KR20030055257A - 두통, 편두통, 구역질 및 구토를 위한 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
두통, 특히 편두통의 치료를 위해서, 뿐만 아니라 구역질 및 구토의 예방 또는 치료를 위한, 바람직한 화합물 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 S-알킬이소티오우로늄 유도체의 사용이 개시된다. 본 발명의 조성물은 편두통 또는 화학요법 또는 방사선요법과 같은 다른 의료상태와 관련된 구토, 뿐만아니라 고성공포증 및 눈부심을 포함하는 편두통의 다른 증상을 예방 또는 경감하는데 효과적이다.
Description
두통은 강도에 있어서 가벼운 불쾌감으로부터 편두통이라는 이름으로 알려진 매우 심한 증상에 이르는 다양화된 세트의 증상들을 기술하기 위해 사용되는 용어이다.
가장 심하고 쇠약하게 하는 형태의 두통은 편두통인 한편, 월경전 증상(PMS)관련 두통 및 통상 숙취라 부르는 알콜 소비후의 아침과 관련된 상태를 포함하나 이들에 제한되지 않는 유행성의 점에서 고려의 근거가 되는 몇가지 다른 유형의 두통이 있다. 두통, 발열, 오한, 구역질, 근육통 및 신경통, 무기력 및 기타와 같은 증상들은 종종 숙취로 알려진 증상의 동안에 나타난다.
생명을 위협받는 상태는 아니지만, PMS 및 숙취는 매우 불쾌할 뿐만 아니라일터에서나 가정에서 유해하다.
현재 이들 상태를 치료하는 가장 통상적인 방법은 NSAID, 진통제 및 다른 처방 및 OTC약물의 자가투여를 포함한다.
다음의 문헌들은 일반적으로 두통 및 구체적으로 편두통, 그것들의 원인과 치료방식과 관련된 일부 배경기술을 제공한다:
1. Capobianco "An overview of the diagnosis and pharmacologic treatment of migraine"Mayo Clin. Proc. (1996) 71: 1055-1066.
2. Cohen"Migraine Headache and the Managed Care Formulary" Drugs Benefit Trends (1996) 8 (8) 28-30,33-34,41.
3. Diamond,"Do Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents Have a Role in the Treatment of Migraine Headaches"Drugs (1989) 37: 755-760.
4. Klapper,"Toward a standard drug formular for the treatment of headache"Headache (1995) Apr., 225-227.
5. Kumar,"Recent advances in the acute management of migraine and cluster headaches"Journal of General Internal Medicine (1994) 9: 339-348.
6. Matthew,"Serotonin 1D (5-HT1D) agonists and other agents in acute migraine"Advances in Headache, (1997) 15 (1) : 61-81.
7. Pradalier,"Treatment Review: Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs in the Treatment and Long-Term Prevention of Migraine Attacks" Headache (1988) 28: 550-557.
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9. Wilkinson,"Migraine and cluster headache--their management with sumatriptan: a critical review of the current clinical experience"Cephalalgia (1995) 15: 337-357.
다음 단원들에서는 편두통 및 그 치료에 관한 현재의 지식을 강조한다.
편두통 증상 및 진단
편두통은 일측성의, 강한 맥동하는 두통, 구역질, 구토, 시야에 빛남, 무지개색, 빈 반점, 또는 다른 조짐 및 빛이나 소리에의 민감성을 특징으로하는 심한 일시적인 두통이다[Larson, E. David, M. D. Editor-in-Chief"Mayo Clinic Family Health Book"1994. pp. 502-503]. 편두통은 함께 일어날 수도 있는 일군의 증상을 말한다. 가장 주목되는 것은 2 내지 72시간 지속될 수 있는 한쪽 옆에 또는 전 두부에 걸쳐 무능력하게 하는 두통이다. 통증은 보통 욱씬거림으로 묘사된다.
이들 두통은 보통, 항상은 아니나 위에서 아픔을 느끼거나, 빛 , 소리 또는 신체의 움직임에 민감해지는 것과 관련된다. 통증은 아주 심하고 종종 편두통이 있는 사람은 누워있어야 한다. 음식, 정서, 호르몬 및 환경적인 요인들이 발작을 촉발할 수도 있다.
실제로, 두가지 유형의 편두통이 있다, 가장 통상적인 것은 조짐이 없는 편두통(통상의 편두통)이라 부르고 이것은 모든 환자의 85%를 차지한다. 두번째로 가장 통상적인 유형은 조짐이 있는 편두통(고전적 편두통)이라 부르는데, 환자의 나머지 15%의 대부분을 차지한다. 조짐은 종종 두통에 앞서 일어나는 신경계의 장애이다.
편두통 환자들은 때때로 발작전에 경고 신호를 받는다. 어떤 환자들은 발작 전에 20 내지 30분간 일어나는 뇌 기능의 장애인 "조짐(aura)"을 경험한다. 이것은 빛이 번쩍임과 시야가 침침함과 같은 시각장애 또는 사지의 하나 또는 한쪽 옆에 핀 및 바늘이 미치는 신체에의 감각을 특징으로 한다. 이들 장애는 보통 단기간이고 오래 지속되는 효과를 남기지 않고 거의 반드시 사라진다. 다른 편두통 환자들은 발작이 개시되기 전에 몇시간 또는 하루라도 일어나는 "전구증(prodrome)"을 경험한다. 증상은 하품, 피로, 기분 변화, 음식 갈망, 빛(눈부심), 소리(고성공포증), 접촉 및/또는 냄새에의 민감함을 수반한다. 전구증을 갖는 사람의 대부분에서 패턴과 두통의 위치가 각 편두통 발작마다 같다. 다른 공통의 증상은 입술이나 손주위에 마비감 또는 욱신거리는 느낌, 환각, 언어상실, 우울증상, 흥분성(어떤 사람은 암실에 은둔을 구함), 안절부절증, 구역질, 또는 식욕상실을 포함하는데, 편두통 환자의 약 20%에서 일어난다. 유사한 백분율의 편두통 환자들이 특정 영역에서 시력을 상실하고(맹점 또는 암점이라 부름) 또는 들쭉날쭉하거나, 흔들리거나 또는 번쩍이는 빛을 본다. 덜 통상적으로 상이 일그러지고, 예를 들면 물체가 실제보다 더 작거나 더 크게 나타난다.
편두통은 치유가 없는 만성 장애이다. 편두통 진단을 돕는 실험실 테스트가 이용가능하지 않으나 보통은 두통의 뚜렷한 패턴이 확인을 용이하게 한다. 두통은 생명을 위협하지 않으며, 그것이 다른 장애를 가져온다는 증거가 없다[Larson, E.David, MD. Editor-in-Chief "Mayo Clinic Family Health Book" 1994. p.503]. 편두통의 공중 보건의 중요성이 종종 간과되고 있는데 아마도 그것의 일시적인 성질과 장애에 기인된 치사율이 없기 때문이다. 그러나, 편두통은 종종 사회적 활동과 업무에 상당한 영향과 함께 무력화하고 있다.
유행성
편두통의 유행성은 비교적 높고 남성 집단의 대략 6%이고 여성 집단의 18%라고 한다. 편두통의 여성 우세는 사춘기후 나타난다; 많은 환자에서, 편두통은 월경시에 나타나고 임신중에 개선된다. 미국에서는 단지 3500만 인구가 편두통을 겪는다고 추산된다. 편두통의 일시성은 어떤 사람에게는 매주 일어날 수 있고; 어떤 사람들은 1년 미만일 수도 있다[Griffith, H. Winter, MD.,"All-New Third Edition Complete Guide to Symptoms, Illness & Surgery"July 1995. p. 425].
편두통의 현재의 치료:
몇가지 확인된 편두통 치료약물이 있다. 가끔 편두통을 겪는 많은 환자들에 대한 치료는 보통 단순한 진통제(보통은 항구토제와 조합되나, 이러한 치료는 제한된 가치의 치료이다), 비스테로이드계 항염증제, 또는 에르고타민 또는 트립탄과 같은 특정 약제를 수반한다. 산발적으로 효과적인데 지나지 않지만, 종래 기술은 항 편두통약이 혈관수축을 일으킴으로써 지배적으로 편두통을 초기에 완화하는 것으로 생각됨을 인식하였다. 불행하게도, 이 종래 기술은 편두통 약이 편두통의 병인론에 수반되지 않은 신체의 영역에 과도한 혈관작용성에 연결된 상당한 부작용과 관련되어 있음을 인식하였다. 이 요원한 혈관작용성은 편두통의 치료에 어떤 치료이점도 없는 효과이다. 이들 혈관작용성 약물은 사실상 현존하는 심장혈관 질환, 또는 고혈압, 관상동맥질환 또는 말초혈관질환의 위험을 가진 환자들에서 금기를 나타내고 있다. 다른 것들은 상당한 부작용이 흉통, 또는 가슴 압박, 홍조, 온몸에 퍼진 욱신거리는 감, 구역질, 구토, 팔 다리의 통증, 무력증, 졸림인 것으로 보고하였다. 베타-차단제, 삼환(tricyclic) 항우울제 및 발프로산 나트륨과 같은 예방약은 어떤 환자들에서는 편두통 발작을 감소시키거나 제거한다. 편두통 환자의 나머지 집단에서와 이용가능한 약물로부터 견딜수 없는 부작용을 갖는 환자들에서는 심한 부작용없이 치료효과를 나타내는 종래의 약학적 제제의 결핍이 있다. 따라서, 편두통 특이적 의약에 대한 커다란 필요가 남아 있다.
