KR20230018384A - T-형 칼슘 채널 조정제의 사용 방법 - Google Patents

T-형 칼슘 채널 조정제의 사용 방법 Download PDF

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가브리엘 벨포트
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프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크.
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Abstract

정신 장애(예: 기분 장애(예: 주요 우울 장애)), 통증, 진전(예: 본태성 진전), 발작(예: 결신 발작), 간질, 또는 간질 증후군(예: 청소년 근간대성 간질)과 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태를 예방 및/또는 치료하는 데 유용한 방법이 본원에 부분적으로 기술된다. 본 발명은 T형 칼슘 채널의 기능을 조절하는 방법 및 T형 칼슘 채널 길항제의 적정된 투여량을 투여하는 방법을 추가로 포함한다.

Description

T-형 칼슘 채널 조정제의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 4월 29일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/017,140호; 2020년 7월 10일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/050,410호; 및 2020년 9월 24일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/082,946호의 이익을 주장하고, 출원일에 의존하며, 이들의 전체 개시 내용은 참조로서 본원에 통합된다.
T형 칼슘 채널은, 칼슘의 유입을 세포 내로 매개하는 저전압 활성화 이온 채널이다. 이들 이온 채널의 비정상적인 기능 또는 활성은 정신 장애(예: 기분 장애(예: 주요 우울 장애)), 통증, 진전(예: 본태성 진전), 간질, 또는 간질 증후군(예: 소발작 및 청소년 근간대성 간질)을 포함하는 여러 질환 또는 병태와 연관되어 있다.
T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 데 있어서, 잠재적 약학적 치료제의 내약성은 고려되어야 할 인자이다. 새로운 치료제를 조사할 때, 내약성은 환자(또는 임상연구 참가자) 및 임상의(또는 연구원)의 의견을 모두 지칭하는 임상적으로 정의된 용어이다. 환자의 의견은 치료제를 계속 복용하려는 의지이며, 임상의의 의견은 이상반응의 중증도 및/또는 수 및 환자에게 치료제를 계속 투여해야 하는지 여부에 대한 임상의의 평가에 기초한다.
환자와 임상의 중 일방은 약물이 내약성이 없는 것으로 결정할 수 있고, 이에 의해 투여를 중단할 수 있다. 내약성의 평가는 내약성에 대한 정보를 제공하는 이상반응과 기대되거나 인지된 이점 사이의 관계에 기초할 수도 있다. 따라서, 예를 들어 생명을 위협하는 질환 또는 병태의 경우 특정 치료제 또는 치료적 투여량이 내약성이 없는 것으로 지정하기 전에 더 심각하거나 증가된 수의 이상반응을 허용할 수 있는 반면, 덜 심각한 질환 또는 병태의 경우 덜 심각하거나 더 적은 수의 이상반응을 내약성이 없는 치료적 투여량으로 고려하도록 표시될 수 있다.
기저 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성을 동반한 하나의 장애인 본태성 떨림은 개체가 일상 생활에서 기능할 수 있는 능력에 영향을 미칠 수 있지만, 일반적으로 생명을 위협하지는 않는다. 따라서, 환자가 경험한 임의의 이상반응이 환자 기능을 악화시키지 않는 것이 바람직하며, 그렇지 않은 경우 환자 및/또는 임상의는 약물이 내약성이 없는 것으로 간주할 수 있다. 특정 치료제는 진정 또는 피로와 같은 비교적 경미한 이상반응을 야기할 수 있으며, 이러한 이상반응은 예를 들어 근위축성 측색 경화증과 같은 심각한 신경 질환 또는 불응성 간질과 같은 잠재적으로 치명적인 병태의 경우 내약성이 있는 것으로 간주될 수 있다. 동일한 이상반응라 하더라도, 예를 들어 본태성 떨림의 특정 사례를 포함하는 다른 병태에서는 내약성이 없는 것으로 간주될 수 있다.
주어진 질환 또는 병태에 대한 치료제의 내약성(tolerability) 또는 불내성(intolerability)은 표준 치료의 임상 경험, 시장 조사, 및/또는 임상 시험에 의해 뒷받침될 수 있다. 예를 들어, 연구원들은 프리미돈(primidone) 및 토피라메이트(topiramate)와 같은 특정 본태성 진전 치료제에 대한 비교적 짧은 (즉, 평균 11주 미만의) 임상시험 동안 30%가 넘는 불내성을 보고한 적이 있다. Ferreira, JJ, 등의 문헌[MDS Evidence-Based Review of Treatments for Essential Tremor, Movement Disorders 2019:1-9]; 및, 본태성 진전에 대한 CX-8998의 28일간 임상연구에서 23%의 치료 중단율(이 중 17%는 이상반응의 불내성으로 인한 것임)이 보고된, 공개된 PCT 출원 제WO 2020/072773호의 실시예 25, 표 34를 또한 참조한다. 마찬가지로, 예를 들어 가바펜틴(gabapentin), 프로프라놀롤(propranolon), 프리미돈(primidone), 및 토피라메이트(topiramate)를 포함하여, 다양한 본태성 진전 치료제의 경우 시간의 경과에 따라 치료 중단율이 꾸준히 증가하는 것으로 나타났다.
또한, 2개의 비-선택적 T형 칼슘 채널 억제제인 조니사미드(zonisamide) 및 토피라메이트에 대한 임상 시험은 이들 2개의 화합물이 본태성 진전을 치료하는 데 효과적인 것으로 나타났지만, 환자에 의한 치료 중단을 초래한 이상반응으로 인해 본태성 진전을 치료하기 위한 이들 비-선택적 T형 칼슘 채널 억제제의 개발이 제한되었다. Haubenberger 등의 문헌[Essential Tremor, N Engl J Med., 2018, 378:1802-10]; Handforth 등의 문헌[Zonsimade for essential tremor: an evaluator blinded study, Mov. Disord., 2009, 24:437-40]; Chang 등의 문헌[Efficacy and safety of topiramate for essential tremor: a meta-analysis of randomized controlled trials, Medicine 2015, 94:1-7].
이상반응은, 예를 들어 투여 후 약물의 최대 혈장 농도(Cmax) 및 투여 시간 대비 혈장 농도-시간 곡선 하 면적(AUC)을 포함하는, 원료의약품의 약동학적 파라미터와 상관되는 것으로 여겨진다. 일반적으로, Cmax 및/또는 AUC가 증가할수록 이상반응이 증가하는 것으로 보고된다. Malangu, N.의 문헌[Linkages between Pharmacokinetics and Adverse Effects of Drugs, Pharmacokinetics and Adverse Effects of Drugs - Mechanisms and Risk Factors 2018].
따라서, 약동학적 파라미터를 조절하는 것, 및 효과적인 치료 투여량 및/또는 효과적인 치료 투여 일정을 개발하는 것, 특히 이상반응의 수 또는 중증도를 증가시키지 않고 치료적으로 유효한 투여량 및/또는 약동학적 파라미터(예: Cmax 및 AUC24)를 증가시키는 치료 투여량 및/또는 치료 투여 일정을 개발하는 것이 환자의 순응도를 높이는 역할을 할 수 있고, 따라서 T형 칼슘 채널과 연관된 질환 또는 병태(예: 본태성 진전)를 가진 환자에게 유익할 수 있다.
정신 장애(예: 기분 장애(예: 주요 우울 장애)), 통증, 진전(예: 본태성 진전), 발작(예: 결신 발작), 간질, 또는 간질 증후군(예: 청소년 근간대성 간질)과 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태를 예방 및/또는 치료하는 방법이 본원에 기술된다. 또한, T형 칼슘 채널의 기능을 조절하는 방법 및 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 T형 칼슘 채널 길항제의 적정된 투여량을 투여하는 방법이 본원에 개시된다.
일 양태에서, T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 상기 방법은 다음 단계를 포함한다: (a) 제1 기간 동안 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여량을 대상체에게 투여하는 단계로서, 제1 기간 동안 화합물의 제1 투여량을 투여한 후, 대상체의 최대 혈장 약물 농도(Cmax)는 약 30 ng/mL 내지 약 130 ng/mL 범위가 되고/되거나 투여 시간 내지 투여 후 24시간의 혈장 농도-시간 곡선 하 면적(AUC24)은 약 490 ng*h/mL 내지 약 2030 ng*h/mL 범위가 되는, 단계; (b) 제1 투여량 중 화합물의 양을 증량하고, 화합물의 양이 증량된 1회 이상의 투여량을 대상체에게 투여하여 적정된 최대 투여량에 도달하도록 하는 단계; 및 (c) 적정된 최대 투여량을 대상체에게 투여하여 대상체에서 약 280 ng/mL 내지 약 470 ng/mL 범위의 Cmax 및/또는 약 3480 ng*h/mL 내지 약 5800 ng*h/mL 범위의 AUC24를 유지시키는 단계. 일반적으로, 각각의 투여량은 1일 1회 투여되지만; 본 출원의 다른 섹션에서 논의된 바와 같이, 원하는 Cmax 및/또는 AUC24 값이 달성되는 한, 투여 빈도는 변경될 수 있다.
소정의 양태에서, 단계 (b)는 제1 투여량을 제2 투여량으로 증량하고 화합물의 제2 투여량을 제2 기간 동안 대상체에게 투여하는 단계로서, 제2 기간 동안 화합물의 제2 투여량을 투여한 후, 대상체의 Cmax는 약 80 ng/mL 내지 약 300 ng/mL 범위가 되고/되거나 AUC24는 약 1220 ng*h/mL 내지 약 4070 ng*h/mL 범위가 되는 단계를 포함한다. 소정의 양태에서, 단계 (b)는 제1 투여량을 제2 투여량으로 증량하고 화합물의 제2 투여량을 제2 기간 동안 대상체에게 투여하는 단계로서, 제2 기간 동안 화합물의 제2 투여량을 투여한 후, 대상체의 Cmax는 약 80 ng/mL 내지 약 220 ng/mL 범위가 되고/되거나 AUC24는 약 1220 ng*h/mL 내지 약 3330 ng*h/mL 범위가 되는 단계; 및 제2 투여량을 제3 투여량으로 증량하고 화합물의 제3 투여량을 제3 기간 동안 대상체에게 투여하는 단계로서, 제3 기간 동안 화합물의 제3 투여량을 투여한 후, 대상체의 Cmax는 약 180 ng/mL 내지 약 380 ng/mL 범위가 되고/되거나 AUC24는 약 2440 ng*h/mL 내지 약 4700 ng*h/mL 범위가 되는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 다양한 다른 양태에서, 단계 (b)는 다음 단계를 포함한다: (i) 제1 투여량을 제2 투여량으로 증량하고 화합물의 제2 투여량을 제2 기간 동안 대상체에게 투여하는 단계로서, 제2 기간 동안 화합물의 제2 투여량을 투여한 후, 대상체의 Cmax는 약 80 ng/mL 내지 약 130 ng/mL 범위가 되고/되거나 AUC24는 약 1220 ng*h/mL 내지 약 2030 ng*h/mL 범위가 되는 단계; (ii) 제2 투여량을 제3 투여량으로 증량하고 화합물의 제3 투여량을 제3 기간 동안 대상체에게 투여하는 단계로서, 제3 기간 동안 화합물의 제3 투여량을 투여한 후, 대상체의 Cmax는 약 130 ng/mL 내지 약 220 ng/mL 범위가 되고/되거나 AUC24는 약 2000 ng*h/mL 내지 약 3330 ng*h/mL 범위가 되는 단계; (iii) 제3 투여량을 제4 투여량으로 증량하고 화합물의 제4 투여량을 제4 기간 동안 대상체에게 투여하는 단계로서, 제4 기간 동안 화합물의 제4 투여량을 투여한 후, 대상체의 Cmax는 약 180 ng/mL 내지 약 300 ng/mL 범위가 되고/되거나 AUC24는 약 2440 ng*h/mL 내지 약 4070 ng*h/mL 범위가 되는 단계; 및 (iv) 제4 투여량을 제5 투여량으로 증량하고 화합물의 제5 투여량을 제5 기간 동안 대상체에게 투여하는 단계로서, 제5 기간 동안 화합물의 제5 투여량을 투여한 후, 대상체의 Cmax는 약 230 ng/mL 내지 약 380 ng/mL 범위가 되고/되거나 AUC24는 약 2820 ng*h/mL 내지 약 4700 ng*h/mL 범위가 되는 단계.
T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에 추가로 개시되며, 상기 방법은 (a) 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여량을 제1 기간 동안 약 5 mg 내지 약 40 mg/일 범위의 양으로 대상체에게 투여하는 단계; (b) 제1 투여량 중 화합물의 양을 증량하고, 화합물의 양이 증량된 1회 이상의 투여량을 대상체에게 투여하여 적정된 최대 투여량에 도달하도록 하는 단계; 및 (c) 화합물의 적정된 최대 투여량을 약 20 mg 내지 약 120 mg/일 범위의 양으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 개시된 소정의 양태에서, 단계 (b)는 제1 투여량을 제2 투여량으로 증량하고 화합물의 제2 투여량을 제2 기간 동안 약 40 mg/일 내지 약 80 mg/일 범위의 양으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 다양한 다른 양태에서, 단계 (b)는 제1 투여량을 제2 투여량으로 증량하고 화합물의 제2 투여량을 제2 기간 동안 약 40 mg/일 내지 약 60 mg/일 범위의 양으로 대상체에게 투여하는 단계; 및 제2 투여량을 제3 투여량으로 증량하고 화합물의 제3 투여량을 제3 기간 동안 약 80 mg/일 내지 약 100 mg/일 범위의 양으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
모든 방법의 일 양태에서, 제1 기간, 제2 기간, 및 제3 기간의 각각은 약 3 내지 약 9일, 예컨대 약 3 내지 약 7일의 범위이며, 일 양태에서, 제1 기간, 제2 기간, 및 제3 기간의 각각은 3일이다. 본원에 개시된 추가 양태에서, 제1 기간 및 제2 기간의 각각은 3일이고, 제3 기간은 7일이다.
본 개시의 일 양태에서, 제1 기간 중, 화합물은 약 20 mg 내지 약 40 mg/일 범위의 양, 예컨대 약 20 mg/일 또는 약 40 mg/일의 양으로 투여된다. 소정의 구현예에서, 제2 기간 중, 화합물은 약 40 mg 내지 약 80 mg/일 범위의 양, 예컨대 약 40 mg/일, 약 60 mg/일, 또는 약 80 mg/일의 양으로 투여된다. 추가의 구현예에서, 제3 기간 중, 화합물은 약 60 mg 내지 약 120 mg/일 범위의 양, 예컨대 약 60 mg/일, 약 80 mg/일, 약 100 mg/일, 또는 약 120 mg/일의 양으로 투여된다. 소정의 구현예에서, 제2 투여량은 제1 투여량에 비해 40 mg/일을 초과하지 않는 범위에서 증량되고/되거나 제3 투여량은 제2 투여량에 비해 40 mg/일을 초과하지 않는 범위에서 증량된다.
소정의 양태에서, 본원에 개시된 방법은 제3 투여량을 제4 투여량으로 증량하고 화합물의 제4 투여량을 제4 기간 동안 약 120 mg/일의 양으로 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 소정의 양태에서, 상기 방법은 약 3일의 제1 기간 동안 투여되는 약 20 mg/일의 제1 투여량을 제2 투여량으로 증량하고 화합물의 제2 투여량을 제2 기간 동안 약 40 mg/일의 양으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 양태에서, 제2 기간이 3일이고 화합물이 약 40 mg/일의 양으로 투여되는 본원에 개시된 방법에서, 상기 방법은: 제2 투여량을 제3 투여량으로 증량하고 화합물의 제3 투여량을 제3 기간 동안 약 60 mg/일의 양으로 대상체에게 투여하는 단계; 제3 투여량을 제4 투여량으로 증량하고 화합물의 제4 투여량을 제4 기간 동안 약 80 mg/일의 양으로 대상체에게 투여하는 단계; 및 제4 투여량을 제5 투여량으로 증량하고 화합물의 제5 투여량을 제5 기간 동안 약 100 mg/일의 양으로 대상체에게 투여하는 단계를 단계 (b) 내에 추가로 포함하며, 여기서 화합물의 적정된 최대 투여량은 약 120 mg/일이다.
본원에 개시된 방법의 소정의 양태에서, 제1 기간은 3일이고 화합물은 약 20 mg/일의 양으로 투여되며, 제2 기간은 약 3일이고 화합물은 약 40 mg/일의 양으로 투여된다. 소정의 구현예에서, 제3 기간은 3일이고 화합물은 약 80 mg/일의 양으로 투여되고, 상기 방법은 제4 기간 동안 약 120 mg/일의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본원에 개시된 방법의 소정의 양태에서, 제1 기간은 3일이고 화합물은 약 20 mg/일의 양으로 투여되고, 제2 기간은 3일이고 화합물은 약 40 mg/일의 양으로 투여되고, 제3 기간은 7일이고 화합물은 약 60 mg/일의 양으로 투여되며, 상기 방법은 (d) 약 3 내지 약 9일 범위의 제4 기간 동안 약 80 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계; (e) 약 3 내지 9일 범위의 제5 기간 동안 약 100 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계; 및 (f) 제6 기간 동안 약 120 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시의 다양한 양태에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 식 (II)의 염산염이다. 소정의 양태에서, 대상체는 18세 내지 55세의 인간이고, 소정의 양태에서 대상체는 55세 내지 75세의 인간이다.
소정의 양태에서, T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태는 정신 장애, 통증, 진전, 발작, 간질, 또는 간질 증후군이다. 소정의 양태에서, 장애는 본태성 진전과 같은 진전이다. 소정의 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 및 폴리아크릴레이트 중합체로부터 선택된 변형 방출형 중합체와 같은 적어도 하나의 변형 방출형 중합체를 포함하는 변형 방출형 투여 제형이다. 본원에 개시된 모든 구현예의 소정의 양태에서, 식 (II)의 약학적으로 허용 가능한 염은 결정질 형태 C이고, 소정의 양태에서 식 (II)의 약학적으로 허용 가능한 염은 결정질 형태 B이다.
본원에 개시된 방법의 소정의 양태에서, 상기 방법은 대상체의 비-급속 안구 운동(NREM) 수면 동안 EEG 시그마 주파수 대역을 감소시키고/시키거나 대상체가 개안(EO) 상태 또는 폐안(EC) 상태로 깨어 있는 동안 EEG 시그마 주파수 대역을 감소시킨다. 소정의 구현예에서, 투여량을 투여한 후 NREM 시그마 주파수 대역 대 NREM 시그마 주파수 대역 베이스라인의 비는 약 0.4 내지 약 0.7, 예컨대 약 0.5 내지 약 0.6의 범위이다. 소정의 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 대상체에게 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량이 투여될 때 NREM 시그마 주파수를 감소시켜 약 5 ng/mL 내지 약 470 ng/mL의 Cmax, 예컨대 약 180 내지 약 300 ng/mL의 Cmax를 유도한다. 소정의 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 대상체에게 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량이 투여될 때 NREM 시그마 주파수를 감소시켜 EEG를 기록하는 동안 약 10 ng/mL 내지 약 200 ng/mL의 Cave, 예컨대 약 12 내지 약 150 ng/mL의 Cave를 유도한다. 소정의 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 대상체에게 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량이 투여될 때 대상체에서 EO 또는 EC 감마 주파수 대역을 감소시켜 약 30 ng/mL 내지 약 470 ng/mL의 화합물의 Cmax, 예컨대 약 280 내지 약 470 ng/mL의 Cmax를 유도한다. 소정의 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 대상체에게 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량이 투여될 때 대상체에서 EO 또는 EC 감마 주파수 대역을 감소시켜 약 75 ng/mL 내지 약 310 ng/mL의 혈장 농도, 예컨대 약 90 내지 약 190 ng/mL의 혈장 농도를 유도한다.
다른 목적 및 이점은 후속하는 도면의 간단한 설명, 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용, 실시예, 및 청구범위를 고려함으로써 당업자에게 자명해질 것이다.
도 1은 식 (II)의 화합물의 형태 C의 X-선 분말 회절도이다.
도 2는 식 (II)의 화합물의 형태 C의 시차주사 열량측정(DSC) 써모그램이다.
도 3은 식 (II)의 화합물의 형태 C의 열중량 분석(TGA) 써모그램이다.
도 4는 식 (II)의 화합물의 형태 C의 핫 스테이지 검경(HSM) 현미경 사진이다.
도 5는 식 (II)의 화합물의 변형 방출형 정제(제형 1, 제형 2, 및 제형 3) 및 즉시 방출형(IR) 캡슐의 1회 경구 투여량 20 mg을 투여한 후 식 (II)의 화합물의 평균 농도-시간 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 6은 식 (II)의 화합물을 투여로 아르키메데스 나선 그리기(Archimedes spiral task)에서 진전이 감소한 것을 보여준다.
도 7은 식 (II)의 화합물의 형태 B의 XRPD이다.
도 8a는 가열 속도가 10℃분일 때 식 (II)의 화합물의 형태 B의 DSC 써모그램이다.
도 8b는 가열 속도가 2℃분일 때 식 (II)의 화합물의 형태 B의 DSC 써모그램이다.
도 9는 식 (II)의 화합물의 형태 B의 TRA 써모그램이다.
도 10은 식 (II)의 화합물의 형태 B의 HSM 현미경 사진이다.
도 11은 정제 제형 4를 1회 경구 투여량 5 mg을 투여한 후 평균(±SD) 농도를 보여준다.
도 12는 건강한 자원자에서 1단계 수면 EEG를 보여준다(NREM 시그마).
도 13은 정제 제형 4의 경구 투여량 5 mg을 1회 투여한 후(1일차), 경구 투여량 10 mg을 투여한 후(2 x 5 mg의 정제 제형 4)(5일차), 및 정제 제형 3의 경구 투여량 20 mg을 반복 투여한 후(9일차) 평균(±SD) 농도를 보여준다.
도 14는 정제 제형 4의 경구 투여량 5 mg을 1회 투여한 후(1일차), 경구 투여량 10 mg을 투여한 후(2 x 5 mg의 정제 제형 4)(5일차), 및 정제 제형 5의 경구 투여량 20 mg을 반복 투여한 후(9일차) 평균(±SD) 투여량-정규화 농도를 보여준다.
도 15는 본태성 진전 개방 표지 임상연구의 예비 현장 데이터(TETRAS UL 및 TETRAS PS)를 보여준다.
도 16은 실시예 5에 기술된 것과 같이 식 (II)의 화합물의 변형 방출형 제형 3을 20, 40, 및 60 mg의 단일 증량 투여량(SAD)으로 투여했을 때, 및 8일차에 40 mg의 다중 증량 투여량(MAD)으로 투여했을 때의 혈장 농도(ng/mL)에 기초한 노출을 보여준다.
도 17은 실시예 13에 기술된 것과 같이 식 (II)의 화합물의 투여량을 증량 투여했을 때, 베이스라인 대비 NREM 시그마 파워 비를 보여준다.
도 18은 실시예 13에 기술된 것과 같이, NREM 시그마 절대 파워 대 평균 농도(Cave)를 보여주며, 여기서 두꺼운 검은 선은 비-모수적 평활선을 나타내고, 음영 영역은 평활선에 대한 95% 신뢰 구간을 나타낸다. 개별 궤적은 파트 A의 경우 얇은 실선으로 표시되고 파트 B의 경우 얇은 점선으로 표시되어 있다.
도 19는 실시예 13에 기술된 것과 같이, 측정 시점(C(t)) 별 개안(EO) 감마 절대 파워 대 농도를 보여주며, 여기서 두꺼운 검은 선은 비-모수적 평활선을 나타내고, 음영 영역은 평활선에 대한 95% 신뢰 구간을 나타낸다. 개별 궤적은 파트 A의 경우 얇은 실선으로 표시되고 파트 B의 경우 얇은 점선으로 표시되어 있다.
도 20은 실시예 13에 기술된 것과 같이, 측정 시점(C(t)) 별 폐안(EO) 감마 절대 파워 대 농도를 보여주며, 여기서 두꺼운 검은 선은 비-모수적 평활선을 나타내고, 음영 영역은 평활선에 대한 95% 신뢰 구간을 나타낸다. 개별 궤적은 파트 A의 경우 얇은 실선으로 표시되고 파트 B의 경우 얇은 점선으로 표시되어 있다.
본 출원은 정신 장애(예: 기분 장애(예: 주요 우울 장애)), 통증, 진전(예: 본태성 진전), 발작(예: 결신 발작), 간질, 또는 간질 증후군(예: 청소년 근간대성 간질)과 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태를 예방 및/또는 치료하는 방법을 개시한다.
또한, T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태를 예방 및/또는 치료하는 이러한 방법을 개선하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 적정된 투여 일정의 용도가 개시된다. 적정된 투여 일정을 사용함으로써, 적정 없이 달성된 최대 내약 투여량보다 유의하게 더 큰 적정된 투여량이 이를 필요로 하는 대상체에게 안전하게 투여될 수 있다는 것이 예기치 않게 발견되었다. 유사하게, 적정된 투여 일정을 사용함으로써, Cmax 및 AUC24와 같은 약동학적 파라미터는, 더 낮은 투여량이 적정 없이 투여되었을 때에 수득된 Cmax 및/또는 AUC24 값을 지나 유의하게 증가될 수 있다.
예를 들어, 실시예에 나타낸 바와 같이, 투여 후 약 130 ng/mL의 Cmax 및/또는 약 1910 ng*h/mL의 AUC24를 달성한 변형 방출형 투여 형태(60 mg)는 대상체에서 내약성이 없었다. 실시예 4 참조. 그러나, 적정된 투여 일정을 사용함으로써, 시험된 최대 투여량(120 mg)은 예기치 않게 적어도 약 390 ng/ml의 Cmax 및 적어도 약 4650의 AUC24를 유도하였고, 환자에서의 내약성은 안전하였다. 실시예 11 참조. 또한, 최대 내약 투여량이 적정된 계획에서는 결정되지 않았는데, 이는 식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 투여량 및 약동학적 파라미터가 훨씬 더 증가될 수 있음을 나타낸다.
이러한 소견은 식 (I)의 T형 칼슘 채널 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 경우 특히 놀라웠는데, 이는 이러한 특정 T형 칼슘 길항제가 상태 의존성을 나타내면서도, CX-8998, NBI-827104, 및 ABT-639와 같은 다른 T형 칼슘 길항제보다 훨씬 덜 상태 의존적이고, 상당히 넓은 약력학 범위를 갖기 때문이다. 예를 들어 Tringham, E. 등의 문헌[T-type Calcium Channel Blockers That Attenuate Thalamic Burst Firing and Suppress Absence Seizures, Sci. Transl. Med. 2012; 4(121):1-19]의 3을 참조하고, 동 문헌에서는 식 (I)의 화합물이 "T형 채널이 폐쇄된 상태보다 불활성화된 상태일 때 2.5배 내지 4배 더 낮았음"을 나타낸다. 또한 Siegrist, R. 등의 문헌[Structure-Activity Relationship, Drug Metabolism and Pharmacokinetics Properties Optimization, and in Vivo Studies of New Brain Penetrant Triple T-Type Calcium Channel Blockers, J. Med. Chem. 2016; 59:10661-10675]; 공개된 PCT 출원 제WO 2020/072773호의 27~28쪽(CX-8998이 "탈분극 조건과 비교했을 때 과분극화 조건 하에서 Cav3에 비해 약 29배 내지 약 45배 더 큰 선택도를 가질 수 있음"을 명시함); Lee, M.S. & Papapetropoulos, S.의 문헌[CX-8998, a Potent, Selective T-type Calcium Channel Antagonist Dose-dependently Suppresses Seizures in the WAG/Rij Genetic Model of Absence Epilepsy, Am. Acad. Neurol. 2018; Session P5, Abstract 281]; Bezenηon, O. 등의 문헌[Discovery of a Potent, Selective T-type Calcium Channel Blocker as a Drug Candidate for the Treatment of Generalized Epilepsy, J. Med. Chem. 2017; 60:9769-9789]; 및 Jarvis, M.F. 등의 문헌[A peripherally acting, selective T-type calcium channel blocker, ABT-639, effectively reduces nociceptive and neuropathic pain in rats, Biochem. Pharmacol. 2014; 89(4):536-44] 참조.
또한, 고도로 상태 의존적인 다른 T형 칼슘 채널 억제제, 예컨대 CX-8998는 적정된 투여량으로부터 혜택을 거의 얻지 못하거나 전혀 얻지 못하여, 단 20 mg의 일일 투여량만을 적정하게 되는데(예를 들어 Papapetropouloos 등의 문헌[Frontiers in Neurology, 2019] 및 Papapetropoulos 등의 문헌[Movement Disorders 2021] 참조), 이 투여량은 환자에게 안전하게 투여된 상기 화합물의 최고 비-적정 투여량(16 mg)보다 주목할 만큼 많지 않다. 예를 들어 공개된 PCT 출원 제WO 2020/072773호 220쪽 참조("Singles doses up to 16 mg were generally well tolerated . . . . Doses of 20 and 24 mg were less well tolerated because of poor concentration, headache, mood changes, anxiety, restlessness, and vivid dreams after evening dosing."). 따라서, CX-8998이 식 (I)의 화합물보다 실질적으로 더 상태 의존적임을 감안할 때, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량이 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 비-적정 최대 내약 투여량의 적어도 2배까지 증가될 수 있다는 사실은 특히 놀랍다.
따라서, 본 개시의 일 양태에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, 적정이 없을 때의 최대 내약 Cmax는 130 ng/mL 미만, 예컨대 30 내지 130 ng/mL이고/이거나 적정이 없을 때의 최대 내약 AUC24는 2000 ng*h/mL 미만, 예컨대 490 내지 2000 ng*h/mL이다. 따라서, 소정의 구현예에서, 본원에 개시된 적정된 투여 일정을 사용함으로써, 130 ng/mL를 초과하는, 예컨대 약 180 내지 300 ng/mL, 약 230 내지 380 ng/mL, 또는 약 280 내지 470 ng/mL 범위의 Cmax가 달성되고/되거나, 약 2000 ng*h/mL를 초과하는, 예컨대 2440 내지 4070 ng*h/mL, 약 2820 내지 4700 ng*h/mL, 또는 약 3480 내지 5800 ng*h/mL의 AUC24가 달성된다. 본 개시의 소정의 구현예에서, 적정 없이 달성된 최대 내약 Cmax 및/또는 최대 내약 AUC24의 적어도 약 1.5배까지, 예컨대 적정 없이 달성된 최대 내약 Cmax 및/또는 최대 내약 AUC24의 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 또는 적어도 약 3배까지 초기 투여량을 적정하는 방법이 제공된다.
