ES2216271T3 - Uso de amifostina. - Google Patents
Uso de amifostina.Info
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Abstract
El uso de un compuesto de fosforotioato de aminoalquilo o un aminoalquiltiol que tiene la **fórmula** R1NH (CH2)nNH(CH2)mSR2 o una sal de adición o un hidrato de la misma farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 es hidrógeno, arilo C6-C7, acilo C2-C7, ó alquilo C1-C7; R2 es hidrógeno o PO3H2; n es un entero de 2 a 6; y m es un entero de 2 a 6 en la preparación de un medicamento para usar en terapia en la que dicho medicamento se pretende administrar de una manera tal que se obtiene un perfil farmacocinético en el que la concentración en plasma o sangre total de dicho compuesto administrado, un metabolito activo del mismo, o ambos, aumenta a una velocidad de alrededor de 0, 1 M/min. hasta 40 M/min., alcanzando una concentración máxima alrededor de 5 min. a 60 min. después de la administración.
Description
Uso de amifostina.
La presente solicitud es una continuación en
parte de la solicitud copendiente de Nº de serie 08/798,840,
presentada el 12 de febrero de 1997, que se incorpora mediante
referencia aquí en su totalidad.
El presente invento se refiere a métodos para
administrar compuestos de fosforotioatos de aminoalquilo y/o de
aminoalquiltioles a un sujeto de manera que reduzca o disminuya los
efectos secundarios indeseables de los compuestos. Un aspecto del
invento se refiere a la administración subcutánea de amifostina y/o
su metabolito activo a un paciente, que reduce los efectos
secundarios adversos. Otro aspecto del invento se refiere a métodos
para administrar amifostina y/o su metabolito activo a un paciente
en una manera tal que se obtenga un perfil farmacocinético
característico. Cuando se administra según el perfil farmacocinético
característico, menos efectos secundarios adversos son
experimentados por los pacientes.
La amifostina (también conocida como
WR-2721) se ha demostrado que es útil como un
protector frente a radiación en pacientes con cáncer que reciben
terapia por radiación (Constine y otros, 1986, "Protection by
WR-2721 of Human Bone Marrow Function Following
Irradiation" Int. J. Radia. Oncol. Biol. Phys. 12:
1505-8; Liu et al., 1992, "Use of Radiation
with or Without WR-2721 in Advanced Rectal
Cancer" Cancer 69 (11): 2820-5;
Wadler y otros, 1993, "Pilot Trial of Cisplatin, Radiation and
WR-2721 in Carcinoma of the Uterine Cervix; A New
York Gynecologic Oncology Group Study" J. Clin. Oncol.
11 (8): 1511-6; Büntzel y otros, 1996,
"Selective Cytoprotection with Amifostine in Simultaneous
Radiochemotherapy of Head Neck Cancer" Ann. Oncol.7
(Suppl.5): 81 (381 P)). La amifostina es un profármaco que es
defosforilado en el sitio tisular mediante una fosfatasa alcalina al
tiol libre, que es el metabolito activo (también conocido como
WR-1065). Una vez dentro de la célula, el tiol libre
activo puede proteger frente a las toxicidades asociadas con
radiación actuando como un eliminante para los radicales de oxígeno
libre que se producen por radiación ionizante (Yuhas, 1977, "On
the Potencial Application of Radioprotective Drugs in Solid Tumor
Radiotherapy," In: Radiation-Drug
Interactions in Cancer Management pp. 303-52;
Yuhas, 1973, "Radiotherapy of Experimental Lung Tumors in the
Presence and Absence of a Radioprotective Drug
S-2-(3-Aminopropylamino)
thyl-phosphorotioc Acid
(WR-2721)" J. Natl. Cancer Inst.
50: 69-78; Philips y otros, 1984,
"Promise of Radiosensitizers and Radioprotectors in the Treatment
of Human Cancer" Cancer Tret. Rep. 68:
291-302).
La capacidad de la amifostina para proteger
tejidos normales de modo selectivo se basa en el metabolismo
diferencial y la ingesta de amifostina en tejidos normales frente a
tejidos tumorales. La amifostina es absorbida rápidamente y retenida
en tejidos normales. Las diferencias en la concentración de la
fosfatasa alcalina capilar y unida a membrana y el pH entre tejidos
normales y tumorales se ha demostrado que favorecen la conversión
del profármaco y la ingesta de la forma activa de la amifostina, el
tiol libre, en tejidos normales. Unido al hecho de que las células
normales concentran el tiol libre a una velocidad más rápida que los
tumores y que lo conservan durante períodos más largos de tiempo, la
amifostina es capaz de proteger selectivamente los tejidos normales
frente a las toxicidades asociadas con radiación sin afectar
negativamente a la respuesta antitumoral. Las diferencias notables
en la ingesta y la retención del tejido entre tejidos normales y
tumorales producen un estado temporal de resistencia al fármaco
adquirida en tejidos normales, análogos a los producidos por un
exceso de glutatión endógeno.
Para que un crioprotector sea útil en la terapia
con radiación, el compuesto debe ser tolerado en una base diaria,
hasta 4 ó 5 días por semana durante varias semanas, previo a la
liberación de dosis convencionales de radiación. McDonald y otros,
(McDonald, 1994, "Preliminary Results of a Pilot Study Using
WR-2721 Before Fractionated Irradiation of Head and
Neck to Reduce Salivary Gland Dysfunction" Int. J. Radiat.
Oncol. Biol. Phys. 29 (4): 747-54;
McDonald y otros, 1995, "Amifostine Preserves the Salivary Gland
Function During Irradiation of the Head and Neck" Eur. J.
Cancer 31a (Supp. 5): 415) han dirigido un estudio de escala de
dosis de amifostina y radiación en pacientes con cáncer de cabeza y
cuello. Estos resultados sugieren que la administración diaria de
amifostina (200 mg/m^{2} vía una infusión intravenosa de
6-minutos) previa a la radiación protege la glándula
salivar frente a las toxicidades de la radiación.
La amifostina se ha demostrado también que
estimula el crecimiento de la médula ósea, y está actualmente en
ensayos clínicos en fase II como un estimulante de médula ósea en
pacientes que sufren de síndrome mielodisplásico (List y otros,
1996, "Amifostine Promotes Multilineage Hematopoiesis in Patients
with Myelodysplastic Syndrome (SMD): Results of a Phase I/II
Clinical Trial" Am. J. Hem. 1 (Abstract); List y
otros 1996, "Amifostine Promotes in vitro and in
vivo Hematopoiesis in Myelodysplastic Syndromes" Chem.
Found Sympos. (Abstract); List y otros., 1996, "Amifostine
Promotes Multilineage Hematopoiesis in Patients with Myelodysplastic
Syndrome (SMD): Results of a Phase I/II Clinical Trial,"
Abstract, 8th Annual Meeting, American Society of Hematology,
Orlando, FL). En este estudio, la amifostina es administrada vía
infusión intravenosa.
La administración intravenosa de la amifostina
tiene varios inconvenientes serios. Primero, administrar compuestos
de modo intravenoso es extremadamente inconveniente, particularmente
cuando es necesario un horario de dosificación diario durante varias
semanas, o potencialmente varios meses en el caso de SMD, que
requiere un practicante experto para administrar la dosis. Segundo,
cuando se administra intravenosamente, los paciente sufren efectos
secundarios indeseables dependientes de dosis tales como náuseas,
vómitos, émesis e hipotensión, así como sofocos o sensación de
calor, escalofríos o sensación de frío, vértigo, somnolencia, hipo y
estornudos. Una disminución en la concentración de suero cálcico es
un efecto farmacológico conocido de la amifostina administrada de
modo intravenoso. Las reacciones alérgicas que oscilan desde
erupciones cutáneas leves hasta severas han tenido lugar también
rara vez junto con la amifostina administrada intravenosamente.
Actualmente, no hay métodos conocidos, diferentes de coadministrar
agentes tales como antieméticos, que reduzcan o eviten estos efectos
secundarios indeseables. Tercero, hay costes relativos asociados con
la administración intravenosa, incluyendo personal, equipamiento y
medidas médicas para atenuar los efectos secundarios.
El perfil farmacocinético humano de la amifostina
ha sido investigado en paciente con cáncer después de una dosis de
suspensión intravenosa (150 mg/kg) (Shaw y otros, 1986, "Human
Pharmacokinetics of WR-2721" Int. J. Radiat.
Oncol. Biol. Phys. 12: 1501-4), una única
infusión intravenosa de 15 minutos (hasta 910 mg/m^{2}) (Shaw y
otros, 1988, "Pharmacokinetics of WR-2721"
Pharmac. Ther. 39: 195-201; Shaw y
otros, 1994, "Pharmacokinetics of Amifostine in Cancer Patients:
Evidence for Saturable Metabolism" Proc. Amer. Cos. Clin.
Oncol. 13: 144; U.S. Bioscience, 1994,
"Pharmacokinetics of Single Dose Amifostine
(WR-2721; Ethyol)" ETH PK 3) e infusiones
repetidas (hasta 910 mg/m^{2} por dosis) (U.S. Bioscience, 1994,
"Pharmacokinetics of Double Dose Amifostine
(WR-2721; Ethyol) with Corresponding Measurements of
WR-1065 in Plasma and Bone Marrow Cells" ETH PK
4). Estos estudios mostraron que la amifostina es eliminada
rápidamente del plasma con una vida media de distribución de menos
de un minuto y una vida media de eliminación de aproximadamente 9
minutos. Menos del 10% de amifostina permaneció en el plasma 6
minutos después de la administración intravenosa. No se han llevado
a cabo estudios farmacocinéticos clínicos humanos previos usando
amifostina administrada bien oralmente o bien subcutáneamente.
Tabachnik documentó que la administración oral de
la amifostina redujo la viscosidad del esputo en pacientes con
fibrosis quística (Tabachnik y otros, 1980, "Studies on the
Reduction of Sputum Viscosity in Cystic Fibrosis Using an Orally
Absorbed Protected Thiol." J. Pharm. Exp. Ther.
214: 246-9; Tabachnik y otros, 1982,
"Protein Binding of
N-2-Mercaptoethyl-1
3-Diaminopropane via Mixed Disulfide Formation After
Oral Administration of WR-2721" J. Pharm Exp
Ther. 220: 243-6). Sin embargo, estos
estudios no demostraron que este modo de administración redujo los
efectos secundarios adversos generalmente asociados con la
amifostina administrada intravenosamente. Más aún, un estudio del
perfil farmacocinético de los compuestos administrados no fue
llevado a cabo en estos pacientes.
El presente invento proporciona métodos para
administrar compuestos de fosforotioato de aminoalquilo y/o
aminoalquiltioles a un sujeto, incluyendo humanos, en una manera que
disminuya o reduzca los efectos secundarios indeseables de los
compuestos. Un aspecto del invento se refiere a la administración
subcutánea de un compuesto fosforotioato de aminoalquilo y/o un
aminoalquiltiol a un sujeto humano. Otro aspecto del invento se
refiere a la administración de un compuesto fosforotioato de
aminoalquilo y/o un aminoalquiltiol a un paciente de una manera tal
que se obtiene un perfil farmacocinético característico. El perfil
farmacocinético se caracteriza generalmente por una primera región
en la que la concentración en plasma y/o sangre total de un
compuesto administrado, un metabolito activo del mismo, o ambos
aumenta gradualmente hasta una concentración máxima, una segunda
región en la que la concentración máxima en plasma o sangre total es
mantenida de modo sustancial, o se estabiliza, y una tercera región
en la que la concentración en plasma y/o en sangre total disminuye
gradualmente hasta niveles basales. La velocidad a la que la
concentración en plasma y/o sangre total del compuesto administrado
(y/o un metabolito activo del mismo) aumenta hasta un nivel máximo
es apreciablemente más lenta que la lograda con una administración
intravenosa convencional.
Administrar compuestos de fosforotioato de
amino-alquilo y/o un aminoalquiltiol según los
métodos del invento reduce o disminuye significativamente los
efectos secundarios adversos o indeseables sufridos por los
pacientes comparados con la administración intravenosa convencional,
sin afectar sustancialmente a la eficacia de la dosis aplicada. Así,
los métodos del invento pueden ser usados ventajosamente junto con
estrategias de tratamiento para liberar compuestos fosforotioatos de
aminoalquilo y/o aminoalquiltioles a pacientes sin inducir el
vómito, náusea, émesis, hipotensión u otros efectos secundarios
indeseables, incluyendo pero no limitado a, sofocos o sensación de
calor, escalofríos o sensación de frío, vértigo, somnolencia, hipo,
estornudos, niveles de calcio sérico disminuidos y reacciones
alérgicas que se experimentan comúnmente con la administración
convencional intravenosa.
La Fig. 1 es una gráfica de las curvas de
concentración promedio en sangre total-tiempo para
la amifostina (fármaco parental WR-2721 mas el
metabolito activo WR-1065) después de la inyección
subcutánea de 500 mg, una disolución oral de 500 mg y una infusión
intravenosa de 200 mg/m^{2} (durante 7,5 minutos) a 12 sujetos, 0
a 240 minutos después de administración del fármaco (- iv; - - -
sc; - - oral).
