CN100379411C - 二甲基苯氧基烷胺用于制备抗耳鸣药物的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有通式I结构的化合物或其可药用盐用于制备治疗耳鸣的药物组合物的用途，其中R₁独立地为氢或者C₁-C₄直链或支链烷基，其可以被一个或多个卤素和/或C₁-C₄烷氧基取代，R₂为C₁-C₃烃基，R₃为C₁-C₄直链或支链烷基，其可以被一个或多个C₁-C₄烷氧基和/或卤素基团取代，或者R₃为苯基，或苯甲基，其可被一个或多个C₁-C₄直链或支链烷基(乙基、丙基、三甲基)和/或C₁-C₄烷氧基和/或卤素取代。本发明还涉及一种含有这些化合物的药物组合物以及通过服用这些化合物治疗耳鸣的方法。

Description

二甲基苯氧基烷胺用于制备抗耳鸣药物的用途

本发明涉及二甲基苯氧基烷胺用于制备抗耳鸣药物的用途，一种含有二甲基苯氧基烷基和芳基胺的药物组合物和一种治疗耳鸣的方法。

耳鸣是一种听觉障碍，一般估计在美国和欧洲这种障碍影响大约15％的人口。其中大约4％病人非常严重而不得不寻求医疗帮助。

在一项包括1091例耳鸣患者的问卷调查中，83％的患者对他们耳鸣的治疗非常在意(Lindberg P等.Scand Audiol.1984；13：287-289)。对于大约1％的人来说，耳鸣是一种残疾性疾病。尽管付出了巨大努力并通过许多临床试验对许多药物的进行了评估，但耳鸣治疗的成果却十分有限，到目前为止没有找到非常确定的效果比安慰剂好的长期缓解耳鸣影响的治疗方法(Dobie，RA.Laryngoscope 1999；109：1202-1211)。为了改善这种状况，最近在若干对耳鸣药理学治疗的评论中强调需要改进的对照试验、更好的测定手段以及对该疾病潜在的神经化学机理的更深刻的理解。起初这个领域的许多新药研究都显示出良好的效果，后来却表明不比安慰剂效果好，没有对照的研究不能得出任何有治疗特效好处的结论(Dobie，见上文引用的文献)。

安慰剂治疗耳鸣的效果非常强。R A Dobie等(Am J Oto 1.1993；14：18-23)认为他们在三环抗抑郁药去甲替林的药效研究中最重要的发现也许是在大部分用于测量结果的变量中，包含着非常突出的安慰剂的效果。如果不考虑对照组的效果，人们可能断定耳鸣感觉的减弱是由去甲替林所致。但是减弱程度的差别却不大(药物43％，安慰剂30％)。

在一项非常规综合双盲交叉研究中I Donaldson(J Laryngol Otol 1981；95：947-951)让64位病人评价利多卡因对于他们耳鸣的效果，随后再评估抗惊厥药卡马西平的效果。用四个反应组来记录成功的程度。该结果证实了早先有关大量患者短期耳鸣消除效果的报道。然而，对卡马西平结果的检验却未能证明药物(45％)和安慰剂(35％)阳性结果之间有任何统计意义上的显著差异。两位患者报告安慰剂使耳鸣完全消失。

利多卡因的有效性(即使由于它从循环中快速消除而不能用于治疗)引导人们试图从非常相关的药物妥卡尼和美西律(mex)中得到类似的结果。部分研究发现妥卡尼没有效果，但至少有一项调研支持其有效性(Lenarz T，Gulzow J.Laryng Rhinol Otol.1985；64：604-608)。一项临床交叉研究显示妥卡尼输液使耳鸣强度降低50％。安慰剂输液，与其它试验中安慰剂输液方式一样，显示出不明显的效果(5％)。妥卡尼因毒性太大而不能应用于治疗，但其药理学有效性似乎可以确认。

有关美西律调查研究的文献报道仅有两篇。1981年MS McCormick和J SThomas(Clin Otolaryngol.1981；6：255-258)给8位单侧耳鸣的患者口服400mg剂量的美西律丸剂，然后在24小时内的5个不同时间通过匹配技术评定患者的反应。根据在评定时刻的血浆水平，作者得出了在血浆水平大于0.5mg/l时耳鸣强度降低的假说。随后在一项双盲交叉试验中，32位患者每日200mg一日3次服药30天。然而该假说没有得到证实，且药物并不优越于安慰剂。

