PT1463528E

PT1463528E - Inibidores selectivos da recaptação da serotonina e da norepinefrina para tratamento de síndrome de fibromialgia, síndrome da fadiga crónica e dor

Info

Publication number: PT1463528E
Application number: PT02793880T
Authority: PT
Inventors: Jay D Kranzler; Srinivas G Rao
Original assignee: Cypress Bioscience Inc
Priority date: 2001-11-05
Filing date: 2002-11-05
Publication date: 2012-06-27
Also published as: ATE552856T1; US6635675B2; EP1463528B1; CA2467356C; US20030139476A1; ES2433080T3; WO2003039598A1; EP2322225A1; WO2003039598A8; CA2467356A1; ES2395462T3; EP1463528A1; EP2322225B1; PT2322225E

Description

ΕΡ 1 463 528/PT

DESCRIÇÃO "Inibidores selectivos da recaptação da serotonina e da norepinefrina para tratamento de síndrome de fibromialgia, síndrome da fadiga crónica e dor"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona métodos para o tratamento de síndrome de fibromialgia, síndrome da fadiga crónica e dor. Em particular, a presente invenção proporciona métodos de tratamento de síndrome de fibromialgia, síndrome da fadiga crónica e dor com uma subclasse de inibidores duplos da recaptação da serotonina e da norepinefrina que exibem maior inibição da recaptação da norepinefrina do que da recaptação da serotonina.

ANTERIORIDADE DA INVENÇÃO A síndrome de fibromialgia (SFM) é a causa mais frequente de dor crónica, disseminada, que se estima afectar 2-4% da população. A SFM é caracterizada por uma percepção mais intensa generalizada de estímulos sensoriais. Os pacientes com SFM apresentam anomalias na percepção da dor tanto na forma de alodinia (dor a estímulos inócuos) como de hiperalgesia (sensibilidade aumentada a estímulos dolorosos). A síndrome, como definido pelos critérios do American College of Rheumatology, envolve a presença de dor com mais de 3 meses de duração em todos os quatro quadrantes do corpo, assim como ao longo da coluna. Em adição, a dor é eliciada em 11 de 18 "pontos dolorosos" por palpação. Outros sintomas associados incluem fadiga, sono não reparador e dificuldades de memória. A síndrome da fadiga crónica (SFC) é uma desordem debilitante caracterizada por cansaço ou fadiga profundos. Os pacientes com SFC podem ficar exaustos com apenas um esforço físico leve, e têm frequentemente que funcionar a um nível de actividade substancialmente inferior à sua capacidade antes do início da enfermidade. Em adição à característica de definição chave de fadiga, os pacientes de SFC geralmente reportam vários sintomas não específicos, incluindo fraqueza, dores musculares e dores, sono excessivo, mal-estar, febre, dor de garganta, nódulos linfáticos dolorosos, deficiência de memória e/ou concentração mental, insónia e depressão. Tal como os 2 ΕΡ 1 463 528/PT pacientes com SFM, os pacientes com SFC sofrem de desordens do sono, sensibilidade localizada à dor, e queixas de dor difusa e fadiga.

Existem dois critérios amplamente utilizados para o diagnóstico de SFC. Os critérios estabelecidos pelos U.S. Centers for Disease Control and Prevention incluem fadiga medicamente inexplicada com pelo menos seis meses de duração que é de inicio novo, não o resultado de esforço decorrente e que não é substancialmente aliviada pelo repouso, e uma redução substancial nos níveis anteriores de actividade. Em adição, o diagnóstico envolve a determinação da presença de quatro ou mais dos seguintes sintomas - deficiência de memória subjectiva, nódulos linfáticos dolorosos, dor muscular, dor articular, dor de cabeça, sono não reparador e mal-estar após esforço (> 2 4 horas). Reid et al., 2000, British Medicai Journal 320: 292-296. Os critérios de diagnóstico de Oxford incluem fadiga debilitante, grave, com pelo menos seis meses de duração que afecta o funcionamento, tanto físico como mental, e estando a fadiga presente durante mais de 50% do tempo. Em adição, o diagnóstico envolve a determinação da presença de outros sintomas, particularmente mialgia e distúrbios do sono e do humor. Reid et al., 2000, British Medicai Journal 320: 292-296.

Devido à sua sintomatologia comum, pensa-se que a SFM e a SFC estão relacionadas. Contudo, manifestam diferentes sintomas principais. Enquanto a dor é o principal sintoma reportado por pacientes com SFM, a fadiga é o principal sintoma reportado por pacientes com SFC. Dado o seu relacionamento, estas duas indicações foram tratadas com as mesmas medicações. Algumas das medicações comuns presentemente empregues para tratar SFC e/ou SFM incluem, mas não se lhes limitam, analgésicos, hipnóticos, imunossupressores, várias outras medicações prescritas, e um conjunto de medicações sem prescrição. Embora um amplo conjunto de medicações sejam utilizadas em pacientes de SFM e de SFC, nenhum agente farmacológico individual ou combinação de agentes é eficaz no tratamento de nenhuma destas desordens. Assim, devido à falta de regimes de tratamento eficazes para SFM e/ou SFC, existe uma necessidade de desenvolvimento de tratamentos eficazes. 3 ΕΡ 1 463 528/ΡΤ A dor está associada a uma variedade de diferentes enfermidades ou lesões subjacentes. A dor pode ser aguda ou crónica. A dor crónica ou intratável é frequentemente suportada durante muitos anos ou décadas. Os pacientes que sofrem de dor crónica frequentemente desenvolvem problemas emocionais que podem conduzir a depressão e, no pior dos cenários, a tentativas de suicídio. A dor de longa duração ocorre com frequência particularmente nas articulações, nos músculos, no tecido conjuntivo e nas costas. Só os Estados Unidos, a dor crónica causa uma perda de mais de 250 milhões de dias de trabalho por ano. Considera-se que um paciente tem dor crónica quando as suas queixas duram mais de seis meses. Com o decorrer do tempo, a dor crónica pode formar uma síndrome clínica independente. A maioria dos agentes analgésicos presentemente em uso não são sempre eficazes, podem produzir efeitos secundários sérios e podem provocar dependência. Portanto, existe uma procura de agentes analgésicos mais activos com efeitos secundários e toxicidade diminuídos, e que não provoquem dependência. O analgésico ideal reduziria a percepção da dor, produziria analgesia relativamente a uma ampla gama de tipos de dor, actuaria satisfatoriamente quer dado oralmente ou parentericamente, produziria efeitos secundários mínimos ou nulos, e estaria livre da tendência para produzir tolerância e dependência de fármacos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Num aspecto, a invenção proporciona um medicamento para o tratamento de síndrome de fibromialgia (SFM) e/ou dos sintomas a ela associados num indivíduo animal, incluindo um ser humano. A invenção envolve genericamente a utilização de uma quantidade eficaz de um composto inibidor duplo da recaptação da serotonina e da norepinefrina ("SNRI", do inglês "Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitor") de um tipo específico como definido nas reivindicações, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para tratamento de um indivíduo animal que sofre de SFM. Os compostos SNRI que são úteis para tratar SFM e/ou sintomas a ela associados são caracterizados por uma estrutura não tricíclica e inibem a recaptação de norepinefrina em maior extensão do que inibem a recaptação de serotonina (referidos aqui adiante como 4 ΕΡ 1 463 528/ΡΤ "compostos SNRI NE>5-HT"). 0 composto SNRI NE>5-HT inibe a recaptação da norepinefrina num grau maior do que inibe a recaptação da serotonina (aqui referido adiante como um "composto SNRI ΝΕ>5-ΗΤ"). Um exemplo particular de um destes compostos SNRI NE>5-HT é o milnaciprano, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em outra concretização, o composto SNRI NE>5-HT não é administrado em conjunto com fenilalanina, tirosina e/ou triptofano.