OTC 진통제: 어떤 형태의 편두통에서는, 어떤 환자들은 아세타미노펜, 아스피린, 이부프로펜 그리고 나프록센 및 나프록센 소디움을 포함하는 다른 비스테로이드성 항염증제와 같은 비처방 진통제의 사용으로 전체적인 또는 부분적인 완화를 발견하였다. 그러나, 이들 약제는 단독으로 취했을 때, 발작의 증상이 이미 구역질 또는 구토를 포함할 때 특히, 완전하고 신속한 경감을 제공하는데 거의 효과적이 아니다. 더욱이, 그것들의 작용 개시는 경감이 때때로 적어도 몇시간 동안 일어나지 않을 정도로 느리다.
에르고타민 약: 편두통의 통상의 치료중 하나는 에르고타민 또는 에르고타민 유사 약제와 같은 혈관수축제 성질을 갖는 화합물의 투여이다. 그러나, 에르고타민은 신체를 전부 혈관을 수축하고 바람직하지 않은 잠재적으로 위험한 부작용을 갖는 비선택적 혈관수축제이다. 에르고타민은 말초혈관질환, 관상심장질환, 고혈압, 손상된 간 또는 신장 기능, 심한 소양증 또는 패혈증을 갖는 환자에 의해 사용되어서는 안된다. 임신중이거나 임신될지도 모르는 여성에서는 또한 금기이다. 구역질 및 구토는 에르고타민의 치료학적 투여량을 받는 환자의 10%까지에서 보고되었다. 급성 에르고트 중독증은 에르고트 약물의 특히 치명적인 부작용이고, 심한 중추 및 말초 혈관수축을 특징으로 하고 때때로 이환된 사지 및/또는 손발가락의 절단, 구역질, 구토, 설사, 산통, 두통, 현기증, 지각이상, 및 가능하게는 경련성 발작을 가져온다. 만성 에르고트 중독증은 간헐파행, 근육통, 저림, 및 사지 냉증, 뿐만아니라 기타 위장 및 중추 신경계(CNS) 부작용을 특징으로 한다. 에르고트 또는 기타 약리제와 함께 높은 투여량의 카페인의 투여를 수반하는 치료가 있다. 더욱이, 에르고트 및 카페인은 잘 입증된 금단증상을 갖는 잠재적으로 탐닉성이다.
트립탄 약물(세로토닌 아고니스트): 또다른 치료는 세로토닌 아고니스트 또는 5-히드록시 트립타민(5-HT) 아고니스트로 알려진 더 새로운 치료제의 투여이다. 이 부류중 첫째가는 수마트립탄은 편두통 요법에서 상당한 진보이었음은 의심할 여지가 없다. 수마트립탄 숙시네이트는 Glaxo Wellcome Inc. 에 의해 등록상표 IMITREX 하에 판매되었다. 편두통 치료에의 수마트립탄 용도에도 불구하고 그것은 일정한 제한점; 예를 들면 낮은 경구 생체이용율, 높은 두통 재발 및 관상 동맥 질환을 갖는 환자에서 금기를 갖는다.
편두통에 트립탄 작용의 주 메카니즘은 확장된 두개 뇌외 혈관을 수축시키기 위한 것이다. 게다가, 트립탄은 뉴로펩티드 방출과 경질막 혈관을 가로지르는 혈장 단백질 혈관밖유출을 감소시킬 수 있고 삼차신경혈관계내에서 중앙에 충격전달을 억제할 수 있다.
일반적으로, 편두통의 취급은 같은 편두통 유형을 갖는 모든 환자들에서 효과적인 단일요법의 결핍에 의해서와 이들 편두통에 대한 치료의 불완전한 방법이나 아니면 예방법을 선택할 필요에 의해 복잡해진다. 더 이상의 복잡한 사항들은 에르고트 알칼로이드 에르고타민과 같은 확장된 용도와의 의존성을 야기하는 약물의 현 사용을 수반한다. 또다른 중요한 고려사항은 현 사용중인 더 효과적인 항 편두통 약제들이 예를 들면 에르고트, 메티세르지드등이 장기 사용으로 심각한 용도제한 부작용을 일으킨다는 것이다.
따라서, 발작전에, 예를 들면 조짐 단계에서 아니면 발작의 동안에 사용될수 있어서 편두통 발작의 동안에 편두통의 증상을 신속히 경감하도록 할 수 있고 부작용을 없이할 수 있는 편두통 증상을 경감 또는 치료하기 위해 효과적인 약물의 필요가 있다.
항구토 약물
항구토 약물에 대한 구체적으로 중요한 이용 분야는 암 화학요법과 관련된 구역질 및 구토의 예방 및 치료에서 이다. 구토는 시스플라틴과 같은 암 화학요법제의 잘 알려진 빈번한 부작용이다. 그것은 암 화학요법에서 심각한 문제를 일으키고 어떤 환자들에서는 너무 심각하여 치료를 중단해야하는 정도이다. 그러므로 항구토제는 암 화학요법제의 이 부작용을 완화하기 위해 종종 투여된다. 사용되는 항구토제는 보통 도파민 길항제 활성을 갖는 메토클로프라미드와 같은 벤즈아미드유도체이다. 그것들의 도파민 길항제 활성의 점에서 메토클로프라미드와 같은 벤즈아미드 유도체는 그자체가 추체외로 효과와 같은 심각하고 바람직하지 않은 부작용, 즉 지연운동이상증, 급성 이상진통, 가만못앉기증 및 떨림을 나타낸다.
카르바졸론의 생리학적으로 허용되는 염은 중추신경계에 존재하는 것으로 또한 생각되는 주 들신경의 말단에 위치된 유형의 뉴론 5-HT수용체에서 5-히드록시트립타민 (5-HT)의 선택적 길항제인 효능있는 항구토제로서 US 5,578,628에 기술되어 있다.
따라서, 여러가지 CNS 수용체를 통한 작용을 유발하는 공지의 항구토제의 바람직하지 않은 부작용이 없는 안전하고 효과적인 항구토제 및 위운동 자극제에 대한 필요가 있다.
WO 98/13036는 동맥혈압을 증가시키거나 고산소혈증에 대해 환자를 보호하기 위해 의약으로서 몇가지 신규한 화합물들을 포함하여 S-알킬이소티오우로늄 유도체를 개시한다. 이들 화합물은 급성 저혈압, 예를 들면 쇼크 상태 및 만성 동맥 저혈압 또는 산소중독의 치료를 위해 제안되어 있다. 그 발명은 여러가지 상태하에서 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 고혈압 효과를 예시한다. 그러나, WO 98/13036는 두통, 편두통, 또는 구역질 및 구토를 치료하기 위한 S-알킬이소티오우로늄 유도체의 사용을 교시하지도 제안하지도 않는다.
본 발명은 편두통을 포함하나 이에 제한되지 않는 두통의 예방 또는 치료를 위해, 그리고 구토의 예방 또는 치료를 위해, 그리고 더 구체적으로는 두통, 구역질 및 구토를 포함하나 이들에 제한되지 않는 편두통 증상의 완화에 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 S-알킬이소티오우로늄 유도체의 사용에 관한 것이다.
발명의 개요
예상외로, 고혈압제로서 공지된 S-알킬이소티오우로늄 염 유도체가 일반적으로 두통, 구체적으로 편두통의 증상을 크게 경감하는데 효과적이라는 것이 이제 개시된다. 본 발명의 실시를 줄이면서 이들 S-알킬이소티오우로늄 염 유도체는 구역질 및 구토를 치료하는데 효과적이라는 것이 또한 발견되었다. 편두통을 가진 환자들은 항저혈압 용도에 요구되는 것보다 예상외의 낮은 투여량의 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트로 성공적으로 치료되었다. 편두통 발작의 피크에서 개시된 치료는 일관되게 약물 투여후 60분내에 완화를 나타내었다. 어떤 경우에는 약 15분 내에 급격한 개선이 보고되었다.
따라서, 본 발명의 관점에 따르면, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 다음 화학식 I을 갖는 화합물을 효험분으로 포함하는 두통, 편두통, 구역질 또는 구토의 치료를 위한 조성물이 제공된다.
상기식에서, R1은 할로겐, 1차, 2차 또는 3차 아민, 1차, 2차 또는 3차 알콜로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나, O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 헤테로 원자가 개재된, 하나 내지 8개의 탄소원자를 포함하는 선형, 포화 또는 불포화 알킬렌이고;
R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 선형 또는 분지된 저급알킬, 선형 또는 분지된 저급 알케닐, 선형 또는 분지된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 저급 티오알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 술포닐, 할로알킬, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 알킬 술폭시드, 아릴 술폭시드. 알킬 술폰, 아릴술폰, 알킬설페이트, 아릴설페이트, 술폰아미드, 티오알킬이고, 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
A-는 생리학적으로 허용되는 음이온이다.
이하 기술된 본 발명의 현재 바람직한 구체예에 따르면, 생리학적으로 허용되는 음이온은 인 함유 산, 더 바람직하게는 아인산 에스테르 또는 아미드로부터 유도된 음이온으로 구성되는 군으로부터 유도된 음이온이고, 가장 바람직하게는 음이온은 인 함유산의 모노 또는 디알킬에스테르로부터 유도된다.
본 발명의 여전히 또다른 구체예에 따르면, 화학식 I을 갖는 화합물을 치료학적 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 두통, 편두통, 또는 구역질을 겪는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
(화학식 I)
상기식에서, R1은 할로겐, 1차, 2차 또는 3차 아민, 1차, 2차 또는 3차 알콜로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나, O, N,및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 헤테로 원자가 개재된, 하나 내지 8개의 탄소원자를 포함하는 선형, 포화 또는 불포화 알킬렌이고;
R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 선형 또는 분지된 저급 알킬, 선형 또는 분지된 저급 알케닐, 선형 또는 분지된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 저급 티오알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 술포닐, 할로알킬, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 알킬 술폭시드, 아릴 술폭시드. 알킬 술폰, 아릴술폰, 알킬설페이트, 아릴설페이트, 술폰아미드, 티오알킬이고, 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
A-는 생리학적으로 허용되는 음이온이다.