La Fig. 2 es una gráfica de las curvas de
concentración promedio en plasma-tiempo para la
amifostina (fármaco parental WR-2721) después de una
inyección subcutánea de 500 mg, y una infusión intravenosa de 200
mg/m^{2} (durante 7,5 minutos) a 12 sujetos, 0 a 240 minutos
después de la administración del fármaco (- iv; - - - sc).
La Fig.3 es una gráfica de las curvas de
concentración promedio en suero-tiempo para el
metabolito activo (WR-1065) después de una inyección
subcutánea de 500 mg, una disolución oral de 500 mg y una infusión
intravenosa de 200 mg/m^{2} (durante 7,5 minutos) a 12 sujetos, 0
a 240 minutos después de la administración del fármaco (- iv; - - -
sc; - - oral).
La Fig. 4A y 4B son dos gráficas del peso
corporal de animales tratados con amifostina o suero salino y una
única dosis de irradiación a 16,5 Gy. La amifostina y el suero
salino fueron administrados por rutas i.p. y s.c. Los animales
testigo recibieron suero salino sin irradiación. Se disolvieron 500
mg de amifostina en 9,7 ml de NaCl 0,9% para lograr una
concentración final de 50 mg/ml. Alrededor de
0,1-0,2 ml de amifostina fueron inyectados en cada
animal basado en el peso corporal. La amifostina fue administrada a
una dosis de 4500 mg/kg de peso corporal (la Fig 4A) y a una dosis
de 200 mg/kg de peso corporal (Fig. 4B).
La Fig. 5A y 5B son dos gráficas de marcadores de
eritemas en las mucosas de animales tratados con amifostina o suero
salino y una dosis de irradiación a 16,5 Gy. La amifostina y el
suero salino fueron administrados mediante rutas i.p. y s.c.. Los
animales testigo recibieron suero salino sin irradiación. Se
disolvieron 500 mg de amifostina en 9,7 ml de NaCl 0,9% para lograr
una concentración final de 50 mg/ml. Alrededor de
0,1-0,2 ml de amifostina fueron inyectados en cada
animal basado en el peso corporal. La amifostina fue administrada a
una dosis de 400 mg/kg de peso corporal (Fig. 5A) y a una dosis de
200 mg/kg peso corporal (Fig. 5B).
La Fig. 6A y 6B son dos gráficas de los
marcadores de edema en las mucosas de animales tratados con
amifostina o suero salino y una dosis única de irradiación a 16,5
Gy. La amifostina y el suero salino fueron administrados por rutas
i.p. y s.c. Loas animales testigo recibieron suero salino sin
irradiación. Se disolvieron 500 mg de amifostina en 9,7 ml de NaCl
0,9% para lograr una concentración final de 50 mg/ml. Alrededor de
0,1-0,2 ml de amifostina fueron inyectados en cada
animal basado en el peso corporal. La amifostina fue administrada a
una dosis de 400 mg/kg de peso corporal (Fig. 6A) y a una dosis de
200 mg/kg de peso corporal (Fig. 6B).
La Fig. 7A-7C son tres gráficas
de formación de colonias por células progenitoras de médula ósea
obtenidas de pacientes con SMD después de recibir amifostina
subcutáneamente. La Fig. 7A muestra la formación de colonias
CFU-GEMM, la Fig. 7B muestra la formación de
colonias BFU-E y la Fig. 7C muestra la formación de
colonias CFU-GM.
El presente invento proporciona métodos para
administrar compuestos fosforotioatos de aminoalquilo y/o
aminoalquiltioles a pacientes de una manera tal que disminuye los
efectos secundarios indeseables de los compuestos comparado con la
administración intravenosa convencional. El invento se basa, en
parte, en el descubrimiento bastante inesperado que los pacientes
humanos que recibieron amifostina administrada de modo subcutáneo
experimentaron incidencias significativamente menores de náusea,
vómitos, dolores de cabeza, hipotensión, mareos, somnolencia y otros
efectos secundario indeseables comúnmente asociados con la
administración intravenosa convencional de amifostina que tuvieron
los pacientes que recibieron amifostina vía infusión intravenosa
convencional. Estos efectos secundarios coinciden con la fase
"pico" o "explosión" del perfil farmacocinético de
fármacos administrados intravenosamente.
El invento se basa además, en parte, en la
observación que los perfiles farmacocinéticos de amifostina y su
metabolito activo WR-1065 para la amifostina
administrada intravenosamente y subcutáneamente son
significativamente diferentes. Mientras que las concentraciones de
sangre total de tanto la amifostina como de su metabolito activo
WR-1065 alcanzan el pico y decaen rápidamente dentro
de los primeros 10 minutos después de la administración intravenosa
de amifostina, las concentraciones de sangre total de ambos de estos
compuestos aumentan a una velocidad apreciablemente más lenta
después de la administración de la amifostina subcutánea, alcanzando
la concentración máxima y sostenida a alrededor de
15-45 minutos después de la administración.
Mientras que no se pretende estar ligado a la
teoría, se cree que la disminución en los efectos secundarios
indeseables observados para la amifostina administrada
subcutáneamente comparado con la amifostina administrada
intravenosamente es en parte debida al perfil
fármaco-cinético característico asociado con la
administración subcutánea. Así, en los métodos del invento, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fosforotioato de
aminoalquilo y/o un aminoalquiltiol se administra a un paciente en
una manera tal que un perfil farmacocinético característico para que
se obtenga bien el compuesto administrado y/o un metabolito activo
del mismo, reduciendo significativamente de esa manera los efectos
secundarios indeseables sufridos por los pacientes que reciben tal
terapia comparado con la administración intravenosa
convencional.
Los compuestos que pueden ser ventajosamente
administrados según los métodos descritos aquí son compuestos de
fosforotioato de aminoalquilo o aminoalquiltioles que exhiben una
radioprotección o quimioprotección selectiva de tejidos normales,
y/o actividades estimuladoras o cicatrizantes de médula ósea, y que
son adecuadas para uso humano con una toxicidad mínima. Tales
compuestos de fosforotioato de aminoalquilo o aminoalquiltioles, así
como sales de adición farmacéuticamente aceptables y/o hidratos de
las mismas, son bien conocidos para aquellos con experiencia en la
técnica o bien pueden ser identificadas sin excesiva experimentación
usando ensayos establecidos empleados rutinariamente en la
técnica.
En una realización ilustrativa, los compuestos
que pueden ser administrados ventajosamente vía los métodos del
invento son compuestos que tienen la fórmula:
(I)R_{1}NH
(CH_{2})_{n}NH(CH_{2})_{m}SR_{2}
o sales de adición farmacéuticamente aceptables o
hidratos de las mismas, en los
que:
R_{1} es hidrógeno, arilo
C_{1}-C_{7}, acilo
C_{1}-C_{7} o alquilo
C_{1}-C_{7};
R_{2} es hidrógeno o PO_{3}H_{2};
n es un número entero desde 2 hasta 6; y
m es un número entero desde 2 hasta 6.
Todos los compuestos de fórmula (I) pueden ser
preparados por los métodos conocidos en la técnica (véase, por
ejemplo, Cortese, 1943, Organic Synthesis pp.
91-93, Coll. Vol. II, Blatt, Ed., John Wiley &
Sons, Inc., Nueva York, NY; Akerfeldt, 1960, Acta Chem.
Scand. 14: 1980; Piper y otros, 1966, Chem. Ind.
(Londres): 2010).
Ciertos compuestos de fosforotioato de
aminoalquilo según la fórmula (I), así como métodos para sintetizar
tales compuestos, están descritos en detalle en los documentos de
patente norteamericana Nº 3.892.824 y WO 96/25045, cada uno de los
cuales está incorporado aquí por referencia en su totalidad.
Los compuestos de fosforotioato de aminoalquilo
y/o aminoalquiltioles útiles en los métodos del invento pueden estar
en la forma de ácidos libres, bases libres, o sales de adición
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Tales sales pueden ser
fácilmente preparadas tratando un compuesto de fosforotioato de
aminoalquilo o aminoalquiltiol con un ácido apropiado. Tales ácidos
incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácidos inorgánicos
tales como ácidos hidrácidos (clorhídrico, bromhídrico,
fluorhídrico,etc.), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico,
etc. y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propanoico,
ácido 2-hidroxiacético, ácido
2-hidroxipropanoico, ácido
2-oxopropanoico, ácido propanodioico, ácido
butanodioico, etc. Por el contrario, la sal puede convertirse en la
forma de base libre mediante tratamiento con alcalí.
Los compuestos de fosforotioato de aminoalquilo
y/o aminoalquiltiol útiles en los métodos del invento, así como las
sales de adición farmacéuticamente aceptables, pueden estar en la
forma hidratada o sin hidratar. Los métodos para preparar tales
formas serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica
de química orgánica.
En una realización preferida del invento, los
compuestos son aquellos de fórmula (I), o sales de adición
farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en las
que:
R_{1} es hidrógeno o metilo;
R_{2} es hidrógeno o PO_{3}H_{2};
n es 3; y
m es 2 ó 3.
En una realización particularmente preferida del
invento, el compuestos es fosforotioato de
S-2-(3-aminopropilamino)etil
dihidrógeno,
NH_{2}(CH_{2})_{3}NH(CH_{2})_{2}SPO_{3}H_{2}
(amifostina o WR-2721), particularmente los mono- y
trihidratos del mismo;
2-[3-aminopropilamino]etanotiol,
NH_{2}(CH_{2})_{3}NH(CH_{2})_{2}SH
(el metabolito activo de amifostina o WR-1065);
fosforotioato de
S-3-(3-metilamino-propilamino)
propil dihidrógeno,
CH_{3}NH(CH_{2})_{3}NH(CH_{2})_{3}SPO_{3}H_{2}
(WR-151327); o
S-3-(3-metiloaminopropilamino)propanotiol,
CH_{3}NH(CH_{2})_{3}NH(CH_{2})_{3}SH
(WR-151326).
El análisis de los perfiles farmacocinéticos de
la amifostina y su metabolito activo WR-1065 después
de la administración intravenosa y subcutánea de amifostina revela
varias diferencias notorias. Aludiendo ahora a las Figs.
1-3, los perfiles farmacocinéticos de amifostina
(Fig. 2), una metabolito activo de amifostina
(WR-1065) (Fig. 3) y amifostina y
WR-1065 combinado (Fig 1) obtenidos después de
administración intravenosa de amifostina (200 mg/m_{2} de fármaco
infundido durante 7,5 min.) se caracterizan por una concentración en
plasma inicial en "pico" o "disparo" dentro de los
primeros 20 minutos después de administración, un marco de tiempo
que coincide con el efecto secundario observado clínicamente: el
fármaco infundido y/o su metabolito activo es rápidamente asimilado
dentro del primer minuto de administración, alcanzando una
concentración en sangre total máxima
aproximadamente8-10 minutos después de la
administración, seguido por una rápida (aprox. 5-10
veces) disminución en la concentración alrededor de
10-20 minutos después de administración. Después de
este "pico" o "disparo" de concentración inicial, los
niveles en sangre disminuyen gradualmente hasta cero.
Los perfiles farmacocinéticos similares fueron
observados con amifostina en pacientes con cáncer después de una
dosis de suspensión intravenosa única (150 mg/m^{2}) (Shaw y
otros, 1986, "Human Pharmacokinetics of
WR-2721" Int. J. Radiat. Oncol. Biol.
Phys. 12: 1501-4, una infusión intravenosa única
de 15-min (hasta 910 mg/m^{2}) (Shaw y otros,
1988, "Pharmacokinetics of WR-2721" Pharmac.
Ther. 39: 195-201; Shaw y otros., 1994,
"Pharmacokinetics of Amifostine in Cancer Patients: Evidence for
Saturable Metabolism" Proc. Amer. Cos. Clin. Oncol.
13: 144; U.S. Bioscience, 1994, "Pharmacokinetics of Single
Dose Amifostine (WR-2721; Etiol)" ETH PK3) y
repetidas infusiones (hasta 910 mg/m^{2} por dosis) (U.S.
Bioscience, 1994, "Pharmacokinetics of Double Dose Amifostine
(WR-2721; Ethiol) with Corresponding Measurements of
WR-1065 in Plasma and Bone Marrow Cells" ETH PK
4). En estos estudios, la amifostina fue rápidamente eliminada de la
sangre, exhibiendo una vida media de distribución de menos de 1
minuto y una vida media de eliminación de aproximadamente 9
minutos.
Los perfiles farmacocinéticos de amifostina,
metabolito activo WR-1065 y amifostina y
WR-1065 combinado después de la administración
subcutánea de amifostina (dosis de 500 mg) difieren
significativamente de aquellos obtenidos con administración
intravenosa. Primero, aludiendo ahora a las Figs. 1 y 3, la
concentración en sangre total máxima no se alcanza por medio de un
pico o disparo de concentración inicial. Más bien, las
concentraciones en sangre se elevan a una velocidad
significativamente más lenta, alcanzando un máximo aproximadamente
en 5-60 minutos, preferiblemente
10-40 minutos, después de la administración. Los
niveles máximos se estabilizan, siendo mantenidos durante alrededor
de 10 a 130 minutos, preferiblemente alrededor de 15 a 120 minutos,
antes de que disminuyan gradualmente hasta niveles basales.