본 개시의 다른 양태에서, 적정 없이 달성된 최대 내약 투여량은 60 mg 미만, 예컨대 약 55 mg, 약 50 mg, 약 45 mg, 또는 약 40 mg이다. 따라서, 소정의 구현예에서, 적정된 최대 투여량은 적어도 약 60 mg, 예를 들어 적어도 약 70 mg, 적어도 약 80 mg, 적어도 약 90 mg, 적어도 약 100 mg, 적어도 약 110 mg, 약 120 mg, 적어도 약 130 mg, 적어도 약 140 mg, 적어도 약 150 mg, 적어도 약 160 mg, 적어도 약 170 mg, 적어도 약 180 mg, 적어도 약 190 mg, 적어도 약 200 mg, 적어도 약 210 mg, 또는 적어도 약 220 mg이다. 따라서, 본 개시의 소정의 구현예에서, 적정 없이 달성된 최대 내약 투여량의 적어도 약 2배까지(예를 들어 약 2배 40 mg, 또는 약 80 mg의 최대 적정 투여량까지) 초기 투여량을 적정하는 방법이 제공된다. 본 개시의 소정의 구현예에서, 적정 없이 달성된 최대 내약 투여량의 적어도 약 2.5배까지, 예를 들어 적정 없이 달성된 최대 내약 투여량의 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 4.5배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 5.5배까지 초기 투여량을 적정하는 방법이 제공된다.
진전(예: 본태성 진전, 파킨슨 진전, 또는 소뇌 진전) 또는 간질 또는 간질 증후군(예: 결신 발작, 청소년 근간대성 간질, 또는 유전적 간질)을 치료하기 위한 방법도 제시된다. 기분 장애(예: 우울증, 주요 우울 장애, 기분저하 장애(예:경증 우울증), 양극성 장애(예: I 및/또는 II), 불안 장애(예:범불안 장애(GAD), 사회 불안 장애), 스트레스, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 및/또는 강박증(예: 강박 장애(OCD))를 치료하기 위한 방법이 또한 제시된다. T형 칼슘 채널의 기능을 조절하고 T형 칼슘 채널을 차단하는 데 유용한 방법이 또한 제시된다. 통증(예: 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증, 통각성 통증, 중추 통증(예: 시상통), 또는 편두통)을 치료하기 위한 방법이 또한 제시된다. 실조증(예: 척수소뇌 실조증, 또는 CACNA1G 돌연변이를 동반한 척수소뇌 실조증)을 치료하기 위한 방법이 또한 제시된다. 이명을 치료하기 위한 방법이 또한 제시된다. 각성 장애(disorder of wakefulness)를 치료하기 위한 방법이 또한 제시된다.
정의
일반적으로, 화합물의 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 유도하기에 충분한 양을 지칭한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 평가변수, 화합물의 약동학, 치료 중인 질환, 투여 방식, 및 대상체의 연령, 건강, 및 병태와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 치료적 치료 및 예방적 치료를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "치료적 유효량"은 질환, 장애 또는 병태의 치료에 치료적 이익을 제공하거나 질환, 장애 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한 양이다. 치료적 유효량의 화합물은, 질환, 장애 또는 병태의 치료에 치료적 이익을 제공하는, 단독으로 또는 다른 요법과 조합한, 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 전체 요법을 개선하거나, 질환 또는 병태의 증상 또는 원인을 감소시키거나 피하거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "불응성(refractory)"은 요법 또는 치료에 쉽게 수그러지거나 반응하지 않거나, 요법 또는 치료에 의해 조절되지 않는 질환, 장애, 또는 병태를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 질환, 장애, 또는 병태는 불응성(예: 불응성 간질 또는 불응성 결신 발작)이며 표준 요법 또는 치료에 반응하지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 투여가 고려되는 "대상체(subject)"는 인간(즉, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상체(예를 들어, 영유아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노인)) 및/또는 비인간 동물, 예를 들어, 포유동물, 예컨대 영장류(예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 붉은털 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 소정의 실시예에서, 대상체는 인간이다. 소정의 구현예에서, 대상체는 비인간 동물이다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
용어 "질환", "장애", 및 "병태"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료(treat, treating, 및 treating)"는 대상체가 특정 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 동안 발생하는 조치로서, 질환, 장애, 또는 병태의 중증도를 감소시키거나, 질환, 장애, 또는 병태의 진행을 지연시키거나 느리게 조치("치료적 치료")를 고려하며, 대상체가 특정 질환, 장애, 또는 병태를 앓기 전에 발생하는 조치("예방적 치료")도 고려한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은, 올바른 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율로 상응하는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당 기술분야에 주지되어 있다. 예를 들어, Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에서 약학적으로 허용 가능한 염을 상세히 기술한다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 적절한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한, 비독성 산 부가 염의 예는, 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산으로 형성되거나 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 구연산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나 당 기술분야에 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환에 의해 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오드화물, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염, 이들의 입체 이성질체(예: 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체), 등을 포함한다. 추가적인 약학적으로 허용 가능한 염은, 적절한 경우, 할로겐화물, 수산화물, 카르복실레이트, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설포네이트, 및 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다. 소정의 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 염산 염이다.
용어 "변형 방출형 중합체"는 대상체에게 투여 시 약물의 방출 속도를 변형시키기 위해 제형(예: 정제 및 캡슐)에 사용되는 중합체를 지칭한다. 예를 들어, 변형 방출형 중합체는, 약물이 혈류 내로 더 느리게 그리고 더 안정적으로 방출되도록 약물을 천천히 용해시키는 데 사용된다. 예를 들어, 변형 방출형 중합체는 조절 방출형 중합체이다. 예를 들어, 변형 방출형 중합체 또는 조절 방출형 중합체는 HPMC 중합체이다. 일부 구현예에서, 변형 방출형 중합체는 친수성 매트릭스 중합체(예를 들어, 하이프로멜로오스, HPMC (하이드록시-프로필 메틸셀룰로오스)), 소수성 매트릭스 중합체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 에토셀), 또는 폴리리아크릴레이트 중합체(예를 들어, Eudragit RL100, Eudragit RS100)를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "희석제"는 중량을 증가시키고 함량 균일성을 개선하는 데 사용되는 부형제를 지칭한다. 예를 들어, 희석제는 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 미정질 셀룰로오스), 전분(예를 들어, 가수분해된 전분, 및 부분적으로 사전 젤라틴화된 전분), 무수 락토오스, 락토오스 일수화물, 인산이칼슘(DCP), 당 알코올(예를 들어, 소르비톨, 자일리톨, 및 만니톨)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "활택제(glidant)"는 입자간 마찰 및 응집을 감소시킴으로써 분말 흐름을 촉진하는 데 사용되는 부형제를 지칭한다. 예를 들어, 활택제는 건식 실리카(예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 탈크(talc), 및 탄산마그네슘을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "윤활제(lubricant)"는 성분이 함께 뭉치거나 정제 펀치 또는 캡슐 충진 기계에 달라 붙는 것을 방지하는 데 사용되는 부형제를 지칭한다. 윤활제는 또한 고형분과 다이 벽 간의 마찰을 줄여 정제 형성 및 배출이 이루어질 수 있도록 보장하는 데에도 사용된다. 예를 들어, 윤활제는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 스테아린산, 탈크, 실리카, 및 지방(예를 들어, 식물성 스테아린)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "코팅"은 공기 중의 수분에 의한 열화로부터 정제 성분을 보호하고, 크거나 맛이 좋지 않은 정제를 삼키기 쉽게 하는 부형제를 지칭한다. 이들 및 다른 예시적인 치환기는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용, 실시예, 및 청구범위에 보다 상세하게 기술되어 있다. 본 개시는 어떠한 방식으로도 상기 예시적인 치환기 목록에 의해 제한되도록 의도되지 않는다.
T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법
일 양태에서, 본 개시는 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 공결정) 또는 용매화물, 예를 들어 식 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 매일 (예를 들어 1회, 2회, 3회) 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00002
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식 (I)은 N-((1-(2-(터트-부틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)-3-클로로-5-플루오로벤즈아미드로도 지칭될 수 있고, 식 (II)는 N-((1-(2-( 터트-부틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)-3-클로로-5-플루오로벤즈아미드 염산염으로 지칭될 수 있다.
T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은, 최종 투여량 또는 유지 투여량이 초기 투여량을 초과하거나 적정이 없을 때 이상반응이 발생할 가능성이 있는 투여량(적정 없이 달성된 최대 내약 투여량)을 초과하도록, 적정된 투여량을 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 적정된 투여량을 투여하는 것은, 낮은 투여량으로 시작해서 하나 이상의 더 높은 투여량으로 증량하는 것을 실시하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 소정의 구현예에서, T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다: (a) 제1 기간 동안 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여량, 예컨대 약 20 mg 또는 약 40 mg을 대상체에게 투여하는 단계로서, 제1 기간 동안 화합물의 제1 투여량을 투여한 후, 대상체의 최대 혈장 약물 농도(Cmax)는 약 30 ng/mL 내지 약 130 ng/mL 범위가 되고/되거나 투여 시간 내지 투여 후 24시간의 혈장 농도-시간 곡선 하 면적(AUC24)은 약 490 ng*h/mL 내지 약 2030 ng*h/mL 범위가 되는, 단계; (b) 제1 투여량 중 화합물의 양을 증량하고, 화합물의 양이 증량된 1회 이상의 투여량을 대상체에게 투여하여 적정된 최대 투여량에 도달하도록 하는 단계; 및 (c) 적정된 최대 투여량을 대상체에게 투여하여 대상체에서 약 280 ng/mL 내지 약 470 ng/mL 범위의 Cmax 및/또는 약 3480 ng*h/mL 내지 약 5800 ng*h/mL 범위의 AUC24를 유지시키는 단계. 일반적으로, 각각의 투여량은 매일, 바람직하게는 1일 1회 투여되지만, 본 출원의 다른 섹션에서 논의된 바와 같이, 투여 빈도는 원하는 Cmax 및/또는 AUC24 값이 달성되는 한 변경될 수 있다.
예를 들어, 소정의 구현예에서, 단계 (b)는 제1 투여량을 제2 투여량으로, 예를 들어 40 mg을 80 mg의 투여량으로 증량하고, 화합물의 제2 투여량을 제2 기간 동안 대상체에게 투여하는 단계로서, 화합물의 제2 투여량을 제2 기간 동안 투여한 후, 대상체는 약 80 ng/mL 내지 약 300 ng/mL 범위의 Cmax, 예컨대 약 80 ng/mL 내지 약 220 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 130 ng/mL, 또는 약 130 ng/mL 내지 약 300 ng/mL 범위의 Cmax, 및/또는 약 1220 ng*h/mL 내지 약 4070 ng*h/mL 범위의 AUC24, 예컨대 약 1220 ng*h/mL 내지 약 3330 ng*h/mL 또는 약 1220 ng*h/mL 내지 약 2030 ng*h/mL 범위의 AUC24를 갖게되는 단계를 포함한다. 예를 들어, 소정의 구현예에서, 단계 (b)는 제2 투여량을 제3 투여량으로(예를 들어 60 mg을 100 mg의 투여량으로) 증량하고 화합물의 제3 투여량을 제3 기간 동안 대상체에게 투여하는 단계로서, 화합물의 제3 투여량을 제3 기간 동안 투여한 후 대상체는 약 130 ng/mL 내지 약 380 ng/mL 범위의 Cmax, 예컨대 약 130 ng/mL 내지 약 220 ng/mL, 약 180 ng/mL 내지 약 300 ng/mL, 또는 약 230 ng/mL 내지 약 380 ng/mL 범위의 Cmax 및/또는 약 2000 ng*h/mL 내지 약 4700 ng*h/mL 범위의 AUC24, 예컨대 약 2000 ng*h/mL 내지 약 3330 ng*h/mL, 약 2440 ng*h/mL 내지 약 4070 ng*h/mL, 또는 약 2820 ng*h/mL 내지 약 4700 ng*h/mL 범위의 AUC24를 갖게되는 단계를 포함한다.
제3 투여량을 제4 투여량으로(예컨대 약 80 mg을 100 mg의 투여량으로) 증량하고 제4 투여량을 제4 기간 동안 대상체에게 투여하는 단계로서, 화합물의 제4 투여량을 제4 기간 동안 투여한 후 대상체는 약 180 ng/mL 내지 약 380 ng/mL 범위의 Cmax, 예컨대 약 180 ng/mL 내지 약 300 ng/mL 또는 약 230 내지 약 380 ng/mL 범위의 Cmax 및/또는 약 2440 ng*h/mL 내지 약 4700 ng*h/mL 범위의 AUC24, 예컨대 약 2440 ng*mL/mL 내지 약 4070 ng*h/mL 또는 약 2820 ng*mL 내지 약 4700 ng*h/mL 범위의 AUC24를 갖게되는 단계를 추가로 포함하는 구현예도 본원에 개시된다. 소정의 양태에서, 본원에 개시된 방법은 제4 투여량을 제5 투여량(예: 약 100 mg의 투여량)으로 증량하고 화합물의 제5 투여량을 제5 기간 동안 대상체에게 투여하는 단계로서, 화합물의 제5 투여량을 제5 기간 동안 투여한 후 대상체는 약 230 ng/mL 내지 약 380 ng/mL 범위의 Cmax 및 약 2820 ng*h/mL 내지 약 4700 ng*h/mL 범위의 AUC24를 갖게되는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 개시된 적정된 투여 일정의 소정의 구현예에서, 대상체가 더 높은 투여량을 안전하게 견딜 수 있다면, 적정된 최대 투여량을 증량하여 대상체에서 Cmax를 470 ng/mL보다 높게 유지하고/하거나 AUC24를 5800 ng*h/mL보다 높게 유지하는 것이 가능하다. 예를 들어, 소정의 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 투여되어, 예를 들어 약 450 ng/mL 내지 약 650 ng/mL, 약 450 ng/mL 내지 약 550 ng/mL, 또는 약 450 ng/mL 내지 약 500 ng/mL를 포함하는 약 450 ng/mL 내지 약 750 ng/mL 범위의 Cmax 및/또는 예를 들어 약 5500 ng*h/mL 내지 약 8500 ng*h/mL, 5500 ng*h/mL 내지 약 7500 ng*h/mL, 또는 약 5500 ng*h/mL 내지 약 6500 ng*h/mL를 포함하는 약 5500 ng*h/mL 내지 약 9500 ng*h/mL 범위의 AUC24를 유지시키는 적정된 최대 투여량을 달성하는 하나 이상의 추가 적정 단계를 포함한다.
T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 또한 본원에 개시되며, 상기 방법은 (a) 제1 기간 동안 약 5 mg 내지 약 40 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계; (b) 제2 기간 동안 약 10 mg 내지 100 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계; 및 (c) 제3 기간 동안 약 20 mg 내지 120 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제1 기간, 제2 기간, 및 제3 기간의 각각은 약 3 내지 약 9일의 범위이다. 그러나, 대상체에 따라 더 짧거나 더 긴 시간이 사용될 수 있다.
소정의 구현예에서, 대상체는 적정된 투여 일정 내 투여량 수준 중 어느 하나에서 이상반응을 경험하지 않는다. 소정의 구현예에서, 제1 투여 기간 동안 제1 투여량 수준(예를 들어 약 5 mg 내지 약 40 mg)을 투여하지 않으면, 대상체는 제2 투여 기간 동안 투여되는 제2 투여량 수준(예를 들어 약 10 mg 내지 약 100 mg, 예컨대 적어도 약 60 mg 내지 약 100 mg)에서 이상반응을 경험하게 될 것이다. 소정의 구현예에서, 제1 및 제2 투여 기간 동안 제1 및 제2 투여량 수준을 투여하지 않으면, 대상체는 제3 투여 기간 동안 투여되는 제3 투여량 수준(예를 들어 약 20 mg 내지 약 120 mg, 예컨대 적어도 약 60 mg 내지 약 120 mg)에서 이상반응을 경험하게 될 것이다.
제1 투여 기간 동안 제1 투여 수준을 투여하지 않아서 대상체가 제2 투여 기간 동안 투여되는 제2 투여량 수준에서 이상반응을 경험할 가능성이 있는 소정의 구현예에서, 투여량은 제2 투여 기간 동안 투여되는 제2 투여량 수준보다 더 큰 투여량 수준으로, 예컨대 적정이 없어서 이상반응이 발생할 가능성이 있는 투여량 수준보다 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 또는 적어도 약 300% 더 큰 투여량 수준으로 계속해서 적정될 수 있다.
본원에 개시된 모든 구현예의 소정의 양태에서, 제1, 제2, 제3, 제4, 또는 제5 기간과 같은 투여 기간은 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9일과 같은 약 3 내지 약 9일의 범위일 수 있다.
소정의 양태에서, 이전 투여량 대비 투여량 증분은 40 mg/일을 초과하지 않는다. 예를 들어, 소정의 구현예에서, 제2 투여량은 제1 투여량에 비해 40 mg/일을 초과하지 않는 범위에서 증량되고, 소정의 양태에서, 제3 투여량은 제2 투여량에 비해 40 mg/일을 초과하지 않는 범위에서 증량된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 최대 약 120 mg(예를 들어 약 5 mg 내지 약 120 mg, 약 10 mg 내지 약 120 mg, 약 15 mg 내지 약 120 mg, 약 20 mg 내지 약 120 mg, 약 40 mg 내지 약 120 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 15 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 5 mg 내지 약 80 mg, 약 10 mg 내지 약 80 mg, 약 15 mg 내지 약 80 mg, 약 20 mg 내지 약 80 mg, 약 40 mg 내지 약 80 mg, 약 5 mg 내지 약 60 mg, 약 10 mg 내지 약 60 mg, 약 15 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 60 mg, 또는 약 40 mg 내지 약 60 mg)의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어 식 (II)의 화합물)을 대상체에게 매일(예를 들어 1회, 2회, 3회) 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 제1 기간(예: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9일) 동안 5 mg의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 대상체에게 1일 1회 투여하는 단계;
(b) 제2 기간(예: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9일) 동안 10 mg의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 대상체에게 1일 1회 투여하는 단계; 및
(c) 제3 기간(예: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9일) 동안 20 mg의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 대상체에게 1일 1회 투여하는 단계.
또 다른 양태에서, 본 개시는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 제1 기간(예: 3, 5, 6, 7, 8, 또는 9일) 동안 20~40 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 대상체에게 투여하는 단계;
(b) 제2 기간(예: 3, 5, 6, 7, 8, 또는 9일) 동안 40~80 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 대상체에게 투여하는 단계; 및
(c) 제3 기간(예: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9일) 동안 60~120 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 대상체에게 투여하는 단계.
일부 구현예에서, 상기 방법은 (d) 제4 기간(예: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9일) 동안 80~120 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 (e) 제5 기간(예: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9일) 동안 100~120 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
소정의 구현예에서, 상기 방법은 (f) 제6 기간(예: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9일) 동안 120 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
예를 들어, 소정의 구현예에서, T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 개시되며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다: (a) 약 3 내지 약 9일 범위의 제1 기간 동안 약 5 mg 내지 약 40 mg/일, 예컨대 20 mg 또는 40 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계; (b) 약 3일 내지 약 9일 범위의 제2 기간 동안 약 10 mg 내지 100 mg/일, 예컨대 40 mg, 60 mg, 또는 80 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계; 및 (c) 약 3일 내지 약 9일 범위의 제3 기간 동안 약 20 mg 내지 120 mg/일, 예컨대 60 mg, 80 mg, 100 mg, 또는 120 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계.
소정의 양태에서, T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다: (a) 제1 투여량인 약 20 mg 내지 약 40 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제1 기간 동안 대상체에게 1일 1회 투여하는 단계; (b) 제1 투여량 중 화합물의 양을 증량시키고, 화합물의 양이 증가된 1회 이상의 투여량을 대상체에게 투여하여 약 80 mg 내지 약 120 mg/일의 적정된 최대 투여량에 도달하도록 하는 단계; 및 (c) 필요에 따라 적정된 최대 투여량을 대상체에게 1일 1회 투여하는 단계.
본 개시의 다양한 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 (a) 3일의 제1 기간 동안 20 mg/일의 제1 투여량을 투여하는 단계, (b) 3일의 제2 기간 동안 40 mg/일의 제2 투여량을 투여하는 단계, (c) 7일의 제3 기간 동안 60 mg/일의 제3 투여량을 투여하는 단계; (d) 7일의 제4 기간 동안 80 mg/일의 제4 투여량을 투여하는 단계; (e) 7일의 제5 기간 동안 100 mg/일의 제5 투여량을 투여하는 단계; 및 (f) 그 후 필요에 따라 120 mg/일의 제6 투여량을 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 (a) 3일의 제1 기간 동안 20 mg/일의 제1 투여량을 투여하는 단계, (b) 3일의 제2 기간 동안 40 mg/일의 제2 투여량을 투여하는 단계, (c) 3일의 제3 기간 동안 80 mg/일의 제3 투여량을 투여하는 단계; 및 (d) 필요에 따라 120 mg/일의 제4 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 구현예에서, T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 개시되며, 상기 방법은 (a) 3일의 제1 기간 동안 약 20 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계; (b) 약 3일의 제2 기간 동안 약 40 mg/일의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계; (c) 약 3일의 제3 기간 동안 약 60 mg/일의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계; (d) 약 3일의 제4 기간 동안 약 80 mg/일의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계; (e) 약 3일의 제5 기간 동안 약 100 mg/일의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계; 및 (f) 제6 기간 동안 약 120 mg/일의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 투여량은 3일마다 대신에 4, 5, 또는 6일마다 투여될 수도 있다.
T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 또한 본원에 개시되며, 상기 방법은 (a) 7일의 제1 기간 동안 약 20 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계; (b) 약 7일의 제2 기간 동안 약 40 mg/일의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계; (c) 약 7일의 제3 기간 동안 약 60 mg/일의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계; (d) 약 7일의 제4 기간 동안 약 80 mg/일의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계; (e) 약 7일의 제5 기간 동안 약 100 mg/일의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계; 및 (f) 제6 기간 동안 약 120 mg/일의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 구현예에서, T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 개시되며, 상기 방법은 (a) 3일의 제1 기간 동안 약 40 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계; (b) 약 3일의 제2 기간 동안 약 80 mg/일의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계; 및 (c) 제3 기간 동안 약 120 mg/일의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 투여량은 3일마다 대신에 4, 5, 또는 6일마다 투여될 수도 있다.
T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 또한 본원에 개시되며, 상기 방법은 (a) 7일의 제1 기간 동안 약 40 mg/일의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계; (b) 약 7일의 제2 기간 동안 약 80 mg/일의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계; 및 (c) 제3 기간 동안 약 120 mg/일의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체는 신생아 내지 100세, 예컨대 10 내지 90세, 20 내지 70세, 18 내지 55세, 또는 55 내지 75세의 인간이다.
다양한 양태에서, 본원에 개시된 방법은 NREM 수면 동안 대상체에서 EEG 시그마 주파수 대역을 감소시키며, 예를 들어 NREM 시그마 대역 주파수를 베이스라인 대비 약 0.4 내지 0.7, 예컨대 약 0.5 내지 약 0.6, 또는 약 0.5 감소시킨다. 소정의 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 대상체가 EO 상태 또는 EC 상태로 깨어 있는 동안 EEG 감마 주파수 대역을 감소시키며, 예를 들어 감마 주파수 대역을 베이스라인 감마 주파수 대역과 비교해 적어도 약 25%, 예컨대 약 50% 감소시킨다.
소정의 구현예에서, 본원에 개시된 방법은, 대상체에게 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량이 투여될 때, NREM 수면 중 대상체에서 EEG 시그마 주파수를 감소시키고/시키거나 EO 또는 EC 상태 중 대상체에서 EEG 감마 주파수 대역을 감소시켜 약 30 ng/mL 내지 약 470 ng/mL의 Cmax, 예를 들어 약 30 내지 약 50 ng/mL, 약 80 내지 약 130 ng/mL, 약 130 내지 약 222 ng/mL, 약 180 내지 약 300 ng/mL, 약 230 내지 380 ng/mL, 또는 약 280 내지 약 470 ng/mL 범위의 Cmax를 유도한다. 소정의 구현예에서, 본원에 개시된 방법은, 대상체에게 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량이 투여될 때, NREM 수면 중 대상체에서 EEG 시그마 주파수를 감소시키고/시키거나 EO 또는 EC 상태 중 대상체에서 EEG 감마 주파수 대역을 감소시켜 약 490 ng*h/mL 내지 약 5800 ng*h/mL 범위의 AUC24, 예를 들어 약 490 내지 820 ng*h/mL, 약 1220 내지 2030 ng*h/mL, 약 2000 내지 3330 ng*h/mL, 약 2440 내지 4070 ng*h/mL, 약 2820 내지 4700 ng*h/mL, 또는 약 3480 내지 5800 ng*h/mL 범위의 AUC24를 유도한다.
소정의 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 대상체에게 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량이 투여될 때 NREM 시그마 주파수를 감소시켜 약 5 ng/mL 내지 약 470 ng/mL의 Cmax, 예컨대 약 180 내지 약 300 ng/mL의 Cmax를 유도한다. 소정의 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 대상체에게 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량이 투여될 때 NREM 시그마 주파수를 감소시켜 EEG를 기록하는 동안(즉, 약 24시간의 기간에 걸쳐) 약 10 ng/mL 내지 약 200 ng/mL의 평균 혈장 농도(Cave), 예컨대 약 12 내지 약 150 ng/mL의 Cave를 유도한다. 소정의 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 대상체에게 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량이 투여될 때 대상체에서 EO 또는 EC 감마 주파수 대역을 감소시켜 화합물의 Cmax를, 예컨대 약 280 내지 약 470 ng/mL의 Cmax를 유도한다. 소정의 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 대상체에게 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량이 투여될 때 대상체에서 EO 또는 EC 감마 주파수 대역을 감소시켜 약 75 ng/mL 내지 약 310 ng/mL의 혈장 농도, 예컨대 약 90 내지 약 190 ng/mL의 혈장 농도를 유도한다.
다른 구현예에서, T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태는 정신 장애(예: 기분 장애(예: 주요 우울 장애), 통증, 진전(예: 본태성 진전), 발작(예: 결신 발작), 및 간질 또는 간질 증후군(예: 청소년 근간대성 간질)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 적정된 투여 일정의 모든 구현예의 소정의 양태에서, 대상체가 더 높은 투여량을 안전하게 견딜 수 있다면, 예를 들어, 하나 이상의 추가 적정 단계에서 120 mg을 초과하는 적정된 최대 투여량을 증가시키는 것을 포함하여, 적정된 최대 투여량을 증가시키는 것이 가능하다.
본원에 개시된 적정된 투여 일정의 모든 구현예의 소정의 양태에서, 달성된 적정된 최대 투여량은 60 mg 초과, 예컨대 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 또는 약 220 mg이다.
본원에 개시된 적정된 투여 일정의 모든 구현예의 소정의 양태에서, 적정된 최대 투여량은 42일 이내 또는 그 이전에, 예컨대 31일, 28일, 18일, 10일, 또는 7일 이내 또는 그 이전에 도달된다. 소정의 구현예에서, 적정된 최대 투여량은 약 10 내지 약 42일 이내에, 예를 들어 약 36~42일, 약 22~28일, 약 16~18일, 또는 약 10~12일 이내에 도달된다.
투여 형태 및 조성물
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)은 투여 형태 또는 약학적 조성물로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 조성물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 방출 속도를 변형시키도록 작용하는 부형제를 포함하는 약학적 조성물일 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 팽윤성 코어 기술 제형일 수 있다.
소정의 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 투여 형태는 다음을 포함하는 경구 투여 형태일 수 있다: 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물); 및 변형 방출형 중합체(예를 들어, 조절 방출형 중합체, 친수성 매트릭스 중합체(예를 들어, HPMC 중합체), 소수성 매트릭스 중합체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 에토셀), 또는 폴리아크릴레이트 중합체(예를 들어, Eudragit RL100, Eudragit RS100)).
다른 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 투여 형태는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어 식 (II)의 화합물)을 포함하고 변형 방출형 중합체(예를 들어, 조절 방출형 중합체, 친수성 매트릭스 중합체, 예를 들어 HPMC 중합체, 소수성 매트릭스 중합체(예를 들어 에틸 셀룰로오스, 에토셀), 또는 폴리아크릴레이트 중합체(예를 들어, Eudragit RL100, Eudragit RS100))를, 예를 들어 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어 식 (II)의 화합물)이 대상체에게 투여되었을 때, 이들의 방출 속도를 변형시키기에 충분한 양으로 포함하는 투여 형태 또는 조성물일 수 있다.
일부 구현예에서, 투여 형태는 약 0.9중량% 내지 약 40중량%(예를 들어, 약 0.9중량% 내지 약 30중량%, 약 1중량% 내지 약 25중량%, 약 2중량% 내지 약 25중량%, 약 3중량% 내지 약 20중량%, 약 4중량% 내지 약 20중량%, 약 5중량% 내지 약 20중량%, 약 5중량% 내지 약 15중량%, 약 5중량% 내지 10중량%, 또는 약 0.9중량%, 약 1중량%, 약 2중량%, 약 3중량%, 약 4중량%, 약 5중량%, 약 6중량%, 약 7중량%, 약 8중량%, 약 9중량%, 약 10중량%, 약 11중량%, 약 12중량%, 약 13중량%, 약 14중량%, 약 15중량%, 약 16중량%, 약 17중량%, 약 18중량%, 약 19중량%, 약 20중량%, 약 21중량%, 약 22중량%, 약 23중량%, 약 24중량%, 약 25중량%, 약 26중량%, 약 27중량%, 약 28중량%, 약 29중량%, 약 30중량%, 약 40중량%)의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어 식 (II)의 화합물))을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 약 30중량% 내지 약 40중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 형태는 약 14중량% 내지 약 25중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 약 19중량% 내지 약 20중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 약 21중량% 내지 약 22중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 약 4중량% 내지 약 15중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 약 4중량% 내지 약 10중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 약 4중량% 내지 약 5중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 약 5중량% 내지 약 6중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 약 9중량% 내지 약 10중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다.
다른 양태에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 투여 형태는 약 1 mg 내지 약 60 mg(예를 들어 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 또는 약 60 mg)의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어 식 (II)의 화합물)을 포함하고 변형 방출형 중합체(예를 들어, 조절 방출형 중합체, 친수성 매트릭스 중합체, 예를 들어, HPMC 중합체, 소수성 매트릭스 중합체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 에토셀), 또는 폴리아크릴레이트 중합체(예를 들어, Eudragit RL100, Eudragit RS100))를, 예를 들어 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어 식 (II)의 화합물)이 대상체에게 투여되었을 때, 이들의 방출 속도를 변형시키기에 충분한 양으로 포함하는 투여 형태 또는 조성물일 수 있다.
다른 구현예에서, 투여 형태는 약 4 mg 내지 약 6 mg(예를 들어, 약 5 mg)의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 투여 형태는 약 15 mg 내지 약 25 mg(예를 들어, 약 20 mg)의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 약 5 mg 내지 약 15 mg(예를 들어, 약 10 mg)의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 다른 구현예에서, 투여 형태는 약 25 mg 내지 약 35 mg(예를 들어, 약 30 mg)의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 투여 형태는 약 35 mg 내지 약 45 mg(예를 들어, 약 40 mg)의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 형태는 약 55 mg 내지 65 mg의 변형 방출형 중합체(예: HPMC 중합체)를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 약 10중량% 내지 약 70중량%의 변형 방출형 중합체(예: HPMC 중합체)를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 약 50중량% 내지 약 60중량%의 변형 방출형 중합체(예: HPMC 중합체)를 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 형태는 희석제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 희석제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 약 15 mg 내지 40 mg(예를 들어, 약 15 mg 내지 약 25 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 40 mg)의 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 약 15 mg 내지 약 25 mg의 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 약 30 mg 내지 약 40 mg의 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 약 15중량% 내지 35중량%(예를 들어 약 15중량% 내지 약 20중량%, 약 20중량% 내지 약 25중량%, 약 25중량% 내지 약 30중량%, 약 30중량% 내지 약 35중량%)의 미정질 셀룰로오스를 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 형태는 활택제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 윤활제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 윤활제는 스테아린산 마그네슘을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 코팅을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 대상체에게 투여된 후 이의 약 80%가 7시간 이내에 방출된다. 소정의 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 80%는 USP 장치 타입-I(900 mL 0.1 M HCl이 포함된 배지, 및 100 rpm의 패들 속도)을 사용하여 7시간 이내에 방출된다.
