PT2322225E

PT2322225E - Inibidores selectivos da recaptação da serotonina e da norepinefrina para tratamento de síndrome de fibromialgia, síndrome da fadiga crónica e dor

Info

Publication number: PT2322225E
Application number: PT100755206T
Authority: PT
Inventors: Jay D Kranzler; Srinivas G Rao
Original assignee: Pf Medicament
Priority date: 2001-11-05
Filing date: 2002-11-05
Publication date: 2013-11-07
Also published as: ES2433080T3; EP2322225B1; EP2322225A1; EP1463528A1; PT1463528E; US6635675B2; CA2467356C; US20030139476A1; EP1463528B1; WO2003039598A1; WO2003039598A8; ES2395462T3; CA2467356A1; ATE552856T1

Description

ΕΡ 2 322 225/ΡΤ DESCRIÇÃO "Inibidores selectivos da recaptação da serotonina e da norepinefrina para tratamento de sindrome de fibromialgia, sindrome da fadiga crónica e dor"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a inibidores duplos da recaptação da serotonina e da norepinefrina, não triciclicos, no tratamento de sindrome de fibromialgia, sindrome da fadiga crónica e dor.

ANTERIORIDADE DA INVENÇÃO A sindrome de fibromialgia (SFM) é a causa mais frequente de dor crónica, disseminada, que se estima afectar 2-4% da população. A SFM é caracterizada por uma percepção mais intensa generalizada de estímulos sensoriais. Os pacientes com SFM apresentam anomalias na percepção da dor tanto na forma de alodinia (dor a estímulos inócuos) como de hiperalgesia (sensibilidade aumentada a estímulos dolorosos). A sindrome, como definido pelos critérios do American College of Rheumatology, envolve a presença de dor com mais de 3 meses de duração em todos os quatro quadrantes do corpo, assim como ao longo da coluna. Em adição, a dor é eliciada em 11 de 18 "pontos dolorosos" por palpação. Outros sintomas associados incluem fadiga, sono não reparador e dificuldades de memória. A sindrome da fadiga crónica (SFC) é uma desordem debilitante caracterizada por cansaço ou fadiga profundos. Os pacientes com SFC podem ficar exaustos com apenas um esforço físico leve, e têm frequentemente que funcionar a um nível de actividade substancialmente inferior à sua capacidade antes do início da enfermidade. Em adição à característica de definição chave de fadiga, os pacientes de SFC geralmente reportam vários sintomas não específicos, incluindo fraqueza, dores musculares e dores, sono excessivo, mal-estar, febre, dor de garganta, nódulos linfáticos dolorosos, deficiência de memória e/ou concentração mental, insónia e depressão. Tal como os pacientes com SFM, os pacientes com SFC sofrem de desordens do sono, sensibilidade localizada à dor, e queixas de dor difusa e fadiga. 2 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ

Existem dois critérios amplamente utilizados para o diagnóstico de SFC. Os critérios estabelecidos pelos U.S. Centers for Disease Control and Prevention incluem fadiga medicamente inexplicada com pelo menos seis meses de duração que é de inicio novo, não o resultado de esforço decorrente e que não é substancialmente aliviada pelo repouso, e uma redução substancial nos níveis anteriores de actividade. Em adição, o diagnóstico envolve a determinação da presença de quatro ou mais dos seguintes sintomas - deficiência de memória subjectiva, nódulos linfáticos dolorosos, dor muscular, dor articular, dor de cabeça, sono não reparador e mal-estar após esforço (>24 horas) . Reid et al., 2000, British Medicai

Journal 320: 292-296. Os critérios de diagnóstico de Oxford incluem fadiga debilitante, grave, com pelo menos seis meses de duração que afecta o funcionamento, tanto físico como mental, e estando a fadiga presente durante mais de 50% do tempo. Em adição, o diagnóstico envolve a determinação da presença de outros sintomas, particularmente mialgia e distúrbios do sono e do humor. Reid et al., 2000, British Medicai Journal 320: 292-296.

Devido à sua sintomatologia comum, pensa-se que a SFM e a SFC estão relacionadas. Contudo, manifestam diferentes sintomas principais. Enquanto a dor é o principal sintoma reportado por pacientes com SFM, a fadiga é o principal sintoma reportado por pacientes com SFC. Dado o seu relacionamento, estas duas indicações foram tratadas com as mesmas medicações. Algumas das medicações comuns presentemente empregues para tratar SFC e/ou SFM incluem, mas não se lhes limitam, analgésicos, hipnóticos, imunossupressores, várias outras medicações prescritas, e um conjunto de medicações sem prescrição. Embora um amplo conjunto de medicações sejam utilizadas em pacientes de SFM e de SFC, nenhum agente farmacológico individual ou combinação de agentes é eficaz no tratamento de nenhuma destas desordens. Assim, devido à falta de regimes de tratamento eficazes para SFM e/ou SFC, existe uma necessidade de desenvolvimento de tratamentos eficazes. A dor está associada a uma variedade de diferentes enfermidades ou lesões subjacentes. A dor pode ser aguda ou crónica. A dor crónica ou intratável é frequentemente suportada durante muitos anos ou décadas. Os pacientes que 3 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ sofrem de dor crónica frequentemente desenvolvem problemas emocionais que podem conduzir a depressão e, no pior dos cenários, a tentativas de suicídio. A dor de longa duração ocorre com frequência particularmente nas articulações, nos músculos, no tecido conjuntivo e nas costas. Só os Estados Unidos, a dor crónica causa uma perda de mais de 250 milhões de dias de trabalho por ano. Considera-se que um paciente tem dor crónica quando as suas queixas duram mais de seis meses. Com o decorrer do tempo, a dor crónica pode formar uma síndrome clínica independente. A maioria dos agentes analgésicos presentemente em uso não são sempre eficazes, podem produzir efeitos secundários sérios e podem provocar dependência. Portanto, existe uma procura de agentes analgésicos mais activos com efeitos secundários e toxicidade diminuídos, e que não provoquem dependência. O analgésico ideal reduziria a percepção da dor, produziria analgesia relativamente a uma ampla gama de tipos de dor, actuaria satisfatoriamente quer dado oralmente ou parentericamente, produziria efeitos secundários mínimos ou nulos, e estaria livre da tendência para produzir tolerância e dependência de fármacos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um inibidor duplo da recaptação da serotonina e da norepinefrina (SNRI NE>5-HT), não tricíclico, que inibe a recaptação de norepinefrina (NE) em maior extensão do que inibe a recaptação de serotonina (5-HT) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento da síndrome de fibromialgia (SFM), síndrome da fadiga crónica (SFC) e/ou dor, e/ou dos sintomas fisiológicos associados a SFM e/ou SFC, num mamífero; em que o SNRI NE>5-HT possui uma razão de inibição NE:5-HT na gama de 1,1:1 a 10:1 e é um composto de fórmula (I):

(Z) 4 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ ou uma forma estereoisomérica, uma mistura de formas estereoisoméricas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que, R é, independentemente, hidrogénio, halogéneo, alquilo, alquilo substituído, alcoxi, alcoxi substituído, hidroxi, nitro ou amino ou amino substituído; n é 1 ou 2;

Ri e R2 são, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, alcarilo, alcarilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo ou heterociclo substituído; ou

