ES2930899T3 - Monohidrato de gaboxadol en el tratamiento del tinnitus - Google Patents

Abstract

Se proporcionan métodos para tratar el tinnitus con gaboxadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. También se proporcionan composiciones terapéuticas que pueden usarse para mejorar uno o más síntomas de tinnitus. Se proporcionan métodos para tratar la pérdida auditiva neurosensorial aguda o la enfermedad de Meniere con gaboxadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. También se proporcionan composiciones terapéuticas que pueden usarse para mejorar uno o más síntomas de pérdida auditiva neurosensorial aguda o enfermedad de Meniere. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Monohidrato de gaboxadol en el tratamiento del tinnitus

Campo técnico

La invención se refiere a una composición para usar en un método para tratar el tinnitus.

Antecedentes

El tinnitus se caracteriza por una sensación auditiva en ausencia de sonido externo. En muchos casos, el tinnitus es subjetivamente perceptivo, es decir, solo el sujeto puede percibir los síntomas. Los síntomas del tinnitus incluyen repiqueteos, rugidos, estática, zumbidos, siseos y silbidos en uno o ambos oídos. El ruido puede ser intermitente o continuo. De acuerdo con el National Institute on Deafness and other Communication Disorders (NIDCD), aproximadamente el 10 por ciento de la población adulta de EE. UU., o alrededor de 25 millones de estadounidenses, han experimentado algún grado de tinnitus. De acuerdo con la American Tinnitus Association, 20 millones de estos pacientes luchan contra el molesto tinnitus crónico, mientras que 2 millones tienen casos extremos y debilitantes. El tinnitus grave puede provocar depresión y otros problemas de salud mental que afectan gravemente al paciente y a sus familiares. Las terapias como el enmascaramiento, la terapia de sonido, la estimulación eléctrica y los medicamentos han mostrado algún beneficio. Desafortunadamente, estos tratamientos pueden ser insuficientes y muchos pacientes continúan sufriendo tinnitus. Por lo tanto, el tratamiento del tinnitus sigue siendo una necesidad importante.

El gaboxadol (4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo [5,4-c]piridin-3-ol) (THIP)) se describe en la Patente No. EP 0000338 y en Patente europea No. 0840601, números de patente de EE. UU. 4,278,676, 4,362,731,4,353,910, y WO 2005/094820. Gaboxadol es un agonista del receptor GABA^a selectivo con preferencia por la subunidad 8 que contiene receptores GABAa. A principios de la década de 1980, el gaboxadol fue objeto de una serie de estudios piloto que probaron su eficacia como analgésico y ansiolítico, así como también como tratamiento para la disquinesia tardía, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la espasticidad. En la década de 1990, el gaboxadol pasó a la última etapa de desarrollo para el tratamiento del insomnio. El desarrollo se interrumpió después de que el compuesto no mostrara efectos significativos en el inicio del sueño y el mantenimiento del sueño en un estudio de eficacia de tres meses. Además, los pacientes con antecedentes de abuso de medicamentos que recibieron gaboxadol experimentaron un fuerte aumento de los eventos psiquiátricos adversos.

Aunque se ha sugerido gaboxadol para el tratamiento del tinnitus, investigaciones recientes indican que la inhibición tónica mediada por gaboxadol GABA^a en el cuerpo geniculado medial/tálamo auditivo ( MGB) puede causar aumentos significativos relacionados con el tinnitus contralateral a la exposición al sonido. Véase, por ejemplo, Sametsky et al., Journal of Neuroscience, (24 de junio de 2015) 35(25):9369-9380.

Las benzodiazepinas son una clase de fármacos de amplio uso clínico como ansiolíticos, hipnóticos, anticonvulsivos y relajantes musculares. Actúan potenciando la función receptora de GABAA en el sistema nervioso central. El complejo receptor de GABAA está compuesto por 5 subunidades de glicoproteína, cada una con múltiples isoformas. Los receptores GABAA contienen 2 subunidades a, 2 subunidades p y 1 subunidad y. Cada complejo receptor tiene 2 sitios de unión a GABA pero solo 1 sitio de unión a benzodiazepina (BZD). El receptor de BZD se ha clasificado en varios tipos, de acuerdo con las isoformas de la subunidad a y los efectos clínicos relacionados con cada tipo. Ver, Griffin III et al., Benzodiazepine Pharmacology and Central Nervous System-Mediated Effects. The Ochsner Journal: verano de 2013, vol. 13, núm. 2. págs. 214-223. Se ha sugerido el uso de benzodiazepinas para controlar el tinnitus. Ver, Jufas y Wood, Journal of Laryngology & Otology (2015) 129 (Suppl. S3) p. 14-p. 22. Sin embargo, el uso de benzodiazepinas en el tratamiento médico del tinnitus subjetivo no tiene una base sólida de pruebas. El clonazepam i.d. demostró ser eficaz en el tratamiento del tinnitus en tres estudios, dos estudios de alprazolam mostraron resultados opuestos, el diazepam demostró ser no eficaz en dos estudios y el oxazepam demostró ser eficaz en un estudio. I.d.

La referencia WO 2006/118897 A1 divulga diferentes sales de gaboxadol para uso en el tratamiento del tinnitus.

Resumen

La invención se refiere a una composición que comprende monohidrato de gaboxadol para su uso en un método para tratar el tinnitus, comprendiendo el método administrar por vía oral a un paciente que lo necesite la composición en una cantidad tal que se administre al paciente de 1 mg a 30 mg de monohidrato de gaboxadol en un período de 24 horas.

Preferiblemente, el método comprende administrar la composición al paciente en tal cantidad que al paciente se le administren 1-15/10/5 mg de monohidrato de gaboxadol en un período de 24 horas.

En una realización, el método comprende administrar diariamente al paciente el monohidrato de gaboxadol además de 5-30/20 mg o 10 mg de clobazam o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1 muestra los perfiles de concentración plasmática media aritmética-tiempo de gaboxadol después de dosis orales únicas (2.5, 5, 10, 15 y 20 mg) como se describe en el Ejemplo 1 con líneas horizontales A que indican el cambio entre 6 y 12 horas.

La FIG. 2 muestra los perfiles de concentración plasmática media aritmética-tiempo de gaboxadol después de dosis orales únicas (2.5, 5, 10, 15 y 20 mg) como se describe en el Ejemplo 1.

La FIG. 3 ilustra esquemáticamente el tratamiento de tres grupos durante un curso propuesto de 12 semanas de tratamiento con gaboxadol: 1) dosis única vespertina 2) dosis matutina y vespertina y 3) placebo.

Descripción detallada

En el presente documento se describe una composición que comprende monohidrato de gaboxadol para uso en un método para tratar el tinnitus. Las referencias a los métodos de tratamiento por terapia deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en esos métodos.

Muchos productos farmacéuticos son administrados en dosis fijas, a intervalos regulares, para lograr la eficacia terapéutica. Su duración de acción se refleja en su semivida plasmática. Gaboxadol es un agonista del receptor GABAa selectivo con una semivida relativamente corta (t1^ = 1.5 h). Dado que la eficacia a menudo depende de una exposición suficiente dentro del sistema nervioso central, la administración de fármacos del SNC con una semivida corta puede requerir una dosificación de mantenimiento frecuente.

Ventajosamente, la composición de la invención, cuando es administrada de acuerdo con la invención, proporciona una mejoría durante más de 6 horas después de la administración al paciente.

Más ventajosamente, la composición de la invención, cuando se administra de acuerdo con la invención, proporciona una mejoría en uno o más síntomas de tinnitus o proporciona una mejoría en el tinnitus al día siguiente. Cuando se administra de acuerdo con la invención, la composición de la invención puede proporcionar un perfil de plasma in vivo que incluye una Cmáxima de menos de aproximadamente 400 ng/ml, y mejora en el paciente durante más de 6 horas después de la administración del monohidrato de gaboxadol. cuando se administra de acuerdo con la invención, la composición de la invención puede proporcionar un perfil plasmático in vivo que comprende una AUC^6-12 de menos de aproximadamente 900 ng ng^hr/ml hr/ml, y la mejora en el paciente durante más de 6 horas después de la administración del monohidrato de gaboxadol. En una realización, el método para tratar el tinnitus puede incluir administrar al paciente una primera composición farmacéutica que comprende monohidrato de gaboxadol y una segunda composición farmacéutica que comprende monohidrato de gaboxadol, en donde la segunda composición farmacéutica proporciona un perfil plasmático in vivo que comprende una AUC medioü.» de al menos un 20 % menos que la primera composición farmacéutica.

Gaboxadol es proporcionado como monohidrato de gaboxadol. Un experto en la técnica comprenderá fácilmente que las cantidades de ingrediente activo en una composición farmacéutica dependerán de la forma de gaboxadol proporcionada. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas que incluyen 5.0, 10.0 o 15,0 mg de gaboxadol corresponden a 5.6, 11.3 o 16.9 mg de monohidrato de gaboxadol.

En realizaciones, el gaboxadol es proporcionado como un monohidrato cristalino.

La deuteración de productos farmacéuticos para mejorar la farmacocinética (PK), la farmacodinámica (PD) y los perfiles de toxicidad ha sido demostrada previamente con algunas clases de fármacos. Por consiguiente, se contempla el uso de gaboxadol enriquecido en deuterio y dentro del alcance de los métodos y composiciones descritos en el presente documento. El deuterio puede ser incorporado en cualquier posición en sustitución del hidrógeno sintéticamente, de acuerdo con los procedimientos de síntesis conocidos en la técnica. Por ejemplo, el deuterio se puede incorporar en varias posiciones que tienen un protón intercambiable, como la amina N--H, a través del intercambio de equilibrio protón-deuterio. Por lo tanto, el deuterio se puede incorporar de forma selectiva o no selectiva a través de métodos conocidos en la técnica para proporcionar gaboxadol enriquecido en deuterio. Ver Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19 (5) 689-702 (1982).