본 발명의 또다른 관점에 따르면, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 다음 화학식 I을 갖는 화합물을 효험분으로 혼합하는 단계를 포함하는, 두통, 편두통 또는 구역질을 위한 의약의 제조방법이 제공된다.
(화학식 I)
상기식에서, R1은 할로겐, 1차, 2차 또는 3차 아민, 1차, 2차 또는 3차 알콜로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나, O, N,및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 헤테로 원자가 개재된, 하나 내지 8개의 탄소원자를 포함하는 선형, 포화 또는 불포화 알킬렌이고;
R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 선형 또는 분지된 저급 알킬, 선형 또는 분지된 저급 알케닐, 선형 또는 분지된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 저급 티오알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 술포닐, 할로알킬, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 알킬 술폭시드, 아릴 술폭시드. 알킬 술폰, 아릴술폰, 알킬설페이트, 아릴설페이트, 술폰아미드, 티오알킬이고, 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
A-는 생리학적으로 허용되는 음이온이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서 더 이상의 특징에 따르면, 생리학적으로 허용되는 음이온은 인 함유 산, 아인산 에스테르, 아인산 아미드, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비타르타레이트, 비설페이트, 부티레이트, 캠퍼레이트, 캠퍼술포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트. 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 이소티오네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔술포네이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 운데카노에이트로부터 유도된 음이온으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
이하 기술된 본 발명의 현재 바람직한 구체예에 따르면, 생리학적으로 허용되는 음이온은 인 함유 산, 더 바람직하게는 아인산 에스테르 또는 아미드로부터 유도된 음이온으로 구성되는 군으로부터 유도된 음이온이고, 가장 바람직하게는 음이온은 인 함유산의 모노 또는 디알킬에스테르로부터 유도된다.
바람직한 기술된 구체예에서 여전히 더이상의 특징에 따르면, 의약은 항두통, 항편두통 또는 항구토 활성을 갖는 것으로서 포장되고 식별된다.
바람직한 기술된 구체예에서 여전히 더이상의 특징에 따르면, 화합물은 S-메틸이소티오우로늄 메틸포스파이트; S-메틸이소티오우로늄 디메틸포스페이트; S-에틸이소티오우로늄 메타포스페이트; S-에틸이소티오우로늄 에틸포스파이트; S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트; S-프로필이소티오우로늄 프로필포스파이트; S-이소프로필이소티오우로늄 메타포스페이트; S-이소프로필이소티오우로늄 이소프로필포스파이트; S-부틸이소티오우로늄 디부틸포스페이트; 및 S-이소부틸이소티오우로늄 이소부틸포스파이트로 구성되는 군으로부터 선택된다.
기술된 바람직한 구체예에서 여전히 더이상의 특징에 따르면, 항두통, 항편두통, 항구역질 또는 항구토 의약은 경구, 또는 비경구 투여방식으로 조제된다. 비경구 투여경로중에서, 특히 바람직한 조제는 주사, 설하, 경피, 경점막 또는 흡입 투여에 적합하다.
기술된 바람직한 구체예에서 여전히 더이상의 특징에 따르면, 항편두통 의약이 정제 또는 캡슐로서 조제된다.
기술된 바람직한 구체예에서 여전히 더이상의 특징에 따르면, 정제 또는 캡슐의 각각은 10 내지 300 mg 의 화합물을 포함한다.
기술된 바람직한 구체예에서 여전히 더이상의 특징에 따르면, 정제 또는 캡슐의 각각은 30 내지 80 mg 의 화합물을 포함한다.
기술된 바람직한 구체예에서 여전히 더이상의 특징에 따르면, 정제 또는 캡슐의 각각은 10 내지 300 mg 의 화합물을 포함한다.
기술된 바람직한 구체예에서 여전히 더이상의 특징에 따르면, 방법은 항두통, 항편두통, 항구역질 또는 항구토 활성을 갖는 것으로서 포장하고 식별하는 단계들을 더 포함한다.
바람직한 구체예에 따르면, 치료학적 유효량은 0.1 내지 3 mg/kg체중의 범위이다.
더 이상의 바람직한 구체예에 따르면, 치료학적 유효량은 0.4 내지 1.6 mg/kg체중의 범위이다.
현재 가장 바람직한 구체예에 따르면, 치료학적 유효량은 0.5 내지 1.2 mg/kg체중의 범위이다.
기술된 바람직한 구체예에서 여전히 더이상의 특징에 따르면, 치료학적 유효량은 투여후 60분 미만안에 편두통 증상에 있어서 실질적인 경감을 경험하도록 선택된다.
어떤 바람직한 구체예에 따르면, 화합물은 두통, 특히 편두통, 또는 구역질의 증상의 개시후 투여된다.
추가의 바람직한 구체예에 따르면, 화합물은 두통, 특히 편두통, 또는 구역질의 증상의 개시시 투여된다.
편두통이 가장 심한 형태의 두통인 반면에 본 발명의 치료방법은 PMS 또는 숙취관련 두통 및 구역질을 포함하나 이들에 제한되지 않는 다른 형태의 두통 및 구역질에 대해서도 적합하다는 것이 이해된다. 이것은 본 발명의 조성물 및 방법으로 사람 환자에서 관찰된 무시할 만한 부작용으로 인해 특히 적당하다.
화학식 I의 화합물은 구토를 억제한다. 화합물은 따라서 항구토제로서, 즉 구역질 및 구토의 예방과 치료에 사용된다. 화합물은 시스플라틴과 같은 암 화학요법제에 의해 유발된 구토의 예방에 특히 가치가 있다. 구체적으로 방사선-유발된 구토의 치료를 들 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 방사선 요법 예를 들면 암의 치료에서와 같은 흉부 및 복부의 자극에 의해 유발된 구토의 예방에 또는 방사선 병의 치료에 사용될 수도 있다. 화학식 I의 화합물은 예방에 사용될 수도 있고 본 명세서에서 치료를 언급하는 것은 급성 증상의 경감 뿐만 아니라 예방 처치를 포함한다.
기술한 바람직한 구체예에서 여전히 더이상의 특징에 따르면 화합물은 구역질의 개시 때에 또는 그에 앞서 실행된다. 경구 투여는 구역질의 개시후에는 덜 바람직하다는 것은 당업자에 의해 인식될 것이다.
본 발명은 두통, 특히 편두통, 또는 구역질의 증상을 치료 또는 경감하기 위해 효과적인 화합물을 제공함으로써 현재 공지된 의약의 단점을 성공적으로 해결한다.
현재 바람직한 화합물은 명백한 부작용을 갖지 않았고, 낮은 투여량으로 효능있는 것으로 나타났고 현재 시판 중인 약물과 비교하여 단기간내에 치료/경감 효과를 유발하는 것으로 나타났다.
바람직한 구체예의 설명
본 발명은 두통, 특히 편두통, 또는 구역질 또는 구토의 치료를 위해 S-알킬이소티오우로늄 유도체의 사용에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 편두통 또는 화학요법 또는 방사선요법과 같은 다른 의료상태와 관련된 구토, 뿐만아니라 고성공포증 및 눈부심을 포함하는 편두통의 다른 증상을 예방 또는 경감하는데 효과적이다. 이들 화합물은 급성 저혈압의 경우에 (예를 들면, 출혈, 외상, 쇼크 또는 중독후), 동맥 혈압에 영향을 미치는 것으로 알려졌다.
본 발명의 적어도 한 구체예를 상세히 설명하기 전에 본 발명은 다음의 설명에서 제시되거나 실시예 부분에서 예시된 세부사항에 본 발명의 용도가 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명은 다른 구체예가 가능하며 또는 여러가지 방법으로 실시 또는 실행될 수 있다. 또한, 여기서 사용된 문구나 용어는 설명을 목적으로 하며 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
여기서 사용되는 용어 "편두통"은 4-72시간동안 지속하는 예외적인 괴로움, 일측성의, 두근거림, 두통을 특징으로 하는 두통의 서브세트를 포함하는 것으로 광범위하게 이해되고, 한가지 이상의 다음 증상들: 구역질, 구토, 앞서 "조짐"이 있거나 없는 빛 및/또는 소리에의 민감함 그리고 시각적 눈부심(예를 들면, 시야 현란)을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 관점에 따르면, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 다음 화학식 I을 갖는 화합물을 효험분으로 포함하는 두통, 편두통, 구역질 또는 구토의 치료를 위한 조성물이 제공된다.
(화학식 I)
상기식에서, R1은 할로겐, 1차 또는 2차 아민, 1차 또는 2차 알콜로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나, O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 헤테로 원자가 개재된, 하나 내지 8개의 탄소원자를 포함하는 선형, 포화 또는 불포화 알킬렌이고;
R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 선형 또는 분지된 저급 알킬, 선형 또는 분지된 저급 알케닐, 선형 또는 분지된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 저급 티오알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 술포닐, 할로알킬, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 알킬 술폭시드, 아릴 술폭시드. 알킬 술폰, 아릴술폰, 알킬설페이트, 아릴설페이트, 술폰아미드, 티오알킬이고, 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
A-는 생리학적으로 허용되는 음이온이다.
바람직하게는, 생리학적으로 허용되는 음이온은 인 함유 산, 아인산 에스테르, 아인산 아미드, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비타르타레이트, 비설페이트, 부티레이트, 캠퍼레이트, 캠퍼술포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트. 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 이소티오네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔술포네이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 운데카노에이트로부터 유도된 음이온으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
이하 기술된 본 발명의 현재 바람직한 구체예에 따르면, 생리학적으로 허용되는 음이온은 인 함유 산, 더 바람직하게는 아인산 에스테르 또는 아미드로부터 유도된 음이온으로 구성되는 군으로부터 유도된 음이온이고, 가장 바람직하게는 음이온은 인 함유산의 모노 또는 디알킬에스테르로부터 유도된다.
