ES2296792T3 - Composiciones farmaceuticas para cefalea, ,migraña, nauseas y emesis. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas para cefalea, ,migraña, nauseas y emesis. Download PDFInfo
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Abstract
Una farmacéutica para el tratamiento de cefalea, migraña, náuseas o emesis que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto que tiene la siguiente fórmula general: (Ver fórmula) donde, R1 es un alquileno lineal o ramificado, saturado o no saturado, que comprende ocho átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, amina primaria, secundaria o terciaria, alcohol primario, secundario o terciario, o interrumpido por uno o más heteroátomos seleccionados del grupo consistente en O, N, y S; R 2, R 3, R 4 y R 5 son cada uno independientemente un hidrógeno, hidroxi, alquilo bajo lineal o ramificado, alquenil bajo lineal o ramificado, alquinilo bajo lineal o ramificado, alcoxi bajo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalqauilalquilo, tioalcoxi bajo, nitro, amino, ciano, sulfonil, haloalquilo, carboariloxi, carboalquilariloxi, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de aril, sulfono alquilo, sulfono aril, sulfato alquilo, sulfato aril, sulfonamida, tioalquilo, opcionalmente sustituido por halógeno; A- es un anión fisiológicamente aceptable; dicho anión fisiológicamente aceptable está seleccionado del grupo consistente en un anión derivado de un fósforo que contiene amida ácida, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenesulfonato, bitartarato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, 2-hidroxietanosulfonato, isotionato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenesulfonato, cloruro, bromuro, yoduro y undecanoato; junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Description
Composiciones farmacéuticas para cefalea,
migraña, náuseas y emesis.
La presente invención se refiere al uso de
derivados S-alquilisotiouronium, incluyendo
dietilfosfato S-etilisotiouronium, para la
prevención o tratamiento de cefalea o dolor de cabeza, incluyendo
aunque no limitando la migraña, y para la prevención o tratamiento
de emesis, y más en particular, para el alivio de síntomas de
migraña, incluyendo dolor de cabeza, náuseas y vómitos.
El dolor de cabeza o cefalea es un término
empleado para describir un variado grupo de síntomas que oscilan en
intensidad desde incomodidad leve a síndromes muy severos conocidos
por el nombre de migraña.
Mientras que la forma más severa y debilitadora
de dolor de cabeza es la migraña, existen varios tipos de dolores
de cabeza que justifican consideración en términos de prevalencia,
incluyendo aunque no limitando dolores de cabeza asociados al
síndrome premenstrual (SPM) y la condición asociada al momento de
levantarse por la mañana tras el consumo de alcohol, comúnmente
llamado resaca. Los síntomas tales como dolor de cabeza, fiebre,
temblores, náusea, dolor en los músculos y nervios, letargo, y otros
síntomas a menudo se manifiestan durante el síndrome conocido como
resaca.
A pesar de no considerarse condiciones que
amenazan la vida, tanto el SPM como la resaca pueden llegar a ser
muy desagradables, así como perjudiciales tanto en el trabajo como
en casa. Actualmente, los métodos más comunes para tratar estas
condiciones incluyen anti-inflamatorios no
esteroides (AINEs), analgésicos, y otros fármacos con receta.
Las siguientes publicaciones proporcionan
técnicas relacionadas con los dolores de cabeza en general y con
las migrañas en general, sus causas y los modos de tratamiento:
- 1.
- Capobianco"An overview of diagnosis and pharmacologic treatment of migraine" Mayo Clinic, Proc. (1996) 71:1055-1066.
- 2.
- Cohen"Migraine Headache and the Managed Care Formulary" Drugs Benefit Trends (1996) 8(8) 28-30, 33-34,41.
- 3.
- Diamond"Do Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents Have a Role in the Treatment of Migraine Headaches" Drugs (1989) 37:755-760.
- 4.
- Klapper, "Toward a standard drug formulary for the treatment of headache" Headache (1995) Apr., 225-227.
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- Kumar, "Recent advances in the acute management of migraine and cluster headaches" Journal of General Internal Medicine (1994) 9:339-348.
- 6.
- Matthew, "Serotonin 1D (5-HT1 D) agonists and other agents in acute migraine" Advances in Headaches, (1997) 15(1): 61-81.
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- Pradalier, "Treatment Review: Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs in the Treatment of Long-Term Prevention of Migraine Attacks" Headache (1988) 28: 550-557.
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- Pryse-Phillips, "Guidelines for the diagnosis and managment of migraine in clinical practice"Can. Med. Assoc. J. (1997) 156 (9):1273-1287.
- 9.
- Wilkinson, "Migraine and cluster headache-their management with sumatriptan: a critical review of the current clinical experience" Cephalalgia (1995) 15:337-357.
Los siguientes párrafos subrayan el conocimiento
presente referente a las migrañas y su tratamiento.
La migraña es un episodio severo de cefalea
caracterizado por dolor de cabeza pulsante intenso y unilateral,
náuseas, vómitos, visión de destellos, visón de colores del arco
iris y puntos blancos y otras áureas y sensibilidad a la luz y a
los sonidos (Larson, E. David, M.D.
Editor-in-Chief "Mayo Clinic
Family Health Book" 1994. pp. 502-503). La
migraña se refiere a un grupo de síntomas que pueden ocurrir a la
vez. El más apreciado es el dolor de cabeza capaz de incapacitar,
en un lado o en toda la cabeza que puede durar entre 2 y 72 horas.
El dolor normalmente se describe como punzante. Estos dolores de
cabeza normalmente, aunque no siempre, están asociados con la
sensación de dolor en el estómago o el estado de sensibilidad a la
luz, sonidos o movimientos del cuerpo. El dolor es bastante severo
y a menudo la persona con migraña debe quedarse en la cama. Los
factores dietéticos, emocionales, hormonales y medioambientales
pueden provocar un ataque.
En la práctica, existen dos tipos de migraña. La
más común se llama migraña sin aura (Migraña Común) y es la
que sufren el 85% de los afectados. El segundo tipo más común se
llama migraña con aura (Migraña Clásica), que afecta a la
mayor parte del 15% restante de afectados. El aura es una
alteración en el sistema nervioso que a menudo precede a la
migraña.
Los afectados de migraña en ocasiones reciben
una señal de aviso antes de un ataque. Algunos experimentan el
"aura", una interrupción de la función cerebral que ocurre
veinte o treinta minutos antes del ataque. Esta interrupción se
caracteriza por alteraciones visuales como luces parpadeantes y
visión nublada o una sensación en el cuerpo de pinchazos o agujas
punzantes en una extremidad o un lado. Estas alteraciones
normalmente duran poco y casi invariablemente cesan sin dejar
efectos a largo plazo. Otros pacientes de migraña experimentan un
"pródromo", que ocurre varias horas antes o incluso un día
antes de que el ataque comience. Los síntomas pueden incluir
bostezos, fatiga, cambios de humor, ansias de comer, y sensibilidad
a la luz (fotofobia), sonido (fonofobia), tacto y/o olores. En la
mayoría de aquellos que tienen un pródromo, el patrón y la
localización del dolor de cabeza permanece en el mismo lugar con
cada ataque de migraña. Otros síntomas comunes incluyen
entumecimiento o un sentimiento de hormigueo alrededor de los
labios o en las manos, alucinaciones, pérdida del habla, síntomas
de depresión, irritabilidad (algunas personas buscan aislamiento en
una habitación oscura), falta de descanso, náuseas o pérdida de
apetito, que ocurre en alrededor del 20% de los afectados de
migraña. Porcentajes similares de afectados de migraña pierden la
visión en un área específica (llamada punto ciego o escotoma) o ven
luces dentadas, brillantes o parpadeantes. Con menor frecuencia,
las imágenes se distorsionan; por ejemplo, los objetos parecen más
pequeños o más grandes de lo que realmente son.
La migraña es un desorden crónico sin cura. No
existe ningún test de laboratorio que ayude a diagnosticar
migrañas, pero normalmente el patrón distinto de los dolores de
cabeza los hace más sencillos de identificar. Los dolores de cabeza
no son mortales, y no existen pruebas que indiquen que pueden
provocar otros desórdenes (Larson, E. David, M. D.
Editor-in-Chief " Mayo Clinic
Family Health Book" 1994. p. 503). La importancia de la salud
pública de la migraña a menudo se pasa por alto, probablemente
debido a su naturaleza episódica y a la falta de mortalidad
atribuida a este desorden. Sin embargo, la migraña provoca con
frecuencia incapacidad, con un considerable impacto sobre las
actividades sociales y el trabajo.
La prevalencia de la migraña es relativamente
elevada y se estima que aproximadamente afecta al 6% de la
población masculina y al 18% de la población femenina. La
preponderancia femenina de migraña aparece tras la pubertad; en
muchos pacientes, la migraña se da al mismo tiempo que las
menstruaciones y aumenta durante el embarazo. Se estima que
solamente en Estados Unidos, alrededor de 35 millones de personas
sufren de migraña. En algunas personas, se pueden dar semanalmente
episodios de migraña; otros pueden tener menos de uno al año.
(Griffith, H. Winter, M.D. "All-New Third Edition
Complete Guide to Symptoms, Illness & Surgery" July 1995, p.
425).