El gaboxadol enriquecido en deuterio puede ser descrito por el porcentaje de incorporación de deuterio en una posición dada en la molécula en lugar de hidrógeno. Por ejemplo, un enriquecimiento con deuterio del 1 % en una posición determinada significa que el 1 % de las moléculas de una muestra determinada contienen deuterio en esa posición específica. El enriquecimiento en deuterio se puede determinar utilizando métodos analíticos convencionales, como la espectrometría de masas y la espectroscopia de resonancia magnética nuclear. En las realizaciones, gaboxadol enriquecido con deuterio significa que la posición especificada está enriquecida con deuterio por encima de la distribución natural (es decir, por encima de aproximadamente .0156 %). En las realizaciones, el enriquecimiento con deuterio es no menos de aproximadamente 1 %, no menos de aproximadamente 5 %, no menos de aproximadamente 10 %, no menos de aproximadamente 20 %, no menos de aproximadamente 50 %, no menos de aproximadamente 70 %, no menos de aproximadamente 80 %, no menos de aproximadamente 90 %, o no menos de aproximadamente 98 % de deuterio en una posición específica.

Los métodos para tratar el tinnitus incluidos en el presente documento incluyen administrar a un paciente que lo necesite una composición farmacéutica que incluye de 1 mga 30 mg de monohidrato de gaboxadol.

En realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen 1 mga 25 mg, 1 mga 20 mg, 1 mga 15 mg, 1.5 mg a 25 mg, 1.5 mg a 20 mg, 1.5 mg a 15 mg, 2 mg a 25 mg, 2 mg a 20 mg, 2 mg a 15 mg, 2.5 mg a 25 mg, 2.5 mg a 20 mg, 2.5 mga 15 mg, 3 mg a 25 mg, 3 mg a 20 mg, 3 mg a 15 mg de monohidrato de gaboxadol.

En realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen de 5 mg a 20 mg, de 5 mg a 10 mg, 4 mg a 6 mg, 6 mg a 8 mg, 8 mg a 10 mg, 10 mg a 12 mg, 12 mg a 14 mg, 14 mg a 16 mg, 16 mg a 18 mg o 18 mg a 20 mg de monohidrato de gaboxadol.

En realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen 1 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 9.5 mg, 10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 12 mg, 12.5 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 17.5 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg o 30 mg de monohidrato de gaboxadol o cantidades que sean múltiplos de dichas dosis. En realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg o 20 mg de monohidrato de gaboxadol.

Las composiciones farmacéuticas del presente documento pueden proporcionarse con perfiles de liberación inmediata, liberación retardada, liberación prolongada o liberación modificada. En realizaciones, pueden combinarse las composiciones farmacéuticas con diferentes perfiles de liberación de fármaco para crear un perfil de liberación de dos o tres fases. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse con un perfil de liberación inmediata y uno de liberación prolongada. En realizaciones, se pueden proporcionar las composiciones farmacéuticas con un perfil de liberación prolongada y liberación retardada. Dicha composición puede ser proporcionada como formulaciones pulsátiles, tabletas multicapa o cápsulas que contienen comprimidos, perlas, gránulos, etc. Las composiciones se pueden preparar usando un "vehículo" farmacéuticamente aceptable compuesto por materiales que se consideran seguros y efectivos. El "vehículo" incluye todos los componentes presentes en la formulación farmacéutica distintos del ingrediente o ingredientes activos. El término "vehículo" incluye, pero no está limitado a, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, materiales de relleno y composiciones de recubrimiento.

En realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se administran una, dos o tres veces al día, o cada dos días. En realizaciones, una composición farmacéutica descrita en el presente documento es proporcionada al paciente por la noche. En realizaciones, una composición farmacéutica descrita en el presente documento es proporcionada al paciente una vez por la noche y una vez por la mañana. La cantidad total de monohidrato de gaboxadol administrado a un sujeto en un período de 24 horas es de 1 mg a 30 mg. En realizaciones, la cantidad total de monohidrato de gaboxadol administrado a un sujeto en un período de 24 horas es de 1 mg a 20 mg. En realizaciones, la cantidad total de monohidrato de gaboxadol administrado a un sujeto en un período de 24 horas es de 5 mg, 10 mg o 15 mg. En realizaciones, la cantidad total de monohidrato de gaboxadol administrado a un sujeto en un período de 24 horas es de 20 mg.

En realizaciones, la composición proporciona una mejoría en al menos un síntoma del tinnitus. Los síntomas pueden incluir, pero no están limitados a, repiqueteo, rugido, estática, zumbidos, siseos, susurros, ruidos de grillos, ruidos de martillo neumático y/o silbidos en uno o ambos oídos. Los síntomas pueden ser intermitentes o continuos. La mejora de los síntomas del tinnitus mediante la administración de gaboxadol es sorprendente en vista de Sametsky et al., supra.

En realizaciones, la composición proporciona una mejoría de al menos un síntoma de tinnitus durante más de 4 horas después de la administración de la composición farmacéutica al paciente. En realizaciones, la mejora de al menos un síntoma de tinnitus durante más de 6 horas después de la administración de la composición farmacéutica al paciente es proporcionada de acuerdo con la presente divulgación. En realizaciones, mejora de al menos un síntoma de tinnitus durante más de, p.ej, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 15 horas, 18 horas, 20 horas o 24 horas después de la administración de la composición farmacéutica al paciente, es proporcionada de acuerdo con la presente divulgación. En realizaciones, la mejora en al menos un síntoma de tinnitus durante al menos p.ej, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 15 horas, 18 horas, 20 horas o 24 horas después de la administración de la composición farmacéutica al paciente, es proporcionada de acuerdo con la presente divulgación. En realizaciones, de acuerdo con la presente divulgación, se proporciona una mejoría en al menos un síntoma de tinnitus durante 12 horas después de la administración de la composición farmacéutica al paciente.

En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, que incluyen la administración a un paciente que lo necesite de la composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol en combinación con un segundo agente farmacéuticamente activo.

El segundo agente activo puede incluir analgésicos, agentes antiinflamatorios, antidepresivos, antagonistas del canal de calcio, antagonistas de los receptores de glutamato, agonistas de CGRP, antagonistas de CGRP, anticonvulsivos (p. ej., tipo baclofeno), osmorreguladores, bloqueadores del canal de sodio, anticonvulsivos, antiarrítmicos y neuroprotectores. En realizaciones, los analgésicos pueden incluir opioides, analgésicos no esteroideos, gabapentina y agonistas alfa-adrenérgicos. En realizaciones, el segundo agente activo puede incluir una sulfonamida, por ejemplo, acetazolamida, azosemida, bumetanida, clortalidona, clopamida, furosemida, hidroclorotiazida (HCT, HCTZ, h Zt ), indapamida, mefrusida, metolazona, piretanida, tripamida xipamida, diclorfenamida (DCP), dorzolamida, etoxzolamida, sultiame o zonisamida. En realizaciones, el segundo agente activo puede incluir una tiazida, por ejemplo, bendroflumetiazida, benztiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, metilclotiazida, politiazida, triclormetiazida, clortalidona, indapamida, metolazona o quinetazona.

En realizaciones, el segundo agente activo puede incluir un antagonista del receptor NK1, por ejemplo, ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico [1-(R)-(3 ,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4 -fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y ácido 2-(RH4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(SH(8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2- -a]-pirazin-2-il)- piperidin-1-carboxílico [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En realizaciones, el segundo agente activo puede incluir una benzodiazepina. La benzodiazepina puede incluir diazepam, alprazolam, estazolam, clobazam, clonazepam, clorazepate, clordiazepóxido, flurazepam, triazolam, temazepam, midazolam, halazepam, quazepam, lorazepam, oxazepam, derivados de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En realizaciones, el segundo agente activo puede incluir clonazepam y/o clobazam. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus que incluyen la administración a un paciente que lo necesite de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol en cualquiera de las cantidades descritas anteriormente y clonazepam. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus que incluyen la administración a un paciente que lo necesite de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol en cualquiera de las cantidades descritas anteriormente y clobazam.

Las combinaciones divulgadas pueden proporcionar un tratamiento mejorado en comparación con cualquiera de los agentes activos solos. Por ejemplo, las combinaciones pueden proporcionar sinergia, por ejemplo, los tratamientos de dosis bajas pueden ser particularmente efectivos para reducir o eliminar los síntomas del tinnitus subjetivo.

En realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen 0.1 mg a 30 mg, 0.1 mg a 20 mg, 0.1 mg a 15 mg, 0.5 mg a 25 mg, 0.5 mg a 20 mg, 0,5 a 15 mg, 1 mg a 25 mg, 1 mg a 20 mg, 1 mg a 15 mg, 1.5 mg a 25 mg, 1.5 mg a 20 mg,

1.5 mg a 15 mg, 2 mg a 25 mg, 2 mg a 20 mg, 2 mg a 15 mg, 2.5 mg a 25 mg, 2.5 mg a 20 mg, 2.5 mg a 15 mg, 3 mg a 25 mg, 3 mg a 20 mg, 3 mg a 15 mg de clobazam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen de 5 mg a 20 mg, 5 mg a 10 mg, 4 mg a 6 mg, 6 mg a 8 mg, 8 mg a 10 mg, 10 mg a 12 mg, 12 mg a 14 mg, 14 mg a 16 mg, 16 mg a 18 mg o 18 mg a 20 mg de clobazam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen 0.1 mg, 0,25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2.0 mg, 2.5 mg,

3 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 9.5 mg, 10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 12 mg, 12.5 mg, 13 mg, 14 mg,

15 mg, 16 mg, 17 mg, 17.5 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg o 30 mg de clobazam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cantidades que son múltiplos de tales dosis. En realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg o 20 mg de clobazam o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En realizaciones, la dosis de clobazam para adultos puede ser de 5 a 60 mg diarios en dosis divididas o como una dosis única administrada por la noche. Por ejemplo, la dosis para adultos de clobazam puede ser de 5 a 10 mg, de 5 a 20 mg, 5 a 25 mg, 5 a 30 mg, 5 a 35 mg, 5 a 40 mg, 5 a 50 mg, 5 a 55 mg, 10-15 mg, 10-20 mg, 10-25 mg, 10-30 mg, 10-35 mg, 10-40 mg, 10-45 mg, 10-50 mg, 10-55 mg, 10-60 mg, 15-20 mg, 15-25 mg, 15-30 mg, 15-mg, 15-50 mg, 15-55 mg, 15-60 mg, 20-25 mg, 20-30 mg, 20-35 mg, 20-40 mg, 20-45 mg, 20-50 mg, 20-mg, 25-30 mg, 25-35 mg, 25-40 mg, 25-50 mg, 25-55 mg, 25-60 mg, 30-35 mg, 30-40 mg, 30-45 mg, 30-mg, 30-60 mg, 35-40 mg, 35-50 mg, 35-55 mg, 35-60 mg, 40-45 mg, 40-50 mg, 40-55 mg, 40-60 mg, 45-mg, 45-60 mg, 50-55 mg, o 55-60 mg, diariamente en dosis divididas, como dos veces al día, tres veces al día, o como una dosis única administrada por la noche.

En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de monohidrato de gaboxadol y clobazam o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, juntos o por separado, en donde el paciente experimenta una mejoría de al menos un síntoma de tinnitus durante más de 4 horas después de la administración de la composición farmacéutica al paciente.

En realizaciones, la mejora de al menos un síntoma de tinnitus durante más de 6 horas después de la administración del monohidrato de gaboxadol y el clobazam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al paciente es proporcionada de acuerdo con la presente divulgación. En realizaciones, la mejora de al menos un síntoma de tinnitus durante más de, p.ej, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 15 horas, 18 horas, 20 horas o 24 horas después de la administración al paciente del monohidrato de gaboxadol y el clobazam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es suministrada de acuerdo con la presente divulgación. En realizaciones, la mejora en al menos un síntoma de tinnitus durante al menos p.ej, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 15 horas, 18 horas, 20 horas o 24 horas después de la administración al paciente del monohidrato de gaboxadol y el clobazam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es proporcionada de acuerdo con la presente divulgación. En realizaciones, una mejoría en al menos un síntoma de tinnitus durante 12 horas después de la administración del monohidrato de gaboxadol y el clobazam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al paciente, es proporcionada de acuerdo con la presente divulgación.

En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol en combinación con clobazam o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde la composición proporciona una mejoría de al menos un síntoma de tinnitus durante más de 4 horas. después de la administración de la composición farmacéutica al paciente. En realizaciones, la mejora de al menos un síntoma de tinnitus durante más de 6 horas después de la administración de la composición farmacéutica al paciente es proporcionada de acuerdo con la presente divulgación. En realizaciones, la mejora de al menos un síntoma de tinnitus durante más de, p.ej, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 15 horas, 18 horas, 20 horas o 24 horas después de la administración de la composición farmacéutica al paciente, es proporcionada de acuerdo con la presente divulgación. En realizaciones, la mejora en al menos un síntoma de tinnitus durante al menos p.ej, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 15 horas, 18 horas, 20 horas o 24 horas después de la administración de la composición farmacéutica al paciente, es proporcionada de acuerdo con la presente divulgación. En realizaciones, se proporciona una mejoría en al menos un síntoma de tinnitus durante 12 horas después de la administración de la composición farmacéutica al paciente, de acuerdo con la presente divulgación.

En realizaciones, se proporcionan en el presente métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona una mejoría en el tinnitus al día siguiente.

En realizaciones, se proporcionan métodos en el presente documento para tratar el tinnitus, que incluyen la administración a un paciente que lo necesita, de monohidrato de gaboxadol en combinación con clobazam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la composición proporciona una mejoría en el tinnitus al día siguiente.

En realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento para tratar el tinnitus incluyen la administración a un paciente que lo necesita, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol y clobazam o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde la composición proporciona una mejoría en el tinnitus al día siguiente.

La FIG. 1 muestra los perfiles de concentración plasmática media aritmética-tiempo de gaboxadol después de dosis orales únicas (2.5, 5, 10, 15 y 20 mg) (vea el Ejemplo 1, a continuación) con líneas horizontales A que indican el cambio entre 6 y 12 horas.

En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus que incluyen la administración a un paciente que lo necesite, de 1 mg a 30 mg de monohidrato de gaboxadol que proporciona un perfil plasmático in vivo, en donde el perfil plasmático in vivo del paciente 6 horas después de la administración del monohidrato de gaboxadol se reduce en más del 50 % y el método proporciona una mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus que incluyen la administración a un paciente que lo necesite, de 1 mg a 30 mg de monohidrato de gaboxadol que proporciona un perfil plasmático in vivo, en donde el perfil plasmático in vivo del paciente 6 horas después de la administración del monohidrato de gaboxadol se reduce en más del 55 % y el método proporciona una mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus que incluyen la administración a un paciente que lo necesite, de 1 mg a 30 mg de monohidrato de gaboxadol que proporciona un perfil plasmático in vivo, en donde el perfil plasmático in vivo del paciente 6 horas después de la administración del monohidrato de gaboxadol se reduce en más del 60 % y el método proporciona una mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, que incluyen la administración a un paciente que lo necesite, de 1 mg a 30 mg de monohidrato de gaboxadol que proporciona un perfil plasmático in vivo, en donde el perfil plasmático in vivo del paciente 6 horas después de la administración del monohidrato de gaboxadol se reduce en más del 65 % y el método proporciona una mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus que incluyen la administración a un paciente que lo necesite, de 1 mg a 30 mg de monohidrato de gaboxadol que proporciona un perfil plasmático in vivo, en donde el perfil plasmático in vivo del paciente 6 horas después de la administración del monohidrato de gaboxadol se reduce en más del 70 % y el método proporciona una mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus que incluyen la administración a un paciente que lo necesite, de 1 mg a 30 mg de monohidrato de gaboxadol que proporciona un perfil plasmático in vivo, en donde el perfil plasmático in vivo del paciente 6 horas después de la administración del monohidrato de gaboxadol se reduce en más del 75 % y el método proporciona una mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración.

En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus en donde la cantidad de monohidrato de gaboxadol en el paciente aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición farmacéutica es menor que aproximadamente el 75 % de la dosis administrada. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos en donde la cantidad de monohidrato de gaboxadol dentro del paciente aproximadamente, p.ej, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 15 horas o 20 horas después de la administración de la composición farmacéutica, es menor de aproximadamente el 75 %.

En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus en donde la cantidad de monohidrato de gaboxadol en el paciente aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición farmacéutica, es menor que aproximadamente el 80 % de la dosis administrada. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos en donde la cantidad de monohidrato de gaboxadol dentro del paciente aproximadamente, p.ej, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 15 horas o 20 horas después de la administración de la composición farmacéutica, es menor de aproximadamente el 80 % de la dosis administrada.

En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus en donde la cantidad de monohidrato de gaboxadol en el paciente aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición farmacéutica, está entre aproximadamente el 65 % y aproximadamente el 85 % de la dosis administrada. En realizaciones, la cantidad de monohidrato de gaboxadol dentro del paciente después de aproximadamente, p.ej, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 15 horas o 20 horas después de la administración de la composición farmacéutica, está entre aproximadamente el 65 % y aproximadamente el 85 % de la dosis administrada.

En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, que incluyen la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona una concentración plasmática in vivo 6 horas después de la administración que es inferior al 75 % de la dosis administrada y proporciona una mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, que incluyen la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona una concentración plasmática in vivo 6 horas después de la administración que es inferior al 80 % de la dosis administrada y proporciona una mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, que incluyen la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona una concentración plasmática in vivo 6 horas después de la administración que es inferior al 85 % de la dosis administrada y proporciona una mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, que incluyen la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona una concentración plasmática in vivo 6 horas después de la administración que es inferior al 90 % de la dosis administrada y proporciona una mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, que incluyen la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona una concentración plasmática in vivo 6 horas después de la administración que es inferior al 95 % de la dosis administrada y proporciona una mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, que incluyen la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona una concentración plasmática in vivo 6 horas después de la administración que es inferior al 100 % de la dosis administrada y proporciona una mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración.

En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, que incluyen la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una Cmáxima menor de aproximadamente 500 ng/ml. En realizaciones, la composición proporciona una mejoría durante más de 6 horas después de la administración al paciente.

En realizaciones, la composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una Cmáxima menor que aproximadamente p.ej, 450 ng/ml, 400 ng/ml, 350 ng/ml o 300 ng/ml y en donde la composición proporciona una mejoría en uno o más síntomas de tinnitus un día después de la administración. En realizaciones, la composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una Cmáxima menor de aproximadamente, p.ej, 250 ng/ml, 200 ng/ml, 150 ng/ml o 100 ng/ml y en donde la composición proporciona una mejoría en uno o más síntomas de tinnitus un día después de la administración.