Ri e R2 podem formar um heterociclo, heterociclo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído, com o átomo de azoto adjacente; R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo ou alquilo substituído; ou R3 e R4 podem formar um heterociclo, heterociclo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído, com o átomo de azoto adjacente, e em que o SNRI NE>5-HT se destina a administração ao mamífero em conjunto com neurontina, pregabalina, L-DOPA, tizanidina, clonidina, tramadol, morfina, codeína, carbamazepina, anfetamina, valium ou trazodona. A invenção também proporciona a utilização de um inibidor duplo da recaptação de serotonina e de norepinefrina (SNRI NE>5-HT), não tricíclico, que inibe a recaptação de norepinefrina (NE) em maior extensão do que inibe a recaptação de serotonina (5-HT), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento da síndrome de fibromialgia (SFM), da síndrome de fadiga crónica (SFC) e/ou da dor, e/ou dos sintomas fisiológicos associados a SFM e/ou SFC, num mamífero; em que o SNRI NE>5-HT possui uma razão de inibição NE:5-HT na gama de 1,1:1 a 10:1 e é um composto com a fórmula (I): 5 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ

ou uma sua forma estereoisomérica, uma mistura de formas estereoisoméricas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que, R é independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo, alquilo substituído, alcoxi, alcoxi substituído, hidroxi, nitro, amino ou amino substituído; n é 1 ou 2;

Ri e R2 podem formar um heterociclo, um heterociclo substituído, um heteroarilo ou um heteroarilo substituído, com o átomo de azoto adjacente; R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo ou alquilo substituído; ou R3 e R4 podem formar um heterociclo, um heterociclo substituído, um heteroarilo ou um heteroarilo substituído, com o átomo de azoto adjacente; e em que o SNRI NE>5-HT se destina a administração ao mamífero em conjunto com neurontina, pregabalina, L-DOPA, tizanidina, clonidina, tramadol, morfina, codeína, carbamazepina, anfetamina, valium ou trazodona.

Os compostos inibidores duplos da recaptação da serotonina e da norepinefrina ("SNRI", do inglês "Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitor") que são úteis para tratar SFM e/ou SFC e/ou os sintomas a elas associados e/ou dor, são caracterizados por uma estrutura não tricíclica e inibem a recaptação de norepinefrina em maior extensão do que inibem a recaptação de serotonina (referidos aqui adiante como 6 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ "compostos SNRI ΝΕ>5-ΗΤ"). Um exemplo particular de um destes compostos SNRI NE>5-HT é o milnaciprano, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. É também proporcionado na presente divulgação um kit compreendendo um composto SNRI NE 5-HT embalado em associação com instruções que ensinam as utilizações do composto de acordo com as reivindicações . 0 kit pode conter o composto SNRI NE 5-HT embalado numa forma de dosagem unitária. Um composto NE>5-HT pode ser incluído no kit. Um exemplo particular de um composto SNRI NE>5-HT é o milnaciprano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Está previsto que a SFM, a SFC e/ou a dor tratadas pelas utilizações da invenção possam estar associadas a depressão.

Nas utilizações da invenção, o mamífero pode ser um ser humano.

Está previsto que a razão de inibição NE:5-HT possa estar na gama de 2:1 a 5:1. 0 SNRI NE>5-HT da invenção pode ter efeitos limitados sobre receptores pós-sinápticos, tais que a K± em cada um dos locais adrenérgico e colinérgico seja superior a 500 nanomolar (nM). O SNRI NE>5-HT da invenção pode ser o milnaciprano, ou uma forma estereoisomérica, uma mistura de formas estereoisoméricas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O milnaciprano pode ser para administração numa dose de 25 mg/dia a 400 mg/dia. O milnaciprano pode ser para administração numa dose de 100 mg/dia a 250 mg/dia. Adicionalmente, o milnaciprano pode ser para administração uma ou mais vezes por dia. O SNRI NE>5-HT e o(s) composto(s) da invenção administrados em conjunto podem ser formulados numa formulação de dosagem de libertação sustentada. O SNRI NE>5-HT da invenção pode ter propriedades antagonistas do receptor de NMDA. 7 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ A invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um transportador farmaceuticamente aceitável e (b) uma quantidade eficaz anti-SFM, anti-SFC ou anti-dor, de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 7, e (c) neurontina, pregabalina, L-DOPA, tizanidina, clonidina, tramadol, morfina, codeina, carbamazepina, anfetamina, valium ou trazodona. DESCRIÇÃO DETALHADA DAS CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS Abreviaturas SFC sindrome da fadiga crónica SFM sindrome de fibromialgia 5-HT serotonina NARI inibidores específicos da recaptação de norepinefrina NE norepinefrina NMDA D-aspartato de N-metilo ΑΙΝΕ Fármacos anti-inflamatórios não esteróides SSRI inibidores selectivos da recaptação da serotonina TCA Antidepressivos tricíclicos SNRI inibidores duplos da recaptação da serotonina e da norepinefrina

Definições 0 termo "composto inibidor duplo da recaptação da serotonina e da norepinefrina" ou SNRI (do inglês, "Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitor") refere-se à bem reconhecida classe de compostos antidepressivos que inibem selectivamente a recaptação tanto da serotonina como da norepinefrina. Os compostos SNRI comuns incluem, mas não se lhes limitam, venlafaxina, duloxetina e milnaciprano.

Os termos "SNRI NE 5-HT" e "SNRI NE>5-HT" referem-se a subclasses particulares de compostos SNRI que são úteis nos métodos e kits da presente invenção, como será aqui descrito com mais detalhes. 8 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ

Tratamento de SFM, SFC e/ou da Dor A presente invenção proporciona compostos para utilização no tratamento de SFM, SFC e da dor. Os compostos são "compostos SNRI NE 5-HT", que inibem a recaptação da norepinefrina mais do que a recaptação da serotonina. Os compostos NE 5-HT da invenção excluem compostos que pertencem à classe distinta de compostos antidepressivos vulgarmente referidos na especialidade como antidepressivos triciclicos ou TCA. Os compostos da presente invenção são referidos como "compostos SNRI NE>5-HT".

Os antidepressivos triciclicos (TCA) são uma classe bem reconhecida de compostos antidepressivos que são caracterizados por uma estrutura de anel triciclico dibenz[b,e]azepina (estrutura I), dibenz[b,e]oxepina (estrutura II), dibenz[a,d]ciclo-heptano (estrutura III) ou dibenz[a,d]ciclo-hepteno (estrutura IV). Estes vários anéis estão representados adiante:

(D (II) (III) (IV)

Os TCA são tipicamente substituídos na posição 1 do anel triciclico com alquilaminas ou alquilidenaminas, e podem incluir substituintes adicionais (tipicamente nos qrupos benzo). Muitos TCA comuns, incluindo imipramina, desipramina, 9 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ clomipramina, trimipramina, amitriptilina, nortriptilina, doxepina, ciclobenzaprina e protriptlina, são caracterizados pela fórmula geral (V) , adiante:

em que: X é 0 ou C; Y é N ou C; R1 é H ou Cl; R2 é seleccionado do grupo que consiste em - (CH2) 3N (CH3) 2, -(CH2)3NHCH3, -CH2CH (CH3) CH2N (CH3) 2, =CH(CH2)N(CH3)2, =CH (CH2) 2NHCH3 e -(CH2)3NHCH3 e a linha ponteada representa uma ligação simples ou uma ligação dupla.

Os compostos SNRI NE>5-HT da invenção excluem compostos classificados como antidepressivos triciclicos, e deste modo excluem compostos caracterizados pelos núcleos triciclicos fundidos acima representados das estruturas (I), (II), (III), e (IV).