Existen varios fármacos terapéuticos reconocidos
para la migraña. El tratamiento para muchos pacientes que tienen la
migraña ocasional implica la ingesta de simples analgésicos
(normalmente en combinación con un antiemético, pero tales
tratamientos son de valor limitado), agentes
anti-inflamatorios no esteroides, o agentes
específicos tales como ergotaminas o triptanos. A pesar de que no
son más que esporádicamente efectivos, la técnica convencional
reconoció que los fármacos contra la migraña logran aliviar
inicialmente la migraña predominantemente provocando
vasoconstricción. Lamentablemente, esta técnica convencional
reconoció que los fármacos contra la migraña se asocian con
significantes efectos secundarios negativos que están unidos con la
excesiva vasodilatación en regiones del cuerpo no implicadas en la
patogénesis de migraña. Esta remota vasodilatación es un efecto sin
ningún beneficio terapéutico para el tratamiento de migraña. De
hecho, estos fármacos vasoactivos están contraindicados en
pacientes con enfermedades cardiovasculares coexistentes, o con
riesgo de enfermedades cardiovasculares, como hipertensión,
enfermedad arterial coronaria, o enfermedad vascular periférica.
También se señalan entre los efectos secundarios dolor de pecho, o
sensación de presión, tirón u hormigueo generalizado, náuseas,
vómitos, dolor en las piernas y brazos, astenia, somnolencia y
mareo. Agentes preventivos tales como bloqueadores beta,
antidepresivos tricíclicos y valproato sódico pueden reducir, aunque
no eliminar, los ataques de migraña en algunos pacientes. Para el
resto de la población afectada por la migraña, y en aquellos con
intolerables efectos secundarios provocados por fármacos
disponibles en el mercado, existe una falta de preparaciones
farmacéuticas convencionales que demuestren efecto terapéutico sin
severos efectos secundarios. Por lo tanto, existe una necesidad de
medicamentos específicos para la migraña.
Analgésicos OTC: En algunas formas de
migraña, ciertos pacientes han encontrado total o parcial alivio
mediante el uso de analgésicos sin receta tales como acetaminofén,
aspirina, ibuprofeno, y otros agentes
anti-inflamatorios no esteroides, incluyendo
naproxeno y naproxeno sódico. Sin embargo, estos agentes, cuando se
toman solos, son raramente eficaces para proporcionar un alivio
rápido y completo de todos los síntomas de la migraña,
especialmente cuando estos síntomas del ataque ya incluyen náuseas
y vómitos. Además, su comienzo de acción es lento de tal modo que,
en ocasiones, el alivio no se da hasta después de varias horas.
Fármacos con Ergotamina: Uno de los
tratamientos comunes para la migraña es la administración de
compuestos que tienen propiedades vasoconstrictoras como
ergotaminas o agentes similares a ergotaminas. Sin embargo, la
ergotamina es un vasoconstrictor no selectivo, de modo que estrecha
los vasos sanguíneos en todo el cuerpo y tiene efectos secundarios
no deseables y potencialmente peligrosos. La ergotamina no debería
emplearse en pacientes con enfermedad vascular periférica,
enfermedad coronaria del corazón, hipertensión, función hepática o
renal dañada, pruritis severa o sepsis. También está contraindicada
en mujeres que están o puedan estar embarazadas. Se ha comprobado
que el 10% de los pacientes que han recibido dosis terapéuticas de
ergotamina han sufrido náuseas y vómitos. El ergotismo agudo es un
efecto secundario particularmente pernicioso de los fármacos ergot
o cornezuelo, y se caracteriza por la severa vasoconstricción
periférica y central, en algunas ocasiones dando como resultado la
amputación de las extremidades afectadas y/o dedos, náuseas,
vómitos, diarrea, cólicos, dolor de cabeza, vértigo, parestesia, y
con posibilidad de ataques convulsivos. El ergotismo crónico se
caracteriza por claudicación intermitente, dolores musculares,
entumecimiento, y extremidades frías así como otros efectos
secundarios gastrointestinales y del sistema nervioso central
(SNC). Existen tratamientos que comprenden la administración de
elevadas dosis de cafeína con cornezuelos u otros agentes
farmacológicos. Además, los cornezuelos y la cafeína son
potencialmente adictivos con síntomas bien documentados de
retraimiento.
Fármacos con triptano (agonistas
serotonina): Otro tratamiento para la administración de agentes
terapéuticos más nuevos como agonistas de serotonina o agonistas
5-hidroxi triptamina (5-HT). El
primero de la familia, sumatriptano, supuso sin duda alguna un
importante avance en la terapia de la migraña. Succinato de
sumatriptano se vendió bajo la marca IMITREX por Glaxo Wellcome Inc.
Sin embargo, la utilidad de sumatriptano tiene ciertas
limitaciones, por ejemplo, baja biodisponibilidad oral, elevada
recurrencia de dolores de cabeza y contraindicaciones en pacientes
con enfermedad arterial coronaria.
El principal mecanismo de acción de los
triptanos en la migraña es la de estrechar los vasos sanguíneos
extracerebrales craneales. Además, los triptanos pueden reducir la
liberación neuropéptida y extravasación de proteína de plasma a
través de vasos durales e inhibir la transmisión de impulsos
centralmente dentro del sistema trigeminovascular.
En general, el tratamiento de migraña es
complicado debido a la falta de una única terapia, que sea efectiva
en todos los pacientes con el mismo tipo de migraña y debido a la
necesidad de seleccionar bien un método abortivo o un método
profiláctico para el tratamiento de estas migrañas. Complicaciones
adicionales incluyen el uso actual de fármacos que causan
dependencia con uso extendido, como ergotamina alcaloide de ergot.
Otra consideración importante es que los agentes más eficaces
contra la migraña en uso actual, por ejemplo, los cornezuelos, o
metisergide, producen severos efectos secundarios de uso limitado
tras el uso a largo plazo.
Por consiguiente, existe una necesidad de un
fármaco eficaz que alivie o trate los síntomas de migraña, que
pueda emplearse tanto antes del ataque, por ejemplo, en la fase
aura, como durante el ataque, para que alivie rápidamente los
síntomas de migraña durante un ataque de migraña y que esté
desprovisto de efectos secundarios.
Una aplicación particularmente importante para
agentes eméticos es la de la prevención y tratamiento de náuseas y
vómitos asociados con la quimioterapia de cáncer. La emesis es un
frecuente y bien conocido efecto secundario de agentes
quimioterapéuticos de cáncer, tales como cisplatino. Provoca serios
problemas en quimioterapia de cáncer, y en algunos pacientes la
emesis es tan severa que la terapia debe interrumpirse. Por lo
tanto, a menudo se administran agentes anti-eméticos
con el fin de aliviar este efecto secundario del agente
quimioterapéutico de cáncer. Los agentes
anti-eméticos empleados normalmente son derivados de
benzamida, como metoclopramida, que tienen actividad antagonista
de dopamina. A la vista de que sus derivados de benzamida con
actividad antagonista de dopamina tales como metoclopramida
muestran por sí mismos serios e indeseables efectos secundarios,
como efectos extrapiramidales, es decir, disquinesia tardía,
distonía aguda, acatisia y temblores. Sales fisiológicamente
aceptables de carbazolas se describen en US 5,578,628 como potentes
anti-eméticos, que son antagonistas selectivos de
5-hidroxitriptamina (5-HT) en
receptores neuronales 5-HT del tipo localizado en
terminales de nervios aferentes primarios, y que también están
presentes en el sistema nervioso central.
Por lo tanto, existe una necesidad de un agente
anti-emético seguro y estimulador de la movilidad
gástrica, que esté desprovisto de efectos secundarios no deseables
que poseen los agentes anti-eméticos conocidos que
obtengan su acción a través varios receptores del sistema nervioso
central.
WO 98713036 describe el uso de derivados de
S-alquilisotiouronium, incluyendo varios compuestos
nuevos, como medicamentos para incrementar la presión sanguínea
arterial o para proteger a los sujetos de la hiperoxia. Se sugieren
estos compuestos para el tratamiento de hipotensión aguda, por
ejemplo, condiciones de shock e hipertensión arterial crónica o
envenenamiento de oxígeno. La invención se ejemplifica mediante el
efecto hipertenso de dietilfosfato
S-etilisotiouronium bajo varias condiciones. Sin
embargo, WO 98713036 tampoco muestra ni sugiere el uso de derivados
de S-alquilisotiouronium para tratar dolores de
cabeza, migraña, o náuseas y vómitos.
WO 99/66918 describe derivados de disulfuro de
ditiocarbamatos y FR 2 778 771 describe derivados sustitutivos de
isotiourea.
De manera sorprendente, ahora se describe que
los derivados de sal S-alquilisotiouronium que eran
bien conocidos como agentes hipertensos, también son elevadamente
eficaces en el alivio de dolores de cabeza en general y en síntomas
de migraña, en particular. Mientras la presente invención se ponía
en práctica, también se descubrió que estos derivados de sal
S-alquilisotiouronium eran eficaces en el
tratamiento de náuseas y emesis. Los sujetos con migraña fueron
tratados de manera exitosa con dosis inesperadamente bajas de
dietilfosfato S-etilisotiouronium, que eran
necesarias para aplicaciones hipotensas. El tratamiento iniciado en
el pico del ataque de migraña mostró de manera consistente un
alivio en un plazo de 60 minutos tras la administración del
fármaco. En algunos casos, se observó una brusca mejora tras 15
minutos.