En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC^ü-~ de menos de aproximadamente 900 ng^hr/ml. En realizaciones, la composición proporciona una mejoría en uno o más síntomas de tinnitus un día después de la administración. En realizaciones, las composiciones proporcionan un perfil plasmático in vivo que tiene una AUCü-» de menos de aproximadamente, p.ej, 850 ng^hr/ml, 800 ng^hr/ml, 750 ng^hr/ml o 700 ng^hr/ml y en donde la composición proporciona una mejoría en uno o más síntomas de tinnitus un día después de la administración. En realizaciones, la composición proporciona una mejoría en uno o más síntomas de tinnitus durante más de 6 horas después de la administración.

En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUCo-~ de menos de aproximadamente, p.ej, 650 ng^hr/ml, 600 ng^hr/ml, 550 ng^hr/ml, 500 ng^hr/ml o 450 ng^hr/ml. En realizaciones, en donde la composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC⁰-~ de menos de aproximadamente, p.ej, 400 ng^hr/ml, 350 ng^hr/ml, 300 ng^hr/ml, 250 ng^hr/ml o 200 ng^hr/ml. En realizaciones, la composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC⁰-~ de menos de aproximadamente, p.ej, 150 ng^hr/ml, 100 ng^hr/ml, 75 ng^hr/ml o 50 ng^hr/ml. En realizaciones, la composición proporciona síntomas de mejora de tinnitus durante más de, p.ej, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas o 12 horas, después de la administración de la composición al paciente.

En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus que incluyen administrar a un paciente que lo necesite una cantidad de monohidrato de gaboxadol que proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC^6-12 que es menos del 75 % de la Cmáxima y proporciona mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus que incluyen administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad de monohidrato de gaboxadol que proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC^6-12 que es menos del 80 % de la Cmáxima y proporciona mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus que incluyen administrar a un paciente que lo necesite una cantidad de monohidrato de gaboxadol que proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC^6-12 que es menos del 85 % de la Cmáxima y proporciona mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus que incluyen administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad de monohidrato de gaboxadol que proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC6-¹² que es menos del 90 % de la Cmáxima y proporciona mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus que incluyen administrar a un paciente que lo necesite una cantidad de monohidrato de gaboxadol que proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC^6-12 que es menos del 95 % de la Cmáxima y proporciona mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus que incluyen administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad de monohidrato de gaboxadol que proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC^6-12 que es menos del 100 % de la Cmáxima y proporciona mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración.

En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC^6-12 que es menos del 75 % de la Cmáxima y proporciona mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC^6-12 que es menos del 80 % de la Cmáxima y proporciona mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC^6-12 que es menos del 85 % de la Cmáxima y proporciona mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC^6-12 que es menos del 90 % de la Cmáxima y proporciona mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC^6-12 que es menos del 95 % de la Cmáxima y proporciona mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC^6-12 que es menos del 100 % de la Cmáxima y proporciona mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración.

En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC^6-12 que es inferior al 75 % de la dosis administrada y proporciona una mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC^6-12 que es inferior al 80 % de la dosis administrada y proporciona una mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC^6-12 que es inferior al 85 % de la dosis administrada y proporciona una mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC^6-12 que es inferior al 90 % de la dosis administrada y proporciona una mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC^6-12 que es inferior al 95 % de la dosis administrada y proporciona una mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC^6-12 que es inferior al 100 % de la dosis administrada y proporciona una mejoría en el paciente durante más de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración. En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una primera composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol y una segunda composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la segunda composición farmacéutica proporciona un perfil plasmático in vivo con una AUC⁰-» media de al menos aproximadamente 20 % menos que la primera composición farmacéutica.

En realizaciones, la primera y/o la segunda composiciones farmacéuticas se administran una, dos o tres veces al día, o cada dos días. En realizaciones, la primera o la segunda composiciones farmacéuticas es proporcionada al paciente por la noche. En realizaciones, la segunda composición farmacéutica incluye una cantidad de monohidrato de gaboxadol que es al menos un tercio de la cantidad de gaboxadol proporcionada en la primera composición farmacéutica. En realizaciones, la segunda composición farmacéutica incluye una cantidad de monohidrato de gaboxadol que es al menos la mitad de la cantidad de monohidrato de gaboxadol proporcionada en la primera composición farmacéutica. En realizaciones, la segunda composición farmacéutica incluye clozapam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En realizaciones, la segunda composición farmacéutica incluye clobazam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En realizaciones, la primera o la segunda composiciones farmacéuticas son proporcionadas al paciente una vez por la noche y una vez por la mañana. La cantidad total de monohidrato de gaboxadol administrado a un sujeto en un período de 24 horas es de 1 mg a 30 mg. En realizaciones, la cantidad total de monohidrato de gaboxadol administrado a un sujeto en un período de 24 horas es de 1 mg a 20 mg. En realizaciones, la cantidad total de monohidrato de gaboxadol administrado a un sujeto en un período de 24 horas es de 10 mg, 15 mg o 20 mg. En realizaciones, la cantidad total de monohidrato de gaboxadol administrado a un sujeto en un período de 24 horas es de 20 mg.

En realizaciones, la primera y/o la segunda composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse con perfiles de liberación inmediata, liberación retardada, liberación prolongada o liberación modificada. La primera y segunda composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse al mismo tiempo o separadas por un intervalo de tiempo, p.ej, de 6 horas, 12 horas, etc. En realizaciones, la primera y la segunda composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse con diferentes perfiles de liberación del fármaco, para crear un perfil de liberación de dos fases. Por ejemplo, la primera composición farmacéutica puede proporcionarse con un perfil de liberación inmediata y la segunda composición farmacéutica puede proporcionar un perfil de liberación prolongada. En realizaciones, una o ambas de las primera y segunda composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse con un perfil de liberación prolongada o liberación retardada. Dichas composiciones se pueden proporcionar como formulaciones pulsátiles, comprimidos multicapa o cápsulas que contienen comprimidos, perlas, gránulos, etc. En realizaciones, la primera composición farmacéutica es una composición de liberación inmediata. En realizaciones, la segunda composición farmacéutica es una composición de liberación inmediata. En realizaciones, las primera y segunda composiciones farmacéuticas se proporcionan como composiciones de liberación inmediata separadas, p.ej, comprimidos o cápsulas. En realizaciones, las primera y segunda composiciones farmacéuticas se proporcionan con 12 horas de diferencia.

En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una primera composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol y una segunda composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la segunda composición farmacéutica proporciona un perfil plasmático in vivo con una AUC⁰-» media de al menos sobre, p.ej, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % o 50 % menos que la primera composición farmacéutica. En realizaciones, la composición proporciona una mejoría en uno o más síntomas de tinnitus un día después de la administración. Por ejemplo, la composición puede proporcionar una mejoría en uno o más síntomas durante más de aproximadamente, p.ej, 6 horas, 8 horas, 10 horas o 12 horas después de la administración de la primera y/o segunda composición farmacéutica.

En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una primera composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol y una segunda composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la segunda composición farmacéutica proporciona un perfil plasmático in vivo con una AUCo-~ media de menos de aproximadamente 900 ng^hr/ml. En realizaciones, la segunda composición farmacéutica proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUCo-~ de menos de aproximadamente, p.ej, 800 ng^hr/ml, 750 ng^hr/ml, 700 ng^hr/ml, 650 ng^hr/ml o 600 ng^hr/ml. En realizaciones, la segunda composición farmacéutica proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC⁰-~ de menos de aproximadamente, p.ej, 550 ng^hr/ml, 500 ng^hr/ml, 450 ng^hr/ml, 400 ng^hr/ml o 350 ng^hr/ml. En realizaciones, la segunda composición farmacéutica proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una AUC⁰-~ de menos de aproximadamente, p.ej, 300 ng^hr/ml, 250 ng^hr/ml, 200 ng^hr/ml, 150 ng^hr/ml o 100 ng^hr/ml. En realizaciones, se administran la primera y la segunda composiciones farmacéuticas, en donde las composiciones proporcionan una mejoría del funcionamiento del paciente al día siguiente. En realizaciones, la primera composición farmacéutica proporciona una mejoría en uno o más síntomas durante más de, p.ej, 6 horas, 8 horas o 12 horas después de la administración de la primera composición farmacéutica.

En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una primera composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol y una segunda composición farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la primera composición proporciona un perfil plasmático in vivo con una Cmáxima que es más del 50 % mayor que la Cmáxima proporcionada por la administración de la segunda composición farmacéutica. Como se usa en el presente documento, la Cmáxima proporcionada por la administración de la segunda composición farmacéutica puede incluir o no la contribución del perfil plasmático de la primera composición farmacéutica. En realizaciones, la administración de la segunda composición farmacéutica no incluye la contribución del perfil plasmático de la primera composición farmacéutica. En realizaciones, la primera composición proporciona un perfil plasmático in vivo que tiene una Cmáxima que es más que aproximadamente, por ejemplo, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % mayor que la Cmáxima proporcionada por la administración de la segunda composición farmacéutica.

En realizaciones, el Tmáximo de la primera composición farmacéutica es inferior a 3 horas. En realizaciones, el Tmáximo de la primera composición farmacéutica es inferior a 2.5 horas. En realizaciones, el Tmáximo de la primera composición farmacéutica es inferior a 2 horas. En realizaciones, el Tmáximo de la primera composición farmacéutica es inferior a 1,5 horas. En realizaciones, el Tmáximo de la primera composición farmacéutica es inferior a 1 hora.

En realizaciones, la primera composición farmacéutica proporciona una disolución de al menos aproximadamente el 80 % dentro de los primeros 20 minutos de la administración a un paciente que lo necesita. En realizaciones, la primera composición farmacéutica proporciona una disolución de al menos aproximadamente, por ejemplo, 85 %, 90 % o 95 % dentro de los primeros 20 minutos de administración a un paciente que lo necesita. En realizaciones, la primera composición farmacéutica proporciona una disolución de al menos el 80 % dentro de los primeros 10 minutos de la administración a un paciente que lo necesita.

