ES2296792T3

ES2296792T3 - Composiciones farmaceuticas para cefalea, ,migraña, nauseas y emesis.

Info

Publication number: ES2296792T3
Application number: ES01965546T
Authority: ES
Inventors: Raphael Barkan; Alexander Mirimsky
Original assignee: Meditor Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Meditor Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2000-09-05
Filing date: 2001-08-30
Publication date: 2008-05-01
Anticipated expiration: 2021-08-30
Also published as: US20070088005A1; HK1058009A1; EP1315505A4; EP1315505B1; IL154456A; KR100849999B1; WO2002019961A2; DE60131004D1; US8673979B2; EP1315505A2; CN1464788A; CA2420410C; BR0113698A; MXPA03001737A; WO2002019961A3; CN100448439C; JP2004508311A; MD20020139A; HUP0302362A2; DE60131004T2

Abstract

Una farmacéutica para el tratamiento de cefalea, migraña, náuseas o emesis que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto que tiene la siguiente fórmula general: (Ver fórmula) donde, R1 es un alquileno lineal o ramificado, saturado o no saturado, que comprende ocho átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, amina primaria, secundaria o terciaria, alcohol primario, secundario o terciario, o interrumpido por uno o más heteroátomos seleccionados del grupo consistente en O, N, y S; R 2, R 3, R 4 y R 5 son cada uno independientemente un hidrógeno, hidroxi, alquilo bajo lineal o ramificado, alquenil bajo lineal o ramificado, alquinilo bajo lineal o ramificado, alcoxi bajo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalqauilalquilo, tioalcoxi bajo, nitro, amino, ciano, sulfonil, haloalquilo, carboariloxi, carboalquilariloxi, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de aril, sulfono alquilo, sulfono aril, sulfato alquilo, sulfato aril, sulfonamida, tioalquilo, opcionalmente sustituido por halógeno; A- es un anión fisiológicamente aceptable; dicho anión fisiológicamente aceptable está seleccionado del grupo consistente en un anión derivado de un fósforo que contiene amida ácida, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenesulfonato, bitartarato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, 2-hidroxietanosulfonato, isotionato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenesulfonato, cloruro, bromuro, yoduro y undecanoato; junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Description

Composiciones farmacéuticas para cefalea, migraña, náuseas y emesis.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de derivados S-alquilisotiouronium, incluyendo dietilfosfato S-etilisotiouronium, para la prevención o tratamiento de cefalea o dolor de cabeza, incluyendo aunque no limitando la migraña, y para la prevención o tratamiento de emesis, y más en particular, para el alivio de síntomas de migraña, incluyendo dolor de cabeza, náuseas y vómitos.

Contexto de la invención

El dolor de cabeza o cefalea es un término empleado para describir un variado grupo de síntomas que oscilan en intensidad desde incomodidad leve a síndromes muy severos conocidos por el nombre de migraña.

Mientras que la forma más severa y debilitadora de dolor de cabeza es la migraña, existen varios tipos de dolores de cabeza que justifican consideración en términos de prevalencia, incluyendo aunque no limitando dolores de cabeza asociados al síndrome premenstrual (SPM) y la condición asociada al momento de levantarse por la mañana tras el consumo de alcohol, comúnmente llamado resaca. Los síntomas tales como dolor de cabeza, fiebre, temblores, náusea, dolor en los músculos y nervios, letargo, y otros síntomas a menudo se manifiestan durante el síndrome conocido como resaca.

A pesar de no considerarse condiciones que amenazan la vida, tanto el SPM como la resaca pueden llegar a ser muy desagradables, así como perjudiciales tanto en el trabajo como en casa. Actualmente, los métodos más comunes para tratar estas condiciones incluyen anti-inflamatorios no esteroides (AINEs), analgésicos, y otros fármacos con receta.

Las siguientes publicaciones proporcionan técnicas relacionadas con los dolores de cabeza en general y con las migrañas en general, sus causas y los modos de tratamiento:

1.: Capobianco"An overview of diagnosis and pharmacologic treatment of migraine" Mayo Clinic, Proc. (1996) 71:1055-1066.

2.: Cohen"Migraine Headache and the Managed Care Formulary" Drugs Benefit Trends (1996) 8(8) 28-30, 33-34,41.

3.: Diamond"Do Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents Have a Role in the Treatment of Migraine Headaches" Drugs (1989) 37:755-760.

4.: Klapper, "Toward a standard drug formulary for the treatment of headache" Headache (1995) Apr., 225-227.

5.: Kumar, "Recent advances in the acute management of migraine and cluster headaches" Journal of General Internal Medicine (1994) 9:339-348.

6.: Matthew, "Serotonin 1D (5-HT1 D) agonists and other agents in acute migraine" Advances in Headaches, (1997) 15(1): 61-81.

7.: Pradalier, "Treatment Review: Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs in the Treatment of Long-Term Prevention of Migraine Attacks" Headache (1988) 28: 550-557.

8.: Pryse-Phillips, "Guidelines for the diagnosis and managment of migraine in clinical practice"Can. Med. Assoc. J. (1997) 156 (9):1273-1287.

9.: Wilkinson, "Migraine and cluster headache-their management with sumatriptan: a critical review of the current clinical experience" Cephalalgia (1995) 15:337-357.

Los siguientes párrafos subrayan el conocimiento presente referente a las migrañas y su tratamiento.

Síntomas y Diagnóstico de Migrañas

La migraña es un episodio severo de cefalea caracterizado por dolor de cabeza pulsante intenso y unilateral, náuseas, vómitos, visión de destellos, visón de colores del arco iris y puntos blancos y otras áureas y sensibilidad a la luz y a los sonidos (Larson, E. David, M.D. Editor-in-Chief "Mayo Clinic Family Health Book" 1994. pp. 502-503). La migraña se refiere a un grupo de síntomas que pueden ocurrir a la vez. El más apreciado es el dolor de cabeza capaz de incapacitar, en un lado o en toda la cabeza que puede durar entre 2 y 72 horas. El dolor normalmente se describe como punzante. Estos dolores de cabeza normalmente, aunque no siempre, están asociados con la sensación de dolor en el estómago o el estado de sensibilidad a la luz, sonidos o movimientos del cuerpo. El dolor es bastante severo y a menudo la persona con migraña debe quedarse en la cama. Los factores dietéticos, emocionales, hormonales y medioambientales pueden provocar un ataque.

En la práctica, existen dos tipos de migraña. La más común se llama migraña sin aura (Migraña Común) y es la que sufren el 85% de los afectados. El segundo tipo más común se llama migraña con aura (Migraña Clásica), que afecta a la mayor parte del 15% restante de afectados. El aura es una alteración en el sistema nervioso que a menudo precede a la migraña.

Los afectados de migraña en ocasiones reciben una señal de aviso antes de un ataque. Algunos experimentan el "aura", una interrupción de la función cerebral que ocurre veinte o treinta minutos antes del ataque. Esta interrupción se caracteriza por alteraciones visuales como luces parpadeantes y visión nublada o una sensación en el cuerpo de pinchazos o agujas punzantes en una extremidad o un lado. Estas alteraciones normalmente duran poco y casi invariablemente cesan sin dejar efectos a largo plazo. Otros pacientes de migraña experimentan un "pródromo", que ocurre varias horas antes o incluso un día antes de que el ataque comience. Los síntomas pueden incluir bostezos, fatiga, cambios de humor, ansias de comer, y sensibilidad a la luz (fotofobia), sonido (fonofobia), tacto y/o olores. En la mayoría de aquellos que tienen un pródromo, el patrón y la localización del dolor de cabeza permanece en el mismo lugar con cada ataque de migraña. Otros síntomas comunes incluyen entumecimiento o un sentimiento de hormigueo alrededor de los labios o en las manos, alucinaciones, pérdida del habla, síntomas de depresión, irritabilidad (algunas personas buscan aislamiento en una habitación oscura), falta de descanso, náuseas o pérdida de apetito, que ocurre en alrededor del 20% de los afectados de migraña. Porcentajes similares de afectados de migraña pierden la visión en un área específica (llamada punto ciego o escotoma) o ven luces dentadas, brillantes o parpadeantes. Con menor frecuencia, las imágenes se distorsionan; por ejemplo, los objetos parecen más pequeños o más grandes de lo que realmente son.