Noutro aspecto, a invenção proporciona a utilização de uma quantidade eficaz de um composto SNRI NE>5-HT, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido nas reivindicações, na preparação de um medicamento para tratamento da dor num indivíduo animal, incluindo um ser humano. Um exemplo particular de um composto SNRI NE>5-HT é o milnaciprano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em outra concretização, o composto SNRI NE5>HT não é administrado em conjunto com fenilalanina, tirosina e/ou triptofano.

Em ainda outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de uma quantidade eficaz de um composto SNRI NE>5-HT, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido nas reivindicações, na preparação de um medicamento para tratamento de SFC e/ou de sintomas a ela associados. Um exemplo particular de um composto SNRI NE>5-HT é o milnaciprano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em outra concretização, o composto SNRI NE>5-HT não é administrado em conjunto com fenilalanina, tirosina e/ou triptofano.

Em ainda outro aspecto, a invenção proporciona um SNRI NE>5-HT como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, de fórmula (I) :

ou formas estereoisoméricas, misturas de formas estereoisoméricas, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que, 5

ΕΡ 1 463 528/PT R é, independentemente, hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro ou amino; n é 1 ou 2;

Ri e R2 são, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo, arilo, arilo substituído, alcarilo, alcarilo substituído; ou

Ri e R2 podem formar um heterociclo com o átomo de azoto adjacente; R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo; ou R3 e R4 podem formar um heterociclo com o átomo de azoto adjacente, para a utilização estabelecida nas reivindicações.

Proporcionamos uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um transportador farmaceuticamente aceitável e (b) uma quantidade eficaz anti-síndrome da fadiga crónica (SFC), uma quantidade anti-síndrome da fadiga crónica (SFC) associada a depressão, uma quantidade dual anti-síndrome da fadiga crónica (SFC) e anti-síndrome de fibromialgia (SFM), uma quantidade anti-síndrome de fibromialgia (SFM) associada a depressão, uma quantidade anti-dor, e/ou uma quantidade anti-dor associada a depressão, de milnaciprano.

Proporcionamos uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um transportador farmaceuticamente aceitável e (b) uma quantidade eficaz anti-síndrome da fadiga crónica (SFC), uma quantidade anti-síndrome da fadiga crónica (SFC) associada a depressão, uma quantidade dual anti-síndrome da fadiga crónica (SFC) e anti-síndrome de fibromialgia (SFM), uma quantidade anti-síndrome de fibromialgia (SFM) associada a depressão, uma quantidade anti-dor e/ou uma quantidade anti-dor associada a depressão, de milnaciprano (cerca de 25 mg/dia a cerca de 250 mg/dia). DESCRIÇÃO DETALHADA DAS CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS Abreviaturas SFC síndrome da fadiga crónica SFM síndrome de fibromialgia 6

ΕΡ 1 463 528/PT 5-ΗΤ serotonina NARI inibidores específicos da recaptação de norepinefrina NE norepinefrina NMDA D-aspartato de N-metilo ΑΙΝΕ Fármacos anti-inflamatórios não esteróides SSRI inibidores selectivos da recaptação da serotonina TCA Antidepressivos tricíclicos SNRI inibidores duplos da recaptação da serotonina e da norepinefrina

Definições 0 termo "composto inibidor duplo da recaptação da serotonina e da norepinefrina" ou SNRI (do inglês, “Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitor") refere-se à bem reconhecida classe de compostos antidepressivos que inibem selectivamente a recaptação tanto da serotonina como da norepinefrina. Os compostos SNRI comuns incluem, mas não se lhes limitam, venlafaxina, duloxetina e milnaciprano. 0 termo "SNRI NE>5-HT" refere-se a uma subclasse particular de compostos SNRI que são úteis nas utilizações da presente invenção, como será aqui descrito com mais detalhes.

Tratamento de SFM, SFC e/ou da Dor A presente invenção proporciona utilizações e medicamentos para tratamento de SFM, SFC e da dor. Uma subclasse particular de compostos SNRI é útil para a prática da presente invenção. Os compostos nesta subclasse de SNRI, referida como "compostos SNRI NE>5-HT", inibem a recaptação da norepinefrina mais do que a recaptação da serotonina. Além disso, os compostos NE>5-HT da invenção excluem compostos que pertencem à classe distinta de compostos antidepressivos vulgarmente referidos na especialidade como antidepressivos tricíclicos ou TCA. Os compostos úteis para a prática da presente invenção inibem a recaptação da norepinefrina mais do que a recaptação da serotonina, e são referidos como "compostos SNRI NE>5-HT". 7

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Os antidepressivos tricíclicos (TCA) são uma classe bem reconhecida de compostos antidepressivos que são caracterizados por uma estrutura de anel triciclico dibenz[b,e]azepina (estrutura I), dibenz[b,e]oxepina (estrutura II), dibenz[a,d]ciclo-heptano (estrutura III) ou dibenz[a,d]ciclo-hepteno (estrutura IV). Estes vários anéis estão representados adiante:

CD (II) (III)

(IV)

Os TCA são tipicamente substituídos na posição 1 do anel triciclico com alquilaminas ou alquilidenaminas, e podem incluir substituintes adicionais (tipicamente nos grupos benzo). Muitos TCA comuns, incluindo imipramina, desipramina, clomipramina, trimipramina, amitriptilina, nortriptilina, doxepina, ciclobenzaprina e protriptlina, são caracterizados pela fórmula geral (V), adiante:

cv> em que: X é 0 ou C; Y é N ou C; 8 ΕΡ 1 463 528/ΡΤ R1 é Η ou Cl; R2 é seleccionado do grupo que consiste em - (CH2) 3N (CH3) 2, -(CH2)3NHCH3, -CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2, =CH (CH2) N (CH3) 2, =CH (CH2) 2NHCH3 e -(CH2)3NHCH3 e a linha ponteada representa uma ligação simples ou uma ligação dupla.

Os compostos SNRI NE>5-HT da invenção excluem compostos classificados como antidepressivos triciclicos, e deste modo excluem compostos caracterizados pelos núcleos triciclicos fundidos acima representados das estruturas (I), (II), (III), e (IV).

Os compostos SNRI NE>5-HT úteis nas utilizações da invenção são compostos que inibem a recaptação da norepinefrina numa maior extensão que a recaptação da serotonina.