En realizaciones, la primera y/o la segunda composiciones farmacéuticas son dosificaciones subterapéuticas. Una dosificación subterapéutica es una cantidad de su sal farmacéuticamente aceptable de gaboxadol que es menor que la cantidad requerida para un efecto terapéutico. En realizaciones, una dosificación subterapéutica es una cantidad de su sal farmacéuticamente aceptable de gaboxadol que por sí sola no puede proporcionar una mejoría en al menos un síntoma de tinnitus pero es suficiente para mantener dicha mejoría. En realizaciones, los métodos proporcionan la administración de una primera composición farmacéutica que proporciona una mejoría en al menos un síntoma de tinnitus y una segunda composición que mantiene la mejoría. En realizaciones, después de la administración de la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica puede proporcionar un efecto sinérgico para mejorar al menos un síntoma de tinnitus. En realizaciones, la segunda composición farmacéutica puede proporcionar un efecto sinérgico para mejorar al menos un síntoma de tinnitus.

En realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el tinnitus, incluyendo la administración a un paciente que lo necesite, de una composición farmacéutica que incluye una primera dosificación farmacéutica que incluye monohidrato de gaboxadol, en donde la composición proporciona una mejoría durante más de 6 horas después de la administración, y una segunda composición farmacéutica que incluye una dosificación subterapéutica de monohidrato de gaboxadol.

La administración de las primera y segunda composiciones farmacéuticas puede estar separada por un intervalo de tiempo para lograr una mejoría a largo plazo en al menos un síntoma de tinnitus. En realizaciones, la primera y la segunda composiciones farmacéuticas se pueden administrar con 6 horas de diferencia. En realizaciones, la primera y la segunda composiciones farmacéuticas se pueden administrar con 12 horas de diferencia. En realizaciones, las primera y segunda composiciones farmacéuticas pueden administrarse dentro de, p.ej., 6 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas, etc. En realizaciones, las primera y segunda composiciones farmacéuticas pueden administrarse separadas por al menos, p.ej, 6 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas, etc. En realizaciones, se proporciona una mejoría en al menos un síntoma de tinnitus durante más de 8 horas después de la administración al paciente. En realizaciones, se proporciona mejoría durante más de aproximadamente, p.ej, 10 horas, 12 horas, 15 horas, 18 horas, 20 horas o 24 horas después de la administración al paciente. En realizaciones, es proporcionada una mejoría en al menos un síntoma de tinnitus durante más de 8 horas después de la administración al paciente. En realizaciones, se proporciona mejora durante más de aproximadamente, p.ej, 10 horas, 12 horas, 15 horas, 18 horas, 20 horas o 24 horas después de la administración al paciente.

La cantidad de monohidrato de gaboxadol en la primera composición farmacéutica y la segunda composición farmacéutica puede ser igual o diferente. En realizaciones, la administración de la primera y segunda composición farmacéutica puede proporcionar un efecto sinérgico para mejorar al menos un síntoma de tinnitus.

En realizaciones, la primera y/o la segunda composiciones farmacéuticas incluyen 0.1 mg a 25 mg, 0.1 mg a 20 mg, 0.1 mg a 15 mg, 0.5 mg a 25 mg, 0.5 mg a 20 mg, 0,5 a 15 mg, 1 mg a 25 mg, de 1 mg a 20 mg, de 1 mg a 15 mg, de 1.5 mg a 25 mg, de 1.5 mg a 20 mg, de 1.5 mg a 15 mg, de 2 mg a 25 mg, de 2 mg a 20 mg, de 2 mg a 15 mg, 2.5 mg a 25 mg, 2.5 mg a 20 mg, 2.5 mg a 15 mg, 3 mg a 25 mg, 3 mg a 20 mg o 3 mg a 15 mg de monohidrato de gaboxadol.

En realizaciones, la primera y/o la segunda composiciones farmacéuticas incluyen de 5 mg a 15 mg, de 5 mg a 10 mg, de 4 mg a 6 mg, de 6 mg a 8 mg, de 8 mg a 10 mg, de 10 mg a 12 mg, 12 mg a 14 mg, 14 mg a 16 mg, 16 mg a 18 mg o 18 mg a 20 mg de monohidrato de gaboxadol.

En realizaciones, la primera y/o la segunda composiciones farmacéuticas incluyen 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg de monohidrato de gaboxadol o cantidades que sean múltiplos de dichas dosis. En realizaciones, las primeras composiciones farmacéuticas incluyen 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg o 20 mg de monohidrato de gaboxadol. En realizaciones, las segundas composiciones farmacéuticas incluyen 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg o 20 mg de monohidrato de gaboxadol.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen los mismos significados entendidos comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece la divulgación del presente documento.

El término "alrededor de" o "aproximadamente", como se usa en el presente documento, significa dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular determinado por alguien de destreza ordinaria en la materia, que dependerá en parte de cómo se mida o determine el valor, es decir, las limitaciones del sistema de medida. Por ejemplo, "aproximadamente" puede significar dentro de 3 o más de 3 desviaciones estándar, de acuerdo con la práctica de la técnica. Alternativamente, "aproximadamente" puede significar un intervalo de hasta el 20 %, hasta el 10 %, hasta el 5 % y/o hasta el 1 % de un valor dado. Alternativamente, particularmente respecto a sistemas o procesos biológicos, el término puede significar dentro de un orden de magnitud, preferiblemente dentro de 5 veces, y más preferiblemente dentro de 2 veces, de un valor.

"Mejoría" se refiere al tratamiento de tinnitus, ASNHL o enfermedad de Meniere, medida en relación con al menos un síntoma.

"Mejoría en uno o más síntomas de tinnitus, ASNHL o enfermedad de Meniere un día después de la administración" se refiere a la mejoría en donde el efecto beneficioso de al menos un síntoma dura un período de tiempo, p.ej, 6 horas, 12 horas, 24 horas, etc.

"PK" se refiere al perfil farmacocinético. Cmáxima se define como la concentración de fármaco en plasma más alta estimada durante un experimento (ng/ml). Tmáximo se define como el tiempo en que se estima Cmáxima (min). AUCü-~ es el área total bajo la curva de concentración de fármaco en plasma-tiempo, desde la administración del fármaco hasta que se elimina el fármaco (nghr/ml). El área bajo la curva se rige por la evacuación. La evacuación se define como el volumen de sangre o plasma que se elimina totalmente de su contenido de fármaco por unidad de tiempo (ml/min).

"Tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar o retrasar la aparición de síntomas clínicos de una enfermedad o afección en un sujeto que puede estar afectado o predispuesto a la enfermedad o afección, pero que aún no experimenta ni muestra síntomas clínicos o subclínicos de la enfermedad o condición. En ciertas realizaciones, "tratar" o "tratamiento" puede referirse a prevenir la aparición de síntomas clínicos de una enfermedad o afección en un sujeto que puede estar afectado o predispuesto a la enfermedad o afección, pero que aún no experimenta o muestra síntomas clínicos o síntomas subclínicos de la enfermedad o condición. "Tratar" o "tratamiento" también se refiere a inhibir la enfermedad o condición, p.ej., deteniendo o reduciendo su desarrollo o al menos un síntoma clínico o subclínico del mismo. "Tratar" o "tratamiento" se refiere además a aliviar la enfermedad o condición, p.ej., causando la regresión de la enfermedad o condición o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos. El beneficio para un sujeto que va a ser tratado puede ser estadísticamente significativo, matemáticamente significativo o al menos perceptible para el sujeto y/o el médico. No obstante, el tratamiento profiláctico (preventivo) y terapéutico (curativo) son dos aspectos separados de la presente divulgación.

"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades y composiciones moleculares que "generalmente se consideran seguras".-p.ej, que son fisiológicamente tolerables y que normalmente no producen una reacción alérgica o similar, como molestias gástricas y similares, cuando se administran a un ser humano. En realizaciones, este término se refiere a entidades y composiciones moleculares aprobadas por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal, como la lista GRAS en la sección 204(s) y 409 del Federal Food, Drug and Cosmetic Act, que está sujeta a revisión previa a la comercialización y aprobación por parte de la FDA o listas similares, la Farmacopea de EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en humanos.

"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una dosificación suficiente para aliviar uno o más síntomas de un trastorno, enfermedad o afección que se está tratando, por ejemplo, tinnitus, ASNHL o enfermedad de Meniere, o para proporcionar de otro modo un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado.

"Coadministrado con", "en combinación con", "una combinación de" o "administrado junto con" pueden usarse indistintamente y significan que se administran dos o más agentes en el curso de la terapia. Los agentes pueden administrarse juntos al mismo tiempo o por separado en intervalos separados. Los agentes pueden administrarse en una forma única de dosificación o en formas de dosificación separadas.

"Paciente que lo necesita" incluye a las personas a las que se les ha diagnosticado tinnitus. Los métodos se pueden proporcionar a cualquier persona, incluidos, p.ej., en donde el paciente es un neonato, un lactante, un paciente pediátrico (de 6 meses a 12 años), un paciente adolescente (de 12 a 18 años de edad) o un adulto (mayor de 18 años). "Paciente" y "sujeto" pueden usarse indistintamente en el presente documento.

Ejemplos

Los ejemplos de la invención y comparativos proporcionados en el presente documento se incluyen únicamente para aumentar la divulgación en el presente documento y no deben considerarse limitantes en ningún aspecto.