일부 구현예에서, 투여 형태는, 대상체에게 투여 시, 기준 경구 투여 형태(예를 들어, 임의의 의도된 방출 속도 프로파일을 갖는 투여 형태, 예를 들어, 변형된 방출 속도 프로파일을 갖는 투여 형태; 변형된 방출 속도 프로파일을 갖지 않는 투여 형태; 변형 방출형 중합체, 예를 들어, HPMC 중합체를 갖지 않는 투여 형태)보다 감소된 Cmax 값을 갖는다. 일부 구현예에서, 투여 형태는, 대상체에게 투여 시, 기준 경구 투여 형태(예를 들어, 임의의 의도된 방출 속도 프로파일을 갖는 투여 형태, 예를 들어, 변형된 방출 속도 프로파일을 갖는 투여 형태; 변형된 방출 속도 프로파일을 갖지 않는 투여 형태; 변형 방출형 중합체, 예를 들어, HPMC 중합체를 갖지 않는 투여 형태)보다 더 큰 tmax 값을 갖는다.
다른 구현예에서, 투여 형태는 1일 1회 환자에게 투여된다. 소정의 구현예에서, 투여 형태는 1일 2회 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 정제이다. 다른 구현예에서, 투여 형태는 캡슐이다. 소정의 구현예에서, 투여 형태는 현탁액이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 투여 형태는 다음을 포함하는 경구 투여 형태(예: 미립자)일 수 있다: 약 15 mg 내지 25 mg의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물); 및 약 55 mg 내지 65 mg의 HPMC 중합체.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 투여 형태는 다음을 포함하는 경구 투여 형태(예: 미립자)일 수 있다: 약 14중량% 내지 약 25중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물); 및 약 53중량% 내지 약 64중량%의 HPMC 중합체.
소정의 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 투여 형태는 다음을 포함하는 경구 투여 형태(예: 미립자)일 수 있다: 약 3 mg 내지 8 mg의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물); 및 약 55 mg 내지 65 mg의 HPMC 중합체.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 투여 형태는 다음을 포함하는 경구 투여 형태(예: 미립자)일 수 있다: 약 3중량% 내지 약 8중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물); 및 약 53중량% 내지 약 64중량%의 HPMC 중합체.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 투여 형태는 다음을 포함하는 경구(예: 미립자) 조성물일 수 있다: 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물); 및 변형 방출형 중합체(예를 들어, 조절 방출형 중합체, 예를 들어 친수성 매트릭스 중합체로서의 HPMC 중합체.
일부 구현예에서, 조성물은 약 0.9중량% 내지 약 40중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 14중량% 내지 약 25중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 19중량% 내지 약 20중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 21중량% 내지 약 22중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 4중량% 내지 약 15중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 4중량% 내지 약 10중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 4중량% 내지 약 5중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 5중량% 내지 약 6중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 9중량% 내지 약 10중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 1 mg 내지 약 60 mg(예를 들어, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 또는 약 60 mg)의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 약 4 mg 내지 약 6 mg(예를 들어, 약 5 mg)의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다. 다른 구현예에서, 조성물은 약 15 mg 내지 약 25 mg(예를 들어, 약 20 mg)의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 희석제를 포함한다. 일부 구현예에서, 희석제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 다른 구현예에서, 조성물은 약 15 mg 내지 40 mg(예를 들어, 약 15 mg 내지 약 25 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 40 mg)의 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 15중량% 내지 35중량%(예를 들어, 약 15중량% 내지 약 20중량%, 약 20중량% 내지 약 25중량%, 약 25중량% 내지 약 30중량%, 약 30중량% 내지 약 35중량%)의 미정질 셀룰로오스를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 15 mg 내지 약 25 mg의 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 30 mg 내지 약 40 mg의 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 활택제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 윤활제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 윤활제는 스테아린산 마그네슘을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 코팅을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어 형태 C 또는 형태 B의 화합물을 포함하여, 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 제형 내에서 25℃/60% 상대 습도 하에 적어도 24개월 동안 안정하다. 일부 구현예에서, 화합물은 25℃/60% 상대 습도 하에 적어도 36개월 동안 안정하다. 일부 구현예에서, 화합물은 25℃/60% 상대 습도 하에 적어도 48개월 동안 안정하다. 다른 구현예에서, 화합물은 25℃/60% 상대 습도 하에 적어도 60개월 동안 안정하다. 일부 구현예에서, 화합물은 40℃/75% 상대 습도 하에 적어도 6개월 동안 안정하다.
본원에 기술된 경구 투여 형태 또는 조성물의 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)은 결정질 형태이다. 소정의 구현예에서, 결정질 형태는 본원에 기술된 것과 같은 결정질 형태, 예컨대 결정질 형태 C 또는 결정질 형태 B이다.
식 (II)의 화합물의 결정질 형태
본원에 기술된 것과 같은 방법에 사용된 식 (II)의 화합물의 결정질 형태는 다음 회절 각도(2θ)에서의 피크로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낼 수 있다: 26.6±0.2, 16.2±0.2, 17.4±0.2, 22.6±0.2, 11.5±0.2, 23.9±0.2, 18.3±0.2, 19.2±0.2, 18.5±0.2, 또는 20.0±0.2. 소정의 구현예에서, 본원에 기술된 식 (II)의 화합물의 결정질 형태는 다음의 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다: 16.2±0.2, 17.4±0.2, 및 26.6±0.2.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 다음 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다: 11.5±0.2, 16.2±0.2, 17.4±0.2, 22.6±0.2, 및 26.6±0.2. 다른 구현예에서, 결정질 형태는 다음 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다: 11.5±0.2, 16.2±0.2, 17.4±0.2, 18.3±0.2, 18.5±0.2, 19.2±0.2, 20.0±0.2, 22.6±0.2, 23.9±0.2, 및 26.6±0.2. 소정의 구현예에서, 결정질 형태는 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 수득하였다. 소정의 구현예에서, 결정질 형태는 시차주사 열량측정에 의해 결정했을 때 약 226.6℃에서 용융 개시점을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정질 형태는 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차주사 열량측정 곡선을 갖는다.
본원에 기술된 것과 같은 방법에 사용된 식 (II)의 화합물의 결정질 형태는 다음의 회절 각도(2θ)에서의 피크로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다: 21.9±0.2, 18.5±0.2, 17.8±0.2, 10.2±0.2, 20.5±0.2, 25.2±0.2, 16.9±0.2, 24.2±0.2, 28.6±0.2, 또는 21.2±0.2. 소정의 구현예에서, 본원에 기술된 식 (II)의 화합물의 결정질 형태는 다음의 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다: 21.9±0.2, 18.5±0.2, 및 17.8±0.2.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 다음 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다: 21.9±0.2, 18.5±0.2, 17.8±0.2, 10.2±0.2, 및 20.5±0.2. 다른 구현예에서, 결정질 형태는 다음 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다: 21.9±0.2, 18.5±0.2, 17.8±0.2, 10.2±0.2, 20.5±0.2, 25.2±0.2, 16.9±0.2, 24.2±0.2, 28.6±0.2, 및 21.2±0.2. 소정의 구현예에서, 결정질 형태는 도 7에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 분말 XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 수득하였다. 소정의 구현예에서, 결정질 형태는 시차주사 열량측정에 의해 결정했을 때 약 97.9℃, 131.6℃, 223.7℃, 83.8℃, 128.9℃, 168.9℃, 또는 224.4℃에서 용융 개시점을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정질 형태는 도 8에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차주사 열량측정 곡선을 갖는다.
즉시 방출형 제형
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 투여 형태는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 식 (II)의 화합물)을 포함하는 투여 형태 또는 조성물일 수 있고, 여기서 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 식 (II)의 화합물)은 대상체에게 투여되는 즉시 방출된다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 투여 형태는 다음을 포함하는 즉시 방출용 경구 캡슐일 수 있다: 약 15 mg 내지 20 mg의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물); 및 약 75 mg 내지 85 mg의 희석제; 약 2 mg 내지 10 mg의 결합제; 약 1% 내지 약 5%의 붕해제; 및 약 0.1 mg 내지 5 mg의 윤활제.
투여
일부 구현예에서, 투여 형태는 1일 2회 이상(예를 들어, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회) 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 투여 형태는 1일 1회 대상체에게 투여된다(예를 들어, 1일 1회 20 mg 1정씩, 1일 1회 20 mg 2정씩, 또는 1일 1회 20 mg 3정씩). 일부 구현예에서, 투여 형태는 1일 2회 대상체에게 투여된다(예를 들어, 1일 2회 10 mg 1정씩, 1일 2회 20 mg 1정씩, 1일 2회 20 mg 2정씩, 1일 2회 20 mg 3정씩). 일부 구현예에서, 투여 형태는 격일로 대상체에게 투여된다. 소정의 구현예에서, 약 1 mg 내지 60 mg, 예컨대 20 mg 내지 40 mg의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)이 대상체에게 매일 투여된다. 다른 구현예에서, 약 15 mg 내지 25 mg의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)이 대상체에게 매일 투여된다. 소정의 구현예에서, 약 30 mg 내지 40 mg의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)이 대상체에게 매일 투여된다.
일부 구현예에서, 투여 형태는, 대상체에게 투여 시, 기준 경구 투여 형태(예를 들어, 임의의 의도된 방출 속도 프로파일을 갖는 투여 형태, 예를 들어, 변형된 방출 속도 프로파일을 갖는 투여 형태; 변형된 방출 속도 프로파일을 갖지 않는 투여 형태; 변형 방출형 중합체, 예를 들어, HPMC 중합체를 갖지 않는 투여 형태)보다 감소된 Cmax 값을 갖는다. 일부 구현예에서, 투여 형태는, 대상체에게 투여 시, 기준 경구 투여 형태(예를 들어, 임의의 의도된 방출 속도 프로파일을 갖는 투여 형태, 예를 들어, 변형된 방출 속도 프로파일을 갖는 투여 형태; 변형된 방출 속도 프로파일을 갖지 않는 투여 형태; 변형 방출형 중합체, 예를 들어, HPMC 중합체를 갖지 않는 투여 형태)보다 더 큰 tmax 값을 갖는다.
간질 및 간질 증후군
본원에 기술된 조성물은 간질 및 간질 증후군의 치료에 유용하다. 간질은 뇌의 신경 세포 활동이 파괴되는 중추 신경계 장애로서, 비정상적인 움직임, 비정상적인 거동의 기간, 감각 상실 및 때로는 의식 상실로 나타날 수 있는 재발성 발작을 야기한다. 발작 증상은 단순히 잠깐 멍하게 바라보는 것에서부터 발작 중 팔이나 다리의 반복적인 경련에 이르기까지 매우 다양할 것이다.
간질은 뇌의 다수의 영역이 관여하는 전신 발작, 또는 부분 또는 국소 발작을 포함할 수 있다. 뇌의 모든 영역은 전신 발작에 관여한다. 전신 발작을 경험하는 사람은 비명을 지르거나 어떤 소리를 내고, 수초 내지 1분 동안 경직된 다음, 팔과 다리가 율동하듯이 움직일 수 있다. 눈을 뜬 상태일 수 있고/있거나, 사람이 숨쉬지 않는 것처럼 보일 수 있고 파랗게 질릴 수도 있다. 의식은 서서히 돌아올 수 있고, 사람이 수 분 내지 몇 시간 동안 혼란스러울 수 있다. 전신 발작의 주요 유형은 다음과 같다: 긴장성-간대성, 긴장성, 간대성, 근간대성, 근간대성-긴장성-간대성, 근간대성-무긴장성, 무긴장성, 및 결여 (전형성, 비정형성, 근간대성, 눈꺼풀 근간대증) 발작, 및 간질 연축. 부분 발작 또는 국소 발작에는 뇌의 일부만 관여하므로, 신체의 일부만 영향을 받는다. 비정상적인 전기적 활동이 있는 뇌의 부분에 따라, 증상은 다양할 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이, 간질은 전신성 간질, 부분적 간질, 복합 부분적 간질(예: 뇌의 일부만 관여하지만 의식이 손상되는 발작), 긴장성 간대성 간질, 간대성 간질, 긴장성 간질, 불응성 발작, 간질 지속, 결신 발작, 열성 발작, 또는 측두엽 간질을 포함한다.
본원에 기술된 조성물은 간질 증후군의 치료에도 유용할 수 있다. 적어도 부분적으로, 간질의 일부 양태에 의해 야기된 미만성 뇌 기능장애를 동반하는 중증 증후군은 간질성 뇌질환(epileptic encephalopathies)으로도 지칭된다. 이는 치료에 내성이 있는 빈번한 발작 및 웨스트 증후군(West syndrome)과 같은 중증 인지 기능 장애와 관련이 있다.
일부 구현예에서, 간질 증후군은 간질성 뇌질환, 드라베 증후군(Dravet syndrome), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome), CDKL5 장애, 전두엽 간질, 유아성 경련, 웨스트 증후군, 청소년 근간대성 간질, 랜도-클레프너 증후군(Landau-Kleffner syndrome), 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome), 오타하라 증후군(Ohtahara syndrome), PCDH19 간질, 또는 Glut1 결핍증을 포함한다. 일부 구현예에서, 간질 증후군은 아동기 결여 간질(CAE)이다. 일부 구현예에서, 간질 증후군은 청소년 결여 간질(JAE)이다. 일부 구현예에서, 간질 증후군은 레녹스-가스토 증후군이다. 일부 구현예에서, 간질 증후군은 SLC6A1 간질성 뇌질환이다. 일부 구현예에서, 간질 증후군은, 예를 들어 Feng, YCA, 등의 문헌["Ultra-Rare Genetic Variation in the Epilepsies: A Whole-Exome Sequencing Study of 17,606 Individuals," Am. J. Human Gen. 2019; 105(2):267-282]에서 논의된 것과 같이, T형 칼슘 채널을 암호화하는 유전자(예를 들어, 유전적 전신성 간질(GGE)의 경우 CACNA1G, EEF1A2, 및 GABRG2; 및 비-후천성 국소 간질(NAFE)의 경우 LGI1, TRIM3, 및 GABRG2)에서의 돌연변이와 연관이 있다. 일부 구현예에서, 간질 증후군은 두스 증후군(Doose syndrome) 또는 근간대성 무정위성 간질(myoclonic astatic epilepsy)이다. 일부 구현예에서, 간질 증후군은 수면 중 지속적 극서파(CSWS)를 동반하는 간질성 뇌질환이다. 일부 구현예에서, 간질 증후군은 랜도 클레프너 증후군(LKS)이다. 일부 구현예에서, 간질 증후군은 지본스 증후군(Jeavons syndrome)이다.
결신 발작
결신 발작은 특발성 전신성 간질(IGE) 환자에서 가장 흔한 발작 유형 중 하나이다(Berg 등, Epilepsia 2000). 결신 발작은 인지 상실 및 반응성 상실이 갑작스럽게 발생하는 것을 특징으로 하는 비교적 짧은 동안의 비경련성 발작으로서, 일반적으로 10~30초 동안 지속되고, 발작 후 혼란 없이 짧은 시간 내에 의식이 정상으로 돌아온다. 발작은 동반된 EEG 기록 상에서 전신화된 1~6 Hz(예: 3 Hz) 극서파 방출의 갑작스럽게 생겼다 사라지는 것을 특징으로 한다. 결신 발작은 종종 하루에 여러 번 발생하고, 학습 및 심리사회적 기능을 방해하며, 인식 상실의 빈번한 에피소드로 인해 부상의 위험을 제공한다. 일반적으로, 결신 발작은 아동기 초기에 시작되어 십대에 관해된다. 그러나, 소수의 환자에서 결신 발작은 성인기까지 지속되어 종종 약물 내성에 내성을 갖게 되고, 전신 긴장성-간대성 발작과 같은 다른 발작 유형을 동반할 수 있다. 이러한 성인 환자에서, 결신 발작은, 특히 자동차 면허를 취득할 자격을 박탈하거나, 발작과 관련된 인식 상실 기간이 안전 위험을 초래하는 직업 및 취미를 추구할 자격을 박탈함으로써 일반적으로 환자를 매우 무력하게 만들며, 상당한 심리사회적 장애와 관련이 있다(Wirrell 등, 1997).
결신 발작이 비교적 치료하기 "쉽다는" 공통적인 인식이 있지만, 아동기 결신 간질 환자를 대상으로 한 무작위 대조군 임상시험에서는 가장 효과적인 항간질제인 에토숙시미드(ethosuximide)와 발프로에이트(valproate)조차도 16주차에 비디오-EEG 기록으로 평가했을 때, 각각 53% 및 58%의 환자에서만 간질을 완전히 조절하였고(Glauser 등, 2010), 12개월차에는 각각 45% 및 44%의 환자에서만 간질을 완전히 조절한(Glauser 등, 2013) 것으로 나타났다. 결신 발작을 치료하는 데 흔히 사용되는 다른 AED인 라모트리진(lamotrigine)은 16주차에 환자의 29%, 12개월차에 환자의 21%에서만 발작을 조절하였다. 또한, 에토숙시미드와 발프로에이트 둘 다는 일반적으로 견딜 수 없는 부작용과 관련이 있으며(이들 약물 중 하나로 치료받은 환자의 24%에서 발생함)(Glauser 등의 2010 문헌), 후자는 이제 여아와 가임기 여성에게 금기인 것으로 일반적으로 간주된다. 결신 발작에 대한 다른 치료 방법은 제한적이며, 벤조디아제핀만이 효능이 확립되어 있으며, 진정 및 인지 부작용으로 인해 이들은 일반적으로 내약성이 불량하다. 성인기까지 지속되는 결신 발작은 특히 치료하기 어려우며, 종종 다수의 약물로 치료받는 환자들은 발작 조절에 이르지 못한 채 상당한 부작용을 겪는다.
저 역치 (T-형) 칼슘 채널이 결신 발작의 발생 및 유지에 역할을 한다는 많은 증거가 있으며, 이는 결신 발작 동안 시상피질성 뉴런에서 발생하는 발진성 돌발 발화(oscillatory burst firing)의 주요 요소이다(Pinault 및 O'Brien의 1997 문헌). 일부 구현예에서, 본 개시는 본원에 기술된 조성물로 결신 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 결신 발작은 불응성 결신 발작이다. 일부 구현예에서, 결신 발작은 항간질 약물(예: 에토숙시미드, 발프로산, 또는 라모트리진)에 불응성이다.
일부 구현예에서, 대상체는 간질을 갖는다. 일부 구현예에서, 결신 발작은 비정형 결신 발작이다. 일부 구현예에서, 결신 발작은 성인 결신 발작, 청소년 결신 발작, 또는 아동기 결신 발작을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 결신 발작을 갖는 대상체를 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
유전적 간질
일부 구현예에서, 간질 또는 간질 증후군은 유전적 간질 또는 유전적 간질 증후군이다. 일부 구현예에서, 간질 또는 간질 증후군은 유전적 전신성 간질이다. 일부 구현예에서, 간질 또는 간질 증후군은 간질성 뇌질환, SCN1A, SCN2A, SCN8A 돌연변이를 갖는 간질성 뇌질환, 조기 영아 간질성 뇌질환, 드라베 증후군(Dravet syndrome), SCN1A 돌연변이를 갖는 드라베 증후군, 열성 발작을 수반한 전신성 간질, 전신 긴장성-간대성 발작을 수반한 난치성 아동 간질, 영아 경련, 양성 가족성 신생아-영아 발작, SCN2A 간질성 뇌질환, SCN3A 돌연변이를 갖는 국소 간질, SCN3A 돌연변이를 갖는 잠재성 소아 부분 간질, SCN8A 간질성 뇌질환, 간질 중 돌연사, 라스무센 뇌염(Rasmussen encephalitis), 유아기의 악성 이동 부분 발작, 상염색체 우성 야간 전두엽 간질, 간질 중 돌연사(SUDEP), KCNQ2 간질성 뇌질환, 및 KCNT1 간질성 뇌질환을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 본원에 기술된 조성물을 투여하기 전에, 간질 또는 간질 증후군(예를 들어, 간질성 뇌질환, SCN1A, SCN2A, SCN8A 돌연변이를 갖는 간질성 뇌질환, 조기 영아 간질성 뇌질환, 드라베 증후군(Dravet syndrome), SCN1A 돌연변이를 갖는 드라베 증후군, 열성 발작을 수반한 전신성 간질, 전신 긴장성-간대성 발작을 수반한 난치성 아동 간질, 영아 경련, 양성 가족성 신생아-영아 발작, SCN2A 간질성 뇌질환, SCN3A 돌연변이를 갖는 국소 간질, SCN3A 돌연변이를 갖는 잠재성 소아 부분 간질, SCN8A 간질성 뇌질환, 간질 중 돌연사, 라스무센 뇌염(Rasmussen encephalitis), 유아기의 악성 이동 부분 발작, 상염색체 우성 야간 전두엽 간질, 간질 중 돌연사(SUDEP), KCNQ2 간질성 뇌질환, 및 KCNT1 간질성 뇌질환)을 가진 대상체를 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 간질 또는 간질 증후군(예를 들어, 간질성 뇌질환, SCN1A, SCN2A, SCN8A 돌연변이를 갖는 간질성 뇌질환, 조기 영아 간질성 뇌질환, 드라베 증후군(Dravet syndrome), SCN1A 돌연변이를 갖는 드라베 증후군, 열성 발작을 수반한 전신성 간질, 전신 긴장성-간대성 발작을 수반한 난치성 아동 간질, 영아 경련, 양성 가족성 신생아-영아 발작, SCN2A 간질성 뇌질환, SCN3A 돌연변이를 갖는 국소 간질, SCN3A 돌연변이를 갖는 잠재성 소아 부분 간질, SCN8A 간질성 뇌질환, 간질 중 돌연사, 라스무센 뇌염(Rasmussen encephalitis), 유아기의 악성 이동 부분 발작, 상염색체 우성 야간 전두엽 간질, 간질 중 돌연사(SUDEP), KCNQ2 간질성 뇌질환, 및 KCNT1 간질성 뇌질환)을 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 간질 또는 간질 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기술된 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 조성물은 다음 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는 대상체를 대상으로 간질 뇌병증을 치료하는 데에도 사용될 수 있다: ALDH7A1, ALG13, ARHGEF9, ARX, ASAH1, CDKL5, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLN8, CNTNAP2, CPA6, CSTB, DEPDC5, DNM1, EEF1A2, EPM2A, EPM2B, GABRA1, GABRB3, GABRG2, GNAO1, GOSR2, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, HCN1, IER3IP1, KCNA2, KCNB1, KCNC1, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, KCTD7, LGI1, MEF2C, NHLRC1, PCDH19, PLCB1, PNKP, PNPO, PRICKLE1, PRICKLE2, PRRT2, RELN, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SCN9A, SIAT9, SIK1, SLC13A5, SLC25A22, SLC2A1, SLC35A2, SLC6A1, SNIP1, SPTAN1, SRPX2, ST3GAL3, STRADA, STX1B, STXBP1, SYN1, SYNGAP1, SZT2, TBC1D24, 및 WWOX.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 본원에 기술된 조성물을 투여하기 전에, 다음 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는 대상체를 식별하는 단계를 추가로 포함한다: ALDH7A1, ALG13, ARHGEF9, ARX, ASAH1, CDKL5, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLN8, CNTNAP2, CPA6, CSTB, DEPDC5, DNM1, EEF1A2, EPM2A, EPM2B, GABRA1, GABRB3, GABRG2, GNAO1, GOSR2, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, HCN1, IER3IP1, KCNA2, KCNB1, KCNC1, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, KCTD7, LGI1, MEF2C, NHLRC1, PCDH19, PLCB1, PNKP, PNPO, PRICKLE1, PRICKLE2, PRRT2, RELN, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SCN9A, SIAT9, SIK1, SLC13A5, SLC25A22, SLC2A1, SLC35A2, SLC6A1, SNIP1, SPTAN1, SRPX2, ST3GAL3, STRADA, STX1B, STXBP1, SYN1, SYNGAP1, SZT2, TBC1D24, WWOX, CACNA1G, CACNA1H, 및 CACNA1I.
본 발명의 조성물은 다음 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는 대상체를 대상으로 간질 뇌병증을 치료하는 데에도 사용될 수 있다: ADSL, ALDH5A1, ALDH7A1, ALG13, ARG1, ARHGEF9, ARX, ATP1A2, ATP1A3, ATRX, BRAT1, C12orf57, CACNA1A, CACNA2D2, CARS2, CASK, CDKL5, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLCN4, CLN2 (TPP1), CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, CNTNAP2, CSTB, CTSD, DDC, DEPDC5, DNAJC5, DNM1, DOCK7, DYRK1A, EEF1A2, EFHC1, EHMT1, EPM2A, FARS2, FOLR1, FOXG1, FRRS1L, GABBR2, GABRA1, GABRB2, GABRB3, GABRG2, GAMT, GATM, GLRA1, GNAO1, GOSR2, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, HCN1, HNRNPU, IER3IP1, IQSEC2, ITPA, JMJD1C, KANSL1, KCNA2, KCNB1, KCNC1, KCNH2, KCNJ10, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, KCTD7, LGI1, LIAS, MBD5, MECP2, MEF2C, MFSD8, MOCS1, MOCS2, MTOR, NEDD4L, NEXMIF, NGLY1, NHLRC1, NPRL3, NRXN1, PACS1, PCDH19, PIGA, PIGN, PIGO, PLCB1, PNKD, PNKP, PNPO, POLG, PPT1, PRICKLE1, PRIMA1, PRRT2, PURA, QARS, RELN, ROGDI, SATB2, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SERPINI1, SGCE, SIK1, SLC12A5, SLC13A5, SLC19A3, SLC25A12, SLC25A22, SLC2A1, SLC35A2, SLC6A1, SLC6A8, SLC9A6, SMC1A, SNX27, SPATA5, SPTAN1, ST3GAL5, STRADA, STX1B, STXBP1, SUOX, SYN1, SYNGAP1, SYNJ1, SZT2, TBC1D24, TCF4, TPK1, TSC1, TSC2, UBE3A, WDR45, WWOX, ZDHHC9, ZEB2, ABAT, ARHGEF15, ATP6AP2, CACNA1H, CACNB4, CASR, CERS1, CNTN2, CPA6, DIAPH1, FASN, GABRD, GAL, GPHN, KCNA1, KCND2, KCNH5, KPNA7, LMNB2, NECAP1, PIGG, PIGQ, PIK3AP1, PRDM8, PRICKLE2, RBFOX1, RBFOX3, RYR3, SCN5A, SETD2, SLC35A3, SNAP25, SRPX2, ST3GAL3, TBL1XR1, AMT, GCSH, GLDC, FLNA, PTEN, 및 RANBP2.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 다음 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는 대상체를 식별하는 단계를 추가로 포함한다: ADSL, ALDH5A1, ALDH7A1, ALG13, ARG1, ARHGEF9, ARX, ATP1A2, ATP1A3, ATRX, BRAT1, C12orf57, CACNA1A, CACNA2D2, CARS2, CASK, CDKL5, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLCN4, CLN2 (TPP1), CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, CNTNAP2, CSTB, CTSD, DDC, DEPDC5, DNAJC5, DNM1, DOCK7, DYRK1A, EEF1A2, EFHC1, EHMT1, EPM2A, FARS2, FOLR1, FOXG1, FRRS1L, GABBR2, GABRA1, GABRB2, GABRB3, GABRG2, GAMT, GATM, GLRA1, GNAO1, GOSR2, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, HCN1, HNRNPU, IER3IP1, IQSEC2, ITPA, JMJD1C, KANSL1, KCNA2, KCNB1, KCNC1, KCNH2, KCNJ10, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, KCTD7, LGI1, LIAS, MBD5, MECP2, MEF2C, MFSD8, MOCS1, MOCS2, MTOR, NEDD4L, NEXMIF, NGLY1, NHLRC1, NPRL3, NRXN1, PACS1, PCDH19, PIGA, PIGN, PIGO, PLCB1, PNKD, PNKP, PNPO, POLG, PPT1, PRICKLE1, PRIMA1, PRRT2, PURA, QARS, RELN, ROGDI, SATB2, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SERPINI1, SGCE, SIK1, SLC12A5, SLC13A5, SLC19A3, SLC25A12, SLC25A22, SLC2A1, SLC35A2, SLC6A1, SLC6A8, SLC9A6, SMC1A, SNX27, SPATA5, SPTAN1, ST3GAL5, STRADA, STX1B, STXBP1, SUOX, SYN1, SYNGAP1, SYNJ1, SZT2, TBC1D24, TCF4, TPK1, TSC1, TSC2, UBE3A, WDR45, WWOX, ZDHHC9, ZEB2, ABAT, ARHGEF15, ATP6AP2, CACNA1H, CACNB4, CASR, CERS1, CNTN2, CPA6, DIAPH1, FASN, GABRD, GAL, GPHN, KCNA1, KCND2, KCNH5, KPNA7, LMNB2, NECAP1, PIGG, PIGQ, PIK3AP1, PRDM8, PRICKLE2, RBFOX1, RBFOX3, RYR3, SCN5A, SETD2, SLC35A3, SNAP25, SRPX2, ST3GAL3, TBL1XR1, AMT, GCSH, GLDC, FLNA, PTEN, 및 RANBP2.