여기서 및 특허청구범위에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 포함하는 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬을 말한다.
여기서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 등과 같은, 그러나 이들에 제한되지 않는 1 내지 30, 바람직하게는 1 내지 6 탄소원자를 함유하는 포화 탄화수소 사슬을 말한다. 여기서 사용된 바와 같은 용어 알킬은 또한 할로겐 원자를 함유하는 할로알킬을 말한다. 알킬은 또한 황, 산소 및 질소의 헤테로 원자를 갖는 헤테로알킬을 또한 포함한다.
"알케닐" 및 "알키닐"은 비닐, 알릴, 프로파르길, 1-메틸비닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-2-인일, 1-메틸부트-2-엔일, 펜트-1-엔일, 펜트-3-엔일, 3-메틸부트-1-인일, 1,1-디메틸알릴, 헥스-2-엔일 및 1-메틸-1-에틸알릴과 같은 이중 또는 삼중 결합에 의해 각각 불포화된 2 내지 12 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미하는 것으로 사용된다.
용어 "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하나 이들에 제한되지 않는 고리 라디칼을 의미하는 것으로 여기서 사용된다.
여기서 사용되는 용어 "시클로알킬알킬"은 시클로헥실메틸을 포함하나 이에 제한되지 않는 저급알킬 라디칼에 부착된 시클로알킬기를 말한다.
R 치환기에 대해 언급한 "알콕시알킬"은 바람직하게는 총 1-22 탄소 원자를 함유하는 기이다. 예로서, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, n-프로폭시에틸, 및 이소-프로폭시에틸을 들 수 있다.
여기서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 기에 부착된 알킬기를 말한다.
여기서 사용되는 용어 "알콕시알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 기에 부착된 알콕시기를 말한다.
여기서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 I, Br, Cl 또는 F를 말한다.
여기서 사용된 용어 "카르복시"는 라디칼 -COOH를 말한다. 여기서 사용된 용어 "에스테르"는 -COOR를 말하며; 용어 "아미드"는 -CONH2또는 -CONHR 또는 -CONR2를 말한다. 여기서 사용된 용어 "시아노"는 라디칼 -CN을 말한다.
S-알킬이소티오우로늄의 인 함유 산 및 다른 염들은 예를 들어서, 유기 용매를 가열하면서 티오우레아를 적당한 트리알킬포스페이트 또는 디알킬포스파이트로 알킬화함으로써 본 분야에 잘 공지된 여러가지 방법으로 합성된다.
이하 열거된 다른 선택의 여지를 포함하지 않고, 현재 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트가 두통, 특히 편두통, 그리고 구역질 또는 구토의 치료를 위한 바람직한 화합물이다. 본 발명에 따르는 편두통을 치료하기 위해 사용될 수 있는 S-알킬이소티오우로늄 유도체의 다른 예들은 S-메틸이소티오우로늄 메틸포스파이트; S-메틸이소티오우로늄 디메틸포스페이트; S-에틸이소티오우로늄 메타포스페이트; S-에틸이소티오우로늄 에틸포스파이트; S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트; S-프로필이소티오우로늄 프로필포스파이트; S-이소프로필이소티오우로늄 메타포스페이트; S-이소프로필이소티오우로늄 이소프로필포스파이트; S-부틸이소티오우로늄 디부틸포스페이트; 및 S-이소부틸이소티오우로늄 이소부틸포스파이트를 포함하나 이들에 제한되지 않는다.
이들 화합물은 S-알킬이소티오우로늄의 인함유 유도체가 낮은 독성을 갖고 그것의 LD50(치사투여량 50%)은 100-1000mg/kg의 범위이고, 이것은 이들 화합물의 치료 투여량보다 훨씬 위라는 것이 본분야에 잘 알려져 있는 것과 같이 사람에의사용에 안전한 것으로 알려져 있다.
본 발명의 항두통, 항편두통, 항구역질 또는 항구토 의약은 바람직하게는 이러한 활성을 갖는 것으로서 포장되고 식별된다. 이러한 식별은 예를 들면, 의약과 함께 포장삽입물에 또는 의약을 함유하는 포장 또는 용기에 인쇄될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 치료된 환자에 그 자체를 또는 적당한 담체 또는 부형제와 혼합된 약학 조성물로 투여될 수 있다.
여기서 사용된 "약학 조성물"은 여기 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 생리학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그의 생리학적 담체 및 부형제와의 제제를 말한다. 약학적 조성물의 목적은 유기체에 화합물의 투여를 용이하게 한다.
용어 "프로드러그"는 생체내에서 활성의 모 약물로 전환되는 약제를 말한다. 프로드러그는 어떤 경우에는 그것들이 모 약물보다 투여하기에 더 용이할 수 있기 때문에 종종 유용하다. 그것들은 예를 들면, 경구투여에 의해 생체이용가능하나 모 약물은 그렇지 않을 수도 있다. 프로드러그는 또한 약학적 조성물에서 모 약물과 비교하여 개선된 용해도를 가질 수도 있다.
여기서 용어 "부형제"는 화합물의 투여를 더 용이하게 하기 위해 약학적 조성물에 첨가된 비활성 물질을 말한다. 부형제의 예들은 탄산칼슘, 인산칼슘, 여러가지 당 및 전분 형태, 셀룰로스 유도체, 젤라티느 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나 제한은 없다.
약학적 조성물은 또한 종래의 항편두통 약제와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 하나이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 분야에 잘 공지된 공정들, 예를 들면, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 갈기, 분쇄, 드라제 형성, 레비게이팅, 유화, 캡슐화, 포획화 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수도 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은 따라서 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 생리학적으로 허용되는 담체을 사용하여 종래의 방법으로 조제될 수 있다. 적당한 제형은 선택된 투여경로에 의존한다.
주사용으로, 본 발명 화합물은 수용액으로, 바람직하게는 Hank's 용액, Ringer's 용액, 또는 생리학적 식염수 완충액과 같은 생리학적으로 적합성인 완충액에서 조제될 수 있다.
경점막 투여를 위해, 침투할 배리어에 적당한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투액은 예를 들면 DMSO, 또는 폴리에틸렌 글리콜이 일반적으로 본 분야에 공지되어 있다.
경구투여를 위해, 화합물은 활성 화합물을 본 분야에 잘 알려진 약학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 쉽게 조제될 수 있다. 이러한 담체들은 본 발명의 화합물을 환자에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 알약, 드라제, 캡슐, 액, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액, 등으로 조제되게 할 수 있다. 경구 용도를 위한 약리학적 제제는 고체부형제를 사용하여, 선택적으로 결과된 혼합물을 갈고, 원한다면, 적당한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공처리하여 정제 혹은 드라제 핵을 얻음으로써 만들어질 수 있다. 적당한 부형제는 구체적으로 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 예를 들면, 옥수수전분, 밀전분, 쌀전분, 감자전분, 젤라틴, 검 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소디움 카르보메틸셀룰로오스; 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 생리학적으로 허용되는 중합체이다. 원한다면, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 그것의 염과 같은 붕해제가 첨가될 수도 있다.
드라제 핵은 적당한 코팅과 함께 제공된다. 이 목적으로, 아라비아고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌글리콜, 이산화티탄, 락커 용액 및 적당한 유기용매 또는 용매 혼합물을 선택적으로 함유할 수도 있는 농축 당 용액이 사용될 수도 있다. 염료 또는 안료가 식별을 위해서 또는 활성 화합물 투여량의 다른 조합을 특징짓기 위해 정제 또는 드라제 코팅에 첨가될 수도 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학적 조성물은 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만든 연질의 밀봉된 캡슐 뿐만아니라 젤라틴으로 만든 푸쉬-핏 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 활석 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 그리고 선택적으로 안정제와의 혼합물로 활성 성분을 함유할 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌글리콜과 같은 적당한 액체에 용해시키거나 현탁시킬 수도 있다. 게다가, 안정제를 첨가할 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 선택된 투여 경로에 적합한 투여량이어야 한다.
입안 투여를 위해, 조성물은 종래의 방법으로 조제된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수도 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 적당한 분사제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 또는 이산화탄소의 사용으로 가압팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 제시의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적당한 분말의 분말 믹스를 함유하는, 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용을 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 조제될 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학적 조성물은 수용해성 형태로 활성 제제의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적당한 오일상 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적당한 친유성 용매 또는 비히클은 참깨유 또는 에틸올레이트, 트리글리세리드 또는 리포좀과 같은 합성 지방산에스테르를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 카르복시 메틸셀룰로스 나트륨, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수도 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 고농도 용액의 제제를 허용하는 화합물의 용해도를 증가시키는 적당한 안정제 또는 약제를 함유할 수도 있다.
대안으로, 활성 성분은 사용전에 적당한 비히클, 예를 들면, 멸균수 또는 발열원 없는 물로 복원하는 분말 형태일 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어서 코코아버터 또는 다른 글리세리드와 같은 종래의 좌약 기제를 사용하여 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 조제될 수도 있다.
여기 기술된 약학 조성물은 또한 겔상 담체 또는 부형제의 적당한 고형분을 포함할 수도 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예들은 탄산칼슘, 인산칼슘, 여러가지 당류, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 중합체를 포함하나, 이들에 제한되지 않는다.
본 발명의 내용에서 사용하기에 적합한 약학적 조성물은 활성 성분이 의도한 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유되는 조성물을 포함한다. 더 상세하게는, 치료학적 유효량은 치료할 환자의 질환의 증상을 예방, 경감 또는 호전시키기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
치료학적 유효량의 결정은 특히 여기 제공된 상세한 설명에 비추어 당업자의 능력 범위내에 있다.