Ejemplo 1

El siguiente ejemplo proporciona los perfiles de concentración plasmática y la proporcionalidad de la dosis de monohidrato de gaboxadol después de dosis orales únicas que oscilan entre 2.5 y 20 mg. También se evalúa la biodisponibilidad absoluta de las cápsulas de monohidrato de gaboxadol en un intervalo de 2.5 a 20 mg.

Este estudio estuvo compuesto por grupos separados de 10 sujetos adultos sanos (al menos 4 de cada sexo) que participaron en un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, de 6 períodos, diseñado para acceder a la proporcionalidad de la dosis y la biodisponibilidad absoluta de 5 dosis orales únicas de gaboxadol en el intervalo de dosis de 2.5 a 20 mg. El orden en que los sujetos recibieron las 5 dosis orales únicas de gaboxadol (2,5; 5; 10; 15 y 20 mg) se aleatorizó dentro de los Períodos de tratamiento 1 a 5. Se esperó que cada sujeto completara los 6 períodos de tratamiento y hubo un lavado de al menos 4 días entre cada período de tratamiento.

Cada dosificación oral dentro de los Períodos de tratamiento consistía en 2 cápsulas del fármaco de prueba tomadas simultáneamente en cada dosificación programada. Las designaciones de tratamiento para los fármacos del estudio administrados por vía oral fueron las siguientes: Tratamiento A: una cápsula de gaboxadol de 2.5 mg y 1 cápsula de placebo correspondiente; Tratamiento B: una cápsula de gaboxadol de 5 mg y 1 cápsula de placebo correspondiente; Tratamiento C: una cápsula de gaboxadol de 10 mg y 1 cápsula de placebo correspondiente; Tratamiento D: una cápsula de gaboxadol de 15 mg y 1 cápsula de placebo correspondiente; y Tratamiento E - 20 mg de gaboxadol (dos cápsulas de 10 mg de gaboxadol). Los sujetos recibieron el fármaco del estudio después de un ayuno nocturno con 240 ml de agua por la mañana alrededor de las 8:00 a. m. El agua estaba permitida ad libitum excepto dentro de 1 hora antes y después de la administración del fármaco del estudio. No se permitieron alimentos durante 4 horas después de la dosis.

Para cada sujeto en cada tratamiento, se recogieron muestras de plasma y orina durante 16 horas después de la dosificación, para la determinación de los parámetros farmacocinéticos (p.ej., AUC, Cmáxima, Tmáximo, t-i^/2 aparente, excreción urinaria acumulada, evacuación renal, evacuación y volumen de distribución en estado estacionario, de acuerdo con lo que corresponda). Se ajustó la potencia de AUC y Cmáxima para gaboxadol para facilitar la comparación de los datos farmacocinéticos entre los estudios. La Tabla 1 proporciona los parámetros farmacocinéticos individuales ajustados por potencia de gaboxadol luego de dosis orales únicas (2.5, 5, 10, 15 y 20 mg).

TABLA 1

Parámetros farmacocinéticos para gaboxadol a continuación de administración oral e IV

La Figura 2 muestra los perfiles de concentración plasmática media aritmética-tiempo de gaboxadol después de dosis orales únicas (2.5, 5, 10, 15 y 20 mg). La biodisponibilidad de gaboxadol es de aproximadamente 92 %. La AUC plasmáticao-» y Cmáxima de gaboxadol muestran aumentos proporcionales a la dosis y parecen ser lineales en todo el intervalo de dosis examinado, de 2.5 a 20 mg. El tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas (Tmáximo 30­ 60 min) y la semivida (t1^ de 1.5 h) para gaboxadol parecen ser independientes de la dosis en el intervalo de dosis de gaboxadol de 2.5 a 20 mg. La excreción de gaboxadol es principalmente por orina, donde se recupera el 96.5 % de la dosis; el 75 % se recupera dentro de las 4 horas posteriores a la administración.

Ejemplo 2

Evaluación de los efectos residuales derivados de la administración de gaboxadol

Este estudio fue un estudio doble ciego, doble simulación, aleatorizado, controlado con placebo y activo, de dosis única, cruzado de 3 períodos, seguido de un estudio abierto, de dosis única, de período único en sujetos sanos de edad avanzada, hombres y mujeres. Los sujetos fueron aleatorizados a cada uno de los 3 tratamientos (Tratamientos A, B y C) que se iban a administrar de forma cruzada durante los primeros 3 períodos de tratamiento. Para el Tratamiento A, los sujetos recibieron una dosis única de 10 mg de gaboxadol; para el Tratamiento B, los sujetos recibieron una dosis única de 30 mg de flurazepam; y para el Tratamiento C, los sujetos recibieron una sola dosis de placebo. Las dosis se administraron por vía oral a la hora de acostarse el día 1. Los sujetos estaban domiciliados desde temprano en la noche de la dosis hasta aproximadamente 36 horas después de la dosis (mañana del día 3) durante cada período de tratamiento. Los sujetos que participaron en los períodos de tratamiento 1-3 participaron en un cuarto período de tratamiento. En este período, se administró una dosis única de 10 mg de gaboxadol (Tratamiento D) por vía oral de manera abierta en la mañana del Día 1 para PK de gaboxadol. Hubo al menos un período de lavado de 14 días entre las dosis de períodos de tratamiento consecutivos. Los participantes del estudio incluyeron sujetos sanos, ancianos, hombres y mujeres, entre 65 y 80 años de edad, con un Mini Mental Status 24, con un peso de al menos 55 kg.

Todos los sujetos recibieron cápsulas de 10 mg de monohidrato de gaboxadol y 30 mg de flurazepam (suministradas en 2 cápsulas de 15 mg), se proporcionó un placebo equivalente tanto para gaboxadol como para flurazepam.

Los puntos finales primarios evaluados incluyeron la farmacodinámica (medición del rendimiento psicomotor, la memoria, la atención y la somnolencia diurna después de la administración de la noche), la farmacocinética del gaboxadol y la seguridad. El gaboxadol (dosis única de 10 mg) no mostró un efecto residual 9 horas después de la dosis en los puntos finales primarios Tiempo de reacción de elección y Fusión de parpadeo crítico, mientras que la referencia activa Flurazepam (dosis única de 30 mg) mostró un efecto significativo en las mismas pruebas. Además, el gaboxadol no mostró signos de efectos residuales en otras medidas aplicadas en el estudio (Prueba de latencia múltiple del sueño (MSLT); Prueba de sustitución de símbolos de dígitos (DSST), Seguimiento, Pruebas de memoria, Bamboleo corporal y Cuestionario de evaluación del sueño de Leeds) .

Ejemplo 3

Estudio de rendimiento de conducción después de la administración de Gaboxadol

Este estudio fue un estudio cruzado de 5 vías doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y activo, para investigar el efecto de la dosificación de gaboxadol en la noche y en la mitad de la noche, en el rendimiento de conducción. Los participantes del estudio incluyeron sujetos sanos, hombres y mujeres, entre 21 y 45 años de edad, con una licencia de conducir válida durante al menos 3 años.

Los efectos del gaboxadol en el rendimiento de conducción se investigaron utilizando conducción real en la carretera. Los sujetos recibieron 15 mg de gaboxadol ya sea por la noche antes de acostarse o a las 4 am en medio de la noche después de una llamada para despertarse. Tras una batería de pruebas cognitivas y psicomotrices, la prueba de conducción comenzó a las 9 de la mañana y tuvo una duración de una hora. El gaboxadol de 15 mg tuvo un efecto de deterioro clínicamente relevante sobre la conducción después de la administración en medio de la noche.

Después de la dosis vespertina, se observó un efecto estadísticamente significativo de 15 mg de gaboxadol sobre la conducción. Sin embargo, este efecto fue menor que el efecto observado a una concentración de alcohol en sangre de 0.05 %, el límite de concentración en donde está prohibido conducir en la mayoría de los países europeos. En general, hubo un efecto numéricamente mayor después de la administración de zopiclona (7.5 mg) y zolpidem (10 mg) por la noche y en medio de la noche, respectivamente. Tanto la dosis vespertina como en medio de la noche de gaboxadol fueron bien toleradas, siendo los eventos adversos más frecuentes mareos, náuseas y somnolencia para el tratamiento en medio de la noche y dolor de cabeza y somnolencia para el tratamiento vespertino.

Los sujetos que recibieron la zopiclona de referencia activa tuvieron un efecto numéricamente mayor en la misma prueba. No hubo efecto en la prueba de memoria, balanceo del cuerpo, DSST o seguimiento crítico, mientras la zopiclona tuvo efecto en varias de estas pruebas.

Ejemplo 4

Estudio de rendimiento diurno después de la restricción del sueño

Este estudio fue un estudio de dosis fija, controlado con placebo, de grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego (con cegamiento interno), de 4 noches, para evaluar los efectos de gaboxadol en el rendimiento diurno en adultos sanos sometidos a una restricción de 5 horas de sueño. El estudio incluyó un período de preparación simple ciego con placebo de 2 noches, un período de tratamiento doble ciego de 4 noches durante el cual el sueño se restringió a 5 horas y un período de preparación de salida simple ciego con placebo de 2 noches. El estudio incluyó a voluntarios sanos masculinos y femeninos de 18 a <55 años de edad.

Período de preparación de 2 noches: Todos los pacientes recibieron placebo

Período de tratamiento doble ciego de 4 noches: Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 15 mg de gaboxadol o un placebo equivalente

Período de preparación de salida de 2 noches: Todos los pacientes recibieron placebo

Los puntos finales primarios incluyeron observaciones basadas en la Prueba de latencia múltiple del sueño (MSLT) y la evaluación del Sueño de ondas lentas (SWS). El objetivo principal fue evaluar la eficacia de gaboxadol (15 mg) en comparación con el placebo, para reducir la propensión a dormir durante el día, medida por MSLT. Los sujetos que recibieron gaboxadol tuvieron significativamente menos somnolencia diurna durante el período de Restricción del sueño que los sujetos que recibieron placebo (p=0.047, unilateral). El MSLT fue en promedio 2.01 minutos más largo para los sujetos tratados con gaboxadol (15 mg) que para aquellos con placebo en los últimos dos días de Restricción del Sueño.