La migraña es un desorden crónico sin cura. No existe ningún test de laboratorio que ayude a diagnosticar migrañas, pero normalmente el patrón distinto de los dolores de cabeza los hace más sencillos de identificar. Los dolores de cabeza no son mortales, y no existen pruebas que indiquen que pueden provocar otros desórdenes (Larson, E. David, M. D. Editor-in-Chief " Mayo Clinic Family Health Book" 1994. p. 503). La importancia de la salud pública de la migraña a menudo se pasa por alto, probablemente debido a su naturaleza episódica y a la falta de mortalidad atribuida a este desorden. Sin embargo, la migraña provoca con frecuencia incapacidad, con un considerable impacto sobre las actividades sociales y el trabajo.

Prevalencia

La prevalencia de la migraña es relativamente elevada y se estima que aproximadamente afecta al 6% de la población masculina y al 18% de la población femenina. La preponderancia femenina de migraña aparece tras la pubertad; en muchos pacientes, la migraña se da al mismo tiempo que las menstruaciones y aumenta durante el embarazo. Se estima que solamente en Estados Unidos, alrededor de 35 millones de personas sufren de migraña. En algunas personas, se pueden dar semanalmente episodios de migraña; otros pueden tener menos de uno al año. (Griffith, H. Winter, M.D. "All-New Third Edition Complete Guide to Symptoms, Illness & Surgery" July 1995, p. 425).

Tratamiento Actual de Migraña

Existen varios fármacos terapéuticos reconocidos para la migraña. El tratamiento para muchos pacientes que tienen la migraña ocasional implica la ingesta de simples analgésicos (normalmente en combinación con un antiemético, pero tales tratamientos son de valor limitado), agentes anti-inflamatorios no esteroides, o agentes específicos tales como ergotaminas o triptanos. A pesar de que no son más que esporádicamente efectivos, la técnica convencional reconoció que los fármacos contra la migraña logran aliviar inicialmente la migraña predominantemente provocando vasoconstricción. Lamentablemente, esta técnica convencional reconoció que los fármacos contra la migraña se asocian con significantes efectos secundarios negativos que están unidos con la excesiva vasodilatación en regiones del cuerpo no implicadas en la patogénesis de migraña. Esta remota vasodilatación es un efecto sin ningún beneficio terapéutico para el tratamiento de migraña. De hecho, estos fármacos vasoactivos están contraindicados en pacientes con enfermedades cardiovasculares coexistentes, o con riesgo de enfermedades cardiovasculares, como hipertensión, enfermedad arterial coronaria, o enfermedad vascular periférica. También se señalan entre los efectos secundarios dolor de pecho, o sensación de presión, tirón u hormigueo generalizado, náuseas, vómitos, dolor en las piernas y brazos, astenia, somnolencia y mareo. Agentes preventivos tales como bloqueadores beta, antidepresivos tricíclicos y valproato sódico pueden reducir, aunque no eliminar, los ataques de migraña en algunos pacientes. Para el resto de la población afectada por la migraña, y en aquellos con intolerables efectos secundarios provocados por fármacos disponibles en el mercado, existe una falta de preparaciones farmacéuticas convencionales que demuestren efecto terapéutico sin severos efectos secundarios. Por lo tanto, existe una necesidad de medicamentos específicos para la migraña.

Analgésicos OTC: En algunas formas de migraña, ciertos pacientes han encontrado total o parcial alivio mediante el uso de analgésicos sin receta tales como acetaminofén, aspirina, ibuprofeno, y otros agentes anti-inflamatorios no esteroides, incluyendo naproxeno y naproxeno sódico. Sin embargo, estos agentes, cuando se toman solos, son raramente eficaces para proporcionar un alivio rápido y completo de todos los síntomas de la migraña, especialmente cuando estos síntomas del ataque ya incluyen náuseas y vómitos. Además, su comienzo de acción es lento de tal modo que, en ocasiones, el alivio no se da hasta después de varias horas.

Fármacos con Ergotamina: Uno de los tratamientos comunes para la migraña es la administración de compuestos que tienen propiedades vasoconstrictoras como ergotaminas o agentes similares a ergotaminas. Sin embargo, la ergotamina es un vasoconstrictor no selectivo, de modo que estrecha los vasos sanguíneos en todo el cuerpo y tiene efectos secundarios no deseables y potencialmente peligrosos. La ergotamina no debería emplearse en pacientes con enfermedad vascular periférica, enfermedad coronaria del corazón, hipertensión, función hepática o renal dañada, pruritis severa o sepsis. También está contraindicada en mujeres que están o puedan estar embarazadas. Se ha comprobado que el 10% de los pacientes que han recibido dosis terapéuticas de ergotamina han sufrido náuseas y vómitos. El ergotismo agudo es un efecto secundario particularmente pernicioso de los fármacos ergot o cornezuelo, y se caracteriza por la severa vasoconstricción periférica y central, en algunas ocasiones dando como resultado la amputación de las extremidades afectadas y/o dedos, náuseas, vómitos, diarrea, cólicos, dolor de cabeza, vértigo, parestesia, y con posibilidad de ataques convulsivos. El ergotismo crónico se caracteriza por claudicación intermitente, dolores musculares, entumecimiento, y extremidades frías así como otros efectos secundarios gastrointestinales y del sistema nervioso central (SNC). Existen tratamientos que comprenden la administración de elevadas dosis de cafeína con cornezuelos u otros agentes farmacológicos. Además, los cornezuelos y la cafeína son potencialmente adictivos con síntomas bien documentados de retraimiento.

Fármacos con triptano (agonistas serotonina): Otro tratamiento para la administración de agentes terapéuticos más nuevos como agonistas de serotonina o agonistas 5-hidroxi triptamina (5-HT). El primero de la familia, sumatriptano, supuso sin duda alguna un importante avance en la terapia de la migraña. Succinato de sumatriptano se vendió bajo la marca IMITREX por Glaxo Wellcome Inc. Sin embargo, la utilidad de sumatriptano tiene ciertas limitaciones, por ejemplo, baja biodisponibilidad oral, elevada recurrencia de dolores de cabeza y contraindicaciones en pacientes con enfermedad arterial coronaria.

El principal mecanismo de acción de los triptanos en la migraña es la de estrechar los vasos sanguíneos extracerebrales craneales. Además, los triptanos pueden reducir la liberación neuropéptida y extravasación de proteína de plasma a través de vasos durales e inhibir la transmisión de impulsos centralmente dentro del sistema trigeminovascular.

En general, el tratamiento de migraña es complicado debido a la falta de una única terapia, que sea efectiva en todos los pacientes con el mismo tipo de migraña y debido a la necesidad de seleccionar bien un método abortivo o un método profiláctico para el tratamiento de estas migrañas. Complicaciones adicionales incluyen el uso actual de fármacos que causan dependencia con uso extendido, como ergotamina alcaloide de ergot. Otra consideración importante es que los agentes más eficaces contra la migraña en uso actual, por ejemplo, los cornezuelos, o metisergide, producen severos efectos secundarios de uso limitado tras el uso a largo plazo.

Por consiguiente, existe una necesidad de un fármaco eficaz que alivie o trate los síntomas de migraña, que pueda emplearse tanto antes del ataque, por ejemplo, en la fase aura, como durante el ataque, para que alivie rápidamente los síntomas de migraña durante un ataque de migraña y que esté desprovisto de efectos secundarios.

Fármacos anti-eméticos

Una aplicación particularmente importante para agentes eméticos es la de la prevención y tratamiento de náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia de cáncer. La emesis es un frecuente y bien conocido efecto secundario de agentes quimioterapéuticos de cáncer, tales como cisplatino. Provoca serios problemas en quimioterapia de cáncer, y en algunos pacientes la emesis es tan severa que la terapia debe interrumpirse. Por lo tanto, a menudo se administran agentes anti-eméticos con el fin de aliviar este efecto secundario del agente quimioterapéutico de cáncer. Los agentes anti-eméticos empleados normalmente son derivados de benzamida, como metoclopramida, que tienen actividad antagonista de dopamina. A la vista de que sus derivados de benzamida con actividad antagonista de dopamina tales como metoclopramida muestran por sí mismos serios e indeseables efectos secundarios, como efectos extrapiramidales, es decir, disquinesia tardía, distonía aguda, acatisia y temblores. Sales fisiológicamente aceptables de carbazolas se describen en US 5,578,628 como potentes anti-eméticos, que son antagonistas selectivos de 5-hidroxitriptamina (5-HT) en receptores neuronales 5-HT del tipo localizado en terminales de nervios aferentes primarios, y que también están presentes en el sistema nervioso central.