Adicionalmente, las concentraciones máximas en
sangre total tanto de amifostina como de WR-1065
fueron significativamente más bajas después de administración
subcutánea que las de administración intravenosa. Por ejemplo, para
administración intravenosa, los niveles pico para la amifostina y
WR-1065 fueron alrededor de 100 \muM y alrededor
de 23 \muM respectivamente. Para la administración subcutánea,
los niveles máximos en sangre para la amifostina y
WR-1065 fueron alrededor de 12 \muM y 4 \muM,
respectivamente. Estas concentraciones son biológicamente eficaces,
tanto como agentes citoprotectores como en SMD (Dorr y otros, 1995,
Eur. J. Cancer 31a (supp. 5): 579, List y
otros, 1995, Blood 86 (10) supp. 1:1327
(Abstract)).
Así, los perfiles farmacocinéticos ventajosos del
invento se caracterizan generalmente por tres características
principales:
(i) una primera región en la que la concentración
en plasma y/o sangre total del compuesto administrado (y/o un
metabolito activo del mismo) aumenta lentamente hasta un nivel
máximo; (ii) una segunda región en la que la concentración máxima en
plasma y/o sangre total del compuesto administrado (y/o una
metabolito activo del mismo) se estabiliza; y (iii) una tercera
región en la que la concentración máxima en plasma y/o sangre total
del compuesto administrado (y/o un metabolito activo del mismo)
disminuye lentamente hasta niveles basales.
En la primera región del perfil farmacocinético,
la concentración en plasma y/o sangre aumenta normalmente a una
velocidad de alrededor de 0,1 \muM /min. hasta 40 \muM/min.,
preferiblemente alrededor de 0,3 \muM/min hasta 20 \muM/min., y
más preferiblemente alrededor de 0,5 \muM/min. hasta 10
\muM/min. Este aumento hasta la concentración máxima tiene lugar
normalmente a lo largo de un período de alrededor de 1 min. hasta 60
min., comúnmente a lo largo de un período de alrededor de 5 min
hasta 25 min., típicamente a lo largo de un período de alrededor de
10 min. hasta 20 min., y preferiblemente a lo largo de un período
de alrededor de 15 min. La concentración máxima en plasma y/o en
sangre se alcanza normalmente en alrededor de 5 a 60 min. después de
administración, y se alcanza preferiblemente alrededor de 12 min
hasta 18 min. después de administración. El aumento en las
concentraciones en plasma y/o sangre en esta primera región es
normalmente del orden de cero, es decir, la velocidad del aumento es
sustancialmente constante durante el período de aumento.
La concentración en plasma y/o sangre máxima del
compuesto administrado (y/o un metabolito activo del mismo)
alcanzada al final de la primera región permanece relativamente
constante, es decir, se estabiliza, en la segunda región del perfil
farmacocinético. Preferiblemente, la concentración en plasma y/o
sangre no fluctúa en más de alrededor de \pm75%. Más
preferiblemente, la concentración en plasma y/o sangre no fluctúa en
más de \pm35%. La estabilización es normalmente mantenida durante
alrededor de 10 min hasta 130 min., preferiblemente alrededor de 15
min. hasta 120 min., y tiene lugar alrededor de 15 min. hasta 80
min. después de la administración.
En esta tercera región, la concentración en
plasma y/o sangre del compuesto administrado (y/o un metabolito
activo del mismo) disminuye lentamente hacia niveles basales. La
velocidad de disminución en la concentración en plasma y/o en sangre
está gobernada típicamente por el metabolismo del sujeto, y no se
cree que sea una característica crítica para afectar en una
reducción o disminución en efectos secundarios indeseables después
de la administración. Mientras que la velocidad real de disminución
en la concentración en plasma y/o sangre del compuesto administrado
(o metabolitos activos del mismo) variarán de sujeto a sujeto, la
concentración disminuye normalmente a una velocidad de alrededor de
0,001 \muM/min hasta 0,2 \muM/min, a lo largo de un período de
alrededor de 30 min. hasta 220 min. La tercera región tiene lugar
normalmente alrededor de 60 min hasta 180 min después de la
administración.
Mientras que no se pretende estar ligado por
ninguna teoría particular, se cree que la reducción o disminución en
los efectos secundarios adversos después de administración se debe a
las características del perfil farmacocinético descrito
anteriormente. La velocidad lenta a la que la concentración en
plasma y/o sangre del compuesto administrado (y/o un metabolito
activo del mismo) aumenta hasta un máximo, así como el mantenimiento
del nivel máximo durante un período de tiempo, se piensa que es de
particular importancia. Así, se cree que los perfiles
farmacocinéticos del invento disminuyen o reducen los efectos
secundarios adversos de los compuestos eliminando el "pico" o
"disparo" inicial en las concentraciones del compuesto y/o
metabolito en plasma y/o sangre que están asociados con la
administración intravenosa convencional, y que son probablemente
innecesarios para su eficacia.
La concentración máxima real en plasma y/o sangre
del compuesto administrado (y/o un metabolito activo del mismo) no
se cree que sea de importancia crítica para reducir o disminuir los
efectos secundarios adversos. Mientras los compuestos sean
administrados según los perfiles farmacocinéticos descritos aquí,
una reducción o disminución en los efectos secundarios indeseables
deberían observarse sin reparar en la concentración máxima real en
plasma y/o sangre alcanzada. Así, como se tratará en más detalle en
una sección posterior, virtualmente ninguna cantidad de compuesto
que produzca una concentración en plasma y/o sangre total del
compuesto administrado, y/o un metabolito activo del mismo, que es
terapéuticamente eficaz puede ser administrada ventajosamente según
los perfiles farmacocinéticos descritos aquí. La concentración
máxima en plasma y/o sangre oscilara normalmente entre alrededor de
1 \muM hasta 40 \muM.
Los métodos del invento pueden usarse para
administrar eficazmente los compuestos descritos aquí a pacientes
para tratar virtualmente cualquier trastorno que se sabe ahora o que
se descubrirá más tarde que son tratables con tales compuestos.
Por ejemplo, como los compuestos descritos aquí
son capaces de proteger selectivamente los tejidos normales contra
las toxicidades asociadas con radiación ionizante sin afectar
adversamente la respuesta tumoral (Constine y otros, 1986,
"Protection by WR-2721 of Human Bone Marrow
Function Following Irradiation" Int. J. Radia. Oncol. Biol.
Phys. 12: 1505-8; Liu y otros, 1992,
"Use of Radiation with or Without WR-2721 in
Advanced Rectal Cancer" Cancer 69 (11):
2820-5; Wadler y otros, 1993, "Pilot Trial of
Cisplatin, Radiation and WR-2721 in Carcinoma of the
Uterine Cervix; A New York Gynecologic Oncology Group Study"
J. Clin.Oncol. 11(8): 1511-6;
Büntzel y otros, 1996, "Ethyol (Amifostine) Provides Multilineage
heatoprotection and Protection Against Nonhematologic Toxicities
Reduced by Radiochemotherapy (RCT) of Head and Neck Cancer,"
Blood 88 (10) Supp. 1:448a [1781] [Abstract]), los
métodos descritos aquí pueden usarse para administrar los compuestos
a pacientes con cáncer que reciben terapia con radiación.
Los compuestos descritos aquí son también capaces
de proteger selectivamente los tejidos normales de las toxicidades
asociadas con agentes quimioterapéuticos del cancer, incluyendo pero
no limitado a, agentes alquilantes, agentes de platino,
antraciclinas y taxanos (Kemp y otros, 1996, "Amifostine
Pretreatement for Protection against
Cyclophosphamide-and
Cisplatin-Induced Toxicities: Results of A
Randomized Control Trial in Patients with Advanced Ovarian
Cancer" J. Clin. Oncol. 14:2101-12;
Wasserman y otros, 1981 "Differential Protection Against Cytotoxic
Chemotherapeutic Effects on Bone Marrow CFUs by
WR-2721" Cancer Clin. Trials 4:
3-6; Glover y otros, 1986,
"WR-2721 protects against the Hematologic Toxicity
of Cyclophosphamide: A controlled Phase II Trial" J. Clin.
Oncol. 4: 584-8; Schiller y otros, 1996,
"Amifostine, Cisplatin and Vinblastine in Metastic Nonsmall Cell
Lung Cancer: A Report of High Response Rates and Prolonged
Survival" J. Clin. Oncol. 14:
1913-21; Dorr y otros, 1995, "Selective
Cardioprotection of Rat Heart Myocytes Exposed to DNA Zutercalating
Agents Using Amifostine (AMI) and It's Dephosphorylated Metabolite,
WR-1065," Eur. J. Cancer 31a (Supp. 5):
579; Betticher y otros, 1995, "Carboplatin Combined with
Amifostine, a Bone Marrow Protectant, in the Treatmente of
Non-Small Cell Lung Cancer: a Radomised Phase II
Study" Br. J. Cancer 5: 1551-5; Di
Paola y otros, 1996, "A Phase I Study of Amifostine and Paclitaxel
in Patients with Advanced Malignancies" Proc. Amer. Soc. Clin.
Oncol. 15: 488 (1556) Abstract). Así, los métodos del
invento pueden también ser usados para administrar ventajosamente
los compuestos descritos aquí a pacientes con cáncer que reciben
quimioterapia.
Los compuestos descritos aquí son también capaces
de estimular el crecimiento de médula ósea (WO 96/25045) y hacer
que la función de la médula ósea se recupere más rápidamente después
de la quimioterapia (List y otros, "Amifostine Stimulated
Formation of Multipotent Progenitor and Generated Macroscopic
Colonies in Normal and Myelodysplastic Bone Marrow," Proc. Am.
Soc. Clin. Oncol. 15: 449 [1403] [Abstract]; List y
otros, 1996, "Amifostine Protects Primitive Hematopoietic
Progenitors Against Chemotherapy Cytotoxicity," Semin.
Oncol. 23 (4) Supp. 8: 58-63): Así, los
métodos del invento proporciona además unos medios útiles para
administrar estos compuestos a pacientes que sufren de enfermedades
que requieren del crecimiento de la médula ósea, tales como síndrome
mielodisplásico (SMD), y a pacientes cuya médula ósea ha estado
expuesta a quimioterapia. Además, los métodos del invento también
proporcionan medios útiles para administrar los compuestos a
pacientes que sufren de cáncer e infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana.
Administrar compuestos de fosforotioato de
aminoalquilo y/o aminoalquiltioles a pacientes según los métodos del
invento proporciona una miríada de ventajas sobre los modos de
administración intravenosa disponibles actualmente. Una ventaja
significativa es la reducción o disminución en los efectos
secundarios indeseables sufridos por pacientes que reciben la
terapia. Adicionalmente, puesto que los métodos no requieren
inyección i.v., que es le modo de administración que menos le gusta
a los pacientes, los métodos descritos aquí proporcionarán
generalmente mejor conformidad de los pacientes. Además, los métodos
del invento no requieren necesariamente administración por parte de
practicantes expertos, que hacen que la terapia sea más conveniente
para los pacientes.
Los compuestos descritos aquí, o sales de adición
farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, pueden ser
liberados a un paciente a modo de evitar o reducir efectos
secundarios indeseables según el invento usando una amplia variedad
de rutas o modos de administración. El único requerimiento es que el
compuesto, y/o un metabolito activo del mismo, se libere según los
perfiles farmacocinéticos descritos aquí. Las rutas adecuadas de
administración incluyen pero no se limitan a, inhalación,
administración transdérmica, oral, rectal, transmucosal, intestinal
y parenteral incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas e
intravenosas.
Para cualquier modo de administración, la
cantidad real de compuesto liberado, así como el horario de
dosificación necesario para lograr los perfiles farmacocinéticos
ventajosos descritos aquí, dependerá, en parte, de tales factores
como de la biodisponibilidad del compuesto (y/o un metabolito activo
del mismo), el trastorno a ser tratado, la dosis terapéutica
deseada, y otros factores que serán evidentes para aquellos con
experiencia en la técnica. La cantidad real liberada y el horario de
dosificación pueden ser fácilmente determinados por aquellos con
experiencia sin experimentación excesiva monitorizando los niveles
en plasma sanguíneo del compuesto administrado y/o un metabolito
activo del mismo, y ajustar la dosificación o el horario de
dosificación según sea necesario para logra el perfil
farmacocinético deseado.
Por ejemplo, para la administración intravenosa
los perfiles ventajosos del invento pueden obtenerse utilizando una
velocidad significativamente más lenta de infusión que como se usa
convencionalmente, o usando una bomba ambulatoria. Los métodos para
obtener los perfiles farmacocinéticos deseados vía otros modos de
administración serán evidentes para aquellos con experiencia en la
técnica, especialmente en luz de la descripción detallada
proporcionada aquí.