Además, un objetivo secundario fue evaluar la eficacia del gaboxadol en comparación con el placebo para aumentar la cantidad de sueño de ondas lentas (SWS) durante las últimas 2 noches de restricción del sueño. Los sujetos que recibieron gaboxadol experimentaron significativamente más SWS durante el período de Restricción del sueño que los sujetos que recibieron placebo (p<0.001, unilateral). Además, los sujetos tratados con gaboxadol tuvieron en promedio 20.53 minutos de SWS más que los tratados con placebo en las últimas dos noches de Restricción del Sueño.

Finalmente, este estudio examinó la eficacia de gaboxadol en comparación con el placebo durante las últimas 2 noches/días de restricción del sueño en: (1) mejorar la memoria y la atención de acuerdo con lo evaluado por una batería neuroconductual; (2) reducir la somnolencia subjetiva medida por la Puntuación de somnolencia de Karolinska (KSS); (3) alterar los parámetros del sueño (p. ej., tiempo total de sueño, latencia hasta el inicio del Sueño de onda lenta (SWS), Actividad de onda lenta (SWA); y (4) reducir el estrés biológico tipificado por una mayor variabilidad de la frecuencia cardíaca y niveles reducidos de cortisol y disminución de los niveles de catecolamina, así como disminución de la temperatura corporal.

Hubo una tendencia hacia una menor somnolencia diurna subjetiva para los sujetos tratados con gaboxadol durante el período de Restricción del sueño en comparación con los sujetos tratados con placebo. La puntuación de Somnolencia de Karolinska (KSS) fue en promedio 0.68 menor para los sujetos tratados con gaboxadol que para los tratados con placebo en los últimos dos días de Restricción del sueño (p=0.058, 1 lado) de acuerdo con lo evaluado por un modelo Longitudinal de análisis de datos (LDA) con ajuste para línea base de KSS, sexo y edad. Un análisis de apoyo usando covarianza (ANCOVA) también apoya este hallazgo. Los tamaños del efecto calculados para la batería neurocognitiva mostraron que no había evidencia sólida de que el gaboxadol mejore el rendimiento durante el día. No hubo diferencias entre gaboxadol y placebo con respecto a las medidas biofisiológicas de estrés (variabilidad de la frecuencia cardíaca, niveles de cortisol, niveles de catecolamina, temperatura corporal).

En comparación con el placebo, el gaboxadol tiene un efecto protector en la reducción de la somnolencia diurna de acuerdo con lo medido por el MSLT en los últimos 2 días de restricción del sueño de 4 noches. En comparación con el placebo, el gaboxadol aumenta la cantidad de sueño de ondas lentas (SWS) durante las últimas 2 noches de la restricción del sueño de las 4 noches.

Ejemplo 5

Evaluación prospectiva de la eficacia de Gaboxadol en pacientes con tinnitus

Este estudio está diseñado para determinar si el gaboxadol conduce a una mejoría en el tinnitus. El objetivo principal de este estudio puede ser evaluar la seguridad y la tolerabilidad desde la línea base hasta la semana 6 y la semana 12 de gaboxadol en sujetos adultos con tinnitus en diferentes niveles de dosis y en dos programas de dosificación. Los siguientes programas de dosificación pueden probarse contra placebo: (1) Una vez al día (o.d.): Una dosis vespertina, ajustada a la dosis objetivo de 15 mg a menos que no se tolere; y (2) dos veces al día (b.i.d.): las dosis vespertinas y matutinas se ajustaron a las dosis objetivo de 15 mg por la noche y 10 mg por la mañana, a menos que no se toleren.

Los puntos finales de seguridad que se relacionan con este estudio pueden incluir: (1) Frecuencia y gravedad de los eventos adversos (EAs) y eventos adversos graves; (2) Signos vitales (peso, presión arterial, temperatura); (3) parámetros de laboratorio (electrolitos, lípidos, glucosa, pruebas de función hepática y pancreática, hematología, creatinina); (4) Tendencia suicida evaluada por Subescala de Irritabilidad ABC; (5) EEG (cambio en la frecuencia de fondo, intensidad de las descargas epileptiformes); y/o (6) Los cuidadores pueden mantener un diario electrónico de convulsiones (en el mismo dispositivo que el registro de sueño).

El objetivo secundario de este estudio puede incluir la identificación de un conjunto de parámetros que puedan caracterizar mejor la eficacia de gaboxadol en sujetos adultos con tinnitus para ensayos de eficacia posteriores. Estas pruebas pueden administrarse en cuatro visitas de un día completo al sitio (detección, línea de base, intermedia y final del tratamiento) por un profesional debidamente capacitado para proporcionar la prueba a un paciente adulto con tinnitus. Las evaluaciones pueden basarse en la percepción de los síntomas por parte del paciente.

Intensidad del tinnitus: escala analógica visual (VAS) [Marco de tiempo: cada semana: el tiempo entre los resultados del cuestionario al principio y en comparación con los resultados después de cada semana después de la administración inicial. Escala de intensidad del tinnitus: Un intervalo de escala 1-10. Los pacientes eligen qué número refleja la intensidad del tinnitus subjetivo que sufren los pacientes. Cuanto mayor sea el número, más fuerte será el tinnitus. Escala de sufrimiento de Tinnitus: Un intervalo de escala 1-10. El paciente elige qué número refleja mejor el grado en que el tinnitus causa sufrimiento en el paciente. Cuanto mayor sea la puntuación, peor es el tinnitus.

La evaluación del sueño puede incluir análisis por actigrafía para medir: (1) Latencia de inicio del sueño (SOL); (2) Tiempo total de sueño (TST); (3) despertar después del inicio del sueño (WASO) = # total de períodos de vigilia después del inicio del sueño; (4) Despertares Nocturnos (NA); y/o (5) Eficiencia del Sueño = tiempo total de sueño (TST) de tiempo en la cama (TIB). La evaluación adicional del sueño puede incluir el análisis de los registros de patrones de sueño de los padres/cuidadores, que pueden incluir: (1) hora de acostarse; (2) hora de inicio del sueño; (3) número y duración de los despertares; (4) número de conducta disruptiva; (5) hora del último despertar; y (6) somnolencia diurna.

Este estudio puede incluir tres grupos de tratamiento. Por ejemplo, se puede reclutar un total de aproximadamente 75 sujetos y, al finalizar el estudio, puede haber aproximadamente 25 sujetos en cada uno de los tres grupos de tratamiento: 1) dosis única vespertina 2) dosis matutina y vespertina y 3) placebo.

Todos los sujetos pueden recibir una dosis matutina (ya sea activa o placebo) y una dosis vespertina (ya sea activa o placebo) durante toda la duración del tratamiento. Por ejemplo, como se ilustra en la FIG. 3, se pueden probar dos programas de dosificación de gaboxadol: una dosis única por la noche (o.d.; Programa A) y una dosis por la mañana más la noche (b.i.d; Programa B) diseñados para proporcionar una exposición más sostenida. El programa C es un placebo matutino y vespertino. A todos los sujetos se les puede aumentar la titulación a la dosis objetivo, a menos que esta dosis objetivo no sea tolerada (las convenciones de titulación se describen a continuación). Todos los sujetos pueden recibir tratamiento durante un máximo de 12 semanas a su dosis óptima tolerada.

Las dosis pueden aumentarse progresivamente en incrementos de 5 mg (activo o placebo) hasta una dosis objetivo de 3 cápsulas por la noche en el programa A y B, y 2 cápsulas por la mañana en el programa B. Cada aumento de dosis puede realizarse después de que se haya evaluado la tolerabilidad adecuada por el cuidador y el investigador. Por ejemplo, el inicio del tratamiento en el Día 1 con 1 cápsula (activo (Act) o placebo (Plc)) por la noche. Luego, el aumento en la titulación objetivo puede comenzar en el día 3 (ventana 2 días): Si el cuidador y/o el investigador no observan eventos adversos (EA) relacionados con el fármaco del estudio, se agrega otra cápsula (activa o placebo) por la noche. Nuevamente, en el día 7 (ventana 2 días), día 10 (ventana 2 días) y día 14 (ventana 2 días) si el cuidador y/o el investigador no observan EA relacionados con el fármaco del estudio, se puede agregar otra cápsula (activa o placebo) en la mañana. La Tabla II a continuación proporciona una ilustración gráfica del programa de titulación.

Tabla II. Programa de titulación

Se aceptará una titulación aumentada lenta o tardía si la tolerabilidad no permite un aumento inmediato de la dosis en cualquiera de los días detallados anteriormente (3, 7, 10, 14). La reducción de la titulación en el caso de que la tolerabilidad no sea aceptable (p. ej., somnolencia, mareos, cambios en el comportamiento) después de un paso anterior de titulación aumentada o durante el transcurso del tratamiento de 12 semanas, la dosis se puede reducir al nivel anterior o incluso más. Sin embargo, una vez que se haya alcanzado una dosis tolerable, deberá permanecer constante durante el período de tratamiento. Una vez que se alcanza una dosis objetivo, el tratamiento puede continuar. Por ejemplo, en día 14: El día más temprano en que se puede alcanzar la dosis objetivo (2 cápsulas por la mañana y 3 por la noche) el sujeto puede mantenerse estable hasta la visita de finalización del tratamiento (semana 12), a menos que la intolerancia requiera una reducción de la titulación.

