量或第二剂量[距初始剂量10至30分钟内])后10分钟内发作停止并且给药后至少12小时持续无发作的参与者的百分比。[时间范围：12小时]
·施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(仅初始剂量)后10分钟内发作停止并且给药后至少24小时持续无发作的参与者的百分比。[时间范围：24小时]
·施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(初始剂量或第二剂量[距初始剂量10至30分钟内])后10分钟内发作停止并且给药后至少24小时持续无发作的参与者的百分比。[时间范围：24小时]
·从施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(仅初始剂量)至发作消退的时间。[时间范围：24小时]
·从施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(初始剂量或第二剂量)至发作消退的时间。[时间范围：24小时]
·从施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(仅初始剂量，24小时内)后发作消退至复发的时间。[时间范围：24小时]
·从施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(初始剂量或第二剂量，24小时内)后发作消退至复发的时间。[时间范围：24小时]
实施例2
(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮在具有癫痫持续状态的成人受试者中的效力的前瞻性评估
本研究被设计为确定(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮是否导致成人的癫痫持续状态的一种或更多种症状的改善。此外，本研究的目的是评估(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮作为具有癫痫持续状态的受试者的治疗的安全性和耐受性。
(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐将以从0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.4mg/kg、0.6mg/kg、0.8mg/kg、1mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg和2mg/kg的范围的量作为50mL静脉内(IV)短期输注溶液在15分钟内(输注速率200mL/h)向成人受试者(年龄大于16岁)静脉内施用。在初始剂量后10分钟内发作未停止或发作复发的受试者可以在初始剂量后不早于10分钟接受相同量的(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮注射。发作在初始剂量后10分钟内停止、但随后复发(在12小时内复发)的受试者可以接受相同量的(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮注射；本研究中将允许总计2个剂量。入选标准：
·具有癫痫持续状态或反复性癫痫持续状态/丛集性发作的受试者，所述受试者具有可以基于运动症状通过研究者的视觉观察来评估的发作，或者具有可以通过EEG来评估的发作。
·具有癫痫持续状态、伴有持续5分钟或更长时间的全身性发作、部分发作或继发性全身性发作的受试者。
·具有反复性癫痫持续状态/丛集性发作、伴有1小时内不少于3次连续的全身性发作、部分发作或继发性全身性发作的发作性症状的受试者。
·对于本研究而言，任一性别均有资格。
主要结果度量：
·具有临床益处的参与者的百分比。[时间范围：30分钟]
·初始剂量后10分钟内初始发作停止并且初始剂量完成后至少30分钟持续无发作的参与者的百分比(响应者率)。
次要结果度量：
·施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(初始剂量或第二剂量[距初始剂量10至30分钟内])后10分钟内初始发作停止并且至少30分钟持续无发作的参与者的百分比。[时间范围：1小时]
·施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(仅初始剂量)后10分钟内发作停止并且给药后至少12小时持续无发作的参与者的百分比。[时间范围：12小时]
·施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(初始剂量或第二剂量[距初始剂量10至30分钟内])后10分钟内发作停止并且给药后至少12小时持续无发作的参与者的百分比。[时间范围：12小时]
·施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(仅初始剂量)后10分钟内发作停止并且给药后至少24小时持续无发作的参与者的百分比。[时间范围：24小时]
·施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(初始剂量或第二剂量[距初始剂量10至30分钟内])后10分钟内发作停止并且给药后至少24小时持续无发作的参与者的百分比。[时间范围：24小时]
·从施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(仅初始剂量)至发作消退的时间。[时间范围：24小时]
·从施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(初始剂量或第二剂量)至发作消退的时间。[时间范围：24小时]
·从施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(仅初始剂量，24小时内)后发作消退至复发的时间。[时间范围：24小时]
·从施用(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(初始剂量或第二剂量，24小时内)后发作消退至复发的时间。[时间范围：24小时]
应当理解，本文提供的实例和实施方案是示例性实例的实施方案。本领域技术人员将设想出与本文公开内容的范围一致的实例和实施方案的各种修改。这样的修改意图被权利要求涵盖。

Claims (19)