Como mencionado acima, os compostos SNRI NE 5-HT da invenção incluem compostos que inibem a recaptação da norepinefrina numa maior extensão que a recaptação da serotonina.

Os compostos sãos compostos SNRI NE>5-HT, i.e., compostos que inibem a recaptação da norepinefrina numa maior extensão que a recaptação da serotonina. Estes compostos SNRI NE>5-HT geralmente possuem uma NE:5-HT na gama de cerca de 1,1-10:1. Ou seja, estes compostos SNRI NE>5-HT são pelo menos cerca de 1,1 a cerca de 10 vezes mais eficazes a inibir a recaptação da norepinefrina do que a recaptação da serotonina. Os compostos SNRI NE>5—HT possuindo uma razão NE:5-HT na gama de cerca de 2:1 a cerca de 10:1 podem ser particularmente eficazes. 10 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ São conhecidas na especialidade várias técnicas para determinar a NE:5-HT de um SNRI particular. Numa concretização, a razão pode ser calculada a partir de dados de IC50 para a inibição da recaptação de NE e de 5-HT. Por exemplo, foi relatado que para o milnaciprano a IC50 de recaptação da norepinefrina é 100 nM, enquanto a IC50 da inibição de recaptação da serotonina é 200 nM. Veja-se Moret et ai., 1985, Neuropharmacology 24(12) :1211-1219; Palmier et ai., 1989, Eur J Clin Pharmacol 37:235-238. Portanto, a razão de inibição de recaptação NE:5-HT para o milnaciprano com base nestes dados é 2:1. É evidente que podem ser utilizados outros valores de IC tais como IC25, IC75, etc., desde que seja comparado o mesmo valor de IC para ambas, a norepinefrina e a serotonina. As concentrações necessárias para atingir o grau desejado de inibição (i.e., valor de IC) podem ser calculadas utilizando técnicas conhecidas quer in vivo quer in vitro.

Veja-se Sanchez et ai., 1999, Cellular and Molecular Neurobiology 19(4):467-489; Turcotte et ai., 2001, Neuropsychopharmacology 24 (5) :511-521; Moret et ai., 1985, Neuropharmacology 24 (12) :1211-1219; Moret et ai., 1997, J. Neurochem. 69(2):815-822; Bei et ai., 1999,

Neuropsychopharmacology 21 (6):745-754; e Palmier et ai., 1989, Eur J Clin Pharmacol 37:235-238. A NE:5-HT de um SNRI particular também pode ser calculada utilizando as constantes de equilíbrio de dissociação (KD) para transportadores de norepinefrina e de serotonina como descrito em Tatsumi et al., 1997, European Journal of Pharmacology 340:249-258. Por exemplo, um composto SNRI NE>5-HT com uma KD de 2 nM para o transportador de norepinefrina e uma KD de 8 nM para o transportador de serotonina possui uma NE:5-HT de 4:1.

Ainda outra maneira para a determinação da NE:5-HT de um SNRI particular envolve a medição da afinidade (Ki) do SNRI para com os transportadores de norepinefrina e de serotonina como descrito em Owens et al., 1997, JPET 283:1305-1322. Por exemplo, um composto SNRI NE>5-HT com uma Ki de 1 nM para o transportador de norepinef rina e uma Ki de 20 nM para o transportador de serotonina possui uma NE:5-HT de 20:1. 11 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ

Um exemplo específico de um composto SNRI NE>5-HT que pode ser utilizado para a prática da presente invenção é o milnaciprano. Compostos SNRI NE>5-HT adicionais que podem ser utilizados para a prática da presente invenção incluem, a título de exemplo e não como limitação, quaisquer dos derivados aminociclopropano divulgados nas referências seguintes que inibam a recaptação da norepinefrina numa maior extensão que a recaptação da serotonina (i.e. que possuem uma razão NE:5-HT que é de 1:1): W095/22521, Patente U.S. 5,621,142; Shuto et al., 1995, J. Med. Chem. 38:2964-2968;

Shuto et al., 1996, J. Med. Chem. 39:4844-4852; Shuto et al., 1998, J. Med. Chem. 41:3507-3514; Shuto et al., 2001, Jpn. J.

Pharmacol. 85:207-213; Noguchi, et al., 1999, Synapse 31:87- 96; e Patente U.S. 4,478,836.

Numa concretização específica da invenção, o composto NE>5-HT é o milnaciprano. A estrutura química do milnaciprano, cis-(±)-2-(aminometil)-N,N-dietil-l-fenilciclopropanocarboxamida, é a seguinte:

O milnaciprano é também conhecido na especialidade como F2207, TN-912, dalciprano, midalciprano e midaliprano. A NE:5-HT do milnaciprano é 2:1. Veja-se Moret et al., 1985,

Neuropharmacology 24 (12);1211-1219; Palmier et ai., 1989, Eur J Clin Pharmacol 37:235-238. O milnaciprano e os métodos para a sua síntese estão descritos na Patente U.S. 4,478,836. Informação adicional relativa ao milnaciprano pode ser encontrada no Merck Index, 12th Edition, na entrada 6281. Bastante significativamente, o milnaciprano tem sido utilizado como antidepressivo em aproximadamente 400 000 pacientes, e sabe-se que não é tóxico em seres humanos. Em ensaios clínicos em dosagens de 100 mg/dia ou 200 mg/dia, o milnaciprano foi bem tolerado e usualmente não produzia mais efeitos adversos que o placebo Spencer e Wilde, 1998, Drugs 56(3):405-427).

Os peritos na especialidade reconhecerão que compostos SNRI NE>5-HT tais como o milnaciprano podem exibir os 12 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ fenómenos de tautomerismo, isomerismo conformacional, isomerismo geométrico e/ou isomerismo óptico. Deverá entender-se que a invenção abrange quaisquer formas tautoméricas, isoméricas conformacionais, isoméricas ópticas e/ou isoméricas geométricas dos compostos SNRI NE 5-HT possuindo uma ou mais das utilidades aqui descritas, assim como misturas destas várias diferentes formas. Por exemplo, como é evidente do diagrama estrutural anterior, o milnaciprano é opticamente activo. Foi reportado na literatura que o enantiómero dextrogiro do milnaciprano é cerca de duas vezes mais activo na inibição da recaptação da norepinefrina e da serotonina do que a mistura racémica, e que o enantiómero levogiro é muito menos potente (veja-se, e.g., Spencer e Wilde, 1998, supra; Viazzo et al., 1996, Tetrahedron Lett. 37 (26) : 4519-4522; Daprez et ai., 1998, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 23(2):166-171). Deste modo, o milnaciprano pode ser administrado na forma enantiomericamente pura (e.g., o enantiómero dextrogiro puro) ou na forma de uma mistura de enantiómeros dextrogiros e levogiros, tal como uma mistura racémica. A menos que especificamente indicado em contrário, o termo "milnaciprano" como aqui utilizado refere-se a ambas as formas enantiomericamente puras de milnaciprano assim como a misturas de enantiómeros de milnaciprano. Métodos para a separação e isolamento dos enantiómeros dextrogiros e levogiros do milnaciprano e outros compostos SNRI NE>5-HT são bem conhecidos (veja-se, e.g., Grard et al., 2000, Electrophoresis 2000 21:3028-3034).

Notar-se-á também que em muitas circunstâncias os compostos SNRI NE 5-HT podem metabolizar para produzir compostos SNRI NE 5-HT activos. A utilização de metabolitos activos está também dentro do âmbito da presente invenção.