본 발명의 조성물은 다음 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는 대상체를 대상으로 간질 뇌병증을 치료하는 데에도 사용될 수 있다: ADSL, ALDH5A1, ALDH7A1, ALG13, ARHGEF9, ARX, ASNS, ATP1A2, ATP1A3, ATP6AP2, ATRX, BRAT1, CACNA1A, CASK, CDKL5, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNA7, CHRNB2, CLCN4, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, CNTNAP2, CSTB, CTNNB1, CTSD (CLN10), CTSF, DDX3X, DEPDC5, DNAJC5 (CLN4B), DNM1, DYRK1A, EEF1A2, EHMT1, EPM2A, FLNA, FOLR1, FOXG1, FRRS1L, GABBR2, GABRA1, GABRB2, GABRB3, GABRG2, GAMT, GATM, GLDC, GNAO1, GOSR2, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, HNRNPU, IQSEC2, KANSL1, KCNA2, KCNB1, KCNC1, KCNH1, KCNJ10, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, KCTD7 (CLN14), KDM6A, KIAA2022, LGI1, MAGI2, MBD5, MECP2, MEF2C, MFSD8 (CLN7), NALCN, NGLY1, NHLRC1 (EPM2B), NPRL3. NR2F1, NRXN1, PACS1, PCDH19, PIGA PIGO, PIGV, PLCB1, PNKP, PNPO, POLG, PPP2R5D, PPT1 (CLN1), PRRT2, PURA, QARS, SATB2, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SLC13A5, SLC19A3, SLC25A22, SLC2A1, SLC6A1, SLC6A8, SLC9A6, SMC1A, SPATA5, SPTAN1, STX1B, STXBP1, SYNGAP1, SZT2, TBC1D24, TBL1XR1, TCF4, TPP1 (CLN2), TSC1, TSC2, UBE3A, WDR45, WWOX, 및 ZEB2.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 다음 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는 대상체를 식별하는 단계를 추가로 포함한다: ADSL, ALDH5A1, ALDH7A1, ALG13, ARHGEF9, ARX, ASNS, ATP1A2, ATP1A3, ATP6AP2, ATRX, BRAT1, CACNA1A, CASK, CDKL5, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNA7, CHRNB2, CLCN4, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, CNTNAP2, CSTB, CTNNB1, CTSD (CLN10), CTSF, DDX3X, DEPDC5, DNAJC5 (CLN4B), DNM1, DYRK1A, EEF1A2, EHMT1, EPM2A, FLNA, FOLR1, FOXG1, FRRS1L, GABBR2, GABRA1, GABRB2, GABRB3, GABRG2, GAMT, GATM, GLDC, GNAO1, GOSR2, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, HNRNPU, IQSEC2, KANSL1, KCNA2, KCNB1, KCNC1, KCNH1, KCNJ10, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, KCTD7 (CLN14), KDM6A, KIAA2022, LGI1, MAGI2, MBD5, MECP2, MEF2C, MFSD8 (CLN7), NALCN, NGLY1, NHLRC1 (EPM2B), NPRL3. NR2F1, NRXN1, PACS1, PCDH19, PIGA PIGO, PIGV, PLCB1, PNKP, PNPO, POLG, PPP2R5D, PPT1 (CLN1), PRRT2, PURA, QARS, SATB2, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SLC13A5, SLC19A3, SLC25A22, SLC2A1, SLC6A1, SLC6A8, SLC9A6, SMC1A, SPATA5, SPTAN1, STX1B, STXBP1, SYNGAP1, SZT2, TBC1D24, TBL1XR1, TCF4, TPP1 (CLN2), TSC1, TSC2, UBE3A, WDR45, WWOX, 및 ZEB2.
본 발명의 조성물은 다음 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는 대상체를 대상으로 간질 뇌병증을 치료하는 데에도 사용될 수 있다: ALDH7A1, ARHGEF9, ARX, ATP13A2, ATP1A2, CACNA1A, CASK, CDKL5, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, CNTNAP2, CRH, CSTB, CTSD, CTSF, DCX, DEPDC5, DNAJC5, DNM1, DYNC1H1, DYRK1A, EEF1A2, EPM2A, FLNA, FOLR1, FOXG1, GABRA1, GABRB3, GABRG2, GAMT, GATM, GNAO1, GOSR2, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, GRN, HCN1, HNRNPU, IQSEC2, KCNA2, KCNC1, KCNJ10, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, KCTD7, KIAA2022, LGI1, MECP2, MEF2C, MFSD8, NHLRC1, NRXN1, PCDH19, PIGA, PLCB1, PNKP, PNPO, POLG, PPT1, PRICKLE1, PRRT2, PURA, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SIK1, SLC13A5, SLC25A22, SLC2A1, SLC35A2, SLC6A1, SLC9A6, SMC1A, SNAP25, SPTAN1, ST3GAL3, STX1B, STXBP1, SYN1, SYNGAP1, SZT2, TBC1D24, TBL1XR1, TCF4, TPP1, TSC1, TSC2, UBE3A, WDR45, 및 ZEB2.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 다음 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는 대상체를 식별하는 단계를 추가로 포함한다: ALDH7A1, ARHGEF9, ARX, ATP13A2, ATP1A2, CACNA1A, CASK, CDKL5, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, CNTNAP2, CRH, CSTB, CTSD, CTSF, DCX, DEPDC5, DNAJC5, DNM1, DYNC1H1, DYRK1A, EEF1A2, EPM2A, FLNA, FOLR1, FOXG1, GABRA1, GABRB3, GABRG2, GAMT, GATM, GNAO1, GOSR2, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, GRN, HCN1, HNRNPU, IQSEC2, KCNA2, KCNC1, KCNJ10, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, KCTD7, KIAA2022, LGI1, MECP2, MEF2C, MFSD8, NHLRC1, NRXN1, PCDH19, PIGA, PLCB1, PNKP, PNPO, POLG, PPT1, PRICKLE1, PRRT2, PURA, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SIK1, SLC13A5, SLC25A22, SLC2A1, SLC35A2, SLC6A1, SLC9A6, SMC1A, SNAP25, SPTAN1, ST3GAL3, STX1B, STXBP1, SYN1, SYNGAP1, SZT2, TBC1D24, TBL1XR1, TCF4, TPP1, TSC1, TSC2, UBE3A, WDR45, 및 ZEB2.
기분 장애
기분 장애와 같은 정신 장애, 예를 들어, 임상적 우울증, 출생후 우울증 또는 산후 우울증, 주산기 우울증, 비정형 우울증, 멜랑콜리아형 우울증(melancholic depression), 정신병성 주요 우울증, 긴장성 우울증, 계절성 정동 장애, 기분이상증, 이중 우울증, 우울성 인격 장애, 재발성 단기 우울증, 경미한 우울 장애, 양극성 장애 또는 조울증, 만성 질환에 의한 우울증, 치료 저항성 우울증, 불응성 우울증, 자살경향성, 자살성 사고, 또는 자살 행동을 치료하기 위한 방법이 또한 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 우울증(예: 중등도 또는 중증 우울증)을 앓고 있는 대상체에게 치료 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 기분 장애는 본원에 기술된 질환 또는 장애(예: 신경내분비 질환 및 장애, 신경퇴행성 질환 및 장애(예: 간질), 운동 장애, 진전(예: 파킨슨병), 여성 건강 장애 또는 병태)와 연관이 있다.
임상적 우울증은 주요 우울증, 주요 우울 장애(MDD), 중증 우울증, 단극성 우울증, 단극성 장애, 및 재발성 우울증으로도 알려져 있으며, 낮은 자존감 및 일반적으로 즐거워하는 활동에 대한 관심 또는 즐거움 상실이 수반되는 만연하고 지속적인 낮은 기분을 특징으로 하는 정신 장애를 지칭한다. 임상적 우울증을 앓고 있는 일부 사람들은 수면 곤란, 체중 감소을 겪고, 일반적으로 불안과 짜증을 느낀다. 임상적 우울증은 개인이 느끼고, 생각하고, 행동하는 방식에 영향을 미치며, 다양한 정서적 및 신체적 문제를 야기할 수 있다. 임상적 우울증이 있는 사람은 일상적인 활동을 하는데 어려움을 겪을 수 있으며, 인생이 살 가치가 없는 것처럼 느끼도록 할 수 있다.
분만전후 우울증은 임신 중 우울증을 지칭한다. 증상에는 성마름, 울음, 안절부절못하는 느낌, 수면 장애, 극도의 탈진(정서적 및/또는 신체적), 식욕 변화, 집중 곤란, 불안 및/또는 걱정 증가, 아기 및/또는 태아와 단절된 느낌, 이전에 즐거웠던 활동에 대한 흥미 상실이 포함된다.
출생후 우울증(PND)은 산후 우울증(PPD)으로도 지칭되며, 출산 후 여성에게 영향을 미치는 임상적 우울증의 유형을 지칭한다. 증상에는 슬픔, 피로, 수면 및 식습관의 변화, 성적 욕망 감소, 울음 에피소드, 불안, 및 성마름이 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, PND는 치료 저항성 우울증(예를 들어, 본원에 기술된 치료 저항성 우울증)이다. 일부 구현예에서, PND는 불응성 우울증(예를 들어, 본원에 기술된 불응성 우울증)이다.
일부 구현예에서, PND를 가진 대상체는 또한 우울증, 또는 임신 중 우울증의 증상을 경험하였다. 이러한 우울증은 본원에서 주산기 우울증으로서 지칭된다. 일 구현예에서, 주산기 우울증을 경험하는 대상체는 PND를 경험할 위험이 높다.
비정형 우울증(AD)은 기분 반응성(예를 들어, 역설적 무긴장증) 및 긍정성, 상당한 체중 증가, 또는 식욕 증가를 특징으로 한다. AD를 앓고 있는 환자들은 과도한 수면 또는 졸음증(과수면증), 사지가 무거운 느낌, 인지된 대인 관계 거부에 대한 과민성의 결과로 인한 유의한 사회적 장애를 가질 수 있다.
멜랑콜리아형 우울증은 대부분의 또는 모든 활동에서 즐거움 상실(무쾌감증), 즐거운 자극에 반응하지 못함, 슬픔 또는 상실보다 더 두드러진 우울한 기분, 과도한 체중 감소, 또는 과도한 죄책감을 특징으로 한다.
정신병성 주요 우울증(PMD) 또는 정신병성 우울증은 개체가 망상 및 환각과 같은 정신병적 증상을 경험하는, 특히 멜랑콜리아형 성질의 주요 우울 에피소드를 지칭한다.
긴장성 우울증은 운동 거동의 장애 및 기타 증상을 수반하는 주요 우울증을 지칭한다. 개체는 말을 못하고 멍해지며, 움직이지 않거나, 맹목적이거나 기이한 움직임을 보일 수 있다.
계절성 정동 장애(SAD)는 계절성 우울증의 유형을 지칭하며, 개체는 가을 또는 겨울에 나타나는 우울 에피소드의 계절성 패턴을 갖는다.
기분저하증(dysthymia)은 동일한 신체적 및 인지적 문제가 명백한 단극성 우울증과 관련된 병태를 지칭한다. 이들은 그다지 중증운 아니며 오래 (예를 들어, 적어도 2년) 지속되는 경향이 있다.
이중 우울증은 적어도 2년 동안 지속되고 주요 우울증이 복합적으로 나타나는 상당히 우울한 기분(기분저하증)을 지칭한다.
우울성 인격 장애(DPD)는 우울증의 특징을 갖는 인격 장애를 지칭한다.
재발성 단기 우울증(RBD)은 개인이 약 한 달에 한 번 우울증 에피소드를 겪는 병태를 지칭하며, 각각의 에피소드는 2주 이하, 일반적으로 2~3일 미만 동안 지속된다.
경미한 우울 장애 또는 경미한 우울증은 적어도 2개의 증상이 2주 동안 존재하는 우울증을 지칭한다.
양극성 장애 또는 조울 장애는 감정적 고조(조증 또는 경조증) 및 저조(우울증)를 포함하는 극도의 기분 변화를 유발한다. 조증 기간 동안, 개체는 비정상적인 행복, 에너지, 또는 짜증을 느끼거나 그런것처럼 행동할 수 있다. 이들은 종종 별 생각없이 결정을 내리고 결과에는 별로 신경 쓰지 않는다. 일반적으로 수면 욕구가 줄어든다. 우울증 기간 동안 눈물이 많이지고, 타인과 눈을 잘 마주치지 않으며, 삶에 대한 부정적인 관점이 있을 수 있다. 이 장애를 가진 사람들 사이에서 자살 위험은 20년 동안 6%를 초과하는 수준으로 높은 반면, 자해는 30~40%에서 발생한다. 불안 장애 및 물질 사용 장애와 같은 다른 정신 건강 문제는 일반적으로 양극성 장애와 관련이 있다.
만성 질환에 의한 우울증은 암 또는 만성 통증, 화학요법, 만성 스트레스와 같은 만성 질환에 의한 우울증을 지칭한다.
치료-저항성 우울증은 개체가 우울증에 대해 치료된 적이 있지만 증상이 개선되지 않는 병태를 지칭한다. 예를 들어, 항우울제 또는 심리 상담(심리치료)은 치료 저항성 우울증을 가진 사람의 우울증 증상을 완화시키지 않는다. 일부 경우에, 치료 저항성 우울증을 가진 개체의 증상이 개선되기도 하지만, 원래대로 돌아간다. 불응성 우울증은 삼환계 항우울제, MAOI, SSRI, 및 이중 및 삼중 흡수 억제제 및/또는 항불안제, 및 비-약리학적 치료(예를 들어, 심리치료, 전기경련 요법, 미주 신경 자극 및/또는 경두개 자기 자극)를 포함하는, 표준 약리학적 치료에 내성이 있는 우울증을 앓고 있는 환자에서 발생한다.
수술 후 우울증은 수술 절차에 따른 (예를 들어, 죽음을 직면해야 한다는 결과로서의) 우울감을 지칭한다. 예를 들어, 개체들은 슬픔과 공허함을 지속적으로 느낄 수 있고, 평소에 즐기던 취미와 활동에 대한 즐거움이나 흥미를 상실하거나, 하찮다는 생각 또는 절망감을 지속적으로 느낄 수 있다.
여성 건강의 병태 또는 장애와 연관된 기분 장애는 여성 건강의 병태 또는 장애(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은)와 연관된(예를 들어, 그로부터 기인하는) 기분 장애(예를 들어, 우울증)를 지칭한다.
자살경향성, 자살 사고, 및 자살 행동은 자살을 저지르는 개체의 경향을 지칭한다. 자살 사고는 자살에 대해 생각하거나 비정상적으로 사로잡히는 것에 관한 것이다. 자살 사고의 범위는, 예를 들어 찰나적인 생각 내지 광범위한 생각, 상세한 계획, 역할극, 및/또는 자살 미수까지 매우 다양하다. 증상으로는 자살에 대해 언급하기, 자살 수단 얻기, 사회적 접촉 중단하기, 죽음에 사로잡히는 것, 상황에 갇힌 느낌 또는 절망감, 알코올이나 약물의 사용 증가, 위험한 행동 또는 자해하기, 및 다시는 보지 않을 것처럼 사람들에게 작별 인사하기 등이 있다.
우울증의 증상에는 지속적인 불안이나 슬픈 감정, 무력감, 절망감, 비관주의, 무가치함, 기운 없음, 안절부절, 수면 장애, 불면증, 성마름, 피로, 운동 장애, 즐거운 활동이나 취미에 대한 흥미 상실, 집중력 상실, 기운 상실, 낮은 자존감, 긍정적인 생각이나 계획의 부재, 과도한 수면, 과식, 식욕 상실, 불면증, 자해, 자살 시도 등이 있다. 증상의 존재, 중증도, 빈도, 및 지속 기간은 사례마다 다를 수 있다. 우울증의 증상 및 그 완화는 의사 또는 심리학자에 의해 (예를 들어, 정신 상태 검사에 의해) 확인될 수 있다.
일부 구현예에서, 기분 장애는 우울증, 주요 우울 장애, 양극성 장애, 기분저하 장애, 불안 장애, 스트레스, 외상후 스트레스 장애, 양극성 장애, 및 강박 장애로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 기분 장애는 주요 우울 장애이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 알려진 우울증 척도, 예를 들어, 해밀턴 우울증(HAM-D) 척도, 전반적 임상 인상-개선 척도(CGI), 및 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도(MADRS)로 대상체를 모니터링하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 대상체가 나타내는 해밀턴 우울증(Hamilton Depression, HAM-D) 총 점수의 감소에 의해 결정될 수 있다. 치료 효과는 특정 치료 기간에 걸쳐 평가될 수 있다. 예를 들어, 치료 효과는 본원에 기술된 조성물을 투여한 후 (예를 들어, 투여 후 12, 24, 또는 48시간차; 또는 24, 48, 72, 또는 96시간차 또는 그 이상; 또는 1일, 2일, 14일, 21일, 또는 28일차; 또는 1주, 2주, 3주, 또는 4주차; 또는 1개월, 2개월, 6개월, 또는 10개월차; 또는 1년, 2년차에, 또는 평생 동안) HAM-D 총 점수의 베이스라인 대비 감소에 의해 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 경증 우울 장애, 예를 들어, 경증 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 중등도 우울 장애, 예를 들어, 중등도 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 중증 우울 장애, 예를 들어, 중증 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 심각한 중증 우울 장애, 예를 들어, 심각한 중증 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체의 베이스라인 HAM-D 총 점수는 (즉, 본원에 기술된 조성물로 치료하기 전에) 적어도 24이다. 일부 구현예에서, 대상체의 베이스라인 HAM-D 총 점수는 적어도 18이다. 일부 구현예에서, 대상체의 베이스라인 HAM-D 총 점수는 적어도 14 내지 18이다. 일부 구현예에서, 대상체의 베이스라인 HAM-D 총 점수는 적어도 19 내지 22이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물로 치료하기 전에 대상체의 HAM-D 총 점수는 23 이상이다. 일부 구현예에서, 베이스라인 점수는 적어도 10, 15, 또는 20이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물로 치료한 후 대상체의 HAM-D 총 점수는 약 0 내지 10(예를 들어, 10 미만; 0 내지 10, 0 내지 6, 0 내지 4, 0 내지 3, 0 내지 2, 또는 1.8)이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물로 치료한 후 HAM-D 총 점수는 10미만, 7, 5, 또는 3이다. 일부 실시예에서, HAM-D 총 점수는 약 20 내지 30(예를 들어, 22 내지 28, 23 내지 27, 24 내지 27, 25 내지 27, 26 내지 27)의 베이스라인 점수에서 본원에 기술된 조성물로 치료한 후 약 약 0 내지 10(예를 들어, 10 미만; 0 내지 10, 0 내지 6, 0 내지 4, 0 내지 3, 0 내지 2, 또는 1.8)의 HAM-D 총 점수까지 감소한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물로 치료한 후 베이스라인 HAM-D 총 점수 대비 베이스라인 HAM-D 총 점수의 감소는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 25, 40, 또는 50이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물로 치료한 후 베이스라인 HAM-D 총 점수 대비 베이스라인 HAM-D 총 점수의 감소 백분율은 적어도 50%(예를 들어, 60%, 70%, 80%, 또는 90%)이다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 베이스라인 HAM-D 총 점수에 대비 본원에 기술된 조성물로 치료한 후 HAM-D 총 점수의 감소로서 측정된다.
일부 구현예에서, 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 (예를 들어, 14, 10, 4, 3, 2, 또는 1일 이내, 또는 24, 20, 16, 12, 10, 또는 8시간 이내에 HAM-D 점수의 감소에 의해 측정했을 때) 치료 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 본원에 기술된 조성물로 치료한 첫날 또는 둘째날 이내에 (예를 들어 HAM-D 총 점수의 통계적으로 유의한 감소에 의해 결정했을 때) 치료 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 본원에 기술된 조성물로 치료를 시작한 후 14일 이내에치료 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 본원에 기술된 조성물로 치료를 시작한 후 21일 이내에 (예를 들어 HAM-D 총 점수의 통계적으로 유의한 감소에 의해 결정했을 때) 치료 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 본원에 기술된 조성물로 치료를 시작한 후 28일 이내에 (예를 들어 HAM-D 총 점수의 통계적으로 유의한 감소에 의해 결정했을 때) 치료 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 본원에 기술된 조성물로 치료한 후 HAM-D 총 점수의 베이스라인 대비 감소이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물로 치료하기 전 대상체의 HAM-D 총 점수는 적어도 24이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물로 치료하기 전 대상체의 HAM-D 총 점수는 적어도 18이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물로 치료하기 전 대상체의 HAM-D 총 점수는 14 내지 18이다. 일부 구현예에서, 베이스라인 HAM-D 총 점수 대비 본원에 기술된 조성물로 치료한 후 HAM-D 총 점수의 감소는 적어도 10이다. 일부 구현예에서, 베이스라인 HAM-D 총 점수 대비 본원에 기술된 조성물로 치료한 후 HAM-D 총 점수의 감소는 적어도 15이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물로 대상체를 치료하는 것과 연관된 HAM-D 총 점수는 6 내지 8 범위의 수 이하이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물로 대상체를 치료하는 것과 연관된 HAM-D 총 점수는 7 이하이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 (예를 들어, 전반적 임상 인상-개선 척도(CGI)의 감소로 측정했을 때) 14, 10, 4, 3, 2 또는 1일 이내, 또는 24, 20, 16, 12, 10 또는 8시간 이내에 치료 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, CNS 장애는 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애이다. 일부 구현예에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 치료 기간의 2일차 이내에 치료 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 치료 기간의 종료 후(예를 들어, 투여로부터 14일 후) CGI 점수의 베이스라인 대비 감소이다.
주요 우울 장애에 대한 치료 효과는 대상체에 의해 나타난 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale; MADRS) 점수의 감소에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, MADRS 점수는 4, 3, 2, 또는 1일 이내에 감소되거나, 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8시간 이내에 감소될 수 있다. MADRS는 정신과 의사가 기분 장애 환자를 대상으로 우울 에피소드의 중증도를 측정하기 위해 사용하는 (겉으로 드러나는 슬픔, 스스로 보고하는 슬픔, 내적 긴장감, 수면 저하, 식욕 저하, 집중의 어려움, 권태, 느낌의 상실, 비관적 사고, 및 자살 사고에 관한) 10개 문항의 진단 설문지이다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 치료 기간 종료 후(예를 들어 투여로부터 14일 후) MADRS 점수의 베이스라인 대비 감소이다.
통증
본원에 기술된 투여 형태 및 조성물은 통증의 치료에 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 통증은 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증, 통각성 통증, 중추 통증(예를 들어, 시상통), 또는 편두통이다. 일부 구현예에서, 통증은 급성 통증 또는 만성 통증을 포함한다. 일부 구현예에서, 통증은 신경병성 통증, 염증성 통증, 또는 통각성 통증을 포함한다. 일부 구현예에서, 통증은 중추 통증(예: 시상통)을 포함한다. 일부 구현예에서, 통증은 편두통을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 본원에 기술된 투여 형태 또는 조성물(예를 들어, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예: 식 (II)의 화합물)을 포함하는 투여 형태 또는 조성물)을 투여하기 전에 통증(예: 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증, 통각성 통증, 중추 통증(예: 시상통), 또는 편두통)을 갖는 대상체를 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
진전
본원에 기술된 방법은 진전을 치료하는 데 사용될 수 있으며, 예를 들어, 본원에 개시된 투여량 또는 조성물은 소뇌 진전 또는 의도 진전, 근긴장성 진전, 본태성 진전, 기립성 진전, 파킨슨 진전, 생리학적 진전, 또는 적색핵 진전을 치료하는 데 사용될 수 있다. 진전은 유전적 장애, 퇴행성 장애, 및 특발성 장애, 예컨대 윌슨병(유전적), 파킨슨병(퇴해성), 및 본태성 진전(특발성); 대사 질환; (샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth), 루시-레비(Roussy-Levy), 진성 당뇨병, 복합 국소 통증 증후군과 연관된) 말초 신경병증; 독소(니코틴, 수은, 납, 일산화탄소, 망간, 비소, 톨루엔); 약물 유도성(삼환 신경이완제, 리튬, 코카인, 알코올, 아드레날린, 기관지확장제, 테오필린, 카페인, 스테로이드, 발프로에이트, 아미오다론, 갑상선 호르몬, 빈크리스틴); 및 심인성 장애를 포함한다. 임상적 진전(clinical tremor)은 신경병성 진전일 수 있고, 생리적 진전, 강화된 생리적 진전, 본태성 진전 증후군(고전적 본태성 진전 포함), 원발성 기립성 진전, 및 업무-특이적 및 지위-특이적 진전, 근긴장이상 진전, 파킨슨 진전, 소뇌 진전, 홈즈 진전(즉, 적색핵 진전), 구개 진전, 독성 또는 약물-유도성 진전, 및 심인성 진전으로 분류될 수 있다. 진전은 가족성 진전일 수 있다.
진전은 하나 이상의 신체 부위(예를 들어, 손, 팔, 눈, 얼굴, 머리, 성대 주름, 몸통, 및/또는 다리)의 불수의적, 율동적, 진동이다.
소뇌 진전 또는 기도 진전(intention tremor)은 의도적 운동 후에 발생하는 사지의 느리고 넓은 진전이다. 소뇌 진전은 소뇌 또는 경로 내 병변에 의해 야기되거나, 예를 들어 종양, 뇌졸중 또는 다른 국소성 병변 질환(예를 들어 다발성 경화증), 또는 신경퇴행성 질환에 기인하는 소뇌 또는 경로에 대한 손상에 의해 야기된다.
근긴장성 진전은 근긴장이상(dystonia)에 의해 영향을 받는 개체에서 발생하며, 근긴장이상은 지속적인 불수의근 수축이 비틀림 및 반복적인 움직임 및/또는 고통스럽고 비정상적인 자세 또는 위치를 유발하는 운동 장애이다. 근긴장성 진전은 신체의 모든 근육에 영향을 미칠 수 있다. 근긴장성 진전은 불규칙하게 발생하고, 종종 완전한 휴식 또는 특정 감각 훈련에 의해 완화될 수 있다.
본태성 진전 또는 양성 본태성 진전은 가장 흔한 유형의 진전이다. 본태성 진전은 일부에서 경미하고 비진행성일 수 있으며, 신체의 한 쪽에서 시작하지만 일반적으로는 양 쪽에 영향을 미치면서 서서히 진행될 수 있다. 손이 가장 흔히 영향을 받지만, 머리, 성대, 혀, 다리, 및 몸통도 관련될 수 있다. 진전의 빈도는 나이가 들면서 감소할 수 있지만, 중증도는 증가할 수 있다. 고조된 감정, 스트레스, 발열, 신체적 탈진, 또는 저혈당은 진전을 촉발하고/하거나 그 중증도를 증가시킬 수 있다. 증상은 일반적으로 시간이 지남에 따라 진화하고, 발병 후 가시적이면서 지속적일 수 있다.
기립성 진전은 기립 직후 다리와 몸통에서 발생하는 빠른(예: 12 Hz 초과) 율동성 근육 수축을 특징으로 한다. 허벅지와 다리에서 경련이 느껴지고, 환자는 한 곳에 서 있도록 요청받았을 때 통제할 수 없을 정도로 흔들릴 수 있다. 기립성 진전은 본태성 진전 환자에서 발생할 수 있다.
파키슨 진전은 운동을 조절하는 뇌 내 구조의 손상에 의해 야기된다. 파키슨 진전은 일반적으로 손의 "알약 굴리기(pill-rolling)" 동작으로서 알 수 있는데, 턱, 입술, 다리, 및 몸통에도 영향을 미칠 수 있다. 파킨슨 진전의 발병은 일반적으로 60세 이후에 시작된다. 움직임은 사지 한 쪽 또는 신체 한 쪽에서 시작되어, 다른 한 쪽을 포함하도록 진행될 수 있다.
적색핵 진전은 거칠고 느린 진전을 특징으로 하는데, 이는 휴식 시, 자세를 취할 때, 및 의도에 따라 존재할 수 있다. 진전은 뇌졸중과 같이 중뇌의 적색 핵에 영향을 미치는 병태와 연관이 있다.
일부 구현예에서, 진전은 본태성 진전, 파킨슨 진전, 또는 소뇌 진전으로부터 선택된다.
본태성 진전을 치료하기 위한 본원에 기술된 화합물 또는 조성물의 효능은 당업계에 알려진 방법, 예컨대 다음의 참조 문헌에 기술된 방법에 의해 측정될 수 있다: Ferreira, J.J. 등의 문헌["MDS Evidence-Based Review of Treatments for Essential Tremor," Mov. Disord. 2019 Jul; 34(7):950-958]; Elble, R. 등의 문헌["Task Force Report: Scales for Screening and Evaluating Tremor," Mov. Disord. 2013 Nov; 28(13):1793-800]; Deuschl G. 등의 문헌["Treatment of patients with essential tremor," Lancet Neurol. 2011; 10:148-61]; 및 Reich S. G. 등의 문헌["Essential Tremor," Med. Clin. N. Am. 2019; 103:351-356]. 참고 문헌의 개시 내용은 그 전체가 본원에 통합된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 베이스라인과 비교했을 때 상지 진전 점수를 적어도 25% 감소시키며, 진전 점수는 진폭으로 변환할 수 있다. 예를 들어, 소정의 구현예에서, 본원에 기술된 방법은, 예를 들어 다음 문헌에 기술된 본태성 진전 점수 평가 척도(The Essential Tremor Rating Assessment Scale (TETRAS)) 상지 점수에 의해 측정했을 때 진전 진폭을 평균 약 40% 감소시킨다: Elble, R.J.의 문헌["The Essential Tremor Rating Assessment Scale," J. Neurol. Neuromed. 2016; 1(4):34-38]. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 베이스라인과 비교했을 때 TETRAS 수행 점수를 적어도 25% 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 TETRAS 수행 점수로 측정했을 때 증상 중증도를 베이스라인 대비 적어도 평균 35% 감소시킨다.
실조증
소뇌 실조증과 척추 실조증(예: 후척수 실조증)을 모두 포함하는 실조증은 일반적으로 협동 장애 또는 상실을 포함한다. 실조증을 나타내는 환자는 자세, 균형, 및 사지 움직임에 관여하는 힘, 범위, 방향, 속도, 및 리듬을 조절하는 데 어려움이 있을 수 있다. 예를 들어, 몸통의 실조증은 자세 흔들림을 증가시키고, 지지대 위에서 무게 중심을 유지하지 못하게 할 수 있다. 실조증, 및 실조 보행 및 사지 진전의 일차 또는 이차 증상은 언저 장애, 연하 곤란, 비정상적인 환기 및 말하기, 및 불수의 안구 운동, 근긴장이상, 추체 증상 또는 추체외로 증상을 동반하여, 일상생활의 활동을 실질적으로 방해할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 실조증은 소뇌 및 신경퇴행성 장애 및 독소에 대한 만성 또는 장기 노출로 인한 질환을 포함하여, 환자의 광범위한 기저 질환 및 병태로부터 초래될 수 있다. 실조증의 증상은 다양한 질환, 장애, 및 환경 요인, 예를 들어 감염성 질환, 대사 질환, 신경퇴행성 질환, 유전 질환, 혈관 질환, 신생물 질환, 탈수초성 질환, 신경근 질환, 및 독소(약물 및 알코올 포함)에 대한 장기 또는 만성 노출로 인한 질환으로부터 기인할 수 있고; 일 구현예에서, 예를 들어, 실조증은 대사 질환, 신경퇴행성 질환, 혈관 질환, 신경근 질환, 또는 독소에 대한 장기 노출 또는 만성 노출로 인한 질환의 결과이다. 본원에 기술된 방법에 따라 치료될 수 있는 실조증 증후군을 야기할 수 있는 질환, 장애, 증후군, 및 병태는 특히 다음을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다: 근위축성 측삭 경화증, 양성 발작성 체위성 현기증, 1형 소뇌 실조증 (상염색체 열성), 소뇌 실조증 (상염색체 열성), 소뇌 실조증 (순수 우성), 소뇌 피질 위축, 소뇌 변성 (아급성), 소뇌 기능 장애, 소뇌 형성 부전, 소뇌 형성 부전 (내막 경화증), 소뇌 형성 부전 (벽판망막 변성), 소뇌실질 상염색체 열성 장애 3형, 소뇌실질 장애 5형, 소뇌 무형성 (수두증), 대뇌 아밀로이드 혈관병증 (가족성), 뇌성 마비, 탈수초 장애, 등 기둥 병태, 자율신경 실조증, 평형이상 증후군, 감각장애, 내분비 질환, 독소(예: 알코올, 약물, 항간질제, 신경이완제)에 대한 만성 노출로 인한 질환, 취약 X/진전 실조 증후군, 프리드라이히 실조증, 전두엽 기능 장애, 유전 질환, 중추 신경계의 육아종성 혈관염, 할러보덴-스파츠병, 유전성 운동 및 감각 신경병증, 수두증(예: 저압 또는 정상 압력), 긴장감퇴, 선천성 안진, 실조증 및 비정상적인 청각 뇌간 반응, 영아 발병 척수소뇌 실조증, 마차도-요셉병, 메니에르병, 대사 장애, 밀러 피셔 증후군, 미나마타병, 다발성 경화증, 근이영양증, 간대성 근실조증, 신경 퇴행성 질환, 올리보폰토소뇌 위축증, 신생물딸림 장애, 파킨슨증(비정형), 비골 근위축증, 페닐로인 독성, 망막색소변성증을 동반한 후방주위 운동실조, 소아마비 후 증후군, 심각한 뇌손상 (예: 두부 손상, 뇌 수술, 다발성 경화증 또는 뇌성 마비, 만성 알코올/약물 남용, 독소에 대한 만성 노출, 바이러스 감염, 또는 뇌종양), 강직성 편마비, 강직성 하반신마비 23, 강직성 하반신 마비, 녹내장, 성조숙증, SPG, 척수소뇌 실조증, 척수소뇌 실조증(근위축-난청), 척수소뇌 실조증(이형성), 척수소뇌 실조증 11,척수소뇌 실조증 17, 척수소뇌 실조증 20, 척수소뇌 실조증 25, 척수소뇌 실조증 29, 척수소뇌 실조증 42, 척수소뇌 실조증 3 ,척수소뇌 실조증 (상염색체 열성 1), 척수소뇌 실조증 (상염색체 열성 3), 척수소뇌 실조증 (상염색체 열성 4), 척수소뇌 실조증 (상염색체 열성 5), 척수소뇌 실조증 (상염색체 열성, 축삭 신경병증 동반), 척수소뇌 실조증 (마차도-요셉 II형), 척수소뇌 실조증(X-연관, 2), 척수소뇌 실조증(X-연관, 3), 척수소뇌 실조증 (X-연관, 4), 척수소뇌 변성 (책형), 뇌졸중 (예: 급성 또는 출혈성), 척추 동맥 절개, 척추 기저 부전, 및 비타민 결핍으로 인한 질환. 일 구현예에서, 실조증은 척수소뇌 실조증, 프리드리히 실조증, 및 취약 X/진전 실조 증후군으로부터 선택된 질환의 결과이다. 또 다른 특정 구현예에서, 실조증은 척수소뇌 실조증 또는 취약 X/진전 실조 증후군의 결과이다.