在此后的研究中(Saito，K et al.Practica Otologica Kyoto.1987；80：1307-1312)34位耳鸣患者每天口服美西律300mg，给药一或二周。没有安慰剂组。如上述的Donaldson研究一样，使用四个反应组，只是使用稍低的标准。以这种形式表示时，其效果实际上与卡马西平试验中的安慰剂的效果相同：在这两项研究中65％患者显示无效，在美西律研究中14.6％受试者显示效果超过50％，而在卡马西平研究的安慰剂组中13例受试者显示效果超过60％。美西律研究作者承认14.6％显示良好的效果并不是一个满意的结果。他们的确认为以上结果说明血浆水平超过0.7mg/l时趋向于显示较好的缓解，但是这个结论只适用于两名患者，而有3位血浆水平超过0.7mg/l的患者显示缓解程度低于50％。在这项研究中除了没有安慰剂以外，还存在方法学上的缺陷：治疗时间非常短，也没有进一步的效果加强。此后的研究评论(Saito，K等Practica Otologica Kyoto(Suppl.25).1988：15-20)进一步强化了认为这只是一项领试性(pilot)研究的想法，该研究的作者报道利多卡因和妥卡尼在治疗耳鸣中显示了有效性，他们预测美西律也会有效，但是他们的期望没有实现。

以上两项美西律的研究都没有被进一步扩展或者重复。很明显Saito等的研究甚至从没被其他研究者引用。本领域的研究者可能从没有发现上述任一试验结果在测试美西律方面会有足够好的前景。不能显示效果的原因可能在于所忽略的因素。对于像具有8小时半衰期的美西律这样的药物来说，每隔8小时给药以后，峰浓度和谷浓度的差别将会超过30％(Zehender M等.Zeitschr Kardiol.1987；76：501-506)。如果血浆水平/反应关系曲线的斜率越大，则很有可能在部分时间血浆浓度水平不能起效。在美西律抗心率失常疗效的研究中，患者每天给药200mg，每日三次-与McCormick和Thomas在抗耳鸣研究中采用的剂量规定相同。然而在2小时内即达到最高血浆浓度，至8小时给药间隔的末尾时刻，几乎50％患者的疗效不佳。

考虑到耳鸣潜在的分子机制，美西律的耳鸣治疗价值还存在更基本的原因。最近J A Kaltenbach描述了耳鸣的神经基础方面新认识的概况。现有基于电生理学研究的证据表明耳鸣与听觉系统自主神经的活动紊乱有关。这些异常包括自发活动增加(机能亢进)、神经放电时机的改变、神经突发活动的增加。通过行为测试方法进行的平行试验表明能够产生这些神经改变的药物如水杨酸酯和奎宁也能导致动物耳鸣(J Am Acad Audiol.2000；11：125-137)。这类研究已经被用于定位中脑下丘脑中重要的耳鸣中心。G D Chen和P J Jastreboff(Hear Res 1995；82：158-178)发现水杨酸酯诱导下丘脑自主活动的增加和突发性活动的出现，作者建议称其为耳鸣相关活性。在另一项研究中Manabe，Y等(JORL Soc of Japan.1998；101：807-813)也发现给豚鼠一定剂量的水杨酸酯，使其达到相应于在人体中导致耳鸣时的血浆浓度，也可以导致自主神经放电的增加。在一些神经和肌肉病变中发现反复性神经活动。现在对这类异常情况已有了合适的解释。