Por consiguiente, de acuerdo con un aspecto de
la presente invención se proporciona una composición farmacéutica
para el tratamiento de cefalea, migraña, náuseas o emesis que
comprende, como un ingrediente activo, un compuesto que tiene la
siguiente fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
R_{1} es un alquileno lineal o ramificado,
saturado o no saturado, que comprende ocho átomos de carbono,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo consistente en halógeno, amina primaria, secundaria o
terciaria, alcohol primario, secundario o terciario, o interrumpido
por uno o más heteroátomos seleccionados del grupo consistente en
O, N, y S;
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son cada uno
independientemente un hidrógeno, hidroxi, alquilo bajo lineal o
ramificado, alquenil bajo lineal o ramificado, alquinilo bajo lineal
o ramificado, alcoxi bajo, alcoxialquilo, cicloalquilo,
cicloalqauilalquilo, tioalcoxi bajo, nitro, amino, ciano, sulfonil,
haloalquilo, carboariloxi, carboalquilariloxi, sulfóxido de
alquilo, sulfóxido de aril, sulfono alquilo, sulfono aril, sulfato
alquilo, sulfato aril, sulfonamida, tioalquilo, opcionalmente
sustituido por halógeno;
A^{-} es un anión fisiológicamente aceptable;
dicho anión fisiológicamente aceptable está seleccionado del grupo
consistente en un anión derivado de un fósforo que contiene amida
ácida, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato,
bencenesulfonato, bitartarato, bisulfato, butirato, canforato,
canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato,
heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro,
2-hidroxietanosulfonato, isotionato, lactato,
maleato, metanosulfonato, nicotinato,
2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato,
3-fenilpropionato, pivalato, propionato, succinato,
tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato,
p-toluenesulfonato; cloruro, bromuro, yoduro y
undecanoato; junto con un portador o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
De acuerdo con realizaciones actualmente
preferentes de la invención descrita a continuación, el anión
fisiológicamente aceptable es un anión derivado de un fósforo que
contiene ácido, más preferentemente el grupo consistente en un
anión derivado de un éster ácido fósforo, o amida, más
preferentemente el anión se deriva de un éster mono o
di-alquilo de un fósforo que contiene ácido.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención (no reivindicado) se proporciona un método para tratar a
un sujeto que sufre dolor de cabeza, migraña o náuseas, constando
este método del paso de administración de una composición
farmacéutica que está formada por una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto que presenta la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
R_{1} es un alquileno lineal o ramificado,
saturado o no saturado, que comprende ocho átomos de carbono,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo consistente en halógeno, amina primaria, secundaria o
terciaria, alcohol primario, secundario o terciario, o interrumpido
por uno o más heteroátomos seleccionados del grupo consistente en
O, N, y S;
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son cada uno
independientemente un hidrógeno, hidroxi, alquilo bajo lineal o
ramificado, alquenil bajo lineal o ramificado, alquinilo bajo
lineal o ramificado, alcoxi bajo, alcoxialquilo, cicloalquilo,
cicloalqauilalquilo, tioalcoxi bajo, nitro, amino, ciano, sulfonil,
haloalquilo, carboariloxi, carboalquilariloxi, sulfóxido de
alquilo, sulfóxido de aril, sulfono alquilo, sulfono aril, sulfato
alquilo, sulfato aril, sulfonamida, tioalquilo, opcionalmente
sustituido por halógeno;
A^{-} es un anión fisiológicamente
aceptable.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención se proporciona un método de preparación de un medicamento
para dolor de cabeza, migraña, náuseas, constando dicho método de
la mezcla, como un ingrediente activo, de un compuesto que presenta
la fórmula general (I):
donde,
R_{1} es un alquileno lineal o ramificado,
saturado o no saturado, que comprende ocho átomos de carbono,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo consistente en halógeno, amina primaria, secundaria o
terciaria, alcholo primario, secundario o terciario, o interrumpido
por uno o más heteroátomos seleccionados del grupo consistente en
O, N, y S;
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son cada uno
independientemente un hidrógeno, hidroxi, alquilo bajo lineal o
ramificado, alquenil bajo lineal o ramificado, alquinilo bajo
lineal o ramificado, alcoxi bajo, alcoxialquilo, cicloalquilo,
cicloalqauilalquilo, tioalcoxi bajo, nitro, amino, ciano, sulfonil,
haloalquilo, carboariloxi, carboalquilariloxi, sulfóxido de
alquilo, sulfóxido de aril, sulfono alquilo, sulfono aril, sulfato
alquilo, sulfato aril, sulfonamida, tioalquilo, opcionalmente
sustituido por halógeno;
A es un anión fisiológicamente aceptable; junto
con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con características adicionales en
realizaciones preferentes de la invención, el anión
fisiológicamente aceptable se selecciona del grupo consistente en
un anión derivado de un fósforo que contiene ácido, un éster ácido
fosforoso, una amida ácida fosforosa, acetato, adipato, alginato,
citrato, aspartato, benzoato, bencenesulfonato, bitartarato,
bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato,
hidrocloruro, 2-hidroxietanosulfonato, isotionato,
lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato,
2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato,
3-fenilpropionato, pivalato, propionato, succinato,
tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato,
p-toluenesulfonato, cloruro, bromuro, yoduro y
undecanoato.
De acuerdo con las realizaciones actualmente
preferentes de la invención descrita a continuación, el anión
fisiológicamente aceptable es un anión derivado de un fósforo que
contiene ácido, más preferentemente el grupo consistente en un
anión derivado de un éster o amida ácida fosforosa, más
preferentemente el anión se deriva de un éster mono o
di-alquilo de un fósforo que contiene ácido.
De acuerdo con características adicionales en
las realizaciones preferentes descritas, el medicamento está
envasado y se identifica por poseer actividad
anti-cefalea, anti-migraña o anti-
emética.
De acuerdo con características adicionales en
las realizaciones preferentes descritas, el compuesto empleado en
el método se selecciona del grupo consistente en:
metilfosfato
S-metilisotiouronium;
dimetilfosfato
S-metilisotiouronium;
metafosfato
S-etilisotiouronium;
etilfosfato
S-etilisotiouronium;
dietilfosfato
S-etilisotiouronium;
propilfosfato
S-propilisotiouronium;
metafosfato
S-isopropilisotiouronium;
isopropilfosfato
S-isopropilisotiouronium;
dibutilfosfato
S-butilisotiouronium; y
isobutilfosfato
S-isobutilisotiouronium.
De acuerdo con características adicionales en
las realizaciones preferentes descritas, el medicamento contra el
dolor de cabeza, migraña, náuseas o actividad emética se formula
para modos de administración oral o parenteral. Entre las rutas
parenterales de administración las formulaciones particularmente
preferentes son indicadas para administración por inyección,
sublingual, transdérmica, transmucosal o por inhalación.
De acuerdo con características adicionales en
las realizaciones preferentes descritas el medicamento
anti-migraña está formulado en pastillas o
cápsulas.
De acuerdo con características adicionales en
las realizaciones preferentes descritas cada una de las pastillas o
cápsulas incluye entre 10 y 300 mg del compuesto.
De acuerdo con características adicionales en
las realizaciones preferentes descritas cada una de las pastillas o
cápsulas incluye entre 20 y 200 mg del compuesto.
De acuerdo con características adicionales en
las realizaciones preferentes descritas cada una de las pastillas o
cápsulas contiene entre 30 y 80 mg del compuesto.
De acuerdo con características adicionales en
las realizaciones preferentes descritas, el método además comprende
los pasos de envasado o empaquetado del medicamento y la
identificación del medicamento por tener actividad
anti-dolor de cabeza, anti-migraña
o anti-emética.
De acuerdo con realizaciones preferentes la
cantidad terapéuticamente efectiva oscila entre 0.1 y 3 mg/kg de
peso corporal.
De acuerdo con realizaciones preferentes
adicionales la cantidad terapéuticamente efectiva oscila entre 0.4
y 1.6 mg/kg de peso corporal.
De acuerdo con realizaciones actualmente más
preferentes la cantidad terapéuticamente efectiva oscila entre 0.5
y 1.2 mg/kg de peso corporal.
De acuerdo con características adicionales en
las realizaciones preferentes descritas, la cantidad
terapéuticamente efectiva se selecciona de tal modo que en menos de
60 minutos tras la administración se perciba un alivio sustancial
de los síntomas de la migraña.
De acuerdo con ciertas realizaciones preferentes
el compuesto se administra tras el inicio de los síntomas de un
dolor de cabeza, en particular una migraña, o náuseas.
De acuerdo con realizaciones preferentes
adicionales el compuesto se administra tras la aparición de un
dolor de cabeza, en particular una migraña, o náuseas.
Se entiende que mientras la migraña es la forma
más severa de dolor de cabeza, los métodos de tratamiento de la
presente invención son adecuados también para otros tipos de
dolores de cabeza y náuseas, incluyendo aunque no limitando los
dolores de cabeza y náuseas asociados con el SPM y la resaca. Este
tratamiento es particularmente apropiado debido a los
insignificantes efectos secundarios observado en los sujetos humanos
con las composiciones y métodos de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (I) inhiben la
emesis. Por lo tanto, los compuestos también se emplean como
agentes anti-eméticos, es decir, en la prevención y
tratamiento de náuseas y vómitos. Los compuestos son especialmente
válidos para la prevención de emesis inducida por agentes
quimioterapéuticos de cáncer tales como cisplatino. Así mismo, se
puede realizar una mención especial al tratamiento de emesis
inducido por radiación. Por consiguiente, los compuestos de la
fórmula (I) pueden emplearse en la prevención de emesis inducida
por terapia de radiación, por ejemplo, radiación del tórax o
abdomen, como en el tratamiento de cáncer; o en el tratamiento de
enfermedad por radiación. Se apreciará que los compuestos de la
fórmula (I) pueden emplearse profilácticamente y las referencias en
esta descripción incluyen el tratamiento profiláctico así como el
alivio de síntomas agudos.
De acuerdo con características adicionales en
las realizaciones preferentes descritas del paso de administración,
el compuesto es eficaz en o antes de la aparición de las náuseas.
Se apreciará por parte de la persona especializada en la técnica
que la administración oral puede resultar menos deseable tras el
inicio de las náuseas.