Por lo tanto, existe una necesidad de un agente anti-emético seguro y estimulador de la movilidad gástrica, que esté desprovisto de efectos secundarios no deseables que poseen los agentes anti-eméticos conocidos que obtengan su acción a través varios receptores del sistema nervioso central.

WO 98713036 describe el uso de derivados de S-alquilisotiouronium, incluyendo varios compuestos nuevos, como medicamentos para incrementar la presión sanguínea arterial o para proteger a los sujetos de la hiperoxia. Se sugieren estos compuestos para el tratamiento de hipotensión aguda, por ejemplo, condiciones de shock e hipertensión arterial crónica o envenenamiento de oxígeno. La invención se ejemplifica mediante el efecto hipertenso de dietilfosfato S-etilisotiouronium bajo varias condiciones. Sin embargo, WO 98713036 tampoco muestra ni sugiere el uso de derivados de S-alquilisotiouronium para tratar dolores de cabeza, migraña, o náuseas y vómitos.

WO 99/66918 describe derivados de disulfuro de ditiocarbamatos y FR 2 778 771 describe derivados sustitutivos de isotiourea.

Resumen de la invención

De manera sorprendente, ahora se describe que los derivados de sal S-alquilisotiouronium que eran bien conocidos como agentes hipertensos, también son elevadamente eficaces en el alivio de dolores de cabeza en general y en síntomas de migraña, en particular. Mientras la presente invención se ponía en práctica, también se descubrió que estos derivados de sal S-alquilisotiouronium eran eficaces en el tratamiento de náuseas y emesis. Los sujetos con migraña fueron tratados de manera exitosa con dosis inesperadamente bajas de dietilfosfato S-etilisotiouronium, que eran necesarias para aplicaciones hipotensas. El tratamiento iniciado en el pico del ataque de migraña mostró de manera consistente un alivio en un plazo de 60 minutos tras la administración del fármaco. En algunos casos, se observó una brusca mejora tras 15 minutos.

Por consiguiente, de acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de cefalea, migraña, náuseas o emesis que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto que tiene la siguiente fórmula general:

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1

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donde,

R_{1} es un alquileno lineal o ramificado, saturado o no saturado, que comprende ocho átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, amina primaria, secundaria o terciaria, alcohol primario, secundario o terciario, o interrumpido por uno o más heteroátomos seleccionados del grupo consistente en O, N, y S;

R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente un hidrógeno, hidroxi, alquilo bajo lineal o ramificado, alquenil bajo lineal o ramificado, alquinilo bajo lineal o ramificado, alcoxi bajo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalqauilalquilo, tioalcoxi bajo, nitro, amino, ciano, sulfonil, haloalquilo, carboariloxi, carboalquilariloxi, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de aril, sulfono alquilo, sulfono aril, sulfato alquilo, sulfato aril, sulfonamida, tioalquilo, opcionalmente sustituido por halógeno;

A^{-} es un anión fisiológicamente aceptable; dicho anión fisiológicamente aceptable está seleccionado del grupo consistente en un anión derivado de un fósforo que contiene amida ácida, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenesulfonato, bitartarato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, 2-hidroxietanosulfonato, isotionato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenesulfonato; cloruro, bromuro, yoduro y undecanoato; junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con realizaciones actualmente preferentes de la invención descrita a continuación, el anión fisiológicamente aceptable es un anión derivado de un fósforo que contiene ácido, más preferentemente el grupo consistente en un anión derivado de un éster ácido fósforo, o amida, más preferentemente el anión se deriva de un éster mono o di-alquilo de un fósforo que contiene ácido.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención (no reivindicado) se proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre dolor de cabeza, migraña o náuseas, constando este método del paso de administración de una composición farmacéutica que está formada por una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que presenta la fórmula general (I):

2

\vskip1.000000\baselineskip

donde,

A^{-} es un anión fisiológicamente aceptable.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un método de preparación de un medicamento para dolor de cabeza, migraña, náuseas, constando dicho método de la mezcla, como un ingrediente activo, de un compuesto que presenta la fórmula general (I):

3

donde,

R_{1} es un alquileno lineal o ramificado, saturado o no saturado, que comprende ocho átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, amina primaria, secundaria o terciaria, alcholo primario, secundario o terciario, o interrumpido por uno o más heteroátomos seleccionados del grupo consistente en O, N, y S;

A es un anión fisiológicamente aceptable; junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con características adicionales en realizaciones preferentes de la invención, el anión fisiológicamente aceptable se selecciona del grupo consistente en un anión derivado de un fósforo que contiene ácido, un éster ácido fosforoso, una amida ácida fosforosa, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenesulfonato, bitartarato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, 2-hidroxietanosulfonato, isotionato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenesulfonato, cloruro, bromuro, yoduro y undecanoato.

De acuerdo con las realizaciones actualmente preferentes de la invención descrita a continuación, el anión fisiológicamente aceptable es un anión derivado de un fósforo que contiene ácido, más preferentemente el grupo consistente en un anión derivado de un éster o amida ácida fosforosa, más preferentemente el anión se deriva de un éster mono o di-alquilo de un fósforo que contiene ácido.

De acuerdo con características adicionales en las realizaciones preferentes descritas, el medicamento está envasado y se identifica por poseer actividad anti-cefalea, anti-migraña o anti- emética.

De acuerdo con características adicionales en las realizaciones preferentes descritas, el compuesto empleado en el método se selecciona del grupo consistente en:

metilfosfato S-metilisotiouronium;

dimetilfosfato S-metilisotiouronium;

metafosfato S-etilisotiouronium;

etilfosfato S-etilisotiouronium;

dietilfosfato S-etilisotiouronium;

propilfosfato S-propilisotiouronium;

metafosfato S-isopropilisotiouronium;

isopropilfosfato S-isopropilisotiouronium;

dibutilfosfato S-butilisotiouronium; y

isobutilfosfato S-isobutilisotiouronium.

De acuerdo con características adicionales en las realizaciones preferentes descritas, el medicamento contra el dolor de cabeza, migraña, náuseas o actividad emética se formula para modos de administración oral o parenteral. Entre las rutas parenterales de administración las formulaciones particularmente preferentes son indicadas para administración por inyección, sublingual, transdérmica, transmucosal o por inhalación.

De acuerdo con características adicionales en las realizaciones preferentes descritas el medicamento anti-migraña está formulado en pastillas o cápsulas.

De acuerdo con características adicionales en las realizaciones preferentes descritas cada una de las pastillas o cápsulas incluye entre 10 y 300 mg del compuesto.

De acuerdo con características adicionales en las realizaciones preferentes descritas cada una de las pastillas o cápsulas incluye entre 20 y 200 mg del compuesto.

De acuerdo con características adicionales en las realizaciones preferentes descritas cada una de las pastillas o cápsulas contiene entre 30 y 80 mg del compuesto.

De acuerdo con características adicionales en las realizaciones preferentes descritas, el método además comprende los pasos de envasado o empaquetado del medicamento y la identificación del medicamento por tener actividad anti-dolor de cabeza, anti-migraña o anti-emética.

De acuerdo con realizaciones preferentes la cantidad terapéuticamente efectiva oscila entre 0.1 y 3 mg/kg de peso corporal.

De acuerdo con realizaciones preferentes adicionales la cantidad terapéuticamente efectiva oscila entre 0.4 y 1.6 mg/kg de peso corporal.

De acuerdo con realizaciones actualmente más preferentes la cantidad terapéuticamente efectiva oscila entre 0.5 y 1.2 mg/kg de peso corporal.

De acuerdo con características adicionales en las realizaciones preferentes descritas, la cantidad terapéuticamente efectiva se selecciona de tal modo que en menos de 60 minutos tras la administración se perciba un alivio sustancial de los síntomas de la migraña.

De acuerdo con ciertas realizaciones preferentes el compuesto se administra tras el inicio de los síntomas de un dolor de cabeza, en particular una migraña, o náuseas.

De acuerdo con realizaciones preferentes adicionales el compuesto se administra tras la aparición de un dolor de cabeza, en particular una migraña, o náuseas.

Se entiende que mientras la migraña es la forma más severa de dolor de cabeza, los métodos de tratamiento de la presente invención son adecuados también para otros tipos de dolores de cabeza y náuseas, incluyendo aunque no limitando los dolores de cabeza y náuseas asociados con el SPM y la resaca. Este tratamiento es particularmente apropiado debido a los insignificantes efectos secundarios observado en los sujetos humanos con las composiciones y métodos de la presente invención.