Alguns compostos SNRI NE 5-HT possuem uma razão entre a inibição da recaptação da norepinefrina e a da recaptação da serotonina ("NE:5-HT") na gama de cerca de 1-100:1. Na presente invenção, contudo, os compostos sãos compostos SNRI NE>5-HT, i.e., compostos que inibem a recaptação da norepinefrina numa maior extensão que a recaptação da serotonina. Os compostos SNRI NE>5-HT geralmente possuem uma NE:5-HT na gama de cerca de 1,1-100:1. Ou seja, estes compostos SNRI NE>5-HT são pelo menos cerca de 1,1 a cerca de 100 vezes mais eficazes a inibir a recaptação da norepinefrina do que a recaptação da serotonina. Os compostos SNRI NE>5-HT possuindo uma razão NE:5-HT na gama de cerca de 2:1 a cerca de 10:1 podem ser particularmente eficazes. São conhecidas na especialidade várias técnicas para determinar a NE:5-HT de um SNRI particular. Numa concretização, a razão pode ser calculada a partir de dados de IC50 para a inibição da recaptação de NE e de 5-HT. Por exemplo, foi relatado que para o milnaciprano a IC50 de recaptação da norepinefrina é 100 nM, enquanto a IC5o da inibição de recaptação da serotonina é 200 nM. Veja-se Moret et al., 1985, Neuropharmacology 24(12) :1211-1219; Palmier et al., 1989, Eur J Clin Pharmacol 37:235-238. Portanto, a razão 9 ΕΡ 1 463 528/ΡΤ de inibição de recaptação NE:5-HT para o milnaciprano com base nestes dados é 2:1. É evidente que podem ser utilizados outros valores de IC tais como IC25, IC75, etc., desde que seja comparado o mesmo valor de IC para ambas, a norepinefrina e a serotonina. As concentrações necessárias para atinqir o grau desejado de inibição (i.e., valor de IC) podem ser calculadas utilizando técnicas conhecidas quer in vivo quer in vitro. Veja-se Sanchez et ai., 1999, Cellular and Molecular

Neurobiology 19(4):467-489; Turcotte et ai., 2001, Neuropsychopharmacology 24(5):511-521; Moret et ai., 1985, Neuropharmacology 24(12):1211-1219; Moret et ai., 1997, J. Neurochem. 69(2):815-822; Bei et ai., 1999,

Neuropsychopharmacology 21 (6): 745-754; e Palmier et ai., 1989, Eur J Clin Pharmacol 37:235-238. A NE:5-HT de um SNRI particular também pode ser calculada utilizando as constantes de equilíbrio de dissociação (KD) para transportadores de norepinefrina e de serotonina como descrito em Tatsumi et ai., 1997, European Journal of Pharmacology 340:249-258. Por exemplo, um composto SNRI NE>5-HT com uma KD de 2 nM para o transportador de norepinefrina e uma KD de 8 mM para o transportador de serotonina possui uma NE:5-HT de 4:1.

Ainda outra maneira para a determinação da NE:5-HT de um SNRI particular envolve a medição da afinidade (Kj.) do SNRI para com os transportadores de norepinefrina e de serotonina como descrito em Owens et al., 1997, JPET 283:1305-1322. Por exemplo, um composto SNRI NE>5-HT com uma Ki de 1 nM para o transportador de norepinef rina e uma Kj. de 20 nM para o transportador de serotonina possui uma NE:5-HT de 20:1.

Um exemplo específico de um composto SNRI NE>5-HT que pode ser utilizado para a prática da presente invenção é o milnaciprano. Compostos SNRI NE>5-HT adicionais que podem ser utilizados para a prática da presente invenção incluem, a título de exemplo e não como limitação, quaisquer dos derivados aminociclopropano divulgados nas referências seguintes que inibam a recaptação da norepinefrina numa maior extensão que a recaptação da serotonina como estabelecido nas reivindicações (i.e. que possuem uma razão NE:5-HT que está na gama de 2:1 a 10:1): W095/22531, Patente U.S. 5,621,142; 10 ΕΡ 1 463 528/ΡΤ

Shuto et al., 1995, J. Med. Chem. 38:2964-2968; Shuto et al., 1996, J. Med. Chem. 39:4844-4852; Shuto et al., 1998, J. Med. Chem. 41:350 7-3514; Shuto et al., 2001, Jpn. J. Pharmacol. 85:207-213; Noguchi, et al., 1999, Synapse 31:87-96; e Patente U.S. 4,478,836.

Numa concretização específica da invenção, o composto NE>5-HT é o milnaciprano. A estrutura química do milnaciprano, cis-(±)-2-(aminometil)-N,N-dietil-1-fenilciclopropanocarboxamida, é a seguinte:

O milnaciprano é também conhecido na especialidade como F2207, TN-912, dalciprano, midalciprano e midaliprano. A NE:5-HT do milnaciprano é 2:1. Veja-se Moret et al., 1985, Neuropharmacology 24 (12);1211-1219; Palmier et al., 1989, Eur J Clin Pharmacol 37:235-238. O milnaciprano e os métodos para a sua síntese estão descritos na Patente U.S. 4,478,836. Informação adicional relativa ao milnaciprano pode ser encontrada no Merck Index, 12th Edition, na entrada 6281. Bastante significativamente, o milnaciprano tem sido utilizado como antidepressivo em aproximadamente 400 000 pacientes, e sabe-se que não é tóxico em seres humanos. Em ensaios clínicos em dosagens de 100 mg/dia ou 200 mg/dia, o milnaciprano foi bem tolerado e usualmente não produzia mais efeitos adversos que o placebo Spencer e Wilde, 1998, Drugs 56(3):405-427).

Os peritos na especialidade reconhecerão que compostos SNRI NE>5—HT tais como o milnaciprano podem exibir os fenómenos de tautomerismo, isomerismo conformacional, isomerismo geométrico e/ou isomerismo óptico. Deverá entender-se que a invenção abrange quaisquer formas tautoméricas, isoméricas conformacionais, isoméricas ópticas e/ou isoméricas geométricas dos compostos SNRI NE>5-HT possuindo uma ou mais das utilidades aqui descritas, assim como misturas destas várias diferentes formas. Por exemplo, como é evidente do diagrama estrutural anterior, o milnaciprano é optimamente activo. Foi reportado na literatura que o enantiómero dextrogiro do milnaciprano é cerca de duas 11

ΕΡ 1 463 528/PT vezes mais activo na inibição da recaptação da norepinefrina e da serotonina do que a mistura racémica, e que o enantiómero levogiro é muito menos potente (veja-se, e.g., Spencer e Wilde, 1998, supra; Viazzo et al., 1996, Tetrahedron Lett. 3 7 (26 ): 4519-452 2 ; Daprez et al. , 1998, Eur. J. Drug Metab.

Pharmacokinet. 23(2):166-171). Deste modo, o milnaciprano pode ser administrado na forma entantiomericamente pura {e.g., o enantiómero dextrogiro puro) ou na forma de uma mistura de enantiómeros dextrogiros e levogiros, tal como uma mistura racémica. A menos que especificamente indicado em contrário, o termo "milnaciprano" como aqui utilizado refere-se a ambas as formas enantiomericamente puras de milnaciprano assim como a misturas de enantiómeros de milnaciprano. Métodos para a separação e isolamento dos enantiómeros dextrogiros e levogiros do milnaciprano e outros compostos SNRI NE>5-HT são bem conhecidos (veja-se, e.g., Grard et al., 2000, Electrophoresis 2000 21:3028-3034).