神经和肌肉中正常电信号的传导要求电压激活的Na(钠)通道的快速开放和关闭。在某些情况下一些通道不能关闭，导致出现小的非激活的(或者持久的、持续的、滞后的)Na电流，这种不完全失活有利于产生动作电位、缩短峰值之间的间隔，以及促进突发放电。对于某些遗传性肌肉疾病、肌强直和称为长QT综合症的心脏的状况，这种不完全失活可以追溯到Na通道的特定改变。在神经疾病中还没发现这种突变，但是癫痫症和某些类型的疼痛中神经组织过度兴奋所潜藏的这种持久Na电流具有相似的本质。在最近对这些状况的研究中，海葵毒素ATXII的应用起了很大的作用。它与其它毒素不同，它能够在不影响正常神经活动中所见的峰电流的情况下选择性产生滞后的持久的钠电流。因而它能够改变正常肌肉和神经的冲动行为，使其类似于病变组织的冲动行为。应用较低静脉浓度水平的局部麻醉药/抗心率失常药(如利多卡因、美西律)是肌强直和某些类型神经性疼痛综合症的一种有效的治疗方法。这些药物具有与ATXII相反的Na通道作用(KhodorovaA.Muscle&Nerve.2001；24：634-647)。与心脏LQT综合症相似，突变使导致滞后开放的滞后电流增加，从而很可能造成潜在的严重后果。同样利多卡因和美西律是有效的，与峰电流相比，它们能使滞后电流减少的更多。同时也发现局部应用于癫痫患者的大脑会促发疾病的这种神经突发特征。一些作者提出耳鸣是一种感觉性癫痫，另一些作者认为耳鸣应当被视为一种慢性痛觉。根据最近一篇综述报道最后的比较是基于这两种状况的许多相似性而进行的，并且疼痛和耳鸣通常都可以通过具有相同药理活性的药物进行改善，特别显著的是某些三环抗抑郁药、抗惊厥药如苯妥英和局部麻醉药利多卡因。这些相似性可以表明两种状况都受到相似的损伤，并且由此可以基于药物缓解疼痛的性质来评价一些药理活性药物。不幸的是，这种方法还没有产生一种有效的治疗模式(Simpson J J，Davies WE.TIPS.1999；20：12-19)。

为什么不能产生这种模式还不清楚。利多卡因的局部麻醉效果取决于其Na通道阻断的强度。其对耳鸣的治疗作用具有相同的机理已经达成共识。下丘脑自主活动的增加被认为是耳鸣的典型特征，这种观点已经被利多卡因推翻(Manabe等，见上文引用的文献)。然而，Na通道阻断的强度和耳鸣治疗(tinnitolytic)的效果并没有统计上的相关性。很多化合物Na通道阻断的强度比利多卡因大，却没有耳鸣的治疗效果。其对慢性疼痛的缓解性质仅限于特定神经病理的状况。其在发挥这种作用时的血浆浓度比阻断神经传导时的血浆浓度要低10-20倍。据说这种差别的原因在于一些在神经病理疼痛时活跃的神经亚群对利多卡因特别敏感。对这种联系更相关的解释是利多卡因具有对抗一些神经和肌肉疾病中由Na通道的不完全失活引起的异常的、反复性的冲动刺激(impulse firing)的效果，这种冲动刺激可以通过对正常神经和肌纤维使用ATXII进行模拟，如Khodorova等所述(见上文引用的文献)。

类似地，虽然苯妥英对Na通道的作用与局部麻醉药相同，其阻断作用的具体细节是苯妥英似乎赋予其毒性最小的抗惊厥药物的性质，即以高度选择性的方式影响占领-产生(seizure-generating)机制而不影响大脑的正常机能(Rogawski，MA.Advances in Neurol.1998；76：11-27)。很多其它药物对Na通道具有更强的阻断作用，但是不能作为抗惊厥药物。

编码Na通道的基因的突变导致的长QT综合症为另一个实例，ATXII可作为该综合症的模型。抗心率失常药分为几种类型，其中I型对Na通道有作用。Ib型中的两个药物，利多卡因和美西律，对LTQ综合症非常有效，而Ia型药物则无效，其对心肌冲动的作用与ATXII相似，而不像Ib型药物与ATXII的作用正好相反。Ia型药物对耳鸣没有缓解作用，事实上奎尼丁能导致耳鸣。Ib型药物，如利多卡因、妥卡尼和苯妥英能够改善耳鸣。在三环抗抑郁药中阿米替林对耳鸣最有效。其疼痛缓解性质类似于利多卡因和苯妥英，且其抗心率失常效果类似于局部麻醉剂。

基于这些因素得出一个工作假说，即只有那些具有相同类型Na通道作用并因而与ATXII具有相反Na通道作用的抗心率失常药/局部麻醉剂、抗惊厥药和三环抗抑郁药具有治疗耳鸣的效果。根据这个假说美西律对耳鸣有效果。这个规律好像没有例外。对治疗耳鸣显示有效的仅有一类主要药物为苯并二氮类。在这方面其效果被认为依赖于其对GAGA的刺激作用，因为GABA是神经系统中主要的抑制性递质。有意思的是，具有预期Na通道作用的这些药物似乎还具有GABA的刺激作用。这一点最近已从利多卡因、妥卡尼和美西律中得到表现(Nordmark J，Rydqvist B.Neuroreport.1997；8：465-468，和未发表的报告)。因此对GABA的作用有贡献于耳鸣的治疗效果。