Los compuestos descritos aquí, o las sales
farmacéuticamente aceptables y/o los hidratos de los mismos, pueden
administrarse de modo único, en combinación con otros compuestos del
invento, y/o en combinación con otros agentes terapéuticos,
incluyendo agentes quimioterapéuticos para el cáncer. Los
compuesto(s) activo(s) pueden ser administrados solos
o en la forma de una composición farmacéutica, en la que los
compuesto(s) activo(s) están en mezcla con uno o más
vehículos excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las
composiciones farmacéuticas para usar según el presente invento
pueden ser formuladas de manera convencional usando uno o más
vehículos aceptables fisiológicamente que comprenden excipientes y
sustancias auxiliares que facilitan el procesamiento de los
compuestos activos en preparaciones que pueden ser usadas
farmacéuticamente. La formulación adecuada es dependiente de la
ruta de administración elegida.
Para inyección, los agentes del invento pueden
ser formulados en disoluciones acuosas, preferiblemente en tampones
compatibles fisiológicamente tales como disolución de Hank,
disolución de Ringer, o tampón suero salino fisiológico. Para la
administración transmucosal, los penetrantes apropiados para que la
barrera sea permeable son usados en la formulación. Tales
penetrantes son generalmente conocidos en la técnica.
Para la administración oral, los compuestos
pueden ser formulados fácilmente combinando los compuesto(s)
activo(s) con vehículos aceptables farmacéuticamente bien
conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten a los compuestos
del invento que sean formulados como tabletas, píldoras, grageas,
cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones y similares para la
ingestión oral por un paciente que ha de ser tratado. Las
preparaciones farmacéuticas para el uso oral pueden obtenerse de
excipientes sólidos, moliendo opcionalmente una mezcla resultante, y
procesando la mezcla de gránulos, después de añadir las sustancias
auxiliares adecuadas, si se desea, para obtener tabletas o núcleos
de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos
tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o
sorbitol; las preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo,
almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de
patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o
polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, los agentes desintegrantes
pueden añadirse, tales como la polivinilpirrolidona unida por
entrecruzamiento, agar, o ácido algínico o sal de la misma tal como
alginato sódico.
Los núcleos de grageas son proporcionados con
recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar
disoluciones de azúcar concentrado, que pueden contener
opcionalmente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de
carbopol, polietilénglicol, y/o dióxido de titanio, disoluciones de
laca, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes.
Los tintes o pigmentos pueden añadirse a las tabletas o
recubrimiento de grageas para identificación o para caracterizar
diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden ser
usadas oralmente incluyen cápsulas encajadas a presión hechas de
gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un
plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas encajadas
a presión pueden contener los ingredientes activos en mezcla con el
relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o
lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y,
opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuesto
activos pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos adecuados,
tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles
líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes. Todas las
formulaciones para la administración oral deberían estar en
dosificaciones adecuadas para tal administración.
Para la administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera
convencional.
Para la administración por inhalación, los
compuestos para usar según el presente invento son liberados
convenientemente en la forma de una presentación en spray en aerosol
de paquetes presurizados o nebulizadores, con el uso de propelentes
adecuados, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
dicloro-tetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro
gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de
dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para
liberar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por
ejemplo, gelatina para usar en un inhalador o insuflador pueden
formularse conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base
en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos pueden formularse para
administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, por
inyecciones de suspensiones o infusión continua. Se prefiere que los
compuestos sean administrados por infusión continua subcutánea a lo
largo de un período de 15 minutos a 24 horas. Las formulaciones para
la inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria,
por ejemplo, en ampollas o en contenedores multidosis, con un
conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales
como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleoso o
acuosos, y pueden contener agentes formulatorios tales como agentes
de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Las formulaciones farmacéuticas para
administración parenteral incluyen disoluciones acuosas de los
compuestos activos en forma hidrosoluble. Adicionalmente, las
suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como
suspensiones de inyección acuosas apropiadas. Los disolventes
lipofílicos adecuados o vehículos incluyen aceites grasos tales como
aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como
oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones para
inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la
viscosidad de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa sódica,
sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede también
contener estabilizantes adecuados o agentes que aumenten la
solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de
disoluciones altamente concentradas.
Alternativamente, el ingrediente activo puede
estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo
adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril, antes del
uso.
Los compuestos pueden también estar formulados en
composiciones rectales tales como supositorios o edema s de
retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorios
convencionales tales como mantequilla de cacao u otros
glicéridos.
Además de las formulaciones descritas
previamente, los compuestos pueden estar también formados como una
preparación de depósito. Tales formulaciones de acción larga pueden
ser administradas mediante implantación (por ejemplo subcutáneamente
o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así, por
ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales
poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como una emulsión
en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como
derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal
escasamente soluble.
Las composiciones farmacéuticas también pueden
comprender vehículos en fase sólida o gel o excipientes adecuados.
Los ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen pero no se
limitan a carbonato cálcico, fosfato cálcico, diversos azúcares,
almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como
polietilénglicoles.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
usar con el presente invento incluyen composiciones en las que el
ingrediente activo está contenido en una cantidad terapéuticamente
eficaz, es decir, una cantidad eficaz para lograr su propósito
deseado. Por supuesto, la cantidad real de ingrediente activo
dependerá, entre otras cosas, de su propósito deseado. Por ejemplo,
cuando se administra a pacientes con cáncer como un citoprotector
junto con radiación o quimioterapia, tales composiciones contendrán
una cantidad eficaz de ingrediente activo eficaz, para, inter
alia, mejorar el efecto perjudicial de la radiación ionizante
de agentes quimioterapéuticos a tejidos normales. Cuando se
administran a pacientes que sufren de enfermedades que requieren del
crecimiento de médula ósea, tal como SMD, o más rápida recuperación
de la función de la médula ósea después de quimioterapia, tales
composiciones contendrán una cantidad de ingrediente activo eficaz
para estimular la producción o función de la médula ósea, impedir el
desarrollo de o aliviar los síntomas existentes de, o prolongar la
supervivencia de, el paciente que se está tratando. La determinación
de una cantidad eficaz está bien dentro de las capacidades de
aquellos con experiencia en la técnica, especialmente en luz de la
descripción detallada aquí.
Para cualquier compuesto descrito aquí la
cantidad terapéuticamente eficaz puede ser inicialmente estimada a
partir de los ensayos de cultivo celular. Por ejemplo, se puede
formular una dosis en modelos animales para lograr un intervalo de
concentración circulante del compuesto, y/o un metabolito activo del
mismo, que incluye una concentración eficaz como se determina en
cultivo celular. Tal información puede ser usada para determinar de
manera más precisa dosis útiles en humanos. Véase, por ejemplo,
Washburn y otros, 1976, "Prediction of the Effective
Radioprotective Dose of WR-2721 in Humans Through an
Interspecies Tissue Distribution Study" Radiat. Res.
66: 100-5.
Las cantidades terapéuticamente eficaces para
usar en humanos pueden también estimarse a partir de modelos
animales. Por ejemplo, una dosis para humanos puede formularse para
lograr una concentración circulante que se ha encontrado que es
eficaz en animales.
Una dosis terapéuticamente eficaz puede también
ser estimada a partir de datos farmacocinéticos en humanos. Mientras
que no se pretende estar ligado por ninguna teoría particular, se
cree que la eficacia se refiere a una exposición total del sujeto a
una dosis aplicada de fármaco administrado, y/o un metabolito activo
del mismo, como se determina midiendo el área bajo la curva de
concentración en sangre-tiempo (AUC). Así, una dosis
administrada según los métodos del invento que tiene un AUC del
compuesto administrado (y/o un metabolito activo del mismo) dentro
de alrededor de 50% del AUC de una dosis que se conoce que es eficaz
para la indicación que se está tratando se espera que sea eficaz.
Una dosis que tiene una AUC del compuesto administrado (y/o un
metabolito activo del mismo) dentro de alrededor del 70%, 80% o
incluso 90% o más del AUC de una dosis eficaz conocida se prefiere.
Para ajustar la dosis para lograr la eficacia máxima en humanos
basado en los métodos descritos a continuación, particularmente en
la concentración de la sangre y la duración del compuesto
administrado y/o sus metabolitos activos está bien dentro de las
capacidades de profesional con experiencia común.
Para usar como un crioprotector para proteger
selectivamente contra las toxicidades de la radiación ionizante o
agentes quimioterapéuticos, una concentración circulante del
compuesto administrado (y/o un metabolito activo del mismo) de
alrededor de 2 \muM a 100 \muM se espera que sea eficaz, con
alrededor de 5 \muM hasta 50 \muM como se prefiere.
Alternativamente, o además, una concentración tisular del compuesto
administrado (y/o un metabolito activo del mismo) de alrededor de 4
\muM hasta 700 \muM se espera que sea eficaz, siendo preferido
alrededor de 20 \muM hasta 350 \muM.
Las dosis normales del paciente para la
administración de la amifostina y/o su metabolito activo
WR-1065 oscila normalmente desde alrededor de 50
mg/día hasta 6000 mg/día, comúnmente desde alrededor de 100 mg/día
hasta 4000 mg/día, y típicamente desde alrededor de 200 mg/dia hasta
3500 mg/día. Expresado en términos del peso corporal del paciente,
las dosificaciones normales oscilan desde alrededor de 0,6 hasta 100
mg/kg/día, comúnmente desde alrededor de 1,1 hasta 66 mg/kg/día, y
típicamente desde alrededor de 2,2 a 58 mg/kg/día. Expresado en
términos de áreas de superficie corporal del paciente, las
dosificaciones normales oscilan desde alrededor de 23 hasta 4000
mg/m^{2}/día, comúnmente desde alrededor de 45 a 2666
mg/m^{2}/día, y típicamente desde alrededor de 90 hasta 2333
mg/m^{2}/día.
Para la administración subcutánea de amifostina
y/o su metabolito activo WR-1065 las dosificaciones
del paciente oscilan normalmente desde alrededor de 50 mg/día hasta
1500 mg/día, comúnmente desde alrededor de 100 mg/día hasta 1000
mg/día y típicamente desde alrededor de 200 mg/día hasta 750
mg/día. Expresado en términos de peso corporal, las dosificaciones
normales oscilan desde 0,5 mg/kg/día hasta 25 mg/kg/día, comúnmente
desde alrededor de 1 mg/kg/día hasta 16 mg/kg/día y típicamente
desde alrededor de 3,3 mg/kg/día hasta 12,5 mg/kg/día. Expresado en
términos de áreas de superficie corporal del paciente, las
dosificaciones normales oscilan desde alrededor de 22 mg/m^{2}/día
hasta 1000 mg/m^{2}/día, comúnmente desde alrededor de 45
mg/m^{2}/día hasta 666 mg/m^{2}/día y típicamente desde
alrededor de 133 mg/m^{2}/día hasta 500 mg/m^{2}/día.
Para usar como un radioprotector contra las
toxicidades de la radiación ionizante o como un quimioprotector
contra las toxicidades de la terapia del cáncer, la dosis debería
ser administrada con suficiente anticipación a la exposición a la
radiación o quimioterapia para proporcionar efecto. Para la
administración i.v., la dosis se administra preferiblemente dentro
de 30 min. previamente a la administración de la radiación o
quimioterapia. Para la administración subcutánea, la dosis se
administra preferiblemente alrededor de 20 a 90 minutos previamente
a la administración de la terapia de la radiación.
Para su uso para tratar las enfermedades que
requieren el crecimiento de la médula ósea, tal como DMS, o la
recuperación de la función de la médula ósea, una concentración
circulante del compuesto administrado (y/o un metabolito activo del
mismo) de alrededor de 2 \muM hasta 100 \muM se espera que sean
eficaces. Alternativamente, o además de, una concentración tisular
del compuesto administrado (y/o un metabolito activo del mismo) de
alrededor de 0,1 \muM hasta 1000 \muM se espera que sea eficaz,
siendo preferido alrededor de 10 \muM a 500 \muM.
Las dosis del paciente normales para la
administración de la amifostina y/o su metabolito activo
WR-1065 oscila normalmente desde alrededor de 50
mg/día hasta 1000 mg/día, comúnmente desde alrededor de 1000 mg/día
hasta 900 mg/día, y típicamente desde alrededor de 200 mg/día hasta
800 mg/día. Expresado en términos de peso corporal del paciente, las
dosificaciones normales oscilan desde alrededor de 0,5 a 16
mg/kg/día, comúnmente desde alrededor de 1,1 hasta 15 mg/kg/día, y
típicamente desde alrededor de 2,2 a 13, 5 mg/kg/día. Expresado en
términos de áreas de superficie corporal del paciente, las
dosificaciones normales oscilan desde alrededor de 22 a 666
mg/m^{2}/día, comúnmente desde alrededor de 45 a 600
mg/m^{2}/día, y típicamente desde alrededor de 90 a 540
mg/m^{2}/día.
Para la administración subcutánea de amifostina
y/o su metabolito activo WR-1065 las dosificaciones
del paciente oscilan normalmente desde alrededor de 50 mg/día hasta
1200 mg/día, comúnmente desde alrededor de 100 mg/día hasta 1100
mg/día y típicamente desde alrededor de 200 mg/día a 1000 mg/día.