Foi reportado que o milnaciprano e os seus derivados possuem propriedades antagonistas no receptor de NMDA. Veja-se Shuto et al., 1995, J. Med. Chem. 38:2964-2968; Shuto et al., 1996, J. Med. Chem. 39:4844-4852; Shuto et al, 1998, J. Med. Chem. 41:350 7-3514; e Shuto et al., 2001, Jpn. J Pharmacol. 85:207-213. Em consequência, uma concretização da invenção particularmente útil inclui compostos SNRI NE 5-HT que também possuem propriedades antagonistas de NMDA. Os compostos SNRI NE 5-HT com propriedades antagonistas de receptor de NMDA 13 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ podem ter valores de IC50 de cerca de 1 nM - 100 μΜ. Por exemplo, foi reportado que o milnaciprano possui um valor de IC50 de cerca de 6,3 μΜ. As propriedades antagonistas de receptor de NMDA do milnaciprano e dos seus derivados estão descritas em Shuto et al. , 1995, J. Med. Chem., 38:2964-2968; Shuto et al. , 1996, J. Med. Chem, 39; 4844-4852; Shuto et al. , 1998, J. Med. Chem. 41:350 7-3514; e Shuto et al., 2001, Jpn. J Pharmacol. 85:207-213. Métodos para determinação do antagonismo e da afinidade para antagonismo estão divulgados em Shuto et al., 1995, J. Med. Chem. 38; 2964-2968; Shuto et al., 1996, J. Med. Chem, 39:4844-4852; Shuto et al., 1998, J. Med. Chem. 41:3507-3519; Noguchi et al., 1999, Synapse 31:87-96; e Shuto et al., 2001, Jpn. J. Phamacol. 85:207-213. Os derivados aminociclopropano divulgados em W095/22521; Patente U.S. 5,621,142; Shuto et al., 1995, J. Med. Chem. 38:2964-2968; Shuto et al., 1996, J. Med. Chem. 39:9844-4852; Shuto et al., 1998, J. Med. Chem. 41-3507-3514; Noguchi et al., 1999, Synapse 31:87-96; e Shuto et al., 2001, Jpn. J, Pharmacol. 55:201-213, que inibem a recaptação de NE mais do que a recaptação de 5-HT e possuem propriedades antagonistas de NMDA podem ser utilizados para a prática da presente invenção.

Foi recentemente reportado que os compostos que inibem a recaptação de ambas, NE e 5-HT, tais como venlafaxina, duloxetina, milnaciprano, e certos TCA, são eficazes para o tratamento da dor, da SFC e da SFM, entre outras doenças, quando administrados em combinação com precursores de neurotransmissores tais como fenilalanina, tirosina e/ou triptofano. Veja-se WO 01/26623. Por exemplo, de acordo com um estudo reportado em WO 01/26623, a um paciente que sentia, inter alia fadiga e fibromialgia, foram administrados muitos tipos de fármacos, incluindo muitos tipos de anti-inflamatórios não esteróides, antidepressivos tanto triciclicos como inibidores da recaptação da serotonina e inibidores da recaptação da noradrenalina, e até esteróides, sem efeito. Quando dada uma combinação de lofepramina (70 mg bd) e L-fenilalanina (500 mg bd) , o paciente sentiu uma considerável melhoria na fadiga e na fibromialgia, que persistiu durante mais de seis meses. Assim, um composto que inibe a recaptação tanto de NE como de 5-HT foi eficaz apenas quando administrado em combinação, com um precursor de neurotransmissores. 14 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ

De modo bastante surpreendente, os presentes inventores verificaram que a subclasse SNRI NE 5-HT de compostos SNRI são eficazes no tratamento de SFC, SFM e dor quando administrados sozinhos, (ou em combinação com outros compostos que não são precursores de neurotransmissores tais como fenilalanina, tirosina e/ou triptofano, como será discutido com mais detalhes adiante). Assim, o composto SNRI NE 5-HT da invenção destina-se a administração em combinação com um composto diferente de um precursor de neurotransmissor tal como fenilalanina, tirosina e/ou triptofano.

Os compostos SNRI NE 5-HT, tais como, por exemplo, o milnaciprano, destinam-se a administração em conjunto com outros compostos activos tais como antidepressivos, analgésicos, relaxantes musculares, anoréticos, estimulantes, fármacos antiepilépticos, e sedativos/hipnóticos, seleccionados entre neurontina, pregabalina, L-DOPA, anfetamina, tizanidina, clonidina, tramadol, morfina, codeína, cambamazepina, valium ou trazodona. Tipicamente, para pacientes de SFM, os compostos SNRI NE 5-HT podem ser administrados em conjunto com antidepressivos, anoréticos, analgésicos, fármacos antiepilépticos, relaxantes musculares e sedativos/hipnóticos. Para pacientes de SFC, os compostos SNRI NE 5-HT podem ser administrados em conjunto com antidepressivos, anoréticos, estimulantes e sedativos/hipnóticos. Para pacientes que sofrem de dor, os compostos SNRI NE 5-HT podem ser administrados em conjunto com antidepressivos, analgésicos, fármacos antiepilépticos. Por administração em conjunto entenda-se a administração simultânea dos compostos na mesma forma de dosagem, a administração simultânea em formas de dosagem separadas, e a administração separada dos compostos. Por exemplo, o milnaciprano pode ser administrado simultaneamente com valium, sendo o milnaciprano e o valium formulados juntos no mesmo comprimido. Alternativamente, o milnaciprano pode ser administrado simultaneamente com valium, estando o milnaciprano e o valium presentes em dois comprimidos separados. Noutra alternativa, o milnaciprano pode ser administrado primeiro, seguido pela administração de valium, ou vice-versa. 15 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ

Os compostos SNRI NE 5-HT podem ser administrados terapeuticamente para se conseguir um beneficio terapêutico ou profilacticamente para se conseguir um beneficio profiláctico. Beneficio terapêutico significa a erradicação ou melhoria da desordem subjacente que se está a tratar, e.g., erradicação ou melhoria da desordem SFM, SFC ou dor subjacente, e/ou erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados à desordem subjacente de modo que o paciente reporta uma melhoria no que sente ou da condição, não obstante que o paciente possa ainda sofrer da desordem subjacente. Por exemplo, a administração de milnaciprano a um paciente que sofre de SFM proporciona um beneficio terapêutico não apenas quando a indicação SFM subjacente é erradicada ou melhorada, mas também quando o paciente reporta fadiga decrescida, melhorias nos padrões do sono e/ou uma diminuição da gravidade ou duração da dor.

Embora a depressão seja frequentemente comorbida em pacientes que sofrem de SFM e SFC, e possa portanto ser caracterizada como um sintoma associado a estas desordens, é bem reconhecido na especialidade que os compostos SNRI NE 5-HT como o milnaciprano são úteis no tratamento de depressão. Deste modo, embora os regimes de tratamento da invenção com sucesso contemplem proporcionar uma melhoria em pelo menos um sintoma associado a SFM ou a SFC, os regimes de tratamento que provocam uma melhoria apenas na depressão são considerados ineficazes para os fins da presente invenção. Embora possam ser reportadas melhorias nos sintomas psicológicos associados, como a depressão, para os fins da presente invenção, tem que ser reportada uma melhoria na desordem subjacente e/ou em pelo menos um dos sintomas fisiológicos associados à desordem. Assim, a presente invenção não contempla o tratamento de depressão apenas.

Para a administração terapêutica, o composto SNRI NE 5-HT tipicamente será administrado a um paciente já diagnosticado com a indicação particular a tratar.