Los compuestos de la fórmula (I) inhiben la emesis. Por lo tanto, los compuestos también se emplean como agentes anti-eméticos, es decir, en la prevención y tratamiento de náuseas y vómitos. Los compuestos son especialmente válidos para la prevención de emesis inducida por agentes quimioterapéuticos de cáncer tales como cisplatino. Así mismo, se puede realizar una mención especial al tratamiento de emesis inducido por radiación. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula (I) pueden emplearse en la prevención de emesis inducida por terapia de radiación, por ejemplo, radiación del tórax o abdomen, como en el tratamiento de cáncer; o en el tratamiento de enfermedad por radiación. Se apreciará que los compuestos de la fórmula (I) pueden emplearse profilácticamente y las referencias en esta descripción incluyen el tratamiento profiláctico así como el alivio de síntomas agudos.

De acuerdo con características adicionales en las realizaciones preferentes descritas del paso de administración, el compuesto es eficaz en o antes de la aparición de las náuseas. Se apreciará por parte de la persona especializada en la técnica que la administración oral puede resultar menos deseable tras el inicio de las náuseas.

La presente invención se dirige de manera exitosa a las deficiencias de los medicamentos conocidos en el presente al proporcionar un compuesto eficaz para el tratamiento y/o alivio de síntomas de cefaleas, en particular migraña o náuseas. El compuesto actualmente preferente no presentó aparentes efectos secundarios, resultó potente en bajas dosis y obtuvo un efecto terapéutico/aliviador en un breve periodo de tiempo en comparación con fármacos actualmente disponibles en el mercado.

Descripción de las realizaciones preferentes

La presente invención se refiere al uso de derivados de S-alquilisotiouronium para el tratamiento de dolor de cabeza, en particular migraña, náuseas o vómitos. Las composiciones de la invención son eficaces al prevenir o aliviar la emesis asociada con la migraña u otras condiciones médicas tales como quimioterapia o radioterapia, así como otros síntomas de la migraña que incluyen fonofobia y fotofobia. Estos compuestos eran bien conocidos por afectar la presión sanguínea arterial en casos de hipotensión aguda (por ejemplo, tras una hemorragia, trauma, shock o envenenamiento).

Como aquí se emplea, el término "migraña" se entiende de manera expansiva por incluir un subconjunto de dolores de cabeza caracterizados por un dolor de cabeza de severidad inusual, unilateral y punzante que persiste durante 4-72 horas y que también puede incluir uno o más de los siguientes síntomas: náuseas, vómitos, sensibilidad a la luz y/o sonidos con o sin un "aura" precedente y fotofobia visual (por ejemplo, alteraciones visuales).

De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un medicamento contra el dolor de cabeza, migraña, náuseas y emesis que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto que tiene

\hbox{la fórmula general
(I):}

4

donde,

A^{-} es un anión fisiológicamente aceptable; junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, el anión fisiológicamente aceptable es un anión derivado de acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenesulfonato, bitartarato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, 2-hidroxietanosulfonato, isotionato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenesulfonato, cloruro, bromuro, yoduro y undecanoato.

De acuerdo con realizaciones actualmente preferentes de la invención descrita a continuación, el anión es un anión derivado de un fósforo que contiene ácido, más preferentemente del grupo consistente en un anión derivado de un éster o amida ácida fosforosa, más preferentemente el anión se deriva de un éster mono o di-alquilo de un fósforo que contiene ácido.

Como se emplea aquí y en las reivindicaciones, el término "alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarbono saturado o no saturado que incluye una cadena recta o cadena ramificada de alquilo, alquenilo o alquinilo.

Como aquí se emplea, el término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarbono saturado que contiene entre 1 y 30, preferentemente entre 1 y 6 átomos de carbono, como, aunque no limitando, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, heteroalquilo con heteroátomos o sulforo, oxígeno y nitrógeno.

"Alquenilo" y "alquinilo" se emplean para expresar grupos de hidrocarbono de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 12 carbonos y no saturados por un doble o triple enlace respectivamente, como vinilo, alilo, propargilo, 1-metilvinilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-2-inilo, 1 metilbut-2-enilo, pent-1-enilo, pent-3-enilo, 3-metilbut-1-inilo, 1,1,-dimetilalilo, hex-2-enilo y 1-metil-1-etilalilo;

El término "cicloalquilo" aquí se emplea para expresar radicales cíclicos, incluyendo aunque no limitando, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.

El término "cicloalquiloalquilo" aquí se emplea para referirse a un grupo cicloalquilo unido a un radical inferior alquilo, incluyendo aunque no limitando a ciclohexilometilo.

El "alcoxialquilo" mencionado para sustitutivos R es preferentemente un grupo que contiene un total de 1-22 átomos de carbono. Como ejemplo, pueden mencionarse metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, n-propoxietilo, e isopropoxietilo.

El término "alcoxi" aquí se emplea para hacer referencia a un grupo alquilo unido al grupo matriz molecular por medio de un átomo de oxígeno.

El término "alcoxialcoxi" aquí se emplea para hacer referencia a un grupo alcoxi unido al grupo matriz molecular por medio de un grupo alcoxi.

El término "halo" o "halógeno" aquí se emplea para hacer referencia al, Br, Cl o F.

El término "carboxi" aquí se emplea para hacer referencia al radical -COOH. El término "éster" se refiere a -COOR; y el termino "amida" se refiere a -CONH_{2} o -CONHR o -CONR_{2}. El término "ciano" aquí hace referencia al radical -CN.

El fósforo contiene otras sales de S-alquilisotiouronium sintetizadas de varios modos, que son bien conocidos en la técnica, por ejemplo mediante alquilación de tiourea con trialquilfosfato o dialquilfosfatos adecuados mientras se calientan en un disolvente orgánico.

Sin excluir otras opciones, que se listan a continuación, dietilfosfato S-alquilisotiouronium es el compuesto preferente para el tratamiento de dolor de cabeza, en particular migraña, y náuseas o vómitos. Otros ejemplos de derivados de S-alquilisotiouronium que pueden emplearse para tratar la migraña de acuerdo con la presente invención incluyen, aunque no se limitan a, dimetilfosfato S-metilisotiouronium; metafosfato S-etilisotiouronium; etilfosfato S-etilisotiouronium; dietilfosfato S-etilisotiouronium; propilfosfato S-propilisotiouronium; metafosfato S-isopropilisotiouronium; isopropilfosfato S-isopropilisotiouronium; dibutilisobutilfosfato S-isobutilisotiouronium.

Estos compuestos son conocidos por ser seguros para uso humano y es bien conocido en la técnica que el fósforo que contiene derivados de S-alquilisotiouronium tiene una baja toxicidad y su LD_{50} (dosis letal 50%) está en el rango de 100-1000 mg/kg, que está muy por encima de las dosis terapéuticas de estos compuestos.

El medicamento para paliar la cefalea, contra la migraña, contra las náuseas, contra la emesis de la presente invención está preferentemente envasado o empaquetado y está preferentemente identificado por tener dicha actividad. Tal identificación puede estar impresa, por ejemplo, en un prospecto con el medicamento o en la caja o envase que contiene el medicamento.

Un compuesto de acuerdo con la presente invención puede administrarse a un sujeto tratado por sí mismo, o en una composición farmacéutica donde se mezcla con adecuados excipientes o portadores.

Como aquí se emplea, una "composición farmacéutica" hace referencia a una preparación de uno o más de los compuestos aquí descritos, o sales fisiológicamente aceptables de los mismos, con otros componentes químicos tales como portadores o excipientes fisiológicamente adecuados. El fin o propósito de una composición farmacéutica es la de facilitar la administración de un compuesto en el organismo.

Como aquí se emplea, el término "excipiente" se refiere a una sustancia inerte añadida a una composición farmacéutica para facilitar la administración de un compuesto. Ejemplos de excipientes, sin limitación, incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azucares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y glicoles de polietileno. Las composiciones farmacéuticas pueden también incluir uno o más ingredientes activos adicionales, como agentes convencionales contra la migraña.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse mediante procesos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de técnicas convencionales de mezcla, disolución, granulación, trituración, pulverización, fabricación de grageas, técnica de machacado, emulsificación, encapsulación, o procesos de liofilización.

Las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención pueden formularse por lo tanto de manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que contienen excipientes y auxiliares, que facilitan el proceso de los compuestos activos en las preparaciones que pueden emplearse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la ruta de administración elegida.

Para inyección, los compuestos de la presente invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferentemente en búferes fisiológicamente compatibles tales como la solución de Hank, la solución de Ringer o un búfer de salina fisiológica. Para administración trasmucosal, en la formulación se emplean penetrantes apropiados que permitan que el protector se extienda. Tales penetrantes, como por ejemplo, DMSO, o glicol polietileno son generalmente conocidos en la técnica.