La presente invención se dirige de manera
exitosa a las deficiencias de los medicamentos conocidos en el
presente al proporcionar un compuesto eficaz para el tratamiento
y/o alivio de síntomas de cefaleas, en particular migraña o
náuseas. El compuesto actualmente preferente no presentó aparentes
efectos secundarios, resultó potente en bajas dosis y obtuvo un
efecto terapéutico/aliviador en un breve periodo de tiempo en
comparación con fármacos actualmente disponibles en el mercado.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de S-alquilisotiouronium para el
tratamiento de dolor de cabeza, en particular migraña, náuseas o
vómitos. Las composiciones de la invención son eficaces al prevenir
o aliviar la emesis asociada con la migraña u otras condiciones
médicas tales como quimioterapia o radioterapia, así como otros
síntomas de la migraña que incluyen fonofobia y fotofobia. Estos
compuestos eran bien conocidos por afectar la presión sanguínea
arterial en casos de hipotensión aguda (por ejemplo, tras una
hemorragia, trauma, shock o envenenamiento).
Como aquí se emplea, el término "migraña"
se entiende de manera expansiva por incluir un subconjunto de
dolores de cabeza caracterizados por un dolor de cabeza de
severidad inusual, unilateral y punzante que persiste durante
4-72 horas y que también puede incluir uno o más de
los siguientes síntomas: náuseas, vómitos, sensibilidad a la luz
y/o sonidos con o sin un "aura" precedente y fotofobia visual
(por ejemplo, alteraciones visuales).
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención se proporciona un medicamento contra el dolor de cabeza,
migraña, náuseas y emesis que comprende, como un ingrediente
activo, un compuesto que tiene
\hbox{la fórmula general (I):}
donde,
R_{1} es un alquileno lineal o ramificado,
saturado o no saturado, que comprende ocho átomos de carbono,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo consistente en halógeno, amina primaria, secundaria o
terciaria, alcholo primario, secundario o terciario, o interrumpido
por uno o más heteroátomos seleccionados del grupo consistente en
O, N, y S;
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son cada uno
independientemente un hidrógeno, hidroxi, alquilo bajo lineal o
ramificado, alquenil bajo lineal o ramificado, alquinilo bajo
lineal o ramificado, alcoxi bajo, alcoxialquilo, cicloalquilo,
cicloalqauilalquilo, tioalcoxi bajo, nitro, amino, ciano, sulfonil,
haloalquilo, carboariloxi, carboalquilariloxi, sulfóxido de
alquilo, sulfóxido de aril, sulfono alquilo, sulfono aril, sulfato
alquilo, sulfato aril, sulfonamida, tioalquilo, opcionalmente
sustituido por halógeno;
A^{-} es un anión fisiológicamente aceptable;
junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, el
anión fisiológicamente aceptable es un anión derivado de acetato,
adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenesulfonato,
bitartarato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato,
digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato,
fumarato, hidrocloruro, 2-hidroxietanosulfonato,
isotionato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato,
2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato,
3-fenilpropionato, pivalato, propionato, succinato,
tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato,
p-toluenesulfonato, cloruro, bromuro, yoduro y
undecanoato.
De acuerdo con realizaciones actualmente
preferentes de la invención descrita a continuación, el anión es un
anión derivado de un fósforo que contiene ácido, más
preferentemente del grupo consistente en un anión derivado de un
éster o amida ácida fosforosa, más preferentemente el anión se
deriva de un éster mono o di-alquilo de un fósforo
que contiene ácido.
Como se emplea aquí y en las reivindicaciones,
el término "alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarbono
saturado o no saturado que incluye una cadena recta o cadena
ramificada de alquilo, alquenilo o alquinilo.
Como aquí se emplea, el término "alquilo"
se refiere a una cadena de hidrocarbono saturado que contiene entre
1 y 30, preferentemente entre 1 y 6 átomos de carbono, como, aunque
no limitando, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, tert-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, heteroalquilo
con heteroátomos o sulforo, oxígeno y nitrógeno.
"Alquenilo" y "alquinilo" se emplean
para expresar grupos de hidrocarbono de cadena recta o ramificada
que tienen de 2 a 12 carbonos y no saturados por un doble o triple
enlace respectivamente, como vinilo, alilo, propargilo,
1-metilvinilo,
but-1-enilo,
but-2-enilo,
but-2-inilo, 1
metilbut-2-enilo,
pent-1-enilo,
pent-3-enilo,
3-metilbut-1-inilo,
1,1,-dimetilalilo, hex-2-enilo y
1-metil-1-etilalilo;
El término "cicloalquilo" aquí se emplea
para expresar radicales cíclicos, incluyendo aunque no limitando,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.
El término "cicloalquiloalquilo" aquí se
emplea para referirse a un grupo cicloalquilo unido a un radical
inferior alquilo, incluyendo aunque no limitando a
ciclohexilometilo.
El "alcoxialquilo" mencionado para
sustitutivos R es preferentemente un grupo que contiene un total de
1-22 átomos de carbono. Como ejemplo, pueden
mencionarse metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoxietilo,
etoxipropilo, etoxibutilo, n-propoxietilo, e
isopropoxietilo.
El término "alcoxi" aquí se emplea para
hacer referencia a un grupo alquilo unido al grupo matriz molecular
por medio de un átomo de oxígeno.
El término "alcoxialcoxi" aquí se emplea
para hacer referencia a un grupo alcoxi unido al grupo matriz
molecular por medio de un grupo alcoxi.
El término "halo" o "halógeno" aquí se
emplea para hacer referencia al, Br, Cl o F.
El término "carboxi" aquí se emplea para
hacer referencia al radical -COOH. El término "éster" se
refiere a -COOR; y el termino "amida" se refiere a -CONH_{2}
o -CONHR o -CONR_{2}. El término "ciano" aquí hace
referencia al radical -CN.
El fósforo contiene otras sales de
S-alquilisotiouronium sintetizadas de varios modos,
que son bien conocidos en la técnica, por ejemplo mediante
alquilación de tiourea con trialquilfosfato o dialquilfosfatos
adecuados mientras se calientan en un disolvente orgánico.
Sin excluir otras opciones, que se listan a
continuación, dietilfosfato S-alquilisotiouronium
es el compuesto preferente para el tratamiento de dolor de cabeza,
en particular migraña, y náuseas o vómitos. Otros ejemplos de
derivados de S-alquilisotiouronium que pueden
emplearse para tratar la migraña de acuerdo con la presente
invención incluyen, aunque no se limitan a, dimetilfosfato
S-metilisotiouronium; metafosfato
S-etilisotiouronium; etilfosfato
S-etilisotiouronium; dietilfosfato
S-etilisotiouronium; propilfosfato
S-propilisotiouronium; metafosfato
S-isopropilisotiouronium; isopropilfosfato
S-isopropilisotiouronium; dibutilisobutilfosfato
S-isobutilisotiouronium.
Estos compuestos son conocidos por ser seguros
para uso humano y es bien conocido en la técnica que el fósforo que
contiene derivados de S-alquilisotiouronium tiene
una baja toxicidad y su LD_{50} (dosis letal 50%) está en el
rango de 100-1000 mg/kg, que está muy por encima de
las dosis terapéuticas de estos compuestos.
El medicamento para paliar la cefalea, contra la
migraña, contra las náuseas, contra la emesis de la presente
invención está preferentemente envasado o empaquetado y está
preferentemente identificado por tener dicha actividad. Tal
identificación puede estar impresa, por ejemplo, en un prospecto
con el medicamento o en la caja o envase que contiene el
medicamento.
Un compuesto de acuerdo con la presente
invención puede administrarse a un sujeto tratado por sí mismo, o
en una composición farmacéutica donde se mezcla con adecuados
excipientes o portadores.
Como aquí se emplea, una "composición
farmacéutica" hace referencia a una preparación de uno o más de
los compuestos aquí descritos, o sales fisiológicamente aceptables
de los mismos, con otros componentes químicos tales como portadores
o excipientes fisiológicamente adecuados. El fin o propósito de una
composición farmacéutica es la de facilitar la administración de un
compuesto en el organismo.
Como aquí se emplea, el término
"excipiente" se refiere a una sustancia inerte añadida a una
composición farmacéutica para facilitar la administración de un
compuesto. Ejemplos de excipientes, sin limitación, incluyen
carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azucares y tipos de
almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y
glicoles de polietileno. Las composiciones farmacéuticas pueden
también incluir uno o más ingredientes activos adicionales, como
agentes convencionales contra la migraña.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden fabricarse mediante procesos bien conocidos en la
técnica, por ejemplo, por medio de técnicas convencionales de
mezcla, disolución, granulación, trituración, pulverización,
fabricación de grageas, técnica de machacado, emulsificación,
encapsulación, o procesos de liofilización.
Las composiciones farmacéuticas para uso de
acuerdo con la presente invención pueden formularse por lo tanto de
manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente
aceptables que contienen excipientes y auxiliares, que facilitan el
proceso de los compuestos activos en las preparaciones que pueden
emplearse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la
ruta de administración elegida.
Para inyección, los compuestos de la presente
invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferentemente
en búferes fisiológicamente compatibles tales como la solución de
Hank, la solución de Ringer o un búfer de salina fisiológica. Para
administración trasmucosal, en la formulación se emplean
penetrantes apropiados que permitan que el protector se extienda.
Tales penetrantes, como por ejemplo, DMSO, o glicol polietileno son
generalmente conocidos en la técnica.
Para administración oral, los compuestos pueden
formularse de manera sencilla combinando los compuestos activos con
portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la
técnica. Tales portadores permiten que los compuestos de la
invención se puedan formular en pastillas, píldoras, grageas,
cápsulas, líquidos, geles, jarabes, papillas, suspensiones, y
similares, para ingestión oral por parte del paciente. Las
preparaciones farmacológicas para uso oral pueden realizarse usando
un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y
procesando la mezcla de gránulos, añadiendo de manera opcional los
auxiliares adecuados, para obtener pastillas o grageas. Los
excipientes adecuados son, en particular, rellenos de azúcares,
incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; las preparaciones
de celulosa, tales como por ejemplo, almidón de maíz, almidón de
trigo, almidón de arroz, gelatina, goma tragacanth o tragacanto,
celulosa de metilo, hidroxipropilmetilo-celulosa,
carbometilcelulosa de sodio; y/o polímeros fisiológicamente
aceptables como polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden
añadirse agentes desintegradores, como pirrolidona de polivinilo de
enlace cruzado, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos como
alginato sódico.