여기 기술된 화합물의 독성 및 치료 효험은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약학적 과정에 의해, 예를 들면, 대상 화합물에 대해 IC50(50%억제를 제공하는 농도) 및 LD50(시험한 동물의 50%의 사멸을 일으키는 치사량)를 구함으로써 결정될 수 있다. 이들 세포 배양 분석법 및 동물 연구는 사람에서 사용을 위한 투여량의 범위를 조제하는데 사용될 수 있다. 투여량은 사용된 투여 형태 및 이용된 투여 경로에 따라 다양하다. 정확한 제형, 투여경로, 및 투여량은 환자의 상태에 의해 개인 의사에 의해 선택될 수 있다(예를 들면, Fingl, et al., 1975, in"The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. l 참조).
치료할 상태의 중한 정도와 반응에 따라, 투약은 또한 며칠 내지 몇주를 지속하는 치료과정으로 또는 치유가 실행되거나 질병상태의 축소가 달성될 때까지 서방 조성물의 1회 투여가 될 수 있다.
투여할 조성물의 양은 물론, 치료할 환자, 통증의 중한 정도, 투여방법, 처방 의사의 판단 등에 의존할 것이다.
S-알킬이소티오우로늄을 함유하는 지속방출 정제 또는 캡슐은 발작 전에, 예를 들면, 화학요법 또는 구역질이나 구토를 일으키는 것으로 알려진 치료를 받을 사람에 사용될 수도 있고, 월경전 기간이 전형적으로 구역질 또는 편두통으로 이어지는 여성에 사용될 수도 있고, 또는 "전조"를 경험하고 이것을 편두통 전단계로 식별할 수 있는 사람에 사용될 수도 있다. 또한, 정제 또는 캡슐은 활성 성분의 일부를 즉시 방출하여 초기 편두통 경감을 제공하는 한편, 다른 일부를 측정된 양으로 서서히 방출하는 식으로 조제될 수 있다.
여기서 사용된 용어 "초기 편두통 경감"은 소정 시간 범위, 투여후, 및 본 발명에서 특히 투여후 약 10-60분내에 편두통 증상의 감소 또는 소멸을 말한다.
본 발명의 정제 또는 캡슐의 각각은 바람직하게는 10 내지 300 mg, 바람직하게는 20 내지 200 mg, 더 바람직하게는 30 내지 80 mg 의 활성 화합물(S-알킬이소티오우로늄 유도체)을 함유한다. 여기서 사용된 용어 "약"은 ±20 %를 말한다.
본 발명의 또다른 관점에 따르면, 항두통, 항편두통, 항구역질 또는 항구토 의약의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 이 관점에 따르는 방법은 활성 성분으로서, 다음 화학식 I을 갖는 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 혼합함으로써 실행된다.
(화학식1)
상기식에서, R1은 할로겐, 1차 또는 2차 아민, 1차 또는 2차 알콜로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나, O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 헤테로 원자가 개재된, 하나 내지 8개의 탄소원자를 포함하는 선형, 포화 또는 불포화 알킬렌이고;
R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 선형 또는 분지된 저급 알킬, 선형 또는 분지된 저급 알케닐, 선형 또는 분지된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 저급 티오알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 술포닐, 할로알킬, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 알킬 술폭시드, 아릴 술폭시드. 알킬 술폰, 아릴술폰, 알킬설페이트, 아릴설페이트, 술폰아미드, 티오알킬이고, 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
A-는 생리학적으로 허용되는 음이온이다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 본 방법은 상기에 더 기술된 바와 같이 항두통, 항편두통, 항구역질 또는 항구토 활성을 갖는 것으로서 의약을 포장하고 의약을 식별하는 단계를 더 포함한다. 항두통, 특히 항편두통약으로서 또는 항구토제로서의 의약의 확인은, 고혈압제로 공지되어 있고 두통, 편두통 또는 구역질의 증상을 치료 또는 경감하는 목적으로는 이전에 교시된 적이 없는 S-알킬이소티오우로늄 유도체에 대한 새로운 가르침이다. 바람직하게는 이러한 활성을 갖는 것으로서 포장되고 확인된다
본 발명의 여전히 또다른 관점으로는 두통, 편두통, 또는 구역질을 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 이 관점에 따르는 방법은 환자에게 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 치료 유효량의 화학식 I을 갖는 화합물을 투여함으로써 실행된다.
(화학식1)
상기식에서, R1은 할로겐, 1차 또는 2차 아민, 1차 또는 2차 알콜로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나, O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 헤테로 원자가 개재된, 하나 내지 8개의 탄소원자를 포함하는 선형, 포화 또는 불포화 알킬렌이고;
R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 선형 또는 분지된 저급 알킬, 선형 또는 분지된 저급 알케닐, 선형 또는 분지된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 저급 티오알콕시, 니트로, 아미노,시아노, 술포닐, 할로알킬, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 알킬 술폭시드, 아릴 술폭시드. 알킬 술폰, 아릴술폰, 알킬설페이트, 아릴설페이트, 술폰아미드, 티오알킬이고, 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
A-는 생리학적으로 허용되는 음이온이다.
이점에 있어서, 후기하는 실시예에서 상세히 기술되는 발전하는 임상 시도에서 사람 환자를 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트에 대한 그들의 반응과 유익한 효과에 대해 평가하였음을 주목해야 한다. 예상외로, 이들 환자는 편두통 발작의 동안에 투여한 약물의 극적인 유익한 효과를 나타내었다. 투여된 용량은 저혈압을 치료하는데 사용하는 유효 경구 투여량(일반적으로 약100 mg)보다 실질적으로 낮았다. 더욱이, 약물은 환자가 편두통 발작의 피크에 있은 한편, 비교적 단시간, 평균 약45분내에 편두통 증상을 감소시키는데 효능있는 것으로 발견되었다.
급성 두통을 제거하는 것과는 별도로, 약물은 또한 구역질의 불쾌감, 눈부심을 제거하였고, 시각 초점조절부전을 개선하였다. 약물은 신속하고 연장된 효과를 갖는 것으로 나타났다. 게다가, 신속한 작용방식은 약물의 신속한 흡수를 제안한다. 게다가, 부작용은 나타나지 않았다.
이들 결과는 대단히 예상외이다. 이점에 있어서, 알려진 편두통 약물은 비경구 경로로 투여했을때 가장 신속하게 작용한다는 것이 인식될 것이다.
또한, 어떻게 투여하든지에 무관하게, 편두통의 치료에 의한 완화는 이들 알려진 편두통 약물을 사용하여서는 종종 얻어지지 않는다. 경구로 투여했을때, 알려진 편두통 약물은 비경구 투여된 때보다 상당히 더 느리게 작용하여 통증 완화가 달성되었을 때는 투여후 2-3시간까지도 나타나지 않을 수도 있다.
약 복용량에 대하여 여기에 사용된 용어 "치료 유효량" 또는 "치료적으로 유효한"은 그러한 치료가 필요한 많은 수의 환자에게 약이 투여된 결과로의 특정 약리학적 반응을 제공하는 약물 투여량을 칭한다. "치료 유효량"은 예컨대, 환자의 신체상태, 환자의 나이, 및 질병의 중한 정도에 따라서 달라질 수 있다. 편두통은 잘 이해되어 있지 않고 특정 편투통의 병인은 특정 약에 대한 반응이 그러하듯이 다양하다고 요약된다. 따라서, "그러한 치료가 필요한 많은 수의 환자에게 약이 투여된 결과로의 특정 약리학적 반응"의 언급은, 그러한 투여량이 본분야의 당업자에 의해 "치료 유효량"인 것으로 생각되기는 하지만, 특정 경우의 특정 환자에게 투여되는 "치료 유효량"은 반드시 편두통의 개시를 중지하거나 실제 편투통을 완화시키지 않을 수 있다는 인식이다.
S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트와 관련한 용어 "연장된 효과"는 그것의 약동학적 반감기에 관련된다. 이점에 있어서 하기 실시예 섹션에 기술된 케이스 보고서에서, 약의 투여 후 편투통은 수분내 제거되었고, 보고된 경우에 있어서 추가적 치료는 필요하지 않았다는 것이 주목되어야 한다.
예비임상 시도는 투여 뒤 몇시간 후, 두통의 "재발" 및 현재 시판중인 항-편두통 약의 부작용에 관련된 또 다른 두가지 중요한 논제를 밝혀냈다. 성공적 초기치료 후의 두통 재발은 몇몇 현재 이용가능한 항-편두통 제제의 다른 약점이다. 즉, 공지의 치료제의 투여량이 편두통 발작을 초기에 치료하기 위해 환자에게 유효량으로 투여된 후, 편두통 경감이 관찰되었고, 편두통 증상은 최초 완화로부터 빠르게는 약 1 내지 8시간 내지 약 12 내지 24시간 후에 다시 발생한다. 상기에 기술된 환경하에서 발생하는 두통은 "되돌아옴", "재발(relapse)", "재발(recurrent)", "뒤 따르는", 또는 "2차적인" 두통으로 다양하게 그리고 상호교환적으로 명명된다. 그 용어들은 그럼에도 불구하고, 이 후기 두통이 원래 두통, 또는 다른 또는 반복된 그러나 관련성 없는 잠재병변으로 인한 새로운 두통을 유발했던 생리적 일련 사건의 연속인지 아닌지에 관해서는 현재 미지이다. 뒤 따르는 두통은 초기 편두통 증상을 치료하는데 초기에 성공적이었던 치료제에 대한 반응이라는 것이 또한 가능하다. 용어들, (하기에 정의된 바와 같은) "되돌아옴", "재발(relapse)", "재발(recurrent)", "뒤 따르는", 또는 "2차적인"은 편두통의 메카니즘 또는 원인을 추론함이 없이 여기에 사용된 바와 같이 동의어로 간주된다.