Todos los sujetos serán evaluados para participar en el estudio hasta 28 días antes de la administración de la primera dosis. Los criterios de inclusión pueden incluir uno o más de los siguientes: (1) Edad > 18 años, < 40 años; (2) Debe poseer un diagnóstico clínico de tinnitus. Se puede utilizar estadística descriptiva para resumir todos los puntos finales primarios y secundarios, así como las variables de línea base, por grupo de tratamiento. Para variables continuas, se proporcionarán, n, número de valores faltantes, media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo. Para las variables categóricas, se presentará la frecuencia y el porcentaje para cada categoría. Se proporcionarán intervalos de confianza (IC) cuando sean significativos. Todos los IC serán intervalos de confianza del 95 % de dos lados.

Ejemplo 6

Evaluación prospectiva de la eficacia de Gaboxadol y clobazam en pacientes con tinnitus

Este estudio está diseñado para determinar si el gaboxadol en combinación con clobazam conduce a una mejoría en el tinnitus. El objetivo primario de este estudio puede ser evaluar la seguridad y la tolerabilidad desde la línea base hasta la semana 6 y la semana 12 de gaboxadol y clobazam en sujetos adultos con tinnitus en diferentes niveles de dosis y en dos programas de dosificación. Los siguientes programas de dosificación pueden ser probados contra placebo: (1) Una vez al día (o.d.): Una dosis por la noche, titulada a la dosis objetivo de 10 mg de gaboxadol y 10 mg de clobazam, a menos que no se toleren; y (2) dos veces al día (b.i.d.): Las dosis nocturnas y matutinas se ajustaron a las dosis objetivo de 10 mg de gaboxadol y 10 mg de clobazam en dosis nocturna y 10 mg de gaboxadol y 10 mg de clobazam en dosis matutina, a menos que no se toleren.

Los puntos finales de seguridad que se relacionan con este estudio pueden incluir: (1) Frecuencia y gravedad de los eventos adversos (EAs) y eventos adversos graves; (2) Signos vitales (peso, presión arterial, temperatura); (3) parámetros de laboratorio (electrolitos, lípidos, glucosa, pruebas de función hepática y pancreática, hematología, creatinina); (4) Tendencia suicida evaluada por Subescala de Irritabilidad ABC; (5) EEG (cambio en la frecuencia de fondo, intensidad de las descargas epileptiformes); y/o (6) Los cuidadores pueden mantener un diario electrónico de convulsiones (en el mismo dispositivo que el registro de sueño).

El objetivo secundario de este estudio puede incluir la identificación de un conjunto de parámetros que puedan caracterizar mejor la eficacia de gaboxadol en combinación con clobazam en sujetos adultos con tinnitus para ensayos de eficacia posteriores. Estas pruebas pueden administrarse en cuatro visitas de un día completo al sitio (detección, línea de base, intermedia y final del tratamiento) por un profesional debidamente capacitado para proporcionar la prueba a un paciente adulto con tinnitus. Las evaluaciones pueden basarse en la percepción de los síntomas por parte del paciente.

Intensidad del tinnitus: escala analógica visual (VAS) [Marco de tiempo: cada semana: el tiempo entre los resultados del cuestionario al principio y en comparación con los resultados después de cada semana después de la administración inicial. Escala de intensidad del tinnitus: Un intervalo de escala 1-10. Los pacientes eligen qué número refleja la intensidad del tinnitus subjetivo que sufren los pacientes. Cuanto mayor sea el número, más fuerte será el tinnitus. Escala de sufrimiento de Tinnitus: Un intervalo de escala 1-10. El paciente elige qué número refleja mejor el grado en que el tinnitus causa sufrimiento en el paciente. Cuanto mayor sea la puntuación, peor es el tinnitus.

La evaluación del sueño puede incluir análisis por actigrafía para medir: (1) Latencia de inicio del sueño (SOL); (2) Tiempo total de sueño (TST); (3) Despertar después del inicio del sueño (WASO) = # total de períodos de vigilia después del inicio del sueño; (4) Despertares Nocturnos (NA); y/o (5) Eficiencia del Sueño = tiempo total de sueño (TST) del tiempo en la cama (TIB). La evaluación adicional del sueño puede incluir el análisis de los registros de patrones de sueño de los padres/cuidadores, que pueden incluir: (1) hora de acostarse; (2) hora de inicio del sueño; (3) número y duración de los despertares; (4) número de conducta disruptiva; (5) hora del último despertar; y (6) somnolencia diurna.

Este estudio puede incluir tres grupos de tratamiento. Por ejemplo, se puede reclutar un total de aproximadamente 75 sujetos y, al finalizar el estudio, puede haber aproximadamente 25 sujetos en cada uno de los tres grupos de tratamiento: 1) dosis única nocturna 2) dosis matutina y nocturna y 3) placebo.

Todos los sujetos pueden recibir una dosis matutina (ya sea activa o placebo) y una dosis vespertina (ya sea activa o placebo) durante toda la duración del tratamiento. Por ejemplo, se pueden probar dos programas de dosis de gaboxadol y clobazam: una dosis única por la noche (o.d.; Programa A) y una dosis por la mañana más la noche (b.i.d; Programa B) diseñadas para proporcionar una exposición más sostenida. El programa C es un placebo matutino y vespertino. A todos los sujetos se les puede aumentar la titulación a la dosis objetivo, a menos que esta dosis objetivo no sea tolerada (las convenciones de titulación se describen a continuación). Todos los sujetos pueden recibir tratamiento durante un máximo de 12 semanas a su dosis óptima tolerada.

Las dosis se pueden aumentar progresivamente en incrementos de 5 mg (activo o placebo) hasta una dosis objetivo de 1 cápsula por la noche en el programa A y B, y 1 cápsula por la mañana en el programa B. Cada aumento de dosis se puede realizar después de que el cuidador y el investigador hayan evaluado la tolerabilidad adecuada. Por ejemplo, el inicio del tratamiento en el Día 1 con 1 cápsula (activo (Act) o placebo (Plc)) por la noche. Luego, la titulación objetivo aumentada puede comenzar en el día 3 (ventana 2 días): Si el cuidador y/o el investigador no observan eventos adversos (EA) relacionados con los medicamentos del estudio, se agrega otra cápsula (activa o placebo) por la noche. Nuevamente, en el día 7 (ventana 2 días), día 10 (ventana 2 días) y día 14 (ventana 2 días) si el cuidador y/o el investigador no observan EA relacionados con los medicamentos del estudio, se puede agregar otra cápsula (activa o placebo). La Tabla III a continuación proporciona una ilustración gráfica del programa de titulación.

Tabla III. Programa de titulación

Se aceptará una titulación aumentada lenta o titulación aumentada tardía si la tolerabilidad no permite un aumento inmediato de la dosis en cualquiera de los días detallados anteriormente (3, 7, 10, 14). La reducción de la titulación en el caso de que la tolerabilidad no sea aceptable (p. ej., somnolencia, mareos, cambios en el comportamiento) después de un paso anterior de titulación aumentada o durante el transcurso del tratamiento de 12 semanas, la dosis se puede reducir al nivel anterior o incluso más. Sin embargo, una vez que se haya alcanzado una dosis tolerable, deberá permanecer constante durante el período de tratamiento. Una vez que se alcanza una dosis objetivo, el tratamiento puede continuar. Por ejemplo, en día 14: El día más temprano en que se puede alcanzar la dosis objetivo (1 cápsula por la mañana y ¹ por la noche), el sujeto puede mantenerse estable hasta la visita de finalización del tratamiento (semana ^{1 2} ) a menos que la intolerancia requiera una disminución en la titulación.

Todos los sujetos serán evaluados para participar en el estudio hasta 28 días antes de la administración de la primera dosis. Los criterios de inclusión pueden incluir uno o más de los siguientes: (1) Edad > 18 años, < 40 años; (2) Debe poseer un diagnóstico clínico de tinnitus. Se puede utilizar estadística descriptiva para resumir todos los puntos finales primarios y secundarios, así como las variables de línea base, por grupo de tratamiento. Para variables continuas, se proporcionarán n, número de valores faltantes, media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo. Para las variables categóricas, se presentará la frecuencia y el porcentaje para cada categoría. Se proporcionarán intervalos de confianza (IC) cuando sean significativos. Todos los IC serán intervalos de confianza del 95 % de dos lados.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende monohidrato de gaboxadol para uso en un método para tratar el tinnitus, comprendiendo el método administrar oralmente a un paciente que lo necesite, la composición en una cantidad tal que al paciente se le administren de 1 mga 30 mg de monohidrato de gaboxadol en un período de 24 horas.

2. La composición para uso de la reivindicación 1, en donde el método comprende administrar oralmente la composición al paciente en tal cantidad que al paciente se le administren de 1 mg a 15 mg de monohidrato de gaboxadol en un período de 24 horas.

3. La composición para uso de la reivindicación 1, en donde el método comprende administrar oralmente la composición al paciente en una cantidad tal que al paciente se le administren de 1 mg a 10 mg de monohidrato de gaboxadol en un período de 24 horas.

4. La composición para uso de la reivindicación 1, en donde el método comprende administrar oralmente la composición al paciente en una cantidad tal que al paciente se le administren de 1 mg a 5 mg de monohidrato de gaboxadol en un período de 24 horas.

5. La composición para uso de la reivindicación 1, comprendiendo el método administrar diariamente al paciente el monohidrato de gaboxadol, además de 5 mg a 30 mg de clobazam o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. La composición para uso de la reivindicación 5, en donde la cantidad de clobazam o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrada adicionalmente es de 5 mg a 20 mg al día.

7. La composición para uso de la reivindicación 5, en donde la cantidad de clobazam o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrada adicionalmente es de 10 mg al día.