Para a administração profiláctica, o composto SNRI NE 5-HT pode ser administrado a um paciente em risco de desenvolvimento de SFM, SFC ou dor ou a um paciente que reporta um ou mais dos sintomas fisiológicos de SFM ou SFC, 16 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ ainda que possa ainda não ter sido feito um diagnóstico de SFM ou de SFC. Alternativamente, a administração profiláctica pode ser aplicada para evitar o inicio dos sintomas fisiológicos da desordem subjacente, particularmente se o sintoma se manifesta ciclicamente. Nesta última concretização, a terapia é profiláctica em relação aos sintomas fisiológicos associados e não à indicação subjacente. Por exemplo, o composto SNRI NE 5-HT pode ser profilacticamente administrado antes de dormir para evitar as perturbações do sono associadas a SFM ou SFC. Alternativamente, o composto SNRI NE 5-HT pode ser administrado antes da recorrência da dor, ou antes do início da fadiga.

Numa concretização da presente invenção o NSRI selectivo possui uma razão de inibição da recaptação NE : 5-HT de cerca de 1 : 1 a cerca de 5 : 1.

Em outra concretização da presente invenção o NSRI selectivo possui uma razão da inibição da recaptação NE : 5-HT de cerca de 1 : 1 a cerca de 3 : 1.

Noutra concretização da presente invenção o inibidor selectivo da recaptação de norepinefrina (NE) - serotonina (5-HT) (NSRI), possui efeitos limitados no receptor pós-sináptico, tais que a Ki em cada um dos locais adrenérgico e colinérgico é superior a cerca de 500 nanomolar (nM).

Na presente invenção o composto é um composto de fórmula (I):

(D ou uma forma estereoisomérica, uma mistura de formas estereoisoméricas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que, 17 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ R é, independentemente, hidrogénio, halogéneo, alquilo, alquilo substituído, alcoxi, alcoxi substituído, hidroxi, nitro, amino ou amino substituído, n é 1 ou 2;

Ri e R2 são, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, alcarilo, alcarilo substituído; heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo ou heterociclo substituído; ou

Ri e R2 podem formar um heterociclo, um heterociclo substituído, um heteroarilo ou um heteroarilo substituído, com o átomo de azoto adjacente; R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo ou alquilo substituído; ou R3 e R4 podem formar um heterociclo, um heterociclo substituído, um heteroarilo ou um heteroarilo substituído, com o átomo de azoto adjacente.

Numa concretização da presente invenção R é hidrogénio. Numa concretização da presente invenção n é 1. Numa concretização da presente invenção Ri é alquilo. Numa concretização da presente invenção Ri é etilo. Numa concretização da presente invenção r2 é alquilo. Numa concretização da presente invenção r2 é etilo. Numa concretização da presente invenção r3 é hidrogénio. Numa concretização da presente invenção r4 é hidrogénio.

Numa concretização da presente invenção o composto é (milnaciprano) um composto com a fórmula: 18 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ

ou uma forma estereoisomérica, uma mistura de formas estereoisoméricas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Numa concretização da presente invenção o composto com a fórmula indicada acima (milnaciprano) destina-se a administração numa dose 25 mg/dia a 250 mg/dia.

Numa concretização da presente invenção o composto com a fórmula indicada acima (milnaciprano) destina-se a administração uma ou mais (e.g., 1, 2, 3, 4 ou 5) vezes por dia.

Na presente invenção a sindrome da fadiga crónica (SFC) pode ser acompanhada pelos sintomas fisiológicos seleccionados entre fraqueza, dores musculares e dores, sono excessivo, mal-estar, febre, dor de garganta, nódulos linfáticos dolorosos, deficiência de memória e/ou concentração mental, insónia, desordens do sono, sensibilidade localizada à dor, dor difusa e fadiga, e suas combinações.

Na presente invenção a sindrome de fibromialgia (SFM) pode ser acompanhada pelos sintomas fisiológicos seleccionados entre uma percepção mais intensa generalizada de estímulos sensoriais, anomalias na percepção da dor na forma de alodinia (dor a estímulos inócuos), anomalias na percepção da dor na forma de hiperalgesia (sensibilidade aumentada a estímulos dolorosos), e suas combinações. A sindrome de fibromialgia (SFM) associada a depressão pode compreender sindrome de fibromialgia (SFM) e depressão atípica. A sindrome de fibromialgia (SFM) associada a depressão pode compreender sindrome de fibromialgia (SFM) e depressão atípica, em que a sindrome de fibromialgia (SFM) precede a depressão atípica. 19 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ A síndrome de fibromialgia (SFM) associada a depressão pode compreender síndrome de fibromialgia (SFM) e depressão atípica, em que a depressão atípica precede a síndrome de fibromialgia (SFM).

Em outra concretização da presente invenção a dor associada a depressão pode compreender depressão atípica e dor crónica. A dor associada a depressão pode compreender depressão atípica e dor crónica, em que a dor crónica precede a depressão atípica. A dor associada a depressão pode compreender depressão atípica e dor crónica, em que a depressão atípica precede a dor crónica. A dor pode compreender dor crónica seleccionada entre o grupo de dor lombar, dor torácica atípica, dor de cabeça, dor pélvica, dor miofascial do rosto, dor abdominal e dor no pescoço ou dor crónica causada por uma doença ou condição seleccionadas entre o grupo de artrite, síndrome da disfunção da articulação temporomandibular, lesão traumática da coluna vertebral, esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, síndrome da fadiga crónica, síndrome pré-menstrual, sensibilidade química múltipla, hiperventilação, lesão fechada da cabeça, fibromialgia, artrite reumatóide, diabetes, cancro, VIH e cistite intersticial. A dor pode compreender depressão atípica e dor neuropática. A dor associada a depressão pode compreender depressão atípica que compreende reactividade de humor e dois ou mais sintomas neurovegetativos seleccionados do grupo de hipersónia, apetite aumentado ou ganho de peso, paralisia "pesada", e um padrão de longa duração de sensibilidade extrema a rejeição interpessoal percebida; em que os sintomas neurovegetativos estão presentes durante mais do que cerca de duas semanas. 20 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ

Formulação e Vias de Administração

Os compostos SNRI NE 5-HT úteis na presente invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser entregues a um paciente utilizando uma ampla variedade de vias ou modos de administração. As vias de administração adequadas incluem, mas não se lhes limitam, administração por inalação, transdérmica, oral, rectal, transmucosa, intestinal e parentérica, incluindo injecção intramuscular, subcutânea e intravenosa. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa os sais que retêm a eficácia e as propriedades biológicas dos compostos utilizados na presente invenção, e que não são biologicamente, ou de outro modo, indesejáveis. Esses sais podem ser preparados a partir de bases inorgânicas e orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não se lhes limitam, os sais de sódio, potássio, litio, amónio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não se lhes limitam, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural e aminas cíclicas, incluindo isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina e N-etilpiperidina. Deve também entender-se que outros derivados de ácido carboxílico podem ser úteis na prática da presente invenção, por exemplo amidas de ácido carboxílico, incluindo carboxamidas, (alquil inferior)carboxamidas, di(alquil inferior)carboxamidas, e similares.

Os compostos SNRI NE 5-HT activos (ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis) podem ser administrados per se ou na forma de uma composição farmacêutica em que o(s) composto(s) activo(s) está(ão) misturados ou em mistura com um ou mais transportadores, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas para utilização de acordo com a presente invenção podem ser formuladas da maneira convencional utilizando um ou mais transportadores fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos 21 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ compostos activos em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. A formulação correcta depende da via de administração escolhida.