Notar-se-á também que em muitas circunstâncias os compostos SNRI NE>5-RT podem metabolizar para produzir compostos SNRI NE>5-HT activos.

Foi reportado que o milnaciprano e os seus derivados possuem propriedades antagonistas no receptor de NMDA. Veja-se Shuto et al., 1995, J. Med. Chem. 38:2964-2968; Shuto et al., 1996, J. Med. Chem. 39:4844-4852; Shuto et al, 1998, J. Med. Chem. 41:350 7-3514; e Shuto et al., 2001, Jpn. J Pharmacol. 85:207-213. Em consequência, uma concretização da invenção particularmente útil inclui compostos SNRI NE>5-HT que também possuem propriedades antagonistas de NMDA. Os compostos SNRI NE>5-HT com propriedades antagonistas de receptor de NMDA podem ter valores de IC5o de cerca de 1 nM - 100 μΜ. Por exemplo, foi reportado que o milnaciprano possui um valor de IC5o de cerca de 6,3 μΜ. As propriedades antagonistas de receptor de NMDA do milnaciprano e dos seus derivados estão descritas em Shuto et al., 1995, J. Med. Chem., 38:2964-2968; Shuto et al., 1996, J. Med. Chem, 39;4844-4852; Shuto et al., 1998, J. Med. Chem. 41:3507-3514; e Shuto et al., 2001, Jpn. J Pharmacol. 85:207-213. Métodos para determinação do antagonismo e da afinidade para antagonismo estão divulgados em Shuto et al., 1995, J. Med. Chem. 38; 2964-2968; Shuto et al., 1996, J. Med. Chem, 39:4844-4852; Shuto et al., 1998, J. 12 ΕΡ 1 463 528/ΡΤ

Med. Chem. 41:350 7-3519; Noguchi et al., 1999, Synapse 31:87-96; e Shuto et al., 2001, Jpn. <J. Phamacol. 85:207-213. Os derivados aminociclopropano divulgados em W095/22521; Patente U.S. 5,621, 142; Shuto et ai., 1995, J. Med. Chem. 38:2964-2968; Shuto et ai., 1996, J. Med. Chem. 39:9844-4852; Shuto et ai., 1998, <J. Med. Chem. 41-3507-3514; Noguchi et ai., 1999,

Synapse 31:87-96; e Shuto et ai., 2001, Jpn. J, Pharmacol. 55:201-213, que inibem a recaptação de NE mais do que a recaptação de 5-HT e possuem propriedades antagonistas de NMDA podem ser utilizados para a prática da presente invenção.

Foi recentemente reportado que os compostos que inibem a recaptação de ambas, NE e 5-HT, tais como venlafaxina, duloxetina, milnaciprano, e certos TCA, são eficazes para o tratamento da dor, da SFC e da PMS, entre outras doenças, quando administrados em combinação com precursores de neurotransmissores tais como fenilalanina, tirosina e/ou triptofano. Veja-se WO 01/26623. Por exemplo, de acordo com um estudo reportado em WO 01/26623, a um paciente que sentia, inter alia fadiga e fibromialgia, foram administrados muitos tipos de fármacos, incluindo muitos tipos de anti-inflamatórios não esteróides, antidepressivos tanto triciclicos como inibidores da recaptação da serotonina e inibidores da recaptação da noradrenalina, e até esteróides, sem efeito. Quando dada uma combinação de lofepramina (70 mg bd) e L-fenilalanina (500 mg bd) , o paciente sentiu uma considerável melhoria na fadiga e na fibromialgia, que persistiu durante mais de seis meses. Assim, um composto que inibe a recaptação tanto de NE como de 5-HT foi eficaz apenas quando administrado em combinação, com um precursor de neurotransmissores.

De modo bastante surpreendente, os presentes inventores verificaram que a subclasse SNRI NE>5-HT de compostos SNRI são eficazes no tratamento de SFC, SFM e dor quando administrados sozinhos, como será discutido com mais detalhes adiante). Assim, o composto SNRI NE>5-HT é administrado sozinho.

Os compostos SNRI NE>5-HT podem ser administrados terapeuticamente para se conseguir um beneficio terapêutico ou profilacticamente para se conseguir um benefício profiláctico. Benefício terapêutico significa a erradicação ou melhoria da 13

ΕΡ 1 463 528/PT desordem subjacente que se está a tratar, e.g., erradicação ou melhoria da desordem SFM, SFC ou dor subjacente, e/ou erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados à desordem subjacente de modo que o paciente reporta uma melhoria no que sente ou da condição, não obstante que o paciente possa ainda sofrer da desordem subjacente. Por exemplo, a administração de milnaciprano a um paciente que sofre de SFM proporciona um benefício terapêutico não apenas quando a indicação SFM subjacente é erradicada ou melhorada, mas também quando o paciente reporta fadiga decrescida, melhorias nos padrões do sono e/ou uma diminuição da gravidade ou duração da dor.

Embora a depressão seja frequentemente comorbida em pacientes que sofrem de SFM e SFC, e possa portanto ser caracterizada como um sintoma associado a estas desordens, é bem reconhecido na especialidade que os compostos SNRI NE>5-HT como o milnaciprano são úteis no tratamento de depressão. Deste modo, embora os regimes de tratamento da invenção com sucesso contemplem proporcionar uma melhoria em pelo menos um sintoma associado a SFM ou a SFC, os regimes de tratamento que provocam uma melhoria apenas na depressão são considerados ineficazes para os fins da presente invenção. Embora possam ser reportadas melhorias nos sintomas psicológicos associados, como a depressão, para os fins da presente invenção, tem que ser reportada uma melhoria na desordem subjacente e/ou em pelo menos um dos sintomas fisiológicos associados à desordem. Assim, a presente invenção não contempla o tratamento de depressão apenas.

Para a administração terapêutica, o composto SNRI NE>5-HT tipicamente será administrado a um paciente já diagnosticado com a indicação particular a tratar.

Para a administração profiláctica, o composto SNRI NE>5-HT pode ser administrado a um paciente em risco de desenvolvimento de SFM, SFC ou dor ou a um paciente que reporta um ou mais dos sintomas fisiológicos de SFM ou SFC, ainda que possa ainda não ter sido feito um diagnóstico de SFM ou de SFC. Alternativamente, a administração profiláctica pode ser aplicada para evitar o inicio dos sintomas fisiológicos da desordem subjacente, particularmente se o sintoma se manifesta 14 ΕΡ 1 463 528/ΡΤ ciclicamente. Nesta última concretização, a terapia é profiláctica em relação aos sintomas fisiológicos associados e não à indicação subjacente. Por exemplo, o composto SNRI NE>5-HT pode ser profilacticamente administrado antes de dormir para evitar as perturbações do sono associadas a SFM ou SFC. Alternativamente, o composto SNRI NE>5-HT pode ser administrado antes da recorrência da dor, ou antes do inicio da fadiga. São proporcionadas adiante concretizações especificas da presente invenção: [1] Uma concretização da presente invenção proporciona a utilização de uma quantidade eficaz de milnaciprano, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como o único ingrediente activo, na preparação de um medicamento para tratamento de sindromes de fibromialgia (SFM) e/ou sintomas fisiológicos a elas associados, num indivíduo animal.