Los núcleos de las grageas se proporcionan con
cubiertas adecuadas. Con este fin pueden emplearse soluciones de
azúcar concentrado que opcionalmente pueden contener goma arábica,
talco, pirrolidona de polivinilo, gel carbopol, glicol de
polietileno, dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes
orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Colorantes o
pigmentos pueden añadirse a las cubiertas de las pastillas o
grageas para su identificación o para caracterizar o distinguir
diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas, que pueden
emplearse oralmente, incluyen cápsulas duras hechas de gelatina así
como cápsulas selladas y lisas hechas de gelatina y un plasticida
como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los
ingredientes activos mezclados con un rellenador como lactosa,
aglutinantes como almidones, lubricantes como talco o estearato de
magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas,
los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos
adecuados, como aceites grasos, parafina líquida, o glicoles de
polietileno líquido. Además, pueden añadirse estabilizadores. Todas
las formulaciones para administración oral deberían ser en dosis
adecuadas para la ruta de administración elegida.
Para administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de
manera convencional.
Para administración por inhalación, los
compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se envían
de manera conveniente en la forma de una presentación de spray
aerosol a partir de un envase presurizado o un nebulizador con el
uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono.
En el caso de aerosol presurizado, la unidad de dosis puede
determinarse proporcionando una válvula para enviar una cantidad
medida o contabilizada. Las cápsulas o cartuchos de, por ejemplo,
gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse de
modo que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base
adecuada en polvo como lactosa o almidón.
Las composiciones farmacéuticas para
administración parenteral incluyen soluciones acuosas de la
preparación activa de forma que sean solubles en agua. Además, las
suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como
suspensiones grasas adecuadas para inyección. Los disolventes o
excipientes lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos como
aceite de sésamo, o ésteres de aceites grasos sintéticos tales como
oleato de etilo, triglicéridos o liposomas. Las suspensiones en
inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la
viscosidad de la suspensión, como celulosa de carboximetilo sódico,
sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede también
contener estabilizadores o agentes adecuados, que aumentan la
solubilidad de los compuestos, para permitir que la preparación
contenga soluciones elevadamente concentradas.
De manera alternativa, el ingrediente activo
puede estar en forma de polvo para la constitución con un
excipiente adecuado, por ejemplo, agua estéril y libre de pirógeno,
antes de su uso.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar formulados en composiciones rectales tales como supositorios
o enemas de retención, por ejemplo, bases de supositorio
convencionales como mantequilla de coco u otros glicéridos.
Las composiciones farmacéuticas aquí descritas
también pueden estar constituidas por sólidos adecuados de
portadores con fase gel o excipientes. Ejemplos de tales portadores
o excipientes incluyen, aunque no se limitan a, carbonato de
calcio, fosfato de calcio, azúcares varios, almidones, derivados de
celulosa, gelatina y polímeros como glicoles de polietileno.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
uso en el contexto de la presente invención incluyen composiciones
donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad
eficaz o efectiva para lograr el propósito pretendido. Más
específicamente, una cantidad farmacéuticamente efectiva significa
una cantidad de un compuesto eficaz para prevenir, aliviar o
mejorar los síntomas de una enfermedad del sujeto a ser
tratado.
La determinación de una cantidad
farmacéuticamente eficaz la llevan a cabo aquellos expertos en la
técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada aquí
provista.
La eficacia tóxica y terapéutica de los
compuestos aquí descritos puede determinarse mediante
procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o
animales experimentales, por ejemplo, mediante la determinación de
IC_{50} (la concentración que proporciona el 50% de la
inhibición) y el LD_{50} (la dosis letal que provoca muerte en el
50% de los animales testados) en un compuesto para un sujeto. Los
datos obtenidos a partir de estos ensayos con cultivos celulares y
estudios con animales pueden emplearse para formular un rango de
dosis para uso con humanos. La dosis puede variar dependiendo de la
forma de dosis empleada y de la ruta de administración utilizada.
El propio doctor puede elegir la formulación, ruta de
administración y dosis exactas conociendo las condiciones del
paciente. (Ver, por ejemplo, Fingl, et al., 1975, en "The
Pharmacological Basis of Therapeutics", Capítulo 1,
página 1).
página 1).
Dependiendo de la severidad y receptividad de la
condición a ser tratada, la dosis también puede ser una única
administración de una composición de liberación lenta, durando el
curso del tratamiento entre varios días y varias semanas o hasta
que se efectúe la cura o hasta que se consiga la disminución del
estado de enfermedad.
La cantidad de una composición que se va a
administrar dependerá, por supuesto del sujeto a ser tratado, de la
severidad de la dolencia, del modo de administración, del juicio
por parte del doctor que lleva el caso, etc.
Los comprimidos o cápsulas de liberación
sostenida que contienen S-alquilisotiouronium
pueden emplearse bien antes del ataque, por ejemplo, en personas
que van a someterse a quimioterapia u otro tratamiento que provoque
náuseas o vómitos, en mujeres que saben que su periodo premenstrual
va seguido normalmente de náuseas o migraña, o en aquellos
pacientes de migraña que experimentan el "aura" y que pueden
identificarlo como una fase pre-migraña. También,
el comprimido o cápsula puede formularse de tal modo que una
porción del ingrediente activo se libere inmediatamente, para
proporcionar un alivio inicial de la migraña, mientras que la otra
parte se libera lentamente y en controladas cantidades.
Como aquí se emplea, el término "alivio
inicial de migraña" se refiere a la reducción o desaparición de
los síntomas de migraña en un rango de tiempo predeterminado, tras
la administración y particularmente en la presente invención, en un
periodo entre 10 y 60 minutos tras la administración.
Cada uno de los comprimidos o cada una de las
cápsulas de la presente invención contiene preferentemente entre 10
y 300 mg, más preferentemente entre 20 y 200 mg, más
preferentemente entre 30 y 80 mg del compuesto activo (derivados de
S-alquilisotiouronium). Como aquí se emplea, el
término "aproximadamente" se refiere a \pm 20%.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un método de preparación de un
medicamento contra el dolor de cabeza, contra la migraña, contra
las náuseas o contra la emesis. El método de acuerdo con este
aspecto de la presente invención se lleva a cabo mezclando, como un
ingrediente activo, un compuesto que presenta la fórmula general
(I):
donde,
R_{1} es un alquileno lineal o ramificado,
saturado o no saturado, que comprende ocho átomos de carbono,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo consistente en halógeno, amina primaria, secundaria o
terciaria, alcohol primario, secundario o terciario, o interrumpido
por uno o más heteroátomos seleccionados del grupo consistente en
O, N, y S;
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son cada uno
independientemente un hidrógeno, hidroxi, alquilo bajo lineal o
ramificado, alquenil bajo lineal o ramificado, alquinilo bajo
lineal o ramificado, alcoxi bajo, alcoxialquilo, cicloalquilo,
cicloalqauilalquilo, tioalcoxi bajo, nitro, amino, ciano, sulfonil,
haloalquilo, carboariloxi, carboalquilariloxi, sulfóxido de
alquilo, sulfóxido de aril, sulfono alquilo, sulfono aril, sulfato
alquilo, sulfato aril, sulfonamida, tioalquilo, opcionalmente
sustituido por halógeno;
A^{-} es un anión fisiológicamente aceptable;
junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con una realización preferente de la
presente invención, el método además incluye el paso de
empaquetamiento o envasado del medicamento así como la
identificación del medicamento de que posee actividad contra el
dolor de cabeza, contra la migraña, contra las náuseas o contra la
emesis, como además se describe a continuación. La identificación
del medicamento como un agente contra el dolor de cabeza, en
particular contra la migraña o como un agente
anti-emético son indicaciones nuevas de los
derivados de S-alquilisotiouronium, que son
conocidos como agentes hipertensos y no se han indicados con
anterioridad para tratar o aliviar los síntomas de dolor de cabeza,
migraña o náuseas.
En otro aspecto adicional de la presente
invención se proporciona un método para tratar el dolor de cabeza,
migraña, o náuseas (no reivindicado). El método de acuerdo con este
aspecto de la presente invención se lleva a cabo mediante la
administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto que presenta la fórmula general (I):
donde,
R_{1} es un alquileno lineal o ramificado,
saturado o no saturado, que comprende ocho átomos de carbono,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo consistente en halógeno, amina primaria, secundaria o
terciaria, alcohol primario, secundario o terciario, o interrumpido
por uno o más heteroátomos seleccionados del grupo consistente en
O, N, y S;
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son cada uno
independientemente un hidrógeno, hidroxi, alquilo bajo lineal o
ramificado, alquenil bajo lineal o ramificado, alquinilo bajo
lineal o ramificado, alcoxi bajo, alcoxialquilo, cicloalquilo,
cicloalqauilalquilo, tioalcoxi bajo, nitro, amino, ciano, sulfonil,
haloalquilo, carboariloxi, carboalquilariloxi, sulfóxido de
alquilo, sulfóxido de aril, sulfono alquilo, sulfono aril, sulfato
alquilo, sulfato aril, sulfonamida, tioalquilo, opcionalmente
sustituido por halógeno;
A^{-} es un anión fisiológicamente aceptable;
junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Debería apreciarse en este respecto que en los
ensayos clínicos llevados a cabo, que se describen en la sección de
Ejemplos a continuación, los sujetos humanos fueron examinados
para evaluar su respuesta y para el efecto beneficioso de
dietilfosfato S-alquilisotiouronium. De manera
inesperada, estos sujetos demostraron un efecto drástico y
beneficioso ante el fármaco que se les administró durante el ataque
de migraña. La dosis administrada fue sustancialmente inferior a la
dosis oral eficaz que se emplea para tratar la hipotensión (que es
generalmente aproximadamente 100 mg). Además, el fármaco demostró
ser potente al reducir los síntomas de migraña en un periodo de
tiempo relativamente corto, en un promedio de aproximadamente 45
minutos, mientras el sujeto estaba en el pico del ataque de
migraña.