이명
이명의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 개시된 것과 같은 투여 형태 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 이명은, 외부 소리가 없을 때 이명에 걸린 사람들이 한쪽 또는 양쪽 귀에서 또는 머리에서 소리를 인지하는 병태이다. 종종 귀에서 나는 "벨소리"로서 지칭되는 이명은 간헐적으로 또는 일관되게 발생할 수 있으며, 인지되는 정도는 낮음에서 통증을 느낄정도로 높음까지 다양하다. 그러나, 이명의 인지된 정도는 환자마다 다를 수 있으며, 예를 들어 미명의 객관적인 측정치가 한 환자에서 고통스럽게 인지될 수 있지만, 다른 환자에서는 동일한 정도가 미미하게 인지될 수 있다.
수면 장애
수면 장애(예: 발작수면)를 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 개시된 투여량 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 수면 장애는 과잉수면의 중추 장애, 발작수면 I형, 발작수면 II형, 특발성 과다수면, 클라인-레빈 증후군, 의학적 장애로 인한 과다수면, 약물 또는 물질로 인한 과다수면, 정신 장애와 관련된 과다수면, 수면 부족 증후군, 24시간 주기 리듬 수면-각성 장애, 수면-각성 단계 지연 장애, 진행된 병기의 수면-각성 장애, 불규칙한 수면-각성 리듬, 비-24시간 주기 리듬 수면-각성 장애, 교대 근무 장애, 시차 장애, 또는 달리 명시되지 않은 24시간 주기 리듬 수면-각성 장애(NOS)일 수 있다.
병용 요법
(예를 들어, T형 칼슘 이온 채널을 조절하는 데 사용하기 위한) 본원에 기술된 투여 형태 또는 조성물은 적어도 하나의 다른 제제 또는 요법과 조합하여 투여될 수 있다. 본원에 개시된 화합물이 투여될 대상체는 다른 제제 또는 요법으로 치료함으로써 이익을 얻을 수 있는 질환, 장애, 또는 병태, 또는 이의 증상을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 이들 질환 또는 병태는 간질 또는 간질 증후군(예: 결신 발작, 청소년 근간대성 간질, 또는 유전적 간질) 또는 진전(예: 본태성 진전)에 관한 것일 수 있다.
항간질제
항간질제는 브리바라세탐(brivaracetam), 카바마제핀(carbamazepine), 클로바잠(clobazam), 클로나제팜(clonazepam), 디아제팜(diazepam), 디발프로엑스(divalproex), 에슬리카르바제핀(eslicarbazepine), 에토숙시미드(ethosuximide), 에조가빈(ezogabine), 펠바메이트(felbamate), 가바펜틴(gabapentin), 라코사미드(lacosamide), 라모트리진(lamotrigine), 레베티라세탐(levetiracetam), 로라제팜(lorazepam), 옥스카바제핀(oxcarbezepine), 펌파넬(permpanel), 페노바비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin), 프레가발린(pregabalin), 프리미돈(primidone), 루핀아미드(rufinamide), 티아가빈(tiagabine), 토피라메이트(topiramate), 발프로산(valproic acid), 비가바트린(vigabatrin), 및 조니사미드(zonisamide)를 포함한다.
진통제
진통제는 통증을 완화하는 데 사용되는 치료제이다. 진통제의 예는 펜타닐(fentanyl) 및 모르핀(morphine)과 같은 아편제(opiates) 및 모르핀 유사 작용제(morphinomimetics); 파라세타몰(paracetamol); NSAID 및 COX-2 억제제를 포함한다. T형 칼슘 채널(예: Cav3.1, Cav3.2, 및 Cav3.3)의 억제를 통해 통증을 치료하는 본원에 개시된 화합물의 능력을 감안하면, 진통제와의 병용이 특히 고려된다.
진전 약물
진전 약물은 프로파놀롤(propranolol), 프리미돈(primidone), 클로나제팜(clonazepam), 디아제팜(diazepam), 로자제팜(lorazepam), 알프라졸람(alprazolam), 가바펜틴(gabapentin), 토피라메이트(topiramate), 토파맥스(topamax), 뉴론틴(neurontin), 아테놀롤(atenolol), 클로노핀(klonopin), 알프라졸람(alprazolam), 네비볼롤(nebivolol), 카비도파/레보도파(carbidopa/levodopa), 클로나제팜(clonazepam), 하이드로클로로티아지드/메토프롤롤(hydrochlorothiazide/metoprolol), 가바펜틴 엔카빌(gabapentin enacarbil), 라베탈롤(labetalol), 락툴로오스(lactulose), 라모트리진(lamotrigine), 메노프롤롤(metoprolol), 나돌롤(nadolol), 하이드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide), 및 조니사미드(zonisamide)를 포함한다.
실시예
본원에 기술된 구현예들이 보다 완전하게 이해될 수 있도록, 다음의 실시예가 제시된다. 본 출원에 기술된 합성 및 생물학적 예들은 본원에 제공된 화합물, 약제학적 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 이들의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1: X-선 분말 회절에 의한 식 (II)의 화합물의 결정도 분석
식 (II)의 화합물의 다형 스크리닝을 수행하고, 안정한 고상 형태(형태 C로 지칭됨)를 식별하였다. 형태 C의 결정도를 XRPD에 의해 분석하였다.
XRPD 분석은 Bruker D8 ADVANCE 및 다음 조건을 사용하여 수행하였다.
브래그 브렌타노 기하구조(Bragg Brentano geometry)
2θ 범위: 3° 내지 40°.
단계 크기: 0.02°.
단계 시간: 0.25초
슬릿: 0.3.
샘플 회전 속도: 15 rpm.
구리 Kα 방사선.
제로 백그라운드 실리콘 충진 샘플 홀더를 사용하였다.
식 (II)의 화합물의 형태 C의 XRPD는 도 1에 도시되어 있다. 형태 C의 XRPD 패턴의 가장 높은 10개의 피크의 위치 및 상대 강도는 표 1에 나타나 있다. 샘플은 고도로 결정질이며, 유의한 비정질성을 나타내는 임의의 베이스라인 오프셋의 증거를 나타내지 않는다.
형태 C에 대한 XRPD 피크 목록(10개의 가장 강한 반사)
피크 d 간격 (Å) °2θ 상대 강도 (%)
1 3.3 26.6 100
2 5.5 16.2 94.2
3 5.1 17.4 93.5
4 3.9 22.6 73.8
5 7.7 11.5 58.6
6 3.7 23.9 50.8
7 4.8 18.3 47.5
8 4.6 19.2 44.7
9 4.8 18.5 42.4
10 4.4 20.0 41.1
형태 C의 제조
식 (I)의 화합물의 유리 염기 용액을 1시간에 걸쳐 0℃ 내지 10℃로 냉각시켰다. 아세트산 에틸/HCl(10~12%, 53.5 L, 아세트산 에틸 및 무수 HCl 가스로부터 직접 제조함)을 0℃ 내지 10℃의 온도를 유지하면서 30분에 걸쳐 배치에 서서히 첨가하였다. 배치를 1.25시간에 걸쳐 25℃ 내지 30℃로 가온하고, 이 온도에서 4시간 동안 유지하였다. 진공(600~700 mmHg)을 인가하고, 배치를 6.25시간 동안 33℃ 미만에서 증류하였는데, 이 시점에 증류액의 부피는 115 L였다. 배치를 25℃ 내지 30℃로 냉각시키고 디이소프로필 에테르(53.5 L, 5부피)를 첨가하였다. 배치를 25℃ 내지 30℃로 유지한 상태로 2시간 동안 교반한 다음, 질소 대기 하에 Nutsche 필터 NF202를 통해 여과하고 30분 동안 흡수 건조시켰다. 케이크를 슬러리화하고/디이소프로필 에테르(10.7 L, 1부피)로 2회 세척하고 30분 내지 1시간 동안 흡수 건조시켰다. 케이크의 수분 함량이 2.0 wt% 이하가 될 때까지, 이 물질을 진공 하에(600~650 mmHg) 65℃ 내지 70℃에서 VD201 진공 건조기에서 12시간 동안 건조시켜 식 (II)의 화합물의 형태 C를 수득하였다(10.01 kg, 90% 수율, KF에 의한 수분 0.45%).
다형성 스크리닝을 통해 또 다른 안정한 고상 형태를 식별하였다(형태 B로서 지칭됨). 형태 B의 결정도를 XRPD에 의해 분석하였다.
XRPD 분석은 Bruker D8 ADVANCE를 사용하고 형태 C에 대해 전술한 것과 동일한 조건을 사용하여 수행하였다.
식 (II)의 화합물의 형태 B에 대한 XRPD는 도 7에 도시되어 있다. 형태 B의 XRPD 패턴의 가장 높은 10개의 피크의 위치 및 상대 강도는 표 2에 나타나 있다. 샘플은 고도로 결정질이며, 유의한 비정질성을 나타내는 임의의 베이스라인 오프셋의 증거를 나타내지 않는다.
형태 B에 대한 XRPD 피크 목록(10개의 가장 강한 반사)
피크 d 간격 (Å) °2θ 상대 강도 (%)
1 4.1 21.9 100
2 4.8 18.5 61.5
3 5.0 17.8 53.5
4 8.6 10.2 49
5 4.3 20.5 46.1
6 3.5 25.2 44.1
7 5.3 16.9 37.7
8 3.7 24.2 36.5
9 3.1 28.6 33.9
10 4.2 21.2 32.4
형태 B의 제조
형태 B의 XRPD를 나타내는 물질은 조절식 용매 증발에 의해 아세트산 에틸로부터 제조하였다. 약 200 mg의 식 (II)의 화합물을 30 내지 50 mL 유리 바이알/비이커에 넣었다. 20 mL의 아세트산 에틸을 첨가하고, 맑은 용액이 수득될 때까지 샘플을 대략 1분 동안 와동 혼합/초음파처리하였다. 용액을 주사기 필터(Millipore의 Durapore PVDF 0.22 μm 원심분리 필터)를 통해 여과하여 투입된 고형 상태의 잠재적 시드를 제거하였다. 그런 다음, 용액을 주변 조건의 개방된 환경에서 48시간 교반하였다.
실시예 2: 식 (II)의 화합물의 형태 C 및 패턴 B의 열 특성
식 (II)의 화합물의 형태 C를 DSC, TGA, 및 HSM에 의해 추가로 분석하였다. 형태 C의 화합물은 높은 융점을 가지며, 180℃ 미만에서는 어떠한 물리적 또는 화학적 변화도 겪지 않는다.
DSC
식 (II)의 화합물의 형태 C의 DSC를 Perkin Elmer Diamond DSC 및 다음 조건을 사용하여 분석하였다.
질소 퍼징 가스 하의 알루미늄 팬.
샘플 크기: 1 내지 5 mg.
온도 범위: 25℃ 내지 250℃
가열 속도: 2℃/분, 5℃/분, 10℃/분
식 (II)의 화합물의 형태 C에 대한 DSC 써모그램은 도 2에 도시되어 있다. 수득된 데이터는 표 3에 요약되어 있다. 수득된 써모그램은, 형태 C의 용융으로 인해 226.6℃에서 용융이 개시되는 하나의 급격한 흡열 거동을 보여준다.
식 (II)의 화합물의 형태 C에 대해 수득된 DSC 데이터
파라미터 이벤트 1 (흡열)
개시 온도 (℃) 226.6
피크 온도 (℃) 230.9
ΔH (J/g) 101.8
TGA
형태 C의 TGA 분석은 Perkin Elmer Pyris 1 및 다음 조건을 사용하여 수행하였다:
질소 퍼징 가스 하의 백금 팬.
샘플 크기: 2 내지 4 mg.
온도 범위: 주위 온도 내지 300℃
가열 속도: 10℃/분
TGA 써모그램(도 3)은 주위 온도에서 150℃까지 가열했을 때 대략 0.8% w/w의 중량이 손실되었음을 나타내며, 이는 식 (II)의 화합물의 형태 C가 수화물 또는 용매화물이 아님을 나타낸다(일수화물에 대한 이론적 중량 손실은 4.1% w/w임).
식 (II)의 화합물의 형태 C에 대해 수득된 TGA 데이터
이벤트 중량 손실
1 0.8% w/w (주변온도 내지 150℃)
2 20.0% w/w (175℃ 내지 300℃)
HSM
식 (II)의 화합물의 형태 C에 대한 HSM을 10℃/분 또는 20℃/분의 가열 속도로 주변 온도에서 300℃(샘플 평형 없음)까지 수행하였다. 도 4는 식 (II)의 화합물의 형태 C에 대한 HSM 현미경 사진을 보여준다. 실험을 통해 물질이 최대 약 180℃까지 변하지 않았음을 확인하였다. 물질은 대략 201℃에서 용융되기 시작하여, 대략 215℃에서 마지막 입자까지 완전히 용융되었다. 개시 온도가 227℃인 도 2의 DSC 써모그램에서 보이는 흡열 이벤트는 용융에 상응한다.
식 (II)의 화합물의 형태 B를 DSC, TGA, 및 HSM에 의해 추가로 분석하였다. 가열 속도가 10℃/분일 때 형태 B 물질에 대한 DSC 써모그램은 도 8a에 도시되어 있고, 가열 속도가 2℃/분일 때 형태 B에 대한 DSC 써모그램은 도 8b에 도시되어 있다. 수득된 데이터는 아래 표 5에 요약되어 있다. 가열 속도가 10℃/분일 때 DSC 써모그램은 3개의 흡열 이벤트를 나타냈다. 개시 온도가 약 98℃인 제1 흡열 이벤트를 TGA 실험(75℃ 내지 125℃에서 보이는 중량 손실 이벤트에 할당할 수 있는데, 이는 수분 또는 용매 손실로 인한 것일 수 있다. 2℃/분의 더 느린 가열 속도를 사용하여 더 높은 온도에서 관찰된 열 이벤트를 조사하였다. 가열 속도가 2℃/분일 때 기록된 DSC 써모그램은 4개의 주요 이벤트, 즉 3개의 흡열 이벤트 및 1개의 발열 이벤트를 보여준다. 제1 흡열 이벤트(개시 온도 84℃/는 수분 또는 용매 손실로 인한 것일 수 있다. 제2 이벤트(개시 온도 129℃는 화합물의 탈수된 형태 또는 탈용매화된 형태의 용융으로 인한 것일 수 있다. 이러한 용융에 이어서 발열 이벤트(개시 온도 169℃가 관찰되었는데, 이는 HSM에서 나타난 결정화에 상응한다(형태 B 물질을 수득할 수 있음). HSM에 의하면 마지막 흡열 이벤트(개시 온도 224℃는 용융인 것으로 나타났는데, 이는 형태 C 물질의 용융에 상응한다.
식 (II)의 화합물의 형태 B에 대해 수득된 DSC 데이터
10℃/분 가열 속도
파라미터 이벤트 1 (흡열) 이벤트 2 (흡열) 이벤트 3 (흡열)
시작 온도 (℃) 97.9 131.6 223.7
피크 온도 (℃) 117.1 139.9 226.6
ΔH (J/g) 111.3 14.0 2.3
2℃/분 가열 속도
파라미터 이벤트 1 (흡열) 이벤트 2 (흡열) 이벤트 3 (발열)
시작 온도 (℃) 83.8 128.9 168.9
피크 온도 (℃) 99.1 133.9 184.6
ΔH (J/g) 134.0 37.5 -43.2
형태 B 물질에 대한 TGA 써모그램은 도 9에 도시되어 있다. 수득된 데이터는 표 6에 요약되어 있다. TGA 써모그램은 75℃ 내지 125℃의 온도 범위에 걸쳐 대략 4.0% w/w의 수화물의 전형적인 단계적 중량 손실을 보여준다. 일수화물에 대한 이론적 중량은 4.1%이고, 이는 형태 B가 수화물일 수 있음을 나타낸다. 용매화물일 가능성은 없는데, 이는 패턴 B가 상이한 용매로부터 유래하고 상이한 용매화물은 동일한 회절 패턴을 생성하지 않을 것이기 때문이다. 이러한 중량 손실 이벤트는 형태 B에 대한 DSC 써모그램에서 관찰된 제1 흡열에 상응한다. 195℃ 내지 300℃의 온도 범위에 걸쳐 대략 17% w/w의 상당한 중량 손실이 관찰되었다. 실험 잔류물을 조사한 결과 갈색 덩어리인 것으로 나타났는데, 이는 분해가 발생했음을 나타낸다. 핫 스테이지 검경을 통해 약 200℃에서 용융에 이어서 분해를 확인하였다.
식 (II)의 화합물의 형태 B에 대해 수득된 TGA 데이터
이벤트 중량 손실
1 4.0% w/w(75℃ 내지 125℃)
2 17.4% w/w (195℃ 내지 300℃)
형태 B 물질에 대한 HSM은 물질의 외관이 128℃의 온도까지 변하지 않음을 보여주었다. 물질은 128℃에서 용융되기 시작하였고, 최종 입자의 용융은 대략 135℃의 온도에서 완료되었다(도 10 참조). 이는 DSC에서 관찰된, 개시 온도가 227℃인 이벤트가 용융으로 인한 것임을 확인시켜 준다. 용융물로부터의 재결정화는 161℃ 내지 175℃에서 관찰되었지만, 189℃ 내지 195℃에서 용융물의 색상 변화가 재결정화된 고형분의 용융과 동시에 관찰되었다. DSC와 비교했을 때, 화합물의 분해는 HSM 동안 다르게 발생할 수 있다. HSM은 주변 대기 하에 수행되고; DSC는 질소의 불활성 대기 하에 수행된다. 따라서, DSC 동안 발생하지 않을 산화 프로세스가 HSM 동안 발생할 수 있다.
실시예 3: 식 (II)의 화합물의 변형 방출형 정제 제형
제형
즉시 방출형("IR") 캡슐의 1회 투여량, 증량 투여량 제1상 연구에서, CNS 관련 이벤트 및 정신과 관련 이상반응이 가장 흔히 보고된 이상반응이었고, 일반적으로는 최대 혈장 농도(Tmax) 무렵에 발생하였다. 동일한 연구 내의 후속 코호트에서, 2시간 간격으로 10 mg 씩 40 mg의 IR 캡슐을 투여한 결과 평균 Cmax 값은 식 (II)의 화합물 40 mg을 1회 경구 투여한 후 관찰된 값의 약 50%만큼 감소하였고, 경증의 두통 및 경증의 졸림이 분할 투여 후 보고된 유일한 이상반응이었다. 이러한 결과를 고려하여, 전체 AUC를 유지하면서 주어진 투여량의 Cmax를 감소시키기 위한 시도로 식 (II)의 화합물의 변형 방출형("MR") 정제 제형을 개발하였다.
식 (II)의 화합물의 즉시 방출형 캡슐의 조성이 하기 표 7에 제공되어 있다.
즉시 방출형 캡슐용 식 (II)의 화합물의 제형
성분 제형
식 (II)의 화합물 (HCl 염, 형태 C) 20.00 mg
하이프로멜로오스 5.50 mg
미결정 셀룰로오스 41.35 mg
만니톨 39.30 mg
크로스카멜로오스 나트륨 2.75 mg
스테아린산 마그네슘 1.10 mg
#4 크기의 불투명한 백색 경질 젤라틴 캡슐 1개
총 중량 110 mg
상이한 방출 속도 프로파일을 갖는 식 (II)의 화합물(형태 C)의 다음 3가지 초기 정제 제형을 제조하였다: (1) 제형 1(대상체에게 투여된 후 2시간 이내에 식 (I)의 화합물의 약 80%가 방출되는 제형), (2) 제형 2(식 (I)의 화합물의 약 80%가 5시간 이내에 방출되는 제형), 및 (3) 제형 3(식 (I)의 화합물의 약 80%가 7시간 이내에 방출되는 제형). 제형 1~3의 조성은 표 8에 나타나 있다. 각각의 정제는 20 mg의 식 (II)의 화합물을 함유한다.
변형 방출형 정제용 식 (II)의 화합물의 제형
성분 제형 1
(2시간에 80%의 방출 속도) 		제형 2
(5시간에 80%의 방출 속도) 		제형 3
(7시간에 80%의 방출 속도)
식 (II)의 화합물 (형태 C) 20.00 mg 20.00 mg 20.00 mg
미결정 셀룰로오스 28.75 mg 18.75 mg 19.50 mg
만니톨 28.75 mg 18.75 mg 0 mg
하이프로멜로오스 20.00 mg 40.00 mg 58.00 mg
콜로이드성 이산화규소 1.50 mg 1.50 mg 1.50 mg
스테아린산 마그네슘 1.00 mg 1.00 mg 1.00 mg
오파드라이 화이트
03K580000		 3.00 mg 3.00 mg 3.00 mg
총 중량 103.00 mg 103.00 mg 103.00 mg
제조 프로세스
변형 방출형 정제를 제조하는 프로세스는 다음 6개의 순차적 단계를 포함한다: 1) 모든 성분(식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 식 (II)) 및 부형제)를 체로 거르는 단계, 2) 화합물을 부형제와 배합하는 단계(과립내 윤활 포함), 3) 롤러 압착 단계(밀링 포함), 4) 과립외 윤활 단계, 5) 정제 압축 단계, 및 6) 정제 코팅 단계.
실시예 4: 변형 방출형 정제의 1회 투여량 투여 후, 변형 방출형 정제에 대한 약동학 연구 및 보고된 이상반응
식 (II)의 화합물의 즉시 방출형 캡슐에서 관찰된 이상반응 중 일부를 완화시키기 위한 시도로 식 (II)의 화합물의 변형 방출형 정제를 개발하였다. 식 (II)의 화합물의 즉시 방출형 캡슐 제형 대비, 식 (II)의 화합물의 3가지 변형 방출형 정제 제형의 Cmax의 감소 및 tmax의 지연을 제1상 연구에서 공복 상태의 건강한 자원자를 대상으로 평가하였다.
제1상 연구는 무작위 배정, 개방표지, 4원 교차시험 연구였다. 적격의 대상체를 4개의 치료 순서 중 하나에 무작위 배정하고, 식 (II)의 화합물의 즉시 방출형 캡슐 제형(식 (II)의 화합물)의 1회 투여량 20 mg 및 식 (II)의 화합물의 다음 3가지 변형 방출형 정제 제형의 1회 투여량 20 mg을 공복 상태에서 투여하였다: 제형 1(2시간 이내 80% 방출 속도), 제형 2(5시간 이내 80% 방출 속도), 및 제형 3(7시간 이내 80% 방출 속도). 임상연구 치료제는 4회의 분리된 임상연구 방문 시에 투여하였으며, 각각의 방문 사이에는 최소 1주의 휴약 기간을 두었다.
도 5는 식 (II)의 화합물의 제형 1~3의 변형 방출형 정제 및 즉시 방출형 캡슐을 20 mg씩 1회 경구 투여한 후, 식 (II)의 화합물의 평균 농도-시간 프로파일을 보여준다.
공복 상태에서 20 mg의 식 (II)의 화합물을 투여한 후, 식 (I)의 화합물의 혈장 농도는, 공복 상태에서 식 (II)의 화합물의 변형 방출형 정제 제형 각각을 투여한 후 및 공복 상태에서 즉시 방출형 캡슐 제형을 투여한 후 0.75시간까지만 정량화할 수 있었다(도 5). Cmax에 도달한 후, 식 (II)의 화합물의 혈장 농도는 공복 상태에서 즉시 방출형 캡슐 및 제형 1 정제 모두를 투여한 후 이상성 방식(biphasic manner)으로 감소하였다. 혈장 농도는 Cmax에 도달한 후 평탄해졌다가, 공복 상태에서 제형 2 및 제형 3 정제를 투여한 후 단상성 방식(monophasic manner)으로 감소했다. 식 (II)의 화합물은, 즉시 방출형 캡슐 및 제형 1 정제의 투여 후 최소 36시간 동안, 및 제형 2 및 제형 3 정제의 투여 후 48시간의 샘플링 기간 동안 정량화 가능한 상태를 유지하였다.
급식 상태에서의 제형 3 정제의 혈장 농도는 Cmax에 도달한 후 이상성 방식으로 감소하였다. 식 (II)의 화합물은, 급식 상태에서 제형 3 정제를 투여한 후 48시간의 샘플링 기간 동안 정량화 가능한 상태를 유지하였다. (도 5).
표 9는 즉시 방출형 캡슐, 제형 1 정제(2시간의 방출 속도), 제형 2 정제(5시간의 방출 속도), 및 제형 3 정제(7시간의 방출 속도)에 대한 중앙값 tmax, 관찰된 기하 평균 Cmax, 관찰된 기하 평균 AUClast, 및 AUCinf를 요약한 것이다. 방출 속도가 더 긴 변형 방출형 제형은, AUClast에 의해 평가했을 때 전반적인 노출을 유지하면서, 즉시 방출형 캡슐에 비해 지연된 tmax 값과 감소된 Cmax 농도를 제공하였다. 관찰된 t1/2은 대략 8 내지 10시간으로 모든 제형에 대해 유사하였다. 흡수율이 t1/2에 영향을 미쳤음을 시사하는 증거는 없었다. AUClast와 연관된 대상체 내 변동성은 3가지 변형 방출형 정제 제형 간에 유사하였다.
20 mg의 변형 방출형 정제 및 즉시 방출형 캡슐을 1회 경구 투여한 후 식 (II)의 화합물의 약동학적 파라미터의 기하 평균 값(CV(%) 기하 평균) (임상연구 제1상)
파라미터 변형 방출형 정제 제형 즉시 방출형 캡슐[식전]
(N=18)
제형 1 [식전]
(N=18)		 제형 2 [식전]
(N=18)		 제형 3 [식전]
(N=18)
tlag (시간)1 0.250 (0.00~0.52) 0.250 (0.25~0.50) 0.250 (0.25~0.50) 0.250 (0.00~0.50)
tmax (시간)1 3.000 (1.50~5.00) 4.000 (1.50~5.00) 4.000 (2.50~24.00) 1.250 (0.50~3.15)
Cmax (ng/mL) 95.1 (25.4) 56.4 (27.6) 44.5 (35.9) 127 (26.5)
AUClast (ng*h/mL) 1020 (31.4) 1010 (29.4) 910 (29.9) 1040 (24.0)
AUCinf (ng*h/mL) 1050 (32.1) 1050 (31.2) 961 (35.1) 1060 (24.9)
AUCextrap (%) 1.91 (64.1) 4.18 (42.7) 5.71 (57.5) 1.81 (51.1)
t½ (시간) 8.146 (18.5) 9.349 (13.2) 10.059 (15.2) 7.948 (17.7)
Cl/F (mL/시간) 319 (32.1) 317 (31.2) 347 (35.1) 315 (24.9)
Vz/F (mL) 225 (25.3) 256 (25.8) 302 (29.1) 217 (16.2)

약어: AUCextrap, 정량 가능한 마지막 혈장 농도를 초과하여 외삽된 면적의 백분율; AUCinf, 투여 시점에서 무한대까지 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적; AUClast, 투여 시점부터 마지막 측정 가능한 농도까지 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적; Cmax, 최대 (피크) 혈장 약물 농도; Cl/F, 경구 투여 후 겉보기 혈장 소실율; CV(%), 백분율로 표현된 변동 계수; t1/2, 최종 제거 반감기; MR-변형 방출형, tlag, 측정 가능한(0이 아님) 제1 농도 이전 시간; tmax, 최대 (피크) 혈장 약물 농도에 도달하는 시간; Vz/F, 경구 투여 후 겉보기 분포 부피. 1중앙값 (범위).
공복 상태에서 20 mg의 3가지 변형 방출형 정제 제형(제형 1~3) 또는 IR 캡슐(실시예 4 참조)을 1회 경구 투여한 18명의 대상체 중 17명의 대상체(94.4%)가 이들 제형 중 어느 하나를 투여한 후 적어도 하나의 이상반응을 경험하였다(아래 표 10 참조). 적어도 1건의 약물 관련 이상반응이 대상체 18명 중 15명(83.3%)에게서 보고되었다. 중증 이상 반응 또는 중대한 이상반응은 보고되지 않았으며, 이상반응으로 인해 시험약 치료를 중단한 대상체는 없었다.
MR 정제에 대한 식 (I)의 화합물의 Cmax 노출이 IR 캡슐에 비해 더 낮을 것이라는 예상과 일관되게, 적어도 하나의 이상반응을 경험한 대상체의 백분율 및 적어도 하나의 약물 관련 이상반응을 경험한 대상체의 백분율은 IR 캡슐을 투여한 후보다 MR 정제를 각각 투여한 후 더 낮았다(표 10). MR 정제 가운데, 임의의 이상반응을 경험한 대상체의 백분율 및 임의의 약물 관련 이상반응을 경험한 대상체의 백분율은 제형 3에서 가장 낮았다: 제형 3 정제 투여 후 대상체의 33.3%, 제형 2 정제 투여 후 대상체의 44.4%, 제형 1 정제 투여 후 61.1%, 및 IR 캡슐 투여 후 대상체의 72.2%에서 적어도 1건의 이상반응이 보고되었다. 제형 3 정제 투여 후 대상체의 16.7%, 제형 2 정제 투여 후 대상체의 44.4%, 제형 1 정제 투여 후 44.4%, 및 IR 캡슐 투여 후 대상체의 72.2%에서 적어도 1건의 약물 관련 이상반응이 보고되었다.