[2] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização de acordo com a concretização [1], em que é tratada SFM.

[3] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização de acordo com a concretização [1], em que são tratados sintomas associados a SFM.

[4] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização de acordo com a concretização [1], em que o indivíduo animal é um ser humano.

[5] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização de acordo com a concretização [1]; em que a quantidade administrada é de cerca de 25 mg a cerca de 400 mg por dia.

[6] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização de acordo com a concretização [1], em que o milnaciprano é formulado numa formulação posológica de libertação sustentada.

[7] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização de uma quantidade eficaz de milnaciprano, ou de um seu sal f armaceuticamente aceitável, como o único 15

ΕΡ 1 463 528/PT ingrediente activo, na preparação de um medicamento para tratamento da dor num indivíduo animal.

[8] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização de acordo com a concretização [7], em que o indivíduo animal é um ser humano.

[9] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização de acordo com a concretização [7], em que a quantidade administrada é de cerca de 25 mg a cerca de 400 mg por dia.

[10] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização de acordo com a concretização [7], em que o composto é formulado numa formulação posológica de libertação sustentada.

[11] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização de uma quantidade eficaz de milnaciprano, ou de um seu sal f armaceut icamente aceitável, como o único ingrediente activo, na preparação de medicamento para tratamento de síndrome da fadiga crónica (SFC) e/ou de sintomas fisiológicos a ela associados num indivíduo animal.

[12] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização de acordo com a concretização [11], em que o indivíduo animal é um ser humano.

[13] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização de acordo com a concretização [11], em que a quantidade administrada é de cerca de 25 mg a cerca de 400 mg por dia.

[14] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização de acordo com a concretização [11], em que o composto é formulado numa formulação posológica de libertação sustentada. São proporcionadas adiante concretizações específicas adicionais da presente invenção.

[15] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização de uma quantidade eficaz de um inibidor selectivo da recaptação de norepinefrina (NE) > serotonina (5-HT) (NSRI), como definido nas reivindicações, na preparação de um 16

ΕΡ 1 463 528/PT medicamento para tratamento da síndrome da fadiga crónica (SFC) num mamífero.

[15a] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização da concretização [15] em que o mamífero é um ser humano.

[16] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização da concretização [15] em que o composto é um composto de fórmula (I) :

ou uma forma estereoisomérica, uma mistura de formas estereoisoméricas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que, R é, independentemente, hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro ou amino, n é 1 ou 2;

Ri e R2 podem formar um heterociclo com o átomo de azoto adjacente; R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo; ou R3 e R4 podem formar um heterociclo com o átomo de azoto adjacente.

[17] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização da concretização [16] em que R é hidrogénio.

[18] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização da concretização [16] em que n é 1. 17 ΕΡ 1 463 528/ΡΤ [19] Outra a utilização da [20] Outra a utilização da [21] Outra a utilização da [22] Outra a utilização da [23] Outra a utilização da concretização da presente invenção proporciona concretização [16] em que Ri é alquilo. concretização da presente invenção proporciona concretização [16] em que Ri é etilo. concretização da presente invenção proporciona concretização [16] em que R2 é alquilo. concretização da presente invenção proporciona concretização [16] em que R2 é etilo. concretização da presente invenção proporciona concretização [16] em que R3 é hidrogénio.

[24] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização da concretização [16] em que R4 é hidrogénio.

[25] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização da concretização [16] em que o composto é (milnaciprano) um composto com a fórmula:

ou uma forma estereoisomérica, uma mistura de formas estereoisoméricas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[26] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização da concretização [25] em que o composto com a fórmula ai indicada (milnaciprano) é administrado até cerca de 400 mg/dia.

[27] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização da concretização [25] em que o composto com a fórmula ai indicada (milnaciprano) é administrado em cerca de 25 mg/dia a cerca de 250 mg/dia.

[28] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização da concretização [25] em que o composto com a fórmula aí indicada (milnaciprano) é administrado uma ou mais (e.g., 1, 2, 3, 4 ou 5) vezes por dia. 18 ΕΡ 1 463 528/ΡΤ [29] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização da concretização, em que a sindrome da fadiga crónica (SFC) é acompanhada pelos sintomas fisiológicos seleccionados entre fraqueza, dores musculares e dores, sono excessivo, mal-estar, febre, dor de garganta, nódulos linfáticos dolorosos, deficiência de memória e/ou concentração mental, insónia, desordens do sono, sensibilidade localizada à dor, dor difusa e fadiga, e suas combinações.

[30] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização em que a sindrome de fibromialgia (SFM) é acompanhada pelos sintomas fisiológicos seleccionados entre uma percepção mais intensa generalizada de estímulos sensoriais, anomalias na percepção da dor na forma de alodinia (dor a estímulos inócuos), anomalias na percepção da dor na forma de hiperalgesia (sensibilidade aumentada a estímulos dolorosos), e suas combinações.

[31] Outra concretização da presente invenção proporciona a utilização em que a dor compreende dor crónica seleccionada entre o grupo de dor lombar, dor torácica atípica, dor de cabeça, dor pélvica, dor miofascial do rosto, dor abdominal e dor no pescoço ou é dor crónica causada por uma doença ou condição seleccionadas entre o grupo de artrite, sindrome da disfunção da articulação temporomandibular, lesão traumática da coluna vertebral, esclerose múltipla, sindrome do intestino irritável, sindrome da fadiga crónica, sindrome pré-menstrual, sensibilidade química múltipla, hiperventilação, lesão fechada da cabeça, fibromialgia, artrite reumatóide, diabetes, cancro, VIH e cistite intersticial.

Formulação e Vias de Administração

Os compostos SNRI NE>5-HT úteis na presente invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser entregues a um paciente utilizando uma ampla variedade de vias ou modos de administração. As vias de administração adequadas incluem, mas não se lhes limitam, administração por inalação, transdérmica, oral, rectal, transmucosa, intestinal e parentérica, incluindo injecções intramuscular, subcutânea e intravenosa. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa os sais que retêm a eficácia e as propriedades biológicas dos compostos utilizados na presente invenção, e que não são 19 ΕΡ 1 463 528/ΡΤ biologicamente, ou de outro modo, indesejáveis. Esses sais podem ser preparados a partir de bases inorgânicas e orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não se lhes limitam, os sais de sódio, potássio, litio, amónio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não se lhes limitam, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural e aminas cíclicas, incluindo isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina e N-etilpiperidina. Deve também entender-se que outros derivados de ácido carboxílico podem ser úteis na prática da presente invenção, por exemplo amidas de ácido carboxílico, incluindo carboxamidas, (alquil inferior)carboxamidas, di(alquil inferior)carboxamidas, e similares.

Os compostos SNRI NE>5-HT activos (ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis) podem ser administrados per se ou na forma de uma composição farmacêutica em que o(s) composto(s) activo(s) está(ão) misturados ou em mistura com um ou mais transportadores, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas para utilização de acordo com a presente invenção podem ser formuladas da maneira convencional utilizando um ou mais transportadores fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos activos em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. A formulação correcta depende da via de administração escolhida.