Aparte de eliminar el dolor de cabeza agudo, el
fármaco también eliminó la sensación desagradable de náuseas,
fotofobia, y mejoró el enfoque dañado de la vista. El fármaco
también demostró tener un efecto rápido y prolongado. Además, el
modo rápido de acción sugiere una rápida absorción del fármaco.
Adicionalmente, no se observaron efectos secundarios.
Estos resultados son extremadamente
sorprendentes. Se apreciará en este aspecto que los fármacos
reconocidos para tratar la migraña actúan más rápidamente cuando se
administran mediante ruta parenteral. Así mismo, independientemente
del modo en el que se administren, a menudo no se obtiene un alivio
terapéutico de la migraña usando dichos fármacos reconocidos para
tratar la migraña. Cuando se administran por vía oral, los fármacos
reconocidos para tratar la migraña actúan bastante más despacio que
cuando se administran por vía parenteral, de modo que el alivio del
dolor, cuando se consigue, no se muestra aparente hasta
2-3 horas tras la administración.
Como aquí se emplea, el término "cantidad
terapéuticamente eficaz" o "terapéuticamente eficaz" en lo
relativo a la dosis del fármaco, se refiere a la dosis que
proporciona la respuesta farmacológica específica para la cual el
fármaco se administra a un número significativo de sujetos que
necesitan tal tratamiento. La "cantidad terapéuticamente
eficaz" puede variar de acuerdo con, por ejemplo, la condición
física del paciente, la edad del paciente y la severidad o gravedad
de la enfermedad. Se subraya el hecho de que el dolor de cabeza de
migraña no se comprende de manera adecuada y la etiología de
migrañas particulares varían al igual que la respuesta a fármacos
particulares. Por lo tanto, la referencia a "la respuesta
farmacológica específica para la cual el fármaco se administra a un
número significativo de sujetos que necesitan tal tratamiento"
es un reconocimiento de que una "cantidad terapéuticamente
eficaz" administrada a un sujeto en particular en un caso
particular no siempre eliminará la aparición de migraña o aliviará
un dolor de migraña ya iniciado, incluso si los expertos en la
técnica consideran tal dosis una "cantidad terapéuticamente
eficaz".
El término "efecto prolongado" en relación
con dietilfosfato S- etilisotiouronium se refiere a su promedio de
vida farmacocinética. En este respecto, debería mencionarse que en
los informes de casos descritos en los Ejemplos en la sección a
continuación, el ataque de migraña se eliminó a los minutos tras la
administración, y en los casos realizados no se requirió ningún
tratamiento adicional.
El ensayo clínico preliminar reveló otros dos
elementos importantes que se relacionan con la "recaída" del
dolor de cabeza y con los efectos secundarios de los fármacos contra
la migraña actualmente disponibles en el mercado algunas horas tras
la administración. La recurrencia de dolor de cabeza tras el inicial
tratamiento con éxito es otro punto débil de algunas preparaciones
para combatir el dolor de cabeza y que se encuentran actualmente
disponibles en el mercado. Es decir, después de que se haya
administrado a un sujeto una dosis de un agente terapéuticamente
conocido en una cantidad efectiva para tratar inicialmente un ataque
de migraña, y después de que se haya observado un alivio de la
migraña, los síntomas de migraña vuelven a aparecer en un Intervalo
de tiempo de entre 1-8 horas tras el primer alivio
hasta aproximadamente 12-24 horas después. El dolor
de cabeza, que se da bajo circunstancias anteriormente descritas, se
ha denominados de varios modos y de manera intercambiable como dolor
de cabeza "de rebote", "con recaída", "recurrente",
"continuado", o "secundario". A pesar de esta
terminología, en el presente no se conoce si este dolor de cabeza
tardío es una continuación de la cadena fisiológica de hechos que
provocaron el dolor de cabeza original, o si es un nuevo dolor de
cabeza provocado por otra patología subyacente y repetida pero no
relacionada. También es posible que el dolor de cabeza que aparece
después sea una respuesta a los agentes terapéuticos, que
inicialmente tuvieron éxito al tratar los síntomas iniciales de
migraña. Los términos "de rebote", "con recaída",
"recurrente", "continuado", y "secundario" (como se
definen a continuación) se consideran sinónimos tal y como aquí se
emplean sin inferir un mecanismo o causa de dolor de cabeza de
migraña.
De acuerdo con los informes de casos descritos,
este fenómeno no se observó mientras se recibía dietilfosfato
S-etilisotiouronium.
En este aspecto, debe señalarse que los ataques
de migraña están asociados con la dilatación de los vasos
sanguíneos en la cabeza, y el alivio de un dolor de cabeza de
migraña se asocia, entre otros, con la reducción de la
vasodilatación sanguínea. Por lo tanto, el sorprendente efecto
terapéutico del dietilfosfato S-etilisotiouronium
como un agente contra la migraña junto con su conocida potencia
para controlar el flujo sanguíneo anormal de la sangre es la
respuesta a los efectos debilitadores de los síntomas de migraña
sin los efectos secundarios que provocan los agentes conocidos
contra la migraña.
Además, dietilfosfato
S-etilisotiouronium puede combinarse de manera
beneficiosa con otro agente anti-migraña como un
derivado de ergotamina o un agonista serotonérgico. El tratamiento
combinado requerirá una cantidad inferior de cada fármaco mientras
que la adición de dietilfosfato S-etilisotiouronium
a agentes terapéuticos conocidos reducirá los efectos secundarios
de los fármacos conocidos y proporcionará un alivio inicial a los
pacientes en un periodo de unos minutos.
Como se ha mencionado anteriormente, el
compuesto se formula para administración oral, inyectable,
transdérmica o por inhalación.
La administración por vía oral es mediante
comprimidos o cápsulas, donde la dosis preferente se sitúa en el
rango entre 10 y 200 mg del compuesto, preferentemente entre 20 y
70 mg del compuesto y de acuerdo con los resultados clínicos es
aproximadamente 50 mg del compuesto. Por lo tanto, la cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto se encuentre en el rango
entre 0.1 y 3.0 mg/kg peso de cuerpo, preferentemente entre 0.4 y
1.6 mg/kg peso de cuerpo, más preferentemente entre 0.5 y 1.2 mg/kg
peso de cuerpo.
Los rangos mencionados de dosis terapéuticas
eficaces se seleccionan para ejercer un alivio sustancial en los
síntomas de migraña en un periodo entre 15 y 60 minutos tras la
administración.
En una realización preferente de la presente
invención, la administración de derivados de
S-alquilisotiouronium se efectúa en o tras la
aparición de una migraña.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se hace referencia a los
siguientes ejemplos, que junto con las descripciones aportadas
ilustran la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Estudio exploratorio con escalas de dosis sobre
la seguridad y eficacia de comprimidos Difetur para el tratamiento
de ataque de migraña severo.
El propósito del siguiente protocolo
exploratorio es evaluar la seguridad y eficacia potencial de
comprimidos Difetur (dietilfosfato
S-etilisotiouronium), en dosis escaladas que
comienzan en 10 mg y llegan a 50 mg, en el tratamiento de un único
ataque agudo de migraña. El estudio se diseñó como un estudio
abierto en una población seleccionada de sujetos clasificados de
acuerdo con los criterios de la Sociedad Internacional de Cefaleas
(IHS, International Headache Society) por sufrir cefaleas con
migraña de intensidad moderada o severa, sin aura. El estudio se
condujo de acuerdo con los criterios internacionales establecidos
para evaluar la seguridad y la eficacia para el tratamiento de
migraña.
El estudio se llevó a cabo como un estudio de 5
brazos (grupos). Solamente participan en el estudio pacientes
femeninas que padecen migraña sin aura, de acuerdo con los
criterios de IHS. Cada grupo consiste en diez pacientes de migraña
que se tratan durante un ataque agudo de migraña con comprimidos
Difetur en un entorno de un hospital. La dosis inicial de Difetur
es 10 mg (un comprimido), a continuación aumentando a 20 mg, 30 mg,
40 mg, y 50 mg. El número total de pacientes que participan es 50.
Las pacientes son hospitalizadas y fueron seguidas durante al menos
4 horas para examinar la seguridad, eficacia y posibles efectos
secundarios de Difetur.
En el primer grupo de 10 pacientes, cada uno de
ellos recibe la dosis inicial de 10 mg de la medicación del estudio
en forma de un único comprimido. La dosis de 50 mg se da como dos
comprimidos de 25 mg cada uno. Los comprimidos están
individualmente envasados en un envase de ampolla y tienen una
etiqueta que identifica el medicamento de estudio como un fármaco
en investigación. Se da cada dosis de manera escalada a las 10
pacientes. La medicación se traga con ayuda de un vaso de agua bajo
la supervisión de un médico asistente.
La severidad de la cefalea se clasifica
verbalmente en una escala de 4 puntos: severa (grado 4), moderada
(grado 3), leve (grado 2), o sin dolor (grado 1). Se considera un
éxito el reducir la severidad de una cefalea de una cefalea severa
a una moderada (grado 3-4) a una cefalea leve o sin
dolor (grado 1-2).
