CN115776894A - T型钙通道调节剂的使用方法 - Google Patents
T型钙通道调节剂的使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115776894A CN115776894A CN202180046763.8A CN202180046763A CN115776894A CN 115776894 A CN115776894 A CN 115776894A CN 202180046763 A CN202180046763 A CN 202180046763A CN 115776894 A CN115776894 A CN 115776894A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dose
- compound
- subject
- period
- time
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 161
- 108090000030 T-Type Calcium Channels Proteins 0.000 title claims abstract description 47
- 102000003691 T-Type Calcium Channels Human genes 0.000 title claims abstract description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 102
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 88
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims abstract description 83
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 56
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 claims abstract description 54
- 208000002877 Epileptic Syndromes Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 208000024658 Epilepsy syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 claims abstract description 26
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 433
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 178
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 116
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 104
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 66
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 58
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims description 54
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 42
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 37
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 22
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 17
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 abstract description 36
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 abstract description 35
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 abstract description 14
- 206010071082 Juvenile myoclonic epilepsy Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000034287 idiopathic generalized susceptibility to 7 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 9
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 abstract description 7
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 71
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 69
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 60
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 42
- -1 which is Chemical class 0.000 description 40
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 38
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 34
- 230000037053 non-rapid eye movement Effects 0.000 description 28
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 28
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 28
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 27
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 26
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 26
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 26
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 24
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 24
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 22
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 22
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 21
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 21
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 20
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 20
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 18
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 16
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 16
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 16
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 16
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 101000631760 Homo sapiens Sodium channel protein type 1 subunit alpha Proteins 0.000 description 14
- 101000684826 Homo sapiens Sodium channel protein type 2 subunit alpha Proteins 0.000 description 14
- 101000654381 Homo sapiens Sodium channel protein type 8 subunit alpha Proteins 0.000 description 14
- 102100028910 Sodium channel protein type 1 subunit alpha Human genes 0.000 description 14
- 102100023150 Sodium channel protein type 2 subunit alpha Human genes 0.000 description 14
- 102100031371 Sodium channel protein type 8 subunit alpha Human genes 0.000 description 14
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 14
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 13
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 11
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 102100022554 E3 ubiquitin-protein ligase NHLRC1 Human genes 0.000 description 10
- 102000017703 GABRG2 Human genes 0.000 description 10
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101000973111 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase NHLRC1 Proteins 0.000 description 10
- 101000926813 Homo sapiens Gamma-aminobutyric acid receptor subunit gamma-2 Proteins 0.000 description 10
- 108010006746 KCNQ2 Potassium Channel Proteins 0.000 description 10
- 102100034354 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2 Human genes 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 10
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 10
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 9
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 9
- 102100029108 Elongation factor 1-alpha 2 Human genes 0.000 description 9
- 101000841231 Homo sapiens Elongation factor 1-alpha 2 Proteins 0.000 description 9
- 101000620451 Homo sapiens Leucine-rich glioma-inactivated protein 1 Proteins 0.000 description 9
- 101001072243 Homo sapiens Protocadherin-19 Proteins 0.000 description 9
- 102100022275 Leucine-rich glioma-inactivated protein 1 Human genes 0.000 description 9
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 9
- 102100036389 Protocadherin-19 Human genes 0.000 description 9
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 9
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 9
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 9
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 9
- 102100024085 Alpha-aminoadipic semialdehyde dehydrogenase Human genes 0.000 description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 8
- 102100028215 BTB/POZ domain-containing protein KCTD7 Human genes 0.000 description 8
- 102100031265 Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 2 Human genes 0.000 description 8
- 102100034746 Cyclin-dependent kinase-like 5 Human genes 0.000 description 8
- 101000923091 Danio rerio Aristaless-related homeobox protein Proteins 0.000 description 8
- 102100021236 Dynamin-1 Human genes 0.000 description 8
- 101710150822 G protein-regulated inducer of neurite outgrowth 1 Proteins 0.000 description 8
- 102000017696 GABRA1 Human genes 0.000 description 8
- 102000017707 GABRB3 Human genes 0.000 description 8
- 102100022688 GATOR complex protein DEPDC5 Human genes 0.000 description 8
- 102100022645 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 1 Human genes 0.000 description 8
- 102100029458 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A Human genes 0.000 description 8
- 102100024013 Golgi SNAP receptor complex member 2 Human genes 0.000 description 8
- 102100031470 Homeobox protein ARX Human genes 0.000 description 8
- 101000690235 Homo sapiens Alpha-aminoadipic semialdehyde dehydrogenase Proteins 0.000 description 8
- 101001007222 Homo sapiens BTB/POZ domain-containing protein KCTD7 Proteins 0.000 description 8
- 101000777079 Homo sapiens Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 2 Proteins 0.000 description 8
- 101000945692 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase-like 5 Proteins 0.000 description 8
- 101000880945 Homo sapiens Down syndrome cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 8
- 101000817604 Homo sapiens Dynamin-1 Proteins 0.000 description 8
- 101001044724 Homo sapiens GATOR complex protein DEPDC5 Proteins 0.000 description 8
- 101000893331 Homo sapiens Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 8
- 101001073597 Homo sapiens Gamma-aminobutyric acid receptor subunit beta-3 Proteins 0.000 description 8
- 101001125242 Homo sapiens Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A Proteins 0.000 description 8
- 101000904234 Homo sapiens Golgi SNAP receptor complex member 2 Proteins 0.000 description 8
- 101000923090 Homo sapiens Homeobox protein ARX Proteins 0.000 description 8
- 101000834851 Homo sapiens KICSTOR complex protein SZT2 Proteins 0.000 description 8
- 101000876418 Homo sapiens Laforin Proteins 0.000 description 8
- 101000882389 Homo sapiens Laforin, isoform 9 Proteins 0.000 description 8
- 101000782865 Homo sapiens Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 8
- 101000745167 Homo sapiens Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-4 Proteins 0.000 description 8
- 101000726901 Homo sapiens Neuronal acetylcholine receptor subunit beta-2 Proteins 0.000 description 8
- 101001094809 Homo sapiens Polynucleotide 5'-hydroxyl-kinase Proteins 0.000 description 8
- 101000944018 Homo sapiens Potassium channel subfamily T member 1 Proteins 0.000 description 8
- 101000994632 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily A member 2 Proteins 0.000 description 8
- 101000577696 Homo sapiens Proline-rich transmembrane protein 2 Proteins 0.000 description 8
- 101000710213 Homo sapiens Protein CLN8 Proteins 0.000 description 8
- 101001066905 Homo sapiens Pyridoxine-5'-phosphate oxidase Proteins 0.000 description 8
- 101000927773 Homo sapiens Rho guanine nucleotide exchange factor 9 Proteins 0.000 description 8
- 101000684820 Homo sapiens Sodium channel protein type 3 subunit alpha Proteins 0.000 description 8
- 101000684813 Homo sapiens Sodium channel subunit beta-1 Proteins 0.000 description 8
- 101000704203 Homo sapiens Spectrin alpha chain, non-erythrocytic 1 Proteins 0.000 description 8
- 101000585079 Homo sapiens Syntaxin-1B Proteins 0.000 description 8
- 101000788505 Homo sapiens TBC1 domain family member 24 Proteins 0.000 description 8
- 102100026895 KICSTOR complex protein SZT2 Human genes 0.000 description 8
- 102100038889 Laforin, isoform 9 Human genes 0.000 description 8
- 102100020983 Lysosome membrane protein 2 Human genes 0.000 description 8
- 108010018650 MEF2 Transcription Factors Proteins 0.000 description 8
- 102100039229 Myocyte-specific enhancer factor 2C Human genes 0.000 description 8
- 102100035585 Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 8
- 102100039909 Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-4 Human genes 0.000 description 8
- 102100030912 Neuronal acetylcholine receptor subunit beta-2 Human genes 0.000 description 8
- 102100035460 Polynucleotide 5'-hydroxyl-kinase Human genes 0.000 description 8
- 102100033508 Potassium channel subfamily T member 1 Human genes 0.000 description 8
- 102100034369 Potassium voltage-gated channel subfamily A member 2 Human genes 0.000 description 8
- 102100028840 Proline-rich transmembrane protein 2 Human genes 0.000 description 8
- 102100034407 Pyridoxine-5'-phosphate oxidase Human genes 0.000 description 8
- 102100033221 Rho guanine nucleotide exchange factor 9 Human genes 0.000 description 8
- 108091005488 SCARB2 Proteins 0.000 description 8
- 108091006587 SLC13A5 Proteins 0.000 description 8
- 108091006296 SLC2A1 Proteins 0.000 description 8
- 102100023720 Sodium channel protein type 3 subunit alpha Human genes 0.000 description 8
- 102100023732 Sodium channel subunit beta-1 Human genes 0.000 description 8
- 102100035210 Solute carrier family 13 member 5 Human genes 0.000 description 8
- 102100023536 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 1 Human genes 0.000 description 8
- 102100031874 Spectrin alpha chain, non-erythrocytic 1 Human genes 0.000 description 8
- 102100029931 Syntaxin-1B Human genes 0.000 description 8
- 102100025233 TBC1 domain family member 24 Human genes 0.000 description 8
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 8
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 102100030390 1-phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate phosphodiesterase beta-1 Human genes 0.000 description 7
- 208000003078 Generalized Epilepsy Diseases 0.000 description 7
- 102100025296 Guanine nucleotide-binding protein G(o) subunit alpha Human genes 0.000 description 7
- 101000583063 Homo sapiens 1-phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate phosphodiesterase beta-1 Proteins 0.000 description 7
- 101000857837 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(o) subunit alpha Proteins 0.000 description 7
- 101000648077 Homo sapiens Syntaxin-binding protein 1 Proteins 0.000 description 7
- 102000005028 SLC6A1 Human genes 0.000 description 7
- 108060007759 SLC6A1 Proteins 0.000 description 7
- 102100025293 Syntaxin-binding protein 1 Human genes 0.000 description 7
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 7
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 7
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 7
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 7
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 7
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 7
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XOYCLJDJUKHHHS-LHBOOPKSSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(2s,3s,5r)-3-amino-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy]-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](N)C1 XOYCLJDJUKHHHS-LHBOOPKSSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000014817 CACNA1A Human genes 0.000 description 6
- 102100029962 CMP-N-acetylneuraminate-beta-1,4-galactoside alpha-2,3-sialyltransferase Human genes 0.000 description 6
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 6
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 6
- 102100023073 Calcium-activated potassium channel subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 6
- 102100032219 Cathepsin D Human genes 0.000 description 6
- 102100034480 Ceroid-lipofuscinosis neuronal protein 6 Human genes 0.000 description 6
- 102100040499 Contactin-associated protein-like 2 Human genes 0.000 description 6
- 102100026891 Cystatin-B Human genes 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100026353 F-box-like/WD repeat-containing protein TBL1XR1 Human genes 0.000 description 6
- 101150026630 FOXG1 gene Proteins 0.000 description 6
- 102100026561 Filamin-A Human genes 0.000 description 6
- 102100035139 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 6
- 102100020871 Forkhead box protein G1 Human genes 0.000 description 6
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 6
- 102100040579 Guanidinoacetate N-methyltransferase Human genes 0.000 description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 6
- 101000863898 Homo sapiens CMP-N-acetylneuraminate-beta-1,4-galactoside alpha-2,3-sialyltransferase Proteins 0.000 description 6
- 101001049859 Homo sapiens Calcium-activated potassium channel subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 6
- 101000869010 Homo sapiens Cathepsin D Proteins 0.000 description 6
- 101000710215 Homo sapiens Ceroid-lipofuscinosis neuronal protein 6 Proteins 0.000 description 6
- 101000749877 Homo sapiens Contactin-associated protein-like 2 Proteins 0.000 description 6
- 101000912191 Homo sapiens Cystatin-B Proteins 0.000 description 6
- 101000804964 Homo sapiens DNA polymerase subunit gamma-1 Proteins 0.000 description 6
- 101000835675 Homo sapiens F-box-like/WD repeat-containing protein TBL1XR1 Proteins 0.000 description 6
- 101000913549 Homo sapiens Filamin-A Proteins 0.000 description 6
- 101001023230 Homo sapiens Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 6
- 101000972850 Homo sapiens Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Proteins 0.000 description 6
- 101000893897 Homo sapiens Guanidinoacetate N-methyltransferase Proteins 0.000 description 6
- 101000575454 Homo sapiens Major facilitator superfamily domain-containing protein 8 Proteins 0.000 description 6
- 101001108436 Homo sapiens Neurexin-1 Proteins 0.000 description 6
- 101001108433 Homo sapiens Neurexin-1-beta Proteins 0.000 description 6
- 101000637240 Homo sapiens Neurite extension and migration factor Proteins 0.000 description 6
- 101000595929 Homo sapiens POLG alternative reading frame Proteins 0.000 description 6
- 101000922137 Homo sapiens Peripheral plasma membrane protein CASK Proteins 0.000 description 6
- 101000595489 Homo sapiens Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Proteins 0.000 description 6
- 101000997292 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 6
- 101000997283 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily C member 1 Proteins 0.000 description 6
- 101001009074 Homo sapiens Potassium/sodium hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 1 Proteins 0.000 description 6
- 101000797874 Homo sapiens Putative bifunctional UDP-N-acetylglucosamine transferase and deubiquitinase ALG13 Proteins 0.000 description 6
- 101000709238 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase SIK1 Proteins 0.000 description 6
- 101000753197 Homo sapiens Sodium/potassium-transporting ATPase subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 6
- 101000633429 Homo sapiens Structural maintenance of chromosomes protein 1A Proteins 0.000 description 6
- 101000821100 Homo sapiens Synapsin-1 Proteins 0.000 description 6
- 101000976959 Homo sapiens Transcription factor 4 Proteins 0.000 description 6
- 101000596771 Homo sapiens Transcription factor 7-like 2 Proteins 0.000 description 6
- 101001137337 Homo sapiens Transcriptional activator protein Pur-alpha Proteins 0.000 description 6
- 101000795659 Homo sapiens Tuberin Proteins 0.000 description 6
- 101000772888 Homo sapiens Ubiquitin-protein ligase E3A Proteins 0.000 description 6
- 101000935117 Homo sapiens Voltage-dependent P/Q-type calcium channel subunit alpha-1A Proteins 0.000 description 6
- 108010038888 KCNQ3 Potassium Channel Proteins 0.000 description 6
- 102100029874 Kappa-casein Human genes 0.000 description 6
- 101150083522 MECP2 gene Proteins 0.000 description 6
- 102100025613 Major facilitator superfamily domain-containing protein 8 Human genes 0.000 description 6
- 102100039124 Methyl-CpG-binding protein 2 Human genes 0.000 description 6