1.一种治疗发作性疾病的方法，所述方法包括以从0.05mg至1500mg的量将maxi-K通道开放剂或其药学上可接受的盐施用至具有发作性疾病的受试者。
2.根据权利要求1所述的治疗发作性疾病的方法，其中所述maxi-K通道开放剂选自由以下组成的组：氟吲哚酮化合物和氯吲哚酮化合物。
3.根据权利要求2所述的治疗发作性疾病的方法，其中所述氟吲哚酮选自由以下组成的组：(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐、(3R)-(-)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐及其组合。
4.根据权利要求2所述的治疗发作性疾病的方法，其中所述氯吲哚酮选自由以下组成的组：(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氯-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐、(3R)-(-)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氯-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐及其组合。
5.根据权利要求3所述的治疗发作性疾病的方法，其中向所述受试者施用从0.1mg至200mg的(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求3所述的治疗发作性疾病的方法，其中向所述受试者施用从5mg至150mg的(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求3所述的治疗发作性疾病的方法，其中在24小时时间段内向所述受试者施用的(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的总量为在0.05mg和600mg之间。
8.根据权利要求3所述的治疗发作性疾病的方法，其中(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐每天一至四次被施用至所述受试者。
9.根据权利要求1所述的治疗发作性疾病的方法，其中施用经由选自由以下组成的组的途径来实现：口服、经颊、舌下、直肠、局部、鼻内、阴道和肠胃外。
10.根据权利要求1所述的治疗发作性疾病的方法，其中所述发作性疾病选自由以下组成的组：癫痫、具有全身性强直性阵挛性发作的癫痫、具有肌阵挛性失神的癫痫、额叶癫痫、颞叶癫痫、Landau-Kleffner综合征、Rasmussen综合征、Dravet综合征、Doose综合征、CDKL5紊乱、婴儿痉挛(West综合征)、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、疫苗相关脑病、顽固性儿童癫痫(ICE)、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Rett综合征、Ohtahara综合征、CDKL5紊乱、儿童失神性癫痫、特发性震颤、急性反复性发作、良性Rolandic癫痫、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19小儿癫痫、药物戒断诱发的发作、酒精戒断诱发的发作、增加的发作活动和突破性发作。
11.根据权利要求1所述的治疗发作性疾病的方法，其中所述方法提供了选自由以下组成的组的至少一种症状的改善：共济失调、步态障碍、言语障碍、发声、认知功能受损、异常运动活动、临床发作、亚临床发作、张力减退、张力亢进、流口水、口部行为、先兆、惊厥、重复性运动、异常感知、发作的频率和发作的严重程度。
12.一种治疗发作性疾病的方法，所述方法包括以从0.05mg至1500mg的量将(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐施用至具有发作性疾病的受试者。
13.根据权利要求12所述的治疗发作性疾病的方法，其中向所述受试者施用从0.1mg至200mg的(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求12所述的治疗发作性疾病的方法，其中向所述受试者施用从5mg至150mg的(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求12所述的治疗发作性疾病的方法，其中在24小时时间段内向所述受试者施用的(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐的总量为在0.05mg和600mg之间。
16.根据权利要求12所述的治疗发作性疾病的方法，其中(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐每天一至四次被施用。
17.根据权利要求12所述的治疗发作性疾病的方法，其中施用经由选自由以下组成的组的途径来实现：口服、经颊、舌下、直肠、局部、鼻内、阴道和肠胃外。
18.根据权利要求12所述的治疗发作性疾病的方法，其中所述发作性疾病选自由以下组成的组：癫痫、具有全身性强直性阵挛性发作的癫痫、具有肌阵挛性失神的癫痫、额叶癫痫、颞叶癫痫、Landau-Kleffner综合征、Rasmussen综合征、Dravet综合征、Doose综合征、CDKL5紊乱、婴儿痉挛(West综合征)、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、疫苗相关脑病、顽固性儿童癫痫(ICE)、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Rett综合征、Ohtahara综合征、CDKL5紊乱、儿童失神性癫痫、特发性震颤、急性反复性发作、良性Rolandic癫痫、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19小儿癫痫、药物戒断诱发的发作、酒精戒断诱发的发作、增加的发作活动和突破性发作。
19.根据权利要求12所述的治疗发作性疾病的方法，其中所述方法提供了选自由以下组成的组的至少一种症状的改善：共济失调、步态障碍、言语障碍、发声、认知功能受损、异常运动活动、临床发作、亚临床发作、张力减退、张力亢进、流口水、口部行为、先兆、惊厥、重复性运动、异常感知、发作的频率和发作的严重程度。
CN201880027363.0A 2017-02-24 2018-02-26 治疗发作性疾病的方法 Pending CN110545809A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762463191P 2017-02-24 2017-02-24
US62/463,191 2017-02-24
PCT/US2018/019689 WO2018157046A1 (en) 2017-02-24 2018-02-26 Methods of treating seizure disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110545809A true CN110545809A (zh) 2019-12-06