Para administración oral, los compuestos pueden formularse de manera sencilla combinando los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten que los compuestos de la invención se puedan formular en pastillas, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, papillas, suspensiones, y similares, para ingestión oral por parte del paciente. Las preparaciones farmacológicas para uso oral pueden realizarse usando un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, añadiendo de manera opcional los auxiliares adecuados, para obtener pastillas o grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos de azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; las preparaciones de celulosa, tales como por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, gelatina, goma tragacanth o tragacanto, celulosa de metilo, hidroxipropilmetilo-celulosa, carbometilcelulosa de sodio; y/o polímeros fisiológicamente aceptables como polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes desintegradores, como pirrolidona de polivinilo de enlace cruzado, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos como alginato sódico.

Los núcleos de las grageas se proporcionan con cubiertas adecuadas. Con este fin pueden emplearse soluciones de azúcar concentrado que opcionalmente pueden contener goma arábica, talco, pirrolidona de polivinilo, gel carbopol, glicol de polietileno, dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Colorantes o pigmentos pueden añadirse a las cubiertas de las pastillas o grageas para su identificación o para caracterizar o distinguir diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.

Las composiciones farmacéuticas, que pueden emplearse oralmente, incluyen cápsulas duras hechas de gelatina así como cápsulas selladas y lisas hechas de gelatina y un plasticida como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los ingredientes activos mezclados con un rellenador como lactosa, aglutinantes como almidones, lubricantes como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, como aceites grasos, parafina líquida, o glicoles de polietileno líquido. Además, pueden añadirse estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deberían ser en dosis adecuadas para la ruta de administración elegida.

Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.

Para administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se envían de manera conveniente en la forma de una presentación de spray aerosol a partir de un envase presurizado o un nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono. En el caso de aerosol presurizado, la unidad de dosis puede determinarse proporcionando una válvula para enviar una cantidad medida o contabilizada. Las cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse de modo que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base adecuada en polvo como lactosa o almidón.

Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de la preparación activa de forma que sean solubles en agua. Además, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones grasas adecuadas para inyección. Los disolventes o excipientes lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos como aceite de sésamo, o ésteres de aceites grasos sintéticos tales como oleato de etilo, triglicéridos o liposomas. Las suspensiones en inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, como celulosa de carboximetilo sódico, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede también contener estabilizadores o agentes adecuados, que aumentan la solubilidad de los compuestos, para permitir que la preparación contenga soluciones elevadamente concentradas.

De manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un excipiente adecuado, por ejemplo, agua estéril y libre de pirógeno, antes de su uso.

Los compuestos de la presente invención pueden estar formulados en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, bases de supositorio convencionales como mantequilla de coco u otros glicéridos.

Las composiciones farmacéuticas aquí descritas también pueden estar constituidas por sólidos adecuados de portadores con fase gel o excipientes. Ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen, aunque no se limitan a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, azúcares varios, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros como glicoles de polietileno.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso en el contexto de la presente invención incluyen composiciones donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad eficaz o efectiva para lograr el propósito pretendido. Más específicamente, una cantidad farmacéuticamente efectiva significa una cantidad de un compuesto eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una enfermedad del sujeto a ser tratado.

La determinación de una cantidad farmacéuticamente eficaz la llevan a cabo aquellos expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada aquí provista.

La eficacia tóxica y terapéutica de los compuestos aquí descritos puede determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, mediante la determinación de IC_{50} (la concentración que proporciona el 50% de la inhibición) y el LD_{50} (la dosis letal que provoca muerte en el 50% de los animales testados) en un compuesto para un sujeto. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos con cultivos celulares y estudios con animales pueden emplearse para formular un rango de dosis para uso con humanos. La dosis puede variar dependiendo de la forma de dosis empleada y de la ruta de administración utilizada. El propio doctor puede elegir la formulación, ruta de administración y dosis exactas conociendo las condiciones del paciente. (Ver, por ejemplo, Fingl, et al., 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Capítulo 1,
página 1).

Dependiendo de la severidad y receptividad de la condición a ser tratada, la dosis también puede ser una única administración de una composición de liberación lenta, durando el curso del tratamiento entre varios días y varias semanas o hasta que se efectúe la cura o hasta que se consiga la disminución del estado de enfermedad.

La cantidad de una composición que se va a administrar dependerá, por supuesto del sujeto a ser tratado, de la severidad de la dolencia, del modo de administración, del juicio por parte del doctor que lleva el caso, etc.

Los comprimidos o cápsulas de liberación sostenida que contienen S-alquilisotiouronium pueden emplearse bien antes del ataque, por ejemplo, en personas que van a someterse a quimioterapia u otro tratamiento que provoque náuseas o vómitos, en mujeres que saben que su periodo premenstrual va seguido normalmente de náuseas o migraña, o en aquellos pacientes de migraña que experimentan el "aura" y que pueden identificarlo como una fase pre-migraña. También, el comprimido o cápsula puede formularse de tal modo que una porción del ingrediente activo se libere inmediatamente, para proporcionar un alivio inicial de la migraña, mientras que la otra parte se libera lentamente y en controladas cantidades.

Como aquí se emplea, el término "alivio inicial de migraña" se refiere a la reducción o desaparición de los síntomas de migraña en un rango de tiempo predeterminado, tras la administración y particularmente en la presente invención, en un periodo entre 10 y 60 minutos tras la administración.

Cada uno de los comprimidos o cada una de las cápsulas de la presente invención contiene preferentemente entre 10 y 300 mg, más preferentemente entre 20 y 200 mg, más preferentemente entre 30 y 80 mg del compuesto activo (derivados de S-alquilisotiouronium). Como aquí se emplea, el término "aproximadamente" se refiere a \pm 20%.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método de preparación de un medicamento contra el dolor de cabeza, contra la migraña, contra las náuseas o contra la emesis. El método de acuerdo con este aspecto de la presente invención se lleva a cabo mezclando, como un ingrediente activo, un compuesto que presenta la fórmula general (I):

5

donde,

A^{-} es un anión fisiológicamente aceptable; junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con una realización preferente de la presente invención, el método además incluye el paso de empaquetamiento o envasado del medicamento así como la identificación del medicamento de que posee actividad contra el dolor de cabeza, contra la migraña, contra las náuseas o contra la emesis, como además se describe a continuación. La identificación del medicamento como un agente contra el dolor de cabeza, en particular contra la migraña o como un agente anti-emético son indicaciones nuevas de los derivados de S-alquilisotiouronium, que son conocidos como agentes hipertensos y no se han indicados con anterioridad para tratar o aliviar los síntomas de dolor de cabeza, migraña o náuseas.

En otro aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para tratar el dolor de cabeza, migraña, o náuseas (no reivindicado). El método de acuerdo con este aspecto de la presente invención se lleva a cabo mediante la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que presenta la fórmula general (I):

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donde,

Debería apreciarse en este respecto que en los ensayos clínicos llevados a cabo, que se describen en la sección de Ejemplos a continuación, los sujetos humanos fueron examinados para evaluar su respuesta y para el efecto beneficioso de dietilfosfato S-alquilisotiouronium. De manera inesperada, estos sujetos demostraron un efecto drástico y beneficioso ante el fármaco que se les administró durante el ataque de migraña. La dosis administrada fue sustancialmente inferior a la dosis oral eficaz que se emplea para tratar la hipotensión (que es generalmente aproximadamente 100 mg). Además, el fármaco demostró ser potente al reducir los síntomas de migraña en un periodo de tiempo relativamente corto, en un promedio de aproximadamente 45 minutos, mientras el sujeto estaba en el pico del ataque de migraña.

Aparte de eliminar el dolor de cabeza agudo, el fármaco también eliminó la sensación desagradable de náuseas, fotofobia, y mejoró el enfoque dañado de la vista. El fármaco también demostró tener un efecto rápido y prolongado. Además, el modo rápido de acción sugiere una rápida absorción del fármaco. Adicionalmente, no se observaron efectos secundarios.

Estos resultados son extremadamente sorprendentes. Se apreciará en este aspecto que los fármacos reconocidos para tratar la migraña actúan más rápidamente cuando se administran mediante ruta parenteral. Así mismo, independientemente del modo en el que se administren, a menudo no se obtiene un alivio terapéutico de la migraña usando dichos fármacos reconocidos para tratar la migraña. Cuando se administran por vía oral, los fármacos reconocidos para tratar la migraña actúan bastante más despacio que cuando se administran por vía parenteral, de modo que el alivio del dolor, cuando se consigue, no se muestra aparente hasta 2-3 horas tras la administración.