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 6
- 102100021582 Neurexin-1-beta Human genes 0.000 description 6
- 102100031810 Neurite extension and migration factor Human genes 0.000 description 6
- 102100035196 POLG alternative reading frame Human genes 0.000 description 6
- 102000005327 Palmitoyl protein thioesterase Human genes 0.000 description 6
- 108020002591 Palmitoyl protein thioesterase Proteins 0.000 description 6
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 description 6
- 102100034310 Potassium voltage-gated channel subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 6
- 102100034308 Potassium voltage-gated channel subfamily C member 1 Human genes 0.000 description 6
- 102100034360 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 3 Human genes 0.000 description 6
- 102100027376 Potassium/sodium hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 1 Human genes 0.000 description 6
- 102100034479 Protein CLN8 Human genes 0.000 description 6
- 102100032337 Putative bifunctional UDP-N-acetylglucosamine transferase and deubiquitinase ALG13 Human genes 0.000 description 6
- 108091006539 SLC35A2 Proteins 0.000 description 6
- 108091006657 SLC9A6 Proteins 0.000 description 6
- 102100032771 Serine/threonine-protein kinase SIK1 Human genes 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100029972 Sodium/hydrogen exchanger 6 Human genes 0.000 description 6
- 102100021955 Sodium/potassium-transporting ATPase subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 6
- 102100029538 Structural maintenance of chromosomes protein 1A Human genes 0.000 description 6
- 102100021905 Synapsin-1 Human genes 0.000 description 6
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 6
- 102100023489 Transcription factor 4 Human genes 0.000 description 6
- 102100035715 Transcriptional activator protein Pur-alpha Human genes 0.000 description 6
- 108010039203 Tripeptidyl-Peptidase 1 Proteins 0.000 description 6
- 102100034197 Tripeptidyl-peptidase 1 Human genes 0.000 description 6
- 102100031638 Tuberin Human genes 0.000 description 6
- 102100033782 UDP-galactose translocator Human genes 0.000 description 6
- 102100030434 Ubiquitin-protein ligase E3A Human genes 0.000 description 6
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 6
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100021176 ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 10 Human genes 0.000 description 5
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 5
- 102100028554 Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A Human genes 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100040870 Glycine amidinotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 5
- 101000614696 Homo sapiens ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 10 Proteins 0.000 description 5
- 101000838016 Homo sapiens Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A Proteins 0.000 description 5
- 101000893303 Homo sapiens Glycine amidinotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 5
- 101000742002 Homo sapiens Prickle-like protein 1 Proteins 0.000 description 5
- 101000723833 Homo sapiens Zinc finger E-box-binding homeobox 2 Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010021750 Infantile Spasms Diseases 0.000 description 5
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 5
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 5
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 5
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 5
- 102100038630 Prickle-like protein 1 Human genes 0.000 description 5
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 108010036639 WW Domain-Containing Oxidoreductase Proteins 0.000 description 5
- 102000012163 WW Domain-Containing Oxidoreductase Human genes 0.000 description 5
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 description 5
- 102100028458 Zinc finger E-box-binding homeobox 2 Human genes 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 231100000573 exposure to toxins Toxicity 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 5
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 5
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 5
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 101150012579 ADSL gene Proteins 0.000 description 4
- 101150020330 ATRX gene Proteins 0.000 description 4
- 102100020775 Adenylosuccinate lyase Human genes 0.000 description 4
- 108700040193 Adenylosuccinate lyases Proteins 0.000 description 4
- 102100028714 BRCA1-associated ATM activator 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100022440 Battenin Human genes 0.000 description 4
- 102100026793 Carboxypeptidase A6 Human genes 0.000 description 4
- 102100025953 Cathepsin F Human genes 0.000 description 4
- 102100034505 Ceroid-lipofuscinosis neuronal protein 5 Human genes 0.000 description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 4
- 102100032883 DNA-binding protein SATB2 Human genes 0.000 description 4
- 102100027597 DOMON domain-containing protein FRRS1L Human genes 0.000 description 4
- 102100031675 DnaJ homolog subfamily C member 5 Human genes 0.000 description 4
- 201000007547 Dravet syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010073210 Dystonic tremor Diseases 0.000 description 4
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 4
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 4
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 4
- 102000017701 GABRB2 Human genes 0.000 description 4
- 102100022357 GATOR complex protein NPRL3 Human genes 0.000 description 4
- 102100033495 Glycine dehydrogenase (decarboxylating), mitochondrial Human genes 0.000 description 4
- 102100034472 H(+)/Cl(-) exchange transporter 4 Human genes 0.000 description 4
- 102100031561 Hamartin Human genes 0.000 description 4
- 102100024002 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein U Human genes 0.000 description 4
- 102100035043 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Human genes 0.000 description 4
- 101000695387 Homo sapiens BRCA1-associated ATM activator 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000901683 Homo sapiens Battenin Proteins 0.000 description 4
- 101000910782 Homo sapiens Carboxypeptidase A6 Proteins 0.000 description 4
- 101000933218 Homo sapiens Cathepsin F Proteins 0.000 description 4
- 101000710208 Homo sapiens Ceroid-lipofuscinosis neuronal protein 5 Proteins 0.000 description 4
- 101000875170 Homo sapiens Cytochrome P450 2A6 Proteins 0.000 description 4
- 101000655236 Homo sapiens DNA-binding protein SATB2 Proteins 0.000 description 4
- 101000862412 Homo sapiens DOMON domain-containing protein FRRS1L Proteins 0.000 description 4
- 101000845893 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily C member 5 Proteins 0.000 description 4
- 101001001378 Homo sapiens Gamma-aminobutyric acid receptor subunit beta-2 Proteins 0.000 description 4
- 101000998096 Homo sapiens Glycine dehydrogenase (decarboxylating), mitochondrial Proteins 0.000 description 4
- 101000710229 Homo sapiens H(+)/Cl(-) exchange transporter 4 Proteins 0.000 description 4
- 101000795643 Homo sapiens Hamartin Proteins 0.000 description 4
- 101001047854 Homo sapiens Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein U Proteins 0.000 description 4
- 101000877314 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 4
- 101001077647 Homo sapiens IQ motif and SEC7 domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 101000994012 Homo sapiens Immediate early response 3-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 101001046974 Homo sapiens KAT8 regulatory NSL complex subunit 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000652814 Homo sapiens Lactosylceramide alpha-2,3-sialyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 101000615498 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 5 Proteins 0.000 description 4
- 101000742006 Homo sapiens Prickle-like protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 101000579226 Homo sapiens Renin receptor Proteins 0.000 description 4
- 101000654386 Homo sapiens Sodium channel protein type 9 subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 101000753178 Homo sapiens Sodium/potassium-transporting ATPase subunit alpha-3 Proteins 0.000 description 4
- 101000829168 Homo sapiens Succinate-semialdehyde dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 4
- 101000954820 Homo sapiens WD repeat domain phosphoinositide-interacting protein 4 Proteins 0.000 description 4
- 102100025141 IQ motif and SEC7 domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 102100031531 Immediate early response 3-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 4
- 102100022903 KAT8 regulatory NSL complex subunit 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100030928 Lactosylceramide alpha-2,3-sialyltransferase Human genes 0.000 description 4
- 102100021292 Methyl-CpG-binding domain protein 5 Human genes 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 101150009730 Nprl3 gene Proteins 0.000 description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 4
- 206010069917 Orthostatic tremor Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100038629 Prickle-like protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 102000043322 Reelin Human genes 0.000 description 4
- 108700038365 Reelin Proteins 0.000 description 4
- 101150057388 Reln gene Proteins 0.000 description 4
- 102100028254 Renin receptor Human genes 0.000 description 4
- 108091006779 SLC19A3 Proteins 0.000 description 4
- 102000005041 SLC6A8 Human genes 0.000 description 4
- 206010073677 Severe myoclonic epilepsy of infancy Diseases 0.000 description 4
- 102100031367 Sodium channel protein type 9 subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 102100021952 Sodium/potassium-transporting ATPase subunit alpha-3 Human genes 0.000 description 4
- 102100023673 Succinate-semialdehyde dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 4
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 4
- 108010057722 Synaptosomal-Associated Protein 25 Proteins 0.000 description 4
- 102100030552 Synaptosomal-associated protein 25 Human genes 0.000 description 4
- 102100030103 Thiamine transporter 2 Human genes 0.000 description 4
- 102100037048 WD repeat domain phosphoinositide-interacting protein 4 Human genes 0.000 description 4
- 102000056014 X-linked Nuclear Human genes 0.000 description 4
- 108700042462 X-linked Nuclear Proteins 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 4
- 208000025748 atypical depressive disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010007169 creatine transporter Proteins 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 4
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 4
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 4
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 4
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 4
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- AGPIHNZOZNKRGT-CYBMUJFWSA-N 5-[(8ar)-3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-2-carbonyl]-4-chloro-2-fluoro-n-(2-fluorophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)N2C[C@H]3CCCN3CC2)=C(Cl)C=C1F AGPIHNZOZNKRGT-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 102100034213 ATPase family protein 2 homolog Human genes 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052075 Acquired epileptic aphasia Diseases 0.000 description 3
- 102000014835 CACNA1H Human genes 0.000 description 3
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 3
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 3
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 3
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 3
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 3
- 102100035924 Gamma-aminobutyric acid type B receptor subunit 2 Human genes 0.000 description 3
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710185991 Hepatitis A virus cellular receptor 1 homolog Proteins 0.000 description 3
- 101000780587 Homo sapiens ATPase family protein 2 homolog Proteins 0.000 description 3
- 101001000703 Homo sapiens Gamma-aminobutyric acid type B receptor subunit 2 Proteins 0.000 description 3
- 101000625192 Homo sapiens Glutamine-tRNA ligase Proteins 0.000 description 3
- 101000603761 Homo sapiens Peptide-N(4)-(N-acetyl-beta-glucosaminyl)asparagine amidase Proteins 0.000 description 3
- 101001133640 Homo sapiens Phosphofurin acidic cluster sorting protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 101001027324 Homo sapiens Progranulin Proteins 0.000 description 3
- 101000630284 Homo sapiens Proline-tRNA ligase Proteins 0.000 description 3
- 101000932804 Homo sapiens Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H Proteins 0.000 description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 3
- 201000005802 Landau-Kleffner Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 102100040273 Mitochondrial glutamate carrier 1 Human genes 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 102100038551 Peptide-N(4)-(N-acetyl-beta-glucosaminyl)asparagine amidase Human genes 0.000 description 3
- 102100034078 Phosphofurin acidic cluster sorting protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100037632 Progranulin Human genes 0.000 description 3
- 102100026126 Proline-tRNA ligase Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010072377 Psychogenic tremor Diseases 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 108091006426 SLC25A22 Proteins 0.000 description 3
- 229940126495 T-type calcium channel blocker Drugs 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 3
- 208000005093 cerebellar hypoplasia Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 3
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 3
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 3
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFBVBRVVOPAAFS-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound C1CC2CCN1C(CO)(CO)C2=O RFBVBRVVOPAAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 102100033391 ATP-dependent RNA helicase DDX3X Human genes 0.000 description 2
- 102100024005 Acid ceramidase Human genes 0.000 description 2
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 2
- 102100023056 Adaptin ear-binding coat-associated protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102100039338 Aminomethyltransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 102100038238 Aromatic-L-amino-acid decarboxylase Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100023927 Asparagine synthetase [glutamine-hydrolyzing] Human genes 0.000 description 2
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 2
- 102000014837 CACNA1G Human genes 0.000 description 2
- 101150016154 CERS1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100028228 COUP transcription factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010050543 Calcium-Sensing Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100038563 Calcium-binding mitochondrial carrier protein Aralar1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028914 Catenin beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100035430 Ceramide synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000015879 Cerebellar disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001913 Childhood absence epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 102100024342 Contactin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 2
- 102100021430 Cyclic pyranopterin monophosphate synthase Human genes 0.000 description 2
- 102100031635 Cytoplasmic dynein 1 heavy chain 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024351 Dedicator of cytokinesis protein 7 Human genes 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001654 Drug Resistant Epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 102100038912 E3 SUMO-protein ligase RanBP2 Human genes 0.000 description 2
- 102100035493 E3 ubiquitin-protein ligase NEDD4-like Human genes 0.000 description 2
- 102100029060 EF-hand domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100021793 Epsilon-sarcoglycan Human genes 0.000 description 2
- 102100035650 Extracellular calcium-sensing receptor Human genes 0.000 description 2
- 102000017706 GABRD Human genes 0.000 description 2
- 102100035189 GPI ethanolamine phosphate transferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100036185 GPI ethanolamine phosphate transferase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100035190 GPI ethanolamine phosphate transferase 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100038722 GPI mannosyltransferase 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 102100030479 Germinal center-associated signaling and motility protein Human genes 0.000 description 2
- 102100025506 Glycine cleavage system H protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 102100033945 Glycine receptor subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001000686 Homo sapiens 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101000870662 Homo sapiens ATP-dependent RNA helicase DDX3X Proteins 0.000 description 2
- 101000975753 Homo sapiens Acid ceramidase Proteins 0.000 description 2
- 101000824278 Homo sapiens Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Proteins 0.000 description 2
- 101000979313 Homo sapiens Adaptin ear-binding coat-associated protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000887804 Homo sapiens Aminomethyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101000752037 Homo sapiens Arginase-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000975992 Homo sapiens Asparagine synthetase [glutamine-hydrolyzing] Proteins 0.000 description 2
- 101000860854 Homo sapiens COUP transcription factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000916173 Homo sapiens Catenin beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000909516 Homo sapiens Contactin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000895481 Homo sapiens Corticoliberin Proteins 0.000 description 2
- 101000969676 Homo sapiens Cyclic pyranopterin monophosphate synthase Proteins 0.000 description 2
- 101000866326 Homo sapiens Cytoplasmic dynein 1 heavy chain 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001052952 Homo sapiens Dedicator of cytokinesis protein 7 Proteins 0.000 description 2
- 101001023703 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase NEDD4-like Proteins 0.000 description 2