ATXII还没有被用作疼痛或者癫痫治疗新药的筛选模型，但是已经将其应用于开发治疗某些类型肌强直的美西律和妥卡尼的衍生物。对于具有较窄治疗范围的美西律来说该模型特别有价值，其可以对新药进行测试，这些新药可能表现出减弱失活电流的效果比减弱正常电流的效果更强。(Desaphy JF等Neuromuscular Disorders.1999；9：182-189.Desaphy JF等Brit J Pharmacol.1999；128：1165-1174)。基于在肌强直中的研究结果，并在耳鸣研究中应用相同的ATXII模型，由此降低耳鸣强度的程度依照从低到高的顺序为：(RS)-美西律，(R-)-美西律，(RS)1-(2，6，-二甲基苯氧基)-3-甲基-2-丁胺，(R-)-1-(2，6-二甲基苯氧基)-3-甲基-2-丁胺。这不一定代表有用性的排序，因为对异丙基衍生物的副作用概况还不了解。

发明概述

现在惊奇地发现美西律具有抗耳鸣的效果。因此，本发明涉及具有通式I结构的化合物或其可药用盐用于制备治疗耳鸣的药物组合物的用途，即美西律及其衍生物用于制备治疗耳鸣的药物组合物的用途

式I

其中

R₁独立地为氢或C₁-C₄直链或支链烷基，其任选被一个或多个卤素基团和/或C₁-C₄烷氧基取代，

R₂为C₁-C₃烃基，

R₃为C₁-C₄直链或支链烷基，其任选被一个或多个C₁-C₄烷氧基和/或卤素基团取代，

或者R₃为苯基，或苯甲基，其任选被一个或多个C₁-C₄直链或支链烷基，和/或C₁-C₄烷氧基和/或卤素基团取代。

发明详述

一方面，本发明涉及具有通式I结构的化合物或其可药用盐用于制备治疗耳鸣的药物组合物的用途，

式I

其中

R₁独立地为氢或者C₁-C₄直链或支链烷基，其可以被一个或多个卤素基团和/或C₁-C₄烷氧基具体取代，

R₂为C₁-C₃烃基，

R₃为C₁-C₄直链或支链烷基，其可以被一个或多个C₁-C₄烷氧基和/或卤素基团取代，

或者R₃为苯基，或苯甲基，其可被一个或多个C₁-C₄直链或支链烷基，和/或C₁-C₄烷氧基和/或卤素基团取代。

本发明中烃基是指主要含有碳原子和氢原子的有机基团。烃基可以为直链或者支链的链烷基、链烯基或链炔基，它们任选可被羟基或卤素基团取代。本发明中典型的烃基包括含1、2和3个碳原子的直链或支链烷基如甲基、乙基、n-丙基。R₂优选亚甲基或者亚乙基。

上述烷基可以为甲基、乙基、n-丙基、s-丙基、n-丁基、s-丁基和t-丁基。上述烷氧基烷基-O-可以含有与上述烷基相同的烷基。

虽然根据本发明的方法通式所描述的化合物是优选的，但是也可以在本领域技术人员能够理解的前提下对通式进行取代或修饰。例如，苯基甲基可以同时或者其一被乙基、丙基、三甲基、氢等取代。本发明在某些情况下，其它取代，如甲基、烷氧基和卤素基团，特别是在对位，也应当考虑在内。

卤素可以为氯、氟、或溴。

美西律外消旋化合物和其类似物在US3,954,872中已经描述。根据文献(CarocciA等Chirality 2000；12：103-106)描述，这些化合物可以通过立体选择性合成路线进行制备，并可以将其扩展到美西律类似物和美西律本身。高对映体纯度(enantiopure)的美西律立体异构体制备方法已有记载(Aav，R等。Tetrahedron：Asymmetry 1999；10：3033-3038)。