Para injecção, os compostos SNRI NE 5-HT podem ser formulados em soluções aquosas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis tais como solução de Hanks, solução de Ringer ou tampão salino fisiológico. Para administração transmucosa, são utilizados na formulação penetrantes apropriados à barreira a permear. Estes penetrantes são genericamente conhecidos na especialidade.

Para administração oral, os compostos podem ser formulados prontamente por combinação do(s) composto(s) activo(s) com transportadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na especialidade. Estes transportadores permitem que os compostos da invenção sejam formulados na forma de comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e similares, para ingestão oral por um paciente a tratar. As preparações farmacêuticas para utilização oral podem ser obtidas como um excipiente sólido, opcionalmente por moagem da mistura resultante, e processamento da mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drageias. Os excipientes adequados são, em particular, enchimentos tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma adragante, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, podem ser adicionados agentes desintegrantes, tais como a polivinilpirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um seu sal tal como alginato de sódio.

Os núcleos de drageias podem ser providos de revestimentos adequados. Para este fim, podem ser utilizadas soluções concentradas de açúcar, que podem opcionalmente conter goma-arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de lacas, e solventes orgânicos ou misturas de solventes adequados. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos 22 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ comprimidos ou revestimentos de drageias para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses dos compostos activos.

Para administração oral, os compostos podem ser formulados na forma de uma preparaçao de libertação sustentada. Numerosas técnicas para formulação de preparações de libertação sustentada estão descritas nas seguintes referências - Patentes U.S. 4,891,223; 6,004,582; 5,397,574; 5,419,917; 5,458,005; 5,458,887; 5,458,888; 5,472,708; 6,106,862; 6,103,263; 6,099,862; 6,099,859; 6,096,340; 6,077,541; 5,916,595; 5, 837,379; 5,834,023; 5,885,616; 5,456,921; 5,603,956; 5,512,297; 5,399,362; 5,399,359; 5,399,358; 5,725,883; 5,773,025; 6,110,498; 5,952,004; 5,912,013; 5,897,876; 5,824,638; 5,464,633; 5, 422,123; e 4,839,177; e WO 9 8/4 7 491. Especificamente, formulações de libertação sustentada de milnaciprano estão descritas em WO 98/08495 e

As preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas oralmente incluem cápsulas duras ("push-fit") feitas de gelatina, assim como cápsulas seladas, moles, feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter os ingredientes activos em mistura com um enchimento tal como lactose, aglutinantes tais como amidos e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas moles, os compostos activos podem estar dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos gordos, parafina liquida ou polietilenoglicóis líquidos. Em adição, podem ser adicionados estabilizantes. Todas as formulações para administração oral deverão ser em dosagens adequadas para essa administração.

Para administração bucal, as composições podem tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formulados da maneira convencional.

Para administração por inalação, o(s) composto(s) activo(s) podem ser convenientemente entregues na forma de uma apresentação de pulverizador de aerossol de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com a utilização de um 23 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ propulsor adequado, e.g., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para entregar uma quantidade medida. As cápsulas e cartuchos de e.g. gelatina, para utilização num inalador ou insuflador, podem ser formulados contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.

Os compostos podem ser formulados para administração parentérica por injecção, e.g., por injecção de bolus ou infusão continua. As formulações para injecção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, e.g., em ampolas ou em recipientes multidose, com um conservante adicionado. As composições podem tomar as formas de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes.

As formulações farmacêuticas para administração parentérica incluem soluções aquosas dos compostos activos em forma solúvel em água. Adicionalmente, podem ser preparadas suspensões dos compostos activos na forma de suspensões oleosas para injecção apropriadas. Os solventes ou veículos lipófilos adequados incluem óleos gordos tais como óleo de sésamo ou ésteres de ácidos gordos sintéticos, tais como oleato de etilo ou triglicéridos ou lipossomas. As suspensões aquosas para injecção podem conter substâncias que incrementam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão pode também conter estabilizantes ou agentes adequados que aumentem a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.

Alternativamente, o(s) composto(s) activo(s) pode(m) estar na forma de pós para reconstituição com um veículo adequado, e.g., água estéril isenta de pirogénios, antes da utilização.

Os compostos podem também ser formulados em composições rectais tais como supositórios ou enemas de retenção, e.g., 24 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.

Em adição às formulações previamente descritas, os compostos podem também ser formulados na forma de preparações de depósito. Estas formulações de actuação longa podem ser administradas por implantação ou entrega transcutânea (por exemplo subcutânea ou intramuscular) , injecção intramuscular ou um emplastro transdérmico. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrófobos adequados (por exemplo na forma de uma emulsão num óleo aceitável) ou resinas de permuta iónica, ou na forma de derivados pouco solúveis, por exemplo, na forma de um sal pouco solúvel.

As composições farmacêuticas também podem compreender transportadores ou excipientes sólidos ou em fase de gel adequados. Os exemplos destes transportadores ou excipientes incluem, mas não se lhes limitam, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, e polímeros tais como polietilenoglicóis.

Dosagens Eficazes

As composições farmacêuticas adequadas para utilização na presente invenção incluem composições em que o ingrediente activo está contido numa quantidade terapeuticamente ou profilacticamente eficaz, i.e., numa quantidade eficaz para se conseguir um beneficio terapêutico ou profiláctico, como previamente discutido. É evidente que a real quantidade eficaz para uma aplicação particular dependerá, inter alia, da condição a tratar e da via de administração. A determinação de uma quantidade eficaz faz parte das capacidades dos peritos na especialidade, especialmente à luz da presente divulgação.

As quantidades terapeuticamente eficazes para utilização em seres humanos podem ser determinadas a partir de modelos animais. Por exemplo, uma dose para seres humanos pode ser formulada para se conseguir uma concentração em circulação que se tenha verificado ser eficaz em animais. Os modelos animais úteis de dor são bem conhecidos na especialidade. Estão descritos modelos de dor neuropática em Zeltser et al., 2000,

Pain 89:19-24; Bennett et al., 1988, Pain 33:87-107; Seltzer 25 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ et al., 1990, Pain 43:205-218; Kim et al., 1992, Pain 50:355-363; e Decosterd et al., 2000, Pain 87:149-158. Um modelo animal de dor inflamatória que utiliza adjuvante completo de Freund, está descrito em Jasmin et al., 1998, Pain 75: 367-382. O modelo de hiperalgesia induzida por stress descrito em Quintero et al., 2000, Pharmacology, Biochemistiy and Behavior 67 :449-458 pode ser utilizado como modelo animal de SFM e SFC.

As quantidades eficazes para utilização em seres humanos podem ser também determinadas a partir de dados humanos para os compostos SNRI NE 5-HT utilizados para tratar a depressão. A quantidade administrada pode ser a mesma quantidade administrada para tratar depressão ou pode ser uma quantidade inferior à quantidade administrada para tratar depressão. Por exemplo, a quantidade de milnaciprano administrada para tratar depressão está na gama de cerca de 50 mg - 400 mg/dia. Assim, podem ser administrados 50 mg - 400 mg/dia ou uma dose inferior, para a prática da presente invenção.