- 101000840938 Homo sapiens EF-hand domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000616437 Homo sapiens Epsilon-sarcoglycan Proteins 0.000 description 2
- 101001093751 Homo sapiens GPI ethanolamine phosphate transferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001001484 Homo sapiens GPI ethanolamine phosphate transferase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001093756 Homo sapiens GPI ethanolamine phosphate transferase 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000604574 Homo sapiens GPI mannosyltransferase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000860415 Homo sapiens Galanin peptides Proteins 0.000 description 2
- 101001073587 Homo sapiens Gamma-aminobutyric acid receptor subunit delta Proteins 0.000 description 2
- 101000856845 Homo sapiens Glycine cleavage system H protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101000996297 Homo sapiens Glycine receptor subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 2
- 101001054793 Homo sapiens Importin subunit alpha-7 Proteins 0.000 description 2
- 101001054791 Homo sapiens Importin subunit alpha-8 Proteins 0.000 description 2
- 101001056794 Homo sapiens Inosine triphosphate pyrophosphatase Proteins 0.000 description 2
- 101000968127 Homo sapiens Lipoyl synthase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101001025967 Homo sapiens Lysine-specific demethylase 6A Proteins 0.000 description 2
- 101000578932 Homo sapiens Membrane-associated guanylate kinase, WW and PDZ domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001074975 Homo sapiens Molybdopterin molybdenumtransferase Proteins 0.000 description 2
- 101000591936 Homo sapiens Molybdopterin synthase catalytic subunit Proteins 0.000 description 2
- 101000963255 Homo sapiens Molybdopterin synthase sulfur carrier subunit Proteins 0.000 description 2
- 101000822103 Homo sapiens Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-7 Proteins 0.000 description 2
- 101000720704 Homo sapiens Neuronal migration protein doublecortin Proteins 0.000 description 2
- 101000602167 Homo sapiens Neuroserpin Proteins 0.000 description 2
- 101001124900 Homo sapiens PR domain zinc finger protein 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000842043 Homo sapiens Phenylalanine-tRNA ligase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101001093731 Homo sapiens Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit Q Proteins 0.000 description 2
- 101000935642 Homo sapiens Phosphoinositide 3-kinase adapter protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000887201 Homo sapiens Polyamine-transporting ATPase 13A2 Proteins 0.000 description 2
- 101000994626 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily A member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001135486 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily D member 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001047093 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001077426 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 5 Proteins 0.000 description 2
- 101001028703 Homo sapiens Probable JmjC domain-containing histone demethylation protein 2C Proteins 0.000 description 2
- 101000630121 Homo sapiens Probable cysteine-tRNA ligase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101000619617 Homo sapiens Proline-rich membrane anchor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000740825 Homo sapiens Protein C10 Proteins 0.000 description 2
- 101000928791 Homo sapiens Protein diaphanous homolog 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001103055 Homo sapiens Protein rogdi homolog Proteins 0.000 description 2
- 101000665449 Homo sapiens RNA binding protein fox-1 homolog 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001092197 Homo sapiens RNA binding protein fox-1 homolog 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000927834 Homo sapiens Rho guanine nucleotide exchange factor 15 Proteins 0.000 description 2
- 101000785904 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase 2A 56 kDa regulatory subunit delta isoform Proteins 0.000 description 2
- 101000702707 Homo sapiens Smad nuclear-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000694017 Homo sapiens Sodium channel protein type 5 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000962322 Homo sapiens Sodium leak channel NALCN Proteins 0.000 description 2
- 101000687666 Homo sapiens Sorting nexin-27 Proteins 0.000 description 2
- 101000643865 Homo sapiens Sulfite oxidase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101000629629 Homo sapiens Sushi repeat-containing protein SRPX2 Proteins 0.000 description 2
- 101000640315 Homo sapiens Synaptojanin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000800287 Homo sapiens Tubulointerstitial nephritis antigen-like Proteins 0.000 description 2
- 101000983947 Homo sapiens Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-4 Proteins 0.000 description 2
- 101000867850 Homo sapiens Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1G Proteins 0.000 description 2
- 101000740759 Homo sapiens Voltage-dependent calcium channel subunit alpha-2/delta-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010071081 Idiopathic generalised epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 102100027001 Importin subunit alpha-8 Human genes 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 102100025458 Inosine triphosphate pyrophosphatase Human genes 0.000 description 2
- 206010022520 Intention tremor Diseases 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000008189 Juvenile absence epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 102100026519 Lamin-B2 Human genes 0.000 description 2
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100021174 Lipoyl synthase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 102100037462 Lysine-specific demethylase 6A Human genes 0.000 description 2
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 description 2
- 102100028328 Membrane-associated guanylate kinase, WW and PDZ domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100035971 Molybdopterin molybdenumtransferase Human genes 0.000 description 2
- 102100039428 Molybdopterin synthase sulfur carrier subunit Human genes 0.000 description 2
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 2
- 102100021511 Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-7 Human genes 0.000 description 2
- 102100025929 Neuronal migration protein doublecortin Human genes 0.000 description 2
- 102100037591 Neuroserpin Human genes 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100029128 PR domain zinc finger protein 8 Human genes 0.000 description 2
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 2
- 102100023498 Palmitoyltransferase ZDHHC9 Human genes 0.000 description 2
- 102100029354 Phenylalanine-tRNA ligase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 102100032543 Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase and dual-specificity protein phosphatase PTEN Human genes 0.000 description 2
- 102100035193 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit Q Human genes 0.000 description 2
- 102100028238 Phosphoinositide 3-kinase adapter protein 1 Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039917 Polyamine-transporting ATPase 13A2 Human genes 0.000 description 2
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 2
- 102100034368 Potassium voltage-gated channel subfamily A member 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100033170 Potassium voltage-gated channel subfamily D member 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100022810 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100025071 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100037169 Probable JmjC domain-containing histone demethylation protein 2C Human genes 0.000 description 2
- 102100026179 Probable cysteine-tRNA ligase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 102100022184 Proline-rich membrane anchor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038957 Protein C10 Human genes 0.000 description 2
- 102100036490 Protein diaphanous homolog 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039426 Protein rogdi homolog Human genes 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- 102100038188 RNA binding protein fox-1 homolog 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100035530 RNA binding protein fox-1 homolog 3 Human genes 0.000 description 2
- 102000004914 RYR3 Human genes 0.000 description 2
- 108060007242 RYR3 Proteins 0.000 description 2
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 208000004160 Rasmussen subacute encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 2
- 102100033198 Rho guanine nucleotide exchange factor 15 Human genes 0.000 description 2
- 108091006634 SLC12A5 Proteins 0.000 description 2
- 108091006419 SLC25A12 Proteins 0.000 description 2
- 108091006542 SLC35A3 Proteins 0.000 description 2
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 2
- 102100026281 Serine/threonine-protein phosphatase 2A 56 kDa regulatory subunit delta isoform Human genes 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 2
- 102100030914 Smad nuclear-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100027198 Sodium channel protein type 5 subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100039242 Sodium leak channel NALCN Human genes 0.000 description 2
- 102100034250 Solute carrier family 12 member 5 Human genes 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 102100024807 Sorting nexin-27 Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010065604 Suicidal behaviour Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100020951 Sulfite oxidase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026826 Sushi repeat-containing protein SRPX2 Human genes 0.000 description 2
- 102100033916 Synaptojanin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100037495 Thiamin pyrophosphokinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710203399 Thiamin pyrophosphokinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100033469 Tubulointerstitial nephritis antigen-like Human genes 0.000 description 2
- 108010035075 Tyrosine decarboxylase Proteins 0.000 description 2
- 102100033778 UDP-N-acetylglucosamine transporter Human genes 0.000 description 2
- 102100025836 Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100037058 Voltage-dependent calcium channel subunit alpha-2/delta-2 Human genes 0.000 description 2
- 108091009220 ZDHHC9 Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 2
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 201000002933 epilepsy with generalized tonic-clonic seizures Diseases 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 230000004399 eye closure Effects 0.000 description 2
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007614 genetic variation Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 2
- 230000000870 hyperventilation Effects 0.000 description 2
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 108010052219 lamin B2 Proteins 0.000 description 2
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 2
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000003995 melancholia Diseases 0.000 description 2
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015706 neuroendocrine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- UCDPMNSCCRBWIC-UHFFFAOYSA-N orthosulfamuron Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(NC(=O)NS(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)N(C)C)=N1 UCDPMNSCCRBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 2
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 108010062219 ran-binding protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 2
- 229960003014 rufinamide Drugs 0.000 description 2
- POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N rufinamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N temephos Chemical compound C1=CC(OP(=S)(OC)OC)=CC=C1SC1=CC=C(OP(=S)(OC)OC)C=C1 WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N (S)-MHD Chemical compound C1[C@H](O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PGEZKUXLALRWRM-BAMHDAEBSA-N 6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 PGEZKUXLALRWRM-BAMHDAEBSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010000125 Abnormal dreams Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072413 Action tremor Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000380131 Ammophila arenaria Species 0.000 description 1
- 208000009575 Angelman syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062542 Arterial insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010032947 Ataxin-3 Proteins 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014836 CACNA1I Human genes 0.000 description 1
- 208000013576 CDKL5 disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000008992 Charcot-Marie-Tooth disease type 1B Diseases 0.000 description 1
- 201000006867 Charcot-Marie-Tooth disease type 4 Diseases 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000006354 Congenital Nystagmus Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029767 Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 206010012390 Depression postoperative Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 101100393884 Drosophila melanogaster Glut1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010013789 Dry throat Diseases 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 201000008009 Early infantile epileptic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010071545 Early infantile epileptic encephalopathy with burst-suppression Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036879 FLVCR1-related retinopathy with or without ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010016212 Familial tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010016374 Feelings of worthlessness Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000009010 Frontal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101150099997 GABRA2 gene Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000006411 Hereditary Sensory and Motor Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010063449 Hereditary areflexic dystasia Diseases 0.000 description 1
- 101000975428 Homo sapiens Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001043598 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor-related protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001000545 Homo sapiens Probable hydrolase PNKD Proteins 0.000 description 1
- 101000641879 Homo sapiens Ras/Rap GTPase-activating protein SynGAP Proteins 0.000 description 1
- 101000891654 Homo sapiens TATA-box-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101000759318 Homo sapiens Tau-tubulin kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000664600 Homo sapiens Tripartite motif-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000932785 Homo sapiens Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1I Proteins 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010053712 Hypersomnia-bulimia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 description 1
- 206010067530 Hyposomnia Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000016588 Idiopathic hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 208000035899 Infantile spasms syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100024039 Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000008178 Kleine-Levin syndrome Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021918 Low-density lipoprotein receptor-related protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 208000037004 Myoclonic-astatic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- JRMXLKZWGMAABP-UHFFFAOYSA-N N-[[1-[2-(tert-butylamino)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]methyl]-3-chloro-5-fluorobenzamide hydrochloride Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)CN1CCC(CC1)CNC(=O)C2=CC(=CC(=C2)Cl)F.Cl JRMXLKZWGMAABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000822883 Naja kaouthia Cobrotoxin Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 101100011077 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nnt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 101500013104 Pelophylax ridibundus Secretoneurin Proteins 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030464 Postaxial acrofacial dysostosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010366 Postpoliomyelitis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100035920 Probable hydrolase PNKD Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 101150049531 Qars1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100033428 Ras/Rap GTPase-activating protein SynGAP Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000018382 Roussy-Levy syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101150058068 SLC2A1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 208000032930 Spastic paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 208000020307 Spinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 208000036834 Spinocerebellar ataxia type 3 Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000023944 Sudden Unexpected Death in Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010042464 Suicide attempt Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940123939 T-type calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100040296 TATA-box-binding protein Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023276 Tau-tubulin kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 102100038798 Tripartite motif-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N Tutin Chemical compound C([C@]12[C@@H]3O[C@@H]3[C@@]3(O)[C@H]4C(=O)O[C@@H]([C@H]([C@]32C)O)[C@H]4C(=C)C)O1 CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047348 Vertigo positional Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCALBVZBIRXHMQ-UHFFFAOYSA-N [[hydroxy-(phosphonoamino)phosphoryl]amino]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)NP(O)(=O)NP(O)(O)=O JCALBVZBIRXHMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028752 abnormal posture Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000454 anti-cipatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 206010003882 axonal neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 229960002161 brivaracetam Drugs 0.000 description 1
- MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N brivaracetam Chemical compound CCC[C@H]1CN([C@@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052036 carbidopa / levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 1
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000870 cognitive problem Toxicity 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 208000013257 developmental and epileptic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000632 dystonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 229960004028 eslicarbazepine Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000016253 exhaustion Diseases 0.000 description 1
- 208000027685 extreme exhaustion Diseases 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 1
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 101150110969 gap1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000028326 generalized seizure Diseases 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019465 hemiparesis Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021995 hereditary motor and sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000008675 hereditary spastic paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 201000007787 hereditary spastic paraplegia 23 Diseases 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229940033924 hydrochlorothiazide / metoprolol Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940073092 klonopin Drugs 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 1
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 230000009945 mood elevation Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000005545 motor peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000016313 myoclonic-astastic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- JOCLITFYIMJMNK-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(tert-butylamino)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]methyl]-3-chloro-5-fluorobenzamide Chemical compound C1CN(CC(=O)NC(C)(C)C)CCC1CNC(=O)C1=CC(F)=CC(Cl)=C1 JOCLITFYIMJMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 description 1
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004297 night vision Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000013651 non-24-hour sleep-wake syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011457 non-pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 208000029694 phenytoin toxicity Diseases 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000463 red nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012429 release testing Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000037974 severe injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 208000033914 shift work type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000003570 spinocerebellar ataxia type 17 Diseases 0.000 description 1
- 208000015497 spinocerebellar ataxia type 42 Diseases 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000003461 thalamocortical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000036575 thermal burns Effects 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005010 torso Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000011491 transcranial magnetic stimulation Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000003512 tremorgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003174 triple reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000007384 vagal nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009528 vital sign measurement Methods 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Abstract
本文部分描述了可用于预防和/或治疗与T型钙通道的异常功能或活性相关的疾病或病状的方法,所述疾病或病状如精神病学障碍(例如,心境障碍(例如,严重抑郁障碍))、疼痛、震颤(例如,特发性震颤)、癫痫发作(例如,失神性癫痫发作)、癫痫或癫痫综合征(例如,青少年肌阵挛型癫痫)。本发明进一步包括用于调节T型钙通道的功能的方法和施用滴定剂量的T型钙通道拮抗剂的方法。
Description
相关申请交叉引用
本申请要求于2020年4月29日提交的美国临时专利申请第63/017,140号、于2020年7月10日提交的美国临时专利申请第63/050,410号以及于2020年9月24日提交的美国临时专利申请第63/082,946号的权益并依赖于其提交日期,所述美国临时专利申请的全部公开内容通过引用并入本文。
背景技术
T型钙通道是介导钙流入细胞的低压激活离子通道。这些离子通道的异常功能或活性与若干种疾病或病状有关,包含精神病学病症(例如,心境障碍(例如,严重抑郁障碍))、疼痛、震颤(例如,特发性震颤)、癫痫或癫痫综合征(例如,失神性癫痫发作和青少年肌阵挛型癫痫)。
在治疗与T型钙通道的异常功能或活性相关的疾病或病状时,潜在药物治疗剂的耐受性是要考虑的因素。当研究新的治疗剂时,耐受性是临床定义的术语,指患者(或研究参与者)和临床医生(或研究人员)两者的输入。患者输入是其继续接受治疗的意愿,并且临床医生输入是基于其对不利影响的严重程度和/或数量以及患者是否应继续接受治疗给药的评估。
任何一方可以决定药物不可耐受,并由此停止给药。耐受性评估也可以基于影响耐受性的不利影响与预期或感知的益处之间的关系。因此,在指定特定的治疗剂或治疗剂量不可耐受之前,威胁生命的疾病或病症例如可以允许更严重或增加的不利事件数量,而不太严重的或较少的不利事件可以作为考虑对不太严重的疾病或病状不可耐受的治疗剂量的依据。
一种具有潜在的异常T型钙通道功能或活性的病症,特发性震颤,可能影响个体在日常生活中发挥功能的能力,但通常不威胁生命。因此,期望患者经历的任何不利事件不会使患者功能恶化,或者药物可以被患者和/或临床医生视为不可耐受。某些治疗剂可以引起相对较小的不利事件,如镇静或疲劳,其可以被认为对于严重神经疾病(例如,肌萎缩性脊髓侧索硬化症)或者对于潜在致命病状(如难治性癫痫)是可耐受的。然而,这些相同的不利事件在其它病状中可以被视为不可耐受,包含例如某些特发性震颤病例。
治疗剂对于给定疾病或病状的耐受性或不耐受性可以由标准护理临床经验、市场研究和/或临床试验支持。例如,研究人员报告,在相对较短的试验(即,平均不到11周)期间,对某些特发性震颤治疗剂(如普里米酮(primidone)和托吡酯(topiramate))的耐受性超过30%。Ferreira,JJ等人,特发性震颤治疗的基于MDS证据的综述(MDS Evidence-BasedReview of Treatments for Essential Tremor),《运动病症(Movement Disorders)》2019:1-9;还参见实例25,表34处的PCT公开申请第WO 2020/072773号,其在CX-8998的28天特发性震颤研究中报告了23%的停药率,其中17%是由于不利事件的不耐受性。同样,已表明各种特发性震颤治疗剂,包含例如,加巴喷丁(gabapentin)、普萘洛尔(propranolol)、普里米酮和托吡酯的停药率随时间推移稳步增加。
此外,虽然针对两种非选择性T型钙通道抑制剂,即唑尼沙胺(zonisamide)和托吡酯的临床试验已示出这两种化合物有效治疗特发性震颤,但导致患者中止的不利影响限制了这些非选择性T型钙通道抑制剂用于治疗特发性震颤的发展。Haubenberger等人,特发性震颤(Essential Tremor),《新英格兰医学杂志(N Engl J Med.)》,2018,378:1802-10;Handforth等人,用于特发性震颤的唑尼沙胺:一项评估者不知情的研究(Zonisamide foressential tremor:an evaluator blinded study),《运动障碍(Mov.Disord.)》,2009,24:437-40;Chang等人,托吡酯治疗特发性震颤的效力和安全性:随机对照试验的荟萃分析(Efficacy and safety of topiramate for essential tremor:a meta-analysis ofrandomized controlled trials),《医学(Medicine)》2015,94:1-7。
不利事件被认为与药物物质的药代动力学参数相关,包含例如施用后药物的最大血浆浓度(Cmax)和从施用时间起血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)。一般来说,随着Cmax和/或AUC增加,报告的不利事件增加。Malangu,N.,药物的药代动力学与不利影响之间的联系(Linkages between Pharmacokinetics and Adverse Effects of Drugs),《药物的药代动力学和不利影响-机制和风险因素2018(Pharmacokinetics and Adverse Effects ofDrugs–Mechanisms and Risk Factors 2018)》。
因此,调节药代动力学参数并开发有效的治疗剂量和/或有效的治疗剂量时间表,尤其是准许增加治疗有效剂量和/或药代动力学参数(如Cmax和AUC24)的那些,而不增加不利事件的数量或严重性,可以有助于提高患者的依从性,并且因此使患有涉及T型钙通道的疾病或病状(包含例如特发性震颤)的患者受益。
发明内容
本文描述了预防和/或治疗与T型钙通道的异常功能或活性相关的疾病或病状的方法,所述疾病或病状如精神病学障碍(例如,心境障碍(例如,严重抑郁障碍))、疼痛、震颤(例如,特发性震颤)、癫痫发作(例如,失神性癫痫发作)、癫痫或癫痫综合征(例如,青少年肌阵挛型癫痫)。本文还公开了用于调节T型钙通道的功能的方法和施用滴定剂量的T型钙通道拮抗剂,如式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法。
一方面,所述治疗有需要的受试者的与T型钙通道的异常功能或活性相关的疾病或病状的方法包括:(a)向所述受试者施用第一剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,持续第一时间段,其中在施用所述第一剂量的所述化合物,持续所述第一时间段之后,所述受试者的最大血浆药物浓度(Cmax)的范围为约30ng/mL至约130ng/mL和/或从施用时间至施用后24小时的血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC24)的范围为约490纳克*小时/毫升至约2030纳克*小时/毫升;(b)增加所述第一剂量中的所述化合物的量,并且向所述受试者施用一个或多个增加剂量的所述化合物,以达到最大滴定剂量;以及(c)向所述受试者施用所述最大滴定剂量的所述化合物,以在所述受试者中维持范围为约280ng/mL至约470ng/mL的Cmax和/或范围为约3480纳克*小时/毫升至约5800纳克*小时/毫升的AUC24。通常,每个剂量每天施用一次;然而,只要实现期望的Cmax和/或AUC24值,就可以改变施用频率,如本申请的其它部分中所讨论的。
在某些方面,步骤(b)包括将所述第一剂量增加至第二剂量,并且向所述受试者施用所述第二剂量的所述化合物,持续第二时间段,其中在施用所述第二剂量的所述化合物,持续所述第二时间段之后,所述受试者的Cmax的范围为约80ng/mL至约300ng/mL和/或AUC24的范围为约1220纳克*小时/毫升至约4070纳克*小时/毫升。在某些方面,步骤(b)包括将所述第一剂量增加至第二剂量,并且向所述受试者施用所述第二剂量的所述化合物,持续第二时间段,其中在施用所述第二剂量的所述化合物,持续所述第二时间段之后,所述受试者的Cmax的范围为约80ng/mL至约220ng/mL和/或AUC24的范围为约1220纳克*小时/毫升至约3330纳克*小时/毫升;以及将所述第二剂量增加至第三剂量,并且向所述受试者施用所述第三剂量的所述化合物,持续第三时间段,其中在施用所述第三剂量的所述化合物,持续所述第三时间段之后,所述受试者的Cmax的范围为约180ng/mL至约380ng/mL和/或AUC24的范围为约2440纳克*小时/毫升至约4700纳克*小时/毫升。
在本文公开的各个其它方面中,步骤(b)包括:(i)将所述第一剂量增加至第二剂量,并且向所述受试者施用所述第二剂量的所述化合物,持续第二时间段,其中在施用所述第二剂量的所述化合物,持续所述第二时间段之后,所述受试者的Cmax的范围为约80ng/mL至约130ng/mL和/或AUC24的范围为约1220纳克*小时/毫升至约2030纳克*小时/毫升;(ii)将所述第二剂量增加至第三剂量,并且向所述受试者施用所述第三剂量的所述化合物,持续第三时间段,其中在施用所述第三剂量的所述化合物,持续所述第三时间段之后,所述受试者的Cmax的范围为约130ng/mL至约220ng/mL和/或AUC24的范围为约2000纳克*小时/毫升至约3330纳克*小时/毫升;(iii)将所述第三剂量增加至第四剂量,并且向所述受试者施用所述第四剂量的所述化合物,持续第四时间段,其中在施用所述第四剂量的所述化合物,持续所述第四时间段之后,所述受试者的Cmax的范围为约180ng/mL至约300ng/mL和/或AUC24的范围为约2440纳克*小时/毫升至约4070纳克*小时/毫升;以及(iv)将所述第四剂量增加至第五剂量,并且向所述受试者施用所述第五剂量的所述化合物,持续第五时间段,其中在施用所述第五剂量的所述化合物,持续所述第五时间段之后,所述受试者的Cmax的范围为约230ng/mL至约380ng/mL和/或AUC24的范围为约2820纳克*小时/毫升至约4700纳克*小时/毫升。
本文进一步公开了治疗有需要的受试者的与T型钙通道的异常功能或活性相关的疾病或病状的方法,所述方法包括:(a)以约每天5mg至约40mg的量向所述受试者施用第一剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,持续第一时间段;(b)增加所述第一剂量中的所述化合物的量,并且向所述受试者施用一个或多个增加剂量的所述化合物,以达到最大滴定剂量;以及(c)以范围为约每天20mg至约每天120mg的量向所述受试者施用所述最大滴定剂量的所述化合物。
在本文公开的某些方面中,步骤(b)包括将所述第一剂量增加至第二剂量,并且以范围为约每天40mg至约每天80mg的量向所述受试者施用所述第二剂量的所述化合物,持续第二时间段,并且在各个其它方面中,步骤(b)包括将所述第一剂量增加至第二剂量,并且以范围为约每天40mg至约每天60mg的量向所述受试者施用所述第二剂量的所述化合物,持续第二时间段;以及将所述第二剂量增加至第三剂量,并且以范围为约每天80mg至约每天100mg的量向所述受试者施用所述第三剂量的所述化合物,持续第三时间段。
在所有方法的一方面,第一时间段、第二时间段和第三时间段中的每一个的范围为约3天至约9天,如约3天至约7天,并且一方面,第一时间段、第二时间段和第三时间段中的每一个为3天。在本文公开的另外的方面,第一时间段和第二时间段中的每一个为3天,并且第三时间段为7天。
在本公开的一方面,在第一时间段中,化合物以范围为约每天20mg至约每天40mg,如约每天20mg或约每天40mg的量施用。在某些实施例中,在第二时间段中,化合物以范围为约每天40mg至约每天80mg,如约每天40mg、约每天60mg或约每天80mg的量施用。在另外的实施例中,在第三时间段中,化合物以范围为约每天60mg至约每天120mg,如约每天60mg、约每天80mg、约每天100mg或约每天120mg的量施用。在某些实施例中,第二剂量相对于第一剂量增加不超过每天40mg和/或第三剂量相对于第二剂量增加不超过每天40mg。
在某些方面,本文所公开的方法进一步包括将所述第三剂量增加至第四剂量,并且以约每天120mg的量向所述受试者施用所述第四剂量的所述化合物,持续第四时间段。在某些方面,所述方法包括将每天施用约20mg的第一剂量,持续约3天的第一时间段增加为第二剂量,并且以约每天40mg的量向受试者施用所述第二剂量的化合物,持续第二时间段。
在某些方面,在本文所公开的其中所述第二时间段为3天,并且所述化合物以约每天40mg的量施用的方法中,所述方法进一步包括在步骤(b)中将所述第二剂量增加至第三剂量,并且以约每天60mg的量向所述受试者施用所述第三剂量的所述化合物,持续第三时间段;将所述第三剂量增加至第四剂量,并且以约每天80mg的量向所述受试者施用所述第四剂量的所述化合物,持续第四时间段;以及将所述第四剂量增加至第五剂量,并且以约每天100mg的量向所述受试者施用所述第五剂量的所述化合物,持续第五时间段,其中所述化合物的所述最大滴定剂量为约每天120mg。
在本文所公开的方法的某些方面,第一时间段为3天,并且化合物以约每天20mg的量施用,并且第二时间段为约3天,并且化合物以约每天40mg的量施用。在某些实施例中,第三时间段为3天,并且化合物以约每天80mg的量施用,并且所述方法进一步包括每天向受试者施用约120mg的化合物,持续第四时间段。
在本文所公开的方法的某些方面,第一时间段为3天,并且化合物以约每天20mg的量施用;第二时间段为3天,并且化合物以约每天40mg的量施用;第三时间段为7天,并且化合物以约每天60mg的量施用,并且所述方法进一步包括:(d)每天向受试者施用约80mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,持续范围为约3天至约9天的第四时间段;(e)每天向受试者施用约100mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,持续范围为约3天至约9天的第五时间段;以及(f)每天向受试者施用约120mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,持续第六时间段。
在本公开的各个方面,所述药学上可接受的盐是式(II)的盐酸盐。在某些方面,受试者是18至55岁的人,并且在某些方面,受试者是55至75岁的人。
在某些方面,所述与T型钙通道的异常功能或活性相关的疾病或病状是精神病学障碍、疼痛、震颤、癫痫发作、癫痫或癫痫综合征。在某些方面,所述障碍是震颤,如特发性震颤。在某些实施例中,式(I)化合物或其药学上可接受的盐在包括至少一种调释聚合物,如选自羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚丙烯酸酯聚合物的调释聚合物的调释剂量调配物中。在本文所公开的所有实施例的某些方面,式(II)的药学上可接受的盐为晶型C,并且在某些方面,式(II)的药学上可接受的盐为晶型B。
在本文所公开的方法的某些方面,所述方法在受试者的非快速眼动(NREM)睡眠期间引起EEGΣ频带减小和/或在眼睁开(EO)条件或眼闭合(EC)条件下唤醒状态期间引起EEGγ频带减小。在某些实施例中,施用剂量后的NREMΣ频带与NREMΣ频带基线的比率的范围为约0.4至约0.7,如比率为约0.5至约0.6。在某些实施例中,当向受试者施用使Cmax为约5ng/mL至约470ng/mL,如Cmax为约180ng/mL至约300ng/mL的剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐时,本文所公开的方法引起受试者的NREMΣ频率减小。在某些实施例中,当向受试者施用使EEG记录期间的Cave为约10ng/mL至约200ng/mL,如Cave为约12ng/mL至约150ng/mL的剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐时,本文所公开的方法引起受试者的NREMΣ频率减小。在某些实施例中,当向受试者施用使化合物的Cmax为约30ng/mL至约470ng/mL,如Cmax为约280ng/mL至约470ng/mL的剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐时,本文所公开的方法引起受试者的EO或ECγ频带减小。在某些实施例中,当向受试者施用使血浆浓度为约75ng/ml至约310ng/mL,如血浆浓度为约90至约190ng/mL的剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐时,本文所公开的方法引起受试者的EO或ECγ频带减小。
通过考虑随后的附图说明、具体实施方式、实例和权利要求书,其它目的和优点对于本领域的技术人员来说将变得显而易见。
附图说明
图1是式(II)化合物的形式C的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2是式(II)化合物的形式C的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图3是式(II)化合物的形式C的热重量分析(TGA)热分析图。
图4是式(II)化合物的形式C的热台显微镜法(HSM)显微照片。
图5是示出在式(II)化合物的调释片剂(调配物1、调配物2和调配物3)和即时释放(IR)胶囊剂的单次20mg口服剂量后式(II)化合物的平均浓度-时间曲线的图。
图6显示了在施用式(II)的化合物的情况下在阿基米德螺旋任务中震颤的减少。
图7是式(II)化合物的形式B的XRPD。
图8A是处于10摄氏度/分钟的加热速率的式(II)化合物的形式B的DSC热分析图。
图8B是处于2摄氏度/分钟的加热速率的式(II)化合物的形式B的DSC热分析图。
图9是式(II)化合物的形式B的TGA热分析图。
图10是式(II)化合物的形式B的HSM显微照片。
图11显示了在5mg片剂调配物4的单次口服剂量以后的平均(±SD)浓度。
图12显示了在健康志愿者中的1期睡眠EEG(NREMΣ)。
图13示出了在重复施用后,5mg片剂调配物4的单次口服给药(第1天)、10mg的口服给药(2x5mg片剂调配物4)(第5天)和20mg片剂调配物3的口服给药(第9天)之后的平均(±SD)浓度。
图14示出了在重复施用后,单次口服给药5mg片剂调配物4(第1天)、口服给药10mg(2x5mg片剂调配物4)(第5天)和口服给药20mg片剂调配物5(第9天)之后的平均(±SD)剂量归一化的浓度。
图15示出了来自特发性震颤开放标签研究的初步位点数据(TETRAS UL和TETRASPS)。
图16示出了基于如实例5中所描述的式(II)化合物的调释调配物3在20mg、40mg和60mg的单次递增剂量(SAD)和第8天时的40mg的多次递增剂量(MAD)的血浆浓度(ng/mL)的暴露。
图17示出了来自如实例13中所描述的式(II)化合物的递增施用剂量的基线的NREMΣ功率比。
图18示出了如实例13中所描述的NREMΣ绝对功率对平均浓度(Cave),其中粗黑线表示非参数平滑器,并且阴影区表示平滑器的95%置信区间。单个轨迹由A部分的实心细线和B部分的虚细线表示。
图19示出了如实例13中所描述的眼睁开(EO)γ绝对功率对测量时间的浓度(C(t)),其中粗黑线表示非参数平滑器,并且阴影区表示平滑器的95%置信区间。单个轨迹由A部分的实心细线和B部分的虚细线表示。
图20示出了如实例13中所描述的眼闭合(EC)γ绝对功率对测量时间的浓度(C(t)),其中粗黑线表示非参数平滑器,并且阴影区表示平滑器的95%置信区间。单个轨迹由A部分的实心细线和B部分的虚细线表示。
具体实施方式
本申请公开了预防和/或治疗与T型钙通道的异常功能或活性相关的疾病或病状的方法,所述疾病或病状如精神病学障碍(例如,心境障碍(例如,严重抑郁障碍))、疼痛、震颤(例如,特发性震颤)、癫痫发作(例如,失神性癫痫发作)、癫痫或癫痫综合征(例如,青少年肌阵挛型癫痫)。
还公开了使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐的滴定剂量方案来改进预防和/或治疗与T型钙通道的异常功能或活性相关的疾病或病状的方法。通过使用滴定剂量方案,出人意料地发现可以安全地向有需要的受试者施用明显大于在没有滴定的情况下实现的最大耐受剂量的滴定剂量。类似地,通过使用滴定剂量方案,药代动力学参数(如Cmax和AUC24)可以显著增加,超过在不进行滴定的情况下施用较低剂量时获得的Cmax和/或AUC24值。
例如,如实例中所示,施用后实现约130ng/mL的Cmax和/或约1910纳克*小时/毫升的AUC24的调释剂型(60mg)在受试者中不耐受。参见实例4。然而,通过使用滴定剂量方案,测试的最大剂量(120mg)出人意料地实现至少约390ng/ml的Cmax和至少约4650的AUC24,并且在患者中安全耐受。参见实例11。此外,滴定方案中未确定最大耐受剂量,这指示式(I)或其药学上可接受的盐的剂量和药代动力学参数甚至可以进一步增加。
对于式(I)或其药学上可接受的盐的T型钙通道拮抗剂,这一发现尤其令人惊讶,因为这种特定的T型钙拮抗剂在表现出状态依赖性的同时比其它T型钙拮抗剂(如CX-8998、NBI-827104和ABT-639)的状态依赖性低得多,并且具有显著更宽的药效学范围。参见例如,Tringham,E.等人,减轻丘脑猝发并抑制失神性发作的T型钙通道阻断剂(T-type CalciumChannel Blockers That Attenuate Thalamic Burst Firing and Suppress AbsenceSeizures),《科学转化医学(Sci.Transl.Med.)》2012;4(121):1-19第3页,其显示式(I)化合物“在T型通道的未激活状态下比关闭状态下低2.5倍至4倍。”还参见Siegrist,R.等人,新型脑渗透三T型钙通道阻滞剂的结构活性关系、药物代谢和药代动力学特性优化及体内研究(Structure-Activity Relationship,Drug Metabolism and PharmacokineticsProperties Optimization,and in Vivo Studies of New Brain Penetrant Triple T-Type Calcium Channel Blockers),《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》2016;59:10661-10675;PCT公开申请第WO2020/072773号第27-28页(指出CX-8998“在超偏振条件下,Cav3的选择性可能比去偏振条件高约29倍至约45倍”);Lee,M.S.和Papapetropoulos,S.,CX-8998,一种强效的选择性T型钙通道拮抗剂在失神癫痫的WAG/Rij遗传模型中剂量依赖性地抑制癫痫发作(CX-8998,a Potent,Selective T-type Calcium Channel AntagonistDose-dependently Suppresses Seizures in the WAG/Rij Genetic Model of AbsenceEpilepsy),《美国神经病学学会2018;P5会议,摘要281(Am.Acad.Neurol.2018;SessionP5,Abstract 281)》;O.等人,一种强效选择性T型钙通道阻断剂作为治疗全身型癫痫的候选药物的发现(Discovery of a Potent,Selective T-type Calcium ChannelBlocker as a Drug Candidate for the Treatment of Generalized Epilepsy),《药物化学杂志》2017;60:9769-9789;以及Jarvis,M.F.等人,外周作用的选择性T型钙通道阻断剂ABT-639有效减轻大鼠的伤害性和神经性疼痛(A peripherally acting,selective T-type calcium channel blocker,ABT-639,effectively reduces nociceptive andneuropathic pain in rats),《生物化学与药理学(Biochem.Pharmacol.)》2014;89(4):536-44。
此外,其它高度状态依赖性T型钙通道抑制剂(如CX-8998)从滴定剂量中几乎或完全没有获益,实现仅20mg的每日滴定剂量(参见例如,Papapetropoulos等人,《神经学前沿(Frontiers in Neurology)》,2019和Papapetropoulos等人,Movement Disorders 2021),所述剂量未明显大于安全施用于患者的化合物的最高非滴定剂量(16mg)。参见例如,PCT公开申请第WO 2020/072773号第220页(“单次剂量至多16mg通常耐受良好。...20mg和24mg剂量的耐受较差,因为晚上给药后出现注意力不集中、头痛、心境变化、焦虑、烦躁不安和生动的梦。”)。因此,考虑到CX-8998比式(I)化合物实质上更依赖于状态,式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量可以增加到式(I)化合物或其药学上可接受的盐的非滴定最大耐受剂量的至少两倍这一事实尤其令人惊讶。
因此,在本公开的一方面,对于式(I)化合物或其药学上可接受的盐,不进行滴定的最大耐受Cmax小于130ng/mL,如介于30ng/mL与130ng/mL之间,和/或不进行滴定的最大耐受AUC24小于2000纳克*小时/毫升,如介于490纳克*小时/毫升与2000纳克*小时/毫升之间。因此,在某些实施例中,通过使用本文所公开的滴定剂量方案,实现的Cmax大于130ng/mL,如范围为约180ng/mL至300ng/mL、约230ng/mL至380ng/mL,或约280ng/mL至470ng/mL和/或实现的AUC24大于2000纳克*小时/毫升,如约2440纳克*小时/毫升至4070纳克*小时/毫升、约2820纳克*小时/毫升至4700纳克*小时/毫升或约3480纳克*小时/毫升至5800纳克*小时/毫升。在本公开的某些实施例中,提供了将初始剂量滴定为在不进行滴定的情况下实现的最大耐受Cmax和/或最大耐受AUC24的至少约1.5倍,如在不进行滴定的情况下实现的最大耐受Cmax和/或AUC24的至少约2倍、至少约2.5倍或至少约3倍的方法。
在本公开的其它方面,在不进行滴定的情况下实现的最大耐受剂量小于60mg,如约55mg、约50mg、约45mg或约40mg。因此,在某些实施例中,最大滴定剂量为至少约60mg,例如,至少约70mg、至少约80mg、至少约90mg、至少约100mg、至少至少约110mg、约120mg、至少约130mg、至少约140mg、至少约150mg、至少约160mg、至少约170mg、至少约180mg、至少约190mg、至少约200mg、至少约210mg或至少约220mg。因此,在本公开的某些实施例中,提供了将初始剂量滴定为在不进行滴定的情况下实现的最大耐受剂量的至少约2倍(例如,约40mg的2倍,或最大滴定剂量为约80mg)的方法。在本公开的某些实施例中,提供了将初始剂量滴定为在不进行滴定的情况下实现的最大耐受剂量的至少约2.5倍(例如,在不进行滴定的情况下实现的最大耐受剂量的至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍或至少约5.5倍)的方法。
还提供了用于治疗震颤(例如,特发性震颤、帕金森氏震颤(Parkinson's tremor)或小脑性震颤)或癫痫或癫痫综合征(例如,失神性癫痫发作、青少年肌阵挛型癫痫或遗传性癫痫)的方法。还提供了用于治疗心境障碍(例如,抑郁症、严重抑郁障碍、心境恶劣障碍(例如,轻度抑郁症)、双相情感障碍(例如,I和/或II)、焦虑障碍(例如,广泛性焦虑障碍(GAD)、社交焦虑障碍)、压力、创伤后应激障碍(PTSD)和/或强迫性障碍(例如,强迫症(OCD))的方法。还提供了可用于调节功能和阻断T型钙通道的方法。还提供了用于治疗疼痛(例如,急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、伤害性疼痛、中枢性疼痛;例如,丘脑疼痛;或偏头痛)的方法。还提供了用于治疗共济失调(例如,脊髓小脑共济失调或CACNA1G突变的脊髓小脑共济共济失调)的方法。还提供了用于治疗耳鸣的方法。还提供了用于治疗觉醒障碍的方法。
定义
一般而言,化合物的“有效量”表示足以引发期望的生物应答的量。如本领域普通技术人员应了解的,化合物的有效量可以根据像期望的生物终点、化合物的药代动力学、被治疗的疾病、施用模式以及受试者的年龄、健康和病状此类因素而变化。有效量包括治疗性和预防性处理。
如本文中使用的,且除非另外指出,否则化合物的“治疗有效量”是这样的量:其足以在疾病、障碍或病症的治疗中提供治疗益处,或延迟或最小化与疾病、障碍或病症相关的一种或多种症状。化合物的治疗有效量是指单独的或与其它疗法组合的治疗剂的量,其在疾病、障碍或病症的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括这样的量:其改善总体治疗,减少或避免疾病或病症的症状或起因,或增强另一种治疗剂的治疗效果。
本文中使用的术语“难治的”表示不易对疗法或治疗屈服或应答、或者不受疗法或治疗控制的疾病、障碍或病症。在某些实施例中,本文描述的疾病、障碍或病症是难治的(例如,难治的癫痫或难治的失神性癫痫发作)并且对标准疗法或治疗没有应答。
如本文中使用的,考虑给其施用的“受试者”包括、但不限于人类(即,任何年龄组的男性或女性,例如,儿科受试者(例如,婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如,年轻成人、中年成人或老年成人))和/或非人类动物,例如,哺乳动物诸如灵长类动物(例如,食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿类动物、猫和/或狗。在某些实施例中,所述受试者是人。在某些实施例中,所述受试者是非人动物。术语“人”、“患者”和”受试者”在本文中可互换地使用。
术语“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
如本文中使用的,且除非另外指出,否则术语“治疗”和“处理”涵盖在受试者正在遭受特定疾病、障碍或病症时发生的动作,其降低疾病、障碍或病症的严重程度,或延缓或减慢疾病、障碍或病症的进展(“治疗性处理”),并且还涵盖在受试者开始遭受特定疾病、障碍或病症之前发生的动作(“预防性处理”)。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐:其在合理的医学判断范围内,适合用于接触人类和低等动物的组织,没有不适当的毒性、刺激、变应性应答等,且与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如,Berge等人在《药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》,(1977)66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的例子是氨基与以下酸形成的盐:无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸,或有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸,或通过使用本领域所用的其它方法(诸如离子交换)。其它药学上可接受的盐包括:己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐、其立体异构体(例如,对映异构体、非对映异构体)等。其它药学上可接受的盐包括,在适当时,使用抗衡离子诸如卤素离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。在某些实施例中,式(I)化合物是盐酸盐。
术语“调释聚合物”表示在调配物(例如,片剂和胶囊剂)中使用的在药物施用给受试者后改变释放速率的聚合物。例如,调释聚合物用于随着时间的推移溶解药物,以便更缓慢地和更稳定地释放到血流中。例如,调释聚合物是控释聚合物。例如,调释聚合物或控释聚合物是HPMC聚合物。在某些实施例中,调释聚合物可以包括亲水基质聚合物(例如,羟丙甲纤维素、HPMC(羟基-丙基甲基纤维素))、疏水基质聚合物(例如,乙基纤维素(ethylcellulose),乙基纤维素(ethocel)),或聚丙烯酸酯聚合物(例如,Eudragit RL100、Eudragit RS100)。
本文中使用的术语“稀释剂”表示用于增加重量和改善含量均匀度的赋形剂。例如,稀释剂包括纤维素衍生物(例如,微晶纤维素)、淀粉(例如,水解淀粉和部分地预胶化的淀粉)、无水乳糖、乳糖一水合物、磷酸二钙(DCP)、糖醇(例如,山梨醇、木糖醇和甘露醇))。
本文中使用的术语“助流剂”表示用于通过减少颗粒间摩擦和粘结力来促进粉末流动的赋形剂。例如,助流剂包括烟雾硅胶(例如,胶态二氧化硅)、滑石粉和碳酸镁。
本文中使用的术语“润滑剂”表示用于防止成分结块和粘到片剂冲头或胶囊填充机上的赋形剂。润滑剂还用于确保在固体和模具壁之间的低摩擦下可以发生片剂形成和排出。例如,润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅和脂肪(例如植物硬脂精)。
本文中使用的术语“包衣剂”表示保护片剂成分免于因空气中的水分而变质并使大的或味道难闻的片剂更容易吞咽的赋形剂。这些和其它示例性取代基更详细地描述在详细描述、实施例和权利要求中。本公开不旨在以任何方式受到上述示例性列表的取代基的限制。
治疗与T型钙通道的异常功能或活性相关的疾病或病状的方法
一方面,本公开提供了一种治疗有需要的受试者的与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状的方法,所述方法包括每天向所述受试者施用(例如,一次、两次、三次)治疗有效量的式(I)化合物:
式(I)还可以被称为N-((1-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)-3-氯-5-氟苯甲酰胺,而式(II)化合物可以被称为N-((1-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)-3-氯-5-氟苯甲酰胺盐酸盐。