임의의 이상반응 및 임의의 약물 관련 이상반응을 경험한 대상체의 백분율 증가는 농도 의존적이었고, 일반적으로 다음 Cmax 순으로 상관이 있었다(제형 3 < 제형 2 < 제형 1< IR 캡슐).
공복 상태에서 20 mg의 정제(제형 1~3) 및 즉시 방출형 캡슐을 1회 투여한 후 치료 유발 이상반응의 전체 요약(안전성 모집단)
아래에 해당하는 대상체의 수(%) MR 정제 제형 IR 캡슐
(N=18) 		모든 제형 (N=18)
제형 1
(N=18) 		제형 2
(N=18) 		제형 3
(N=18)
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
적어도 1건의 TEAE 11 (61 1) 8 (44 4) 6 (33 3) 13 (72 2) 17 (94.4)
적어도 1건의 약물 관련 TEAE1 8 (44 4) 8 (44 4) 3 (16.7) 13 (72.2) 15 (83.3)
적어도 1건의 중증 TEAE 0 0 0 0 0
적어도 1건의 SAE 0 0 0 0 0
연구 약물의 중단을 초래한 적어도 1건의 TEAE 0 0 0 0 0

약어: IR = 즉시 방출형, MR = 변형 방출형, SAE = 중대한 이상반응, TEAE 치료 유발 이상반응
1 약물 관련 이상반응은 연구원이 시험 약물과의 관계를 가능성 있음, 개연성 있음, 또는 확실함으로 평가한 이상반응이다.
실시예 5: 변형 방출형 정제의 1회 투여량 및 다회 증량 투여량의 약동학 연구
본 실시예는 건강한 참여자들을 대상으로 한, 20 mg 정제(제형 3)의 1회, 증량(파트 A: 20, 40, 및 60 mg) 투여량 및 다회, 증량(파트 B: 8일 동안 20 및 40 mg) 투여량에 대한 안전성, 내약성, 약동학, 및 약력학(KSS, KDT, SQSQ, 및 24시간 EEG 기록 포함)을 평가하기 위한 2파트, 제1상, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이었다. 도 16에 도시된 것과 같은 본 임상시험의 결과에 기초하여, 20 mg 정제(제형 3)을 1회 경구 투여한 후, 식 (I)의 화합물에 대한 노출은 20 mg 내지 60 mg의 투여량 범위에 걸쳐 투여량에 따라 증가하였다. Cmax 및 AUC의 변동성은 20 mg 정제 제형(제형 3)을 1회 경구 투여한 후 투여량이 증가함에 따라 증가하였다(도 16).
본 연구에서, 20 및 40 mg을 1회 및 다회(8일 동안 매일) 투여했을 때 내약성이 양호하였다. 20 및 40 mg 용량에 대한 이상반응은 일시적이었고, 위약과 유사한 비율로 발생했다. 다음의 TEAE가 관찰되었으며, 이들 모두는 경증 내지 중등도였다:
40 mg 투여량(n=6)의 경우, 졸음증(33.3%), 두통(33.3%), 및 어지러움(33.3%)의 신경계 TEAE가 관찰되었다. TEAE에는 피로(33.3%) 및 열성 홍조(33.3%)도 포함되었다. 다음의 이상반응도 관찰되었다: 대상체의 16.7%에서 각각 ECG 적용 부위 발진, EEG 적용 부위 피부 반응, 오심, 시야 흐림, 열 화상(우발적), 및 이상 기분.
20 mg 투여량(n=6)의 경우, 졸음(16.7%) 및 두통(33.3%), 오심(33.3%), 피로(16.7%), 구토(16.7%), 및 인후 건조(16.7%)의 신경계 장애 TEAE가 관찰되었다.
위약(n=4)의 경우, 두통(25%), 기면(25%,) 및 어지러움(25%)을 비롯하여 피로(50%) 및 오심(25%)의 신경계 TEAE가 관찰되었다.
6명의 건강한 자원자에게 60 mg을 1회 투여했을 때는 내약성이 없었다. 참가자 6명 중 5명은 오심을 느꼈고 6명 중 3명은 구토를 하였다. 20 mg 및 40 mg의 다회 투여량 군에서, 3명의 대상체가 오심을 보고하였고, 1명의 대상체도 구토를 보고하였는데; 이들 이상반응은 중증도가 경증이었고 투여 1일차에 해결되었다. 투여 1일 후 오심 또는 구토를 보고한 대상체는 없었다. 60 mg의 단일 투여량은 내약성이 양호하지 않았지만, 8일의 치료 후 40 mg군에서 관찰된 평균 피크 약물 수준(138 ng/mL)은 단일 60 mg 투여량(130 ng/mL)으로 1일차에 관찰된 것보다 더 컸다(도 16 참조). 따라서, 40 mg 투여 형태를 반복 투여했을 때의 Cmax 값은 60 mg 투여 형태를 초기 투여량으로 환자에게 투여했을 때의 견딜 수 없는 이상반응과 연관이 있었다. 그러나 40 mg 투여 형태의 반복 투여는 안전하게 견딜 수 있었다.
20 mg의 정제 제형 3을 1회 경구 투여한 후 기하 평균 값(기하 CV(%))(파트 A)



파라미터		 투여량 군
20 mg
[20 mg 제형 3정 x 1]
(N=6)		 40 mg
[20 mg 제형 3
정 x 2]
(N=6)		 60 mg
[20 mg 제형 3
정 x 3]
(N=6)
tlag (시간)1 0.250 (0.25~0.50) 0.250 (0.25~0.75) 0.250 (0.25~0.25)
tmax (시간)1 8.50 (2.0~24.0) 3.50 (3.0~5.0) 5.50 (5.0~14.0)
Cmax (ng/mL) 39.8 (13.0) 85.8 (32.0) 130 (59.3)
AUClast (ng*h/mL) 853 (16.8) 1730 (29.0) 2570 (44.6)
AUC24 (ng*h/mL) 578 (14.2) 1210 (30.5) 1910 (42.9)
AUCinf (ng*h/mL) 887 (19.3)2 1840 (30.5) 2470 (43.9)2
t½ (시간) 5.034 (104.1)2 5.282 (39.7) 3.299 (136.4)2
Cl/F (mL/분) 9.518 (28.4)2 9.334 (18.9) 10.246 (56.9)
Vz/F (L) 376 (19.3)2 363 (30.5) 405 (43.9)2

AUC24 = 투여 시점부터 투여 후 24시간까지 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적, AUCinf = 투여 시점부터 무한대까지 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적, AUClast = 투여 시점부터 측정 가능한 마지막 농도까지 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적, Cmax= 최대 (피크) 혈장 약물 농도, CL/F = 경구 투여 후 혈장으로부터 약물의 겉보기 총 제거율, CV(%) = 변동 계수 백분율, AUCextrap(%)= 시간 t에서 무한대까지 곡선 아래 총 면적의 백분율로서 추정한 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적, MR = 변형 방출형, t1/2 == 제거 반감기, tlag= 지연 시간, tmax= 최대 (피크) 혈장 약물 농도의 시간, Vz/F = 경구 투여 후 최종 단계 동안 겉보기 분포 부피. 1중앙값 (범위). 2n=5.
20 mg의 정제(제형 3)을 20 및 40 mg으로 다회 투여한 후 약동학적 특성을 표 12에 나타낸 것과 같이 투여 1일 및 8일차에 결정하였다. 본 임상시험의 결과에 기초하여, 20 mg 정제 제형을 8일 동안 매일 1회 투여한 후, 식 (II)의 화합물에 대한 노출은 20 mg 내지 40 mg의 투여량 범위에 걸쳐 투여량에 따라 증가하였다. Cmax 및 AUC의 변동성은 임상연구 투여량 범위 내에서 다소 증가하였다. 정태는 20 내지 40 mg의 투여량 범위에 걸쳐 매일 반복 투여한 지 5일차에 달성되었다. Cmax의 약 2배 증가가 8일의 투여에 걸쳐 관찰되었다.
20 mg 정제 제형(제형 3)의 1회 및 다회 경구 투여 후 혈장 약동학 파라미터의 기하 평균 값(기하 CV(%)) (파트 B)




파라미터		 투여량 군
20 mg
[20 mg 정제 x 1 (제형 3)]
(N=6)		 40 mg
[20 mg 정제 x 2 (제형 3)]
(N=6)
1일차 8일차 1일차 8일차
tlag (시간)1 0.250 (0.25~0.25) 0.00 (0.00~0.00) 0.250 (0.25~0.50) 0.00 (0.00~0.00)
tmax (시간)1 14.000 (5.00~23.92) 1.500 (1.25~3.00) 2.750 (1.50~12.00) 1.750 (1.50~5.00)
Cmax (ng/mL) 38.5 (22.6) 66.5 (25.2) 70.3 (37.9) 138 (47.1)
Cmin,ss (ng/mL) NA 34.6 (27.6) NA 55.3 (49.0)
Cavg,ss (ng/mL) NA 46.8 (27.2) NA 86.1 (46.4)
AUCτ,ss (ng*h/mL)2 689 (27.2) 1120 (27.2) 1050 (44.0) 2070 (46.4)
t½,ss (시간) NC 10.545 (16.5) NA 9.956 (14.4)
CL/F,ss (mL/분) NA 297 (27.2) NA 322 (46.4)
Vz/F,ss (L) NA 271 (21.3) NA 278 (33.2)
변동 (%) NA 67.369 (15.4) NA 94.771 (21.1)
Rac AUC NA 1.631 (25.0) NA 1.961 (22.4)
Rac Cmax NA 1.729 (20.1) NA 1.967 (22.6)
약어: AUC24 = 투여 시점에서 투여 후 24시간까지 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적, AUCτ = 투여 간격 동안 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적, Cavg = 다회 투여량 투여 중 평균 약물 농도, Cmax= 최대 (피크) 혈장 약물 농도, Cmin= 최소 혈장 약물 농도, CL/F = 경구 투여 후 혈장으로부터 약물의 겉보기 총 제거율, CV(%) = 변동 계수의 백분율, MR = 변형 방출형, NA = 해당 없음, NC = 계산되지 않음, Rac AUC = AUCτ,ss 및 AUCτ로부터 계산된 누적비, Rac Cmax= Cmax,ss로부터 계산된 축적비, ss = 항정 상태, t½ = 제거 반감기, tlag= 지연 시간, tmax= 최대 (피크) 혈장 약물 농도의 시간, Vz/F = 경구 투여 후 최종 단계 동안 겉보기 분포 부피. 1중앙값 (범위). 21일차에 AUC24로 표지됨
실시예 6: 식 (I)의 화합물의 변형 방출형 정제 제형 4 및 5
코팅된 매트릭스 변형 방출형(MR) 정제로서 공급된 제형 4 및 5는 약 80%의 원료의약품을 7시간 이내에 방출하도록 각각 설계된다. 완제의약품(제형 4 및 5)의 임상 배치에 대한 조성은 표 13에 나타나 있다. 각각의 활성 정제는 식 (I)의 화합물의 5 또는 20 mg과 동등한 원료의약품을 함유하게 되는데, 이는 약 5.475 mg 또는 21.90 mg의 식 (II)의 화합물에 각각 상응한다.
5 mg 또는 20 mg의 식 (I)의 화합물을 함유하는 변형 방출형 정제를 위한 식 (I)의 화합물의 제형
성분 제형 4 제형 5
식 (II)의 화합물 (HCl 염, 형태 C)a 5.5 mg 21.9 mg
하이프로멜로오스 58.0 mg 58.0 mg
미결정 셀룰로오스b 34.0 mg 17.6 mg
콜로이드성 이산화규소 1.5 mg 1.5 mg
스테아린산 마그네슘 1.0 mg 1.0 mg
Opadry 화이트 03K580000 3.0 mg 3.0 mg
총 중량 103 mg 103 mg
a 식 (I)의 양은 유리 염기에 맞게 조정됨
b 미결정 셀룰로오스(Avicel PH101)의 양은 식 (I)의 양에 따라 보상됨
방출을 평가하는 데 사용되는 용해 방법은 USP 장치 유형-I을 사용하는 크로모트그래프 검출 방법이다. 방출을 평가하기 위한 용해 파라미터 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 조건이 아래에 나타나 있다.
용해 파라미터
용해 배지 : 0.1 N 염산
배지 부피 : 900 mL
회전 속도 : 100 RPM
배지 온도 : 37℃ ± 0.5℃
용해 장치 : USP I형 (바스킷)
샘플링 부피 : 10 mL
보충 부피 : 10 mL
샘플링 : 10 μm 총 유동 PVDF 인라인 필터를 사용하는 수동 또는
10 μm 총 유동 PVDF 인라인 필터에 이어서 0.45 μm 나일론 필터를 사용하는 자동 샘플러
크로마토그래피 조건
컬럼 : Waters X-Bridge C18 (150 X 4.6 mm; 5 μm)
이동상-A : 25 mM 인산이수소칼륨 pH 3.0
이동상-B : 아세토니트릴
컬럼 온도 : 35℃
자동 샘플러 온도 : 주변
주입량 : 50 μL
유속 : 1.5 mL/분
검출 : 230 nm
희석제 : 용해 배지를 희석제로서 사용함
영동 시간 : 8분
바늘 세척 : 물:메탄올 (20:80% v/v)
구배 프로그램
시간(분) 이동상-A(%) 이동상-B(%)
0.00 67 33
1.50 67 33
4.00 55 45
4.10 67 33
8.00 67 33
제조 프로세스
변형 방출형 정제는 윤활제를 포함하는 부형제를 체로 거르고 배합하여 제조된다. 배합물을 롤러 압착하고 및 리본 압착물을 밀링하여 과립화한다. 과립을 윤활한 다음 정제로 압축한다. 그런 다음 정제를 필름으로 코팅한다.
방출 시험 및 안정성 시험 동안, 공정 중에 다수의 품질 속성을 모니터링한다. 여기에는 경도, 마손도, 성상, 검정, 관련 물질, 함량 균일성, 수분 함량, 및 용해가 포함된다.
추가 제형(제형 6~9)이 표 17에 제공되어 있다.
10, 15, 30, 및 40 mg의 식 (I)의 화합물을 함유하는 변형 방출형 정제에 대한 식 (I)의 화합물의 제형
성분 제형 6 제형 7 제형 8 제형 9
식 (II)의 화합물 (HCl 염, 형태 C)a 11.0 mg 16.4 mg 32.9 mg 43.8 mg
하이프로멜로오스 58.0 mg 58.0 mg 87.0 mg 116.0 mg
미결정 셀룰로오스b 28.6 mg 23.1 mg 26.4 mg 35.2 mg
콜로이드성 이산화규소 1.5 mg 1.5 mg 2.3 mg 3.0 mg
스테아린산 마그네슘 1.0 mg 1.0 mg 1.5 mg 2.0 mg
Opadry 화이트 03K580000 3.0 mg 3.0 mg 4.5 mg 6.0 mg
총 중량 103 mg 103 mg 155 mg 206 mg

a 식 (I)의 양은 유리 염기에 맞게 조정됨
b 미결정 셀룰로오스(Avicel PH101)의 양은 식 (I)의 양에 따라 보상됨
건강한 자원자들에게 5 mg의 식 (II)의 화합물(제형 4)의 1회 투여량을 투여한 후 식 (I)의 화합물의 유리 염기(즉, 식 (II)의 화합물)의 혈장 농도는, 식 (II)의 화합물의 변형 방출형 정제 제형을 투여한 후 0.50시간까지 정량화할 수 있었다. 혈장 농도는 Cmax에 도달한 후 평탄화되었다가, 제형 4의 투여 후 24시간까지 감소하였다. 유리 염기로서의 식 (I)의 화합물(즉, 식 (II)의 화합물)은 제형 4의 투여량 5 mg을 투여한 후 24시간 샘플링 기간 동안 정량화 가능한 상태로 유지되었다. 도 11은 5 mg의 정제 제형 4를 1회 경구 투여한 후 평균(±SD) 농도를 보여준다.
5 mg 정제 제형 4를 1회 경구 투여한 후 기하 평균 값(기하 CV(%))
파라미터 5 mg
[5 mg MR 제형 4 x 1정]
(N=8)
tlag (시간)1 0.500 (0.25~0.75)
tmax (시간)1 12.00 (2.0~12.0)
Cmax (ng/mL) 9.90 (23.3)
AUC24 (ng*h/mL) 179 (22.2)
AUC24 = 투여 시점에서 투여 후 24시간차까지 혈장 농도-시간 곡선의 곡선 하 면적, Cmax= 최대 (피크) 혈장 약물 농도, CV(%) = 변동 계수 백분율, MR = 변형 방출형, tlag = 지체 시간, tmax= 최대 (피크) 혈장 약물 농도의 시간. 1중앙값 (범위).
실시예 7: 제형 중 식 (II)의 화합물(형태 C)의 장기 안정성
완제의약품은 25℃/60% RH에서 최대 48개월 동안 화학적 및 물리적으로 안정하거나(표 19) 가속화된 조건(40℃/75% RH)에서 최대 6개월 동안 화학적 및 물리적으로 안정하다(표 20). 현재 이용 가능한 안정성 데이터에 기초하여, 미국 약전(USP)의 조절된 실온 정의에 따라 20℃ 내지 25℃에서 보관할 때, 40 cc 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 포장된 20 mg 완제의약품(제형 3)에 대해 60개월의 저장 수명이 지정되었다. 적어도 48개월 동안 20 mg 완제의약품의 우수한 안정성과 5 mg 완제의약품의 필수 동일 조성에 기반하여, 20℃ 내지 25℃에서 보관할 때, 40 cc 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 포장된 5 mg 완제의약품(제형 4)에 대해 24개월의 저장 수명이 지정되었다.
식 (II)의 화합물(형태 C를 함유함)을 포함하는 MR 정제의 안정성 연구는 25℃에서 수행하였다. 배치 크기는 10,000정이었다. 각각의 필름 코팅된 정제는 20 mg의 식 (II)의 화합물을 함유하였다. 정제는 CRC 캡이 달린 30정 들이 40 cc HDPE 병에 포장되었다(표 19).
25℃/60%에서 48개월에 걸친 MR 정제 제형 3(20 mg의 식 (II)의 화합물을 함유함)에 대한 안정성 연구 데이터
시험 내용 초기 1M 3M 6M
1 성상 백색 내지 황백색의 필름 코팅된 원형 정제. 준수함 준수함 준수함 준수함
2 HPLC에 의한 검정 90.0~110.0% 100.6% 100.4% 102.7% 101.8%
3 HPLC에 의한 유연물질 (% w/w)
총 불순물 NMT 1.5% 0.38% 0.37% 0.40% 0.38%
4 KF에 의한 수분 보고 예정 4.7% 4.8% 5.5% 5.7%
시험 내용 9M 12M 18M 24M
1 성상 백색 내지 황백색의 필름 코팅된 원형 정제. 준수함 준수함 준수함 준수함
2 HPLC에 의한 검정 90.0~110.0% 99.6% 100.7% 101.7% 99.6%
3 HPLC에 의한 유연물질 (% w/w)
총 불순물 NMT 1.5% 0.40% 0.40% 0.41% 0.45%
4 KF에 의한 수분 보고 예정 4.8% 5.0% 4.6% 4.7%
시험 내용 36M 48M
1 성상 백색 내지 황백색의 필름 코팅된 원형 정제. 준수함 준수함
2 HPLC에 의한 검정 90.0~110.0% 99.5% 100.4%
3 HPLC에 의한 유연물질 (%w/w)
총 불순물 NMT 1.5% 0.42% 0.72%
4 KF에 의한 수분 보고 예정 4.9% 5.0%
NMT - 이하; RH - 상대 습도
식 (II)의 화합물을 포함하는 MR 정제의 안정성 연구는 40℃에서 수행하였다. 배치 크기는 10,000정이었다. 각각의 필름 코팅된 정제는 20 mg의 식 (II)의 화합물을 함유하였다. 정제는 CRC 캡이 달린 30정 들이 40 cc HDPE 병에 포장되었다(표 20).
가속화된 조건에서 MR 정제 제형 3(20 mg의 식 (II)의 화합물을 함유함)에 대한 안정성 연구 데이터
시험 내용 초기 1M 3M 6M
1 성상 백색 내지 황백색의 필름 코팅된 원형 정제. 준수함 준수함 준수함 준수함
2 HPLC에 의한 검정 90.0~110.0% 100.6% 99.5% 100.2% 101.0%
3 HPLC에 의한 유연물질 (% w/w)
총 불순물 NMT 1.5% 0.38% 0.37% 0.41% 0.40%
4 KF에 의한 수분 보고 예정 4.7% 5.2% 4.9% 5.3%
NMT - 이하; RH - 상대 습도
5 mg의 식 (II)의 화합물(형태 C를 함유함)을 포함하는 제형 4 정제에 대한 안정성 연구를 25℃에서 수행하였다. 배치 크기는 30,000정이었다. 정제는 CRC 캡이 달린 30정 들이 40 cc HDPE 병에 포장되었다(표 21).
3개월에 걸쳐 25℃/60% RH에서 수행한 5 mg 정제(제형 4)에 대한 안정성 연구 데이터
시험 내용 초기 1M 3M
1 성상 백색 내지 황백색, 둥글고 양면이 볼록한 필름 코팅된 정제, 엠보싱 없음. 백색, 둥글고 양면이 볼록한 필름 코팅된 정제, 엠보싱 없음. 백색, 둥글고 양면이 볼록한 필름 코팅된 정제, 엠보싱 없음. 백색, 둥글고 양면이 볼록한 필름 코팅된 정제, 엠보싱 없음.
2 HPLC에 의한 검정 90.0% 내지 110.0%의 라벨 클레임 97.9% 98.9% 96.1%
3 HPLC에 의한 유연물질 (% w/w)
총 불순물 2.0% 이하 0.16% 0.14% 0.14%
4 수분 함량 USP<921> 보고 예정 4.3% 4.4% 4.4%
실시예 8: 결신 발작을 동반하는 전신성 간질 증후군이 있는 성인을 대상으로 한 다회 증량 경구 투여의 안전성, 내약성, 약동학, 및 효능의 평가
본 개방 표지형 다회 증량 투여 임상시험은, 표준 치료의 부속 치료로서 20 mg 정제(제형 3)를 매일 20 mg 투여했을 때 및 40 mg(20 mg x 2/일)을 투여했을 때의 안전성 및 내약성을 일차적으로 평가하게 된다. 이차 목적은 정제(제형 3)의 약동학, 약력학(NREM 수면 중 시그마 주파수 파워), 및 정제가 발작 빈도에 미치는 영향을 특성화하는 것을 포함한다.
대상체
본 연구의 대상체는 18세 내지 60세의 남성 또는 여성이다. 대상체는 간질에 대한 국제간질학회의 개정된 발작 분류(2017)와 일치하는 결신 발작을 동반한 간질 증후군(아동 결신 발작, 청소년 결신 발작, 청소년 근간대성 간질, 또는 지본스 증후군을 포함하나 이에 한정되지는 않음)의 임상 진단을 받았으며, 적어도 하나의 표준 항간질 치료제를 이용한 문서화된 임상시험에도 불구하고 결신 발작이 지속되고, 결신 간질의 이력 및 뇌전도 증거가 있다.
방법론:
각 참여자는 다음 3가지 임상시험 기간을 완료한다: 스크리닝, 치료 기간(최대 2가지 투여량 수준 후 테이퍼링), 및 안전성 추적관찰. 모든 참여자는 2주 동안 식 (II)의 화합물을 다음과 같이 투여받은 후, 테이퍼링을 거친다:
- 투여량 수준 1: 7일 동안 매일 20 mg(제형 3), 및 20 mg 1일 2회 투여에 내약성이 없는 경우, 최대 14일.
- 투여량 수준 2: 7일 동안 20 mg(제형 3) 1일 2회.
- 테이퍼링: 참여자가 7일 동안 20 mg 1일 2회에 내약성이 있는 경우, 테이퍼링 투여량은 2일 동안(15일 및 16일차) 매일 20 mg에 이어서 5일 동안 격일로(17, 19, 및 21일차) 20 mg이 된다. 참여자가 매일 20 mg에 대해서만 내약성이 있는 경우, 테이퍼링 투여량은 7일 동안 격일로(15일 내지 21일차) 20 mg이 된다.
안전성 및 내약성
안전성 변수에는 임상 실험실 평가, 신체검사, 활력 징후, 12-리드 ECG, C-SSRS, 및 다음을 포함하는 AE 평가가 포함된다: 이벤트 유형, 빈도, 중대성, 중증도, 타이밍, 및 IP에 대한 관계.
약동학
약동학 파라미터는 다음을 포함하게 된다: 관찰된 최대 농도(Cmax), 및 항정 상태(Cmax,SS), Cmax의 시간(Tmax) 및 Cmax,SS의 시간(Tmax,SS), 투여 간격에 따른 농도-시간 곡선 아래 면적(AUCtau 또는 AUCSS), 항정 상태에서 총 제거율(CLSS). 가능한 경우, 반감기, 누적, 및 항정상태에서의 분포 부피(VSS)와 같은 추가 파라미터를 계산한다.
효능
효능은 다음에 의해 평가된다: a) 결신 발작, 전신화된 강직-간대성 발작, 및 근간대성 발작을 포함하여 참가자가 보고한 발작의 횟수; b) 다음을 포함하여 식 (I)의 화합물의 발작 활성 및 약력학적 효과의 EEG 측정: 발작 밀도(광 자극 및 과환기로 유도된 발작을 포함하여, 약 24시간의 내에 약 2.5~5Hz의 양측 동기 대칭 극서파 방출이 3초를 초과한 횟수), 평균 발작 지속기간(24시간 내에 3초를 초과하는 2.5~5Hz 방출의 평균 지속기간), 누적 발작 지속기간(발작 밀도 및 평균 발작 지속시간의 곱), 과환기 및 광 자극 인가 후 2.5~4Hz 극서파 방출의 총 시간; 및 c) CGI-S 및 CGI-I 점수에 의해 측정된 전반적 중증도.
실시예 9: 본태성 진전에서 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 효능, 안전성, 내약성, 및 약동학의 평가
본태성 진전에서 식 (I)의 화합물의 효능, 안전성, 및 내약성을 연구하기 위해 무작위 배정 대조군 임상시험이 수행된다. 각 환자는 다음 3가지 임상연구 기간을 완료한다: 스크리닝, 치료 기간(21일 또는 28일), 및 안전성 추적관찰.
환자는 18세 내지 75세의 남성 및 여성이며, 최소 3년 동안 본태성 진전으로 진단을 받은 적이 있다. 환자는 전체 임상시험 기간 동안 1가지 진전 약물을 안정한 투여량을 투여받는다. 심인성 진전, 진전을 설명하거나 유발할 수 있는 다른 의학적, 신경학적, 또는 정신과적 병태의 병력, 본태성 진전에 대한 이전의 자기 공명으로 가이드된 집속 초음파 또는 수술적 중재, 스크리닝 전 6개월 이내의 본태성 진전에 대한 보툴리눔 독소 주사제에 대한 임상적 증거가 있는 환자는 임상연구에서 제외된다.
환자들은 20 mg의 식 (I)의 화합물(제형 3)을 14일 동안 1일 1회에 이어서 7일 동안 1일 2회 투여받거나(파트 A), 20 mg의 식 (I)의 화합물(제형 3)을 14일 동안 1일 1회에 이어서 14일 동안 1일 2회 또는 위약을 투여받는다(파트 B).
상지 진전에 대한 식 (I)의 화합물의 효능은 베이스라인, 21일차(파트 A), 및 28일차(파트 B)에 TETRAS 상지 점수에 의해 평가된다.
진전 중증도의 다른 척도에 대한 식 (I)의 화합물의 효능은 베이스라인, 21일차(파트 A), 및 28일차(파트 B)에 TETRAS 수행 하위척도 점수 및 TETRAS 수행 개별 항목에 의해 평가된다.
식 (I)의 화합물의 안전성 및 내약성은 다음 평가변수의 통합 분석을 통해 평가된다: 환자 및 임상의에 의해 보고된 이상반응, 활력 징후, 임상 실험실 결과, 심전도(ECG), 및 베이스라인, 1일차, 7일차, 14일차, 21일차, 및 28일차의 컬럼비아 대학 자살 심각성 평가 척도(Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS)(파트 B만 해당).
실시예 10: 본태성 진전에서 식 (I)의 화합물의 효능, 안전성, 내약성, 및 약동학의 평가
성인 본태성 진전 환자를 대상으로 식 (I)의 화합물의 효능, 안전성, 내약성, 및 약동학을 연구하기 위해 비-무작위 배정, 비-대조군, 및 개방 표지 임상시험을 수행하였다. 환자는 18세 내지 75세의 남성 및 여성이며, 본태성 진전(예: 운동 장애 학회(MDS), 진전 태스크 포스에 의해 최소 3년 동안 지속되는 양측 UL 활동 진전의 단독 진전 증후군으로서 정의된 것과 같은 본태성 진전)으로 진단받았다. 환자는 연구원과 중앙 영상 검토에 의해 확인했을 때 TETRAS UL 항목에서 통합 양측 점수가 ≥10이어야 했다.
각 환자는 다음 3가지 임상연구 기간을 완료하였다: 스크리닝, 치료 기간(14일), 및 안전성 추적관찰. 　 TETRAS 수행 하위척도의 영상은 스크리닝 중에 완료하였다. 환자가 이전에 처방받은 1가지 진전 약물의 안정한 투여량을 전체 임상시험 기간 동안 복용하는 것은 허용하였다.　
심인성 진전, 진전을 설명하거나 유발할 수 있는 다른 의학적, 신경학적, 또는 정신과적 병태의 병력, 본태성 진전에 대한 이전의 자기 공명으로 가이드된 집속 초음파 또는 수술적 중재, 스크리닝 전 6개월 이내의 본태성 진전에 대한 보툴리눔 독소 주사제에 대한 임상적 증거가 있는 환자는 임상연구에서 제외된다.
각 환자에게 20 mg의 식 (I)의 화합물(1정 x 제형 5)을 7일 동안 1일 1회 아침에(QAM) 경구 투여하고 40 mg의 식 (I)의 화합물(2정 x 20 mg의 제형 5)을 7일 동안 1일 1회 아침에(QAM) 경구 투여하였다(연속 총 14일).　
식 (I)의 화합물의 일차 효능 평가변수는 베이스라인, 7일차, 및 14일차에 본태성 진전 평가 척도(TETRAS) 상지 항목 점수(항목 #4)에 의해 평가했을 때의 상지 진전이었다.
진전 중증도의 다른 척도에 대한 식 (I)의 화합물의 효능은 베이스라인, 7일차, 및 14일차에 TETRAS 수행 하위척도 점수, TETRAS 수행 개별 항목, 및 가속도에 의해 평가하였다.