Family

ID=63245519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880027363.0A Pending CN110545809A (zh) 2017-02-24 2018-02-26 治疗发作性疾病的方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10265300B2 (zh)
EP (1) EP3585380A4 (zh)
JP (1) JP2020508328A (zh)
KR (1) KR20190119602A (zh)
CN (1) CN110545809A (zh)
AU (1) AU2018225758A1 (zh)
CA (1) CA3054315A1 (zh)
IL (1) IL268504A (zh)
MX (1) MX2019009985A (zh)
WO (1) WO2018157046A1 (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002000217A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-03 Neurosearch A/S Use of 3-substituted oxindole derivatives as kcnq potassium channel modulators
WO2002030868A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Selective maxi-k- potassium channel openers functional under conditions of high intracellular calcium concentration, methods and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5565483A (en) 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
KR20010077838A (ko) * 1998-01-29 2001-08-20 스티븐 비. 데이비스 1,3,4-옥사디아졸론의 유도체
ES2222831B2 (es) * 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de principio activo que comprende un compuesto 2,5-dihidroxibencenosulfonico y un modulador de los canales de k+.
US8575112B2 (en) * 2009-09-18 2013-11-05 University Of Houston System Small peptide modulators of potassium channel trafficking
EP2540295A1 (en) 2011-06-27 2013-01-02 Centre national de la recherche scientifique Compositions for the treatment of Fragile X syndrome
GB201502412D0 (en) * 2015-02-13 2015-04-01 Canbex Therapeutics Ltd Therapeutic use
US9682069B2 (en) 2015-07-17 2017-06-20 Ovid Therapeutics Inc Methods of treating Dravet syndrome

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002000217A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-03 Neurosearch A/S Use of 3-substituted oxindole derivatives as kcnq potassium channel modulators
WO2002030868A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Selective maxi-k- potassium channel openers functional under conditions of high intracellular calcium concentration, methods and uses thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BETTY HÉBERT: "Rescue of fragile X syndrome phenotypes in Fmr1 KO mice by a BKCa channel opener molecule", 《ORPHANET JOURNAL OF RARE DISEASES》 *
PROSPER N"GOUEMO: "Targeting BK (big potassium) Channels in Epilepsy", 《EXPERT OPIN THER TARGETS》 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190119602A (ko) 2019-10-22
US20180243266A1 (en) 2018-08-30
CA3054315A1 (en) 2018-08-30
WO2018157046A1 (en) 2018-08-30
EP3585380A4 (en) 2020-11-11
IL268504A (en) 2019-09-26
EP3585380A1 (en) 2020-01-01
MX2019009985A (es) 2019-10-09
JP2020508328A (ja) 2020-03-19
US10265300B2 (en) 2019-04-23
AU2018225758A1 (en) 2019-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200113882A1 (en) Use of 4-Aminopyridine to Improve Neuro-Cognitive and/or Neuro-Psychiatric Impairment in Patients with Demyelinating and Other Nervous System Conditions
ES2930899T3 (es) Monohidrato de gaboxadol en el tratamiento del tinnitus
EP2635269B1 (en) A combination composition
US11607389B2 (en) Delayed release deferiprone tablets and methods of using the same
CN115776894A (zh) T型钙通道调节剂的使用方法
CN114728012A (zh) 用于治疗癫痫持续状态的加奈索酮
TW201125562A (en) Sustained release fampridine treatment in patients with multiple sclerosis
CN110545809A (zh) 治疗发作性疾病的方法
KR20150058159A (ko) 바클로펜 및 아캄프로세이트 기반 황반 변성 장애의 치료
RU2471478C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения алкоголизма, наркомании и токсикомании с улучшенным профилем высвобождения налтрексона
CN113423399A (zh) 加波沙朵用于治疗非24小时睡眠-觉醒障碍的用途
NZ787785A (en) Delayed release deferiprone tablets and methods of using the same
EA042135B1 (ru) Таблетка деферипрона с отсроченным высвобождением и способ ее изготовления

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40017808

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20191206