本文公开了治疗与T型钙通道的异常功能或活性相关的疾病或病状的方法,所述方法包括施用滴定剂量,使得结束或维持剂量超过初始剂量或不利事件可能在不进行滴定的情况下发生的剂量(在不进行滴定的情况下实现的最大耐受剂量)。如本文所使用的,施用滴定剂量是指从低剂量开始并且递增至一个或多个更高剂量的实践。例如,在某些实施例中,本文公开了治疗有需要的受试者的与T型钙通道的异常功能或活性相关的疾病或病状的方法,所述方法包括:(a)向所述受试者施用第一剂量(如,约20mg或约40mg的剂量)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,持续第一时间段,其中在施用所述第一剂量的所述化合物,持续所述第一时间段之后,所述受试者的最大血浆药物浓度(Cmax)的范围为约30ng/mL至约130ng/mL和/或从施用时间至施用后24小时的血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC24)的范围为约490纳克*小时/毫升至约2030纳克*小时/毫升;(b)增加所述第一剂量中的所述化合物的量,并且向所述受试者施用一个或多个增加剂量的所述化合物,以达到最大滴定剂量;以及(c)向所述受试者施用所述最大滴定剂量的所述化合物,以在所述受试者中维持范围为约280ng/mL至约470ng/mL的Cmax和/或范围为约3480纳克*小时/毫升至约5800纳克*小时/毫升的AUC24。通常,每天施用每个剂量,优选地一天一次,然而,只要实现期望的Cmax和/或AUC24值,就可以改变施用频率,如本申请的其它部分中所讨论的。
例如,在某些实施例中,步骤(b)包括将所述第一剂量增加至第二剂量,例如,约40mg至约80mg的剂量,并且向受试者施用所述第二剂量的化合物,持续第二时间段,其中在施用所述第二剂量的化合物,持续所述第二时间段之后,所述受试者的Cmax的范围为约80ng/mL至约300ng/mL,如约80ng/mL至约220ng/mL、约80ng/mL至约130ng/mL或约130ng/mL至约300ng/mL,和/或AUC24的范围为约1220纳克*小时/毫升至约4070纳克*小时/毫升,如AUC24的范围为约1220纳克*小时/毫升至约3330纳克*小时/毫升或约1220纳克*小时/毫升至约2030纳克*小时/毫升。在某些实施例中,步骤(b)可以进一步包括将所述第二剂量增加至第三剂量,如范围为约60mg至约100mg的剂量,并且向受试者施用所述第三剂量的化合物,持续第三时间段,其中在施用所述第三剂量之后,所述受试者的Cmax的范围为约130ng/mL至约380ng/mL,如130ng/mL至约220ng/mL、约180ng/mL至约300ng/mL或230ng/mL至约380ng/mL和/或AUC24的范围为约2000纳克*小时/毫升至约4700纳克*小时/毫升,如约2000纳克*小时/毫升至约3330纳克*小时/毫升、约2440纳克*小时/毫升至约4070纳克*小时/毫升或约2820纳克*小时/毫升至约4700纳克*小时/毫升。
本文还公开了进一步包括以下的实施例:将所述第三剂量增加至第四剂量,如约80mg至约100mg的剂量,并且向受试者施用所述第四剂量的化合物,持续第四时间段,其中在施用所述第四剂量的化合物,持续所述第四时间段之后,所述受试者的Cmax的范围为约180ng/mL至约380ng/mL,如约180ng/mL至约300ng/mL或约230至约380ng/mL和/或AUC24的范围为约2440纳克*小时/毫升至约4700纳克*小时/毫升,如约2440ng*mL/mL至约4070纳克*小时/毫升或约2820ng*mL至约4700纳克*小时/毫升。在某些方面,本文所公开的方法可以进一步包括将所述第四剂量增加至第五剂量,如约100mg的剂量,并且向受试者施用所述第五剂量的化合物,持续第五时间段,其中在施用所述第五剂量的化合物,持续所述第五时间段之后,所述受试者的Cmax的范围为约230ng/mL至约380ng/mL并且AUC24的范围为约2820纳克*小时/毫升至约4700纳克*小时/毫升。
在本文所公开的滴定剂量方案的某些实施例中,可以增加最大滴定剂量以在受试者中维持大于470ng/mL和/或AUC24大于5800纳克*小时/毫升的Cmax,前提是所述受试者能够安全地耐受较高剂量。例如,在某些实施例中,所述方法包括一个或多个另外的滴定步骤,以实现向受试者施用的最大滴定剂量,以维持Cmax的范围为约450ng/mL至约750ng/mL,包含例如,约450ng/mL至约650ng/mL,约450ng/mL至约550ng/mL或约450ng/mL至约500ng/mL,和/或AUC24的范围为约5500纳克*小时/毫升至约9500纳克*小时/毫升,包含例如,约5500纳克*小时/毫升至约8500纳克*小时/毫升、5500纳克*小时/毫升至约7500纳克*小时/毫升或约5500纳克*小时/毫升至约6500纳克*小时/毫升。
本文还公开了治疗需要治疗的受试者的与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状的方法,所述方法包括:(a)向所述受试者施用约每天5mg至约每天40mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,持续第一时间段;(b)向所述受试者施用约每天10mg至约每天100mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,持续第二时间段;以及(c)向所述受试者施用约每天20mg至约每天120mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,持续第三时间段。通常,第一时间段、第二时间段和第三时间段中的每一个的范围为约3天至约9天。然而,取决于受试者,可以使用更短或更长的时间段。
在某些实施例中,受试者在滴定剂量方案中的任何剂量水平下都未经历不利事件。在某些实施例中,在不存在施用第一剂量水平,持续第一剂量时间段(例如,约5mg至约40mg)的情况下,受试者将在第二剂量时间段期间在第二剂量水平(例如,约10mg至约100mg,如至少约60mg至约100mg)时经历不利事件。在某些实施例中,在不存在第一和第二剂量时间段期间施用第一和第二剂量水平的情况下,受试者将在第三剂量时间段期间施用的第三剂量水平(例如,约20mg至约120mg,如至少约60mg至约120mg)下经历不利事件。
在某些实施例中,其中在不存在第一剂量时间段期间施用第一剂量水平的情况下,受试者有可能在第二剂量时间段期间施用的第二剂量水平下经历不利事件,剂量可以继续滴定至大于在第二剂量时间段期间施用的第二剂量水平的剂量水平,如比在不进行滴定的情况下可能发生不利事件的剂量水平大至少约25%、大至少约50%、大至少约75%、大至少约100%、大至少约125%、大至少约150%、大至少约175%、大至少约200%、大至少约250%或大至少约300%的剂量水平。
在本文所公开的所有实施例的某些方面,施用时间段,如第一、第二、第三、第四或第五时间段的范围可以为约3天至约9天,例如,3天、4天、5天、6天、7天、8天或9天。
在某些方面,相对于先前剂量增加的剂量增加不超过每天40mg。例如,在某些实施例中,第二剂量相对于第一剂量增加不超过每天40mg,并且在某些方面,第三剂量相对于第二剂量增加不超过每天40mg。
另一方面,本公开提供了一种治疗有需要的受试者的与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状的方法,所述方法包括每天向所述受试者施用(例如,一次、两次、三次)至多约120mg(例如,约5mg至约120mg、约10mg至约120mg、约15mg至约120mg、约20mg至约120mg、约40mg至约120mg、约5mg至约100mg、约10mg至约100mg、约15mg至约100mg、约20mg至约100mg、约40mg至约100mg、约5mg至约80mg、约10mg至约80mg、约15mg至约80mg、约20mg至约80mg、约40mg至约80mg、约5mg至约60mg、约10mg至约60mg、约15mg至约60mg、约20mg至约60mg或约40mg至约60mg)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物)。
另一方面,本公开提供了一种治疗有需要的受试者的与T型钙通道的异常功能或活性相关的疾病或病状的方法,所述方法包括:
(a)每天向所述受试者施用一次5mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物),持续第一时间段(例如,3天、4天、5天、6天、7天、8天或9天);
(b)每天向所述受试者施用一次10mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物),持续第二时间段(例如,3天、4天、5天、6天、7天、8天或9天);以及
(c)每天向所述受试者施用一次20mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物),持续第三时间段(例如,3天、4天、5天、6天、7天、8天或9天)。
另一方面,本公开提供了一种治疗有需要的受试者的病症的方法,所述方法包括:
(a)每天向所述受试者施用20-40mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物),持续第一时间段(例如,3天、5天、6天、7天、8天或9天);
(b)每天向所述受试者施用40-80mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物),持续第二时间段(例如,3天、5天、6天、7天、8天或9天);以及
(c)每天向所述受试者施用60-120mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物),持续第三时间段(例如,3天、4天、5天、6天、7天、8天或9天)。
在一些实施例中,所述方法进一步包括(d)每天向所述受试者施用80-120mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物),持续第四时间段(例如,3天、4天、5天、6天、7天、8天或9天)。
在其它实施例中,所述方法进一步包括(e)每天向所述受试者施用100-120mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物),持续第五时间段(例如,3天、4天、5天、6天、7天、8天或9天)。
在某些实施例中,所述方法进一步包括(f)每天向所述受试者施用120mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物),持续第六时间段(例如,3天、4天、5天、6天、7天、8天或9天)。
例如,在某些实施例中,公开了一种治疗有需要的受试者的与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状的方法,所述方法包括:(a)向所述受试者施用约每天5mg至约每天40mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,持续范围为约3天至约9天的第一时间段,如每天20mg或40mg;(b)向所述受试者施用约每天10mg至约每天100mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,持续范围为约3天至约9天的第二时间段,如每天40mg、60mg或80mg;以及(c)向所述受试者施用约每天20mg至约每天120mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,持续范围为约3天至约9天的第三时间段,如每天60mg、80mg、100mg或120mg。
在某些方面,本文公开了一种治疗有需要的受试者的与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状的方法,所述方法包括(a)向所述受试者施用约每天20mg至约每天40mg的第一剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,每天一次,持续第一时间段;(b)增加所述第一剂量中的所述化合物的量,并且向所述受试者施用一个或多个增加剂量的所述化合物,以达到约每天80mg至约每天120mg的最大滴定剂量;以及(c)根据需要向所述受试者施用最大滴定剂量,每天一次。
在本公开的各个实施例中,本文所公开的方法包括:(a)施用每天20mg的第一剂量,持续3天的第一时间段;(b)施用每天40mg的第二剂量,持续3天的第二时间段;(c)施用每天60mg的第三剂量,持续7天的第三时间段;(d)施用每天80mg的第四剂量,持续7天的第四时间段;(e)施用每天100mg的第五剂量,持续7天的第五时间段;以及(f)随后根据需要施用每天120mg的第六剂量。在各个其它实施例中,本文所公开的方法包括:(a)施用每天20mg的第一剂量,持续3天的第一时间段;(b)施用每天40mg的第二剂量,持续3天的第二时间段;(c)施用每天80mg的第三剂量,持续3天的第三时间段;以及(d)根据需要施用每天120mg的第四剂量。
在某些实施例中,公开了一种治疗有需要的受试者的与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状的方法,所述方法包括:(a)向所述受试者施用约每天20mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,持续3天的第一时间段;(b)向所述受试者施用约每天40mg的所述化合物,持续约3天的第二时间段;(c)向所述受试者施用约每天60mg的所述化合物,持续约3天的第三时间段;(d)向所述受试者施用约每天80mg的所述化合物,持续约3天的第四时间段;(e)向所述受试者施用约每天100mg的所述化合物,持续约3天的第五时间段;以及(f)向所述受试者施用约每天120mg的所述化合物,持续第六时间段。也可以每4天、5天或6天而不是每3天施用所述剂量。
本文还公开了一种治疗有需要的受试者的与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状的方法,所述方法包括:(a)向所述受试者施用约每天20mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,持续7天的第一时间段;(b)向所述受试者施用约每天40mg的所述化合物,持续约7天的第二时间段;(c)向所述受试者施用约每天60mg的所述化合物,持续约7天的第三时间段;(d)向所述受试者施用约每天80mg的所述化合物,持续约7天的第四时间段;(e)向所述受试者施用约每天100mg的所述化合物,持续约7天的第五时间段;以及(f)向所述受试者施用约每天120mg的所述化合物,持续第六时间段。
在某些实施例中,公开了一种治疗有需要的受试者的与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状的方法,所述方法包括:(a)向所述受试者施用约每天40mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,持续3天的第一时间段;(b)向所述受试者施用约每天80mg的所述化合物,持续约3天的第二时间段;以及(c)向所述受试者施用约每天120mg的所述化合物,持续第三时间段。也可以每4天、5天或6天而不是每3天施用所述剂量。
本文还公开了一种治疗有需要的受试者的与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状的方法,所述方法包括:(a)向所述受试者施用约每天40mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,持续7天的第一时间段;(b)向所述受试者施用约每天80mg的所述化合物,持续约7天的第二时间段;以及(c)向所述受试者施用约每天120mg的所述化合物,持续第三时间段。
在一些实施例中,受试者是从出生年龄至100岁的人,例如10岁至90岁、20岁至70岁、18岁至55岁或55-75岁。
在各个方面,本文所公开的方法在受试者的NREM睡眠期间引起的EEGΣ频带减小,如NREMΣ频带比基线减小约0.4至0.7,如约0.5至约0.6,或约0.5。在某些实施例中,本文所公开的方法使EO条件下或EC条件下受试者唤醒期间的EEGγ频带减小,如与基线γ频带相比至少约25%的减小,例如,约50%的减小。
在某些实施例中,当向受试者施用使Cmax为约30ng/mL至约470ng/mL,如Cmax的范围为约30ng/mL至约50ng/mL、约80ng/mL至约130ng/mL、约130ng/mL至约222ng/mL、约180ng/mL至约300ng/mL、约230ng/mL至380ng/mL或约280至约470ng/mL的剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐时,本文所公开的方法在所述受试者的NREM睡眠期间引起EEGΣ频率减小和/或在EO或EC状态期间引起EEGγ频带减小。在某些实施例中,当向受试者施用使AUC24的范围为约490纳克*小时/毫升至约5800纳克*小时/毫升,如AUC24的范围为约490纳克*小时/毫升至820纳克*小时/毫升、约1220纳克*小时/毫升至2030纳克*小时/毫升、约2000纳克*小时/毫升至3330纳克*小时/毫升、约2440纳克*小时/毫升至4070纳克*小时/毫升、约2820纳克*小时/毫升至4700纳克*小时/毫升或约3480纳克*小时/毫升至5800纳克*小时/毫升的剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐时,本文所公开的方法在所述受试者的NREM睡眠期间引起EEGΣ频率减小和/或在EO或EC状态期间引起EEGγ频带减小。
在某些实施例中,当向受试者施用使Cmax为约5ng/mL至约470ng/mL,如Cmax为约180ng/mL至约300ng/mL的剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐时,本文所公开的方法引起受试者的NREMΣ频率减小。在某些实施例中,在某些实施例中,当向受试者施用使EEG记录期间(即,经约24小时的时间段)的平均血浆浓度(Cave)为约10ng/mL至约200ng/mL,如Cave为约12ng/mL至约150ng/mL的剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐时,本文所公开的方法引起受试者的NREMΣ频率减小。在某些实施例中,当向受试者施用使化合物的Cmax为约,如Cmax为约280ng/mL至约470ng/mL的剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐时,本文所公开的方法引起受试者的EO或ECγ频带减小。在某些实施例中,当向受试者施用使血浆浓度为约75ng/ml至约310ng/mL,如血浆浓度为约90至约190ng/mL的剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐时,本文所公开的方法引起受试者的EO或ECγ频带减小。
在其它实施例中,与T型钙通道的异常功能或活性相关的疾病或病状选自由以下组成的组:精神病学障碍(例如,心境障碍(例如,严重抑郁障碍))、疼痛、震颤(例如,特发性震颤)、癫痫发作(例如,失神性癫痫发作)和癫痫或癫痫综合征(例如,青少年肌阵挛型癫痫)。
在本文所公开的滴定剂量方案的所有实施例的某些方面,可以增加最大滴定剂量,包含例如在一个或多个另外的滴定步骤中将最大滴定剂量增加至120mg以上,前提是受试者能够安全地耐受更高剂量。
在本文所公开的滴定剂量方案的所有实施例的某些方面,所实现的最大滴定剂量大于60mg,如约80mg、约100mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg或约220mg。
在本文所公开的滴定剂量方案的所有实施例的某些方面,在42天或更短(如31天或更短、28天或更短、18天或更短、10天或更短或7天或更短)时间内达到最大滴定剂量。在某些实施例中,在约10天至约42天,例如,约36-42天、约22-28天、约16-18天或约10-12天内达到最大滴定剂量。
剂型和组合物
在一些实施例中,式(I)化合物或其药学上可接受的盐,例如式(II)化合物可以呈剂型或在药物组合物中。
在一些实施例中,可用于本文所描述的方法的组合物可以是药物组合物,所述药物组合物包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐,以及用于修改式(I)化合物或其药学上可接受盐的释放速率的赋形剂。在某些实施例中,所述药物组合物可以是可溶胀芯技术调配物。
在某些实施例中,可以用于本文所描述的方法的剂型可以是包括以下的口服剂型:式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物);以及调释聚合物(例如,控释聚合物、亲水基质聚合物,例如,HPMC聚合物、疏水基质聚合物(例如乙基纤维素(ethylcellulose/ethocel))或聚丙烯酸酯聚合物(例如,Eudragit RL100、Eudragit RS100))。
在其它实施例中,可以用于本文所描述的方法的剂型可以是包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物)和调释聚合物(例如,控释聚合物、亲水基质聚合物,例如,HPMC聚合物、疏水基质聚合物(例如乙基纤维素)或聚丙烯酸酯聚合物(例如,Eudragit RL100、Eudragit RS100))的剂型或组合物,例如,其量足以在向受试者施用时修改式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物)的释放速率。
在一些实施例中,所述剂型可以包括约0.9重量%至约40重量%(例如,约0.9重量%至约30重量%、约1重量%至约25重量%、约2重量%至约25重量%、约3重量%至约20重量%、约4重量%至约20重量%、约5重量%至约20重量%、约5重量%至约15重量%、约5重量%至约10重量%或约0.9重量%、约1重量%、约2重量%、约3重量%、约4重量%、约5重量%、约6重量%、约7重量%、约8重量%、约9重量%、约10重量%、约11重量%、约12重量%、约13重量%、约14重量%、约15重量%、约16重量%、约17重量%、约18重量%、约19重量%、约20重量%、约21重量%、约22重量%、约23重量%、约24重量%、约25重量%、约26重量%、约27重量%、约28重量%、约29重量%、约30重量%、约40重量%)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物)。在某些实施例中,所述剂型包含约30重量%至约40重量%的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。
在一些实施例中,所述剂型可以包括约14重量%至约25重量%的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物)。在某些实施例中,所述剂型包含约19重量%至约20重量%的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。在某些实施例中,所述剂型包含约21重量%至约22重量%的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。在某些实施例中,所述剂型包含约4重量%至约15重量%的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。在某些实施例中,所述剂型包含约4重量%至约10重量%的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。在某些实施例中,所述剂型包含约4重量%至约5重量%的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。在某些实施例中,所述剂型包含约5重量%至约6重量%的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。在某些实施例中,所述剂型包含约9重量%至约10重量%的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。
在其它实施例中,可以用于本文所描述的方法的剂型可以是包括约1mg至约60mg(例如,约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg或约60mg)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物)和调释聚合物(例如,控释聚合物、亲水基质聚合物,例如,HPMC聚合物、疏水基质聚合物(例如乙基纤维素)或聚丙烯酸酯聚合物(例如,Eudragit RL100、Eudragit RS100))的剂型或组合物,例如,其量足以在向受试者施用时修改式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物)的释放速率。
在其它实施例中,所述剂型包含约4mg至约6mg(例如,约5mg)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。在某些实施例中,所述剂型包含约15mg至约25mg(例如,约20mg)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。在一些实施例中,所述剂型包含约5mg至约15mg(例如,约10mg)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。在其它实施例中,所述剂型包含约25mg至约35mg(例如,约30mg)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。在某些实施例中,所述剂型包括约35mg至约45mg(例如,约40mg)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物)。
在某些实施例中,所述剂型包含约55mg至65mg调释聚合物(例如,HPMC聚合物)。在某些实施例中,所述剂型包含约10重量%至约70重量%的调释聚合物(例如,HPMC聚合物)。在某些实施例中,所述剂型包含约50重量%至约60重量%的调释聚合物(例如,HPMC聚合物)。
在某些实施例中,所述剂型进一步包含稀释剂。在某些实施例中,所述稀释剂包含微晶纤维素。在某些实施例中,所述剂型包含约15mg至40mg(例如,约15mg至约25mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约40mg)微晶纤维素。在某些实施例中,所述剂型包含约15mg至约25mg微晶纤维素。在某些实施例中,所述剂型包含约30mg至约40mg微晶纤维素。在一些实施例中,所述剂型包括约15重量%至约35重量%(例如,约15重量%至约20重量%、约20重量%至约25重量%、25重量%至约30重量%、30重量%至约35重量%)微晶纤维素。
在某些实施例中,所述剂型进一步包含助流剂。在某些实施例中,所述助流剂包含胶态二氧化硅。在某些实施例中,所述剂型进一步包含润滑剂。在某些实施例中,所述润滑剂包含硬脂酸镁。在某些实施例中,所述剂型进一步包含包衣剂。
在一些实施例中,约80%的所述式(I)化合物或药学上可接受的盐在向受试者施用后7小时内释放。在某些实施例中,使用USP设备I型、含有900mL 0.1M HCl的培养基以及100rpm的桨速,约80%的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在7小时内释放。
在某些实施例中,在施用给受试者后,所述剂型具有比参考口服剂型(例如,具有任何预期释放速率曲线例如调释速率曲线的剂型,不具有调释速率曲线的剂型,不具有调释聚合物例如HPMC聚合物的剂型)减小的Cmax值。在某些实施例中,在施用给受试者后,所述剂型具有比参考口服剂型(例如,具有任何预期释放速率曲线例如调释速率曲线的剂型,不具有调释速率曲线的剂型,不具有调释聚合物例如HPMC聚合物的剂型)更大的tmax值。
在其它实施例中,将所述剂型施用给患者每天一次。在某些实施例中,将所述剂型施用给患者每天两次。在某些实施例中,所述剂型是片剂。在其它实施例中,所述剂型是胶囊剂。在某些实施例中,所述剂型是混悬液。
在一些实施例中,可以用于本文所描述的方法的剂型可以是包括以下的口服剂型(例如,颗粒):约15mg至25mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物);以及约55mg至65mg的HPMC聚合物。
在其它实施例中,可以用于本文所描述的方法的剂型可以是包括以下的口服剂型(例如,颗粒):约14重量%至约25重量%的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物);以及约53重量%至约64重量%的HPMC聚合物。
在某些实施例中,可以用于本文所描述的方法的剂型可以是包括以下的口服剂型(例如,颗粒):约3mg至8mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物);以及约55mg至65mg的HPMC聚合物。
在一些实施例中,可以用于本文所描述的方法的剂型可以是包括以下的口服剂型(例如,颗粒):约3重量%至约8重量%的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物);以及约53重量%至约64重量%的HPMC聚合物。
在其它实施例中,可以用于本文所描述的方法的剂型可以是包括以下的口服(例如,颗粒)组合物:式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物);和调释聚合物(例如,控释聚合物,例如,作为亲水性基质聚合物的HPMC聚合物)。
在一些实施例中,所述组合物包括约0.9重量%至约40重量%的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物)。在某些实施例中,所述组合物包含约14重量%至约25重量%的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。在某些实施例中,所述组合物包含约19重量%至约20重量%的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。在某些实施例中,所述组合物包含约21重量%至约22重量%的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。在某些实施例中,所述组合物包含约4重量%至约15重量%的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。在某些实施例中,所述组合物包含约4重量%至约10重量%的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。在某些实施例中,所述组合物包含约4重量%至约5重量%的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。在某些实施例中,所述组合物包含约5重量%至约6重量%的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。在某些实施例中,所述组合物包含约9重量%至约10重量%的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。
在一些实施例中,所述组合物包括约1mg至约60mg(例如,约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg或约60mg)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物)。在某些实施例中,所述组合物包含约4mg至约6mg(例如,约5mg)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。在其它实施例中,所述组合物包含约15mg至约25mg(例如,约20mg)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。
在某些实施例中,所述组合物包含稀释剂。在某些实施例中,所述稀释剂包含微晶纤维素。在其它实施例中,所述组合物包含约15mg至40mg(例如,约15mg至约25mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约40mg)微晶纤维素。在某些实施例中,所述组合物包含约15%至约35重量%(例如,约15%至约20%、约20%至约25%、25%至约30%、30%至约35重量%)微晶纤维素。
在某些实施例中,所述组合物包含约15mg至约25mg微晶纤维素。在某些实施例中,所述组合物包含约30mg至约40mg微晶纤维素。在某些实施例中,所述组合物进一步包含助流剂。在某些实施例中,所述助流剂包含胶态二氧化硅。在某些实施例中,所述组合物进一步包含润滑剂。在某些实施例中,所述润滑剂包含硬脂酸镁。在某些实施例中,所述组合物进一步包含包衣剂。在一些实施例中,式(I)或(II)化合物,包含例如,形式C或形式B的化合物,在约25℃下在60%相对湿度下在调配物内稳定,持续至少24个月。在一些实施例中,所述化合物在约25℃下在60%相对湿度下稳定,持续至少36个月。在一些实施例中,所述化合物在约25℃下在60%相对湿度下稳定,持续至少48个月。在其它实施例中,所述化合物在约25℃下在60%相对湿度下稳定,持续至少60个月。在一些实施例中,所述化合物在约40℃下在75%相对湿度下稳定,持续至少6个月。
在本文所描述的口服剂型或组合物的其它实施例中,式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物)是晶型。在某些实施例中,所述晶型是如本文所描述的晶型,例如晶型C或晶型B。
式(II)的化合物的晶型
在如本文所描述方法中使用的式(II)化合物的晶型可以表现出X射线粉末衍射(XRPD)图,所述图案包括至少一个选自在以下衍射角(2θ)处的峰的峰:26.6±0.2、16.2±0.2、17.4±0.2、22.6±0.2、11.5±0.2、23.9±0.2、18.3±0.2、19.2±0.2、18.5±0.2或20.0±0.2。在某些实施例中,本文所公开的式(II)化合物的晶型可以表现出包括在以下衍射角(2θ)处的峰的XRPD图:16.2±0.2、17.4±0.2和26.6±0.2。
在一些实施例中,所述晶型表现出包括在以下衍射角(2θ)处的峰的XRPD图:11.5±0.2、16.2±0.2、17.4±0.2、22.6±0.2和26.6±0.2。在其它实施例中,所述晶型表现出包括在以下衍射角(2θ)处的峰的XRPD图:11.5±0.2、16.2±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.5±0.2、19.2±0.2、20.0±0.2、22.6±0.2、23.9±0.2和26.6±0.2。在某些实施例中,所述晶型具有与图1所示基本上相同的XRPD图。在一些实施例中,使用Cu Kα辐射获得XRPD图。在某些实施例中,所述晶型具有如通过示差扫描量热法所确定的在约226.6℃的熔点起始。在某些实施例中,所述晶型具有与在图2中所示基本上相同的示差扫描量热法曲线。
在如本文所描述方法中使用的式(II)化合物的晶型可以表现出XRPD图,所述图案包括至少一个选自在以下衍射角(2θ)处的峰的峰:21.9±0.2、18.5±0.2、17.8±0.2、10.2±0.2、20.5±0.2、25.2±0.2、16.9±0.2、24.2±0.2、28.6±0.2或21.2±0.2。在某些实施例中,本文所公开的式(II)化合物的晶型可以表现出包括在以下衍射角(2θ)处的峰的XRPD图:21.9±0.2、18.5±0.2和17.8±0.2。
在一些实施例中,所述晶型表现出包括在以下衍射角(2θ)处的峰的XRPD图:21.9±0.2、18.5±0.2、17.8±0.2、10.2±0.2和20.5±0.2。在其它实施例中,所述晶型表现出包括在以下衍射角(2θ)处的峰的XRPD图:21.9±0.2、18.5±0.2、17.8±0.2、10.2±0.2、20.5±0.2、25.2±0.2、16.9±0.2、24.2±0.2、28.6±0.2和21.2±0.2。在某些实施例中,所述晶型具有与图7所示基本上相同的XRPD图。在一些实施例中,使用Cu Kα辐射获得粉末XRPD。在某些实施例中,所述晶型具有如通过示差扫描量热法所测定的在约97.9℃、131.6℃、223.7℃、83.8℃、128.9℃、168.9℃或224.4℃的熔点起始。在一些实施例中,所述晶型具有与在图8中所示基本上相同的示差扫描量热法曲线。
立即释放调配物
在一些实施例中,可以用于本文所描述的方法的剂型或组合物可以是包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物)的剂型或组合物,其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物)在向受试者施用后立即释放。
在其它实施例中,可以用于本文所描述的方法的剂型可以是包括以下的立即释放的口服胶囊剂:约15mg至约20mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)化合物);以及约75mg至85mg稀释剂;约2mg至10mg结合剂;约1%至约5%崩解剂;以及约0.1mg至5mg润滑剂。
施用
在某些实施例中,将所述剂型每天给受试者施用超过一次(例如,每天两次、每天三次或每天四次)。
在一些实施例中,所述剂型向受试者施用每天一次(例如,每天一次一个20mg片剂、每天一次两个20mg片剂或每天一次三个20mg片剂)。在一些实施例中,所述剂型每天向受试者施用两次(例如,每天两次一个10mg片剂、每天两次一个20mg片剂、每天两次两个20mg片剂或每天两次三个20mg片剂)。在某些实施例中,每隔一天将所述剂型施用给受试者。在某些实施例中,每天向受试者施用约1mg至60mg,如20mg至40mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(II)化合物)。在其它实施例中,每天给受试者施用约15mg至25mg式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。在某些实施例中,每天给受试者施用约30mg至40mg式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)。
在一些实施例中,在向受试者施用后,所述剂型具有与参考口服剂型(例如,具有任何预期释放速率曲线,例如,调释速率曲线的剂型、不具有调释速率曲线的剂型、不具有调释聚合物,例如,HPMC聚合物的剂型)相比减小的Cmax值。在一些实施例中,在向受试者施用后,所述剂型具有与参考口服剂型(例如,具有任何预期释放速率曲线,例如,调释速率曲线的剂型、不具有调释速率曲线的剂型、不具有调释聚合物,例如,HPMC聚合物的剂型)相比更大的tmax值。
癫痫和癫痫综合征
本文描述的组合物可用于治疗癫痫和癫痫综合征。癫痫是一种中枢神经系统病症,在这种病症中,大脑中的神经细胞活性被破坏,导致反复癫痫发作,其可以表现为移动异常、行为异常时间段、感觉和有时意识丧失。癫痫发作症状差异很大,从简单的空白凝视几秒钟到在癫痫发作期间其手臂或腿的反复抽搐。
癫痫可能涉及全身性癫痫发作,涉及大脑的多个区域,或部分或局灶性癫痫发作。全身性癫痫发作涉及脑的所有区域。经历全身性癫痫发作的人可能会哭泣或发出一些声音,僵硬几秒钟到一分钟,然后具有手臂和腿的节律性运动。眼睛可能是睁开的,和/或这个人可能看起来没有呼吸并且变青紫。意识的恢复可能是渐进的,并且这个人可能会在几分钟到几小时内感到困惑。以下是全身性癫痫发作的主要类型:强直-阵挛、强直、阵挛、肌阵挛、肌阵挛-强直-阵挛、肌阵挛-无强直、无强直和失神(典型、非典型、肌阵挛、眼睑肌阵挛)癫痫发作和癫痫痉挛。在部分或局灶性癫痫发作中,仅涉及脑的一部分,因此仅影响身体的一部分。根据具有异常电活动的脑部分,症状可能会有所不同。
如本文所述,癫痫包括全身性、部分性、复杂部分性(例如,仅涉及脑的部分、但其中意识受损的癫痫发作)、强直阵挛性、阵挛性、强直性、难治性癫痫发作、癫痫持续状态、失神性癫痫发作、热性癫痫发作或颞叶癫痫。
本文描述的组合物还可用于治疗癫痫综合征。至少部分地由癫痫的某些方面引起的伴有弥散性脑功能障碍的严重综合征也称为癫痫性脑病。这些与对治疗有抗性的频繁癫痫发作和严重认知功能障碍(例如韦斯特综合征)有关。
在某些实施例中,所述癫痫综合征包含癫痫性脑病、Dravet综合征、Angelman综合征、CDKL5障碍、额叶癫痫、婴儿痉挛、韦斯特综合征、青少年肌阵挛型癫痫、Landau-Kleffner综合征、Lennox-Gastaut综合征、Ohtahara综合征、PCDH19癫痫或Glut1缺乏。在某些实施例中,所述癫痫综合征是儿童期失神性癫痫(CAE)。在某些实施例中,所述癫痫综合征是青少年失神性癫痫(JAE)。在某些实施例中,所述癫痫综合征是Lennox-Gastaut综合征。在某些实施例中,所述癫痫综合征是SLC6A1癫痫性脑病。在一些实施例中,癫痫综合征与编码T型钙通道(例如,针对遗传性全身性癫痫(GGE)的CACNA1G、EEF1A2和GABRG2和针对非获得性局灶性癫痫(NAFE)的LGI1、TRIM3和GABRG2)的基因突变有关,如例如在Feng,YCA等人,“癫痫患者的超罕见遗传变异:17,606例个体的全外显子测序研究(Ultra-RareGenetic Variation in the Epilepsies:A Whole-Exome Sequencing Study of 17,606Individuals)”,《美国人类遗传学杂志(Am.J.Human Gen.)》2019;105(2):267-282中所讨论的。在某些实施例中,所述癫痫综合征是Doose综合征或肌阵挛不稳定型癫痫。在某些实施例中,所述癫痫综合征是伴有在睡眠中的连续峰和波(CSWS)的癫痫性脑病。在某些实施例中,所述癫痫综合征是Landau Kleffner综合征(LKS)。在某些实施例中,所述癫痫综合征是Jeavons综合征。