Para injecção, os compostos SNRI NE>5-HT podem ser formulados em soluções aquosas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis tais como solução de Hanks, solução de Ringer ou tampão salino fisiológico. Para administração transmucosa, são utilizados na formulação penetrantes apropriados à barreira a permear. Estes penetrantes são genericamente conhecidos na especialidade. 20

ΕΡ 1 463 528/PT

Para administração oral, os compostos podem ser formulados prontamente por combinação do(s) composto(s) activo(s) com transportadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na especialidade. Estes transportadores permitem que os compostos da invenção sejam formulados na forma de comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e similares, para ingestão oral por um paciente a tratar. As preparações farmacêuticas para utilização oral podem ser obtidas como um excipiente sólido, opcionalmente por moagem da mistura resultante, e processamento da mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de grageias. Os excipientes adequados são, em particular, enchimentos tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma adragante, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, podem ser adicionados agentes desintegrantes, tais como a polivinilpirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um seu sal tal como alginato de sódio.

Os núcleos de drageias podem ser providos de revestimentos adequados. Para este fim, podem ser utilizadas soluções concentradas de açúcar, que podem opcionalmente conter goma-arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de lacas, e solventes orgânicos ou misturas de solventes adequados. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drageias para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses dos compostos activos.

Para administração oral, os compostos podem ser formulados na forma de uma preparação de libertação sustentada. Numerosas técnicas para formulação de preparações de libertação sustentada estão descritas nas seguintes referências - Patentes U.S. 4,891,223; 6,004,582; 5,397,574; 5,419,917; 5,458,005; 5,458,887; 5,458,888; 5,472,708; 6,106,862; 6,103,263; 6,099,862; 6,099,859; 6,096,340; 6,077,541; 5,916,595; 5,837,379; 5,834,023; 5,885,616; 21 ΕΡ 1 463 528/ΡΤ 5,456,921; 5,399,358; 5,912,013; 4,839,177; libertação WO 98/08495 5,603,956; 5,512,297; 5,399,362; 5,399,359; 5,725,883; 5,773,025; 6,110,498; 5,952,004; 5,897,876; 5,824,638; 5,464,633; 5,422,123; e e WO 98/47491. Especificamente, formulações de sustentada de milnaciprano estão descritas em

As preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas oralmente incluem cápsulas duras ("push-fit") feitas de gelatina, assim como cápsulas seladas, moles, feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter os ingredientes activos em mistura com um enchimento tal como lactose, aglutinantes tais como amidos e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas moles, os compostos activos podem estar dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos gordos, parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos. Em adição, podem ser adicionados estabilizantes. Todas as formulações para administração oral deverão ser em dosagens adequadas para essa administração.

Para administração bucal, as composições podem tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formulados da maneira convencional.

Para administração por inalação, o(s) composto(s) activo(s) podem ser convenientemente entregues na forma de uma apresentação de pulverizador de aerossol de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com a utilização de um propulsor adequado, e.g., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para entregar uma quantidade medida. As cápsulas e cartuchos de e.g. gelatina, para utilização num inalador ou insuflador, podem ser formulados contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.

Os compostos podem ser formulados para administração parentérica por injecção, e.g., por injecção de bolus ou 22 ΕΡ 1 463 528/ΡΤ infusão contínua. As formulações para injecção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, e.g., em ampolas ou em recipientes multidose, com um conservante adicionado. As composições podem tomar as formas de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes.

As formulações farmacêuticas para administração parentérica incluem soluções aquosas dos compostos activos em forma solúvel em água. Adicionalmente, podem ser preparadas suspensões dos compostos activos na forma de suspensões oleosas para injecção apropriadas. Os solventes ou veículos lipófilos adequados incluem óleos gordos tais como óleo de sésamo ou ésteres de ácidos gordos sintéticos, tais como oleato de etilo ou triglicéridos ou lipossomas. As suspensões aquosas para injecção podem conter substâncias que incrementam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão pode também conter estabilizantes ou agentes adequados que aumentem a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.

Alternativamente, o(s) composto(s) activo(s) pode(m) estar na forma de pós para reconstituição com um veículo adequado, e.g., água estéril isenta de pirogénios, antes da utilização.

Os compostos podem também ser formulados em composições rectais tais como supositórios ou enemas de retenção, e.g., contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.

Em adição às formulações previamente descritas, os compostos podem também ser formulados na forma de preparações de depósito. Estas formulações de actuação longa podem ser administradas por implantação ou entrega transcutânea (por exemplo subcutânea ou intramuscular) , injecção intramuscular ou um emplastro transdérmico. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrófobos adequados (por exemplo na forma de uma emulsão num óleo aceitável) ou resinas de permuta iónica, ou na forma de 23 ΕΡ 1 463 528/ΡΤ derivados pouco solúveis, por exemplo, na forma de um sal pouco solúvel.

As composições farmacêuticas também podem compreender transportadores ou excipientes sólidos ou em fase de gel adequados. Os exemplos destes transportadores ou excipientes incluem, mas não se lhes limitam, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, e polímeros tais como polietilenoglicóis.

Dosagens Eficazes

As composições farmacêuticas adequadas para utilização na presente invenção incluem composições em que o ingrediente activo está contido numa quantidade terapeuticamente ou profilacticamente eficaz, i.e., numa quantidade eficaz para se conseguir um benefício terapêutico ou profiláctico, como previamente discutido. É evidente que a real quantidade eficaz para uma aplicação particular dependerá, inter alia, da condição a tratar e da via de administração. A determinação de uma quantidade eficaz faz parte das capacidades dos peritos na especialidade, especialmente à luz da presente divulgação.

As quantidades terapeuticamente eficazes para utilização em seres humanos pode ser determinada a partir de modelos animais. Por exemplo, uma dose para seres humanos pode ser formulada para se conseguir uma concentração em circulação que se tenha verificado ser eficaz em animais. Os modelos animais úteis de dor são bem conhecidos na especialidade. Estão descritos modelos de dor neuropática em Zeltser et al., 2000, Pain 89 : 19-24; Bennett et al., 1988, Pain 33:87-107; Seltzer et al., 1990, Pain 43:205-218; Kim et al., 1992, Pain 50:355-363; e Decosterd et al., 2000, Pain 87:149-158. Um modelo animal de dor inflamatória que utiliza adjuvante completo de Freund, está descrito em Jasmin et al., 1998, Pain 75: 367-382. O modelo de hiperalgesia induzida por stress descrito em Quintero et al., 2000, Pharmacology, Biochemistiy and Behavior 67 :449-458 pode ser utilizado como modelo animal de SFM e SFC.

As quantidades eficazes para utilização em seres humanos podem ser também determinadas a partir de dados humanos para os compostos SNRI NE 5-HT utilizados para tratar a depressão. 24

ΕΡ 1 463 528/PT A quantidade administrada pode ser a mesma quantidade administrada para tratar depressão ou pode ser uma quantidade inferior à quantidade administrada para tratar depressão. Por exemplo, a quantidade de milnaciprano administrada para tratar depressão está na gama de cerca de 50 mg - 400 mg/dia. Assim, podem ser administrados 50 mg - 400 mg/dia ou uma dose inferior, para a prática da presente invenção.