기술된 케이스 보고서에 따르면, 이 현상은 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트를 복용하는 동안은 관찰되지 않았다.
이 점에 있어서 편두통 발작은 머리에서 혈관의 확장과 관련되어 있고, 편두통의 완화는 그 중에서도 특히 그러한 혈관확장의 감소와 관련된다는 점을 주목해야만 한다. 부작용으로서, 항편두통 약제는 비정상 혈류를 (혈관확장 또는 혈관수축에 의하여) 유발할 수 있다. 따라서, 비정상 혈류를 조절하는 알려진 효능과 더불어 항편두통 약제로서의 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 현저한 치료효과는 공지의 항편두통 약제의 부작용이 없이 편두통 증상의 감소효과에 대한 답이다.
이에 덧붙여, S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트는 에르고타민 유도체 또는 세로토닌작용 아고니스트와 같은 다른 항편두통 약제와 유익하게 조합될 수 있다. S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 공지된 치료제에의 첨가는 공지 약물의 부작용을 줄이며 수분내 환자에게 초기 경감을 제공하게 될 것인 한편, 조합된 치료는 각 약물의 감소된 양을 요구할 것이다.
이전에 논의된 바와 같이, 화합물은 경구투여, 주사투여, 흡입투여, 또는 경피투여용으로 제조된다.
경구투여는 정제 또는 캡슐에 의하고, 여기서 바람직한 투여량은 10 내지 200 mg의 화합물, 바람직하게는 20 내지 70 mg의 화합물이고, 임상 결과에 따른 것은 약 50 mg의 화합물이다. 따라서, 화합물의 치료 유효량은 0.1 내지 3.0 mg/kg체중, 바람직하게는 0.4 내지 1.6 mg/kg체중, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1.2 mg/kg체중의 범위이다.
상기 범위의 치료적 유효 투여량은 투여 후 15 내지 60분이내에 편두통 증상의 실질적 경감을 발휘할 수 있도록 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서 S-알킬이소티오우로늄 유도체의 투여는 편두통의 개시 때에 또는 후속적으로 이루어진다.
본 발명의 추가적 목적, 장점 및 새로운 특징은 한정할 의도가 아닌 하기 실시예의 검토에 의해 당업자에게 자명할 것이다. 추가적으로, 상기에 개시된 그리고 청구범위에 청구된 바와같은 본 발명의 다양한 구체예들과 특징들의 각각은 하기 실시예에서 실험적 지지가 발견된다.
이제, 상기의 설명과 함께 비한정의 방식으로서 본 발명을 예시하는 하기 실시예에 대해 언급하기로 한다.
실시예 1
Difetur 경구 제형(정제)에 의한 편두통 발작의 치료에 있어 임상시도의 결과
연구 프로토콜
급성 편두통 발작의 치료용의 Difetur 정제의 안전성과 효험에 대한 투여량 증가 실험 연구
1. 연구 목적
하기 실험 프로토콜의 목적은 1회의 급성 편두통 발작의 치료에서, 10 mg으로부터 출발해서 50 mg에 이르기까지 증가되는 투여량으로, Difetur (S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트) 정제의 안전성과 잠재적 효험을 평가하기 위한 것이다. 이 연구는 전조(aura)가 없이 중간 또는 심한 강도의 편두통을 겪는 것으로 IHS 표준에 따라 분류되는 환자의 선택된 집단에서의 공개 연구로서 설계되었다. 연구는 편두통 치료에 대한 안전성과 효험을 평가하기 위해 확립된 국제표준에 따라 수행되었다.
2. 연구 설계
연구는 5 아암(그룹) 연구로 수행되었다. IHS 평가기준에 따라, 전조 없이 편두통을 겪는 것으로 분류된 여성환자들만 이 연구에 등록된다. 각 그룹은 급성편두통 발작동안 병원세팅에서 Difetur 정제로 치료되는 열명의 편두통 환자들로 구성된다. Difetur의 초기 투여량은 10 mg (1 정)이고, 따라서 20 mg, 30 mg, 40 mg, 및 50 mg으로 증가한다. 등록된 총 환자의 수는 50명이다. 환자들은 병원에 입원하고 적어도 4시간동안 Difetur의 안전성, 효험, 및 가능한 부작용을 평가하는 것이 이어진다.
3. 약물 투여
10 명의 환자의 첫 그룹에서, 각 개인은 단일 정제 형태로 10 mg의 초기 투여량의 연구 의약을 복용한다. 50 mg의 투여량은 각 25 mg의 두개의 정제로 주어진다. 정제는 블리스터 포장으로 개별 포장되고, 연구용 약물로서 연구 의약임을 식별하는 라벨을 가진다. 증가되는 방식으로 각 투여량을 10명의 환자에게 제공한다. 약은 담당의사의 감독하에 한 컵의 물로 삼킨다.
4. 효험 평가
4.1 1차적인 효험 목표는 두통 감소이다.
두통강도는 4-단계 척도로 구두로 매겨진다: 심함 (4 급), 중간 (3 급), 온화 (2 급), 또는 통증 없음 (1 등급). 심함 또는 중간 두통 (3-4 급)에서 온화 또는 통증 없음 (1-2 급)으로의 두통강도의 감소는 성공으로 간주된다.
4.2 2차적인 효험 목표는 구역질, 구토, 빛 민감성 및 소리 민감성의 감소이다.
이들은 환자에 의해 기록된 바대로 존재, 부재, 또는 사라짐으로 정해진다.
연구 결과
No. | 투여량1(mg) | 치료에 의해 유익이 된환자의 퍼센트2(%) | 효과 얻기까지 경과된시간3(분) |
1 | 10 | 0 | --- |
2 | 20 | 70 | 43 |
3 | 30 | 70 | 58 |
1. 치료당 Difetur의 투여량2. 두통의 경감은 환자가 두통강도의 심함 또는 중간 (3-4 급)에서 온화 또는 통증 없음 (1-2 급)으로 감소를 보고했다면 효험있는 것으로 간주된다. [두통 강도 척도: 1 = 통증 없음; 2 = 온화; 3 = 중간; 4 = 심한 통증].3. 환자가 1-2 등급으로 두통감소를 보고했던 약물섭취 후 경과시간 |
뜻밖에도, 편두통의 강도를 감소시키기에 효과적이지 않거나 덜 유효한, Difetur의 적은 투여량은 구역질의 증상을 감소하거나 없애는데 이미 효과적인 것으로 이제 밝혀졌다. 더욱이, 보고된 구역질이 완화되기까지 경과된 시간은 두통강도의 감소에 대해 기록된 것보다 짧았었다는 것이 관찰되었다. 이것은 항-구토제로서 약의 사용을 지지한다.
No. | 투여량4(mg) | 치료에 의해 영향을 받은환자의 퍼센트5(%) | 효과 얻기까지 경과된시간6(분) |
1 | 10 | 70 | 28 |
2 | 20 | 100 | 25 |
3 | 30 | 100 | 29 |
4. 치료당 Difetur의 투여량5. Difetur 투여에 대해 양성 항-구토 반응을 보였던 환자의 퍼센트6. 환자가 구토의 종료를 보고했던 약물섭취 후 경과시간 |
실시예 2
편두통의 경감을 위한 Difetur의 수회 투여량
케이스 보고 1
이전 병력: 환자는 17세의 나이에 전형적인 편두통 환자로서 최초 진단된, 흡연하는 30세 여성이다. 이것을 제외하고, 그녀는 매우 건강하다. 2년전까지 편두통 발작의 빈도는 1개월당 7번이었다. 지난 두 해동안, 그녀는 다른 종류의 알려진 약으로 치료되었으나 거의 또는 전혀 성공적이지 못했다. 편두통 발작동안 의약 치료에 대한 반응의 결여로 인하여, 그녀는 대체의약 치료를 시도하였다.
S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 치료의 결과로서, 그녀가 겪었던 편두통 발작의 빈도는 1개월당 약 3회로 감소되었다. 이에 덧붙여, 편두통 발작의 성질은 약한 강도의 것이 되도록 변화했다. 편두통 통증에 대한 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 치료의 보고된 효과는 그것이 현저하게 약화되어졌다는 것이었다. 현재, 그녀는 매달, 대체로 월경기 전에, 매우 더운 날씨동안 또는 날씨에 급격한 변화가 일어나는 때, 단 두 번의 편두통 발작을 경험한다. 월경기전 편두통 발작은 다른 편두통 발작보다 통상 더 길고 더욱 급성이다. 각 편두통 발작의 지속은 24시간 내지 72시간 지속된다.
과거 의학 치료: 대체의약 치료 이전에, 그녀에게 처치되었던 의약은: 테미그란(Temigran), 미그라레브(Migraleve), 이미트렉스(Imitrex) 및 조미그(Zomig) 이었다. 이들 치료는 손떨림, 오한, 입의 건조, 구역질, 및 구토를 포함하는 여러가지 강한 부작용 때문에 종료되었다.
S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트에 의한 치료:
최초 발작: 환자는 72시간 지속되는 급성 편두통 발작을 겪었다. 매 2시간마다 처방 약의 섭취에도 불구하고 편두통 관련 통증의 강도는 변하지 않았었다. 그다음날, 환자는 50 mg S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 (각 25 mg의 정제 두 알)의 일회 투여량을 복용했다. 약은 공복에 먹었다; 환자는 약을 삼키기 전에 어떠한 것도 먹지도 마시지도 않았다. 투여 후 10 내지 15분 사이에, 편두통 발작동안에 나타났던 모든 다른 증상들이 그랬던 것과 같이, 통증은 갑자기 없어졌다.