失神性癫痫发作
失神性癫痫发作是在具有特发性全身性癫痫(IGE)的患者中最常见的癫痫发作类型之一(Berg等人,Epilepsia 2000)。失神性癫痫发作是相对短暂的非抽搐性癫痫发作,其特征是突然发生觉醒和应答性的丧失,通常持续10-30秒,迅速恢复正常意识而没有发作后的意识错乱。在伴随的EEG记录上,癫痫发作的特征是广泛的1-6Hz(例如,3Hz)峰和波放电的突然发生和偏移。失神性癫痫发作经常每天发生多次,中断学习和心理社会功能,并且由于觉醒丧失的频繁发作而存在受伤风险。通常,失神性癫痫发作始于幼童时期,并在青少年时期缓解。但是,在少数患者中,他们会持续到成年,并且他们经常产生抗药性,并且可能伴有其它癫痫发作类型,诸如全身性强直阵挛发作。在这些成年患者中,失神性癫痫发作通常是高度致残的,特别是通过使患者丧失获得机动车执照的资格或从事其中癫痫发作相关的觉醒丧失阶段构成安全风险的职业和爱好的资格,并与严重的心理社会无能有关(Wirrell等人,1997)。
虽然人们普遍认为失神性癫痫发作相对“容易”治疗,但在具有儿童期失神性癫痫的患者中的随机对照试验表明,即使最有效的抗癫痫药物乙琥胺和丙戊酸盐也仅在16周时分别完全控制了53%和58%的患者的癫痫发作(如通过视频-EEG记录所评估的)(Glauser等人,2010),在12个月时分别为45%和44%(Glauser等人,2013)。拉莫三嗪是另一种常用于治疗失神性癫痫发作的AED,在16周时仅控制了29%的患者的癫痫发作,且在12个月时控制了21%的患者。此外,乙琥胺和丙戊酸盐通常都与无法忍受的副作用相关(发生在24%的用这些药物中的任一种治疗的患者中)(Glauser等人,2010),并且后者现在通常被认为在女孩和具有怀孕可能的女性中禁用。失神性癫痫发作的其它治疗方法有限,仅苯二氮卓类具有已确定的效力,并且由于镇静和认知副作用,这些药物通常耐受性较差。持续到成年期的失神性癫痫发作特别难以治疗,患者经常接受多种药物治疗,导致严重的副作用而无法实现癫痫发作控制。
有大量证据表明,低阈值(T型)钙通道在失神性癫痫发作的发生和维持中发挥作用,是失神性癫痫发作期间丘脑皮质神经元中发生的振荡爆发放电的关键组分(Pinault和O'Brien,1997)。在一些实施例中,本公开涉及用于使用本文所描述的组合物治疗失神性癫痫发作的方法。在某些实施例中,所述失神性癫痫发作是难治的失神性癫痫发作。在某些实施例中,所述失神性癫痫发作是抗癫痫药物(例如,乙琥胺、丙戊酸或拉莫三嗪)难治的。
在某些实施例中,所述受试者具有癫痫。在某些实施例中,所述失神性癫痫发作是非典型失神性癫痫发作。在某些实施例中,所述失神性癫痫发作包含成年失神性癫痫发作、青少年失神性癫痫发作或儿童期失神性癫痫发作。
在某些实施例中,本文所述的方法进一步包括鉴定具有失神性癫痫发作的受试者。
遗传性癫痫
在某些实施例中,所述癫痫或癫痫综合征是遗传性癫痫或遗传性癫痫综合征。在某些实施例中,所述癫痫或癫痫综合征是遗传性全身性癫痫。在某些实施例中,癫痫或癫痫综合征包含癫痫性脑病,具有SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病,早期幼儿癫痫性脑病,Dravet综合征,具有SCN1A突变的Dravet综合征,具有热性癫痫发作的全身性癫痫,具有全身强直阵挛发作的难治性儿童期癫痫,婴儿痉挛,良性家族性新生儿-幼儿癫痫发作,SCN2A癫痫性脑病,具有SCN3A突变的病灶性癫痫,具有SCN3A突变的隐发性儿科部分癫痫,SCN8A癫痫性脑病,癫痫中突发意外死亡,Rasmussen脑炎,婴儿期的恶性移行性部分性癫痫发作,常染色体显性夜间额叶癫痫,在癫痫中的突发预期死亡(SUDEP),KCNQ2癫痫性脑病,和KCNT1癫痫性脑病。
在某些实施例中,本文所述的方法进一步包括,在施用本文描述的组合物之前,鉴定具有癫痫或癫痫综合征(例如,癫痫性脑病,具有SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病,早期幼儿癫痫性脑病,Dravet综合征,具有SCN1A突变的Dravet综合征,具有热性癫痫发作的全身性癫痫,具有全身强直阵挛发作的难治性儿童期癫痫,婴儿痉挛,良性家族性新生儿-幼儿癫痫发作,SCN2A癫痫性脑病,具有SCN3A突变的病灶性癫痫,具有SCN3A突变的隐发性儿科部分癫痫,SCN8A癫痫性脑病,癫痫中突发意外死亡,Rasmussen脑炎,婴儿期的恶性移行性部分性癫痫发作,常染色体显性夜间额叶癫痫,在癫痫中的突发预期死亡(SUDEP),KCNQ2癫痫性脑病,和KCNT1癫痫性脑病)的受试者。
在一个方面,本发明表征了治疗癫痫或癫痫综合征(例如,癫痫性脑病,具有SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病,早期幼儿癫痫性脑病,Dravet综合征,具有SCN1A突变的Dravet综合征,具有热性癫痫发作的全身性癫痫,具有全身强直阵挛发作的难治性儿童期癫痫,婴儿痉挛,良性家族性新生儿-幼儿癫痫发作,SCN2A癫痫性脑病,具有SCN3A突变的病灶性癫痫,具有SCN3A突变的隐发性儿科部分癫痫,SCN8A癫痫性脑病,癫痫中突发意外死亡,Rasmussen脑炎,婴儿期的恶性移行性部分性癫痫发作,常染色体显性夜间额叶癫痫,在癫痫中的突发预期死亡(SUDEP),KCNQ2癫痫性脑病,和KCNT1癫痫性脑病)的方法,其包括给有此需要的受试者施用本文描述的组合物。
本发明的组合物还可以用于治疗癫痫性脑病,其中受试者具有以下中的一种或多种中的突变:ALDH7A1,ALG13,ARHGEF9,ARX,ASAH1,CDKL5,CHD2,CHRNA2,CHRNA4,CHRNB2,CLN8,CNTNAP2,CPA6,CSTB,DEPDC5,DNM1,EEF1A2,EPM2A,EPM2B,GABRA1,GABRB3,GABRG2,GNAO1,GOSR2,GRIN1,GRIN2A,GRIN2B,HCN1,IER3IP1,KCNA2,KCNB1,KCNC1,KCNMA1,KCNQ2,KCNQ3,KCNT1,KCTD7,LGI1,MEF2C,NHLRC1,PCDH19,PLCB1,PNKP,PNPO,PRICKLE1,PRICKLE2,PRRT2,RELN,SCARB2,SCN1A,SCN1B,SCN2A,SCN8A,SCN9A,SIAT9,SIK1,SLC13A5,SLC25A22,SLC2A1,SLC35A2,SLC6A1,SNIP1,SPTAN1,SRPX2,ST3GAL3,STRADA,STX1B,STXBP1,SYN1,SYNGAP1,SZT2,TBC1D24,和WWOX。
在一些实施例中,本文所描述的方法进一步包括在施用本文所描述的组合物之前鉴定具有以下中的一种或多种中的突变的受试者:ALDH7A1,ALG13,ARHGEF9,ARX,ASAH1,CDKL5,CHD2,CHRNA2,CHRNA4,CHRNB2,CLN8,CNTNAP2,CPA6,CSTB,DEPDC5,DNM1,EEF1A2,EPM2A,EPM2B,GABRA1,GABRB3,GABRG2,GNAO1,GOSR2,GRIN1,GRIN2A,GRIN2B,HCN1,IER3IP1,KCNA2,KCNB1,KCNC1,KCNMA1,KCNQ2,KCNQ3,KCNT1,KCTD7,LGI1,MEF2C,NHLRC1,PCDH19,PLCB1,PNKP,PNPO,PRICKLE1,PRICKLE2,PRRT2,RELN,SCARB2,SCN1A,SCN1B,SCN2A,SCN8A,SCN9A,SIAT9,SIK1,SLC13A5,SLC25A22,SLC2A1,SLC35A2,SLC6A1,SNIP1,SPTAN1,SRPX2,ST3GAL3,STRADA,STX1B,STXBP1,SYN1,SYNGAP1,SZT2,TBC1D24,WWOX,CACNA1G,CACNA1H,和CACNA1I。
本发明的组合物还可以用于治疗癫痫性脑病,其中受试者具有以下中的一种或多种中的突变:ADSL,ALDH5A1,ALDH7A1,ALG13,ARG1,ARHGEF9,ARX,ATP1A2,ATP1A3,ATRX,BRAT1,C12orf57,CACNA1A,CACNA2D2,CARS2,CASK,CDKL5,CHD2,CHRNA2,CHRNA4,CHRNB2,CLCN4,CLN2(TPP1),CLN3,CLN5,CLN6,CLN8,CNTNAP2,CSTB,CTSD,DDC,DEPDC5,DNAJC5,DNM1,DOCK7,DYRK1A,EEF1A2,EFHC1,EHMT1,EPM2A,FARS2,FOLR1,FOXG1,FRRS1L,GABBR2,GABRA1,GABRB2,GABRB3,GABRG2,GAMT,GATM,GLRA1,GNAO1,GOSR2,GRIN1,GRIN2A,GRIN2B,HCN1,HNRNPU,IER3IP1,IQSEC2,ITPA,JMJD1C,KANSL1,KCNA2,KCNB1,KCNC1,KCNH2,KCNJ10,KCNMA1,KCNQ2,KCNQ3,KCNT1,KCTD7,LGI1,LIAS,MBD5,MECP2,MEF2C,MFSD8,MOCS1,MOCS2,MTOR,NEDD4L,NEXMIF,NGLY1,NHLRC1,NPRL3,NRXN1,PACS1,PCDH19,PIGA,PIGN,PIGO,PLCB1,PNKD,PNKP,PNPO,POLG,PPT1,PRICKLE1,PRIMA1,PRRT2,PURA,QARS,RELN,ROGDI,SATB2,SCARB2,SCN1A,SCN1B,SCN2A,SCN3A,SCN8A,SCN9A,SERPINI1,SGCE,SIK1,SLC12A5,SLC13A5,SLC19A3,SLC25A12,SLC25A22,SLC2A1,SLC35A2,SLC6A1,SLC6A8,SLC9A6,SMC1A,SNX27,SPATA5,SPTAN1,ST3GAL5,STRADA,STX1B,STXBP1,SUOX,SYN1,SYNGAP1,SYNJ1,SZT2,TBC1D24,TCF4,TPK1,TSC1,TSC2,UBE3A,WDR45,WWOX,ZDHHC9,ZEB2,ABAT,ARHGEF15,ATP6AP2,CACNA1H,CACNB4,CASR,CERS1,CNTN2,CPA6,DIAPH1,FASN,GABRD,GAL,GPHN,KCNA1,KCND2,KCNH5,KPNA7,LMNB2,NECAP1,PIGG,PIGQ,PIK3AP1,PRDM8,PRICKLE2,RBFOX1,RBFOX3,RYR3,SCN5A,SETD2,SLC35A3,SNAP25,SRPX2,ST3GAL3,TBL1XR1,AMT,GCSH,GLDC,FLNA,PTEN和RANBP2。
在一些实施例中,本文所描述的方法进一步包括鉴定具有以下中的一种或多种中的突变的受试者:ADSL,ALDH5A1,ALDH7A1,ALG13,ARG1,ARHGEF9,ARX,ATP1A2,ATP1A3,ATRX,BRAT1,C12orf57,CACNA1A,CACNA2D2,CARS2,CASK,CDKL5,CHD2,CHRNA2,CHRNA4,CHRNB2,CLCN4,CLN2(TPP1),CLN3,CLN5,CLN6,CLN8,CNTNAP2,CSTB,CTSD,DDC,DEPDC5,DNAJC5,DNM1,DOCK7,DYRK1A,EEF1A2,EFHC1,EHMT1,EPM2A,FARS2,FOLR1,FOXG1,FRRS1L,GABBR2,GABRA1,GABRB2,GABRB3,GABRG2,GAMT,GATM,GLRA1,GNAO1,GOSR2,GRIN1,GRIN2A,GRIN2B,HCN1,HNRNPU,IER3IP1,IQSEC2,ITPA,JMJD1C,KANSL1,KCNA2,KCNB1,KCNC1,KCNH2,KCNJ10,KCNMA1,KCNQ2,KCNQ3,KCNT1,KCTD7,LGI1,LIAS,MBD5,MECP2,MEF2C,MFSD8,MOCS1,MOCS2,MTOR,NEDD4L,NEXMIF,NGLY1,NHLRC1,NPRL3,NRXN1,PACS1,PCDH19,PIGA,PIGN,PIGO,PLCB1,PNKD,PNKP,PNPO,POLG,PPT1,PRICKLE1,PRIMA1,PRRT2,PURA,QARS,RELN,ROGDI,SATB2,SCARB2,SCN1A,SCN1B,SCN2A,SCN3A,SCN8A,SCN9A,SERPINI1,SGCE,SIK1,SLC12A5,SLC13A5,SLC19A3,SLC25A12,SLC25A22,SLC2A1,SLC35A2,SLC6A1,SLC6A8,SLC9A6,SMC1A,SNX27,SPATA5,SPTAN1,ST3GAL5,STRADA,STX1B,STXBP1,SUOX,SYN1,SYNGAP1,SYNJ1,SZT2,TBC1D24,TCF4,TPK1,TSC1,TSC2,UBE3A,WDR45,WWOX,ZDHHC9,ZEB2,ABAT,ARHGEF15,ATP6AP2,CACNA1H,CACNB4,CASR,CERS1,CNTN2,CPA6,DIAPH1,FASN,GABRD,GAL,GPHN,KCNA1,KCND2,KCNH5,KPNA7,LMNB2,NECAP1,PIGG,PIGQ,PIK3AP1,PRDM8,PRICKLE2,RBFOX1,RBFOX3,RYR3,SCN5A,SETD2,SLC35A3,SNAP25,SRPX2,ST3GAL3,TBL1XR1,AMT,GCSH,GLDC,FLNA,PTEN和RANBP2。
本发明的组合物还可以用于治疗癫痫性脑病,其中受试者具有以下中的一种或多种中的突变:ADSL,ALDH5A1,ALDH7A1,ALG13,ARHGEF9,ARX,ASNS,ATP1A2,ATP1A3,ATP6AP2,ATRX,BRAT1,CACNA1A,CASK,CDKL5,CHD2,CHRNA2,CHRNA4,CHRNA7,CHRNB2,CLCN4,CLN3,CLN5,CLN6,CLN8,CNTNAP2,CSTB,CTNNB1,CTSD(CLN10),CTSF,DDX3X,DEPDC5,DNAJC5(CLN4B),DNM1,DYRK1A,EEF1A2,EHMT1,EPM2A,FLNA,FOLR1,FOXG1,FRRS1L,GABBR2,GABRA1,GABRB2,GABRB3,GABRG2,GAMT,GATM,GLDC,GNAO1,GOSR2,GRIN1,GRIN2A,GRIN2B,HNRNPU,IQSEC2,KANSL1,KCNA2,KCNB1,KCNC1,KCNH1,KCNJ10,KCNMA1,KCNQ2,KCNQ3,KCNT1,KCTD7(CLN14),KDM6A,KIAA2022,LGI1,MAGI2,MBD5,MECP2,MEF2C,MFSD8(CLN7),NALCN,NGLY1,NHLRC1(EPM2B),NPRL3.NR2F1,NRXN1,PACS1,PCDH19,PIGA PIGO,PIGV,PLCB1,PNKP,PNPO,POLG,PPP2R5D,PPT1(CLN1),PRRT2,PURA,QARS,SATB2,SCARB2,SCN1A,SCN1B,SCN2A,SCN8A,SLC13A5,SLC19A3,SLC25A22,SLC2A1,SLC6A1,SLC6A8,SLC9A6,SMC1A,SPATA5,SPTAN1,STX1B,STXBP1,SYNGAP1,SZT2,TBC1D24,TBL1XR1,TCF4,TPP1(CLN2),TSC1,TSC2,UBE3A,WDR45,WWOX,和ZEB2。
在一些实施例中,本文所描述的方法进一步包括鉴定具有以下中的一种或多种中的突变的受试者:ADSL,ALDH5A1,ALDH7A1,ALG13,ARHGEF9,ARX,ASNS,ATP1A2,ATP1A3,ATP6AP2,ATRX,BRAT1,CACNA1A,CASK,CDKL5,CHD2,CHRNA2,CHRNA4,CHRNA7,CHRNB2,CLCN4,CLN3,CLN5,CLN6,CLN8,CNTNAP2,CSTB,CTNNB1,CTSD(CLN10),CTSF,DDX3X,DEPDC5,DNAJC5(CLN4B),DNM1,DYRK1A,EEF1A2,EHMT1,EPM2A,FLNA,FOLR1,FOXG1,FRRS1L,GABBR2,GABRA1,GABRB2,GABRB3,GABRG2,GAMT,GATM,GLDC,GNAO1,GOSR2,GRIN1,GRIN2A,GRIN2B,HNRNPU,IQSEC2,KANSL1,KCNA2,KCNB1,KCNC1,KCNH1,KCNJ10,KCNMA1,KCNQ2,KCNQ3,KCNT1,KCTD7(CLN14),KDM6A,KIAA2022,LGI1,MAGI2,MBD5,MECP2,MEF2C,MFSD8(CLN7),NALCN,NGLY1,NHLRC1(EPM2B),NPRL3.NR2F1,NRXN1,PACS1,PCDH19,PIGA PIGO,PIGV,PLCB1,PNKP,PNPO,POLG,PPP2R5D,PPT1(CLN1),PRRT2,PURA,QARS,SATB2,SCARB2,SCN1A,SCN1B,SCN2A,SCN8A,SLC13A5,SLC19A3,SLC25A22,SLC2A1,SLC6A1,SLC6A8,SLC9A6,SMC1A,SPATA5,SPTAN1,STX1B,STXBP1,SYNGAP1,SZT2,TBC1D24,TBL1XR1,TCF4,TPP1(CLN2),TSC1,TSC2,UBE3A,WDR45,WWOX,和ZEB2。
本发明的组合物还可以用于治疗癫痫性脑病,其中受试者具有以下中的一种或多种中的突变:ALDH7A1,ARHGEF9,ARX,ATP13A2,ATP1A2,CACNA1A,CASK,CDKL5,CHD2,CHRNA2,CHRNA4,CHRNB2,CLN3,CLN5,CLN6,CLN8,CNTNAP2,CRH,CSTB,CTSD,CTSF,DCX,DEPDC5,DNAJC5,DNM1,DYNC1H1,DYRK1A,EEF1A2,EPM2A,FLNA,FOLR1,FOXG1,GABRA1,GABRB3,GABRG2,GAMT,GATM,GNAO1,GOSR2,GRIN1,GRIN2A,GRIN2B,GRN,HCN1,HNRNPU,IQSEC2,KCNA2,KCNC1,KCNJ10,KCNQ2,KCNQ3,KCNT1,KCTD7,KIAA2022,LGI1,MECP2,MEF2C,MFSD8,NHLRC1,NRXN1,PCDH19,PIGA,PLCB1,PNKP,PNPO,POLG,PPT1,PRICKLE1,PRRT2,PURA,SCARB2,SCN1A,SCN1B,SCN2A,SCN8A,SIK1,SLC13A5,SLC25A22,SLC2A1,SLC35A2,SLC6A1,SLC9A6,SMC1A,SNAP25,SPTAN1,ST3GAL3,STX1B,STXBP1,SYN1,SYNGAP1,SZT2,TBC1D24,TBL1XR1,TCF4,TPP1,TSC1,TSC2,UBE3A,WDR45和ZEB2。
在一些实施例中本文所描述的方法进一步包括鉴定具有以下中的一种或多种中的突变的受试者:ALDH7A1,ARHGEF9,ARX,ATP13A2,ATP1A2,CACNA1A,CASK,CDKL5,CHD2,CHRNA2,CHRNA4,CHRNB2,CLN3,CLN5,CLN6,CLN8,CNTNAP2,CRH,CSTB,CTSD,CTSF,DCX,DEPDC5,DNAJC5,DNM1,DYNC1H1,DYRK1A,EEF1A2,EPM2A,FLNA,FOLR1,FOXG1,GABRA1,GABRB3,GABRG2,GAMT,GATM,GNAO1,GOSR2,GRIN1,GRIN2A,GRIN2B,GRN,HCN1,HNRNPU,IQSEC2,KCNA2,KCNC1,KCNJ10,KCNQ2,KCNQ3,KCNT1,KCTD7,KIAA2022,LGI1,MECP2,MEF2C,MFSD8,NHLRC1,NRXN1,PCDH19,PIGA,PLCB1,PNKP,PNPO,POLG,PPT1,PRICKLE1,PRRT2,PURA,SCARB2,SCN1A,SCN1B,SCN2A,SCN8A,SIK1,SLC13A5,SLC25A22,SLC2A1,SLC35A2,SLC6A1,SLC9A6,SMC1A,SNAP25,SPTAN1,ST3GAL3,STX1B,STXBP1,SYN1,SYNGAP1,SZT2,TBC1D24,TBL1XR1,TCF4,TPP1,TSC1,TSC2,UBE3A,WDR45,和ZEB2。
心境障碍
本文还提供了用于治疗精神病学障碍的方法,所述精神病学障碍是诸如心境障碍,例如临床抑郁症、出生后抑郁症或产后抑郁症、围产期抑郁症、非典型抑郁症、忧郁型抑郁症、精神病性重性抑郁症、紧张型抑郁症、季节性情感障碍、心境恶劣、双重抑郁症、抑郁型人格障碍、反复发作的短暂性抑郁症、轻度抑郁障碍、双相型障碍或躁狂抑郁障碍、由慢性医学病症造成的抑郁症、治疗抗性抑郁症、难治性抑郁症、自杀倾向、自杀观念或自杀行为。在某些实施例中,本文描述的方法为遭受抑郁症(例如,中等或严重抑郁症)的受试者提供了治疗效果。在某些实施例中,所述心境障碍与本文描述的疾病或障碍(例如,神经内分泌疾病和障碍、神经变性疾病和障碍(例如,癫痫)、运动障碍、震颤(例如,帕金森病)、女性的健康障碍或病症)有关。
临床抑郁症也被称作重性抑郁症、严重抑郁障碍(MDD)、严重抑郁症、单相抑郁、单相障碍和复发性抑郁症,并且表示以普遍且持续的低情绪为特征的精神障碍,伴有低自尊心和在正常的愉快的活动中的兴趣或快乐的丧失。有些临床抑郁症患者睡眠困难,体重减轻,并且一般感到焦虑和易怒。临床抑郁症影响个体如何感觉、思考和行动,并可能导致多种情绪和身体问题。患有临床抑郁症的个体可能难以进行日常活动,并使个体感觉如同生命不值得活一样。
围产期抑郁症表示在妊娠中的抑郁症。症状包括易怒、哭泣、感觉不安、难以睡眠、极度衰竭(情绪和/或身体)、食欲改变、聚焦困难、焦虑和/或担心增加、与婴儿和/或胎儿的分离感以及对从前令人快乐的活动失去兴趣。
出生后抑郁症(PND)也被称作产后抑郁症(PPD),并且表示一类影响分娩后女性的临床抑郁症。症状可以包括悲伤、疲劳、睡眠和饮食习惯的改变、性欲减退、哭泣发作、焦虑和易怒。在某些实施例中,PND是治疗抗性抑郁症(例如,如本文中所述的治疗抗性抑郁症)。在某些实施例中,所述PND是难治性抑郁症(例如,如本文中所述的难治性抑郁症)。
在某些实施例中,患有PND的受试者在妊娠期中也经历抑郁症或抑郁症的症状。这种抑郁症在本文中被称作围产期抑郁症。在一个实施例中,经历围产期抑郁症的受试者处于增加的经历PND的风险中。
非典型抑郁症(AD)的特征在于情绪反应性(例如,反常快感缺失)和积极性,显著的体重增加或食欲增加。患有AD的患者还可能具有过度的睡眠或嗜睡(睡眠过度)、肢体沉重感以及作为对感知的人际间排斥的超敏反应的结果的显著社会障碍。
忧郁型抑郁症的特征在于在大多数或所有活动中丧失快乐(快感缺失),对愉悦刺激没有反应,抑郁情绪比悲伤或损失情绪更明显,过度体重减轻或过度内疚。
精神病性重性抑郁症(PMD)或精神病性抑郁症表示重度抑郁发作,特别是忧郁症性质,其中个体经历精神病性症状诸如妄想和幻觉。
紧张型抑郁症表示涉及运动行为和其它症状的紊乱的重性抑郁症。个体可能变得沉默和木僵,并且是不动的或展示无意义或奇怪的运动。
季节性情感障碍(SAD)表示一类季节性抑郁症,其中个体在秋季或冬季有抑郁发作的季节性模式。
心境恶劣表示一种与单相抑郁相关的病症,其中相同的身体和认知问题是明显的。它们不那么严重,且往往更持久(例如,至少2年)。
双重抑郁症表示持续至少2年的相当抑郁的情绪(心境恶劣),并且被重性抑郁症的阶段突显。
抑郁型人格障碍(DPD)表示具有抑郁特征的人格障碍。
反复发作的短暂性抑郁症(RBD)表示其中个体具有约每个月一次的抑郁发作的病症,每次发作持续2周或更少,且通常小于2-3天。
轻度抑郁障碍或轻性抑郁表示其中存在至少2种症状达2周的抑郁症。
双相型障碍或躁狂抑郁障碍造成极端心境不稳,包括情绪高涨(躁狂症或轻躁狂)和低落(抑郁症)。在躁狂症期间,个体可能异常感到或表现出快乐、精力充沛或易怒。他们经常做出缺乏深思熟虑的决定,而很少考虑后果。睡眠需求通常减少。在抑郁症期间,可能有哭泣,与他人的眼神交流不佳,以及对生活的消极看法。患有这种障碍的人在20年内自杀的风险很高,超过6%,而自残的发生率为30-40%。其它心理健康问题,诸如焦虑障碍和物质使用障碍通常与双相型障碍有关。
由慢性医学病症造成的抑郁症表示由慢性医学病症(诸如癌症或慢性疼痛、化学疗法、慢性应激)造成的抑郁症。
治疗抗性抑郁症表示其中已经对个体治疗抑郁症但是症状没有改善的病症。例如,抗抑郁药或心理咨询(心理疗法)不能缓解患有治疗抗性抑郁症的个体的抑郁症状。在一些情况下,具有治疗抗性抑郁症的个体改善症状,但复发。难治性抑郁症发生在对标准药理学治疗(包括三环抗抑郁药、MAOI、SSRI、以及双重和三重摄取抑制剂和/或抗焦虑药物)、以及非药理学治疗(例如,心理疗法、电惊厥疗法、迷走神经刺激和/或经颅磁刺激)具有抗性的患有抑郁症的患者中。
手术后抑郁症表示在外科手术后的抑郁情感(例如,因为必须面对人的死亡)。例如,个体可能会持续感到悲伤或空虚,对通常享受的爱好和活动失去乐趣或兴趣,或持续感到无价值或绝望。
与女性健康的病症或障碍相关的心境障碍表示与女性健康的病症或障碍(例如,如本文中所述的)相关(例如由其引起)的心境障碍(例如,抑郁症)。
自杀倾向、自杀观念和自杀行为是指个人自杀的倾向。自杀观念涉及对自杀的想法或不寻常的关注。自杀观念的范围变化很大,从例如稍纵即逝的想法到广泛的想法、详细的计划、角色扮演和/或不完整的尝试。症状包含谈论自杀、获得自杀的手段、退出社交、全神贯注于死亡、对某个情况感到困惑或绝望、越来越多地使用酒精或药物、做危险或自我毁灭的事情以及像再也见不到他们一样与人道别。
抑郁症的症状包括持续的焦虑或悲伤感觉、无助、绝望、悲观、无价值的感觉、低能量、不安、睡眠困难、失眠、易怒、疲劳、运动挑战、对快乐活动或爱好的兴趣丧失、丧失专注力、丧失活力、自尊心差、缺乏积极的想法或计划、嗜睡、过量进食、食欲下降、失眠症、自我伤害、自杀想法和自杀企图。症状的存在、严重程度、频率和持续时间可以随个例而变化。抑郁症的症状及其缓解可以由医师或心理学家确定(例如,通过精神状态检查)。
在某些实施例中,所述心境障碍选自抑郁症、严重抑郁障碍、双相型障碍、心境恶劣障碍、焦虑障碍、应激、创伤后应激障碍、双相型障碍和强迫性障碍。在某些实施例中,所述心境障碍是严重抑郁障碍。
在某些实施例中,所述方法包括用已知的抑郁症量表监测受试者,所述已知的抑郁症量表是例如Hamilton抑郁症(HAM-D)量表、临床总体印象-改善量表(CGI)和Montgomery-Asberg抑郁症评级量表(MADRS)。在某些实施例中,通过受试者表现出的Hamilton抑郁症(HAM-D)总评分的减小,可以确定治疗效果。可以在指定的治疗期评估治疗效果。例如,通过在施用本文描述的组合物以后(例如,施用后12、24或48小时;或24、48、72或96小时或更多;或1天、2天、14天、21天或28天;或1周、2周、3周或4周;或1个月、2个月、6个月或10个月;或1年、2年或终身)HAM-D总评分从基线的下降,可以确定治疗效果。
在某些实施例中,所述受试者具有轻性抑郁障碍,例如,轻性严重抑郁障碍。在某些实施例中,所述受试者具有中等抑郁障碍,例如,中等严重抑郁障碍。在某些实施例中,所述受试者具有重性抑郁障碍,例如,重性严重抑郁障碍。在某些实施例中,所述受试者具有极重性抑郁障碍,例如,极重性严重抑郁障碍。在某些实施例中,受试者的基线HAM-D总评分(即,在用本文描述的组合物治疗之前)是至少24。在某些实施例中,受试者的基线HAM-D总评分是至少18。在某些实施例中,受试者的基线HAM-D总评分是在14和18之间且包括端值。在某些实施例中,受试者的基线HAM-D总评分是在19和22之间且包括端值。在某些实施例中,在用本文描述的组合物治疗之前受试者的HAM-D总评分大于或等于23。在某些实施例中,所述基线评分是至少10、15或20。在某些实施例中,在用本文描述的组合物治疗之后受试者的HAM-D总评分是约0至10(例如,小于10;0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)。在某些实施例中,在用本文描述的组合物治疗之后的HAM-D总评分小于10、7、5或3。在某些实施例中,HAM-D总评分的下降是从约20至30(例如,22至28、23至27、24至27、25至27、26至27)的基线评分至在用本文描述的组合物治疗之后约0至10(例如,小于10;0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)的HAM-D总评分。在某些实施例中,基线HAM-D总评分至在用本文描述的组合物治疗之后的HAM-D总评分的下降是至少1、2、3、4、5、7、10、25、40或50)。在某些实施例中,基线HAM-D总评分至在用本文描述的组合物治疗之后的HAM-D总评分的下降百分比是至少50%(例如,60%、70%、80%或90%)。在某些实施例中,将治疗效果测量为在用本文描述的组合物治疗之后的HAM-D总评分相对于基线HAM-D总评分的下降。
在一些实施例中,治疗抑郁障碍(例如,严重抑郁障碍)的方法提供治疗效果(例如,如通过在14天、10天、4天、3天、2天或1天内或24小时、20小时、16小时、12小时、10小时或8小时或更短时间内降低HAM-D评分测得的)。在一些实施例中,治疗抑郁障碍(例如,严重抑郁障碍)的方法在使用本文所描述的组合物治疗的第一天或第二天内提供治疗效果(例如,如通过HAM-D总评分的统计显著降低测定的)。在一些实施例中,治疗抑郁障碍(例如,严重抑郁障碍)的方法在用本文所描述的组合物开始治疗后少于或等于14天内提供治疗效果(例如,如通过HAM-D总评分的统计显著降低测定的)。在一些实施例中,治疗抑郁障碍(例如,严重抑郁障碍)的方法在用本文所描述的组合物开始治疗后少于或等于21天内提供治疗效果(例如,如通过HAM-D总评分的统计显著降低测定的)。在一些实施例中,治疗抑郁障碍(例如,严重抑郁障碍)的方法在用本文所描述的组合物开始治疗后少于或等于28天内提供治疗效果(例如,如通过HAM-D总评分的统计显著降低测定的)。在某些实施例中,所述治疗效果是在用本文描述的组合物治疗之后HAM-D总评分从基线的下降。在某些实施例中,在用本文描述的组合物治疗之前受试者的HAM-D总评分是至少24。在某些实施例中,在用本文描述的组合物治疗之前受试者的HAM-D总评分是至少18。在某些实施例中,在用本文描述的组合物治疗之前受试者的HAM-D总评分是在14和18之间且包括端值。在某些实施例中,在用本文描述的组合物治疗受试者之后HAM-D总评分相对于基线HAM-D总评分的下降是至少10。在某些实施例中,在用本文描述的组合物治疗受试者之后HAM-D总评分相对于基线HAM-D总评分的下降是至少15。在某些实施例中,与用本文描述的组合物治疗受试者有关的HAM-D总评分不超过在6至8范围内的数字。在某些实施例中,与用本文描述的组合物治疗受试者有关的HAM-D总评分不超过7。
在某些实施例中,所述方法在14、10、4、3、2或1天或24、20、16、12、10或8小时或更短时间内提供治疗效果(例如,如通过临床总体印象-改善量表(CGI)的减小所测量的)。在某些实施例中,所述CNS障碍是抑郁障碍,例如,严重抑郁障碍。在某些实施例中,治疗抑郁障碍(例如,严重抑郁障碍)的方法在治疗期的第二天内提供治疗效果。在某些实施例中,所述治疗效果是在治疗期末期(例如,施用后14天)CGI评分从基线的下降。
通过受试者表现出的Montgomery-Asberg抑郁症评级量表(MADRS)评分的减小,可以确定严重抑郁障碍的治疗效果。例如,MADRS评分可以在4天、3天、2天或1天或96小时、84小时、72小时、60小时、48小时、24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更短时间内降低。MADRS是十个项目诊断问卷(关于明显的悲伤、报告的悲伤、内心紧张、睡眠减少、食欲下降、注意力集中困难、倦怠、感觉不到、悲观想法和自杀想法),精神病学家使用所述问卷来测量患有心境障碍的患者的抑郁发作的严重程度。在一些实施例中,所述治疗效果是在治疗时间段结束时(例如,施用后14天)MADRS评分从基线的下降。
疼痛
本文描述的剂型和组合物可用于治疗疼痛。在某些实施例中,所述疼痛包含急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、伤害性疼痛、中枢性疼痛(例如,丘脑疼痛)或偏头痛。在某些实施例中,所述疼痛包含急性疼痛或慢性疼痛。在某些实施例中,所述疼痛包含神经性疼痛、炎症性疼痛或伤害性疼痛。在某些实施例中,所述疼痛包含中枢性疼痛(例如,丘脑疼痛)。在某些实施例中,所述疼痛包含偏头痛。
在某些实施例中,本文所述的方法进一步包括,在施用本文描述的剂型或组合物(例如,包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II)的化合物)的剂型或组合物)之前,鉴定具有疼痛(例如,急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、伤害性疼痛、中枢性疼痛(例如,丘脑疼痛)或偏头痛)的受试者。
震颤
本文所述的方法可以用于治疗震颤,例如本文中公开的剂量或组合物可以用于治疗小脑性震颤或意向性震颤、张力障碍性震颤、特发性震颤、直立性震颤、帕金森病震颤、生理性震颤或红核震颤。震颤包含:遗传、变性和先天性障碍,如威尔逊氏病(Wilson'sdisease)(遗传)、帕金森氏病(变性)和特发性震颤(先天性);代谢疾病;周围神经病变(与恰克-马利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth)、罗-莱综合征(Roussy-Levy)、糖尿病、复杂区域疼痛综合征);毒素(尼古丁、汞、铅、一氧化碳、锰、砷、甲苯);药物诱导的(三环系致神经症状剂(neuroleptics tricyclics)、锂、可卡因、酒精、肾上腺素、支气管扩张剂、茶碱、咖啡因、类固醇、丙戊酸、胺碘酮、甲状腺激素、长春新碱);和心因性障碍。临床震颤可以是神经性震颤,并且可以分类为生理性震颤、增强的生理性震颤、特发性震颤综合征(包含经典的特发性震颤)、原发性直立性震颤、任务和位置特异性震颤、张力障碍性震颤、帕金森氏震颤、小脑性震颤、霍姆斯氏震颤(Holmes'tremor)(即,红核震颤)、腭震颤、毒性或药物诱导的震颤和心因性震颤。震颤可能是家族性震颤。
震颤是一个或多个身体部位(例如,手、臂、眼睛、面部、头部、声带、躯干和/或腿部)的不自主、有节奏的振荡。
小脑性震颤或意向性震颤是在有目的的运动之后发生的肢体的缓慢、广泛的震颤。小脑性震颤是由例如肿瘤、中风或其它局灶性病变疾病(例如,多发性硬化症)或神经退行性疾病引起的小脑或通路病变或损伤引起的。
张力障碍性震颤发生在受张力失常(一种运动障碍,其中持续的无意识肌肉收缩造成扭转和重复运动和/或疼痛的和异常的姿势或位置)影响的个体中。张力障碍性震颤可能影响身体内的任何肌肉。张力障碍性震颤不规则地发生,并且经常可以通过完全休息或某些感觉操作来缓解。
特发性震颤或良性特发性震颤是最常见的震颤类型。特发性震颤可以是轻度的,并且一些是非进展性的,并且可以是缓慢进展的,从身体的一侧开始,但通常影响两侧。手最常受影响,但头、声音、舌、腿和躯干也可能累及。震颤频率可能随着人年龄下降,但严重程度可能增加。加重的情绪、应激、发热、身体疲惫或低血糖可能触发震颤和/或增加其严重程度。症状通常随时间进展且在发生后可为明显的和持续的。
直立性震颤的特征在于快速(例如,大于12Hz)节律性肌肉收缩,其在站立后立即发生在腿和躯干中。在大腿和腿部感觉到痉挛,并且当被要求站在一个地点时,患者可能无法控制地摇晃。直立性震颤可发生在患有特发性震颤的患者中。
帕金森病震颤由对脑内控制运动的结构的损伤引起。帕金森病震颤通常被视为手的“滚丸”动作,其也可能影响下巴、唇、腿和躯干。帕金森病震颤的发作通常在60岁后开始。运动开始于一个肢体或身体的一侧,并且可以进展到包括另一侧。
红核震颤的特征在于粗略的慢震颤,其可以在静息、处于姿势和有意的情况下存在。震颤与影响中脑中的红核的病症(诸如中风)相关。
在某些实施例中,所述震颤选自特发性震颤、帕金森氏病震颤或小脑性震颤。
本文所描述的化合物或组合物用于治疗特发性震颤的效力可以通过本领域已知的方法测量,如以下参考文献中所描述的方法:Ferreira,J.J.等人,“特发性震颤治疗的基于MDS证据的综述,”《运动病症》.2019年7月;34(7):950-958;Elble,R.等人,“工作组报告:震颤筛查和评估量表(Task Force Report:Scales for Screening and EvaluatingTremor)”,《运动病症》.2013年11月;28(13):1793-800;Deuschl G.等人,“特发性震颤患者的治疗(Treatment of patients with essential tremor)”,《柳叶刀神经病学(LancetNeurol.)》2011;10:148–61;以及Reich S.G.等人,“特发性震颤(Essential Tremor)”,《北美内科临床(Med.Clin.N.Am.)》2019;103:351–356。参考文献的公开内容以它们的整体并入本文中。
在一些实施例中,本文所描述的方法使上肢震颤评分降低至少25%,其中与基线相比,震颤评分可以转换为振幅。例如,在某些实施例中,如通过特发性震颤评定量表(TETRAS)上肢评分测得的,本文所描述的方法使震颤振幅平均降低约40%,例如在Elble,R.J.,“特发性震颤评定量表(The Essential Tremor Rating Assessment Scale),”《神经病学神经医学杂志(J.Neurol.Neuromed.)》2016;1(4):34-38中所描述的。在一些实施例中,与基线相比,本文所描述的方法使TETRAS性能评分至少降低25%。在一些实施例中,如通过TETRAS性能评分测得的,与基线相比,本文所描述的方法导致症状严重度平均降低至少35%。
共济失调
共济失调,包含小脑性共济失调和脊髓性共济失调(例如,后脊髓性共济失调),通常涉及协调的丧失或失败。表现出共济失调的患者可能难以调节在姿势、平衡和肢体运动中所涉及的力、范围、方向、速度和节奏。例如,躯干的共济失调可以导致姿势晃动增加,并且不能将重心保持在支撑底部之上。共济失调以及共济失调步态和四肢震颤的原发或继发症状可能伴有言语紊乱、吞咽困难、通气和言语异常以及不自主的眼球运动、张力失常、锥体或锥体外系症状,从而严重干扰日常生活的活动。
如上面所指出的,共济失调可能由患者中的多种潜在疾病和病症引起,包括小脑和神经变性障碍以及由慢性或长期暴露于毒素引起的疾病。共济失调的症状可能由多种疾病、病症和环境因素引起,包含感染性疾病、代谢疾病、神经退行性疾病、遗传性疾病、血管疾病、赘生性疾病、脱髓鞘疾病、神经肌肉疾病以及由长期或慢性暴露于毒素(包含药物和酒精)引起的疾病等;在一个实施例中,例如,共济失调是代谢疾病、神经退行性疾病、血管疾病、神经肌肉疾病或由长期或慢性暴露于毒素引起的疾病的结果。可能导致可用根据本文所述的方法治疗的共济失调症状的疾病、障碍、综合征和病症包括、但不限于:肌萎缩性侧索硬化,良性阵发性体位性眩晕,小脑性共济失调1型(常染色体隐性的),小脑性共济失调(常染色体隐性的),小脑性共济失调(显性纯的),小脑皮质萎缩,小脑变性(亚急性),小脑功能障碍,小脑发育不全,小脑发育不全(骨内膜硬化),小脑发育不全(视网膜毯层变性),小脑实质常染色体隐性障碍3,小脑实质障碍V,小脑发育不全(脑积水),脑淀粉样蛋白血管病(家族性),脑性瘫痪,脱髓鞘障碍,脊柱病症,自主神经机能异常,平衡失调综合征,dysethesis,内分泌疾病,由慢性暴露于毒素(例如,酒精、药物、抗癫痫药、神经安定药)造成的疾病,脆性X染色体/震颤共济失调综合征,弗里德赖希氏共济失调,额叶功能障碍,遗传性疾病,中枢神经系统的肉芽肿性血管炎,哈-斯二氏病,遗传性运动与感觉神经病,脑积水(例如,低或常压),张力过低,先天性眼球震颤,共济失调和异常的听性脑干反应,幼儿发作型脊髓小脑性共济失调,Machado-Joseph病,梅尼埃病,代谢障碍,Miller Fisher综合征,水俣病,多发性硬化,肌营养不良,肌阵挛-共济失调,神经变性疾病,橄榄体脑桥小脑萎缩,副肿瘤性障碍,帕金森症(非典型的),腓侧肌萎缩,苯妥英毒性,具有色素性视网膜炎的后柱共济失调,脊髓灰质炎后综合征,对脑的严重损伤(例如,由头损伤、脑外科手术、多发性硬化或脑性瘫痪、慢性酒精/药物滥用、慢性暴露于毒素、病毒感染或脑肿瘤造成),痉挛性轻偏瘫,痉挛性截瘫23,痉挛性截瘫青光眼性早熟,SPG,脊髓小脑性共济失调,脊髓小脑性共济失调(肌萎缩—耳聋),脊髓小脑性共济失调(畸形),脊髓小脑性共济失调11,脊髓小脑性共济失调17,脊髓小脑性共济失调20,脊髓小脑性共济失调25,脊髓小脑性共济失调29,脊髓小脑性共济失调42,脊髓小脑性共济失调3,脊髓小脑性共济失调(常染色体隐性的1),脊髓小脑性共济失调(常染色体隐性的3),脊髓小脑性共济失调(常染色体隐性的4),脊髓小脑性共济失调(常染色体隐性的5),脊髓小脑性共济失调(常染色体隐性的,具有轴突神经病),脊髓小脑性共济失调(Machado-Joseph II型),脊髓小脑性共济失调(X-连锁的,2),脊髓小脑性共济失调(X-连锁的,3),脊髓小脑性共济失调(X-连锁的,4),脊髓小脑变性(书型),中风(例如,急性或出血性),椎动脉解剖,椎骨底动脉循环不全,和由维生素缺乏造成的疾病,等。在一个实施例中,所述共济失调是选自脊髓小脑性共济失调、Friedriech氏共济失调和脆性X染色体/震颤共济失调综合征的疾病的结果。在另一个特定实施例中,所述共济失调是脊髓小脑性共济失调或脆性X染色体/震颤共济失调综合征的结果。
耳鸣