As doses para administração oral ao paciente do composto SNRI HE>5-HT variam tipicamente de cerca de 1 pg - 1 g/dia. Por exemplo, para o tratamento de SFM, SFC ou dor com milnaciprano, a gama de dosagem é tipicamente de 25 mg -400 mg/dia, mais tipicamente de 100 mg - 250 mg/dia. A dosagem pode ser administrada uma vez por dia ou várias ou múltiplas vezes por dia. A quantidade do composto SNRI NE>5-HT administrado na prática dos métodos da presente invenção irá, evidentemente, depender do indivíduo a tratar, da gravidade da afecção, do modo de administração e da avaliação do médico prescritor. A dose utilizada para a prática da invenção pode produzir os efeitos terapêuticos ou profilácticos pretendidos, sem produzir efeitos secundários graves.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1: AVALIAÇÃO DAS PROPRIEDADES ANALGÉSICAS DO MILNACIPRANO NUM MODELO DE DOR EM RATO

Os ratos utilizados neste estudo são divididos em dois grupos. Um grupo de ratos recebe uma ligadura espinal como descrito em Kim et al., 1992, Pain 50 (3):355-63 e o outro grupo de ratos recebe uma cirurgia simulada. Cada grupo de ratos é adicionalmente dividido em 5 subgrupos. Cada subgrupo recebe injecção subcutânea do veículo ou de uma das 4 doses de teste de milnaciprano (5, 10, 25 e 50 mg/kg) . O veículo ou o milnaciprano são administrados num ponto de tempo predeterminado após as cirurgias. A alodinia e a hiperalgesia térmica são medidas respectivamente com filamentos de Von Frey e esquiva da cauda ou da pata com uma fonte de calor radiante. As medições de alodinia e de hiperalgesia térmica são realizadas nos seguintes pontos de tempo - antes da cirurgia, após a cirurgia mas antes da administração de veículo ou de milnaciprano, e após a cirurgia e após a administração de veículo ou de milnaciprano. As medições de alodinia e de hiperalgesia térmica proporcionarão informação sobre a 25 ΕΡ 1 463 528/ΡΤ capacidade do milnaciprano bloquear o desenvolvimento de alodinia mecânica e hiperalgesia térmica.

EXEMPLO 2: AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA DO MILNACIPRANO NUM MODELO ANIMAL DE SFM

Este estudo é realizado com ratos ou ratinhos que sofreram hiperalgesia induzida por stress como descrito em Quintero et al., 2000, Pharmacology, Biochemistry and Behavlor 67:449-458. O estudo consiste em 3 grupos: placebo, pré-tratamento subcutâneo com milnaciprano e tratamento com milnaciprano. Os grupos do milnaciprano são adicionalmente divididos em 4 subgrupos e a cada subgrupo é administrado 5, 10, 25 ou 50 mg/kg de milnaciprano.

No grupo de pré-tratamento subcutâneo com milnaciprano, o milnaciprano é administrado antes da indução da hiperalgesia induzida por stress. No grupo de tratamento com milnaciprano, o milnaciprano é administrado após a indução da hiperalgesia induzida por stress. A alodinia e a hiperalgesia térmica são medidas respectivamente com filamentos de Von Frey e esquiva da cauda ou da pata com uma fonte de calor radiante. As medições de alodinia e de hiperalgesia térmica são realizadas nos seguintes pontos de tempo - antes da indução de hiperalgesia induzida por stress e da administração do milnaciprano, antes da indução de hiperalgesia induzida por stress mas após a administração do milnaciprano, após a indução de hiperalgesia induzida por stress mas antes da administração do milnaciprano, após a indução de hiperalgesia induzida por stress e a administração do milnaciprano. As medições de alodinia e de hiperalgesia térmica proporcionam informação sobre ser o pré-tratamento ou o tratamento com milnaciprano serão eficazes no tratamento de hiperalgesia térmica e mecânica induzidas por stress.

EXEMPLO 3: AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA DO MILNACIPRANO EM PACIENTES DE SFM São estudados aproximadamente 40 indivíduos durante um total de 6 semanas, após desmame das suas anteriores medicações analgésicas ou antidepressivas.

Os critérios de inclusão para este estudo são os seguintes: 26 ΕΡ 1 463 528/ΡΤ 1. Os pacientes cumprem os critérios de 1990 American College of Rheumatology para a síndrome de fibromialgia. 2. São do sexo masculino ou feminino com idades entre 18 e 70 anos. As do sexo feminino estão em estado pós-menopausa (sem menstruação durante pelo menos 1 ano) ou pós-ooforectomia (bilateral) ou têm teste de gravidez negativo e estão a utilizar um método de contracepção aceite. 3. Os pacientes têm um registo na escala de intensidade da dor de Gracely (actualização semanal) de pelo menos 10 ou mais numa escala de 20 pontos na linha de base. 4. Os pacientes podem utilizar doses sem prescrição de ΑΙΝΕ, aspirina e acetaminofeno numa base SOS (Pro Re Nata) para dor aguda não relacionada com a sua fibromialgia subjacente.

Os pacientes são divididos em 2 grupos. Ao primeiro grupo são administrados 100 mg de milnaciprano numa única dose de manhã, enquanto ao segundo grupo são administrados 50 mg duas vezes por dia (i.e., ao acordar e antes de dormir). Cada paciente é então seguido durante 6 semanas, com visitas de duas em duas semanas, como se segue: I_ _|_ I | isemana

0... 2 4 6

Escalas de Escalas de Escalas de Dor & Sono, Dor & Sono Dor & Sono Dor & Sono, impressão global impressão global do Médico e do do Médico e do Paciente Paciente

Como indicado acima, as avaliações globais do paciente e do médico são tomadas no inicio e no final do ensaio. Em adição, são também realizadas um total de 4 conjuntos de medições da dor e do sono a intervalos de 2 semanas. A medição da dor consiste na recordação do paciente da dor global ao longo do período anterior de 2 semanas como indicado por uma escala análoga visual de lOcm. O instrumento do sono consiste em 4 questões tomadas do questionário do sono de Jenkin. Espera-se que o milnaciprano vá produzir uma melhoria na maioria dos pacientes. 27 ΕΡ 1 463 528/ΡΤ