本发明特别涉及包括通式I结构的手性化合物的消旋体或者(R)对映体的药物活性化合物的用途。

通过比较具有立体选择性地抑制Na通道的美西律的对映异构体对大鼠神经根(nerve root)结扎所致的异常性疼痛的缓解强度，CJ Sinnott等(J Pain.2000；1：128-137)表明(R-)对映体对疼痛的缓解程度要大的多。(R-)-美西律具有一些现有报道的利多卡因缓解疼痛的特点，包括相似浓度数量级(magnitude)的最小阈值。(S+)-美西律在一定浓度导致抽搐样行为，却没有治疗活性，说明产生毒性的机理可能与缓解异常性疼痛的机理不同。Wu W-P，Nordmark J等(Eur J Pain.2000，4：409-412)也表明当注射(S+)美西律异构体25mg/kg时，其在一定程度上显示出更高的毒性。

在另一不同异常性疼痛模型中，静脉注射美西律25mg/kg，其对映异构体产生毒性的情况是(S+)对映异构体由于毒性太大而无法测量疼痛的程度(Nordmark J和Schott E.未发表的报告)。

当在2小时内静脉注射美西律消旋体500mg时，其对某些患者显示有效，这一点将在实施例中显示。如果(R-)异构体在药学测试和疼痛缓解的强度更大，则有理由相信(R-)异构体在治疗耳鸣方面将比消旋体的活性更好。

通过进行测试，如下文实施例所示，可以确定消旋体中有效的(R-)异构体含量。这样，医务人员就可以找到最佳的(R-)和(S+)异构体混合物。

本发明可以使用(R-)异构体含量在50％和90％之间的异构体混合物。优选大体上不含(S+)异构体和含至少90％重量的(R-)异构体和10％或更少的(S+)异构体的化合物。在最优选的技术方案中，组合物含至少98％重量的(R-)异构体。这些物质特别选自美西律，即1-(2，6-二甲基苯氧基)-丙胺，美西律的消旋体或者(R-)异构体形式或者1-(2，6-二甲基苯氧基)-3-甲基-2-丁胺和其消旋体或者(R-)异构体形式。另一有用的化合物是α-[(2-甲基苯氧基)甲基]-苯-甲胺。

本发明中可以使用通式I化合物的药用加成盐。它们包括但是不限于盐酸、氢溴酸、富马酸、草酸、苹果酸、琥珀酸、扑酸、硫酸和磷酸。优选的盐是卤化物盐、羧酸盐、磺酸盐或硫酸盐，最优选的盐是盐酸盐。

本发明还涉及用于治疗耳鸣的药物组合物，包括有效量的至少一种具有通式I结构的物质，还可能包括可药用的载体或赋形剂。所治疗耳鸣的类型可以为慢性的、急性的或亚急性的耳鸣。

上述药物组合物通过制药领域的技术人员所熟悉的方法制备。所述载体或该赋形剂可以是能作为有效成分的赋形剂或介质的固体、半固体或液体物质。合适的载体或赋形剂是本领域公知的。该药物组合物适合口服、指肠、非肠道或局部如透皮吸收途径给药，可以以片剂、胶囊剂、溶液、悬浮剂等形式给患者服药。

该药物组合物可以口服，例如与一种惰性稀释剂或与一种可食用载体以片剂形式给药，例如以胶囊、糖衣丸剂和相似的形式或压缩的药用形式给药。口服给药治疗时本发明组合物可以与赋形剂合用并可以以片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、咀嚼胶等形式给药。组合物制品应当包含至少4％重量的本发明化合物作为活性成分，但是可以根据特定剂型而变化，并在合适的情况下可以为单位剂型重量的4-70％。组合物中活性成分的量应当达到使所得到的单位剂型适合于服用的量。

片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等也可以包含至少一种下列的辅剂：粘合剂例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶，赋形剂例如淀粉或乳糖、崩解剂例如海藻酸、Primogel、玉米淀粉等，滑润剂例如硬脂酸镁或Sterotex，助流剂例如胶体二氧化化硅，并且可以添加甜味剂例如蔗糖或糖精或矫味剂例如薄荷、水杨酸甲酯或桔子调味剂。当单位剂型为胶囊剂时除以上类型辅剂以外其还可以包含一种液体载体例如聚乙二醇或脂肪油。其它单位剂型可以包含其它不同材料，用以改变单位剂型的物理形态，例如作为包衣。因此，片剂或丸剂可以用糖、虫胶或其它肠溶剂作为包衣。糖浆剂除活性成分外还可以包含蔗糖作为甜味剂和一些防腐剂、着色剂和矫味剂。用于制备这些不同组合物的物质应当是药学纯的并在使用量时无毒。