두 번째 발작: (3주 후) 두 번째 편두통 발작은 밤에 시작됐다. 다음날, 환자는 2 정의 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 (50 mg)를 또 다시 복용했다. 이번에는 정제의 섭취는 식사를 한 뒤, 편두통 발작의 최정점 동안이었다. 20분 이내에, 두통은 경감되었고, 환자는 시각의 초점을 맞출 수 있었고, 눈부심은 사라졌다. 약한 두통은 있었으나 그 강도는 감소되었다. 세시간 후, 환자는 2정의 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 (50 mg)를 추가로 먹었다. 15분 이내에 편두통은 사라졌다.
세번째 발작: (두번째 발작 후 2.5주 후) 편두통 발작은 출근하는 길에 시작됐다. 개시로부터 한 시간 편두통의 최정점 이내에, 환자는 2 정제의 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 (각 25 mg)를 복용했다. 약은 공복에 먹었다. 11분 이내에 편두통 증상은 사라졌다.
부작용: S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 섭취에 따르는 부작용은 명확한 것이 없었다.
실시예 2
케이스 보고 2
이전 병력: 환자는 지난 2년간 편두통을 겪은 비흡연자인 34세 여성이다. 편두통 발작의 빈도는 월경기 이전에 한 달에 한번이다. 통증은 관자놀이, 동(sinus)에서 발생하고 아래턱으로 전개한다. 눈부심의 지속은 약 48시간이었다. 이제까지 환자는 특정 의학 치료를 받는 것에 지원하지 않았고 평범한 진통제를 먹었었다.
과거 의학치료: 종래의 통증 완화(진통)제들.
S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트로에 의한 치료:
최초 발작: 급성 편두통 발작의 개시는 아침에 있었고 낮동안에 증상들이 점차 강해졌다. 정오 바로 전에 환자는 1정의 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 (25 mg)를 복용했다. 편두통에 어떠한 중요한 변화도 관찰되지 않았다. 2시간 후, 환자는 2정의 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 (각 25 mg)를 추가로 먹었다. 10분 후, 편두통은 사라졌다.
두번째 발작: (최초 발작 후 약 4주) 편두통 발작은 매우 더운 날씨 조건의 결과로서 발생했다. 이번 발작의 강도는 평소의 편두통 발작보다 더 강했다. 아침에, 환자는 공복에 2정의 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 (50 mg)를 복용했다. S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 복용 20분 이내에, 편두통 통증에 현저한 경감이 있었다. 15분 후 통증은 사라졌다. 그 날 이후, 낮동안, 환자는 약한 통증을 겪었다. 이번에는 환자는 진통제를 자가 투여하였고 통증은 사라졌다.
부작용: 25 또는 50 mg S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 섭취에 뒤 따르는 부작용은 관찰자에 의해 발견되지 않았다.
결과의 토의
케이스 보고서 양자 모두와 특히 첫 케이스는 편두통 발작동안 투여된 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 현저한, 기대되지 않은, 유익한 효과를 보였다. 유효 투여량은 고혈압을 치료하기 위해 사용된 유효 투여량 (약 50 내지 100 mg)의 약 절반이었다. 더욱이, 환자가 편두통 발작의 정점에 있는 동안, 약은 20분 미만 이내에 편두통 증상을 제거하는데 대단히 효력있는 것으로 밝혀졌다. 심한 두통을 제거하는 것과는 별도로, 약은 구역질 및 눈부심의 불쾌감을 또한 제거했고, 시각 초점 조절부전을 향상시켰다. 약의 현저한 효과는 첫번째 환자에게서 세번 반복되었고 두번째 환자에게서 두번 반복되었다. 약은 공복에 투여되었을 때 더욱 효과적인 것으로 보인다. 이에 덧붙여, 부작용은 관찰되지 않았다.
따라서, S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트는 편두통 증상을 치료하고 제거하는데 대단히 효능있는 약이라고 결론낼 수 있다. 약은 빠른 작용방식, 유효한 적은 투여량을 가지며, 기술된 케이스 보고서에 따르면, 부작용이 없다.
실시예 3
시험 동물에서 항-구토
구토에 대한 시험 화합물의 효과는 Florezyk, Schurig, 및 Bradnet (Cancer Treatment Report, 1982 66(1) 187-9)에 의해 기술되고 하기에 요약된 일반 방법에 따라서 페렛(ferret)에서 시험한다. 시험 화합물과 시스플라틴(cisplatin) 양자 모두를 제조하여 통상의 식염수 중에서 투여한다.
a) 콘트롤 - 시험 화합물 없음
10 mg/kg의 투여량으로 시스플라틴의 정맥내 투여에 의하여, 1.5 내지 2 kg 체중의 6마리의 수컷 페렛의 그룹에서 구토가 유발된다. 구토의 개시는 주사 후 30내지 75분 사이에 발생하며, 2 시간동안 구토/구역질 (발작)의 수는 30 내지 60회 범위 (2시간당 평균 40회 구토/구역질)이다. 구토의 특징적인 행동변화가 또한 관찰된다.
b) 시험 화합물 있음
상기에 기술된 시스플라틴의 투여 바로 전에, 0.01, 0.1 및 1 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여에 의하여, 6마리의 수컷 페렛(1.5 내지 2 kg)의 그룹에 시험 화합물을 투여한다. 동물들을 3시간동안 관찰한다.
구토에 대한 시험 화합물의 효과를 상기에 기술된 것과 같은 유사한 절차를 사용하여, 복강내 투여 후 또한 평가한다. 따라서 시스플라틴은 5 내지 10 mg/kg의 투여량으로 수컷 담비의 그룹에 복강내로 투여되며, 구토의 개시까지의 시간과 구토 발작의 회수가 기록된다. 수컷 페렛의 제 2그룹에서, 시험 화합물을 시스플라틴의 복강내 투여 30분 이전에 및 1시간 이후에 1 mg/kg의 투여량으로 투여한다.
실시예 4
정맥내 Difetur에 의한 편두통 발작의 치료의 임상 시도
1. 연구 개요
하기 시험 프로토콜의 목적은 단일 급성 편두통 발작의 치료에서, 0.6 mg/kg 투여량으로, 주사용 Difetur 10% 용액의 안전성 및 잠재적 효험을 평가하기 위한 것이다. 연구는 IHS 표준에 따라, 전조 없이 보통 또는 심한강도의 편두통을 겪는 것으로 분류된 환자의 선택된 집단에서 공개 연구로서 계획되었다. 연구는 편두통 치료에 대한 안전성과 효험을 평가하기 위한 확립된 국제 표준에 따라 수행되었다.
2. 약 투여
Difetur는 1 mL 앰풀에서 10% (100 mg/mL) 용액으로 존재했다. 이것은 처치 이전에 정맥내 장치에서 100 mL의 염수용액에 용해되었다. Difetur의 투여량은 10분동안 정맥내 적하에 의해 주어진, 0.6 mg/kg이었다.
3. 효험 평가
두통강도는 5-단계 척도로 구두로 매겨졌다: 매우 심함 (4 급), 심함 (3 급), 중간 (2 급), 온화 (1 급), 통증 없음 (0 급). 매우 심함, 심함 또는 중간 (4-2 급)에서 온화 또는 통증 없음 (1-0 급)으로의 두통강도의 감소는 성공으로 간주되었다.
4. 연구 결과
다양한 등급의 두통강도를 가진 13명의 환자가 이 연구에 포함되었다. 두통 감소가 관찰되지 않은 한 환자를 제외하고는, 나머지 모두는 현저한 두통 완화가 있었다. 효험과 효과를 내기까지의 경과시간은 하기 표에 제시된다.
두통 등급 | 환자의 수 | 치료에 의해 유익이 된환자의 퍼센트1 | 효과 얻기까지 경과된시간2(분) |
4 | 1 | 100% | 50 |
3 | 4 | 100% | 25.5 |
2 | 8 | 87% | 13.7 |
1. 매우 심함, 심함 또는 중간 (4-2 급)으로부터 온화 또는 통증 없음 (1-0 급)의 두통강도의 감소는 성공으로 간주된다.2. 환자가 1-0 강도 등급으로의 두통감소를 보고했던 처치개시 후 경과시간 |
본 발명은 특정 구체예와 함께 설명되었으나, 많은 대체, 변형 및 변화는 본분야의 당업자에게 자명할 것이라는 것이 분명하다. 따라서, 첨부된 청구범위의 정신과 넓은 범위에 속하는 그러한 모든 대체, 변형, 및 변화를 포함하는 것으로 의도된다. 본 출원에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허출원은, 각 간행물, 특허 또는 특허출원이 참고로서 여기에 포함되기 위해 특정적으로 그리고 개별적으로 지적되는 것과 동일한 정도로, 본 명세서로의 참고에 의해서 그 전체로 포함된다. 이에 덧붙여, 본 출원서내의 어떠한 참조의 인용 또는 확인은 그러한 문헌이 본 발명에 대한 선행기술로서 이용가능하다고 인정하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
Claims (47)
- 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 다음 화학식을 갖는 화합물을 효험분으로 포함하는 두통, 편두통, 구역질 또는 구토의 치료를 위한 약학적 조성물.상기식에서, R1은 할로겐, 1차, 2차 또는 3차 아민, 1차, 2차 또는 3차 알콜로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나, O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 헤테로 원자가 개재된, 하나 내지 8개의 탄소원자를 포함하는 선형, 포화 또는 불포화 알킬렌이고;R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 선형 또는 분지된 저급 알킬, 선형 또는 분지된 저급 알케닐, 선형 또는 분지된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 저급 티오알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 술포닐, 할로알킬, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 알킬 술폭시드, 아릴 술폭시드. 알킬 술폰, 아릴술폰, 알킬설페이트, 아릴설페이트, 술폰아미드, 티오알킬이고, 할로겐으로 선택적으로 치환되며;A-는 생리학적으로 허용되는 음이온이다.