식 (I)의 화합물의 효능도 전반적 임상 인상(CGI), 전반적 임상 인상-중증도(CGI-S), 전반적 임상 인상-개선도(CGI-I), 및 환자의 전반적 인상 변화(PGI-C)에 의해 평가하였다.
식 (I)의 화합물의 안전성 및 내약성은 다음 평가변수의 통합 분석을 통해 평가하였다: 환자 및 임상의에 의해 보고된 이상반응(예: 현기증 또는 두통), 활력 징후, 임상 실험실 결과, 심전도(ECG), 및 베이스라인, 1일차, 7일차, 14일차, 및 21일차의 컬럼비아 대학 자살 심각성 평가 척도(Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS). 　 6명의 참여자가 본 임상시험을 완료하였다. 6명의 환자로부터의 현장 예비 데이터는 스크리닝 방문과 베이스라인 방문 사이에 안정한 진전 중증도를 나타냈다. 또한, 두 투여량 모두에서 진전 감소가 관찰되었는데, 이는 표준 치료제보다 양호한 것으로 보인다.
TETRAS 항목 4에서의 평균 상지 진전 점수는 20 mg(제형 5)을 7일 동안 투여한 후(7일차) 베이스라인과 비교해 감소하였고, 40 mg(2정 x 20 mg의 제형 5)을 7일 동안 추가로 투여한 후(14일차) 추가로 감소하였다. 평균 베이스라인 TETRAS-UL 점수는 12.4였다(범위는 10 내지 15로서, 중등도 질환에 상응함). 14일차에, 상지 진전 점수는 베이스라인과 비교했을 때 적어도 25%만큼 감소하였다. 예를 들어, 14일 동안 투여한 경우, TETRAS 상지 점수에서 2.83점의 평균 감소가 관찰되었는데, 이는 진전 진폭의 약 40%(예: 42%) 평균 감소에 상응한다. 3명의 참여자들은 임상연구에 대한 일차 평가 변수인 TETRAS-UL 점수에 있어서 4점 이상 감소하였는데, 이는 상지 진전 진폭의 50% 초과 감소에 상응한다. 특히, 7일간의 휴약 후, 상지 점수는 상기 14일차의 점수와 비교했을 때 증가하였는데, 이는 베이스라인 기능장애 상태로 점진적으로 복귀함을 시사한다.
평균 TETRAS 수행 점수는 20 mg(제형 5)을 7일 동안 투여한 후(7일차) 베이스라인과 비교해 감소하였고, 40 mg(2정 x 20 mg의 제형 5)을 7일 동안 추가로 투여한 후(14일차) 추가로 감소하였으며, 14일차의 평균 감소는 6.25점이었다. 14일차에, TETRAS 수행 점수는 베이스라인과 비교했을 때 적어도 25%만큼 감소하였다. 연구를 완료한 6명의 참가자를 기준으로, 전체 TETRAS-PS에서 개선이 관찰되었는데, 베이스라인부터 14일차까지 증상 중증도는 평균적으로 적어도 35%(예: 36%) 감소하였다. 특히, 7일간의 휴약 후, 수행 점수는 상기 14일차 점수와 비교하여 증가하였는데, 이는 베이스라인 기능장애 상태로 점진적으로 복귀함을 시사한다. 임상연구를 완료한 6명의 참여자를 기준으로, TETRAS 상지 점수를 TETRAS 수행 점수와 상관이 있었다.
도 6은 식 (I)의 화합물(제형 5)의 투여로 1명의 참여자에게서 진전이 감소하였음을 아르키메데스 나선 그리기에서 보여준다. 　 아르키메데스 나선 그리기는, 예를 들어 다음 문헌에서 기술된 것과 같이 환자의 본태성 진전을 식별하기 위해 당업계에서 사용된다: Michalec, M 등의 문헌["The Spiral Axis as a Clinical Tool to Distinguish Essential Tremor from Dystonia Cases," Parkinsonism Relat. Disord. 2014; 20(5):541-544]. 도 6에 도시된 바와 같이, 환자는 예를 들어 베이스라인(1일차) 나선과 7일차 및 14일차 나선을 통해서 본태성 진전이 가시적으로 감소하였음을 입증하였다.
도 15는 임상연구를 완료한 5명의 환자에 대한 TETRAS UL 및 TETRAS PS 데이터를 보여준다. 도 15에 도시된 바와 같이, 평균 TETRAS UL 및 평균 TETRAS PS 점수 모두는 베이스라인 점수와 7일차 및 14일차의 점수 사이에서 감소하였다.
식 (I)의 화합물(제형 5)은 안전하고 내약성이 양호하였다. SAE 및 중증 AE는 없었다. 　　 대부분의 AE는 경증이고, 일시적이었으며, 개입 없이 해결되었다. 　　 등록된 5명의 참여자 모두가 전체 투여 일정을 완료하였다. 　 임상적으로 유의한 ECG 또는 실험실 이상은 없었다. 　　 C-SSRS에는 변화가 없었다.
새로운 데이터는 식 (I)의 화합물이 내약성이 양호하고, 상지 진전 진폭을 감소시키고, 쓰기 기술과 같은 일상적인 활동(ADL)을 개선할 수 있음을 시사한다. 　 의사 평가 척도, 가속도계 기반 진전 평가 도구, 및 환자 증상 평가 척도는 모두 식 (I)의 화합물(제형 5) 투여로 증상이 감소했음을 일관되게 입증하였다. 　 또한, 참여자의 일화에 의하면, 음식 또는 음료가 놓인 트레이를 운반하는 것과 같은, 한번 상실했던 능력이 식 (I)의 화합물(제형 5)을 복용한 후 회복될 수 있음을 시사한다.
실시예 11: 참여자 내 증량 투여량 패러다임에서 식 (I)의 화합물의 안전성, 내약성, 약동학, 및 약력학의 평가
건강한 참여자를 대상으로 식 (I)의 화합물의 안전성, 내약성, 약동학, 및 약력학을 연구하기 위한 임상시험을 수행하였다. 각 환자는 다음 3가지 임상연구 기간을 완료하였다: 스크리닝, 치료 기간(21일 또는 28일), 및 안전성 추적관찰.
참여자들은 18세 내지 55세의 건강한 남성 및 여성이었다. 참여자의 안전을 위태롭게 하거나 임상연구 약물의 흡수, 분포, 대사, 또는 배설을 방해할 수 있는 임의의 정신과적, 내과적 또는 외과적 병태가 진행 중이거나 그러한 병력이 있는 참여자는 임상시험에서 제외되었다.
파트 A에서는 공개 표지형 임상시험을 수행하였다. 환자들에게 5 mg의 식 (I)의 화합물(제형 4)을 4일 동안(1일차 내지 4일차) 매일 투여하고, 이어서 10 mg(2 x 5 mg의 제형 4)을 4일 동안(5일차 내지 8일차) 매일 투여하고, 20 mg(제형 5)을 4일 동안(9일차 내지 12일차) 매일 투여하였다.
파트 B에서는 무작위배정 대조군 임상시험을 수행하였다. 환자들에게 20 mg의 식 (I)의 화합물(제형 5) 또는 또는 상응하는 위약을 3일 동안(1일차 내지 3일차) 매일 투여하고, 40 mg을 3일 동안(4일차 내지 6일차) 매일 투여하고, 60 mg을 7일 동안(7일차 내지 13일차) 매일 투여하고, 80 mg을 7일 동안(14일차 내지 20일차) 매일 투여하고, 100 mg을 7일 동안(21일차 내지 27일차) 매일 투여하고, 120 mg을 4일 동안(28일차 내지 31일차) 매일 투여하였다. 환자들에게 식 (I)의 화합물을 각각 60 mg, 80 mg, 및 100 mg의 투여량 수준으로 최대 2일의 연장된 기간 동안 매일 투여하는 것을 허용하였다.
임상시험 기간 동안 파트 A에서 수행된 활동은 표 22에 개략되어 있다.
파트 A에서, 정량적 뇌파검사(qEEG)의 변화에 의해 평가된 식 (I)의 화합물의 약력학적 효과를 베이스라인, 1일차, 4일차, 5일차, 8일차, 9일차, 12일차, 및 13일차에 평가하였다.
파트 A에서, 식 (I)의 화합물의 약동학은, 혈장 중 화합물의 수준을 액체 크로마토그래피/질량 분광분석(LC/MS)에 의해 정량화하여 평가하였다. 약동학 분석용 혈액 샘플은 다음 소정의 시점에 채취하였다: D1, D5, 및 D9: 투여 전(투여 전 60분 이내) 및 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12시간 시점; D2 내지 D4, D6 내지 D8, 및 D10 내지 D12: 투여 전(투여 전 60분 이내); 및 D13: 퇴원 전(투여 전 샘플을 채취한 시간과 거의 동일한 시점). 샘플 수집 윈도우는 다음과 같았다: 투여 후 1시간 미만인 경우 ± 2분; 투여 후 1~3시간 동안 ± 5분; 투여 후 4~12시간 동안 ± 10분.
식 (I)의 화합물에 대해 결정된 약동학 파라미터는 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: 혈장 농도-시간 곡선의 곡선 하 면적(AUCt), AUCinf, AUCtau, 최대 (피크) 혈장 약물 농도 (Cmax), 최대 (피크) 혈장 약물 농도까지 걸리는 시간 (tmax), 말단 제거 반감기(t1/2), 경구 투여 후 겉보기 혈장 제거(CI/F), 및 말기(terminal pahse)를 기준으로 한 겉보기 부피 분포(Vd/F).
파트 A에서, 다음 평가변수의 통합 분석을 통해 평가된 식 (I)의 화합물의 안전성 및 내약성은 아래 표 22에 나타낸 것과 같이 베이스라인과 1일차 내지 13일차의 다중 시점에 평가하였다: 환자 및 임상의에 의해 보고된 이상반응, 신체 검사, 활력 징후, 임상 실험실 결과, 심전도(ECG), 및 뇌전도(EEG), 컬럼비아 대학 자살 심각성 평가 척도(Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS). D13에 모든 연구 평가가 완료된 후 환자들을 퇴원시키고, 17일차(± 1일)에 통화를 통해 안전성 추적 관찰 일정을 정하였다.
파트 A의 활동 일정
임상시험 기간 스크리닝 개입 안전성 추적관찰
방문일 D-28 내지
D-2 		베이스라인/D-1 D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 D10 D11 D12 D13 D17 (±1일) 또는 임상시험 종료
임상시험 참여 및 일반 평가
시험대상자 동의 X
선정/배제 기준 X X
병력 X
인구통계 데이터 X
체중/신장/BMI X
약물/알코올/니코틴 스크리닝 X X
바이러스 혈청학 스크리닝 a X
입원/통화 A X X X X X X X X X X X X D TC
안전성 평가
신체검사 X X X X X b
임상 실험실 평가 c X X X X
임신 검사 d X X X
탐색적 소변 바이오마커 e X X
활력 징후 f X X X X X X X X X X X X X X X
12-리드 ECG g X X X X X
C-SSRS(베이스라인/스크리닝) X
C-SSRS (마지막 방문 이후) h X X X X
AE 모니터링 및 기록 1 X
병용 약물/절차 i X
약동학
임상연구 약물 농도를 위한 채혈 X X X X X X X X X X X X X
약력학
PSG를 포함하는 EEG k X X X X
qEEG X X X X X X X
임상연구 약물
임상연구 약물 투여 m X X X X X X X X X X X X
A=입원; AE=이상반응; BMI=체질량 지수; C-SSRS=컬럼비아 자살 심각성 평가 척도; D=퇴원; ECG=심전도; EEG=뇌전도; PSG=수면다원기록; qEEG=정량적 뇌전도; TC=통화.
a B형 및 C형 간염, 및 HIV.
b 증상 중심 신체검사.
c CBC, 임상 화학검사, 응고(스크리닝 한정), 소변검사, 및 소변 알부민. 투여 당일 투여 전에 채취함.
d 해당하는 경우, 스크리닝 시 혈청 hCG, 및 D-1 및 D13에 소변 hCG.
e 뇨 크레아티닌 및 KIM-1. D1에 투여 전에 채취함.
f 구강 온도를 포함하여, 호흡수, 누운 자세 혈압, 및 맥박수를 다음과 같이 측정한다: 스크리닝; D-1; D1, D5, 및 D9: 투여 전(투여 전 60분 이내) 및 투여 후 0.25, 1, 2, 3 및 4시간(±15분); D2 내지 D4, D6 내지 D8, 및 D10 내지 D12: 투여 후 2시간(±15분); D13: 퇴원 전.
g 스크리닝 시에만 3회 측정. 베이스라인: 항시; 개입 기간 동안: 투여 후 2시간(±15분).
h 개입 기간 동안 C-SSRS는 투여 전에 실시된다.
i 시험대상자 동의서 서명 시점부터 임상시험 종료 시까지 전체 기간.
k PSG를 포함하는 24시간 EEG. D-1(베이스라인): 적합성 확인 후부터 D1에 투여를 개시하기 1시간 전까지; D4 및 D8: 투여 개시 2시간 전부터 다음 날 투여 개시 2시간 전까지; D12: 투여 개시 2시간 전부터 투여 후 약 22시간까지.
참고: 활력 징후 평가가 다른 평가와 동일한 명목 시점에 예정되어 있는 경우, 다음 순서를 따르고: PK 샘플, 활력 징후, ECG, 및 qEEG, 활력 징후 평가는 가능한 한 예정된 시점과 가까운 시점에 획득한다.
임상시험 기간 동안 파트 B에서 수행된 활동은 표 23에 개략되어 있다.
파트 B에서, 다음 평가변수의 통합 분석을 통해 평가한 식 (I)의 화합물의 안전성 및 내약성은 아래 표 23에 나타낸 것과 같이 베이스라인과 1일차 내지 33일차의 소정의 시점에 평가하였다: 환자 및 임상의에 의해 보고된 이상반응, 신체검사, 활력 징후, 임상 실험실 결과, ECG, EEG, 및 C-SSRS. D33에 모든 연구 평가가 완료된 후 환자들을 퇴원시키고, 36일차(± 1일)에 통화를 통해 안전성 추적 관찰 일정을 정하였다. 식 (I)의 화합물의 약동학은 혈장 및 소변 중의 화합물 수준에 대한 LC/MS 정량화를 수행하여 평가하였다. 약동학 분석용 혈액 샘플은 다음 소정의 시점에 채취하였다: D1, D4, D7, D14, D21, 및 D28: 투여 전(투여 전 60분 이내) 및 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12시간 시점; D2, D3, D5, D6, D8 내지 D13, D15 내지 D20, D22 내지 D27, 및 D29 내지 D31: 투여 전(투여 전 60분 이내); D32: D31 샘플을 수득한 것과 대략 동일한 시점; 및 D33: 퇴원 전(투여 전 샘플을 채취한 시간과 거의 동일한 시점). 샘플 수집 윈도우는 다음과 같았다: 투여 후 1시간 미만인 경우 ± 2분; 투여 후 1~3시간 동안 ± 5분; 투여 후 4~12시간 동안 ± 10분. 약동학 분석을 위한 소변 샘플은 다음 소정의 시점에 수집하였다: D1: 투여 전에만; 및 D3, D6, D10, D17, D24, 및 D31: 0 내지 6시간, 6 내지 12시간, 12 내지 24시간 (소변량을 기록함). 식 (I)의 화합물에 대해 결정된 약동학 파라미터는 AUCt, AUCinf, AUCtau, Cmax, tmax, t1/2, CL/F 및 Vd/F를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
파트 B에 대한 활동 일정
임상시험 기간 스크리닝 개입 안전성 추적관찰
방문일 D-28 내지
D-2 		D
-1 		D1 D2~D6 D7 D8~D9 D10 D
11 		D12 D13 D14 D15~D16 D17 D18 D19 D20 D
21 		D22 D23 D24 D25 D26 D27 D28 D29 D30 D31 D32 D33 또는 퇴원 D36(±1) 또는 임상시험 종료
임상시험 참여 및 일반 평가
시험대상자 동의 X
선정/배제 기준 X X
병력 X
인구통계 데이터 X
체중/신장/BMI X
약물/알코올/니코틴 스크리닝 X X
바이러스 혈청학 스크리닝 a X
입원/통화 A X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X D TC
안전성 평가
신체검사 X X X X X X X X X X X b
임상 실험실 평가 c X X X X X X X X X X
임신 검사 d X X X
탐색적 소변 바이오마커 e X X X X X
활력 징후 f X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
12-리드 ECG g X X X X X X X X X X
심장 원격측정 h X
C-SSRS(베이스라인/스크리닝) X
C-SSRS (마지막 방문 이후) i X X X X X X
AE 모니터링 및 기록 j X
병용 약물/절차 j X
약동학
연구 약물 농도 및 대사물을 위한 채혈 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
연구 약물 농도 및 대사물을 위한 소변 채취 X X X X X X X X X X X
약력학
PSG를 포함하는 EEG m X X X X X
qEEG n X X X X X X X X X
임상연구 약물
임상연구 약물 투여 o X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
A=입원; AE=이상반응; BMI=체질량 지수; C-SSRS=컬럼비아 자살 심각성 평가 척도; D=퇴원; ECG=심전도; EEG=뇌전도; PSG=수면다원기록; qEEG=정량적 뇌전도; TC=통화.
a B형 및 C형 간염, 및 HIV.
b 증상 중심 신체검사.
c 임상 실험실에는 CBC, 임상 화학, 응고(스크리닝만 해당), 소변검사, 및 소변 알부민이 포함된다. 투여 당일 투여 전에 채취함.
d 해당하는 경우, 스크리닝 시 혈청 hCG, 및 D-1 및 D33 또는 퇴원 시 소변 hCG.
e 뇨 크레아티닌 및 KIM-1. D1에 투여 전에 획득함. 투여 당일 투여 전에 채취함.
f 구강 온도, 호흡수, 누운 자세 혈압, 및 맥박수를 포함하며, 다음과 같이 획득함: 스크리닝; D-1; D1, D4, D7, D14, D21, 및 D28: 투여 전(투여 전 60분 이내), 및 투여 후 0.25, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 12시간(±15분); D2, D3, D5, D6, D8 내지 D13, D15 내지 D20, D22 내지 D27, 및 D26 내지 31: 투여 후 2시간(±15분); D32: 아침에; D33: 퇴원 전.
g 스크리닝 시에만 3회 측정; 베이스라인: 항시; 개입 기간 동안: 투여 후 2시간(±15분).
h 6일차 아침 투여 전에 시작하여 33일차까지 계속함.
i 개입 기간 동안 C-SSRS는 투여 전에 실시된다.
j 시험대상자 동의서 서명 시점부터 임상시험 종료 시까지 전체 기간.
m PSG를 포함하는 24시간 EEG. D-1(베이스라인): 적합성 확인 후부터 D1에 투여를 개시하기 1시간 전까지; D10, D17, D24, 및 D31: 투여 전 2시간부터 다음 날 투여 전 2시간까지 또는 D32에 투여한 후 약 22시간까지.
n D-1(베이스라인): 12:00 정오(± 3시간); D10, D17, D24, 및 D31: 투여 후 4시간(± 15분); D11, D18, 및 D25: 투여 전; D32: D25와 대략 동일한 시점. 각 qEEG 수집 기간은 눈을 뜬 상태로 5분 및 이어지는 눈을 감은 상태로 5분으로 구성된다. 참고: 활력 징후 평가가 다른 평가와 동일한 명목 시점에 예정되어 있는 경우, 다음 순서를 따라야 하며: PK 샘플, 활력 징후, ECG, 및 qEEG, 활력 징후 평가는 가능한 한 예정된 시점과 가까운 시점에 획득한다.
건강한 자원자들에게 5 mg의 식 (I)의 화합물의 1회 투여량을 투여한 후 식 (I)의 화합물의 혈장 농도는, 화합물을 투여한 후 0.50시간까지 정량화할 수 있었다. 4일 동안 5 mg(1~4일차), 4일 동안 10 mg(5~8일차), 및 4일 동안 20 mg(9~12일차)의 식 (I)의 화합물의 변형 방출형 제형을 포함하는 적정 요법을 반복 투여한 후, 식 (I)의 화합물의 유리 염기의 검출 가능한 투여 전 농도를 관찰하였다. 혈장 농도는 Cmax에 도달한 후 평탄해진 다음, 투여 간격에 걸쳐 감소하기 시작했다. 식 (I)의 화합물은 5 mg의 정제(제형 4)를 1회 투여하고, 2 x 5 mg의 정제(제형 4)를 5일차에 투여하고(10 mg), 1 x 20 mg의 정제(제형 5)(20 mg)를 9일차에 투여한 후 24시간의 샘플링 기간 동안 정량화 가능한 상태를 유지하였다. 식 (I)의 화합물의 변형 방출형 정제 제형의 반복 투여 후 농도를 투여량-정규화한 결과, 2 x 5 mg의 정제(제형 4)와 1 x 20 mg의 정제(제형 5) 간의 투여량-정규화된 노출은 유사하였는데, 이는 5 mg의 정제(제형 4)와 20 mg의 정제(제형 5)이 상호 호환성을 입증하였다.
5 mg의 정제 제형 4의 1회 경구 투여량(1일차), 2 x 5 mg의 정제 제형 4의 경구 투여량(5일차), 및 20 mg의 정제 제형 5의 경구 투여량(9일차)을 반복 투여한 후 기하 평균 값(기하 CV(%))
파라미터 5 mg (1일차)
[5 mg MR 제형 4 x 1정]
(N=8)		 10 mg (5일차)
[5 mg MR 제형 4 x 2정]
(N=8)		 20 mg (9일차)
[20 mg MR 제형 5 x 1정]
(N=8)
tlag (시간)1 0.50 (0.25~0.75) 0.00 (0.00~0.00) 0.00 (0.00~0.00)
tmax (시간)1 12.00 (2.0~12.0) 2.00 (1.5~12.0) 1.50 (2.5~8.0)
Cmax (ng/mL) 9.90 (23.3) 26.7 (25.5) 50.7 (22.5)
AUC24 (ng*h/mL) 179 (22.2) 445 (22.0) 829 (11.2)
AUC24 = 투여 시점에서 투여 후 24시간차까지 혈장 농도-시간 곡선의 곡선 하 면적, Cmax= 최대 (피크) 혈장 약물 농도, CV(%) = 변동 계수 백분율, MR = 변형 방출형, tlag = 지체 시간, tmax= 최대 (피크) 혈장 약물 농도의 시간. 1중앙값 (범위).
도 13은 정제 제형 4의 경구 투여량 5 mg을 1회 투여한 후(1일차), 경구 투여량 10 mg을 투여한 후(2 x 5 mg의 정제 제형 4)(5일차), 및 정제 제형 3의 경구 투여량 20 mg을 반복 투여한 후(9일차) 평균(±SD) 농도를 보여준다.
도 14는 정제 제형 4의 경구 투여량 5 mg을 1회 투여한 후(1일차), 경구 투여량 10 mg을 투여한 후(2 x 5 mg의 정제 제형 4)(5일차), 및 정제 제형 5의 경구 투여량 20 mg을 반복 투여한 후(9일차) 평균(±SD) 투여량-정규화 농도를 보여준다.
임상연구의 파트 A에서, 5 mg 내지 20 mg/일의 참가자 내 증량 투여량 패러다임에서 5 mg 정제 제형을 평가하였다. 　 파트 B에서, 참여자 내 투여량 증량 적정 설계에서 20 내지 120 mg/일의 투여량을 평가하였다. 임상연구의 파트 A 및 파트 B의 투여는 완료되었다. 적정된 투여 일정을 포함시킴으로써, 놀랍게도 식 (I)의 화합물은 적정 없이 투여될 때 내약성이 없었던 투여량의 2배가 넘는 최대 120 mg/일(120 mg/일 포함)의 투여량 수준에서 내약성이 양호하다는 것이 밝혀졌다(실시예 4 참조). 　 또한, 적정된 투여 일정을 사용함으로써, 놀랍게도 Cmax 및 AUC24와 같은 약동학 값이 적정 없이 투여될 때 내성이 없었던 더 낮은 투여량으로 수득한 약동학 값보다 적어도 약 2~3배 더 증가될 수 있다는 것도 발견되었다(실시예 4 참조). SAE 및 중증 AE는 없었다. 　 대부분의 AE는 경증이고, 일시적이었으며, 개입 없이 해결되었다. 　 치료 관련 ECG 또는 EEG 이상은 없었다. 　 현재까지, 안전성 실험실 값은 일반적으로 정상 한계 내에 있었으며, 정상 범위로부터의 투여량 의존적 이탈은 없었다. 시험된 최고 투여량은 적정 계획 내에서 내약성이 양호하였으므로, 최대 내약 투여량은 확인되지 않았으며, 이는 훨씬 더 높은 투여량 및/또는 약동학 파라미터가 달성될 수 있고 안전하게 견딜 수 있음을 시사한다.
파트 B 투여량 증량 임상연구의 약동학 데이터
제형 B의 투여량 임상연구 일수 Cmax ng/mL (CV(%)) 중앙값 tmax 시간 (범위) AUCT a
ng*h/mL (CV(%))
20 mg 1 42
(39.9)		 3.26
(1.5~12.0)		 657
(36.3)
40 mg 4b 106
(33.0)		 2.00
(1.5~12.0)		 1622
(33.4)
60 mg 7b 175
(27.1)		 2.00
(1.5~12.0)		 2667
(12.5)
80 mg 14b 239
(29.7)		 2.00
(1.5~12.0)		 3257
(22.4)
100 mg 21b 307 (25.8) 1.53
(1.5~4.0)		 3762
(16.3)
120 mg 28b 379
(17.7)		 1.50
(1.5~2.5)		 4637
(14.9)
AUCT=투여 간격 동안 혈장 농도-시간 곡선의 곡선 하 면적; Cmax=최대 (피크) 혈장 약물 농도; tmax=약물 투여 후 최대 (피크) 혈장 약물 농도에 도달하는 데 걸리는 시간;
a 1회 투여량 연구의 경우 간격은 24시간임(AUC24)
b 이 연구일은 이 용량 수준에 대한 첫 번째 투여일을 나타낸다.
8명의 참여자들은 각각 파트 A와 파트 B를 완료하였다. 참여자들은 중증 또는 중대한 이상반응을 보고하지 않았으며, 안전성 실험실 검사, 활력 징후, ECG, 또는 EEG에서 임상적으로 유해한 변화가 관찰되지 않았다. 치료 유발 이상반응은 아래 표 26(파트 A) 및 표 27(파트 B)에 요약되어 제공되어 있다.
5~20 mg의 증량 투여량에 대해 2명 이상의 참여자들에서 발생한 치료 유발 이상반응(파트 A)
MedDRA 선호 용어 5 mg (N=8) 10 mg (N=8) 20 mg (N=8) 전체 (N=8)
n (%) n (%) n (%) n (%)
적어도 하나의 TEAE를 경험한 참여자 5 (62.5%) 5 (62.5%) 3 (37.5%) 7 (87.5%)
일반 장애 및 투여 부위 병태 3 (37.5%) 3 (37.5%) 1 (12.5%) 4 (50.0%
의료 기기 부위 피부염 1 (12.5%) 2 (25.0%) 0 3 (37.5%)
혈관 천자 부위 혈전증 1 (12.5%) 1 (12.5%) 0 2 (25.0%)
안구 장애 2 (25.0%) 2 (25.0%) 0 3 (37.5%)
건성안 1 (12.5%) 2 (25.0%) 0 3 (37.5%)
신경계 장애 2 (25.0%) 0 1 (12.5%) 3 (37.5%)
두통 2 (25.0%) 0 1 (12.5%) 3 (37.5%)
무기력증 1 (12.5%) 0 1 (12.5% 2 (25.0%)
MedDRA=국제의약용어(Medical Dictionary for Regulatory Activities); TEAE=치료 유발 이상반응
20~120 mg의 증량 투여량에 대해 2명 이상의 참여자들에서 발생한 치료 유발 이상반응(파트 B)
MedDRA 선호 용어 위약 (N=4) 20 mg (N=12) 40 mg (N=11) 60 mg (N=11) 80 mg (N=9) 100 mg (N=8) 120 mg (N=8) 전체 (N=12)
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
적어도 하나의 TEAE를 경험한 참여자 3 (75.0%) 5 (41.7%) 3 (27.3%) 5 (45.5%) 2 (22.2%) 6 (75.0%) 2 (25.0%) 12 (100%)
일반 장애 및 투여 부위 병태 2 (50.0%) 2 (16.7%) 1 (9.1%) 2 (18.2%) 0 1 (12.5%) 2 (25.0%) 6 (50.0%)
의료 기기 부위 피부염 2 (50.0%) 1 (8.3%) 0 1 (9.1%) 0 1 (12.5%) 1 (12.5%) 3 (25.0%)
흉부 불편감 0 1 (8.3%) 1 (9.1%) 0 0 0 0 2 (16.7%)
중독감 0 2 (16.7%) 0 0 0 0 1 (12.5%) 2 (16.7%)
신경계 장애 2 (50.0% 2 (16.7%) 2 (18.2%) 2 (18.2%) 1 (11.1%) 1 (12.5%) 0 5 (41.7%)
어지러움 0 0 2 (18.2%) 0 1 (11.1%) 0 0 3 (25.0%)
두통 2 (50.0%) 1 0 1 (9.1%) 0 0 0 2 (16.7%)
심장 장애 0 2 (16.7%) 0 1 (9.1%) 0 1 (12.5%) 0 4 (33.3%)
두근거림 0 2 (16.7%) 0 0 0 0 0 2 (16.7%)
MedDRA=국제의약용어(Medical Dictionary for Regulatory Activities); TEAE=치료 유발 이상반응
위에 나타낸 바와 같이, 120 mg의 최고 투여량에서, 1건의 중독감 이벤트 및 1건의 의료기기 부위 피부염 사례를 포함하여, AE는 거의 없었다. 치료 관련 ECG 또는 EEG 이상은 관찰되지 않았다. 안전성 실험실 값은 일반적으로 정상 한계 내에 있었으며, 정상 범위로부터의 투여량 의존적 이탈은 없었다. 신장 기능 또는 탐색적 신장 바이오마커(KIM-1)에서 치료 유발 이상은 없었으며, C-SSRS에서 치료 유발 변화는 관찰되지 않았다.
전반적으로, 데이터는, 적정을 동반한 경우 최대 120 mg의 투여가 내약성이 양호하고, 식 (II)의 화합물을 적정 없이 투여한 이전 임상 연구에서 나타난 AE, 예컨대 위에서 논의된 60 mg 정제를 1회 투여하거나 식 (II)의 화합물의 즉시 방출형 제형 40 mg을 투여했을 때 관찰된 오심 및 구토 등과는 연관이 없음을 나타낸다.
실시예 12 - 음식이 미치는 영향
식 (II)의 화합물의 약동학에 고지방, 고칼로리 식사가 미치는 영향은, 이전에 공복 상태로 제형 5의 20 mg 투여량을 투여 받은 참여자들에게 제형 5의 20 mg의 투여량을 1회 투여한 후, 공개 표지, 순차 방식으로 평가하였다.