Expresado en términos de peso corporal, las dosificaciones normales
oscilan desde 0,5 mg/kg/día hasta 20 mg/kg/día, comúnmente desde
alrededor de 1,1 mg/kg/día hasta 18 mg/kg/día y típicamente desde
alrededor de 2,2 mg/kg/día hasta 16,2 mg/kg/día. Expresado en
términos de áreas de superficie corporal del paciente, las dosis
normales oscilan desde alrededor de 22 mg/m^{2}/día hasta 800
mg/m^{2}/día, comúnmente desde alrededor de 45 mg/m^{2}/día
hasta 720 mg/m^{2}/día y típicamente desde alrededor de 90
mg/m^{2}/día hasta 650 mg/m^{2}/día.
Para otros modos de administración, la cantidad e
intervalo de dosificación puede ajustarse individualmente para
proporcionar niveles eficaces en plasma y/o en tejido del compuesto
administrado, y/o un metabolito activo del mismo, según los perfiles
farmacocinéticos descritos aquí, como se ha descrito
previamente.
La cantidad real de la composición administrada
dependerá, por supuesto, del sujeto que esté siendo tratado, del
peso del sujeto, de la gravedad de la enfermedad, del modo de
administración y del juicio del médico que receta.
6.
Ejemplo
Los efectos ventajosos de administrar
subcutáneamente amifostina a pacientes fueron demostrados en un
estudio aleatorio entrecruzado en tres vías, Fase I. El estudio fue
llevado a cabo en un lugar en Estados Unidos.
Los sujetos normales fueron distribuidos
aleatoriamente para recibir amifostina durante tres días sucesivos
como una infusión intravenosa (200 mg/m^{2}), una formulación oral
(500 mg) y una inyección subcutánea (500 mg) como se describe en la
Tabla 1. Un total de 12 sujetos fueron tratados en el estudio.
Esquema de tratamiento
(Diseño
de entrecruzamiento en tres
vías)
| Día 1 | Día 2 | Día 3 | |
| Secuencia 1 | A | B | C |
| Secuencia 2 | B | C | A |
| Secuencia 3 | C | A | B |
| Tratamiento A: Amifostina (200 mg/m^{2}) como una infusión intravenosa continua durante | |||
| 7,5 min. | |||
| Tratamiento B: Amifostina (500 mg) en formulación líquida como una dosis oral única | |||
| Tratamiento C: Amifostina (500 mg) como dos inyecciones subcutáneas simultáneas. |
Todos los sujetos fueron aislados en el sitio de
estudio desde la tarde anterior a la administración de la primera
dosis del fármaco de estudio hasta que se obtuvo la muestra de
sangre total final. Las muestras de sangre total fueron recogidas
hasta 4 horas después de cada dosis de amifostina.
Los sujetos elegibles incluyen voluntarios
varones sanos, normales entre las edades de 18 y 35 años
(inclusive). Todos los sujetos que entraron en el estudio tuvieron
valores de pretratamiento para cuentas de sangre total (CST),
bioquímica sérica y análisis de orina dentro del 10% del intervalo
normal para el laboratorio de referencia que fueron consideradas
clínicamente insignificante por los inventores. Adicionalmente,
todos los sujetos tuvieron un electrocardiograma de pretratamiento
normal (EKG).
Los sujetos que se conocía que fueran positivos
para el virus de la inmunodeficiencia humana, abusadores de
sustancias activas o fumadores (al menos dentro de los 6 últimos
meses) fueron excluidos. También fueron excluidos sujetos con
pretratamiento de hipertensión (presión sanguínea sistólica >140
mmHg), sujetos con enfermedades cardiovasculares conocidas, sujetos
con estados generales o psicológicos que los excluye de completar el
estudio o de firmar el informe de consentimiento, y los sujetos que
no querían o eran incapaces de abstenerse de bebidas alcohólicas y
todas las medicaciones, incluyendo la prescripción y fármacos sin
receta y vitaminas, durante 7 días previos a la entrada en el
estudio y durante 3 días mientras participaban en el estudio.
Para la infusión intravenosa, cada vial de
amifostina (500 mg por vial, U. S. Bioscience, Lote nº C3017C) fue
reconstituido con 9,7 ml de inyección de cloruro sódico 0,9%, USP.
La dosis apropiada de amifostina (200 mg/m^{2}) fue diluida
adicionalmente con una inyección de cloruro sódico 0,9%, USP, hasta
producir un volumen de 50 ml para la administración.
Para la administración oral, cada vial de
amifostina (500 mg por vial, U. S. Bioscience, lote nº C3017C) fue
reconstituido con 5 ml de disolución salina normal. La disolución
reconstituida normal fue puesta en una jeringa de 10 ml para la
administración.
Para la inyección subcutánea, cada vial de
amifostina (500 mg por vial, U. S. Bioscience, lote nº C3017C) fue
reconstituido con 2,5 ml de disolución salina normal. Esta
disolución fue dividida en dos jeringas (1,25 ml por jeringa) para
administración.
Los sujetos recibieron amifostina intravenosa a
una dosis de 200 mg/m^{2} como una infusión de 7,5 minutos (vía
una bomba de infusión) comenzando a las 8:00 AM. Durante la
infusión, los sujetos fueron mantenidos en posición supina. Después
de la administración de amifostina, se permitió a todos los sujetos
que tuvieran un desayuno estándar. Por otro lado, a todos los
sujetos se les dio una comida estándar al medio día, una cena
estándar a las 6:00 PM y una aperitivo estándar a las 10:00 PM.
La presión sistólica sanguínea basal y el pulso
fueron medidos justo antes de la infusión de amifostina, cada 2,5
minutos durante la infusión y 5 minutos después de la infusión. La
infusión de amifostina era interrumpida si la presión sistólica
sanguínea disminuía como se perfila en la Tabla 2, o si el sujeto
desarrollaba síntomas relacionados con la presión sanguínea
disminuida relacionada con una presión sanguínea disminuida (mareo,
diaféresis, o dolor de pecho).
Si la hipotensión tenía lugar, el sujeto debía
recibir una infusión rápida de suero salino normal y tenía que ser
mantenida en posición supina o en la posición de Treudelenburg hasta
que la presión sanguínea volviera al basal. Durante este tiempo, la
presión sanguínea fue monitorizada cada 3 minutos.
Si la presión sanguínea volvía al valor
estipulado en la Tabla 2 dentro de 5 minutos después de parar la
infusión de amifostina, y el sujeto estaba por otro lado
asintomático, la infusión de amifostina podía ser reiniciada con
una monitorización frecuente continuada de la presión sanguínea. Si
cualquiera de los episodios adicionales de la hipotensión tenía
lugar, las directrices anteriores tenían que ser vueltas a aplicar.
Si la presión sanguínea de un sujeto no volvía al valor umbral para
reiniciar la infusión de amifostina dentro de 5 minutos de haber
parado la infusión de amifostina, la infusión tenía que ser parada y
cualquier fármaco nuevo debía ser descartado.
Los sujetos que recibieron amifostina oral
tuvieron que ayunar (excepto para el agua) empezando a la media
noche de la noche anterior a recibir la dosis oral hasta el mediodía
del día siguiente cuando recibieron una comida estándar. El día que
los sujetos recibieron amifostina oral, se administró ranitidina (50
mg) mediante inyección intravenosa 1 hora previa a empezar la
administración de amifostina.
Los sujetos recibieron amifostina oral a una
dosis de 500 mg en una formulación líquida. Esta formulación fue
administrada mediante un chorreo suave de la disolución en la parte
trasera de la garganta del sujeto. Los sujetos fueron mantenidos en
una posición supina durante 1 hora después de la administración de
la disolución oral de amifostina. Después de la administración de
amifostina, a todos los sujetos se les permitió beber 120 ml (4
onzas) de agua y comer caramelos para mejorar cualquier sabor
desagradable de la amifostina oral. A todos los sujetos se les dio
una comida estándar el mediodía, una cena estándar a las 6:00 PM y
un aperitivo estándar a las 10:00 PM.
Los signos vitales (presión sanguínea y pulso)
fueron medidos justo previamente a la administración oral de
amifostina y repetidos cada 5 minutos durante 1 hora. Si la
hipotensión tenía lugar, el sujeto tenía que recibir una infusión
rápida de 500 ml de suero salino normal y tenía que mantenerse en
posición supina o en la de Trendelenburg hasta que la presión
sanguínea volviera al basal. Durante este tiempo, la presión
sanguínea fue monitorizada cada 3 minutos.
La amifostina subcutánea fue administrada a una
dosis de 500 mg (como una formulación líquida). La dosis de
amifostina fue dividida igualmente en dos jeringas y administrada en
dos localizaciones sobre la pared abdominal. Los sujetos fueron
mantenidos en posición supina durante 30 minutos después de las dos
inyecciones de amifostina. Después de la administración de
amifostina, a todos los sujetos se les permitió tener un desayuno
estándar. A todos los sujetos se les dio una comida estándar al
mediodía, una cena estándar a las 6:00 PM y un aperitivo estándar a
las 10:00 PM.
Los signos vitales (presión sanguínea y pulso)
fueron medidos justo previamente a la administración subcutánea de
amifostina y repetida cada 5 minutos durante 30 minutos. Si la
hipotensión tenía lugar, el sujeto tenía que recibir una infusión
rápida de 500 ml de suero salino normal y tenía que ser mantenido en
posición supina o en la de Trendelenburg hasta que la presión
sanguínea volviera al basal. Durante este tiempo, l a presión
sanguínea fue monitorizada cada 3 minutos.
La Ranitidina fue administrada a todos los
sujetos el día que la amifostina fue administrada oralmente.
Cualquier sujeto que experimentara una náusea de Grado 2 o superior
y/o vómitos se le dejó que recibiera procloroperazina (10 mg
oralmente o por supositorio) cada 4 horas según se necesitara.
Las evaluaciones del pretratamiento fueron
realizadas dentro de 7 días del inicio del tratamiento e incluían lo
siguiente:
- \bullet
- historia y examen físico incluyendo la altura, el peso y los signos vitales (presión sanguínea, pulso y temperatura);
- \bullet
- CST con diferencial y plaquetas;
- \bullet
- Bioquímica de sangre incluyendo sangre, urea, nitrógeno (BUN), creatinina sérica, calcio, bilirrubina total, albúmina, SGOT, SGPT fosfatasa alcalina, glucosa y proteína total;
- \bullet
- Análisis de orina; y
- \bullet
- EKG.
Si los parámetros de laboratorio de cualquier
sujeto eran anormales, los ensayos de laboratorio eran repetidos. Si
después de volver a ensayarlos los parámetros eran normales, los
sujetos eran incluidos en el estudio. Si los parámetros anormales
persistían, el sujeto era excluido del estudio.
El punto final principal de este estudio fue la
biodisponibilidad relativa de 500 mg de amifostina administrada
subcutáneamente u oralmente comparada con 200 mg/m^{2} de
amifostina administrada intravenosamente. Como este fue un estudio
entrecruzado en el que cada sujeto recibió amifostina por las tres
rutas de administración, las biodisponibilidades de la amifostina
subcutánea y oral relativas a la amifostina intravenosa fueron
evaluadas dentro de cada sujeto.
Las muestras de sangre (5 a 7 ml cada una) fueron
recogidas \downarrow bien por venipunción o por catéter venosos
central (CVC) ligado a heparina. Si se usaba CVC, este se insertaba
en el brazo opuesto del sitio de la infusión. Si se usaba la línea
central, la amifostina intravenosa era administrada por un sitio
intravenoso distal. Para cualquiera de las líneas, los primeros 3 a
5 cc de sangre fueron descartados (volumen vacío) previo a la
recolección de la sangre.
Para los sujetos que reciben la amifostina
intravenosa, las muestras de sangre fueron recogidas 5 minutos
previo a la administración de amifostina (línea basal) y 2,5, 5,
7,5, 10, 15, 20, 30 y 60 minutos, y 2 y 4 horas después de la
administración de la amifostina.
Para los sujetos que reciben amifostina oral como
una formulación líquida, las muestras de sangre fueron recogidas
inmediatamente previo a la administración de amifostina (línea
basal) y 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos, y 2 y 4 horas después de la
administración de la amifostina.
Para los sujetos que recibían amifostina
subcutánea, las muestras de sangre fueron recogidas inmediatamente
previo a la administración de la amifostina (línea basal) y 5, 10,
15, 30, 45 y 60 minutos, y 2 y 4 horas después de la administración
de la amifostina.
Las muestras de sangre fueron recogidas a tiempo
específicos durante un período de 4 horas después de cada dosis de
amifostina. Cada muestra de sangre fue preparada como se describe en
la Tabla 3. Las muestras de sangre fueron divididas para propósitos
de análisis: una muestra fue usada para determinar la presencia de
amifostina, y la otra muestra fue usada para determinar la presencia
de amifostina, y la otra muestra fue usada para determinar la
presencia de WR-1065 (metabolito activo).
La sangre total fue puesta en tubos vacutainer
con EDTA en hielo
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 3, la preparación de
la amifostina (fármaco parental) y WR-1065
(metabolito activo) para análisis farmacocinético difería el uno del
otro. Esta diferencia se basó en la ruta metabólica de amifostina.