非肠道给药时本发明化合物可以形成溶液或悬浮剂的形式。非肠道给药是指该给药不通过消化道而是通过其它路径如皮下、肌内、眶内、囊内、胸骨内、静脉内或鼻内注射，通过滴眼剂或直肠给药(例如作为栓剂、乳膏剂或软膏剂)。该制剂应当包含至少0.1％重量的本发明活性化合物，但是也可以进行改变，使其占该制剂重量的约0.1-50％。这些组合物中活性成分的含量应当达到能够制得适当剂型的量。

溶液或悬浮剂也可以包括至少一种下列辅剂：无菌稀释剂例如注射用水、生理盐水、脂肪油类(fixed oils)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂，抗菌剂如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯，抗氧剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，螯合剂例如乙二胺四乙酸，缓冲剂例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和调节渗透压的试剂例如氯化钠或葡萄糖。非肠道给药的药品可以置于用玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或倍数剂量的容器中。还可用含20-200mg/ml的等渗生理盐水。

对于局部给药本发明化合物可以制成溶液、悬浮剂、软膏或凝胶的形式。该制剂应当包含至少0.1％重量的本发明的活性化合物，但是也可以进行改变，使其占该制剂重量约0.1-50％。这些组合物中活性成分的含量应当达到能够制备适当剂型的量。辅助以触摸、按压、按摩、热敷、保暖或红外线照射皮肤，用于提高皮肤的渗透性，有利于给药。Hirvonen，J.，Kalia，YN，和Guy，RH.(Transdermal delivery of peptides by iontophoresis，Nat Biotechnol1996Dec；14(13)：1710-1713)描述了如何通过施加电场驱动力促进药物经皮转运的方法。优选地，在弱碱性pH条件下离子电渗疗法有疗效。

本发明另一方面包括一种治疗各种耳鸣例如慢性、急性或亚急性耳鸣的方法。根据该方法，给需要接受治疗的受试者服用一种组合物，该组合物包含治疗有效量的含通式I手性化合物消旋体或(R-)对映体的化合物，其中R₁为C₁-C₄直链或支链烷基，或苯基，或苯甲基。

优选上述烷基为甲基[(1-(2，6-二甲基苯氧基)丙胺，美西律)]或异丙基[(1-(2，6-二甲基苯氧基)-3-甲基-2-胺]。

由于发现药物血浆浓度与美西律缓解疼痛(Galer B.Neurology 1995；45：S 17-S25)或者与利多卡因缓解耳鸣(Perucca E and Jackson P.J Laryngol Otol.1985；99：657-661)之间没有很大的关系，因而控制美西律血浆浓度对于确定剂量没有很大的作用，因此，正如美西律治疗神经疼痛一样，必须不断增加药物的给药剂量，直到出现疗效或者产生无法接受的副作用。对于口服给药优选采用缓释剂型，以尽可能维持恒定的药物血浆浓度，从而使副作用降到最小。

给药剂量还必须考虑年龄、体重和病症的严重程度。通常，服用美西律的量应当在400-1600mg/天范围内，或更优选600-1200mg/天，但是实际剂量必须由主治医师决定。(R-)对映异构体药物的用量依赖于疗效和副作用，但是预计器其用量可以更小一点。

本发明现在将对附图1进行说明，在给三位患者分别服用利多卡因和美西律后，该附图通过时间函数以可视的形式显示类似物对耳鸣疗效的评价。

在实施例中

○表示患者1

●表示患者2

□表示患者3。

实线表示服用利多卡因，虚线表示服用美西律。

本发明采用此处提及的所有公开文献作为参考。对术语“含有”、“包括”我们理解为包括但是不限定于此，其它物质、添加剂或者载体也可以存在。

本发明将通过以下实施例进行说明，但仅仅是为了说明而不是以任何形式对本发明进行限制。

实施例1

在Huddinge大学附属医院耳科门诊部(the Huddinge University HospitalAudiology clinic)对患者进行审核作为美西律耳鸣疗效研究的人选。对满足选拔标准的患者进行体检和成套听力测验(a battery of audiological tests)。对志愿参加试验者通过5分钟静脉注射利多卡因100mg进行筛选。耳鸣的强度通过每隔5分钟标记VAS曲线(VAS sheet)进行评估，其中12位患者表现出他们想象中最严重的耳鸣，0位不表现出耳鸣。