Como aquí se emplea, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "terapéuticamente eficaz" en lo relativo a la dosis del fármaco, se refiere a la dosis que proporciona la respuesta farmacológica específica para la cual el fármaco se administra a un número significativo de sujetos que necesitan tal tratamiento. La "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar de acuerdo con, por ejemplo, la condición física del paciente, la edad del paciente y la severidad o gravedad de la enfermedad. Se subraya el hecho de que el dolor de cabeza de migraña no se comprende de manera adecuada y la etiología de migrañas particulares varían al igual que la respuesta a fármacos particulares. Por lo tanto, la referencia a "la respuesta farmacológica específica para la cual el fármaco se administra a un número significativo de sujetos que necesitan tal tratamiento" es un reconocimiento de que una "cantidad terapéuticamente eficaz" administrada a un sujeto en particular en un caso particular no siempre eliminará la aparición de migraña o aliviará un dolor de migraña ya iniciado, incluso si los expertos en la técnica consideran tal dosis una "cantidad terapéuticamente eficaz".

El término "efecto prolongado" en relación con dietilfosfato S- etilisotiouronium se refiere a su promedio de vida farmacocinética. En este respecto, debería mencionarse que en los informes de casos descritos en los Ejemplos en la sección a continuación, el ataque de migraña se eliminó a los minutos tras la administración, y en los casos realizados no se requirió ningún tratamiento adicional.

El ensayo clínico preliminar reveló otros dos elementos importantes que se relacionan con la "recaída" del dolor de cabeza y con los efectos secundarios de los fármacos contra la migraña actualmente disponibles en el mercado algunas horas tras la administración. La recurrencia de dolor de cabeza tras el inicial tratamiento con éxito es otro punto débil de algunas preparaciones para combatir el dolor de cabeza y que se encuentran actualmente disponibles en el mercado. Es decir, después de que se haya administrado a un sujeto una dosis de un agente terapéuticamente conocido en una cantidad efectiva para tratar inicialmente un ataque de migraña, y después de que se haya observado un alivio de la migraña, los síntomas de migraña vuelven a aparecer en un Intervalo de tiempo de entre 1-8 horas tras el primer alivio hasta aproximadamente 12-24 horas después. El dolor de cabeza, que se da bajo circunstancias anteriormente descritas, se ha denominados de varios modos y de manera intercambiable como dolor de cabeza "de rebote", "con recaída", "recurrente", "continuado", o "secundario". A pesar de esta terminología, en el presente no se conoce si este dolor de cabeza tardío es una continuación de la cadena fisiológica de hechos que provocaron el dolor de cabeza original, o si es un nuevo dolor de cabeza provocado por otra patología subyacente y repetida pero no relacionada. También es posible que el dolor de cabeza que aparece después sea una respuesta a los agentes terapéuticos, que inicialmente tuvieron éxito al tratar los síntomas iniciales de migraña. Los términos "de rebote", "con recaída", "recurrente", "continuado", y "secundario" (como se definen a continuación) se consideran sinónimos tal y como aquí se emplean sin inferir un mecanismo o causa de dolor de cabeza de migraña.

De acuerdo con los informes de casos descritos, este fenómeno no se observó mientras se recibía dietilfosfato S-etilisotiouronium.

En este aspecto, debe señalarse que los ataques de migraña están asociados con la dilatación de los vasos sanguíneos en la cabeza, y el alivio de un dolor de cabeza de migraña se asocia, entre otros, con la reducción de la vasodilatación sanguínea. Por lo tanto, el sorprendente efecto terapéutico del dietilfosfato S-etilisotiouronium como un agente contra la migraña junto con su conocida potencia para controlar el flujo sanguíneo anormal de la sangre es la respuesta a los efectos debilitadores de los síntomas de migraña sin los efectos secundarios que provocan los agentes conocidos contra la migraña.

Además, dietilfosfato S-etilisotiouronium puede combinarse de manera beneficiosa con otro agente anti-migraña como un derivado de ergotamina o un agonista serotonérgico. El tratamiento combinado requerirá una cantidad inferior de cada fármaco mientras que la adición de dietilfosfato S-etilisotiouronium a agentes terapéuticos conocidos reducirá los efectos secundarios de los fármacos conocidos y proporcionará un alivio inicial a los pacientes en un periodo de unos minutos.

Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto se formula para administración oral, inyectable, transdérmica o por inhalación.

La administración por vía oral es mediante comprimidos o cápsulas, donde la dosis preferente se sitúa en el rango entre 10 y 200 mg del compuesto, preferentemente entre 20 y 70 mg del compuesto y de acuerdo con los resultados clínicos es aproximadamente 50 mg del compuesto. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto se encuentre en el rango entre 0.1 y 3.0 mg/kg peso de cuerpo, preferentemente entre 0.4 y 1.6 mg/kg peso de cuerpo, más preferentemente entre 0.5 y 1.2 mg/kg peso de cuerpo.

Los rangos mencionados de dosis terapéuticas eficaces se seleccionan para ejercer un alivio sustancial en los síntomas de migraña en un periodo entre 15 y 60 minutos tras la administración.

En una realización preferente de la presente invención, la administración de derivados de S-alquilisotiouronium se efectúa en o tras la aparición de una migraña.

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Ejemplos

A continuación se hace referencia a los siguientes ejemplos, que junto con las descripciones aportadas ilustran la invención.

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Ejemplo 1

Resultados de Ensayos Clínicos en el Tratamiento de Ataque de Migraña con Difetur Formulación Oral (Comprimidos) Protocolo de Estudio

Estudio exploratorio con escalas de dosis sobre la seguridad y eficacia de comprimidos Difetur para el tratamiento de ataque de migraña severo.

1. Objetivo del Estudio

El propósito del siguiente protocolo exploratorio es evaluar la seguridad y eficacia potencial de comprimidos Difetur (dietilfosfato S-etilisotiouronium), en dosis escaladas que comienzan en 10 mg y llegan a 50 mg, en el tratamiento de un único ataque agudo de migraña. El estudio se diseñó como un estudio abierto en una población seleccionada de sujetos clasificados de acuerdo con los criterios de la Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS, International Headache Society) por sufrir cefaleas con migraña de intensidad moderada o severa, sin aura. El estudio se condujo de acuerdo con los criterios internacionales establecidos para evaluar la seguridad y la eficacia para el tratamiento de migraña.

2. Diseño del Estudio

El estudio se llevó a cabo como un estudio de 5 brazos (grupos). Solamente participan en el estudio pacientes femeninas que padecen migraña sin aura, de acuerdo con los criterios de IHS. Cada grupo consiste en diez pacientes de migraña que se tratan durante un ataque agudo de migraña con comprimidos Difetur en un entorno de un hospital. La dosis inicial de Difetur es 10 mg (un comprimido), a continuación aumentando a 20 mg, 30 mg, 40 mg, y 50 mg. El número total de pacientes que participan es 50. Las pacientes son hospitalizadas y fueron seguidas durante al menos 4 horas para examinar la seguridad, eficacia y posibles efectos secundarios de Difetur.

3. Administración del Fármaco

En el primer grupo de 10 pacientes, cada uno de ellos recibe la dosis inicial de 10 mg de la medicación del estudio en forma de un único comprimido. La dosis de 50 mg se da como dos comprimidos de 25 mg cada uno. Los comprimidos están individualmente envasados en un envase de ampolla y tienen una etiqueta que identifica el medicamento de estudio como un fármaco en investigación. Se da cada dosis de manera escalada a las 10 pacientes. La medicación se traga con ayuda de un vaso de agua bajo la supervisión de un médico asistente.

4. Evaluación de Eficacia 4.1 Objetivo Principal de Eficacia: Reducción de Cefalea

La severidad de la cefalea se clasifica verbalmente en una escala de 4 puntos: severa (grado 4), moderada (grado 3), leve (grado 2), o sin dolor (grado 1). Se considera un éxito el reducir la severidad de una cefalea de una cefalea severa a una moderada (grado 3-4) a una cefalea leve o sin dolor (grado 1-2).

4.2 Objetivos Secundarios de Eficacia: Reducción de Náuseas, Vómitos y Sensibilidad a la Luz y al Sonido

El paciente asigna estas particularidades por su presencia, ausencia o desaparición.