El paciente asigna estas particularidades por su
presencia, ausencia o desaparición.
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\vskip1.000000\baselineskip
De manera sorprendente, ahora se describe que
las dosis bajas de Difetur, que son inefectivas o menos efectivas
al aliviar la severidad del dolor de cabeza, ya son efectivas para
reducir o eliminar los síntomas de náuseas. Además, se observó que
el tiempo transcurrido hasta que se mostró alivio de náuseas fue
inferior que el registrado para la reducción de la severidad de la
cefalea. Este hecho apoya el uso de este fármaco como un
anti-emético.
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Ejemplo
2
Previa historia médica: El sujeto es una
mujer fumadora de 30 años diagnosticada por primera vez a los 17
años de edad como afectada por migraña clásica. Aparte de este
dato, está completamente sana. Hasta hace dos años la frecuencia de
los ataques de migraña era siete episodios por mes. Durante los dos
últimos años ha sido tratada con diferentes tipos de medicamentos
reconocidos logrando poco o ningún éxito. Debido a la falta de
respuesta al tratamiento médico durante los ataques de migraña,
probó tratamientos médicos alternativos.
Como resultado del tratamiento con dietilfosfato
S-etilisotiouronium la frecuencia de los ataques de
migraña que sufría se redujo a aproximadamente tres cada mes.
Además, la naturaleza de los ataques de migraña ha cambiado y la
fuerza se ha debilitado. El efecto observado mediante el
tratamiento con dietilfosfato S-etilisotiouronium
sobre el dolor de migraña fue tal que éste se volvió bastante más
débil. En el presente, experimenta aproximadamente sólo dos ataques
de migraña cada mes, normalmente antes de la menstruación, durante
condiciones de clima muy caluroso, o cuando se dan cambios
meteorológicos extremos. Los ataques de migraña durante el periodo
premenstrual son normalmente más largos y más agudos que los otros
ataques de migraña. La duración de cada ataque de migraña es de
24-72 horas.
Tratamiento médico anterior: La
medicación con la que estaba siendo tratada, antes de los
tratamientos médicos alternativos, fueron: Temigran, Migraleve,
Imitrex y Zomig. Estos tratamientos finalizaron debido a varios
efectos secundarios fuertes, incluyendo temblor de manos, temblor
generalizado, sequedad de la boca, náuseas y vómitos.
Primer Ataque: El sujeto padecía un
ataque agudo de migraña que duró 72 horas. A pesar de la toma de
medicación con receta cada dos horas la intensidad del dolor
asociado con la migraña no varió. Al día siguiente el sujeto
recibió una única dosis de 50 mg de dietilfosfato
S-etilisotiouronium (2 comprimidos de 25 mg cada
uno). El fármaco fue ingerido en un estómago vacío; el sujeto no
comió ni bebió nada antes de tragar el fármaco. Entre 10 y 15
minutos después de la administración, el dolor despareció
repentinamente, al igual que otros síntomas que aparecieron durante
el ataque de migraña.
Segundo Ataque (tres semanas más tarde):
El segundo ataque de migraña comenzó durante la noche. Al siguiente
día el sujeto recibió de nuevo 2 comprimidos de dietilfosfato
S-etilisotiouronium (50 mg). En esta ocasión, la
toma de los comprimidos se realizó durante el pico del ataque de
migraña, después de haber comido. En un periodo de tiempo de 20
minutos el dolor de cabeza se alivió, el sujeto fue capaz de
enfocar su visión, y la fotofobia desapareció. Hubo un ligero dolor
de cabeza pero su intensidad se redujo. Tres horas más tarde el
sujeto tomó dos comprimidos más de dietilfosfato
S-etilisotiouronium (50 mg). En un periodo de
tiempo de 15 minutos el dolor desapareció.
Tercer Ataque (dos semanas y media
después del segundo ataque): El ataque de migraña comenzó en el
camino a su trabajo. Una hora después de la aparición del pico del
ataque de migraña el sujeto recibió 2 comprimidos de dietilfosfato
S-etilisotiouronium (cada uno de 25 mg). El fármaco
se ingirió en un estómago vacío. En un periodo de 11 minutos los
síntomas de migraña desaparecieron.
Efectos Secundarios: No se observaron
efectos secundarios tras la ingesta de dietilfosfato
S-etilisotiouronium.
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Ejemplo
2
Previa historia médica: El sujeto es una
mujer fumadora de 34 años que lleva padeciendo ataques de migraña
los últimos dos años. La frecuencia de los ataques de migraña es
una vez al mes antes del periodo de menstruación. El dolor aparece
en las sienes, el tracto nasal y se extiende hacia la mandíbula
inferior. La duración de la fotofobia fue de aproximadamente 48
horas. Hasta ahora, el sujeto no solicitó recibir ningún
tratamiento médico específico y solía tomar fármacos analgésicos
convencionales.
Tratamiento médico anterior: Fármacos
(analgésicos) convencionales para alivio de dolor.
Primer Ataque: La aparición de un ataque
agudo de migraña fue por la mañana y los síntomas se hicieron más
fuertes durante el día. Justo antes del mediodía el sujeto recibió
un comprimido de dietilfosfato S-etilisotiouronium
(25 mg). No se observó ningún cambio sustancial en el dolor de
migraña. Dos horas más tarde el sujeto recibió 2 comprimidos más de
dietilfosfato S-etilisotiouronium (50 mg). Diez
minutos más tarde, el dolor de migraña desapareció.
Segundo Ataque: (aproximadamente cuatro
semanas después del primer ataque) El ataque de migraña comenzó
como consecuencia de condiciones meteorológicas con un calor
acusado. La intensidad de este ataque fue mayor que el de ataques
de migraña comunes. Por la mañana, el sujeto recibió dos
comprimidos de dietilfosfato S-etilisotiouronium (50
mg) que se tomaron en un estómago vacío. Después de 20 minutos tras
la toma de dietilfosfato S-etilisotiouronium hubo
un significante alivio de la migraña. Quince minutos después el
dolor desapareció. Más tarde ese mismo día, durante la tarde, el
sujeto sufrió un leve dolor. Esta vez el sujeto se autoadministró
fármacos analgésicos y el dolor desapareció.
Efectos Secundarios: No se observaron
efectos secundarios tras la ingesta de 25 mg o 50 mg de
dietilfosfato S-etilisotiouronium.
Ambos informes de casos y especialmente el
primer caso muestran un efecto drástico, sorprendente y beneficioso
de dietilfosfato S-etilisotiouronium administrado
durante el ataque de migraña. La dosis efectiva fue aproximadamente
la mitad de la dosis empleada para tratar la hipotensión (que es
aproximadamente 50-100 mg). Además, se demostró que
el fármaco era elevadamente potente para eliminar los síntomas de
migraña en menos de 20 minutos, mientras el sujeto estaba en el
pico del ataque de migraña. Aparte de eliminar la cefalea aguda, el
fármaco también eliminó las náuseas y la sensación desagradable de
fotofobia, y mejoró el enfoque de vista dañado. Los efectos
destacados del fármaco se repitieron tres veces en el primer sujeto
y dos veces en el segundo sujeto. Parece que el fármaco resulta más
efectivo cuando se administra en un estómago vacío. Además, no se
detectaron efectos secundarios.
Por lo tanto, puede concluirse que el
dietilfosfato S-etilisotiouronium es un fármaco
altamente potente para tratar y aliviar los síntomas de migraña.
Posee un rápido modo de actuación, una dosis efectiva baja, y de
acuerdo con los casos descritos, no provoca efectos
secundarios.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El efecto de los compuestos de la prueba en
emesis se prueba en hurones de acuerdo con el método descrito por
Florezyk, Schurig y Bradnet (Cancer Treatment Report, 1982
66(1) 187-9) y que está resumido a
continuación. Tanto el compuesto de la prueba como el cisplatino se
preparan y administran en salina normal.
Se provoca emesis en grupo de 6 hurones machos
que pesan entre 1.5 y 2 kg, mediante administración intravenosa de
cisplatino en una dosis de 10 mg/kg. La aparición de emesis se da
entre 30 y 75 minutos tras la inyección y durante un periodo de 2
horas el número de vómitos/arcadas (episodios) está en el rango de
30-60 (con un promedio de 40 vómitos/arcadas cada 2
horas). También se observan cambios en la conducta característicos
de la emesis.
El compuesto de la prueba se administra a grupos
de 6 hurones machos (1.5-2 kg) mediante
administración intravenosa en dosis de 0.01, 0.1 y 1 mg/kg,
inmediatamente antes de la administración de cisplatino como se ha
descrito anteriormente. Se observa a los animales durante 3
horas.
El efecto del compuesto de la prueba sobre la
emesis también se evalúa tras la administración intraperitoneal,
usando el mismo procedimiento que el que se acaba de describir. Por
lo tanto, se administra el cisplatino intraperitonealmente a un
grupo de hurones machos en una dosis de 5-10 mg/kg,
y se graban los datos relativos al momento de la aparición de
emesis y el número de episodios eméticos. En un segundo grupo de
hurones machos el compuesto de la prueba se administra en una dosis
de 1 mg/kg 30 minutos antes y 1 horas después de la administración
intraperitoneal del cisplatino.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El propósito del siguiente protocolo explicativo
fue el de evaluar la seguridad y la eficacia potencial de la
solución Difetur 10% para inyección, en dosis de 0.6 mg/kg, en el
tratamiento de un único ataque agudo de migraña. El estudio fue
diseñado como un estudio abierto en una población seleccionada de
sujetos clasificados de acuerdo con los criterios de de la Sociedad
Internacional de Cefaleas (IHS, International Headache Society) por
sufrir cefaleas con migraña de intensidad moderada o severa, sin
aura. El estudio se condujo de acuerdo con los criterios
internacionales establecidos para evaluar la seguridad y la eficacia
para el tratamiento de migraña.