本文提供了治疗有需要的受试者的耳鸣的方法,并且所述方法包括施用如本文所公开的剂型或组合物。耳鸣是这样的病症:其中当没有外部声音存在时,受影响的人在一只或两只耳朵或头部感知声音。经常被称为耳中“鸣”,耳鸣可以间歇性地或持续地发生,感知音量的范围从低到痛苦的高。但是,耳鸣的感知音量可能因患者而异,其中一个患者的耳鸣音量的客观量度可能被认为是痛苦的,但在另一位患者中,相同的音量可能被认为是微妙的。
睡眠障碍
本文提供了治疗或预防睡眠障碍(例如,发作性睡病)的方法,所述方法包括施用本文所公开的剂量或组合物。例如,睡眠障碍可以是嗜睡病的中枢障碍、I型发作性睡病、II型发作性睡病、特发性睡眠过度、莱文综合症(Kleine-Levin syndrome)、由医学障碍引起的睡眠过度、由药物或物质引起的睡眠过度、与精神病学障碍相关的睡眠过度、睡眠不足综合征、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、延迟的睡眠-觉醒期障碍、晚期睡眠-觉醒期障碍、不规则的睡眠-觉醒节律、非-24-小时睡眠-觉醒节律障碍、轮班工作障碍、时差障碍或未另作详细说明的(NOS)昼夜节律睡眠-觉醒障碍。
联合疗法
本文所描述的剂型或组合物(例如,用于调节T型钙离子通道)可以与至少一种其它药剂或疗法组合施用。要施用本文公开的化合物的受试者可能患有将受益于用另一种药剂或疗法治疗的疾病、障碍或病症或其症状。在某些实施例中,这些疾病或病症可以与癫痫或癫痫综合征(例如,失神性癫痫发作、青少年肌阵挛型癫痫或遗传性癫痫)或震颤(例如,特发性震颤)有关。
抗癫痫剂
抗癫痫剂包含布瓦西坦(brivaracetam)、卡马西平(carbamazepine)、氯巴占(clobazam)、氯硝安定(clonazepam)、地西泮(diazepam)、双丙戊酸(divalproex)、醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、依佐加滨(ezogabine)、非尔氨酯(felbamate)、加巴喷丁(gabapentin)、拉科酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、吡仑帕奈(permpanel)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、扑米酮(primidone)、卢非酰胺(rufinamide)、噻加宾(tigabine)、托吡酯(topiramate)、丙戊酸钠(valproic acid)、维加巴因(vigabatrin)和唑尼沙胺(zonisamide)。
镇痛药
镇痛药是用于缓解疼痛的治疗剂。镇痛药的实例包括阿片类和拟吗啡物质,如芬太尼和吗啡;扑热息痛;NSAID和COX-2抑制剂。鉴于本发明的化合物通过抑制T型钙通道(例如,Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3)治疗疼痛的能力,特别设想与镇痛药的组合。
震颤药物
震颤药物包括普萘洛尔、扑米酮、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮、阿普唑仑、加巴喷丁、托吡酯、妥泰、neurontin、阿替洛尔、klonopin、阿普唑仑、奈必洛尔、卡比多巴/左旋多巴、氯硝西泮、氢氯噻嗪/美托洛尔、加巴喷丁酯、拉贝洛尔、乳果糖、拉莫三嗪、美托洛尔、纳多洛尔、氢氯噻嗪和唑尼沙胺。
实例
为了可以更全面地理解本文所描述的实施例,阐述以下实例。提供在本申请中描述的合成和生物学实施例来举例说明本文提供的化合物、药物组合物和方法,并且不应以任何方式解释为限制它们的范围。
实例1:通过X-射线粉末衍射分析式(II)化合物的结晶度
进行式(II)化合物的多晶型物筛选,并鉴定出稳定的固态形式(被称作形式C)。通过XRPD分析形式C的结晶度。
使用Bruker D8 ADVANCE和下述条件进行XRPD分析。
Bragg Brentano几何形状。
2θ范围:3°至40°。
步长:0.02°。
步时间:0.25秒。
狭缝:0.3。
样品转速:15rpm。
铜Kα辐射。
使用Zero背景硅填充的样品支架。
式(II)化合物的形式C的XRPD显示在图1中。形式C的XRPD图的10个最高强度峰值的位置和相对强度显示在表1中。样品是高度结晶性的且没有显示出指示显著无定形性(amorphicity)的任何基线偏移的证据。
表1.形式C的XRPD峰值罗列(10个最强反射)
形式C的制备
在1小时内将式(I)的化合物的游离碱溶液冷却至0℃至10℃。在30分钟内将乙酸乙酯/HCl(10-12%,53.5L,在内部从乙酸乙酯和无水HCl气体制备)缓慢添加到该批料中,同时维持温度在0℃和10℃之间。在1.25小时内将该批料温热至25℃至30℃,并在该温度保持4小时。施加真空(600-700mmHg)并将批料在33℃以下蒸馏6.25小时,在此时馏出液的体积为115L。将批料冷却至25℃至30℃,并添加二异丙基醚(53.5L,5体积)。将该批料在搅拌下在25℃至30℃保持2小时,然后在氮气气氛下通过Nutsche过滤器NF202过滤并吸干30分钟。将滤饼用二异丙基醚(10.7L,1体积)浆化/洗涤两次并吸干30分钟至1小时。将此物质在真空干燥器VD201中在65℃至70℃在真空(600-650mmHg)下干燥12小时,直到滤饼的含水量不超过2.0wt%,以得到式(II)化合物的形式C(10.01kg,90%产率,0.45%水,按KF计)。
多晶型物筛选鉴定出另一种稳定的固态形式(被称为形式B)。通过XRPD分析形式B的结晶度。
使用Bruker D8 ADVANCE和与上述针对形式C所描述的相同的条件进行XRPD分析。
式(II)化合物的形式B的XRPD显示在图7中。形式B的XRPD图的10个最高强度峰值的位置和相对强度显示在表2中。样品是高度结晶性的且没有显示出指示显著无定形性(amorphicity)的任何基线偏移的证据。
表2.形式B的XRPD峰值罗列(10个最强反射)
形式B的制备
由乙酸乙酯通过受控溶剂蒸发制备示出形式B的XRPD图的材料。将大约200mg的式(II)化合物放置在30mL至50mL玻璃小瓶/烧杯中。添加20mL乙酸乙酯并将样品涡旋混合/超声处理大约一分钟,直到获得澄清溶液。通过注射器式滤器(来自Millipore的DuraporePVDF 0.22μm离心过滤器)过滤溶液以除去输入固态形式的潜在种子。然后将溶液在环境条件下向环境开放搅拌48小时。
实例2:式(II)化合物的形式C和形式B的热性能
通过DSC、TGA和HSM进一步分析式(II)化合物的形式C。形式C的化合物具有高熔点,并且在180℃以下不会发生任何物理或化学变化。
DSC
使用Perkin Elmer Diamond DSC和下述条件分析式(II)化合物的形式C的DSC:
在氮气净化气体下的铝盘。
样品大小:1至5mg。
温度范围:25℃至250℃。
加热速率:2℃/min、5℃/min、10℃/min。
式(II)化合物的形式C的DSC热分析图显示在图2中。表3中示出了获得的数据的汇总。获得的热分析图显示了由于形式C的熔化而产生的单个急剧吸热,其起始温度为226.6℃。
表3.关于式(II)化合物的形式C获得的DSC数据
参数 | 事件1(吸热) |
起始温度(℃) | 226.6 |
峰温度(℃) | 230.9 |
ΔH(J/g) | 101.8 |
TGA
使用perkin elmer Pyris 1和以下条件进行形式C的TGA分析:
在氮气净化气体下的铂盘。
样品大小:2至4mg。
温度范围:环境温度至300℃。
加热速率:10℃/min。
TGA热分析图(图3)显示,当从环境温度加热至150℃时大约0.8%w/w的重量减轻,指示式(II)化合物的形式C不是水合物或溶剂化物(一水合物的理论重量减轻为4.1%w/w)。
表4.关于式(II)化合物的形式C获得的TGA数据
事件 | 重量减轻 |
1 | 0.8%w/w(环境温度至150℃) |
2 | 20.0%w/w(175℃至300℃) |
HSM
以10℃/分钟或20℃/分钟加热速率在环境温度至300℃(无样品平衡)进行式(II)化合物的形式C的HSM。图4示出了式(II)化合物的形式C的HSM显微照片。实验证实,物质直到大约180℃保持不变。所述物质在大约201℃开始熔化,并且最终颗粒的熔化在大约215℃结束。在图2的具有227℃起始温度的DSC热分析图中看到的吸热事件对应于熔化。
通过DSC、TGA和HSM进一步分析式(II)化合物的形式B。图8A示出了形式B物质在10℃/分钟的加热速率下的DSC热分析图,并且并且图8B示出了形式B在2℃/分钟的加热速率下的DSC热分析图。获得的数据的汇总在下表5中示出。具有10℃/min加热速率的DSC热分析图显示了三个吸热事件。具有大约98℃起始温度的第一个吸热可以归因于在TGA实验(75℃至125℃)中看到的重量减轻事件,可能是由于水或溶剂损失。使用2℃/min的较慢加热速率来研究在较高温度下观察到的热事件。以2℃/分钟加热速率记录的DSC热分析图示出了四个主要事件:三个吸热事件和一个放热事件。第一个吸热事件(起始温度84℃)可能是由于水或溶剂损失。第二个事件(起始温度129℃)是由于化合物的脱水或脱溶剂化形式的熔化。在此熔化之后观察到放热事件(起始温度169℃),其对应于在HSM中看到的结晶(可能产生形式B物质)。最终的吸热事件(起始温度224℃)通过HSM示出为熔化并且对应于形式C物质的熔化。
表5.关于式(II)化合物的形式B获得的DSC数据10℃/min加热速率
参数 | 事件1(吸热) | 事件2(吸热) | 事件3(吸热) |
起始温度(℃) | 97.9 | 131.6 | 223.7 |
峰温度(℃) | 117.1 | 139.9 | 226.6 |
ΔH(J/g) | 111.3 | 14.0 | 2.3 |
2℃/min加热速率
参数 | 事件1(吸热) | 事件2(吸热) | 事件3(放热) | 事件4(吸热) |
起始温度(℃) | 83.8 | 128.9 | 168.9 | 224.4 |
峰温度(℃) | 99.1 | 133.9 | 184.6 | 226.5 |
ΔH(J/g) | 134.0 | 37.5 | -43.2 | 61.6 |
形式B物质的TGA热分析图在图9中示出。表6中示出了获得的数据的汇总。TGA热分析图示出了在75℃至125℃的温度范围内,水合物典型的逐步重量减轻为大约4.0%w/w。一水合物的理论重量为4.1%,由此指示形式B是一种可能的水合物。它不太可能是溶剂化物,因为它来自不同的溶剂,并且不同的溶剂化物不太可能产生相同的衍射图。此重量减轻事件对应于在形式B的DSC热分析图中观察到的第一个吸热。在195℃至300℃的温度范围内观察到大约17%w/w的显著重量减轻。对实验残余物的检查表明,它是棕色物质,指示降解已经发生。热台显微术证实在大约200℃熔化,然后分解。
表6.关于式(II)化合物的形式B获得的TGA数据
事件 | 重量减轻 |
1 | 4.0%w/w(75℃至125℃) |
2 | 17.4%w/w(195℃至300℃) |
形式B物质的HSM示出所述物质的外观在直到128℃的温度下保持不变。所述物质在128℃下开始熔化,并且最终颗粒的熔化在大约135℃的温度下完成(参见图10)。这证实了DSC中观察到的起始温度为227℃的事件是由熔化引起的。在161℃至175℃之间观察到来自熔化的重结晶,而在189℃至195℃之间同时观察到熔化的颜色变化以及重结晶固体的熔化。当与DSC对比时,化合物的降解可以在HSM期间不同地发生。在空气气氛下进行HSM;在氮气的惰性气氛下进行DSC。因此,HSM期间可能发生氧化过程,而DSC期间不会发生氧化过程。
实例3:式(II)化合物的调释片剂调配物
调配物
在阶段1中,立即释放(“IR”)胶囊剂CNS相关事件和精神病学相关不利事件的单次递增剂量研究是最常报告的不利事件,并且通常发生在最大血浆浓度的时间(Tmax)附近。在同一研究的后续队列中,40mg IR胶囊剂作为四次10-mg剂量以2小时间隔的施用将平均Cmax值减小了在式(II)化合物的单次口服40-mg剂量施用后观察到的值的约50%,并且轻度头痛和轻度嗜睡是分次剂量后报告的唯一不利事件。鉴于这些发现,开发了式(II)化合物的调释(“MR”)片剂调配物以尝试在维持总AUC的同时减小给定剂量的Cmax。
式(II)化合物的立即释放胶囊剂的组成提供于下表7中。
表7.用于立即释放胶囊剂的式(II)的化合物的调配物
制备了具有不同释放速率曲线的式(II)化合物(形式C)的三种初始片剂调配物:(1)调配物1(其中约80%的式(I)化合物在向受试者施用后2小时内释放);(2)调配物2(其中约80%的式(I)化合物在5小时内释放);以及(3)调配物3(其中约80%的式(I)化合物在7小时内释放)。调配物1-3的组成示出在表8中。每个片剂含有20mg式(II)的化合物。
表8.用于调释片剂的式(II)的化合物的调配物
制备方法
制备调释片剂的方法包括6个连续步骤:1)筛选所有成分(式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如,式(II))和赋形剂);2)将化合物与赋形剂掺合(包含颗粒内润滑);3)碾压(包含研磨);4)颗粒外润滑;5)压片;以及6)片剂包衣。
实例4:药代动力学研究和在单剂量施用后报告的调释片剂的不利事件
开发了式(II)化合物的调释片剂以试图减轻用式(II)化合物的立即释放胶囊剂观察到的一些不利影响。在1期研究中在健康志愿者的禁食条件下,相对于式(II)的化合物的立即释放胶囊调配物,评价了式(II)的化合物的三种调释片剂调配物的Cmax降低和tmax延迟。
1期研究是一项随机的、标签公开的、4路交叉研究。将合格的受试者随机分配到4个治疗序列中的1个,并在禁食状态下接受式(II)化合物的立即释放胶囊调配物的单次20-mg剂量(式(II)化合物)和式(II)化合物的以下3种调释片剂调配物的单次20-mg剂量:调配物1(在2小时内80%释放速率)、调配物2(在5小时内80%释放速率)和调配物3(在7小时内80%释放速率)。在4次分开的研究访问中施用研究治疗,每次访问与前一次间隔最小1周洗脱期。
图5示出了在式(II)化合物的调配物1-3的调释片剂和立即释放胶囊剂的单次20-mg口服剂量后,式(II)化合物的平均浓度-时间曲线。
在禁食状态下施用20mg式(II)的化合物以后,在禁食状态下施用式(II)的化合物的每个调释片剂调配物以后0.75小时之前和在施用立即释放胶囊调配物以后,式(I)的化合物的血浆浓度是可量化的(图5)。在达到Cmax后,式(II)化合物的血浆浓度在禁食状态下施用立即释放胶囊剂和调配物1片剂两者之后以双相方式下降。血浆浓度在达到Cmax后趋于平稳,并然后在禁食状态下施用调配物2和调配物3片剂后以单相方式下降。式(II)化合物在施用立即释放胶囊剂和调配物1片剂之后至少36小时以及在施用调配物2和调配物3片剂之后48小时取样阶段的持续时间内保持可量化。
处于进食状态的调配物3片剂在达到Cmax后具有以双相方式下降的血浆浓度。式(II)化合物在进食状态下施用调配物3片剂之后48小时取样阶段的持续时间内保持可量化。(图5)。
表9总结了立即释放胶囊剂、调配物1片剂(2小时的释放速率)、调配物2片剂(5小时的释放速率)和调配物3片剂(7小时的释放速率)的中位tmax、观察到的几何平均Cmax、观察到的几何平均AUC最后和AUCinf。相对于立即释放胶囊剂,具有较长释放速率的调释调配物提供延迟的tmax值和减小的Cmax浓度,同时维持通过AUC最后评估的总体暴露。所有调配物在大约8至10小时时观察到的t1/2是相似的。没有证据表明吸收速率影响t1/2。在三种调释片剂调配物中,与AUC最后相关的受试者内变异性是相似的。
表9.在调释片剂和立即释放胶囊剂的单次口服20mg剂量以后式(II)的化合物的药代动力学参数的几何平均值(CV%几何平均)(研究阶段1)
缩写:AUC外推,在最后一个可量化的血浆浓度以后外推的面积的百分比;AUCinf,从施用时至无穷大在血浆浓度-时间曲线下的面积;AUC最后,从施用时至最后一个可测量的浓度在血浆浓度-时间曲线下的面积;Cmax,最大(峰)血浆药物浓度;Cl/F,在口服施用后的表观血浆清除率;CV%,表示为百分比的变动系数;t1/2,终末消除半衰期;MR-调释,tlag,在第一个可测量的(非零)浓度之前的时间;tmax,达到最大(峰)血浆药物浓度的时间;Vz/F,口服施用后的表观分布容积。1中位值(范围)。
在禁食状态接受3种调释片剂调配物(调配物1-3)或IR胶囊剂的单次口服20-mg剂量的18位受试者(参见实例4)中,17位受试者(94.4%)在施用任一种调配物之后经历至少一种不利事件(参见下表10)。在18位受试者中的15位中报告了至少一种药物相关的不利事件(83.3%)。没有报告严重或重度不利事件,且没有受试者因为不利事件而中断研究药物的治疗。
与MR片剂相对于IR胶囊剂的式(I)化合物的预期较低Cmax暴露相一致,经历至少一种不利事件的受试者的百分比和经历至少一种药物相关的不利事件的受试者的百分比在施用每个MR片剂以后比在施用IR胶囊剂以后更少(表10)。在MR片剂中,经历任何不利事件的受试者的百分比和经历任何药物相关的不利事件的受试者的百分比对于调配物3而言是最小的。在施用调配物3片剂之后在33.3%的受试者中,在施用调配物2之后在44.4%的受试者中,在施用调配物1片剂之后在61.1%的受试者中,以及在施用IR胶囊剂之后在72.2%的受试者中,报告了至少一种不利事件。在施用调配物3片剂之后在16.7%的受试者中,在施用调配物2之后在44.4%的受试者中,在施用调配物1片剂之后在44.4%的受试者中,以及在施用IR胶囊剂之后在72.2%的受试者中,报告了至少一种药物相关的不利事件。
经历任何不利事件和任何药物相关的不利事件的受试者的百分比的增加是浓度依赖性的,并且通常与Cmax的排序(调配物3<调配物2<调配物1<IR胶囊剂)相关。
表10.在禁食状态下片剂(调配物1-3)和立即释放胶囊剂的单次口服20-mg剂量后治疗-紧急不利事件的总体总结(安全人群)
缩写:IR=立即释放,MR=调释,SAE=严重不利事件,TEAE=治疗-紧急不利事件
1药物相关的不利事件是研究人员尽可能、尽力或尽量评估与研究药物的关联的那些。
实例5:单次剂量和多次递增剂量的调释片剂的药代动力学研究
存在2部分、1期双盲、安慰剂对照的试验来评估20mg片剂(调配物3)的单次递增(A部分:20mg、40mg和60mg)和多次递增(B部分:20mg和40mg,持续8天)剂量在健康参与者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学(包含KSS、KDT、SQSQ和24小时EEG记录)。基于此试验的结果,如图16所示,在20mg片剂(调配物3)的单次口服剂量后,在20mg至60mg的剂量范围内,向式(I)化合物的暴露随剂量增加。在20mg片剂调配物(调配物3)的单次口服剂量后,Cmax和AUC的变异性随着剂量的增加而增加(图16)。
在这项研究中,20和40mg的单次和多次剂量(每天,共8天)被较好耐受。20mg和40mg剂量的不利事件是短暂的,并且发生率与安慰剂的发生率类似。观察到以下TEAE,其中全部为轻度至中度:
对于40mg剂量(n=6),观察到以下神经系统TEAE:嗜睡(33.3%)、头痛(33.3%)和头晕(33.3%)。TEAE还包含疲劳(33.3%)和潮热(33.3%)。还观察到以下不利事件:ECG应用部位皮疹、EEG应用部位皮肤反应、恶心、视力模糊、热烧伤(意外)和愉悦心境,其中每一个在16.7%的受试者观察到。
对于20mg剂量(n=6),观察到以下神经系统病症TEAE:嗜睡(16.7%)和头痛(33.3%),以及恶心(33.3%)、疲劳(16.7%)、呕吐(16.7%)和咽干(16.7%)。
对于安慰剂(n=4),观察到以下神经系统TEAE:头痛(25%)、嗜睡(25%)和头晕(25%)以及疲劳(50%)和恶心(25%)。
对6位健康志愿者施用的单次60mg没有被耐受。6位参与者中的5位发生恶心,且6位参与者中的3位发生呕吐。在多剂量20mg和40mg组中,三位受试者报告恶心,其中一位受试者还报告了呕吐;这些事件的严重性为轻度,并且在给药的第1天缓解。在给药第1天后,没有受试者报告恶心或呕吐。虽然单剂量60mg的耐受性较差,但治疗八天后在40mg组中观察到的平均峰值药物水平(138ng/mL)大于在第1天在60mg单次剂量下观察到的平均峰值药物水平(130ng/mL)(图16)。因此,当以初始剂量向患者施用60mg剂型时,40mg剂型的重复施用实现与不可耐受的不利影响相关的Cmax值。然而,40mg剂型的重复施用安全耐受。
表11.20mg片剂调配物3的单次口服剂量以后的几何平均值(几何CV%)(A部分)
AUC24=从施用时至施用后24小时在血浆浓度-时间曲线下的面积,AUCinf=从施用时至无穷大在血浆浓度-时间曲线下的面积,AUC最后=从施用时至最后一个可测量的浓度在血浆浓度-时间曲线下的面积,Cmax=最大(峰)血浆药物浓度,CL/F=在口服施用以后药物从血浆的表观总体清除率,CV%=变动系数百分比,%AUC外推=从时间t至无穷大外推的在血浆浓度-时间曲线下的面积,作为总曲线下的面积的百分比,MR=调释,t1/2=消除半衰期,tlag=延迟时间,tmax=最大(峰)血浆药物浓度的时间,Vz/F=在口服施用后末期的表观分布容积。1中位值(范围)。2n=5。
在给药的第1天和第8天测定20mg片剂(调配物3)的多次20mg和40mg剂量的药代动力学性质,如表12所示。基于该试验的结果,在每天一次施用20mg片剂调配物8天后,在20至40mg的剂量范围内,向式(II)的化合物的暴露随着剂量的增加而增加。Cmax和AUC的变异性在研究的剂量范围内有所增加。在20至40mg剂量范围内的重复每日施用的第5天之前达到稳态。在给药的8天内观察到Cmax的大约2倍增加。
表12:20mg片剂调配物(调配物3)的单次和多次口服剂量之后的几何平均值(几何CV%)血浆药代动力学参数(B部分)
缩写:AUC24=从施用时至施用后24小时在血浆浓度-时间曲线下的面积,AUCτ=在施用间隔中在血浆浓度-时间曲线下的面积,Cavg=在多剂量施用过程中的平均药物浓度,Cmax=最大(峰)血浆药物浓度,Cmin=最小血浆药物浓度,CL/F=在口服施用以后药物从血浆的表观总体清除率,CV%=变动系数百分比,MR=调释,NA =不适用,NC=未计算,RacAUC=从AUCτ,ss和AUCτ计算的累积比率,Rac Cmax=从Cmax,ss计算的累积比率,ss=稳态,t1/2=消除半衰期,tlag=延迟时间,tmax=最大(峰)血浆药物浓度的时间,Vz/F=在口服施用后末期的表观分布容积。1中位值(范围)。2标记为在第1天的AUC24
实例6:式(I)化合物的调释片剂调配物4和5
作为包衣基质调释(MR)片剂提供的调配物4和5被设计成在7小时内释放大约80%的药物物质。表13中示出了产品(调配物4和5)的临床批的组成。每个活性片剂将含有相当于5或20mg式(I)的化合物的药物物质,分别对应于约5.475mg或21.90mg式(II)的化合物。
表13.含有5mg或20mg的式(I)化合物的调释片剂的式(I)化合物的调配物
a关于游离碱调节式(I)的量
b根据式(I)的量补偿微晶纤维素(Avicel PH101)的量
用于评估释放的溶出方法是使用USP设备类型I的色谱检测方法。用于评估释放的溶出参数和高效液相色谱法(HPLC)条件如下所示。
表14.溶出度参数
表15.色谱条件
柱 | : | Waters X-Bridge C18(150X 4.6mm;5μm) |
流动相-A | : | 25mM磷酸二氢钾pH 3.0 |
流动相-B | : | 乙腈 |
柱温度 | : | 35℃ |
自动采样器温度 | : | 环境温度 |
注射体积 | : | 50μL |
流速 | : | 1.5mL/min |
检测 | : | 230nm |
稀释剂 | : | 使用溶出介质作为稀释剂。 |
运行时间 | : | 8分钟 |
针头洗涤 | : | 水:甲醇(20:80%v/v) |
表16.梯度程序
制备方法
通过筛选和掺合赋形剂(包含润滑剂)来制备调释片剂。通过碾压和研磨带状致密物将掺合物造粒。将颗粒润滑,并然后压制成片剂。然后将片剂包裹薄膜包衣。
在过程中、在释放试验期间和在稳定性方面,对许多质量属性进行监测。这些包括硬度、脆碎度、外观、测定(assay)、相关物质、含量均匀度、含水量和溶出度。
表17提供了另外的调释调配物(调配物6-9)。
表17.含有10mg、15mg、30mg和40mg的式(I)化合物的调释片剂的式(I)化合物的调配物
a关于游离碱调节式(I)的量
b根据式(I)的量补偿微晶纤维素(Avicel PH101)的量
在给健康志愿者施用式(II)的化合物(调配物4)的单次5mg剂量以后,在施用式(II)的化合物的调释片剂调配物以后0.50小时之前,式(I)的化合物的游离碱(即,式(II)的化合物)的血浆浓度是可量化的。血浆浓度在达到Cmax后趋于平稳,并且然后在施用调配物4之后24小时时下降。在施用调配物4的5mg剂量之后,在24小时取样阶段的持续时间内,作为游离碱的式(I)的化合物(即,式(II)的化合物)保持可量化。图11示出了在5mg片剂调配物4的单次口服剂量之后的平均(±SD)浓度。
表18. 5mg片剂调配物4的单次口服剂量之后的几何平均值(几何CV%)
AUC24=从施用时至施用后24小时在血浆浓度-时间曲线下的面积,Cmax=最大(峰)血浆药物浓度,CV%=变动系数百分比,MR=调释,tlag=延迟时间,tmax=最大(峰)血浆药物浓度的时间。1中位值(范围)。
实例7:式(II)化合物(形式C)在调配物中的长期稳定性
药物产品在25℃/60% RH下化学上和物理上稳定长达48个月(表19),或者在加速条件(40℃/75% RH)下化学上和物理上稳定至多6个月(表20)。基于目前可得到的稳定性数据,包装在40cc高密度聚乙烯(HDPE)瓶子中的20mg药物产品(调配物3)当根据美国药典(USP)对受控室温的定义在20℃至25℃之间储存时贮存期限为60个月。基于20mg药物产品的至少48个月的出色稳定性和5mg药物产品的基本相同组成,包装在40cc高密度聚乙烯(HDPE)瓶子中的5mg药物产品(调配物4)当在20℃至25℃之间储存时贮存期限为24个月。
在25℃/60% RH下进行包括式II化合物(含有形式C)的MR片剂的稳定性研究。批大小为10,000片。每个薄膜包衣片剂含有20mg式II的化合物。将片剂包装在具有CRC盖的含有30片的40cc HDPE瓶子中(表19)。
表19.MR片剂调配物3(含有20mg的式(II)化合物)在25℃/60%下经48个月的稳定性研究数据
NMT-不超过;RH-相对湿度
在40℃/75% RH下进行包括式II化合物(含有形式C)的MR片剂的稳定性研究。批大小为10,000片。每个薄膜包衣片剂含有20mg式II的化合物。将片剂包装在具有CRC盖的含有30片的40cc HDPE瓶子中(表20)。
表20.MR片剂调配物3(含有20mg的式(II)化合物)在加速条件下的稳定性研究数据
NMT-不超过;RH-相对湿度
在25℃/60% RH下进行包括5mg的式(II)化合物(含有形式C)的调配物4片剂的稳定性研究。批大小为30,000片。将片剂包装在具有CRC盖的含有30片的40cc HDPE瓶子中(表21)。
表21. 5mg片剂(调配物4)在25℃/60% RH下经3个月的稳定性研究数据
实例8:递增多次口服剂量在患有全身性癫痫综合征伴失神性癫痫发作的成年人中的安全性、耐受性、药代动力学和效力的评估
这项开放标签多次递增剂量试验将主要评估20mg调释片剂(调配物3)的每天20mg和每天40mg(每天两次20mg)剂量作为护理标准辅助的安全性和耐受性。次要目的包含表征药代动力学、药效动力学(在NREM睡眠期间的Σ频率功率)和片剂(调配物3)对癫痫发作频率的影响。
受试者
本研究的受试者是年龄在18至60岁之间的男性或女性。受试者具有癫痫综合征(包括、但不限于,儿童期失神性癫痫发作、青少年失神性癫痫发作、青少年肌阵挛型癫痫或Jeavons综合征)临床诊断,其中失神性癫痫发作符合国际抗癫痫联盟修订的癫痫发作分类(2017),尽管记录了用至少一种标准抗癫痫治疗的试验,但失神性癫痫发作持续存在,并且具有失神性癫痫的病史和电图证据。
方法论:
每个参与者将完成3个研究阶段:筛选、治疗期(至多2个剂量水平,然后逐渐减少)和安全性随访。所有参与者将经受式(II)化合物的两周给药,随后逐渐减少,如下:
·剂量水平1:每天20mg(调配物3),持续7天,并且至多14天,如果20mg一天两次不耐受。
·剂量水平2:20mg(调配物3)一天两次,持续7天。
·逐渐减少:如果参与者耐受一天两次20mg完整7天,则逐渐减少将是每天20mg,持续2天(第15天和第16天),随后每隔一天20mg,持续5天(第17天、第19天和第21天)。如果参与者仅耐受每天一次20mg,逐渐减少将是每隔一天20mg,持续7天(第15天至第21天)。
安全性和耐受性
安全性变量包含临床实验室评价、身体检查、生命体征、12-导联ECG、C-SSRS和不利事件(AE)评估,包含事件类型、频率、严重性、严重程度、时机和与IP的关系。
药代动力学
药代动力学参数将包含:最大观察浓度(Cmax)和在稳态时的最大观察浓度(Cmax,SS)、Cmax的时间(Tmax)和Cmax,SS的时间(Tmax,SS)、给药间隔内浓度-时间曲线下的面积(AUCtau或AUCSS)、稳态总体清除率(CLSS)。如果可行,将计算其它参数,诸如半衰期、累积和在稳态时的分布容积(VSS)。
效力
如下评价效力:a)参与者报告的癫痫发作日记的癫痫发作次数,包括失神性癫痫发作、全身强直阵挛发作和肌阵挛型癫痫发作,b)式(I)的化合物的癫痫发作活性和药效动力学作用的EEG测量,包括:癫痫发作密度(包括由光刺激和过度换气诱导的癫痫发作在内的大约24小时时段内大约2.5-5Hz>3秒的两侧同步对称棘波放电的次数),平均癫痫发作持续时间(在24小时时段的持续时间中大于3秒的2.5-5Hz放电的平均持续时间),累积癫痫发作持续时间(癫痫发作密度和平均癫痫发作持续时间的乘积),在过度换气和光刺激挑战后具有2.5-4Hz棘波放电的总时间,和c)通过CGI-S和CGI-I评分测量的总体严重程度。
实例9:式(I)化合物或其药学上可接受的盐在特发性震颤中的效力、安全性、耐受性和药代动力学的评价
进行随机对照试验以研究式(I)的化合物在特发性震颤中的效力、安全性和耐受性。每位患者完成3个研究阶段:筛选、治疗期(21或28天)和安全性随访。
患者为年龄在18至75岁之间的男性和女性,并且已被诊断患有特发性震颤至少3年。在整个临床试验期间,患者接受稳定剂量的1种震颤药物。具有心理性震颤的临床证据、可能解释或造成震颤的其它内科、神经学或精神病学病症史、先前由于特发性震颤进行磁共振引导的聚焦超声或外科手术干预、在筛选前6个月内由于特发性震颤进行肉毒杆菌毒素注射的患者被排除在研究之外。
患者口服地接受20mg式(I)的化合物(调配物3)每天一次持续14天和每天两次持续7天(A部分)或口服地接受20mg式(I)的化合物(调配物3)每天一次持续14天和每天两次持续14天或安慰剂(B部分)。
在第21天(A部分)和第28天(B部分),在基线通过TETRAS上肢评分评估式(I)化合物对上肢震颤的效力。
在第21天(A部分)和第28天(B部分),在基线通过TETRAS表现子量表评分和TETRAS表现个别项目评估式(I)的化合物对震颤严重程度的其它量度的效力。
通过对以下终点的综合分析评估式(I)的化合物的安全性和耐受性:患者和临床医师报告的不利事件,生命体征,临床实验室结果,心电图(ECG),和在基线、在第1天、第7天、第14天、第21天和第28天(仅B部分)的哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)。
实例10:式(I)化合物在特发性震颤中的效力、安全性、耐受性和药代动力学的评价
进行非随机、非对照和开放标签试验以研究式(I)化合物在患有特发性震颤的成年人中的效力、安全性、耐受性和药代动力学。患者为年龄介于18岁与75岁之间的男性和女性,并且已被诊断患有特发性震颤(例如,如运动障碍学会或MDS震颤工作组定义为一种持续至少3年的双侧UL动作震颤的孤立性震颤综合征)。经现场调查员和中心视频审查确认,要求患者的TETRAS UL项目的双侧综合评分为≥10。
每个患者完成3个研究期:筛查、治疗期(14天)和安全性随访。在筛查期间完成TETRAS性能子量表的视频。在整个临床试验期间,患者接受稳定剂量的1种先前开具处方的震颤药物,这是可接受的。
具有心理性震颤的临床证据、可能解释或造成震颤的其它内科、神经学或精神病学病症史、先前由于特发性震颤进行磁共振引导的聚焦超声或外科手术干预、在筛选前6个月内由于特发性震颤进行肉毒杆菌毒素注射的患者被排除在研究之外。
每位患者在早上(QAM)接受一天一次口服20mg的式(I)化合物(一片调配物5),持续7天以及在早上(QAM)接受一天一次口服40mg的式(I)化合物(两片20mg调配物5),持续7天(总共连续14天)。
式(I)化合物的主要效力终点是在基线、第7天和第14天通过特发性震颤等级评定评估量表(TETRAS)上肢项评分(项#4)评估的上肢震颤。
在基线、第7天和第14天,通过TETRAS表现子量表评分、TETRAS表现个别项目和加速度计评估式(I)的化合物对震颤严重程度的其它量度的效力。
通过临床总体印象-严重程度(CGI-S)、临床总体印象-改善(CGI-I)和患者总体变化印象(PGI-C),也可以评估式(I)化合物的效力。
通过对以下终点的综合分析评估式(I)的化合物的安全性和耐受性:患者和临床医生报告的不利事件(例如,头晕或头痛),生命体征,临床实验室结果,心电图(ECG),和在基线、在第1天、第7天、第14天和第21天的哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)。六位参与者已完成本研究。6位患者的初步现场数据显示,筛查与基线访视之间震颤严重程度稳定。此外,观察到两种剂量水平的震颤减少,这似乎与护理剂的标准相比是有利的。
与基线相比,在施用20mg(调配物5),持续7天后(第7天),TETRAS项目4的平均上肢震颤评分降低,并且在施用40mg(两片20mg调配物5),持续另外7天后(第14天)观察到进一步降低。平均基线TETRAS-UL评分为12.4(其范围为10至15,对应于中度疾病)。在第14天,与基线相比,上肢震颤评分降低了至少25%。例如,经给药14天,在TETRAS上肢评分上观察到平均减少2.83点,其对应于震颤振幅的约40%(例如,42%)的平均减少。三位参与者针对本研究的主要终点TETRAS-UL评分大于或等于4分降低,这对应于上肢震颤振幅的大于50%的降低。值得注意的是,在清除7天后,上肢评分与上述第14天的上肢评分相比增加,表明逐渐恢复到基线功能障碍。
与基线相比,在施用20mg(调配物5),持续7天后(第7天),平均TETRAS性能评分降低,并且在施用40mg(两片20mg调配物5),持续另外7天后(第14天)观察到进一步降低,其中第14天的平均降低为6.25点。在第14天,与基线相比,TETRAS表现评分降低了至少25%。基于完成本研究的六名参与者,观察到完整TETRAS-PS中的改善,其中从基线至第14天,症状严重程度平均降低至少35%(例如,36%)。值得注意的是,在洗脱7天后,性能评分与上述第14天的性能评分相比增加,这表明逐渐恢复到基线功能障碍。基于完成本研究的六位参与者,TETRAS上肢评分与TETRAS绩效评分相关。
图6证实了在施用式(I)化合物(调配物5)的情况下阿基米德螺旋任务(Archimedes spiral task)中震颤的减少。阿基米德螺旋任务在本领域中用于鉴定患者的特发性震颤,如例如Michalec,M等人,“螺旋轴线作为区分特发性震颤和肌张力障碍病例的临床工具(The Spiral Axis as a Clinical Tool to Distinguish Essential Tremorfrom Dystonia Cases)”,《帕金森病和相关疾病(Parkinsonism Relat.Disord.)》2014;20(5):541-544中所描述。如图6所示,患者展示出例如基线(第1天)螺旋与第7天和第14天螺旋之间的特发性震颤的可见减少。
图15示出了TETRAS UL和TETRAS PS,即已完成本研究的五名患者的数据。如图15所示,在基线评分与第7天和第14天的评分之间,平均TETRAS UL和平均TETRAS PS两者均降低。
式(I)化合物(调配物5)是安全的并且良好耐受的。不存在SAE,并且没有重度AE。大多数AE是轻度的、短暂的,并且在没有干预的情况下消退。招募的所有五位参与者均完成了完整给药方案。不存在临床上显著的ECG或实验室异常。C-SSRS无变化。
新出现的数据表明,式(I)化合物被良好耐受并且可以减小上肢震颤振幅并改善日常活动(ADL),如书写技能。医师评级量表、基于加速度计的震颤评估工具和患者症状评级量表都已经一致地证明式(I)化合物(调配物5)的施用对症状的减轻。此外,参与者的轶事提示,曾经失去的能力,如携带具有食品或饮料的托盘,在服用式(I)的化合物(调配物5)后可以恢复。
实例11:在参与者内部递增剂量范式中评估式(I)化合物的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学
进行试验以研究式(I)化合物在健康参与者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学。每个参与者完成3个研究期:筛查、治疗期(12天或31天)和安全性随访。
参与者是年龄在18岁与55岁之间的健康男性和女性。研究排除了患有或曾经患有可能危及参与者的安全或干扰研究药物的吸收、分布、代谢或排泄的任何精神、医疗或手术病状的参与者。
在A部分中,进行了开放标签试验。患者每天接受5mg的式(I)化合物(调配物4),持续4天(第1天至第4天),随后每天接受10mg(2x5mg调配物4),持续4天(第5天至第8天),并且每天接受20mg(调配物5),持续4天(第9天至第12天)。
在B部分中,进行随机对照试验。患者每天接受20mg式的(I)化合物(调配物5)或匹配的安慰剂,持续3天(第1天至第3天),每天接受40mg,持续3天(第4天至第6天)、每天接受60mg,持续7天(第7天至第13天)、每天接受80mg,持续7天(第14天至第20天)、每天接受100mg,持续7天(第21天至第27天)以及每天接受120mg,持续4天(第28天至第31天)。允许患者每天以60mg、80mg和100mg剂量水平中的每一个剂量水平接受式(I)化合物,持续至多2天的延长时间段。
表22概述了试验期间在A部分中进行的活动。
在A部分中,在第1天、第4天、第5天、第8天、第9天、第12天和第13天时,在基线评估式(I)化合物的药效动力学影响,如通过定量脑电图(qEEG)的变化所评估。
在A部分中,通过对化合物在血浆中的水平进行液相色谱法/质谱法(LC/MS)定量来评估式(I)化合物的药代动力学。在以下预先确定的时间点采集血液样品进行药代动力学分析:第1天、第5天和第9天:给药前(在给药前60分钟内)和给药后0.25小时、0.5小时、0.75小时、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时;第2天至第4天、第6天至第8天以及第10天至第12天:给药前(在给药前60分钟内);以及第13天:在出院前(在与采集给药前样品大约相同的时间)。样品采集窗口如下:对于给药后<1小时,±2分钟;对于给药后1至3小时,±5分钟;对于给药后4至12小时,±10分钟。
式(I)化合物的所测定的药代动力学参数包含但不限于血浆浓度-时间曲线下的面积(AUCt)、AUCinf、AUCtau、最大(峰)血浆药物浓度(Cmax)、达到最大(峰)血浆药物浓度的时间(tmax)、终末消除半衰期(t1/2)、口服施用后的表观血浆清除率(Cl/F)和基于终期阶段的表观分布体积(Vd/F)。
在A部分中,在基线以及在第1天至第13天之间的多个时间评估如通过对以下终点的综合分析评估的式(I)化合物的安全性和耐受性(如下表22所示):患者和临床医师报告的不利事件、身体检查、生命体征、临床实验室结果、心电图(ECG)、脑电图(EEG)和哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)。在第17天(±1天)通过电话呼叫完成所有研究评估并安排安全性随访后,患者在第13天出院。
表22.A部分的活动时间表
a乙型肝炎、丙型肝炎和HIV。
b症状导向的身体检查。
c CBC、临床化学、凝血(仅筛查)、尿液分析和尿白蛋白。在给药日在给药前采集。
d如适用,则筛查时血清hCG以及第-1天和第13天尿液hCG。
e尿肌酐和KIM-1。在第1天在给药前采集。
f包含口腔温度、呼吸率、卧位血压和脉搏率将如下获得:筛查;第-1天;第1天、第5天和第9天:给药前(在给药前60分钟内)和给药后0.25小时、1小时、2小时、3小时和4小时(±15分钟);第2天至第4天、第6天至第8天和第10天至第12天:给药后2小时(±15分钟);第13天:出院前。
g仅在筛查时的三次重复测量。基线:任何时间;干预时间段期间:给药后2小时(±15分钟)。
h在干预时间段期间,在给药前进行C-SSRS。
i从签署知情同意书直到试验结束的整个试验过程中。
k 24小时EEG,包含PSG。第-1天(基线):确认资格后直到第1天给药前1小时;第4天和第8天:给药前2小时直到第二天的给药前2小时;第12天:给药前2小时直到给药后大约22小时。
注意:如果生命体征评估计划在与其它评估相同的标称时间点进行,则遵循以下顺序:尽可能接近计划时间点获得PK样品、生命体征、ECG和qEEG以及生命体征评估。
表23概述了试验期间在B部分中进行的活动。
在B部分中,在基线以及在第1天至第33天在预先确定的时间点评估如通过对以下终点的综合分析评估的式(I)化合物的安全性和耐受性(如下表23所示):患者和临床医师报告的不利事件、身体检查、生命体征、临床实验室结果、ECG、EEG和C-SSRS。在第36天(±1天)通过电话呼叫完成所有研究评估并安排安全性随访后,患者在第33天出院。通过对化合物在血浆和尿液中的水平进行LC/MS定量来评估式(I)化合物的药代动力学。在以下预先确定的时间点采集血液样品进行药代动力学分析:第1天、第4天、第7天、第14天、第21天和第28天:给药前(在给药前60分钟内)和给药后0.25小时、0.5小时、0.75小时、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时;第2天、第3天、第5天、第6天、第8天至第13天、第15天至第20天、第22天至第27天和第29天至第31天:给药前(在给药前60分钟内);第32天:在与获得第31天样品的时间大致相同的时间;以及第33天:在出院前(在与采集给药前样品大约的时间)。样品采集窗口如下:对于给药后<1小时,±2分钟;对于给药后1至3小时,±5分钟;对于给药后4至12小时,±10分钟。在以下预先确定的时间点采集尿液样品进行药代动力学分析:第1天:仅给药前;以及第3天、第6天、第10天、第17天、第24天和第31天:0小时至6小时、6小时至12小时、12小时至24小时,并记录尿量。式(I)化合物的所测定的药代动力学参数包含但不限于AUCt、AUCinf、AUCtau、Cmax、tmax、t1/2、CL/F和Vd/F。