La amifostina es un profármaco que se defosforila en el sitio
tisular mediante la fosfatasa alcalina al metabolito activo,
WR-1065. El WR-1065 puede ser
oxidado adicionalmente para formar tanto disulfuros simétricos como
mezclados, o sufrir un metabolismo adicional vía aminooxidasa
dependiente de cobre para formar acroleína y cisteamina. Para
impedir una oxidación adicional de WR-1065, se
añadió PCA/EDTA a las muestras previamente a la centrifugación.
Debido a que PCA/EDTA rompe el contenido celular de la sangre, las
muestras fueron centrifugadas durante un período de tiempo más largo
para impedir la contaminación/metabolismo del metabolito activo.
Consiguientemente, sólo el sobrenadante claro (suero) se uso para el
análisis de WR-1065. Por el contrario, no se añadió
PCA/EDTA a las muestras de sangre designadas para el análisis del
fármaco parental; por lo tanto, las muestras de sangre fueron
preparadas para análisis del fármaco parental.
Las concentraciones de amifostina (fármaco no
modificado) y el WR-1065 (metabolito activo) fueron
medidas usando métodos de cromatografía líquida de alta presión de
detección electroquímica (HPLC) como se describen por Shaw, y otros,
(Shaw y otros. 1984, "A Liquid Chromatographic Electrochemical
Assay for S-2-(3-Aminopropyl Amino)
ethylphosphorotioate (WR-2721) in Human Plasma,"
J. Lig. Chromatog. 7: 2447-2465; Shaw
y otros., 1986, "Measurement of
S-2-(3-Aminopropyl Amino)
ethanethiol (WR-1065) in Blood and Tissue," J.
Lig. Chromatog. 9: 845-859). Se usó
WINNONLIN, la versión en WINDOWS de PCNONLIN, para la determinación
de los parámetros farmacocinéticos para cada sujeto después de cada
ruta de administración. Se realizó un modelo no compartimentalizado
de los datos.
Todos los sujetos que habían recibido al menos
una dosis de terapia de protocolo fueron considerados evaluables en
lo que se refiere a seguridad. La seguridad fue evaluada durante y
después de la administración de la amifostina (previamente a los
sujetos que dejan el sitio de estudio) vía análisis de eventos
adversos, examen físico y ensayos de laboratorio. La notación de la
toxicidad se hizo después de cada dosis de amifostina. La toxicidad
se basó en los criterios de toxicidad comunes del Instituto Nacional
del Cáncer (NCI).
Las evaluaciones de seguridad siguientes fueron
hechas después de la última dosis de amifostina (a día 3) pero
previamente a que los sujetos abandonaran el sitio de estudio:
- \bullet
- examen físico que incluye signos vitales (presión sanguínea, pulso y temperatura);
- \bullet
- CST con diferencial y plaquetas;
- \bullet
- bioquímica de la sangre incluyendo BUN, creatinina sérica, calcio, bilirrubina total, albúmina, SGOT, SGPT, fosfatasa alcalina, glucosa y proteína total;
- \bullet
- análisis de orina; y
- \bullet
- notación de la toxicidad.
Los sujetos que tenían valores de laboratorio
anormales en el momento del alta se les repitieron los parámetros.
Si los parámetros permanecían anormales, el sujeto era remitido a un
médico de su elección para un seguimiento.
Usando un método de cuadrados latinos 3 x 3 con
12 sujetos, el poder para detectar un 30% de diferencia en el área
bajo la curva (AUC) para la amifostina (fármaco parental) y
WR-1065 fue 80%. Esta diferencia fue definida como
un cambio en los valores AUC (67% más o 40% menos) para una ruta de
administración versus las otras dos rutas de administración.
El cálculo de la potencia supone una desviación estándar del 50% del
AUC medio y una corrección del 70% con sujetos.
El principal punto final de este estudio fue la
relativa biodisponibilidad de 500 mg de amifostina administrada
oralmente o subcutáneamente comparada con 200 mg/m^{2} de
amifostina administrada intravenosamente. Puesto que esto fue un
estudio entrecruzado en el que cada sujeto recibía amifostina por
todas las tres rutas de administración, las biodisponibilidades de
la amifostina subcutánea y oral relativa a la amifostina intravenosa
fueron evaluadas dentro de cada sujeto.
La biodisponibilidad fue evaluada usando el área
bajo la curva de concentración en
plasma/suero-tiempo (AUC) desde 0 a 4 horas. Las
AUCs fueron calculadas usando extrapolación según una línea recta
desde el último punto distinto de cero.
La biodisponibilidad de la amifostina (fármaco
parental mas metabolito activo) después de la administración oral y
subcutánea se basó en la relación de AUCs de estas rutas de
administración con el AUC de amifostina intravenosa. Las AUCs fueron
después analizadas usando un modelo de análisis de la varianza
(ANOVA) con la ruta, el período y el sujeto como variables. La
secuencia no se incluyó en el modelo ya que esta variable fue
determinada de modo único por ruta y período. El intervalo de
confianza en la relación de la ruta subcutánea u oral a la ruta
intravenosa se calculó usando el error de la media al cuadrado del
modelo ANOVA entero.
Debido a que esto fue un estudio entrecruzado
para ser realizado en tres días sucesivos, las toxicidades fueron
asignadas a la ruta de administración en el día que la toxicidad
tuvo lugar. Un modelo entrecruzado no paramétrico (ensayo de la
probabilidad de la relación) se usó para evaluar las toxicidades que
corrigieron en lo que se refiere a efectos de período y de
secuencia. Se usó un PROC CATMOD de SAS@ para este análisis.
Entre el 2 de abril de 1996 y el 23 de Julio de
1996, 12 voluntarios sanos fueron inscritos en un estudio de
biodisponibilidad en Fase I de amifostina dada intravenosamente,
oralmente y subcutáneamente (Protocolo WR-A057).
Este estudio se llevó a cabo en un lugar en los Estados Unidos.
Todos los 12 sujetos completaron el estudio de acuerdo con el
protocolo.
Un total de 12 hombres sanos inscritos en el
Protocolo WR-A057 (Tabla 4). La edad media de estos
sujetos fue de 25,5 años, oscilando desde 18 a 34 años. El área de
superficie corporal media (BSA) fue de 1,84 m^{2}, oscilando desde
1,69 hasta 2,15 m^{2}. Todos los sujetos tuvieron valores de
laboratorio del pretratamiento normales dentro de 10% del intervalo
normal y no tuvieron anormalidades en signos vitales previo a
recibir la medicación en estudio. Por otro lado, todos los sujetos
tuvieron EKG de pretratamiento normales.
| Parámetro | Número (n=12) | Porcentaje | |
| Edad (años) | |||
| media | 25,5 | ||
| intervalo | 18-34 | ||
| Raza | |||
| Caucasiana | 6 | (50,0%) | |
| Negra | 5 | (41,7%) | |
| Otra | 1 | (8,3%) | |
| Cuerpo | área de | 1,84 | |
| superficie (m^{2}) | 1,69-2,15 | ||
| Media | |||
| Intervalo | |||
| Peso (kg) | 70,2 | ||
| Media | 59-91 | ||
| Intervalo | |||
| Altura (cm) | 176,5 | ||
| Media | 158-188 | ||
| Intervalo |
La Fig. 1 muestra las curvas de concentración de
plasma/suero-tiempo para la amifostina (fármaco
parental mas metabolito activo) después de la administración oral,
subcutánea e intravenosa de la amifostina en los 12 sujetos. Como se
ve en esta figura, la forma de las curvas de concentración en
plasma/suero-tiempo de las tres rutas de
administración fueron visiblemente diferentes. Después de una
inyección intravenosa de 200 mg/m^{2} (durante 7,5 minutos), hubo
una rápida asimilación de amifostina dentro de <1 minuto de
administración del fármaco. Después de eso, la concentración de de
amifostina en plasma/suero disminuyó rápidamente. La concentración
máxima de amifostina fue aproximadamente de 130 \muM de 8 a 10
minutos después de la administración intravenosa que disminuyó por
debajo de 10 \muM 45 minutos después de la administración del
fármaco.
Después de una inyección subcutánea de 500 mg,
hubo un incremento visiblemente más lento en las concentraciones de
plasma/suero en comparación con la administración intravenosa. La
concentración máxima de amifostina (aproximadamente 15 \muM) se
observó 15 minutos después de la administración subcutánea y se
mantuvo durante 30 minutos aproximadamente. Después de eso, las
concentraciones de amifostina cayeron por debajo de 10 \muM
aproximadamente 50 minutos después de la administración subcutánea.
Treinta minutos después de la administración de 200 mg/m^{2} de
amifostina intravenosa y 500 mg de amifostina subcutánea, las curvas
de concentración en plasma/suero-tiempo de
amifostina (fármaco parental mas metabolito activo) eran
idénticas.
Después de la administración oral (500 mg como
una formulación líquida), se observó la máxima concentración de
amifostina (aproximadamente 5 \muM) 5 a 8 minutos después de la
administración del fármaco. Las concentraciones de amifostina
disminuyeron por debajo de 1,0 \muM a 10 a 13 minutos después de
la administración oral del fármaco. Un segundo pico de
aproximadamente 4 \muM fue observado 45 minutos después de la
administración oral del fármaco que disminuyó a aproximadamente 1
\muM a 60 minutos después de la administración del fármaco.
La Figura 2 muestra las curvas promedio de
concentración en plasma-tiempo para amifostina
(fármaco parental) después de la administración oral, subcutánea e
intravenosa de amifostina a los 12 sujetos. No hubo cantidad
detectable de fármaco parental en las muestras de plasma de sujetos
después de la amifostina oral. Las formas de las curvas de
concentración en plasma-tiempo de la dosis
intravenosa y subcutánea fueron similares a las mostradas en la Fig.
1. Después de la dosis intravenosa de 200 mg/m^{2}, hubo una
rápida asimilación de amifostina dentro de <l minuto de
administración del fármaco. Después de eso, las concentraciones de
amifostina decrecieron rápidamente. La concentración máxima de
amifostina fue aproximadamente de 100 \muM 8 a 10 minutos después
de la administración intravenosa que disminuyó por debajo de 10
\muM aproximadamente 30 minutos después de la administración del
fármaco. Después de una inyección subcutánea de 500 mg, hubo un
incremento más lento en las concentraciones en plasma de amifostina.
La concentración máxima de amifostina (aproximadamente 10 \muM)
fue observada 15 minutos después de la administración subcutánea y
se mantuvo durante aproximadamente 30 minutos. Después de eso, las
concentraciones de amifostina cayeron por debajo de 10 \muM
aproximadamente 45 minutos después de la administración subcutánea.
Treinta minutos después de la administración de 200 mg/m^{2} de
amifostina intravenosa y 500 mg de amifostina subcutánea, las curvas
concentración en plasma-tiempo del fármaco parental
fueron similares pero con concentraciones superiores del fármaco
parental observadas para la amifostina subcutánea versus la
amifostina intravenosa.
La Fig 3 muestra las curvas promedio de
concentración en suero-tiempo para
WR-1065 (metabolito activo) siguiendo la
administración subcutánea, oral e intravenosa de amifostina en los
12 sujetos. Como se observa en esta figura, las formas de las curvas
de concentración en suero-tiempo de las tres rutas
de administración fueron similares a las observadas en la Fig. 1. De
hecho, la curva de concentración en suero-tiempo
para amifostina oral en la Fig. 1 fue exactamente la misma curva
que en la Fig. 3; esto es debido al hecho que no hubo cantidad
detectable del fármaco parental en las muestras de plasma de sujetos
después de la amifostina oral. Después de una inyección intravenosa
de 200 mg/m^{2}, hubo una rápida asimilación de
WR-1065 dentro de <l minuto de administración del
fármaco. Después de eso, las concentraciones de
WR-1065 también disminuyeron rápidamente pero a un
ritmo menor que el que se observó con el fármaco parental (véase
Fig. 2). La concentración máxima de WR-1065 fue
aproximadamente de 30 \muM 10 minutos después de la administración
intravenosa que cayó por debajo de 5 \muM aproximadamente 45
minutos después de la administración del fármaco. Después de una
inyección subcutánea de 500 mg, hubo un incremento menor en las
concentraciones en suero de WR-1065. La
concentración máxima de WR-1065 (aproximadamente 5
\muM) se observó 15 minutos después de la administración
subcutánea y se mantuvo durante aproximadamente 30 minutos. Después
de eso, las concentraciones de WR-1065 cayeron por
debajo de 5 \muM aproximadamente 60 minutos después de la
administración subcutánea. Cuarenta minutos después de la
administración de 200 mg/m^{2} de amifostina intravenosa y 500 mg
de amifostina subcutánea, las curvas de concentración en
suero-tiempo del matabolito activo fueron
idénticas.