아래 표 28에 나타낸 바와 같이, 제형 5를 고지방, 고칼로리 식사와 공동 투여한 결과 AUC가 약간 증가하였고(14% 내지 15%), Cmax가 공복 상태와 비교해 49% 증가하였다. 고지방 고칼로리 식사와 함께 공동 투여했을 때, 식 (II)의 tmax는 공복 상태 대비 4.0시간에서 5.0시간으로 지연되었다.
20 mg의 1회 경구 투여 후 고지방/고칼로리 식사의 공동 투여가 식 (II) 노출에 미치는 영향 평가
파라미터 공복 기하 평균 (조정됨) 급식 기하 평균 (조정됨) 비율 90% CI
Cmax 43.6 64.7 1.49 1.26, 1.75
AUClast (ng*h/mL) 905 1040 1.14 1.03, 1.27
AUC∞ (ng*h/mL) 942 1080 1.15 1.01, 1.30
AUClast=시간 0에서 마지막 측정 가능한 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선의 곡선 아래 면적 AUC∞=시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선의 곡선 아래 면적; Cmax=최대 (피크) 혈장 약물 농도;
실시예 13 - 약력학 및 EEG 수면 연구
도 12에 도시된 바와 같이, 식 (II)의 화합물의 20 mg 정제 및 식 (II)의 화합물의 40 mg 정제 둘 다를 투여한 결과, NREM 시그마 대역이 위약 대조군과 비교해 감소하였다. 더 넓은 투여량 범위(파트 A: 5, 10, 20 mg; 파트 B: 60, 80, 100, 120 mg)의 다회 투여가 NREM 수면 동안 시그마 대역 EEG 파워에 미치는 효과도 상기 실시예 11에 기술된 프로토콜의 일부로서 평가하였다. 24시간 EEG/PSG 기록을 투여 전날(베이스라인일) 및 4, 8, 및 12일차(파트 A의 경우) 또는 10, 17, 24, 31일차(파트 B의 경우)의 투여 후 수행하였다. 파트 B에는 통계적 비교를 위해 위약 치료 참여자도 포함시켰다. 도 17에 도시되고 아래 표 29에 보고된 것과 같이, 시험된 투여량 범위 각각에 대해 NREM 수면 동안의 시그마 대역 EEG 파워의 베이스라인 대비 명백한 투여량 의존적 감소가 관찰되었고, 이는 17일차 이후 감소가 평탄화될 때까지 관찰되었다. 파트 B의 데이터를 통계적으로 분석한 결과, 각 투여량 수준에서 위약 치료 대상체 대비 시그마 대역 EEG 파워의 유의한 차이가 나타났다(즉, 80 mg의 투여에 상응하는 평탄화 지점까지 감소함).
베이스라인 대비 NREM 시그마 파워 비
시간 위약 (N=4) 식 (II) (N=10) 식 (II) 대 위약
LS 평균 비율 LS 평균 비율 차이(95% CI) 차이 비율(95% CI) p-값
10일차 0.055 1.056 -0.542 0.581 -0.597 (-1.0421, -0.1518 0.550 (0.3527, 0.8592) 0.0132
17일차 0.260 1.297 -0.437 0.646 -0.697 (-1.3596, -0.0352) 0.498 (0.2568, 0.9654) 0.0407
24일차 0.031 1.032 -0.698 0.498 -0.729 (-1.0941, -0.3639) 0.482 (0.3349, 0.6950) 0.0011
31일차 0.123 1.131 -0.556 0.574 -0.679 (-1.1581, -0.1997) 0.507 (0.3141, 0.8190) 0.0098
더 높은 용량에서 감마 대역 EEG 파워에 미치는 추가적인 효과가 관찰되었다. 전술한 실시예 11에 기술된 임상연구 파트 B의 경우, 감마 파워는 60 mg에서 시작하여 120 mg까지 투여량과 관련하여 지속적으로 감소하였다. 이는 감마 감소의 최대 효과가 달성되지 않았음을 나타내는 것으로 보인다.
식 (II)의 화합물의 투여가 EEG에 미치는 약동학적/약력학적(PKPD) 효과도 평가하였다. NREM 시그마 절대 파워의 기록은, 상기 표 22 및 23에 제시된 것과 같이, 미리 지정된 일(실시예 11의 경우 베이스라인 및 4, 8, 및 12일차, 파트 B의 경우 10, 17, 24, 및 31일차)에 각각을 투여한 후 1회의 야간 수면을 단일 값으로 요약하여 보고하였다. 각각의 NREM 시그마 절대 파워 값을 각각의 임상연구일의 24시간 EEG 기록 기간에 상응하는 모델-예측 평균 혈장 농도(Cave)와 페어링하였다. 예를 들어, 개체에 대한 EEG 기록 기간이 4일차 오전 6시에서 5일차 오전 6시인 경우, 상응하는 Cave는 동일한 해당 기간에 개체의 모델-예측 농도(30분마다 샘플링함)의 평균으로서 계산하였다. 생성된 PKPD 데이터를 비선형 혼합 효과 모델링(NONMEM) 소프트웨어를 사용하여 혼합 효과 모델링 프레임워크에서 분석하였다. NREM 시그마 절대 파워의 베이스라인 대비 변화를 결과로서 명시하였고, 일차 설명 변수는 식 (II)의 화합물의 Cave였다.
연구일 전반에 걸쳐 특정 시점에 각 개체에 대한 개안(EO) 및 폐안(EC) 감마 절대 파워도 추정하였다. 이들 데이터는, 특정 시점의 모델 예측 화합물 농도를 해당 시점의 상응하는 EO 또는 EC 감마 절대 파워에 연결시키는 종래의 모집단 PKPD 모델링 프레임워크에서 분석하였다.
모집단 PK 모델을 사용하여 NREM 시그마 절대 파워에 대한 Cave 및 EO 및 EC 감마 절대 파워에 대한 농도를 생성하였다. NREM 시그마 절대 파워의 경우, Cave는 EEG 수집 간격에 걸쳐 각 투여량 수준이 투여되는 최종일에 대해 계산하였다. EO 및 EC 감마 절대 파워의 경우, 투여 후 4시간차 및 투여 후 23.75시간차의 농도를 각 투여량 수준이 투여되는 최종일에 생성하였다. 그런 다음, NREM 시그마 절대 파워 및 EO 및 EC 감마 절대 파워에 대한 최종 모집단 PKPD 모델을 사용하여 상응하는 EEG 반응을 생성하였다.
NREM 시그마 절대 파워의 경우, 신호의 최대 감소는 약 180 ng/mL를 초과하는 Cave까지 적정한 후 발생하는 것으로 나타났다. 실시예 11에 기술된 것과 같이 평균 농도에 대한 NREM 시그마 절대 파워를 보여주는 도 18을 참조한다(개별 궤적은 파트 A의 경우 실선으로 표시되고 파트 B의 경우 점선으로 표시됨).
EO 감마 절대 파워의 경우, 신호의 최대 감소는 300 ng/mL를 초과하는 C(t)까지 적정한 후(최대 120 mg까지 적정됨) 발생하는 것으로 나타났다. 시뮬레이션은 신호의 감소가 120 mg의 최종 투여 후 가장 컸음을 시사했다. 실시예 11에 기술된 것과 같이 농도에 대한 EO 감마 절대 파워를 보여주는 도 19를 참조한다(개별 궤적은 파트 A의 경우 실선으로 표시되고 파트 B의 경우 점선으로 표시됨).
EC 감마 절대 파워의 경우, 신호의 최대 감소는 120 mg까지 적정한 후 발생하는 것으로 나타났는데, 이는 300 ng/mL를 초과하는 C(t)에 상응한다(최대 120 mg까지 적정됨). EO 감마 절대 파워의 경우와 같이, 시뮬레이션은 신호의 감소가 120 mg의 최종 투여 후 가장 컸음을 시사했다. 실시예 11에 기술된 것과 같이 농도에 대한 EC 감마 절대 파워를 보여주는 도 20을 참조한다(개별 궤적은 파트 A의 경우 실선으로 표시되고 파트 B의 경우 점선으로 표시됨).
실시예 14 - 참여자 내 증량 투여량 패러다임에서 식 (I)의 화합물의 투여량 적정의 안전성, 내약성, 약동학, 및 약력학의 평가
본 단일 중심, 다기관, 제1상, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험은 18세 내지 54세의 건강한 남성 및 여성 참여자 및 55세 내지 75세의 참여자를 대상으로 최대 120 mg의 식 (I)의 화합물의 적정의 안전성, 내약성, 및 약동학을 평가하게 된다. 특정 평가변수는 AE의 발생률 및 중증도, 활력 징후 측정치의 변화, 임상 실험실 결과의 변화, ECG 파라미터의 변화, 및 C-SSRS로 측정된 자살 관념 또는 행동의 발생률을 포함할 것이다. 약동학 평가변수와 관련하여, 시간 경과에 따른 혈장 농도를 비롯하여 AUCt, AUCtau, Cmax, 및 tmax도 측정하게 된다. 또한, Cmax 및 AUCtau에 대한 연령 그룹 간의 기하 평균 비율을 측정하게 된다. 파트 A 및 B 둘 다에 대한 스크리닝 기간은 최대 29일(-29일차 내지 -1일차)이며 베이스라인 방문은 -1일차이다. 스크리닝 평가는 병력, 인구통계, 활력 징후, 신체검사(신장 및 체중 포함), 약물 스크리닝, 바이러스 혈청학적 검사, 임상 실험실 검사, ECG, 및 C-SSRS 평가를 포함한다. 파트 A 및 B 모두에서 모든 임상연구약의 투여는 공복 상태에서 이루어질 것이며; 투여 전 적어도 10시간 동안은 물을 제외한 음식 또는 음료 섭취는 허용되지 않는다.
본 임상연구의 파트 A에서는, 28일 미만, 예컨대 14일 이하, 12일 이하, 10일 이하, 또는 7일 이하에 120 mg의 투여량에 도달하기 위한 적정 요법을 탐색하게 된다. 구체적으로, 일 양태에서, 20 mg의 최초 1일 투여량 또는 이에 상응하는 위약을 3일 동안 매일(1일차 내지 3일차) 투여하고, 이어서 40 mg을 3일 동안 매일(4일차 내지 6일차), 80 mg을 3일 동안 매일(7일차 내지 9일차), 및 120 mg을 5일 동안 매일(10일차 내지 14일차) 투여하게 된다. 모든 코호트에 대해, 각 코호트 각각을 대상으로 투여를 시작하기 전에, 연구된 투여량 수준을 포함하는 적정 요법을 120 mg의 최대 투여량 수준 및 60 mg 이하(예: 40 mg 이하)의 각 투여량 수준의 증분으로 확정하게 된다.
본 연구의 파트 B에서는, 55 내지 75세의 고령의 건강한 참여자를 대상으로 본 실시예의 파트 A를 비롯하여 상기 실시예 11의 파트 B에 기술된 동일한 적정 요법(들)을 탐색하게 된다. 구체적으로, 일 양태에서, 20 mg의 최초 1일 투여량 또는 이에 상응하는 위약을 3일 동안 매일(1일차 내지 3일차) 투여하고, 이어서 40 mg을 3일 동안 매일(4일차 내지 6일차), 60 mg을 7일 동안 매일(7일차 내지 13일차), 80 mg을 7일 동안 매일(14일차 내지 20일차), 100 mg을 7일 동안 매일(21일차 내지 27일차), 및 120 mg을 4일 동안 매일(28일차 내지 31일차) 투여하게 된다. 환자들에게 식 (I)의 화합물을 각각 60 mg, 80 mg, 및 100 mg의 투여량 수준으로 최대 2일의 연장된 기간 동안 매일 투여하는 것을 허용할 것이다.
실시예 15 - 식 (II)의 전압 의존적 칼슘 채널 억제의 결정
칼슘 채널 이소형의 전압 의존성은 식 (II)의 다양한 농도에 걸쳐 휴지 전압(강직성 차단)의 활성과 반-불활화 전압(전압 의존성 차단)의 활성을 비교하여 결정하였다. 먼저, hCav3.1, hCav3.2, 또는 hCav3.3 칼슘 채널 이소형을 함유하는 HEK-293 세포를 2 x 106개의 세포/플라스크로 배양물에 2일 동안 시딩하여 제조한 다음; 세포를 약 6 x 106개의 세포로 수확하였다. 수확된 세포를 DPBS에서 약 30분 동안 1회 세척하고, 1 mL의 1x(0.05%) 트립신-EDTA를 첨가하고, 회전시키고, 세포가 가라앉도록 약 4분 동안 방치하였다. 10% 소 태아 혈청, 2 mM 피루브산 나트륨, 10 mM HEPES, 및 400 mg/mL G418이 보충된 10 mL의 가온된 DMEM 고 포도당 배지를 첨가하고, 단일 세포 현탁액을 첨가하기 전까지 세포를 분쇄하였다. 세포를 30 mL 가온된 배지와 함께 250 mL 원심분리 튜브에 넣고, 약 1시간 동안 28℃에서 부드럽게 진탕하였다. 그런 다음, 5 mL의 세포 분획(1 x 106 세포)을 100x에서 2분 동안 원심분리하고, 상청액을 제거하였다. 이어서, 100 ml의 외부 기록 용액을 남아있는 세포 펠릿에 첨가하고, 20회 분쇄하여 단일 세포 현탁액을 수득하였다.
식 (II)(분말로서 수득한 420.35 g/mol)를 DMSO 모액에서 제조하고, 전류 억제 효능(IC50)을 결정하였다. 검정 직전에, 식 (II)를 DMSO로 지정된 최종 농도의 300x로 희석하였다. 모든 임상연구는 실온에서 Molecular Devices PatchXpress 자동화된 패치 클램프 플랫폼을 사용하여 수행하였다.
휴지 폐쇄 상태(강직성 차단)에서 hCav3.1, hCav3.2, 및 hCav3.3 피크 전류를 결정하기 위해, 펄스를 0.1 Hz의 주파수에서 -120 mV(비-불활성화 유지 전위)로부터 -25 mV(10 ms)로 탈분극함으로써 전류를 유발하였다. 피크 전류는 에포크(Epoch) 1 동안의 누설 차감이 적용되지 않은 내향 피크 전류로서 정의하였다. 전류 안정성을 모니터링하고, 농도 반응 곡선을 사용하여 각 화합물의 효능을 결정하였다. 85%가 넘게 차단하거나 가용성 문제(예: 화합물 침전)를 해결한 최대 농도로 화합물을 시험하였다.
약리학은 에포크 1 동안에 측정하였다. 억제 백분율은 다음과 같이 계산하였으며: 100 * ((([단계 2 + 단계 5]/2) - 단계 3) / (단계 2 + 단계 5/2)), 식 중 단계 2는 베이스라인에서 측정한 피크 전류이고, 단계 5는 세척 기간 동안 측정한 전류이고, 단계 3은 화합물을 도포하는 도중에 측정한 피크 전류이다. 각 실험 절차에서 최종 3개의 연속 전류의 평균을 모든 계산에 사용하였다. 농도 반응 곡선은 힐 방정식(Hill equation)에 피팅하여 IC50, 기울기, 최소 반응, 및 최대 반응 피팅 파라미터를 유도하였다.
반-불활성화 상태(전압 의존적 차단)에서 hCav3.1, hCav3.2, 및 hCav3.3 피크 전류를 계산하기 위해, 펄스를 0.1 Hz의 주파수에서 비-불활성화 유지 전위(-120 mV)로부터 -25 mV(10 ms)로 탈분극함으로써 전류를 먼저 유발하였다. 전류 진폭이 안정해진 후, 일련의 9,900 ms 컨디셔닝 단계를 사용해 시험 펄스에 선행하는 전압(Vhold(-120 mV) 내지 -40 mV 범위)을 -25 mV(10 ms)로 점진적으로 탈분극함으로써 각 세포에 대한 항정 상태 불활성화의 중간점 평균을 결정하였다. 그런 다음, PatchXpress 스크립트를 사용하여 유지 명령 전위를 약 50% 불활성화(V0.5)를 생성한 전압으로 설정하였다. 이 V0.5 전위로부터, -25 mV(10 ms)까지의 전압 단계를 사용하여 피크 전류를 유발하였다. 전압 단계를 -120 mv(50 ms)로 변경하여 테일 전류(tail current)를 유발하고, 세포의 무결성을 모니터링하였다.
화합물이 피크 전류 진폭에 미치는 효과를 전술한 전압 프로토콜을 사용하여 모니터링하고, PatchXpress 안정성 스크립트에 의해 결정했을 때 항정 상태에 도달한 후에 워시아웃(washout)하였다. 워시아웃은 -120 mV의 원래 유지 전위에서 수행하여 상태 의존적 상호작용의 역전을 용이하게 하였다. 억제를 계산하기 위한 워시아웃 전류는, 유지 전위를 이전에 결정된 반-불활성화 전위(V0.5)로 재설정하고 이 유지 전위에서 피크 전류를 측정하여 결정하였다. 약리학은 에포크 1 동안에 측정하였고, 억제 백분율은 강직성 차단에 대해 위에서 논의된 것과 같이 계산하였다.
식 (II)는 hCav3.1, hCav3.2, 및 hCav3.3 채널에 의해 발현된 피크 칼슘 전류를 농도 의존적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 강직성 차단 및 전압 의존적 차단의 정도는 모든 채널에 걸쳐 유사하였는데, 이는 각 이소형에 대해 효능이 유사한 것과 일치한다. 식 (II)의 화합물은 강직성 차단과 비교해 전압 의존적 차단에 대해 2배 내지 4배 더 강력하여, 모든 hCav3 이소형의 억제에 대한 전압 의존성을 입증하였다. 그 결과는 아래 표 30(강직성 차단) 및 표 31(전압 의존적 차단)에 나타나 있다.
강직성 차단에 대한 식 (II)의 hCav3.x 억제
농도(νm) hCav3.1 hCav3.2 hCav 3.3
평균 (n) SD 평균 (n) SD 평균 (n) SD
0.09 8.8 (7) 6.5 12.6 (4) 16.8 3.8 (7) 14.5
0.27 29.4 (11) 7.2 37.1 (6) 9.3 23.0 (11) 9.2
0.91 50.2 (9) 10.6 55.1 (13) 11.1 54.5 (5) 5.5
2.74 67.5 (10) 11.7 76.2 11.6 77.1 (6) 6.3
9.13 76.6 (9) 11.4 89.7 2.3 92.1 (5) 1.6
27.40 89.5 (4) 6.7 96.9 0.9 94.6 (5) 4.0
91.33 -- -- 98.2 2.7 -- --
전압 의존성 차단의 경우 식 (II)의 hCav3.x 억제
농도(νm) hCav3.1 hCav3.2 hCav 3.3
평균 (n) SD 평균 (n) SD 평균 (n) SD
0.03 13.9 (12) 8.9 16.6 (11) 12.9 (8) 8.9
0.09 29.7 (14) 8.6 31.2 (7) 26.9 (17) 16.1
0.27 55.2 15) 11.1 48.4 (9) 58.7 (19) 10.8
0.91 73.8 (9) 7.1 78.8 (12) 76.9 (20) 10.6
2.74 84.6 (9) 8.3 91.6 (13) 89.4 (20) 6.6
9.13 86.0 (7) 6.0 -- -- 92.9 (4) 5.3
식 (II)의 화합물은 hCav3.1, hCav3.2, 및 hCav33.3 채널에 의해 생성된 피크 전류의 농도 및 전압 의존적 억제를 입증하였다. 전압 의존적 차단에 대한 효능은 172 nM 내지 341 nM의 범위였고, 측정된 강직성(휴식) 차단보다 2배 내지 4배 더 강력하였다. 구체적으로, hCav3.1, hCav3.2, 및 hCav3.3에 대한 긴장성/전압 의존적 차단(TB/VDB) 비는 각각 3.8, 2.0, 및 4.0이었다.
균등물 및 범위
청구범위에서, "일", "한" 및 "하나"와 같은 단수형은 문맥으로부터 반대로 또는 달리 명백하게 표시되지 않는 한 하나 이상을 의미할 수 있다. 　 그룹의 하나 이상의 구성원 간에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은, 문맥으로부터 반대로 또는 달리 명백하게 표시되지 않는 한, 그룹 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모든 그룹 구성원이 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 채택되거나, 달리 연관된 경우, 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 정확히 하나의 구성원이 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 채택되거나, 달리 연관된 구현예를 포함한다. 본 발명은 그룹 구성원 중 하나 초과, 또는 모든 그룹 구성원이 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 채택되거나, 달리 연관된 구현예를 포함한다.
또한, 본 발명은 열거된 청구범위 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 절 및 설명 용어가 다른 청구범위에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포함한다. 예를 들어, 다른 청구항에 종속된 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항 종속된 임의의 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 수정될 수 있다. 요소가 목록으로서, 예를 들어, 마쿠쉬 그룹 포맷으로 제시되는 경우, 요소의 각각의 하위그룹이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)가 그룹으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정 요소 및/또는 특징부를 포함하는 것으로 지칭되는 경우, 본 발명의 소정의 실시예 또는 본 발명의 측면은 이러한 요소 및/또는 특징부를 구성하거나 필수적으로 구성되는 것으로 이해되어야 한다. 　 간략화를 위해, 이들 구현예는 본원에 있는 그대로(in haec verba) 구체적으로 기술되지는 않았다. 　 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적인 것으로 의도되고 추가 요소 또는 단계들을 포함할 수 있게 한다는 것을 주목한다. 범위가 주어진 경우, 종점이 포함된다. 　 또한, 당 기술분야의 숙련자의 문맥 및 이해로부터 달리 표시되거나 달리 명백하지 않는 한, 범위로서 표현되는 값은 본 발명의 상이한 구현예에서 언급된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위 범위를, 문맥이 달리 명시하지 않는 한, 범위의 하한 단위의 10분의 1까지 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 발행된 특허, 공개된 특허 출원, 학술지 논문, 및 기타 간행물을 지칭하며, 이들 모두는 본원에 참조로서 통합된다. 통합된 참조들 중 어느 하나와 본 명세서 간에 충돌이 있는 경우, 본 명세서가 우선한다. 또한, 선행기술 내에 속하는 본 발명의 임의의 소정의 구현예는 청구항 중 어느 하나 이상으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 이러한 구현예는 당 기술분야의 숙련자에게 알려진 것으로 간주되기 때문에, 배제가 본원에 명시적으로 명시되지 않더라도 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 소정의 구현예는 선행기술의 존재와 관련이 있는지 여부와 상관없이, 임의의 이유로 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
당 기술분야의 숙련자는 본원에 기술된 소정의 구현예와 많은 균등물을 통상적인 실험 정도를 이용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 　 본원에 기술된 본 구현예의 범주는 상기 설명에 한정되는 것으로 의도되지 않고, 오히려 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같다. 당 기술분야의 숙련자는, 다음의 청구범위에 정의된 바와 같이, 본 발명의 사상 또는 범주를 벗어나지 않고서 본 설명에 대한 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (31)

  1. T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 다음 단계를 포함하는, 방법:
    (a) 제1 기간 동안 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여량을 대상체에게 투여하되, 제1 기간 동안 화합물의 제1 투여량을 투여한 후, 대상체의 최대 혈장 약물 농도(Cmax)는 약 30 ng/mL 내지 약 130 ng/mL 범위가 되고/되거나 투여 시점에서 투여 후 24시간까지 혈장 농도-시간 곡선의 곡선 아래 면적(AUC24)은 약 490 ng*h/mL 내지 약 2030 ng*h/mL의 범위가 되는 단계;
    (b) 제1 투여량 중 화합물의 양을 증량하고, 화합물의 양이 증량된 1회 이상의 투여량을 대상체에게 투여하여 적정된 최대 투여량에 도달하도록 하는 단계; 및
    (c) 적정된 최대 투여량을 대상체에게 투여하여 대상체에서 약 280 ng/mL 내지 약 470 ng/mL 범위의 Cmax 및/또는 약 3480 ng*h/mL 내지 약 5800 ng*h/mL 범위의 AUC24를 유지시키는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 제1 기간은 약 3 내지 약 9일의 범위인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (b)는 제1 투여량을 제2 투여량으로 증량하고 화합물의 제2 투여량을 제2 기간 동안 대상체에게 투여하되, 화합물의 제2 투여량을 제2 기간 동안 투여한 후 대상체의 Cmax는 약 80 ng/mL 내지 약 300 ng/mL 범위가 되고/되거나 AUC24는 약 1220 ng*h/mL 내지 약 4070 ng*h/mL의 범위가 되는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (b)는 다음 단계를 포함하는, 방법:
    제1 투여량을 제2 투여량으로 증량하고 화합물의 제2 투여량을 제2 기간 동안 대상체에게 투여하되, 화합물의 제2 투여량을 제2 기간 동안 투여한 후 대상체의 Cmax는 약 80 ng/mL 내지 약 220 ng/mL 범위가 되고/되거나 AUC24는 약 1220 ng*h/mL 내지 약 3330 ng*h/mL의 범위가 되는 단계; 및
    제2 투여량을 제3 투여량으로 증량하고 화합물의 제3 투여량을 제3 기간 동안 대상체에게 투여하되, 화합물의 제3 투여량을 제3 기간 동안 투여한 후 대상체의 Cmax는 약 180 ng/mL 내지 약 380 ng/mL 범위가 되고/되거나 AUC24는 약 2440 ng*h/mL 내지 약 4700 ng*h/mL의 범위가 되는 단계.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 투여량은 제1 투여량에 비해 40 mg 이하로 증량되고, 제3 투여량은 제2 투여량에 비해 40 mg 이하로 증량되는, 방법.
  6. 제3항, 제4항, 또는 제5항에 있어서, 제2 기간 및 제3 기간은 3 내지 9일의 범위인, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 (b)는 다음 단계를 포함하는, 방법:
    제1 투여량을 제2 투여량으로 증량하고 화합물의 제2 투여량을 제2 기간 동안 대상체에게 투여하되, 화합물의 제2 투여량을 제2 기간 동안 투여한 후 대상체의 Cmax는 약 80 ng/mL 내지 130 ng/mL 미만의 범위가 되고/되거나 AUC24는 약 1220 ng*h/mL 내지 2030 ng*h/mL 미만의 범위가 되는 단계;
    제2 투여량을 제3 투여량으로 증량하고 화합물의 제3 투여량을 제3 기간 동안 대상체에게 투여하되, 화합물의 제3 투여량을 제3 기간 동안 투여한 후 대상체의 Cmax는 130 ng/mL 내지 약 220 ng/mL 미만의 범위가 되고/되거나 AUC24는 2000 ng*h/mL 내지 3330 ng*h/mL 미만의 범위가 되는 단계;
    제3 투여량을 제4 투여량으로 증량하고 화합물의 제4 투여량을 제4 기간 동안 대상체에게 투여하되, 화합물의 제4 투여량을 제4 기간 동안 투여한 후 대상체의 Cmax는 180 ng/mL 내지 약 300 ng/mL 미만의 범위가 되고/되거나 AUC24는 2440 ng*h/mL 내지 4070 ng*h/mL 미만의 범위가 되는 단계; 및
    제4 투여량을 제5 투여량으로 증량하고 화합물의 제5 투여량을 제5 기간 동안 대상체에게 투여하되, 화합물의 제5 투여량을 제5 기간 동안 투여한 후 대상체의 Cmax는 230 ng/mL 내지 약 380 ng/mL 미만의 범위가 되고/되거나 AUC24는 2820 ng*h/mL 내지 4700 ng*h/mL 미만의 범위가 되는 단계.
  8. 제7항에 있어서, 제1 기간, 제2 기간, 제3 기간, 제4 기간, 및 제5 기간은 3 내지 9일의 범위인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 투여량은 20 mg/일인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 적정된 최대 투여량은 120 mg/일인, 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 각 투여량이 매일 대상체에게 투여되는, 방법.
  12. T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 다음 단계를 포함하는, 방법:
    (a) 제1 기간 동안 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여량을 약 5 mg 내지 약 40 mg/일 범위의 양으로 대상체에게 투여하는 단계;
    (b) 제1 투여량 중 화합물의 양을 증량하고, 화합물의 양이 증량된 1회 이상의 투여량을 대상체에게 투여하여 적정된 최대 투여량에 도달하도록 하는 단계; 및
    (c) 화합물의 적정된 최대 투여량을 약 20 mg 내지 약 120 mg/일 범위의 양으로 대상체에게 투여하는 단계.
  13. 제12항에 있어서, 제1 기간은 3일인, 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 단계 (b)에서, 화합물의 증량된 1회 이상의 투여량은 3일 내지 7일 범위의 기간 동안 투여되는, 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 기간 동안, 화합물은 약 20 mg 내지 약 40 mg/일 범위의 양으로 투여되는, 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)는 제1 투여량을 제2 투여량으로 증량하고 화합물의 제2 투여량을 제2 기간 동안 약 40 mg 내지 약 80 mg/일 범위의 양으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)는 제1 투여량을 제2 투여량으로 증량하고 화합물의 제2 투여량을 제2 기간 동안 약 40 mg 내지 약 60 mg/일 범위의 양으로 대상체에게 투여하는 단계; 및
    제2 투여량을 제3 투여량으로 증량하고 화합물의 제3 투여량을 제3 기간 동안 약 80 내지 약 100 mg/일 범위의 양으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 제3 투여량을 제4 투여량으로 증량하고 화합물의 제4 투여량을 제4 기간 동안 약 120 mg/일의 양으로 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  19. 제12항에 있어서, 제1 기간은 3일이고, 화합물은 약 20 mg/일의 양으로 투여되며, 단계 (b)는 제1 투여량을 제2 투여량으로 증량하고 화합물의 제2 투여량을 제2 기간 동안 약 40 mg/일의 양으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 제17항 또는 제18항에 있어서, 제3 기간은 3일이고 화합물은 약 80 mg/일의 양으로 투여되는, 방법.
  21. 제16항에 있어서, 제2 기간은 3일이고 화합물은 약 40 mg/일의 양으로 투여되며, 단계 (b)는 다음 단계를 추가로 포함하고:
    제2 투여량을 제3 투여량으로 증량하고 화합물의 제3 투여량을 제3 기간 동안 약 60 mg/일의 양으로 대상체에게 투여하는 단계;
    제3 투여량을 제4 투여량으로 증량하고 화합물의 제4 투여량을 제4 기간 동안 약 80 mg/일의 양으로 대상체에게 투여하는 단계; 및
    제4 투여량을 제5 투여량으로 증량하고 화합물의 제5 투여량을 제5 기간 동안 약 100 mg/일의 양으로 대상체에게 투여하는 단계,
    화합물의 적정된 최대 투여량은 약 120 mg/일인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 식 (II)의 염산염인, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태는 정신 장애, 통증, 진전, 발작, 간질, 또는 간질 증후군인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태는 진전인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태는 본태성 진전인, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 적어도 하나의 변형 방출형 중합체를 포함하는 변형 방출형 투여 제형 내에 존재하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 80%가 대상체에게 투여된 후 7시간 이내에 방출되는, 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 변형 방출형 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 또는 폴리아크릴레이트 중합체인, 방법.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 변형 방출형 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스인, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 NREM 수면 동안 대상체에서 EEG 시그마 주파수 대역을 감소시키는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, NREM 수면 동안 대상체의 EEG 시그마 주파수 대역 베이스라인 대비 EEG 시그마 주파수 대역 감소 비는 약 0.4 내지 약 0.7 범위인, 방법.
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