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Resultados del Estudio TABLA 1 Resumen de Resultados en el Tratamiento de Cefalea de Migraña (Tratamiento iniciado durante el Ataque de Migraña)

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De manera sorprendente, ahora se describe que las dosis bajas de Difetur, que son inefectivas o menos efectivas al aliviar la severidad del dolor de cabeza, ya son efectivas para reducir o eliminar los síntomas de náuseas. Además, se observó que el tiempo transcurrido hasta que se mostró alivio de náuseas fue inferior que el registrado para la reducción de la severidad de la cefalea. Este hecho apoya el uso de este fármaco como un anti-emético.

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TABLA 2 Resumen de los Resultados en Tratamiento de Emesis Durante el Ataque de Migraña.

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Ejemplo 2

Dosis múltiples de Difetur para el alivio de cefaleas de migraña Informe de Caso 1

Previa historia médica: El sujeto es una mujer fumadora de 30 años diagnosticada por primera vez a los 17 años de edad como afectada por migraña clásica. Aparte de este dato, está completamente sana. Hasta hace dos años la frecuencia de los ataques de migraña era siete episodios por mes. Durante los dos últimos años ha sido tratada con diferentes tipos de medicamentos reconocidos logrando poco o ningún éxito. Debido a la falta de respuesta al tratamiento médico durante los ataques de migraña, probó tratamientos médicos alternativos.

Como resultado del tratamiento con dietilfosfato S-etilisotiouronium la frecuencia de los ataques de migraña que sufría se redujo a aproximadamente tres cada mes. Además, la naturaleza de los ataques de migraña ha cambiado y la fuerza se ha debilitado. El efecto observado mediante el tratamiento con dietilfosfato S-etilisotiouronium sobre el dolor de migraña fue tal que éste se volvió bastante más débil. En el presente, experimenta aproximadamente sólo dos ataques de migraña cada mes, normalmente antes de la menstruación, durante condiciones de clima muy caluroso, o cuando se dan cambios meteorológicos extremos. Los ataques de migraña durante el periodo premenstrual son normalmente más largos y más agudos que los otros ataques de migraña. La duración de cada ataque de migraña es de 24-72 horas.

Tratamiento médico anterior: La medicación con la que estaba siendo tratada, antes de los tratamientos médicos alternativos, fueron: Temigran, Migraleve, Imitrex y Zomig. Estos tratamientos finalizaron debido a varios efectos secundarios fuertes, incluyendo temblor de manos, temblor generalizado, sequedad de la boca, náuseas y vómitos.

Tratamiento con dietilfosfato S-etilisotiouronium

Primer Ataque: El sujeto padecía un ataque agudo de migraña que duró 72 horas. A pesar de la toma de medicación con receta cada dos horas la intensidad del dolor asociado con la migraña no varió. Al día siguiente el sujeto recibió una única dosis de 50 mg de dietilfosfato S-etilisotiouronium (2 comprimidos de 25 mg cada uno). El fármaco fue ingerido en un estómago vacío; el sujeto no comió ni bebió nada antes de tragar el fármaco. Entre 10 y 15 minutos después de la administración, el dolor despareció repentinamente, al igual que otros síntomas que aparecieron durante el ataque de migraña.

Segundo Ataque (tres semanas más tarde): El segundo ataque de migraña comenzó durante la noche. Al siguiente día el sujeto recibió de nuevo 2 comprimidos de dietilfosfato S-etilisotiouronium (50 mg). En esta ocasión, la toma de los comprimidos se realizó durante el pico del ataque de migraña, después de haber comido. En un periodo de tiempo de 20 minutos el dolor de cabeza se alivió, el sujeto fue capaz de enfocar su visión, y la fotofobia desapareció. Hubo un ligero dolor de cabeza pero su intensidad se redujo. Tres horas más tarde el sujeto tomó dos comprimidos más de dietilfosfato S-etilisotiouronium (50 mg). En un periodo de tiempo de 15 minutos el dolor desapareció.

Tercer Ataque (dos semanas y media después del segundo ataque): El ataque de migraña comenzó en el camino a su trabajo. Una hora después de la aparición del pico del ataque de migraña el sujeto recibió 2 comprimidos de dietilfosfato S-etilisotiouronium (cada uno de 25 mg). El fármaco se ingirió en un estómago vacío. En un periodo de 11 minutos los síntomas de migraña desaparecieron.

Efectos Secundarios: No se observaron efectos secundarios tras la ingesta de dietilfosfato S-etilisotiouronium.

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Ejemplo 2

Informe de Caso 1

Previa historia médica: El sujeto es una mujer fumadora de 34 años que lleva padeciendo ataques de migraña los últimos dos años. La frecuencia de los ataques de migraña es una vez al mes antes del periodo de menstruación. El dolor aparece en las sienes, el tracto nasal y se extiende hacia la mandíbula inferior. La duración de la fotofobia fue de aproximadamente 48 horas. Hasta ahora, el sujeto no solicitó recibir ningún tratamiento médico específico y solía tomar fármacos analgésicos convencionales.

Tratamiento médico anterior: Fármacos (analgésicos) convencionales para alivio de dolor.

Tratamiento con dietilfosfato S-etilisotiouronium

Primer Ataque: La aparición de un ataque agudo de migraña fue por la mañana y los síntomas se hicieron más fuertes durante el día. Justo antes del mediodía el sujeto recibió un comprimido de dietilfosfato S-etilisotiouronium (25 mg). No se observó ningún cambio sustancial en el dolor de migraña. Dos horas más tarde el sujeto recibió 2 comprimidos más de dietilfosfato S-etilisotiouronium (50 mg). Diez minutos más tarde, el dolor de migraña desapareció.

Segundo Ataque: (aproximadamente cuatro semanas después del primer ataque) El ataque de migraña comenzó como consecuencia de condiciones meteorológicas con un calor acusado. La intensidad de este ataque fue mayor que el de ataques de migraña comunes. Por la mañana, el sujeto recibió dos comprimidos de dietilfosfato S-etilisotiouronium (50 mg) que se tomaron en un estómago vacío. Después de 20 minutos tras la toma de dietilfosfato S-etilisotiouronium hubo un significante alivio de la migraña. Quince minutos después el dolor desapareció. Más tarde ese mismo día, durante la tarde, el sujeto sufrió un leve dolor. Esta vez el sujeto se autoadministró fármacos analgésicos y el dolor desapareció.

Efectos Secundarios: No se observaron efectos secundarios tras la ingesta de 25 mg o 50 mg de dietilfosfato S-etilisotiouronium.

Comentarios sobre los Resultados

Ambos informes de casos y especialmente el primer caso muestran un efecto drástico, sorprendente y beneficioso de dietilfosfato S-etilisotiouronium administrado durante el ataque de migraña. La dosis efectiva fue aproximadamente la mitad de la dosis empleada para tratar la hipotensión (que es aproximadamente 50-100 mg). Además, se demostró que el fármaco era elevadamente potente para eliminar los síntomas de migraña en menos de 20 minutos, mientras el sujeto estaba en el pico del ataque de migraña. Aparte de eliminar la cefalea aguda, el fármaco también eliminó las náuseas y la sensación desagradable de fotofobia, y mejoró el enfoque de vista dañado. Los efectos destacados del fármaco se repitieron tres veces en el primer sujeto y dos veces en el segundo sujeto. Parece que el fármaco resulta más efectivo cuando se administra en un estómago vacío. Además, no se detectaron efectos secundarios.

Por lo tanto, puede concluirse que el dietilfosfato S-etilisotiouronium es un fármaco altamente potente para tratar y aliviar los síntomas de migraña. Posee un rápido modo de actuación, una dosis efectiva baja, y de acuerdo con los casos descritos, no provoca efectos secundarios.

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Ejemplo 3

Test anti-emesis en animales

El efecto de los compuestos de la prueba en emesis se prueba en hurones de acuerdo con el método descrito por Florezyk, Schurig y Bradnet (Cancer Treatment Report, 1982 66(1) 187-9) y que está resumido a continuación. Tanto el compuesto de la prueba como el cisplatino se preparan y administran en salina normal.

a) Control - Sin el compuesto de la Prueba

Se provoca emesis en grupo de 6 hurones machos que pesan entre 1.5 y 2 kg, mediante administración intravenosa de cisplatino en una dosis de 10 mg/kg. La aparición de emesis se da entre 30 y 75 minutos tras la inyección y durante un periodo de 2 horas el número de vómitos/arcadas (episodios) está en el rango de 30-60 (con un promedio de 40 vómitos/arcadas cada 2 horas). También se observan cambios en la conducta característicos de la emesis.

b) Con el Compuesto de la Prueba

El compuesto de la prueba se administra a grupos de 6 hurones machos (1.5-2 kg) mediante administración intravenosa en dosis de 0.01, 0.1 y 1 mg/kg, inmediatamente antes de la administración de cisplatino como se ha descrito anteriormente. Se observa a los animales durante 3 horas.