El punto final principal de este estudio fue la
biodisponibilidad relativa de 500 mg de amifostina administrada
oralmente o subcutáneamente a 200 mg/m^{2} de amifostina
administrada intravenosamente. La Tabla 5 lista los valores AUC de
amifostina (fármaco parental y metabolito activo combinado) para
cada sujeto después de la administración oral, subcutánea e
intravenosa de amifostina. Basado en la relación de AUCs, la
biodisponibilidad relativa de amifostina (fármaco parental y
metabolito activo) después de una dosis subcutánea de 500 mg fue de
0,67 (intervalo de confidencia al 95% de 0,37 a 0,98) de la dosis
intravenosa de 200 mg/m^{2}. La biodisponibilidad relativa de
amifostina después de una dosis oral de 500 mg fue de 0,11
(intervalo de confidencia de 95% de 0,04 a 0,18) de la dosis
intravenosa de 200 mg/m^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
La Tabla 6 lista los valores AUC del fármaco
parental para cada sujeto después de la administración oral,
subcutánea e intravenosa de amifostina. Basado en la relación de
AUCs la biodisponibilidad relativa del fármaco parental después de
una dosis subcutánea de 500 mg fue de 0,72 (95% de intervalo
confianza de 0,26 a 1,18) de la dosis intravenosa de 200 mg/m^{2}.
La biodisponibilidad relativa del fármaco parental después de una
dosis oral de 500 mg fue de 0,00 ya que no se detectó fármaco
parental en las muestras de sangre de sujetos siguiendo la
administración oral de amifostina (véase Fig. 2).
La Tabla 7 lista los valores AUC del metabolito
activo (WR-1065) para cada sujeto después de la
administración oral, subcutánea e intravenosa de amifostina. Basado
en la relación de AUCs, la biodisponibilidad relativa del metabolito
activo después de una dosis subcutánea de 500 mg fue de 0,71
(intervalo de confianza al 95% de 0,55 a 0,86) de la dosis
intravenosa de 200 mg/m^{2}. La biodisponibilidad relativa del
metabolito activo después de la dosis oral de 500 mg fue de 0,32
(intervalo de confianza al 95% de 0,16 a 0,48) de 200 mg/m^{2} de
dosis intravenosa.
Los datos del AUC anteriormente mencionados
presentados en las Tablas 5, 6 y 7 se usaron para calcular la
biodisponibilidad absoluta de la amifostina después de la
administración oral y subcutánea. Usando la dosis intravenosa de 200
mg/m^{2} como la dosis que representa el 100% de
biodisponibilidad, los datos de AUC para la amifostina oral y
subcutánea se ajustaron para la dosis y se compararon con los datos
de AUC para la amifostina intravenosa. Basado en la relación de
AUCs, en contraste con las biodisponibilidades relativas, la
biodisponibilidad absoluta de amifostina (fármaco parental mas
metabolito activo) después de la administración subcutánea fue de
0,50 (intervalo de confianza al 95% de 0,27 a 0,73) de la dosis
intravenosa. Las biodisponibilidades absolutas del fármaco parental
y el metabolito activo después de la administración subcutánea
fueron de 0,53 (intervalo de confianza al 95% de 0,18 a 0,88) y
0,53, respectivamente, (intervalo de confianza al 95% de 0,41 a
0,64) de la dosis intravenosa. La biodisponibilidad absoluta de la
amifostina (fármaco parental mas metabolito activo) después de la
administración oral fue de 0,08 (intervalo de confianza al 95% de
0,03 a 0,13) de la dosis intravenosa.
Las concentraciones en plasma de amifostina
(fármaco parental) y concentraciones en suero de
WR-1065 (metabolito activo) fueron medidas en
muestras de sangre obtenidas a partir de 12 sujetos varones, sanos,
previo y hasta 4 horas después de recibir amifostina como una
inyección subcutánea de 500 mg, en una disolución oral de 500 mg y
una inyección intravenosa de 200 mg/m^{2} (durante 7,5 minutos). A
partir de estos datos, se generaron las curvas de concentración en
plasma/suero-tiempo y se usaron para determinar el
perfil farmacocinético de amifostina (tanto del fármaco parental
como del metabolito activo) después de cada vía de
administración.
Como se muestra en la Fig. 1, las formas de las
curvas de concentración en plasma/suero-tiempo para
amifostina (fármaco parental mas metabolito activo) de las tres vías
de administración fueron distintas. Después de las tres vías de
administración, hubo una rápida asimilación de amifostina dentro de
los 5 minutos de la administración del fármaco. La vía intravenosa
mostró el mayor índice de asimilación, seguido de la vía subcutánea
y de la vía oral. Después de eso, las concentraciones de
plasma/suero de amifostina descendieron. La velocidad de descenso
fue más rápido para la vía intravenosa y la más lenta para la vía
subcutánea. La concentración máxima de amifostina (fármaco parental
mas metabolito activo) después de la administración intravenosa fue
aproximadamente 130 \muM (aproximadamente 100 \muM para fármaco
parental y 30 \muM para metabolito activo). Las concentraciones
máximas de amifostina (fármaco parental mas metabolito activo)
después de la administración subcutánea y oral fueron
aproximadamente 15 \muM y 5 \muM, respectivamente. Las
concentraciones máximas se alcanzaron a los 15 minutos
aproximadamente y se estabilizaron hasta aproximadamente 45 minutos
de la administración del fármaco. Como se muestra en la Fig. 2, no
hubo una cantidad detectable del fármaco parental en las muestras de
plasma de los sujetos después de la amifostina oral.
La Tabla 8 lista los sujetos que presentaron un
evento adverso después de la administración intravenosa, oral y
subcutánea de amifostina. Ninguno de estos sujetos interrumpió la
amifostina debido a los eventos adversos. Todos los eventos adversos
se leves en gravedad, transitorios y considerados en relación a la
amifostina. Cinco sujetos presentaron eventos adversos después de la
amifostina intravenosa versus un sujeto después de amifostina
oral y subcutánea en cada uno. La nausea fue el eventos adverso más
común. Otros eventos adversos incluyeron dolor de cabeza,
hipotensión, vómitos, mareos y somnolencia.
Se documentaron episodios leves y transitorios de
hipotensión en un sujeto después de la administración intravenosa y
oral de amifostina (Tabla 10). En el día 2 del estudio, el Sujeto
1003 tuvo una presión sanguínea pre-inyección con
una lectura de 115/58 mm Hg la cual descendió a 99/56 mm Hg, 5
minutos después de la finalización de la inyección. Cinco minutos
más tarde, su presión sanguínea volvió al basal (114/56 mm Hg). El
sujeto 1003 también experimentó dos episodios de hipotensión después
de una administración oral de amifostina en el día 3. Con una
presión sanguínea basal que indicaba 121/70 mm Hg, se observaron
descensos transitorios en la presión sanguínea (99/49 y 98/51 mm Hg)
a los 5 y 25 minutos después de la administración oral de
amifostina, respectivamente. Después de eso, ninguna de las otras
lecturas de presión sanguínea cumplió los criterios para la
hipotensión.
No hubo ningún incidente de hipotensión después
de la administración subcutánea de amifostina.
Seis sujetos presentaron náuseas y un sujeto
vomitó durante el estudio. Las náuseas se presentaron en cinco
sujetos después de la amifostina intravenosa y en un sujeto después
de la amifostina subcutánea. (Tabla 10). El vómito se presentó en un
sujeto después de la amifostina intravenosa. Todos los episodios de
náusea/vómitos fueron leves en gravedad y transitorios en su
naturaleza. La terapia antiemética fue prescrita a dos sujetos
después de la amifostina intravenosa. El sujeto 1007 recibió
procloroperazina (10 mg) para las náuseas, y el sujeto 1008 recibió
procloroperazina (10 mg) para las náuseas/vómitos.
Se realizaron exámenes físicos que incluyeron
peso y signos vitales (presión sanguínea, pulso y temperatura)
después de la última dosis de amifostina pero antes de que los
sujetos abandonaran el sitio de estudio. No se percibieron cambios
notables en estos parámetros después de la última dosis de
amifostina.
Las pruebas de laboratorio que incluían
hematología, bioquímica sérica y análisis de orina se realizaron
después de la última dosis de amifostina pero antes de que los
sujetos abandonaran el sitio de estudio. Los resultados de
laboratorio se compararon con los intervalos de referencia de
laboratorio así como con los criterios de toxicidad comunes del NCI.
Un sujeto (sujeto 1010) tuvo un valor de creatinina sérica (0,60
mg/dL) >10% por debajo del límite inferior del intervalo de
referencia (0,70 a 1,40 mg/dL); su valor basal fue 0,90 mg/dL. Este
valor bajo fue considerado por los inventores como clínicamente
insignificante. Además, ninguno de los sujetos experimentó una
toxicidad de laboratorio de Grado 2 o superior según el criterio de
toxicidad común de NCI.
La amifostina fue bien tolerada sin tener en
cuenta la vía de administración. Los 12 sujetos completaron el
estudio médico requerido de acuerdo con el protocolo. Ningún sujeto
suspendió la amifostina debido a los eventos adversos. Todos los
eventos adversos fueron leves en gravedad, transitorios y
considerados en relación a la amifostina. Cinco sujetos presentaron
eventos adversos después de la amifostina intravenosa versus
un sujeto cada uno después de la amifostina oral y subcutánea (Tabla
8). La náusea fue el evento adverso más común. Otros eventos
adversos incluyeron dolor de cabeza, hipotensión, vómitos, mareos y
somnolencia. Se presentaron episodios leves y transitorios de
hipotensión en un sujeto después de administración intravenosa y
oral de amifostina. Estos episodios tuvieron lugar después de la
administración de amifostina, y ninguno duró más de 5 minutos. No
hubo ninguna incidencia de hipotensión después de la administración
subcutánea de amifostina. No hubo hallazgos notables en ninguna de
las evaluaciones clínicas o ensayos de laboratorio clínico.
7.
Ejemplo
Una de las principales toxicidades agudas
limitantes asociadas con radioterapia es la mucositis inducida por
radiación. La capacidad para reducir la duración y gravedad de las
reacciones mucosales agudas es de particular importancia en la
radioterapia y/o quimioterapia del cáncer de cabeza y cuello. Por
tanto, los efectos radioprotectores de amifostina fueron examinados
en un modelo experimental de mucositis. En particular, el estudio
comparó los efectos radioprotectores de amifostina por
administración subcutánea (s.c.) e intraperitoneal (i.p.). El modelo
de ratón desarrollado por Parkins y otros se usó para
examinar las reacciones mucosales en el labio inferior del ratón
después de la irradiación, y este modelo se ha establecido como un
modelo reproducible en la técnica (Parkins y otros, 1983,
Radiother. Oncol. 1:159-165).
Se usaron ratones hembra C57BL/6 de
8-10 semanas de edad y se alimentaron con alimentos
semilíquidos. Un total de 40 ratones fueron divididos aleatoriamente
en ocho grupos de tratamiento de cinco ratones cada uno. Los grupos
de tratamiento fueron:
| Grupo 1: | disolución salina (i.p.) e irradiación |
| Grupo 2: | disolución salina (s.c.) e irradiación |
| Grupo 3: | amifostina (200 mg/Kg, i.p.) e irradiación |
| Grupo 4: | amifostina (400 mg/Kg, i.p.) e irradiación |
| Grupo 5: | amifostina (200 mg/Kg, s.c.) e irradiación |
| Grupo 6: | amifostina (400 mg/Kg, s.c.) e irradiación |
| Grupo 7: | disolución salina (i.p.) |
| Grupo 8: | disolución salina (s.c.) |
Ratones sin anestesiar fueron mantenidos en
posición supina e irradiados exclusivamente en la punta de sus
bocas. Se inmovilizaron usando plantillas comparables a las usadas
anteriormente por Ang y otros (1982, Int. J. Radiat. Oncol.
Biol. Phys. 8:145-148). La irradiación fue realizada
con un aparato Philips RT 250 que suministra 1,98 Gy por min.
(200Kv, 20 mA, filtro de 0,2 mm de Cu). Durante la irradiación, se
mantuvo una renovación aérea normobárica constante. Los efectos de
amifostina fueron evaluados usando una dosis única de 16,5 Gy.
La amifostina se disolvió en suero salino
fisiológico (NaCl 0,9% para conseguir una concentración final de 50
mg/ml) inmediatamente antes de las inyecciones de 200 ó 400 mg/Kg de
peso corporal. Ambas inyecciones i.p y s.c. fueron realizadas 30
minutos antes de la irradiación. Una disolución placebo de suero
salino solo se usó para el grupo testigo.
Los efectos de la irradiación en la mucosa labial
fueron evaluados usando el sistema de evaluación descrito por
Parkins y otros (1983, Radiother. Oncol. 1:
159-165). El peso corporal de los ratones tratados
fue evaluado diariamente después del tratamiento. La reducción del
peso corporal se usó como una indicación objetiva de la gravedad de
la mucositis inducida por irradiación, presumiblemente como
consecuencia de la incapacidad de los animales para comer. En este
modelo, las reacciones agudas alcanzaron su punto más alto alrededor
del día 10 a 11 después de la irradia-
ción.
ción.