- 제 1항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용되는 음이온은 인 함유 산, 아인산 함유 산에스테르, 아인산함유 산아미드, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비타르타레이트, 비설페이트, 부티레이트, 캠퍼레이트, 캠퍼술포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트. 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 이소티오네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔술포네이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 운데카노에이트로부터 유도된 음이온으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 의약은 항두통, 항편두통, 항구역질 또는 항구토 활성을 갖는 것으로서 포장되고 식별되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 화합물은 S-메틸이소티오우로늄 메틸포스파이트; S-메틸이소티오우로늄 디메틸포스페이트; S-에틸이소티오우로늄 메타포스페이트; S-에틸이소티오우로늄 에틸포스파이트; S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트; S-프로필이소티오우로늄 프로필포스파이트; S-이소프로필이소티오우로늄 메타포스페이트; S-이소프로필이소티오우로늄 이소프로필포스파이트; S-부틸이소티오우로늄 디부틸포스페이트; 및 S-이소부틸이소티오우로늄 이소부틸포스파이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 경구, 주사, 흡입, 경점막 또는 경피 투여를 위해 조제된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 5항에 있어서, 정제, 캡슐 또는 주사용 앰풀로서 조제된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 6항에 있어서, 상기 정제 또는 캡슐의 각각은 10 내지 300 mg 의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 6항에 있어서, 상기 정제, 캡슐 또는 앰풀의 각각은 20 내지 200 mg 의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 6항에 있어서, 상기 정제, 캡슐 또는 앰풀의 각각은 40 내지 80 mg 의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 두통, 편두통 또는 구역질 및 구토의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 다음 화학식을 갖는 화합물의 용도.상기식에서, R1은 할로겐, 1차, 2차 또는 3차 아민, 1차, 2차 또는 3차 알콜로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나, O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 헤테로 원자가 개재된, 하나 내지 8개의 탄소원자를 포함하는 선형, 포화 또는 불포화 알킬렌이고;R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 선형 또는 분지된 저급 알킬, 선형 또는 분지된 저급 알케닐, 선형 또는 분지된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 저급 티오알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 술포닐, 할로알킬, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 알킬 술폭시드, 아릴 술폭시드. 알킬 술폰, 아릴술폰, 알킬설페이트, 아릴설페이트, 술폰아미드, 티오알킬이고, 할로겐으로 선택적으로 치환되며;A-는 생리학적으로 허용되는 음이온이다.
- 제 10항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용되는 음이온은 인 함유 산, 아인산함유 산에스테르, 아인산함유 산아미드, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비타르타레이트, 비설페이트, 부티레이트, 캠퍼레이트, 캠퍼술포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트. 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 이소티오네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔술포네이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 운데카노에이트로부터 유도된 음이온으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 10항에 있어서, 의약은 항두통, 항편두통, 항구역질 또는 항구토 활성을 갖는 것으로서 포장되고 식별되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 10항에 있어서, 화합물은 S-메틸이소티오우로늄 메틸포스파이트; S-메틸이소티오우로늄 디메틸포스페이트; S-에틸이소티오우로늄 메타포스페이트; S-에틸이소티오우로늄 에틸포스파이트; S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트; S-프로필이소티오우로늄 프로필포스파이트; S-이소프로필이소티오우로늄 메타포스페이트; S-이소프로필이소티오우로늄 이소프로필포스파이트; S-부틸이소티오우로늄 디부틸포스페이트; 및 S-이소부틸이소티오우로늄 이소부틸포스파이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 10항에 있어서, 항편두통 의약은 경구, 주사, 흡입, 경점막 또는 경피 투여를 위해 조제된 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 14항에 있어서, 의약은 정제, 캡슐 또는 앰풀로서 조제된 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 15항에 있어서, 상기 정제 또는 캡슐의 각각은 10 내지 300 mg 의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 15항에 있어서, 상기 정제, 캡슐 또는 앰풀의 각각은 20 내지 200 mg 의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 15항에 있어서, 상기 정제, 캡슐 또는 앰풀의 각각은 40 내지 80 mg 의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 치료 유효량의 다음 화학식을갖는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 두통 또는 편두통의 치료방법.상기식에서, R1은 할로겐, 1차, 2차 또는 3차 아민, 1차, 2차 또는 3차 알콜로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나, O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 헤테로 원자가 개재된, 하나 내지 8개의 탄소원자를 포함하는 선형, 포화 또는 불포화 알킬렌이고;R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 선형 또는 분지된 저급 알킬, 선형 또는 분지된 저급 알케닐, 선형 또는 분지된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 저급 티오알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 술포닐, 할로알킬, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 알킬 술폭시드, 아릴 술폭시드. 알킬 술폰, 아릴술폰, 알킬설페이트, 아릴설페이트, 술폰아미드, 티오알킬이고, 할로겐으로 선택적으로 치환되며;A-는 생리학적으로 허용되는 음이온이다.
- 제 19항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용되는 음이온은 인 함유 산, 아인산함유 산에스테르, 아인산함유 산아미드, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트,시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비타르타레이트, 비설페이트, 부티레이트, 캠퍼레이트, 캠퍼술포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트. 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 이소티오네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔술포네이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 운데카노에이트로부터 유도된 음이온으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항에 있어서, 화합물은 S-메틸이소티오우로늄 메틸포스파이트; S-메틸이소티오우로늄 디메틸포스페이트; S-에틸이소티오우로늄 메타포스페이트; S-에틸이소티오우로늄 에틸포스파이트; S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트; S-프로필이소티오우로늄 프로필포스파이트; S-이소프로필이소티오우로늄 메타포스페이트; S-이소프로필이소티오우로늄 이소프로필포스파이트; S-부틸이소티오우로늄 디부틸포스페이트; 및 S-이소부틸이소티오우로늄 이소부틸포스파이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항에 있어서, 화합물은 경구, 주사, 흡입, 경점막 또는 경피 투여를 위해 조제된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 22항에 있어서, 화합물은 정제, 캡슐 또는 주사용 앰풀로서 조제된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 23항에 있어서, 상기 정제 또는 캡슐의 각각은 10 내지 300 mg 의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 23항에 있어서, 상기 정제, 캡슐 또는 앰풀의 각각은 20 내지 200 mg 의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 23항에 있어서, 상기 정제, 캡슐 또는 앰풀의 각각은 30 내지 80 mg 의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 0.1 내지 3 mg/kg체중의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 0.4 내지 1.6 mg/kg체중의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 0.5 내지 1.2 mg/kg체중의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 21항에 있어서, 화합물은 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 투여후 한 시간 내에 편두통 증상의 실질적인 완화를 경험하도록 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항에 있어서, 화합물을 투여하는 상기 단계는 두통 또는 편두통의 개시후에 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항에 있어서, 화합물을 투여하는 상기 단계는 두통 또는 편두통의 개시 때에 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 치료 유효량의 다음 화학식을 갖는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 구역질 또는 구토를 예방 또는경감하는 방법.상기식에서, R1은 할로겐, 1차, 2차 또는 3차 아민, 1차, 2차 또는 3차 알콜로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나, O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 헤테로 원자가 개재된, 하나 내지 8개의 탄소원자를 포함하는 선형, 포화 또는 불포화 알킬렌이고;R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 선형 또는 분지된 저급 알킬, 선형 또는 분지된 저급 알케닐, 선형 또는 분지된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 저급 티오알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 술포닐, 할로알킬, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 알킬 술폭시드, 아릴 술폭시드. 알킬 술폰, 아릴술폰, 알킬설페이트, 아릴설페이트, 술폰아미드, 티오알킬이고, 할로겐으로 선택적으로 치환되며;A-는 생리학적으로 허용되는 음이온이다.
- 제 34항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용되는 음이온은 인 함유 산, 아인산함유 산에스테르, 아인산함유 산아미드, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트,시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비타르타레이트, 비설페이트, 부티레이트, 캠퍼레이트, 캠퍼술포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트. 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 이소티오네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔술포네이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 운데카노에이트로부터 유도된 음이온으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 34항에 있어서, 화합물은 S-메틸이소티오우로늄 메틸포스파이트; S-메틸이소티오우로늄 디메틸포스페이트; S-에틸이소티오우로늄 메타포스페이트; S-에틸이소티오우로늄 에틸포스파이트; S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트; S-프로필이소티오우로늄 프로필포스파이트; S-이소프로필이소티오우로늄 메타포스페이트; S-이소프로필이소티오우로늄 이소프로필포스파이트; S-부틸이소티오우로늄 디부틸포스페이트; 및 S-이소부틸이소티오우로늄 이소부틸포스파이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 34항에 있어서, 화합물은 경구, 주사, 흡입, 경점막 또는 경피 투여를 위해 조제된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 34항에 있어서, 화합물은 정제, 캡슐 또는 주사용 앰풀로서 조제된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 38항에 있어서, 상기 정제 또는 캡슐의 각각은 10 내지 300 mg 의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 38항에 있어서, 상기 정제, 캡슐 또는 앰풀의 각각은 20 내지 200 mg 의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 38항에 있어서, 상기 정제, 캡슐 또는 앰풀의 각각은 30 내지 80 mg 의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 34항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 0.1 내지 3 mg/kg체중의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 34항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 0.4 내지 1.6 mg/kg체중의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 34항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 0.5 내지 1.2 mg/kg체중의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 36항에 있어서, 화합물은 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 34항에 있어서, 상기 화합물은 항암제 또는 치료의 투여와 함께 또는 그에 앞서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 34항에 있어서, 항암제 또는 치료는 화학요법 또는 방사선요법으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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