As doses para administração oral ao paciente do composto SNRI NE 5-HT variam tipicamente de cerca de 1 yg - 1 g/dia. Por exemplo, para o tratamento de SFM, SFC ou dor com milnaciprano, a gama de dosagem é tipicamente de 25 mg -400 mg/dia, mais tipicamente de 100 mg - 250 mg/dia. A dosagem pode ser administrada uma vez por dia ou várias ou múltiplas vezes por dia. A quantidade do composto SNRI NE>5-HT administrado na prática dos métodos da presente invenção irá, evidentemente, depender do indivíduo a tratar, da gravidade da afecção, do modo de administração e da avaliação do médico prescritor. A dose utilizada para a prática da invenção pode produzir os efeitos terapêuticos ou profilácticos pretendidos, sem produzir efeitos secundários graves.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1: AVALIAÇÃO DAS PROPRIEDADES ANALGÉSICAS DO MILNACIPRANO NUM MODELO DE DOR EM RATO

Os ratos utilizados neste estudo são divididos em dois grupos. Um grupo de ratos recebe uma ligadura espinal como descrito em Kim et al., 1992, Pain 50(3):355-63 e o outro grupo de ratos recebe uma cirurgia simulada. Cada grupo de ratos é adicionalmente dividido em 5 subgrupos. Cada subgrupo 26 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ recebe injecção subcutânea do veículo ou de uma das 4 doses de teste de milnaciprano (5, 10, 25 e 50 mg/kg) . O veículo ou o milnaciprano são administrados num ponto de tempo predeterminado após as cirurgias. A alodinia e a hiperalgesia térmica são medidas respectivamente com filamentos de Von Frey e esquiva da cauda ou da pata com uma fonte de calor radiante. As medições de alodinia e de hiperalgesia térmica são realizadas nos seguintes pontos de tempo - antes da cirurgia, após a cirurgia mas antes da administração de veículo ou de milnaciprano, e após a cirurgia e após a administração de veículo ou de milnaciprano. As medições de alodinia e de hiperalgesia térmica proporcionarão informação sobre a capacidade do milnaciprano bloquear o desenvolvimento de alodinia mecânica e hiperalgesia térmica.

EXEMPLO 2: AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA DO MILNACIPRANO NUM MODELO ANIMAL DE SFM

Este estudo é realizado com ratos ou ratinhos que sofreram hiperalgesia induzida por stress como descrito em Quintero et al., 2000, Pharmacology, Biochemistry and Behavior 67:449-458. O estudo consiste em 3 grupos: placebo, pré-tratamento subcutâneo com milnaciprano e tratamento com milnaciprano. Os grupos do milnaciprano são adicionalmente divididos em 4 subgrupos e a cada subgrupo é administrado 5, 10, 25 ou 50 mg/kg de milnaciprano. No grupo de pré-tratamento subcutâneo com milnaciprano, o milnaciprano é administrado antes da indução da hiperalgesia induzida por stress. No grupo de tratamento com milnaciprano, o milnaciprano é administrado após a indução da hiperalgesia induzida por stress. A alodinia e a hiperalgesia térmica são medidas respectivamente com filamentos de Von Frey e esquiva da cauda ou da pata com uma fonte de calor radiante. As medições de alodinia e de hiperalgesia térmica são realizadas nos seguintes pontos de tempo - antes da indução de hiperalgesia induzida por stress e da administração do milnaciprano, antes da indução de hiperalgesia induzida por stress mas após a administração do milnaciprano, após a indução de hiperalgesia induzida por stress mas antes da administração do milnaciprano, após a indução de hiperalgesia induzida por stress e a administração do milnaciprano. As medições de alodinia e de hiperalgesia térmica proporcionam informação sobre ser o pré-tratamento ou 27 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ ο tratamento com milnaciprano serão eficazes no tratamento de hiperalgesia térmica e mecânica induzidas por stress.

EXEMPLO 3: AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA DO MILNACIPRANO EM PACIENTES DE SFM São estudados aproximadamente 40 indivíduos durante um total de 6 semanas, após desmame das suas anteriores medicações analgésicas ou antidepressivas.

Os critérios de inclusão para este estudo são os seguintes: 1. Os pacientes cumprem os critérios de 1990 American College of Rheumatology para a síndrome de fibromialgia. 2. São do sexo masculino ou feminino com idades entre 18 e 70 anos. As do sexo feminino estão em estado pós-menopausa (sem menstruação durante pelo menos 1 ano) ou pós-ooforectomia (bilateral) ou têm teste de gravidez negativo e estão a utilizar um método de contracepção aceite. 3. Os pacientes têm um registo na escala de intensidade da dor de Gracely (actualização semanal) de pelo menos 10 ou mais numa escala de 20 pontos na linha de base. 4. Os pacientes podem utilizar doses sem prescrição de ΑΙΝΕ, aspirina e acetaminofeno numa base SOS (Pro Re Nata) para dor aguda não relacionada com a sua fibromialgia subjacente.

Os pacientes são divididos em 2 grupos. Ao primeiro grupo são administrados 100 mg de milnaciprano numa única dose de manhã, enquanto ao segundo grupo são administrados 50 mg duas vezes por dia (i.e., ao acordar e antes de dormir). Cada paciente é então seguido durante 6 semanas, com visitas de duas em duas semanas, como se segue: | semana o... A i ' 2 1 A i 1 fi í Escalas de Dor & Sono, impressão global do Médico e do Paciente Escalas de Dor & Sono Escalas de Dor & Sono Escalas de Dor & Sono, impressão global do Médico e do Paciente 28 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ

Como indicado acima, as avaliações globais do paciente e do médico são tomadas no inicio e no final do ensaio. Em adição, são também realizadas um total de 4 conjuntos de medições da dor e do sono a intervalos de 2 semanas. A medição da dor consiste na recordação do paciente da dor global ao longo do período anterior de 2 semanas como indicado por uma escala análoga visual de lOcm. 0 instrumento do sono consiste em 4 questões tomadas do questionário do sono de Jenkin. Espera-se que o milnaciprano vá produzir uma melhoria na maioria dos pacientes.

EXEMPLO 4: AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA DO MILNACIPRANO EM PACIENTES COM NEUROPATIA DIABÉTICA DOLOROSA São estudados 20 pacientes com neuropatia diabética (ND) dolorosa num estudo com dupla ocultação e delineamento cruzado. Os critérios de inclusão para o estudo são - idade entre 18 e 85 anos, dor diária de pelo menos "intensidade moderada" na escala de Gracely durante mais de três meses que estava presente em mais de 50% do dia, e capacidade de comunicação adequada demonstrada durante uma conversação telefónica e por realização de um diário da dor. São critérios de inclusão adicionais, um diagnóstico de diabetes e neuropatia diabética distai, simétrica, avaliadas por uma diminuição inequívoca em picadas, temperatura, ou sensação de vibração em ambos os pés ou tornozelos ou reflexos diminuídos ou ausentes nos tornozelos. Os critérios de exclusão são a presença de outra condição mais dolorosa, dificuldade em caminhar, qualquer processo de doença instável, um historial de abuso de substâncias ou alcoolismo significativos, doença hepática ou renal, ou uso simultâneo de um inibidor de monoamina-oxidase. O milnaciprano é comparado com placebo num estudo de delineamento cruzado, aleatório, em dupla ocultação, em dois períodos. Após descontinuação de outra medicação para a dor durante duas semanas, os pacientes entram num período de uma semana de linha de base, seguido por dois períodos de tratamento com fármaco de seis semanas, separados e concluídos por um período de depuração de uma semana. Os tratamentos, dados por ordem aleatória, são milnaciprano aferido até à dose 29 ΕΡ 2 322 225/ΡΤ máxima tolerada, ou placebo. Uma enfermeira convoca os pacientes de três em três dias para aferir a dosagem da medicação e para avaliar a dor, os efeitos secundários e a anuência ao estudo. Durante as primeiras quatro semanas de cada período (fase de aferição) a medicação é aumentada em 25 mg/dia de três em três dias a menos que o paciente reporte alívio completo da dor, efeitos secundários que interferem com actividades diárias, ou a menos que seja atingida a dose máxima diária de 200 mg. Durante as semanas 5 e 6 (fase de manutenção) , a maior dose bem tolerada é mantida a um nível constante.