Otros síntomas de mucosidad tales como eritema
mucosal y edema fueron también registrados. Estos síntomas se
desarrollaron más lentamente que la pérdida del peso después de la
irradiación. El eritema mucosal y edema fueron evaluados por
separado, y se podrían analizar como marcas separadas o como una
marca combinada que dan una marca máxima de 7. El eritema de la
mucosa bucal del ratón fue evaluado según la Tabla 9.
| Marca | Observación mucosal |
| 0,5 | dudosa si está anormalmente rosada |
| 1 | Enrojeciendo ligera pero claramente |
| 2 | Enrojecimiento severo |
| 3 | descamación focal |
| 4 | exudación o costra que cubría alrededor de ½ área labial |
| 5 | exudación o costra que cubría más de ½ área labial |
Edema mucosal (hinchazón) de los labios fue
evaluada según la Tabla 10.
| Marca | Observación mucosal |
| 0,5 | 50-50 duda de si hay hinchazón |
| 1 | ligera pero claramente hinchada |
| 2 | severa hinchazón |
La reducción del peso corporal de los ratones
irradiados se midió como un indicador objetivo de mucositis (Tabla
11). Una dosis única de radiación redujo enormemente el peso
corporal de los animales, particularmente 7-13 días
después del tratamiento (Fig. 4A y 4B). Los animales no irradiados
mantuvieron el peso corporal estable a lo largo del curso del
estudio. La reducción en peso corporal se evitó en animales que
recibieron bien la inyección de amifostina i.p. o la s.c. Los
efectos radioprotectores de la amifostina dependieron de la
dosis.
Los ratones no irradiados no tuvieron eritemas
durante el período entero del experimento (Tabla 12). Por el
contrario, se observó eritemas en todos los grupos de irradiación
(Fig. 5A y 5B). Tanto la administración de amifostina i.p. como s.c.
disminuyeron el promedio de marcas de eritemas comparado con el
suero salino mas la irradiación. Similarmente, las marcas de edema
mucosal disminuyeron por ambos métodos de inyección de amifostina
(Fig. 6A y 6B, Tabla 13).
Los datos presentados en las Figs. 4A, 4B, 5A,
5B, 6A, 6B y Tablas 11-13 muestran que tanto la
administración s.c. como la i.p. fueron eficaces para reducir los
efectos adversos de la irradiación, como se midieron por los tres
indicadores de mucositis, es decir, peso corporal, marca de eritema
y marca de edema. Además, la administración subcutánea de
amifostina a 200 mg/kg produjo la eficacia más alta en los puntos de
tiempo de los efectos adversos máximos (es decir, día 9 para peso
corporal y día 12 para eritema y edema). Un incremento en la dosis
de amifostina desde 200 mg/kg a 400 mg/kg produjo beneficios
adicionales mínimos. Así, estos resultados indican que la amifostina
administrada subcutáneamente puede tener una eficacia mejorada por
encima de otras vías de administración, tal como i.p.
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Eritema
Días después del
tratamiento
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Edema
Días después del
tratamiento
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8.
Ejemplo
Todos los pacientes en el estudio tenían SMD y
fueron diagnosticados como que tenían alguno de los siguientes
subtipos: anemia refractaria, anemia refractaria con sideroblastos
en anillo, anemia refractaria con exceso de blastos o anemia
refractaria con exceso de blastos en transformación. Además, los
pacientes tenían trombocitopenia (plaquetas <100.000/\mul),
neutropenia (ANC o cuenta de neutrófilos absoluta <1500/\mul) o
una hemoglobina no transfundida <10 g/dl y/o fueron dependientes
de transfusión como se definió por requerimiento de al menos 4
unidades de RBC en las 10 semanas previas a la entrada. No habían
recibido ningún otro tratamiento previo aparte de la transfusión
para SMD dentro de 30 días previos al estudio.
Una vía de 500 mg de amifostina fue disuelta en
2,5 ml de NaCl 0,9% para administración s.c. Si la dosis calculada
de amifostina requería más de 2 ml de volumen para disolución, un
volumen total fue uniformemente dividido y administrado como dos
inyecciones s.c. La presión sanguínea fue monitorizada antes del
tratamiento y después de la primera dosis a intervalos de 30 minutos
durante hasta 90 minutos. Una dosis única de amifostina fue dada a
500 mg. Al menos tres pacientes fueron tratados con cada dosis. Para
un ciclo de tratamiento, se les dio a los pacientes amifostina una
vez al día de lunes a viernes durante tres semanas, seguido de dos
semanas de descanso. Se evaluaron las respuestas hematológicas al
tratamiento midiendo la cuenta de neutrófilos (ANC), cuenta de
plaquetas, respuesta eritroide que incluyen niveles de hemoglobina y
cuentas de reticulocitos, y formación de colonias in
vitro.
Entre los pacientes que recibieron administración
s.c. de amifostina, 17 pacientes fueron evaluados en lo que se
refiere a respuestas hematológicas. Entre los 17 pacientes
evaluados, 4 recibieron previamente amifostina intravenosamente
previo al estudio. Los pacientes que tenían diversos patrones
citogéneticos con 8 pacientes de las colonias de médula ósea
producidas por los pacientes. Estos resultados indican que la
administración subcutánea de amifostina en pacientes SMD fue eficaz
en la inducción del crecimiento de células de médula ósea.
El presente invento no está limitado en alcance
por las realizaciones ejemplificadas, que se pretende que sean
ilustraciones de aspectos individuales del invento. En realidad,
diversas modificaciones para el invento además de las mostradas y
descritas aquí serán evidentes para los expertos en la técnica a
partir de la descripción anterior y los dibujos que la acompañan.
Tales modificaciones se pretende que entren dentro del alcance de
las reivindicaciones anexas.
Claims (18)
1. El uso de un compuesto de fosforotioato de
aminoalquilo o un aminoalquiltiol que tiene la fórmula:
(I)R_{1}NH
(CH_{2})_{n}NH(CH_{2})_{m}SR_{2}
o una sal de adición o un hidrato de la misma
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R_{1} es hidrógeno, arilo
C_{6}-C_{7}, acilo
C_{2}-C_{7}, ó alquilo
C_{1}-C_{7};
R_{2} es hidrógeno o PO_{3}H_{2};
n es un entero de 2 a 6; y
m es un entero de 2 a 6
en la preparación de un medicamento para usar en
terapia en la que dicho medicamento se pretende administrar de una
manera tal que se obtiene un perfil farmacocinético en el que la
concentración en plasma o sangre total de dicho compuesto
administrado, un metabolito activo del mismo, o ambos, aumenta a una
velocidad de alrededor de 0,1 \muM/min. hasta 40 \muM/min.,
alcanzando una concentración máxima alrededor de 5 min. a 60 min.
después de la administración.
2. El uso de un compuesto de fosforotioato de
aminoalquilo ó un aminoalquiltiol que tiene la fórmula:
(I)R_{1}NH
(CH_{2})_{n}NH(CH_{2})_{m}SR_{2}
o una sal de adición o un hidrato de la misma
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R_{1} es hidrógeno, arilo
C_{6}-C_{7}, acilo
C_{2}-C_{7}, o alquilo
C_{1}-C_{7};
R_{2} es hidrógeno o PO_{3}H_{2};
n es un entero de 2 a 6; y
m es un entero de 2 a 6
en la preparación de un medicamento para usar en
terapia mediante administración subcutánea.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que dicha
concentración máxima se estabiliza durante un período de alrededor
de 10 min. a 30 min.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que dicha
concentración máxima se alcanza alrededor de 12 min. a 18 min.
después de la administración.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho
máximo es alrededor de 1 \muM a 40 \muM.
6. El uso de la reivindicación 1, en el que, en
dicho compuesto de fórmula (I), R_{1} es hidrógeno ó metilo;
R_{2} es hidrógeno ó PO_{3}H_{2}; m es 2 ó 3; y n es 3.
7. El uso de la reivindicación 1 o reivindicación
2, en el que dicho compuesto es amifostina, WR-1065,
WR-151326 ó WR-151327.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que dicho
compuesto es amifostina.
9. El uso de la reivindicación 7, en el que dicho
compuesto es WR-1065.
10. El uso de la reivindicación 1 ó
reivindicación 2, en el que dicho compuesto se administra en la
forma de una composición farmacéutica, comprendiendo dicha
composición dicho compuesto y un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto se administra a dicho sujeto subcutáneamente.
12. El uso de la reivindicación 2 ó
reivindicación 10, en el que dicho compuesto se administra a dicho
sujeto por infusión subcutánea continua.
13. El uso de la reivindicación 2, en el que se
administran a dicho sujeto alrededor de 50 mg a 1500 mg de dicho
compuesto por dosis.
14. El uso de la reivindicación 10, en el que
dicho diluyente farmacéuticamente aceptable es suero salino
normal.
15. El uso de la reivindicación 2, en el que el
compuesto administrado subcutáneamente muestra una eficacia
terapéutica mejorada.
16. El uso según la reivindicación 1 ó
reivindicación 2, en el que dicha terapia es para tratar o proteger
frente a toxicidades asociadas con radiación ionizante, tratar o
proteger frente a toxicidades asociadas con la administración de uno
o más agentes quimioterapéuticos seleccionados del grupo que
consiste en agentes alquilantes, agentes de platino, antraciclinas,
taxanos y mezclas de los mismos, proteger los tejidos normales en un
paciente con cáncer que recibe terapia de radiación, tratar o
proteger frente a toxicidades asociadas con la terapia del cáncer,
estimular el crecimiento de la médula ósea, y/o tratar a un paciente
que sufre el síndrome mielodisplásico, cáncer, o infección por virus
de la inmunodeficiencia humana.
17. El uso de la reivindicación 16, en el que uno
o más agentes quimioterapéuticos son seleccionados del grupo que
consiste en ciclofosfamida, cisplatino, vinblastina, carboplatino,
paclitaxel, y mezclas de los mismos.
18. El uso según la reivindicación 16, cuando
depende de la reivindicación 2, en el que el compuesto administrado
subcutáneamente muestra una eficacia terapéutica mejorada.
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Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6753006B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-22 | American Bioscience, Inc. | Paclitaxel-containing formulations |
| US6051563A (en) * | 1997-02-12 | 2000-04-18 | U.S. Bioscience, Inc. | Methods for the administration of amifostine and related compounds |
| US6573253B2 (en) * | 1997-02-12 | 2003-06-03 | Medimmune Oncology Inc. | Methods for the administration of amifostine and related compounds |
| US5994409A (en) * | 1997-12-09 | 1999-11-30 | U.S. Bioscience, Inc. | Methods for treatment of neuro--and nephro--disorders and therapeutic toxicities using aminothiol compounds |
| US6239119B1 (en) * | 1998-04-27 | 2001-05-29 | Medimmune Oncology, Inc. | Topical administration of amifostine and related compounds |
| US6384259B1 (en) * | 1998-11-16 | 2002-05-07 | Medimmune Oncology, Inc. | Stable amorphous amifostine compositions and dosage form |
| US6407278B2 (en) * | 1998-11-16 | 2002-06-18 | Medimmune Oncology, Inc. | Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of the same |
| DE60118172T2 (de) * | 2000-04-26 | 2007-03-08 | Oregon Health Sciences University, Portland | Verabreichung von einer chemoschützenden verbindung,welche eine thiolgruppe enthält |
| US7053072B2 (en) * | 2001-05-11 | 2006-05-30 | Medimmune Oncology, Inc. | Methods for the administration of amifostine and related compounds |
| US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
| US20080220075A1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-09-11 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
| EP1490030B2 (en) * | 2002-03-20 | 2010-07-14 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
| US7629333B2 (en) | 2002-03-29 | 2009-12-08 | Medimmune, Llc | Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of same |
| US20060121016A1 (en) * | 2004-10-18 | 2006-06-08 | Lee Raphael C | Methods and compositions for treatment of free radical injury |
| JP6163304B2 (ja) | 2009-07-15 | 2017-07-12 | ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 第Ｘａ因子インヒビターの解毒剤の単位用量処方物およびその使用方法 |
| CN103336902B (zh) * | 2013-06-27 | 2016-01-13 | 西安交通大学 | 一种基于模拟分布平衡血药浓度的药物绝对生物利用度检测方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3892824A (en) * | 1968-12-16 | 1975-07-01 | Southern Res Inst | S-{107 -({107 -aminoalkylamino)alkyl dihydrogen phosphorothioates |
| JPH03503888A (ja) * | 1988-02-23 | 1991-08-29 | ユー・エス・バイオサイエンス | 化学療法の副作用からの保護方法 |
| SG47101A1 (en) | 1992-07-31 | 1998-03-20 | Us Bioscience | Crystalline amifostine compositions and methods for the preparation and use of same |
| US5424471A (en) * | 1992-07-31 | 1995-06-13 | U.S. Bioscience, Inc. | Crystalline amifostine compositions and methods of the preparation and use of same |
| CA2122342A1 (en) * | 1992-09-04 | 1994-03-17 | Hironori Kawabata | Pharmaceutical composition |
| ATE216425T1 (de) * | 1994-08-13 | 2002-05-15 | Roche Diagnostics Gmbh | Verwendung von interferon-gamma zur vermeidung der proliferation und differenzierung der primitiven hämapoietischen vorläuferzellen |
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