El efecto del compuesto de la prueba sobre la emesis también se evalúa tras la administración intraperitoneal, usando el mismo procedimiento que el que se acaba de describir. Por lo tanto, se administra el cisplatino intraperitonealmente a un grupo de hurones machos en una dosis de 5-10 mg/kg, y se graban los datos relativos al momento de la aparición de emesis y el número de episodios eméticos. En un segundo grupo de hurones machos el compuesto de la prueba se administra en una dosis de 1 mg/kg 30 minutos antes y 1 horas después de la administración intraperitoneal del cisplatino.

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Ejemplo 4

Ensayos Clínicos en el Tratamiento de Ataque de Migraña Mediante Difetur Intravenoso 1. Resumen del Estudio

El propósito del siguiente protocolo explicativo fue el de evaluar la seguridad y la eficacia potencial de la solución Difetur 10% para inyección, en dosis de 0.6 mg/kg, en el tratamiento de un único ataque agudo de migraña. El estudio fue diseñado como un estudio abierto en una población seleccionada de sujetos clasificados de acuerdo con los criterios de de la Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS, International Headache Society) por sufrir cefaleas con migraña de intensidad moderada o severa, sin aura. El estudio se condujo de acuerdo con los criterios internacionales establecidos para evaluar la seguridad y la eficacia para el tratamiento de migraña.

2. Administración del Fármaco

Difetur se presentó como solución 10% (100 mg/ml) en ampollas de 1 ml. Se disolvió en 100 ml de solución salina en un dispositivo intravenoso antes del tratamiento. La dosis de Difetur fue 0.6 mg/kg, administrada mediante suero intravenoso durante 10 minutos.

3. Evaluación de Eficacia

La severidad de la cefalea se clasifica verbalmente un una escala de 5 puntos: muy severa (grado 4), severa (grado 3), moderada (grado 2), leve (grado 1), sin dolor (grado 0). Se considera un éxito el reducir la severidad de la cefalea de muy severo, severo o moderado (grado 4-2) a leve o sin dolor (1-0).

4. Resultados de los Estudios

Se incluyeron en el estudio 13 pacientes con varios grados de cefaleas. Excepto un paciente en el que no se observó reducción de la cefalea, el resto tuvieron un significante alivio de la cefalea. La eficacia y el tiempo transcurrido se muestran en la siguiente tabla.

TABLA 3 Resumen de Resultados en Tratamiento de Cefalea con Migraña IV

9

Claims

1. Una farmacéutica para el tratamiento de cefalea, migraña, náuseas o emesis que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto que tiene la siguiente fórmula general:

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10

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donde,

A^{-} es un anión fisiológicamente aceptable; dicho anión fisiológicamente aceptable está seleccionado del grupo consistente en un anión derivado de un fósforo que contiene amida ácida, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenesulfonato, bitartarato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, 2-hidroxietanosulfonato, isotionato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenesulfonato, cloruro, bromuro, yoduro y undecanoato; junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde el medicamento está envasado o empaquetado y se identifica por poseer actividad anti-cefalea, anti-migraña o anti-emética.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, formulada para administración oral, inyectable, inhalable, transmucosal o transdérmica.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, formulada como comprimidos, cápsulas o ampollas para inyección.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, donde cada uno de dichos comprimidos o dichas ampollas contiene entre 10 y 300 mg del compuesto.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, donde cada uno de dichos comprimidos o dichas ampollas contiene entre 20 y 200 mg del compuesto.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, donde cada uno de dichos comprimidos o dichas ampollas contiene entre 40 y 80 mg del compuesto.

8. Uso para la preparación del medicamento para el tratamiento de cefalea con migraña o náuseas o vómitos, de un compuesto que presenta la fórmula general:

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11

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donde,

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde dicho anión fisiológicamente aceptable se selecciona del grupo consistente en un anión derivado de un fósforo que contiene amida ácida, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenesulfonato, bitartarato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, 2-hidroxietanosulfonato, isotionato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenesulfonato, cloruro, bromuro, yoduro y undecanoato.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, que además comprende los pasos de empaquetado o envasado y el de identificación del medicamento por tener actividad anti-cefalea, anti-migraña o anti-emética.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el compuesto se selecciona del grupo consistente en:

metilfosfato S-metilisotiouronium;

dimetilfosfato S-metilisotiouronium;

metafosfato S-etilisotiouronium;

etilfosfato S-etilisotiouronium;

dietilfosfato S-etilisotiouronium;

propilfosfato S-propilisotiouronium;

metafosfato S-isopropilisotiouronium;

isopropilfosfato S-isopropilisotiouronium;

dibutilfosfato S-butilisotiouronium; y

isobutilfosfato S-isobutilisotiouronium.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el medicamento contra la migraña se formula para administración oral, inyectable, inhalable, transmucosal o transdérmica.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el medicamento se formula como comprimidos, cápsulas o ampollas para inyección.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde cada uno de dichos comprimidos o dichas cápsulas o ampollas contiene entre 10 y 300 mg del compuesto.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde cada uno de dichos comprimidos o dichas cápsulas o ampollas contiene entre 20 y 200 mg del compuesto.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde cada uno de dichos comprimidos o dichas cápsulas o ampollas contiene entre 40 y 80 mg del compuesto.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cefalea o migraña, donde cada uno de dichos comprimidos o cada una de dichas cápsulas o ampollas para inyección contiene entre 30 y 80 mg del compuesto.

18. El uso de la reivindicación 8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cefalea o migraña, donde una cantidad terapéuticamente efectiva oscila entre 0.1 y 3 mg/kg del peso del cuerpo.

19. El uso de la reivindicación 8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cefalea o migraña, donde una cantidad terapéuticamente efectiva oscila entre 0.4 y 1.6 mg/kg del peso del cuerpo.

20. El uso de la reivindicación 8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cefalea o migraña, donde una cantidad terapéuticamente efectiva oscila entre 0.5 y 1.2 mg/kg del peso del cuerpo.

21. El uso de la reivindicación 11 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cefalea o migraña, donde el compuesto es dietilfosfato S-etilisotiouronium.

22. El uso de la reivindicación 8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cefalea o migraña, donde la cantidad terapéuticamente efectiva se selecciona de tal modo que en menos de una hora tras la administración se experimente un sustancial alivio en los síntomas de migraña.

23. El uso de la reivindicación 8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cefalea o migraña, donde se administra una cantidad terapéuticamente efectiva tras la aparición de una cefalea o migraña.

24. El uso de la reivindicación 8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cefalea o migraña, donde dicho paso de administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto se efectúa en el momento de la aparición de una cefalea o una migraña.

25. El uso de la reivindicación 13, en particular para la preparación de un medicamento para la prevención o alivio de náuseas o vómitos, donde cada una de las pastillas, cápsulas o ampollas contiene entre 30 y 80 mg del compuesto.

26. El uso de la reivindicación 8, en particular para la preparación de un medicamento para la prevención o alivio de náuseas o vómitos, donde una cantidad terapéuticamente efectiva oscila entre 0.1 y 3 mg/kg de peso corporal.

27. El uso de la reivindicación 8, en particular para la preparación de un medicamento para la prevención o alivio de náuseas o vómitos, donde una cantidad terapéuticamente efectiva oscila entre 0.4 y 1.6 mg/kg de peso corporal.

28. El uso de la reivindicación 8, en particular para la preparación de un medicamento para la prevención o alivio de náuseas o vómitos, donde una cantidad terapéuticamente efectiva oscila entre 0.5 y 1.2 mg/kg de peso corporal.

29. El uso de la reivindicación 11, en particular para la preparación de un medicamento para la prevención o alivio de náuseas o vómitos, donde el compuesto es dietilfosfato S-etilisotiouronium.

30. El uso de la reivindicación 8, en particular para la preparación de un medicamento para la prevención o alivio de náuseas o vómitos, donde dicho compuesto se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva junto con o antes de la administración de un agente o de un tratamiento contra el cáncer.

31. El uso de la reivindicación 8, en particular para la preparación de un medicamento para la prevención o alivio de náuseas o vómitos, donde el agente o tratamiento contra el cáncer se selecciona del grupo consistente en quimioterapia o radioterapia.