通过在120min缓慢注入500mg美西律对耳鸣程度减轻的患者进行进一步研究。根据变化的快慢，每隔10或20min对耳鸣强度进行评估。同时收集血样用于随后美西律血浆浓度的测量。

病例1，K.H.，40岁妇女，听力正常，患左耳耳鸣。利多卡因给药之后耳鸣强度逐渐降低，直到开始之后70min时耳鸣降低96％为止。美西律降低耳鸣的强度与利多卡因相似，在118min之后达到95％。两者曲线都维持在90-96％的水平，直到测试开始的约8小时之后。没有发现副作用。

病例2，E.L.，46岁妇女，患有3kHz以上严重听力损伤，并患两耳耳鸣达30年之久。开始静脉注射利多卡因之后不到1min，耳鸣完全消失。注射30s之后耳鸣即已消失。然而，2min之后耳鸣又恢复到最初水平。随后在30min时其上升到基线水平的46％，此后慢慢地恢复到基线水平。

注射美西律500mg，在停止输液片刻之前耳鸣程度降低到60％的水平。1小时之后耳鸣恢复到正常水平。当在90min内给药550mg时，60min之后耳鸣完全消失。100min之后其又恢复到基线水平，并在214min之后其强度上升约40％，随后逐渐地恢复到正常水平。在高剂量时患者出现恶心症状。

病例3，S.C.，44岁男性，听力正常，患有两耳耳鸣。利多卡因和美西律给药结果都相似程度轻微地降低耳鸣的强度。没有出现副作用。

从附图可以看出，在这些病例中利多卡因和美西律显示出相似的药效学特征。在病例1中，两者都在异常长的时期内导致耳鸣强度出现很大程度的降低。对于病例2，其效果非常显著，但维持的时间短。对于病例3，耳鸣降低程度中等，且两种药物的程度相似。美西律血浆浓度和耳鸣降低程度之间的相关性很小。

Claims (12)

1.具有通式I结构的化合物或其可药用盐用于制备治疗耳鸣的药物组合物的用途，

式I

其中

R₁独立地为氢或C₁-C₄直链或支链烷基，其任选被一个或多个卤素基团和/或C₁-C₄烷氧基取代，

R₂为C₁-C₃烃基，

R₃为C₁-C₄直链或支链烷基，其任选被一个或多个C₁-C₄烷氧基和/或卤素基团取代，

或者R₃为苯基，或苯甲基，其任选被一个或多个C₁-C₄直链或支链烷基，和/或C₁-C₄烷氧基和/或卤素基团取代。

2.根据权利要求1中的用途，其特征在于R₂为亚甲基或亚乙基。

3.根据权利要求1的用途，其特征在于所述化合物为含通式I结构的手性化合物的消旋体。

4.根据权利要求2的用途，其特征在于所述化合物为含通式I结构的手性化合物的消旋体。

5.根据权利要求1的用途，其特征在于所述化合物为含通式I结构的手性化合物的(R-)对映体。

6.根据权利要求2的用途，其特征在于所述化合物为含通式I结构的手性化合物的(R-)对映体。

7.根据权利要求1的用途，其特征在于所述化合物为美西律即1-(2，6-二甲基苯氧基)-丙胺的消旋体。

8.根据权利要求1的用途，其特征在于所述化合物为美西律即1-(2，6-二甲基苯氧基)-丙胺的(R-)对映体。

9.根据权利要求1的用途，其特征在于所述化合物选自1-(2，6-二甲基苯氧基)-3-甲基-丁胺。

10.根据权利要求9的用途，其特征在于所述化合物选自1-(2，6-二甲基苯氧基)-3-甲基-丁胺的消旋体或者(R-)对映体的形式。

11.根据权利要求1-8中任一项的用途，其特征在于所述盐为卤化物盐、羧酸盐、磺酸盐或硫酸盐。

12.根据权利要求11的用途，其特征在于所述盐为盐酸盐。

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