EXEMPLO 4: AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA DO MILNACIPRANO EM PACIENTES COM NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA São estudados 20 pacientes com neuropatia diabética (ND) dolorosa num estudo com dupla ocultação e delineamento cruzado. Os critérios de inclusão para o estudo são - idade entre 18 e 85 anos, dor diária de pelo menos "intensidade moderada" na escala de Gracely durante mais de três meses que estava presente em mais de 50% do dia, e capacidade de comunicação adequada demonstrada durante uma conversação telefónica e por realização de um diário da dor. São critérios de inclusão adicionais, um diagnóstico de diabetes e neuropatia diabética distai, simétrica, avaliadas por uma diminuição inequívoca em picadas, temperatura, ou sensação de vibração em ambos os pés ou tornozelos ou reflexos diminuídos ou ausentes nos tornozelos. Os critérios de exclusão são a presença de outra condição mais dolorosa, dificuldade em caminhar, qualquer processo de doença instável, um historial de abuso de substâncias ou alcoolismo significativos, doença hepática ou renal, ou uso simultâneo de um inibidor de monoamina-oxidase. 0 milnaciprano é comparado com placebo num estudo de delineamento cruzado, aleatório, em dupla ocultação, em dois períodos. Após descontinuação de outra medicação para a dor durante duas semanas, os pacientes entram num período de uma semana de linha de base, seguido por dois períodos de tratamento com fármaco de seis semanas, separados e concluídos por um período de depuração de uma semana. Os tratamentos, dados por ordem aleatória, são milnaciprano aferido até à dose máxima tolerada, ou placebo. Uma enfermeira convoca os pacientes de três em três dias para aferir a dosagem da medicação e para avaliar a dor, os efeitos secundários e a anuência ao estudo. Durante as primeiras quatro semanas de cada período (fase de aferição) a medicação é aumentada em 25 mg/dia de três em três dias a menos que o paciente reporte alívio completo da dor, efeitos secundários que interferem com actividades diárias, ou a menos que seja atingida a dose máxima diária de 200 mg. Durante as semanas 5 e 6 (fase de manutenção) , a maior dose bem tolerada é mantida a um nível constante. 28 ΕΡ 1 463 528/ΡΤ

Antes da randomização, são feitos um exame físico geral e testes laboratoriais (contagem completa do sangue, testes à função hepática, glucose sanguínea, hemoglobina Alc, azoto ureico sanguíneo, creatinina, electrólitos e análise da urina). Os diabéticos são examinados para assegurar que tinham um controlo adequado do açúcar no sangue antes e durante o ensaio. São instruídos para realizar uma monitoração diária do açúcar no sangue utilizando uma picada no dedo e um glucómetro doméstico. Em adição, é realizado um exame neurológico na linha de base para identificar qualquer área de dor aumentada a picadas (hiperalgesia), sensação diminuída a picadas, ou dor com estimulação por gaze de algodão (alodinia); estes estudos são conduzidos de 2 em 2 semanas durante o ensaio. Em adição, os pacientes registam a sua intensidade de dor numa base de 3 vezes por dia utilizando a escala de Gracely. Espera-se que o milnaciprano vá produzir uma melhoria na maioria dos pacientes, como medido tanto por exame neurológico efectuado pelo médico como pelo diário do paciente.

Lisboa, 2012-06-19

Claims

ΕΡ 1 463 528/PT 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma quantidade eficaz de um inibidor duplo da recaptação da serotonina e da norepinefrina NE>5-HT (SNRI NE>5-HT) que não seja um antidepressivo tricíclico, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como o único ingrediente activo, no fabrico de um medicamento para tratamento de sindrome de fibromialgia (SFM) e/ou sintomas fisiológicos a ela associados, num indivíduo animal; em que o SNRI NE>5-HT possui uma razão de inibição NE:5-HT na gama de 2:1 - 10:1, e em que o SNRI NE>5-HT é um composto de aminociclopropano com a fórmula I:

em que: R representa hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro ou amino; n representa o valor 1 ou 2; RI e R2 são, independentemente, seleccionados do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilo, arilo substituído, alcarilo, alcarilo substituído, e, com o átomo de azoto adjacente, um heterociclo; R3 e R4 são, independentemente, seleccionados do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, e juntamente com o átomo de azoto adjacente, um heterociclo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Utilização de uma quantidade eficaz de um SNRI NE>5-HT que não seja um antidepressivo tricíclico, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como o único ingrediente activo, no fabrico de um medicamento para tratamento de dor num indivíduo animal; em que o SNRI NE>5-HT possui uma razão de inibição NE:5-HT na gama de 2:1 - 10:1 e em que o SNRI NE>5-HT é um composto de aminociclopropano com a fórmula I: ΕΡ 1 463 528/ΡΤ 2/4

em que : R representa hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi hidroxilo, nitro ou amino; n representa o valor 1 ou 2; RI e R2 são, independentemente, seleccionados do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilo, arilo substituído, alcarilo, alcarilo substituído, e, com o átomo de azoto adjacente, um heterociclo; R3 e R4 são, independentemente, seleccionados do grupo gue consiste em hidrogénio, alquilo, e juntamente com o átomo de azoto adjacente, um heterociclo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Utilização de uma quantidade eficaz de um SNRI NE>5-HT, ou de um seu sal farmacêutico aceitável, como o único ingrediente activo, no fabrico de um medicamento para tratamento de síndrome da fadiga crónica (SFC) e/ou sintomas fisiológicos a ela associados, num indivíduo animal; em que o SNRI NE>5-HT possui uma razão de inibição NE:5-HT na gama de 2:1 - 10:1 e em que o SNRI NE>5-HT é um composto de aminociclopropano com a fórmula I:

em que: R representa hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro ou amino; n representa o valor 1 ou 2; ΕΡ 1 463 528/ΡΤ 3/4 RI e R2 são, independentemente, seleccionados do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilo, arilo substituído, alcarilo, alcarilo substituído, e, com o átomo de azoto adjacente, um heterociclo; R3 e R4 são, independentemente, seleccionados do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, e juntamente com o átomo de azoto adjacente, um heterociclo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. SNRI NE>5-HT como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, como o único agente activo, para utilização no tratamento de síndrome de fibromialgia (SFM) e/ou sintomas fisiológicos a ela associados, num indivíduo animal; ou para utilização no tratamento de dor num indivíduo animal; ou para utilização no tratamento de síndrome da fadiga crónica (SFC) e/ou sintomas fisiológicos a ela associados, num indivíduo animal.
5. Utilização de qualquer uma das reivindicações 1-3 ou SNRI NE>5-HT para utilização da reivindicação 4, em que o SNRI NE>5-HT é milnaciprano.
6. Utilização de qualquer uma das reivindicações 1-3 ou 5, ou SNRI NE>5-HT para utilização da reivindicação 4 ou 5, em que o indivíduo animal é um ser humano.
7. Utilização de qualquer uma das reivindicações 1-3 ou 6, ou SNRI NE>5-HT para utilização da reivindicação 4 ou 5, em que o composto é formulado numa formulação posológica de libertação sustentada.
8. Utilização de qualquer uma das reivindicações 1-3 ou 5, ou SNRI NE>5-HT para utilização da reivindicação 4 ou 5, em que o SNRI NE>5-HT possui propriedades antagonistas de receptor de NMDA.
9. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 ou 5, ou SNRI NE>5-HT para utilização da reivindicação 4 ou 5, em que a quantidade de ingrediente activo administrada é de 25 mg a 400 mg por dia. ΕΡ 1 463 528/PT 4/4
10. Utilização de qualquer uma das reivindicações 1-3 ou 5, ou SNRI NE>5-HT para utilização da reivindicação 4 ou 5, em que a quantidade de ingrediente activo administrada está entre 100 e 400 mg por dia.
11. Utilização de qualquer uma das reivindicações 1-3 ou 5, ou SNRI NE>5-HT para utilização da reivindicação 4 ou 5, em que a quantidade de ingrediente activo administrado é de 100 mg a 250 mg por dia. Lisboa, 2012-06-19