Difetur se presentó como solución 10% (100
mg/ml) en ampollas de 1 ml. Se disolvió en 100 ml de solución
salina en un dispositivo intravenoso antes del tratamiento. La
dosis de Difetur fue 0.6 mg/kg, administrada mediante suero
intravenoso durante 10 minutos.
La severidad de la cefalea se clasifica
verbalmente un una escala de 5 puntos: muy severa (grado 4), severa
(grado 3), moderada (grado 2), leve (grado 1), sin dolor (grado 0).
Se considera un éxito el reducir la severidad de la cefalea de muy
severo, severo o moderado (grado 4-2) a leve o sin
dolor (1-0).
Se incluyeron en el estudio 13 pacientes con
varios grados de cefaleas. Excepto un paciente en el que no se
observó reducción de la cefalea, el resto tuvieron un significante
alivio de la cefalea. La eficacia y el tiempo transcurrido se
muestran en la siguiente tabla.
Claims (31)
1. Una farmacéutica para el tratamiento de
cefalea, migraña, náuseas o emesis que comprende, como un
ingrediente activo, un compuesto que tiene la siguiente fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
R_{1} es un alquileno lineal o ramificado,
saturado o no saturado, que comprende ocho átomos de carbono,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo consistente en halógeno, amina primaria, secundaria o
terciaria, alcohol primario, secundario o terciario, o interrumpido
por uno o más heteroátomos seleccionados del grupo consistente en
O, N, y S;
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son cada uno
independientemente un hidrógeno, hidroxi, alquilo bajo lineal o
ramificado, alquenil bajo lineal o ramificado, alquinilo bajo
lineal o ramificado, alcoxi bajo, alcoxialquilo, cicloalquilo,
cicloalqauilalquilo, tioalcoxi bajo, nitro, amino, ciano, sulfonil,
haloalquilo, carboariloxi, carboalquilariloxi, sulfóxido de
alquilo, sulfóxido de aril, sulfono alquilo, sulfono aril, sulfato
alquilo, sulfato aril, sulfonamida, tioalquilo, opcionalmente
sustituido por halógeno;
A^{-} es un anión fisiológicamente aceptable;
dicho anión fisiológicamente aceptable está seleccionado del grupo
consistente en un anión derivado de un fósforo que contiene amida
ácida, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato,
bencenesulfonato, bitartarato, bisulfato, butirato, canforato,
canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato,
heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro,
2-hidroxietanosulfonato, isotionato, lactato,
maleato, metanosulfonato, nicotinato,
2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato,
3-fenilpropionato, pivalato, propionato, succinato,
tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato,
p-toluenesulfonato, cloruro, bromuro, yoduro y
undecanoato; junto con un portador o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, donde el medicamento está envasado o empaquetado
y se identifica por poseer actividad anti-cefalea,
anti-migraña o anti-emética.
3. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, formulada para administración oral, inyectable,
inhalable, transmucosal o transdérmica.
4. La composición farmacéutica de la
reivindicación 3, formulada como comprimidos, cápsulas o ampollas
para inyección.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4, donde cada uno de dichos comprimidos o dichas
ampollas contiene entre 10 y 300 mg del compuesto.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4, donde cada uno de dichos comprimidos o dichas
ampollas contiene entre 20 y 200 mg del compuesto.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4, donde cada uno de dichos comprimidos o dichas
ampollas contiene entre 40 y 80 mg del compuesto.
8. Uso para la preparación del medicamento para
el tratamiento de cefalea con migraña o náuseas o vómitos, de un
compuesto que presenta la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
R_{1} es un alquileno lineal o ramificado,
saturado o no saturado, que comprende ocho átomos de carbono,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo consistente en halógeno, amina primaria, secundaria o
terciaria, alcohol primario, secundario o terciario, o interrumpido
por uno o más heteroátomos seleccionados del grupo consistente en
O, N, y S;
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son cada uno
independientemente un hidrógeno, hidroxi, alquilo bajo lineal o
ramificado, alquenil bajo lineal o ramificado, alquinilo bajo
lineal o ramificado, alcoxi bajo, alcoxialquilo, cicloalquilo,
cicloalqauilalquilo, tioalcoxi bajo, nitro, amino, ciano, sulfonil,
haloalquilo, carboariloxi, carboalquilariloxi, sulfóxido de
alquilo, sulfóxido de aril, sulfono alquilo, sulfono aril, sulfato
alquilo, sulfato aril, sulfonamida, tioalquilo, opcionalmente
sustituido por halógeno;
A^{-} es un anión fisiológicamente aceptable;
junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde
dicho anión fisiológicamente aceptable se selecciona del grupo
consistente en un anión derivado de un fósforo que contiene amida
ácida, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato,
bencenesulfonato, bitartarato, bisulfato, butirato, canforato,
canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato,
heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro,
2-hidroxietanosulfonato, isotionato, lactato,
maleato, metanosulfonato, nicotinato,
2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato,
3-fenilpropionato, pivalato, propionato, succinato,
tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato,
p-toluenesulfonato, cloruro, bromuro, yoduro y
undecanoato.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, que
además comprende los pasos de empaquetado o envasado y el de
identificación del medicamento por tener actividad
anti-cefalea, anti-migraña o
anti-emética.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 8,
donde el compuesto se selecciona del grupo consistente en:
metilfosfato
S-metilisotiouronium;
dimetilfosfato
S-metilisotiouronium;
metafosfato
S-etilisotiouronium;
etilfosfato
S-etilisotiouronium;
dietilfosfato
S-etilisotiouronium;
propilfosfato
S-propilisotiouronium;
metafosfato
S-isopropilisotiouronium;
isopropilfosfato
S-isopropilisotiouronium;
dibutilfosfato
S-butilisotiouronium; y
isobutilfosfato
S-isobutilisotiouronium.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 8,
donde el medicamento contra la migraña se formula para
administración oral, inyectable, inhalable, transmucosal o
transdérmica.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12,
donde el medicamento se formula como comprimidos, cápsulas o
ampollas para inyección.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13,
donde cada uno de dichos comprimidos o dichas cápsulas o ampollas
contiene entre 10 y 300 mg del compuesto.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 13,
donde cada uno de dichos comprimidos o dichas cápsulas o ampollas
contiene entre 20 y 200 mg del compuesto.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 13,
donde cada uno de dichos comprimidos o dichas cápsulas o ampollas
contiene entre 40 y 80 mg del compuesto.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 13
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
cefalea o migraña, donde cada uno de dichos comprimidos o cada una
de dichas cápsulas o ampollas para inyección contiene entre 30 y 80
mg del compuesto.
18. El uso de la reivindicación 8 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de cefalea o
migraña, donde una cantidad terapéuticamente efectiva oscila entre
0.1 y 3 mg/kg del peso del cuerpo.
19. El uso de la reivindicación 8 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de cefalea o
migraña, donde una cantidad terapéuticamente efectiva oscila entre
0.4 y 1.6 mg/kg del peso del cuerpo.
20. El uso de la reivindicación 8 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de cefalea o
migraña, donde una cantidad terapéuticamente efectiva oscila entre
0.5 y 1.2 mg/kg del peso del cuerpo.
21. El uso de la reivindicación 11 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de cefalea o
migraña, donde el compuesto es dietilfosfato
S-etilisotiouronium.
22. El uso de la reivindicación 8 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de cefalea o
migraña, donde la cantidad terapéuticamente efectiva se selecciona
de tal modo que en menos de una hora tras la administración se
experimente un sustancial alivio en los síntomas de migraña.
23. El uso de la reivindicación 8 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de cefalea o
migraña, donde se administra una cantidad terapéuticamente efectiva
tras la aparición de una cefalea o migraña.
24. El uso de la reivindicación 8 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de cefalea o
migraña, donde dicho paso de administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva del compuesto se efectúa en el momento de
la aparición de una cefalea o una migraña.
25. El uso de la reivindicación 13, en
particular para la preparación de un medicamento para la prevención
o alivio de náuseas o vómitos, donde cada una de las pastillas,
cápsulas o ampollas contiene entre 30 y 80 mg del compuesto.
26. El uso de la reivindicación 8, en
particular para la preparación de un medicamento para la prevención
o alivio de náuseas o vómitos, donde una cantidad terapéuticamente
efectiva oscila entre 0.1 y 3 mg/kg de peso corporal.
27. El uso de la reivindicación 8, en
particular para la preparación de un medicamento para la prevención
o alivio de náuseas o vómitos, donde una cantidad terapéuticamente
efectiva oscila entre 0.4 y 1.6 mg/kg de peso corporal.
28. El uso de la reivindicación 8, en
particular para la preparación de un medicamento para la prevención
o alivio de náuseas o vómitos, donde una cantidad terapéuticamente
efectiva oscila entre 0.5 y 1.2 mg/kg de peso corporal.
29. El uso de la reivindicación 11, en
particular para la preparación de un medicamento para la prevención
o alivio de náuseas o vómitos, donde el compuesto es dietilfosfato
S-etilisotiouronium.
30. El uso de la reivindicación 8, en
particular para la preparación de un medicamento para la prevención
o alivio de náuseas o vómitos, donde dicho compuesto se administra
en una cantidad terapéuticamente efectiva junto con o antes de la
administración de un agente o de un tratamiento contra el
cáncer.
31. El uso de la reivindicación 8, en
particular para la preparación de un medicamento para la prevención
o alivio de náuseas o vómitos, donde el agente o tratamiento contra
el cáncer se selecciona del grupo consistente en quimioterapia o
radioterapia.
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