Antes da randomização, são feitos um exame físico geral e testes laboratoriais (contagem completa do sangue, testes à função hepática, glucose sanguínea, hemoglobina Alc, azoto ureico sanguíneo, creatinina, electrólitos e análise da urina). Os diabéticos são examinados para assegurar que tinham um controlo adequado do açúcar no sangue antes e durante o ensaio. São instruídos para realizar uma monitoração diária do açúcar no sangue utilizando uma picada no dedo e um glucómetro doméstico. Em adição, é realizado um exame neurológico na linha de base para identificar qualquer área de dor aumentada a picadas (hiperalgesia), sensação diminuída a picadas, ou dor com estimulação por gaze de algodão (alodinia); estes estudos são conduzidos de 2 em 2 semanas durante o ensaio. Em adição, os pacientes registam a sua intensidade de dor numa base de 3 vezes por dia utilizando a escala de Gracely. Espera-se que o milnaciprano vá produzir uma melhoria na maioria dos pacientes, como medido tanto por exame neurológico efectuado pelo médico como pelo diário do paciente.

Lisboa, 2013-10-30

Claims

ΕΡ 2 322 225/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Inibidor duplo da recaptação da serotonina e da norepinefrina (SNRI NE>5-HT) não tricíclico que inibe a recaptação de norepinefrina (NE) em maior extensão do que inibe a recaptação da serotonina (5-HT), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de sindrome de fibromialgia (SFM), sindrome de fadiga crónica (SFC) e/ou dor, e/ou dos sintomas fisiológicos associados a SFM e/ou SFC, num mamífero; em que o SNRI NE>5-HT possui uma razão de inibição NE:5-HT na gama de 1,1:1 a 10:1, e é um composto de fórmula (I):

ou uma forma estereoisomérica, uma mistura de formas estereoisoméricas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que, R representa, independentemente, hidrogénio, halogéneo, alquilo, alquilo substituído, alcoxi, alcoxi substituído, hidroxi, nitro ou amino ou amino substituído; n representa 1 ou 2; Ri e R2 são, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, alcarilo, alcarilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo ou heterociclo substituído; ou Ri e R2 podem formar um heterociclo, um heterociclo substituído, um heteroarilo ou um heteroarilo substituído, com o átomo de azoto adjacente; R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo, ou alquilo substituído; ou ΕΡ 2 322 225/ΡΤ 2/4 R.3 e R4 podem formar um heterociclo, um heterociclo substituído, um heteroarilo ou um heteroarilo substituído, com o átomo de azoto adjacente; e em que o SNRI NE>5-HT se destina a administração ao mamífero em conjunto com neurontina, pregabalina, L-DOPA, tizanidina, clonidina, tramadol, morfina, codeína, carbamazepina, anfetamina, valium ou trazodona.
2. Utilização de um inibidor duplo da recaptação da serotonina e da norepinefrina (SNRI NE>5-HT) não tricíclico que inibe a recaptação da norepinefrina (NE) em maior extensão do que inibe a recaptação da serotonina (5-HT), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para tratamento de síndrome de fibromialgia (SFM), síndrome de fadiga crónica (SFC) e/ou dor, e/ou dos sintomas fisiológicos associados a SFM e/ou SFC, num mamífero; em que o SNRI NE>5-HT possui uma razão de inibição NE:5-HT na gama de 1,1:1 a 10:1 e é um composto de fórmula (I):

ou uma forma estereoisomérica, uma mistura de formas estereoisoméricas ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que: R representa, independentemente, hidrogénio, halogéneo, alquilo, alquilo substituído, alcoxi, alcoxi substituído hidroxi, nitro, amino ou amino substituído; n representa 1 ou 2; Ri e R2 são, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, alcarilo, alcarilo substituído, ΕΡ 2 322 225/ΡΤ 3/4 heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo ou heterociclo substituído; ou Ri e R2 podem formar um heterociclo, um heterociclo substituído, um heteroarilo ou um heteroarilo substituído, com o átomo de azoto adjacente; R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo ou alquilo substituído; ou R3 e R4 podem formar um heterociclo, um heterociclo substituído, um heteroarilo ou um heteroarilo substituído, com o átomo de azoto adjacente; e em que o SNRI NE>5-HT se destina a administração ao mamífero em conjunto com neurontina, pregabalina, L-DOPA, tizanidina, clonidina, tramadol, morfina, codeína, carbamazepina, anfetamina, valium ou trazodona.
3. SNRI NE>5-HT para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou utilização da reivindicação 2, em que a SFM, a SFC e/ou a dor, estão associadas a depressão.
4. SNRI NE>5-HT para utilização de acordo com, ou utilização de qualquer das reivindicações precedentes, em que o mamífero é um ser humano.
5. SNRI NE>5-HT para utilização de acordo com, ou utilização de qualquer das reivindicações precedentes, em que a razão de inibição NE: 5- -HT está na gama de 2:1 a 5:1.
6. SNRI NE>5-HT para utilização de acordo com, ou utilização de qualquer das reivindicações precedentes, em que 0 SNRI NE>5- -HT tem efeitos limitados nos receptores pós- sinápticos, tais que a K± em cada um dos locais adrenérgico e colinérgico é superior a 500 nanomolar (nM).
7. SNRI NE>5-HT para utilização de acordo com, ou utilização de qualquer das reivindicações precedentes, em que o SNRI NE>5-HT é milnaciprano, ou uma forma estereoisomérica, uma mistura de formas estereoisoméricas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. ΕΡ 2 322 225/ΡΤ 4/4
8. SNRI ΝΕ>5-ΗΤ para utilização de acordo com, ou utilização da reivindicação 7, em que o milnaciprano se destina a administração numa dose de 25 mg/dia a 400 mg/dia.
9. SNRI NE>5-HT para utilização de acordo com, ou utilização da reivindicação 8, em que o milnaciprano se destina a administração numa dose de 100 mg/dia a 250 mg/dia.
10. SNRI NE>5-HT para utilização de acordo com, ou utilização das reivindicações 8 a 9, em que o milnaciprano se destina a administração uma ou mais vezes por dia.
11. SNRI NE>5-HT para utilização de acordo com, ou utilização de qualquer das reivindicações precedentes, em que o SNRI NE>5-HT e o(s) composto(s) administrado(s) em conjunto são formulados numa formulação posológica de libertação sustentada.
12. SNRI NE>5-HT para utilização de acordo com, ou utilização de qualquer das reivindicações precedentes, em que o SNRI NE>5-HT possui propriedades antagonistas do receptor de NMDA.
13. Composição farmacêutica compreendendo: (a) um transportador farmaceuticamente aceitável, (b) uma quantidade eficaz anti-SFM, anti-SFC ou anti-dor, de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 7, e (c) neurontina, pregabalina, L-DOPA, tizanidina, clonidina, tramadol, morfina, codeína, carbamazepina, anfetamina, valium ou trazodona. Lisboa, 2013-10-30