表23:B部分的活动时间表
a乙型肝炎、丙型肝炎和HIV。
b症状导向的身体检查。
c临床实验室包含CBC、临床化学、凝血(仅筛查)、尿液分析和尿白蛋白。在给药日在给药前采集。
d如适用,则筛查时血清hCG以及第-1天和第33天或出院尿液hCG。
e尿肌酐和KIM-1。在第1天在给药前获得。在给药日在给药前采集。
f包含口腔温度、呼吸率、卧位血压和脉搏率如下获得:筛查;第-1天;第1天、第4天、第7天、第14天、第21天和第28天:给药前(在给药前60分钟内)和给药后0.25小时、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时和12小时(±15分钟);第2天、第3天、第5天、第6天、第8天至第13天、第15天至第20天、第22天至第27和第26天至第31天:给药后2小时(±15分钟);第32天:在早上;第33天:出院前。
g仅在筛查时的三次重复测量;基线:任何时间;干预时间段期间:给药后2小时(±15分钟)。
h从第6天早上给药前开始,并且持续至第33天。
i在干预时间段期间,在给药前进行C-SSRS。
j从签署知情同意书直到试验结束的整个试验过程中。
m 24小时EEG,包含PSG。第-1天(基线):确认资格后直到第1天给药前1小时;第10天、第17天、第24天和第31天:给药前2小时直到第二天的给药前2小时,或直到第32天的给药后大约22小时。
n第-1天(基线):中午12:00(±3小时);第10天、第17天、第24天和第31天:给药后4小时(±15分钟);第11天、第18天和第25天:给药前;第32天:在与第25天大致相同的时间。每个qEEG采集时间段由5分钟的眼睁开、随后5分钟的眼闭合组成。注意:如果生命体征评估计划在与其它评估相同的标称时间点进行,则应遵循以下顺序:尽可能接近计划时间点获得PK样品、生命体征、ECG和qEEG以及生命体征评估。
在给健康志愿者施用式(I)化合物的单次5mg剂量之后,在施用所述化合物之后0.50小时,式(I)化合物的血浆浓度是可量化的。在包含4天5mg(第1-4天)、4天10mg(第5-8天)和4天20mg(第9-12天)的式(I)化合物的调释片剂调配物的滴定方案重复施用后,观察到式(I)化合物的游离碱的可检测给药前浓度。在达到Cmax后,血浆浓度达到稳定,并且然后经剂量间隔开始下降。在施用单次5mg片剂(调配物4)、第5天(10mg)2x5mg片剂(调配物4)和第9天1x20mg片剂(调配物5)(20mg)之后24小时采样时间段持续时间期间,式(I)化合物保持可量化。式(I)化合物的调释片剂调配物重复施用后的浓度的剂量归一化导致2x5mg片剂(调配物4)和1x20mg片剂(调配物5)之间的可比较的剂量归一化暴露,这表明5mg片剂(调配物4)与20mg片剂(调配物5)的可互换性。
表24.重复施用后单次口服剂量5mg片剂调配物4(第1天)、口服剂量2x5mg片剂调配物4(第5天)和口服剂量20mg片剂调配物5(第9天)后的几何平均值(几何CV%)
AUC24=从施用时至施用后24小时在血浆浓度-时间曲线下的面积,Cmax=最大(峰)血浆药物浓度,CV%=变动系数百分比,MR=调释,tlag=延迟时间,tmax=最大(峰)血浆药物浓度的时间。1中位值(范围)。
图13示出了在重复施用后,5mg片剂调配物4的单次口服给药(第1天)、10mg的口服给药(2x5mg片剂调配物4)(第5天)和20mg片剂调配物3的口服给药(第9天)之后的平均(±SD)浓度。
图14示出了在重复施用后,单次口服给药5mg片剂调配物4(第1天)、口服给药10mg(2x5mg片剂调配物4)(第5天)和口服给药20mg片剂调配物5(第9天)之后的平均(±SD)剂量归一化的浓度。
在研究的A部分中,在参与者内从每天5mg至20mg的剂量递增模式中评估5mg片剂调配物。在B部分中,在参与者内剂量递增滴定设计中评估每天20mg与120mg之间的剂量。已完成研究的A部分和B部分的给药。通过并入滴定的给药方案,令人惊讶地发现,式(I)化合物在至多并且包含每天120mg的剂量水平下良好耐受,其量是在不进行滴定的情况下施用时不耐受的剂量的两倍以上(参见实例4)。此外,通过使用滴定的给药方案,还令人惊讶地发现,药代动力学值,像Cmax和AUC24,可以增加高于用较低剂量获得的药代动力学值至少约2-3倍,所述较低剂量在不进行滴定的情况下施用时不耐受(参见实例4)。不存在SAE,并且没有重度AE。大多数AE是轻度的、短暂的,并且在没有干预的情况下消退。不存在治疗相关的ECG或EEG异常。迄今为止,安全性实验室值一般在正常限值内,并且不存在剂量依赖性偏离正常范围。由于所测试的最高剂量在滴定方案中是良好耐受的,因此未鉴定出最大耐受剂量,这表明甚至更高的剂量和/或药代动力学参数都可以实现并且安全耐受。
表25-来自B部分剂量递增研究的药代动力学数据
AUCτ=剂量间隔期间的血浆浓度-时间曲线下的面积;Cmax=最大(峰)血浆药物浓度;tmax=药物施用后达到最大(峰)血浆浓度的时间
a单剂量研究的间隔为24小时(AUC24)
b此研究日表示此剂量水平的第一天给药
八位参与者各自完成A部分和B部分。参与者未报告重度或严重不利事件,并且未观察到安全性实验室检查、生命体征、ECG或EEG的临床不良变化。下表26(A部分)和表27(B部分)中提供了治疗中出现的不利事件的汇总。
表26-2位或更多位参与者因剂量增加5-20mg而发生的治疗中出现的不利事件(A部分)
MedDRA=监管活动医学词典;TEAE=治疗中出现的不利事件
表27-2位或更多位参与者因剂量增加20-120mg而发生的治疗中出现的不利事件(B部分)
MedDRA=监管活动医学词典;TEAE=治疗中出现的不利事件
如上文所示,在最高剂量120mg下,存在少数AE,包含1起中毒感觉事件和1起医疗装置部位接触性皮炎事件。未观察到治疗相关的ECG或EEG异常。安全性实验室值一般在正常限值内,并且不存在剂量依赖性偏离正常范围。肾功能或探索性肾生物标志物(KIM-1)中不存在治疗中出现的异常,并且未观察到C-SSRS中的治疗中出现的改变。
总体而言,数据指示,进行滴定的情况下至多120mg的剂量是良好耐受的,并且与先前关于在不进行滴定的情况下施用式(II)化合物的研究中观察到的AE无关,如在上文所讨论的施用60mg片剂的单剂量或施用40mg的式(II)化合物的立即释放调配物时观察到的恶心与呕吐。
实例12-食物影响
在先前在禁食条件下接受20mg剂量的调配物5的参与者中,在单次20mg剂量的调配物5之后,以开放标签、依序方式评估高脂肪、高热量餐食对式(II)化合物的药代动力学的影响。
与禁食状态相比,调配物5与高脂肪、高热量餐食的共同施用使AUC适度增加(14%至15%),并且Cmax增加49%,如下表28所示。相对于禁食状态,当与高脂肪、高热量餐食共同施用时,将式(II)的tmax从4.0小时延迟至5.0小时。
表28-针对式(II)暴露对单次20mg口服剂量后高脂肪/高热量餐食的共施用的评估
AUC最后=从时间零点至最后一次可测量浓度的血浆浓度-时间曲线下的面积AUC∞=从时间零点至无限的血浆浓度-时间曲线下的面积;Cmax=最大(峰)血浆药物浓度
实例13-药效动力学和EEG睡眠研究
如图12所示,与安慰剂对照相比,式(II)化合物的20mg片剂和式(II)化合物的40mg片剂两者的施用使NREMΣ条带降低。作为上文实例11中描述的方案的一部分,还评价了较宽剂量范围(A部分:5mg、10mg、20mg;B部分:60mg、80mg、100mg、120mg)的多次剂量对NREM睡眠期间的Σ条带EEG功率的影响。在第4天、第8天和第12天(对于A部分)或第10天、第17天、第24天和第31天(对于B部分)的给药之前一天(基线日)和之后一天进行24小时EEG/PSG记录。B部分还包含用于统计比较的安慰剂治疗参与者。在所测试的每个剂量范围内观察到在NREM睡眠期间Σ条带EEG功率从基线的明显剂量依赖性降低,直到在第17天后降低达到稳定,如图17所示并且在下表29中报告。来自B部分的数据的统计分析实现在每个剂量水平下相对于安慰剂治疗的受试者在Σ条带EEG功率方面的显著差异(即,降低直到对应于80mg施用的稳定期)。
表29-相对于基线的NREMΣ功率比率
在较高剂量下观察到对γ条带EEG功率的进一步影响。对于上文实例11中描述的研究的B部分,存在从60mg开始并且持续到120mg的γ功率的剂量相关降低。看起来γ降低中未达到最大影响。
还评估了施用式(II)化合物对EEG的药代动力学/药效动力学(PKPD)影响。NREMΣ绝对功率的记录被报告为在预先指定的日期(如上文表22和23中所述,实例11的A部分的基线和第4天、第8天和第12天,以及B部分的第10天、第17天、第24天和第31天)的每个剂量之后的单个睡眠夜晚的单个汇总值。每个NREMΣ绝对功率值与对应于相应研究日的24小时EEG记录时间段的模型预测平均血浆浓度(Cave)配对。例如,如果个体的EEG记录时间段是从第4天早上6点至第5天早上6点,则对应的Cave被计算为相同时间段的个体的模型预测浓度的平均值(每30分钟采样)。使用非线性混合效应建模(NONMEM)软件在混合效应建模框架中分析所得PKPD数据。被指定为结果和主要解释变量的基线NREMΣ绝对功率的变化是式(II)化合物的Cave。
还在研究日中的特定时间点评估每个个体的眼睁开(EO)和眼闭合(EC)γ绝对功率。这些数据在常规群体PKPD建模框架中分析,所述框架将模型预测化合物浓度在某个时间点与在所述时间点的对应EO或ECγ绝对功率相关联。
使用群体PK模型产生用于NREMΣ绝对功率的Cave和用于EO和ECγ绝对功率的浓度。对于NREMΣ绝对功率,计算每个剂量水平在EEG采集间隔内的最后一天的Cave。对于EO和ECγ绝对功率,在每个剂量水平的最后一天产生给药后4小时和给药后23.75小时的浓度。然后使用NREMΣ绝对功率和EO和ECγ绝对功率的最终群体PKPD模型来生成对应的EEG响应。
对于NREMΣ绝对功率,在滴定至大于约180ng/mL的Cave之后,信号似乎出现最大减少。参见图18,其示出了NREMΣ绝对功率对平均浓度,其中各个轨迹由A部分的实细线和B部分的虚细线表示,如实例11所描述。
对于EOγ绝对功率,在向上滴定至>300ng/mL的C(t)(滴定至120mg)之后,信号似乎出现最大减少。模拟表明,在120mg的最后剂量之后,信号的减少最大。参见图19,其示出了EOγ绝对功率对浓度,其中各个轨迹由A部分的实细线和B部分的虚细线表示,如实例11所描述。
对于ECγ绝对功率,在向上滴定至对应于>300ng/mL的C(t)的120mg(滴定至120mg)之后,信号似乎出现最大减少。与EO伽马绝对功率一样,模拟表明,在120mg的最后剂量之后,信号的减少最大。参见图20,其示出了ECγ绝对功率对浓度,其中各个轨迹由A部分的实细线和B部分的虚细线表示,如实例11所描述。
实例14-在参与者内部递增剂量范式中评估式(I)化合物的剂量滴定的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学
这项单中心、多部分、1期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验将评估在18至54岁的健康男性和女性参与者和55至75岁参与者中滴定至多120mg的式(I)化合物的安全性、耐受性和药代动力学。具体终点将包含AE的发生率和严重程度、生命体征测量结果的变化、临床实验室结果的变化、ECG参数的变化以及C-SSRS测量的自杀想法或行为的发生率。关于药代动力学终点,将测量随时间推移的血浆浓度,以及AUCt、AUCtau、Cmax和tmax。另外,将测量年龄组之间的Cmax和AUCtau的几何平均值比率。A部分和B的筛查时间段将为至多29天(第-29天至第-1天),其中基线访视在第-1天。筛查评估将包含病史、人口统计数据、生命体征、身体检查(包含身高和体重)、药物筛查、病毒血清学测试、临床实验室检查、ECG和C-SSRS评估。A部分和B两者中的所有研究药物施用都将在禁食状态下进行;在给药前至少10小时内不允许食物或饮品,水除外。
在本研究的A部分中,将探索在少于28天,如14天或更短、12天或更短、10天或更短或7天或更短的时间内达到120mg剂量的滴定方案。具体地,一方面,将每天施用20mg的初始每日剂量或匹配的安慰剂,持续3天(第1天至第3天),随后是每天40mg,持续3天(第4天至第6天),每天80mg,持续3天(第7天至第9天)以及每天120mg,持续5天(第10天至第14天)。对于所有队列,包含所研究的剂量水平的滴定方案将在开始给药之前在每个相应队列中固定,其中最大剂量水平为120mg,并且每个剂量水平增量不超过60mg,如不超过40mg。
在本研究的B部分中,将在55至75岁的年长的健康参与者中探索本实例的A部分以及上述实例11的B部分中描述的相同滴定方案。具体地,一方面,将每天施用20mg的初始每日剂量或匹配的安慰剂,持续3天(第1天至第3天),随后是每天40mg,持续3天(第4天至第6天),每天60mg,持续7天(第7天至第13天),每天80mg,持续7天(第14天至第20天),每天100mg,持续7天(第21天至第27天)以及每天120mg,持续4天(第28天至第31天)。将允许患者每天以60mg、80mg和100mg剂量水平中的每一个剂量水平接受式(I)化合物,持续至多2天的延长时间段。
实例15-钙通道抑制的式(II)电压依赖性的测定
通过比较不同浓度的式(II)中的静止(张力性阻滞(Tonic Block))和半失活(电压依赖性阻滞(Voltage Dependent Block))电压的活性来测定钙通道同种型的电压依赖性。首先,通过在培养物中以每个烧瓶2x106个细胞接种2天制备含有hCav3.1、hCav3.2或hCav3.3钙通道同种型的HEK-293细胞;然后以约6x106个细胞采集细胞。将采集的细胞在DPBS中洗涤一次,持续大约30分钟,并且添加1mL的1x(0.05%)胰蛋白酶-EDTA,涡旋,并让其在细胞上静置,持续大约4分钟。添加10mL补充有10%胎牛血清、2mM丙酮酸钠、10mMHEPES和400μg/mL G418的温热DMEM高糖培养基,并且研磨细胞直至添加单细胞悬浮液。将细胞放置在具有30mL温热培养基的250mL离心管中,并且在28℃下轻轻摇动,持续大约1小时。然后将5mL的细胞等分试样(1x106个细胞)以100x离心2分钟,并去除上清液。接下来,向剩余的细胞颗粒中添加100μl外部记录溶液,并研磨20次以实现单细胞悬浮液。
在DMSO储备液中制备式(II)(420.35g/mol,作为粉末提供),并且测定电流抑制的效力(IC50)。紧接在测定前,将式(II)用DMSO稀释至300x的指定最终浓度。所有研究在室温下使用Molecular Devices PatchXpress自动化膜片钳平台进行。
为了测定来自静止、闭合状态(张力性阻滞)的hCav3.1、hCav3.2和hCav3.3峰值电流,通过从-120mV(非失活保持电位)以0.1Hz的频率将脉冲去极化为-25mV(10毫秒)来调用电流。峰值电流被定义为在未应用漏减(leak subtraction)的时期1期间的峰值内向电流。监测当前稳定性,并且使用浓度响应曲线测定每种化合物的效力。对化合物进行测试,使其最大浓度产生>85%的嵌段或溶解度问题(例如,化合物沉淀)。
在时期1期间测量药理学。抑制百分比计算为:100*((([Step 2+Step5]/2)–Step3)/(Step 2+Step 5/2)),其中Step 2是在基线处测量的峰值电流,Step 5是在洗涤时段期间测量的电流,并且Step 3是在施用化合物期间测量的峰值电流。使用每个实验程序中的最终3个连续电流的平均值进行所有计算。将浓度响应曲线与希尔方程(Hillequation)拟合,得到IC50、斜率、最小响应和最大响应拟合参数。
为了计算来自半失活状态(电压依赖性阻滞)的hCav3.1,hCav3.2,and hCav3.3峰值电流,首先通过从非失活保持电位(-120mV)以0.1Hz的频率将脉冲去极化为-25mV(10毫秒)来调用电流。在电流振幅变得稳定之后,使用一系列9,900毫秒的调节步骤来确定每个细胞的稳态失活的中点平均值,以使测试脉冲之前的电压(范围从Vhold(-120mV)至-40mV)逐渐去极化为-25mV(10毫秒),以确定失活的程度。然后使用PatchXpress脚本将保持命令电位设置为产生大约50%失活(V0.5)的电压。从此V0.5电位,-25mV(10毫秒)的电压阶跃用于唤起峰值电流。电压步进至-120mv(50毫秒)以唤起尾电流并监测细胞完整性。
使用上述电压方案监测化合物对峰值电流振幅的影响,并且在如通过PatchXpress稳定性脚本测定的达到稳态后洗脱。以-120mV的原始保持电位进行洗脱,以促进状态依赖性相互作用的逆转。通过将保持电位重置到先前确定的半失活电位(V0.5)并测量来自此保持电位的峰值电流来测定用于计算抑制的洗脱电流。在时期1期间测量药理学,并且如上文针对张力性阻滞所讨论的计算抑制百分比。
发现式(II)产生由hCav3.1、hCav3.2和hCav3.3通道表达的峰值钙电流的浓度依赖性抑制。所有通道的张力性阻滞和电压依赖性阻滞的程度类似,与每个同种型的可比较效力一致。式(II)化合物对电压依赖性阻滞的效力比对张力性阻滞的效力高2倍至4倍,这表明对所有hCav3同种型的电压依赖性抑制。结果示出于下表30(张力性阻滞)和表31(电压依赖性阻滞)中。
表30-式(II)对hCav3.x的张力性阻滞的抑制
表31-式(II)对hCav3.x的电压依赖性阻滞的抑制
式(II)化合物对由hCav3.1、hCav3.2和hCav3.3通道产生的峰值电流表现出浓度和电压依赖性抑制。电压依赖性阻滞的效力的范围为172nM至341nM,并且比测得的张力性(静止)阻滞的效力高2倍至4倍。具体地,对于hCav3.1、hCav3.2和hCav3.3,张力性阻滞/电压依赖性阻滞(TB/VDB)比率分别为3.8、2.0和4.0。
等同方案和范围
在权利要求书中,冠词诸如“一个”、“一种”和“所述”可以是指一个/种或超过一个/种,除非指示相反情形或以其它方式从上下文显而易见。如果群体成员中的一个、超过一个或所有成员存在于指定的产品或过程中、在指定的产品或过程中使用、或以其它方式与指定的产品或过程相关,则认为满足在一组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或描述,除非指示相反情形或以其它方式从上下文显而易见。本发明包括这样的实施例,其中所述组的刚好一个成员存在于给定产品或方法中、用于给定产品或方法中或者以其它方式与给定产品或方法相关。本发明包括这样的实施例,其中所述组成员中的超过一个或全部都存在于给定产品或方法中、用于给定产品或方法中或者以其它方式与给定产品或方法相关。
此外,本发明涵盖所有变体、组合和排列,其中将来自一项或多项所列权利要求的一个或多个限制、要素、条款和描述性术语引入另一项权利要求中。例如,从属于另一项权利要求的任何权利要求可以修改为包括在从属于同一基本权利要求的任何其它权利要求中发现的一个或多个限制。在将要素呈现为列表的情况下,例如,以马库什群组格式,还公开了要素的每个亚组,并且可以从群组中移除任何要素。应当理解,一般而言,在本发明或本发明的方面被称作包含特定要素和/或特征的情况下,本发明的某些实施例或本发明的方面由这样的要素和/或特征组成,或基本上由这样的要素和/或特征组成。为简单起见,那些实施例并未在本文中用这种话具体阐述。还应注意,术语“包括”和“含有”意图是开放的,并且允许包括额外的要素或步骤。在给出范围的情况下,包括端点。此外,除非另外指示或以其它方式从上下文和本领域普通技术人员的理解显而易见,否则表示为范围的值可以在本发明的不同实施例中假定为在所述范围内的任何具体值或子范围,其精确至所述范围的下限单位的十分之一,除非上下文另外清楚地指明。
本申请涉及各种已授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其它出版物,它们都通过引用并入本文。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突,则以说明书为准。另外,落入现有技术内的本发明的任何特定实施例可以明确地从任意一项或多项权利要求排除。因为这样的实施例被认为是本领域普通技术人员已知的,所以即使在本文中没有明确阐述排除,它们也可以被排除。出于任何原因,无论是否与现有技术的存在相关,可以从任何权利要求中排除本发明的任何特定实施例。
本领域技术人员会认识到或能够使用不超过例行实验确定本文描述的具体实施例的许多等同方案。本文描述的本实施例的范围无意限于以上描述,而是如所附权利要求所述。本领域普通技术人员会明白,可以对本说明书做出各种改变和修改,而不背离如所下述权利要求书所限定的本发明的精神或范围。
Claims (31)
1.一种治疗有需要的受试者的与T型钙通道的异常功能或活性相关的疾病或病状的方法,所述方法包括:
(a)向所述受试者施用第一剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,持续第一时间段,其中在施用所述第一剂量的所述化合物,持续所述第一时间段之后,所述受试者的最大血浆药物浓度(Cmax)的范围为约30ng/mL至约130ng/mL和/或从施用时间至施用后24小时的血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC24)的范围为约490纳克*小时/毫升至约2030纳克*小时/毫升;
(b)增加所述第一剂量中的所述化合物的量,并且向所述受试者施用一个或多个增加剂量的所述化合物,以达到最大滴定剂量;以及
(c)向所述受试者施用所述最大滴定剂量的所述化合物,以在所述受试者中维持范围为约280ng/mL至约470ng/mL的Cmax和/或范围为约3480纳克*小时/毫升至约5800纳克*小时/毫升的AUC24。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述第一时间段的范围为约3天至约9天。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中步骤(b)包括将所述第一剂量增加至第二剂量,并且向所述受试者施用所述第二剂量的所述化合物,持续第二时间段,其中在施用所述第二剂量的所述化合物,持续所述第二时间段之后,所述受试者的Cmax的范围为约80ng/mL至约300ng/mL和/或AUC24的范围为约1220纳克*小时/毫升至约4070纳克*小时/毫升。
4.根据权利要求1或2所述的方法,其中步骤(b)包括:
将所述第一剂量增加至第二剂量,并且向所述受试者施用所述第二剂量的所述化合物,持续第二时间段,其中在施用所述第二剂量的所述化合物,持续所述第二时间段之后,所述受试者的Cmax的范围为约80ng/mL至约220ng/mL和/或AUC24的范围为约1220纳克*小时/毫升至约3330纳克*小时/毫升;以及
将所述第二剂量增加至第三剂量,并且向所述受试者施用所述第三剂量的所述化合物,持续第三时间段,其中在施用所述第三剂量的所述化合物,持续所述第三时间段之后,所述受试者的Cmax的范围为约180ng/mL至约380ng/mL和/或AUC24的范围为约2440纳克*小时/毫升至约4700纳克*小时/毫升。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中所述第二剂量相对于所述第一剂量增加不超过40mg,并且其中所述第三剂量相对于所述第二剂量增加不超过40mg。
6.根据权利要求3、4或5所述的方法,其中所述第二时间段和所述第三时间段的范围为3天至9天。
7.根据权利要求1所述的方法,其中步骤(b)包括:
将所述第一剂量增加至第二剂量,并且向所述受试者施用所述第二剂量的所述化合物,持续第二时间段,其中在施用所述第二剂量的所述化合物,持续所述第二时间段之后,所述受试者的Cmax的范围为约80ng/mL至小于130ng/mL和/或AUC24的范围为约1220纳克*小时/毫升至小于2030纳克*小时/毫升;
将所述第二剂量增加至第三剂量,并且向所述受试者施用所述第三剂量的所述化合物,持续第三时间段,其中在施用所述第三剂量的所述化合物,持续所述第三时间段之后,所述受试者的Cmax的范围为130ng/mL至小于220ng/mL和/或AUC24的范围为2000纳克*小时/毫升至小于3330纳克*小时/毫升;
将所述第三剂量增加至第四剂量,并且向所述受试者施用所述第四剂量的所述化合物,持续第四时间段,其中在施用所述第四剂量的所述化合物,持续所述第四时间段之后,所述受试者的Cmax的范围为180ng/mL至小于300ng/mL和/或AUC24的范围为2440纳克*小时/毫升至小于4070纳克*小时/毫升;以及
将所述第四剂量增加至第五剂量,并且向所述受试者施用所述第五剂量的所述化合物,持续第五时间段,其中在施用所述第五剂量的所述化合物,持续所述第五时间段之后,所述受试者的Cmax的范围为230ng/mL至小于380ng/mL和/或AUC24的范围为2820纳克*小时/毫升至小于4700纳克*小时/毫升。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述第一时间段、所述第二时间段、所述第三时间段、所述第四时间段和所述第五时间段的范围为3天至9天。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述第一剂量为每天20mg。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中所述最大滴定剂量为每天120mg。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中每天向所述受试者施用每个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种治疗有需要的受试者的与T型钙通道的异常功能或活性相关的疾病或病状的方法,所述方法包括:
(a)以范围为约每天5mg至约每天40mg的量向所述受试者施用第一剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,持续第一时间段;
(b)增加所述第一剂量中的所述化合物的量,并且向所述受试者施用一个或多个增加剂量的所述化合物,以达到最大滴定剂量;以及
(c)以范围为约每天20mg至约每天120mg的量向所述受试者施用所述最大滴定剂量的所述化合物。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述第一时间段为3天。
14.根据权利要求12或13所述的方法,其中在步骤(b)中,所述一个或多个增加剂量的所述化合物施用范围为3天至7天的时间段。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法,其中在所述第一时间段内,所述化合物以范围为约每天20mg至约每天40mg的量施用。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法,其中步骤(b)包括将所述第一剂量增加至第二剂量,并且以范围为约每天40mg至约每天80mg的量向所述受试者施用所述第二剂量的所述化合物,持续第二时间段。
17.根据权利要求12至15中任一项所述的方法,其中步骤(b)包括将所述第一剂量增加至第二剂量,并且以范围为约每天40mg至约每天60mg的量向所述受试者施用所述第二剂量的所述化合物,持续第二时间段;以及
将所述第二剂量增加至第三剂量,并且以范围为约每天80mg至约每天100mg的量向所述受试者施用所述第三剂量的所述化合物,持续第三时间段。
18.根据权利要求17中任一项所述的方法,其进一步包括将所述第三剂量增加至第四剂量,并且以约每天120mg的量向所述受试者施用所述第四剂量的所述化合物,持续第四时间段。
19.根据权利要求12所述的方法,其中所述第一时间段为3天,并且所述化合物以约每天20mg的量施用,并且其中步骤(b)包括将所述第一剂量增加至第二剂量,并且以约每天40mg的量向所述受试者施用所述第二剂量的所述化合物,持续第二时间段。
20.根据权利要求17或18所述的方法,其中所述第三时间段为3天,并且所述化合物以约每天80mg的量施用。
21.根据权利要求16所述的方法,其中所述第二时间段为3天,并且所述化合物以约每天40mg的量施用,并且所述方法进一步包括:在步骤(b)中,
将所述第二剂量增加至第三剂量,并且以约每天60mg的量向所述受试者施用所述第三剂量的所述化合物,持续第三时间段;
将所述第三剂量增加至第四剂量,并且以约每天80mg的量向所述受试者施用所述第四剂量的所述化合物,持续第四时间段;以及
将所述第四剂量增加至第五剂量,并且以约每天100mg的量向所述受试者施用所述第五剂量的所述化合物,持续第五时间段,
其中所述化合物的所述最大滴定剂量为约每天120mg。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法,其中所述药学上可接受的盐是式(II)的盐酸盐。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法,其中所述与T型钙通道的异常功能或活性相关的疾病或病状是精神病学障碍、疼痛、震颤、癫痫发作、癫痫或癫痫综合征。
24.根据权利要求23所述的方法,其中所述与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状是震颤。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状是特发性震颤。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法,其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在包括至少一种调释聚合物的调释剂量调配物中。
27.根据权利要求26所述的方法,其中约80%的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在向所述受试者施用后7小时内释放。
28.根据权利要求26或27所述的方法,其中所述调释聚合物是羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或聚丙烯酸酯聚合物。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的方法,其中所述调释聚合物是羟丙基甲基纤维素。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法,其中所述方法在所述受试者的NREM睡眠期间引起EEGΣ频带减小。
31.根据权利要求30所述的方法,其中在所述受试者的NREM睡眠期间,所述EEGΣ频带减小与EEGΣ频带基线的比率的范围为约0.4至约0.7。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063017140P | 2020-04-29 | 2020-04-29 | |
US63/017,140 | 2020-04-29 | ||
US202063050410P | 2020-07-10 | 2020-07-10 | |
US63/050,410 | 2020-07-10 | ||
US202063082946P | 2020-09-24 | 2020-09-24 | |
US63/082,946 | 2020-09-24 | ||
PCT/US2021/029539 WO2021222342A1 (en) | 2020-04-29 | 2021-04-28 | Methods of use of t-type calcium channel modulators |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115776894A true CN115776894A (zh) | 2023-03-10 |
Family
ID=78373913
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180046763.8A Pending CN115776894A (zh) | 2020-04-29 | 2021-04-28 | T型钙通道调节剂的使用方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230165847A1 (zh) |
EP (1) | EP4142764A1 (zh) |
JP (1) | JP2023524039A (zh) |
KR (1) | KR20230018384A (zh) |
CN (1) | CN115776894A (zh) |
AU (1) | AU2021263804A1 (zh) |
BR (1) | BR112022021946A2 (zh) |
CA (1) | CA3177277A1 (zh) |
IL (1) | IL297642A (zh) |
MX (1) | MX2022013595A (zh) |
WO (1) | WO2021222342A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20220066252A (ko) | 2019-07-11 | 2022-05-24 | 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. | T형 칼슘 채널 조절제의 제형 및 이의 사용 방법 |
WO2023192885A2 (en) * | 2022-03-28 | 2023-10-05 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Methods of using oligomeric compounds to treat scn2a-related disorders |
WO2023220084A1 (en) * | 2022-05-09 | 2023-11-16 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Methods of use of t-type calcium channel modulators |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8377968B2 (en) * | 2008-06-02 | 2013-02-19 | Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. | N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers |
CA3002831A1 (en) * | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Cavion, Inc. | Methods for treating angelman syndrome and related disorders |
JP6790094B2 (ja) * | 2015-11-12 | 2020-11-25 | エーエフエーエスシーアイ,インコーポレイテッド | イオンチャネル阻害化合物、医薬製剤および使用 |
MA49114A (fr) * | 2016-12-16 | 2020-03-25 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combinaison pharmaceutique comprenant un bloqueur de canal calcique de type t |
US20210128537A1 (en) * | 2016-12-21 | 2021-05-06 | Praxis Precision Medicines, Inc. | T-type calcium channel modulators and methods of use thereof |
SG11202004329TA (en) * | 2017-11-10 | 2020-06-29 | Marinus Pharmaceuticals Inc | Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disoders |
IL300798A (en) * | 2018-10-03 | 2023-04-01 | Cavion Inc | Treatment of bone tremor using (R)-2-(4-isopropylphenyl)-N-(1-(5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl)ethyl)acetamide |
KR20220066252A (ko) * | 2019-07-11 | 2022-05-24 | 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. | T형 칼슘 채널 조절제의 제형 및 이의 사용 방법 |
-
2021
- 2021-04-28 AU AU2021263804A patent/AU2021263804A1/en active Pending
- 2021-04-28 EP EP21795254.8A patent/EP4142764A1/en active Pending
- 2021-04-28 MX MX2022013595A patent/MX2022013595A/es unknown
- 2021-04-28 KR KR1020227041859A patent/KR20230018384A/ko unknown
- 2021-04-28 BR BR112022021946A patent/BR112022021946A2/pt unknown
- 2021-04-28 WO PCT/US2021/029539 patent/WO2021222342A1/en unknown
- 2021-04-28 CN CN202180046763.8A patent/CN115776894A/zh active Pending
- 2021-04-28 JP JP2022566066A patent/JP2023524039A/ja active Pending
- 2021-04-28 CA CA3177277A patent/CA3177277A1/en active Pending
-
2022
- 2022-10-25 IL IL297642A patent/IL297642A/en unknown
- 2022-10-27 US US17/975,457 patent/US20230165847A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2023524039A (ja) | 2023-06-08 |
MX2022013595A (es) | 2023-01-24 |
US20230165847A1 (en) | 2023-06-01 |
IL297642A (en) | 2022-12-01 |
KR20230018384A (ko) | 2023-02-07 |
WO2021222342A1 (en) | 2021-11-04 |
EP4142764A1 (en) | 2023-03-08 |
BR112022021946A2 (pt) | 2023-01-17 |
AU2021263804A1 (en) | 2023-01-19 |
CA3177277A1 (en) | 2021-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA3079259A1 (en) | Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disorders | |
US11649207B2 (en) | Formulations of T-type calcium channel modulators and methods of use thereof | |
CN115776894A (zh) | T型钙通道调节剂的使用方法 | |
US20200113882A1 (en) | Use of 4-Aminopyridine to Improve Neuro-Cognitive and/or Neuro-Psychiatric Impairment in Patients with Demyelinating and Other Nervous System Conditions | |
TW201707700A (zh) | 以加波沙朵(gaboxadol)治療發育障礙的方法 | |
TW201125562A (en) | Sustained release fampridine treatment in patients with multiple sclerosis | |
WO2023220084A1 (en) | Methods of use of t-type calcium channel modulators | |
WO2023150703A2 (en) | Methods of treatment using t-type calcium channel modulators | |
JP2022502441A (ja) | Ccr3阻害剤を用いて、加齢性機能障害を治療するための方法および組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |