EA030035B1 - Применение s-этилизотиоурония диэтилфосфата для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения матки - Google Patents

Применение s-этилизотиоурония диэтилфосфата для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения матки Download PDF

Info

Publication number
EA030035B1
EA030035B1 EA201000732A EA201000732A EA030035B1 EA 030035 B1 EA030035 B1 EA 030035B1 EA 201000732 A EA201000732 A EA 201000732A EA 201000732 A EA201000732 A EA 201000732A EA 030035 B1 EA030035 B1 EA 030035B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dysmenorrhea
uterine bleeding
vaginal
patients
uterine
Prior art date
Application number
EA201000732A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000732A1 (ru
Inventor
Рефаэль Баркан
Виктор Гикавии
Original Assignee
Меламед, Лемуил
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from MDA20070302A external-priority patent/MD3592G2/ru
Priority claimed from MDA20080075A external-priority patent/MD3644G2/ru
Application filed by Меламед, Лемуил filed Critical Меламед, Лемуил
Publication of EA201000732A1 publication Critical patent/EA201000732A1/ru
Publication of EA030035B1 publication Critical patent/EA030035B1/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к лечению нарушений матки. В частности, изобретение относится к применению S-этилизотиоурония диэтилфосфата для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения матки, выбранного из группы, состоящей из аномального маточного кровотечения и дисменореи.

Description

Изобретение относится к лечению нарушений матки. В частности, изобретение относится к применению δ-этилизотиоурония диэтилфосфата для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения матки, выбранного из группы, состоящей из аномального маточного кровотечения и дисменореи.
030035 Β1
030035
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к способам лечения нарушений, обусловленных гиперсократимостью матки. В частности, настоящее изобретение относится к способам лечения аномального маточного кровотечения и дисменореи, включающим введение женщинам, страдающим такими нарушениями, фармацевтической композиции, содержащей производное 8-алкилтиоурония.
Предшествующий уровень техники
Аномальное маточное кровотечение.
Патологическое или аномальное маточное кровотечение включает метроррагию, меноррагию и гиперменорею. Средняя потеря крови во время обычной менструации составляет примерно 30 мл за период, который длится в течение в среднем 5 суток. Если потеря крови превышает 80 мл, ее классифицируют как патологическую или аномальную.
Метроррагию определяют как кровотечение, которое может сопровождаться или не сопровождаться болью, и которое не может быть связано с менструальным циклом. Если оно длится более 7 суток, потеря крови часто превышает 80 мл.
Меноррагия представляет собой менструацию, которая может сопровождаться или не сопровождаться болью, обычно каждые 27-28 суток, которая, когда она длится более 7 суток, в большинстве случаев связана с повышенной потерей крови более 80 мл.
Г иперменорею определяют как менструацию, которая может сопровождаться или не сопровождаться болью, обычно каждые 27-28 суток в течение 4-5 суток с повышенной потерей крови более 80 мл.
Аномальное маточное кровотечение типично для пубертатного периода и во время менопаузы, при которых фолликулостимулирующие нарушения, ановуляция и персистенция желтого тела и фолликул встречается в кластерах. Распространенность аномального маточного кровотечения высока и представляет собой одну из наиболее частых причин гинекологической консультации для женщин половозрелого возраста.
Аномальное маточное кровотечение, прежде всего, вызвано присутствием лейомиом или фиброидов в матке. Другими причинами аномального маточного кровотечения являются полипы эндометрия, аденомиоз, перименопаузальная гормональная перестройка, а также идиопатическое кровотечение (то есть кровотечение, для которого нет очевидной причины). Кроме того, аномальное маточное кровотечение часто является результатом применения контрацептивных средств на основе только прогестина.
Современные виды терапии аномального маточного кровотечения ограничены. Хирургические виды терапии включают гистерэктомии, миомектомии и удаление эндометрия. Эти терапии требуют анестезии и могут привести в результате к значительной распространенности заболевания и, редко, смертности.
Современные нехирургические виды терапии аномального маточного кровотечения сфокусированы на манипуляциях с экзогенными стероидными гормонами, включая применение пероральных контрацептивных средств, агонистов и антагонистов ОиКН и прогестинов. Эти виды терапии приводят в результате к ограниченной эффективности и/или значительному воздействию на другие ткани, зависимые от стероидных гормонов, включая молочную железу или кость.
Дисменорея.
Дисменорея является распространенным повторяющимся нарушением, поражающим девушек в пубертатном периоде и женщин, и тесно связано с менструальным циклом. Существует два типа дисменореи, которые являются наиболее преобладающими: первичная дисменорея и вторичная дисменорея. При первичной дисменорее отсутствует лежащая в основе или сопутствующая органическая патология матки, фаллопиевых труб или яичников. При вторичной дисменорее органическая патология матки, фаллопиевых труб или яичников существует. Некоторыми причинами вторичной дисменореи являются эндометриоз, миомы матки, полипы матки, получение спаек матки, кисты яичника, аденомиоз, воспалительное заболевание тазовых органов (ВЗТО) и присутствие внутриматочного устройства.
Хотя первичные и вторичные дисменореи требуют различного лечения или терапии (где последний тип обычно требует операции), в оба типа вовлечены повышенные уровни синтеза простагландина. Поэтому симптоматология дисменореи напоминает таковую для побочных эффектов введения простагландина, а именно тошноту, рвоту, диарею, вазоконстрикцию (то есть ишемию матки) и сильные спазмы. Раздражительность и другие психологические нарушения также являются симптомами дисменореи.
Общепринятыми видами терапии для первичной дисменореи являются введение пероральных контрацептивных средств (эндокринная терапия) и ингибиторов простагландинсинтетазы, в частности нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НСПВЛ). Однако пероральные контрацептивные средства не являются первым выбором терапии для всех женщин детородного возраста, поскольку они имеют различные противопоказания и должны приниматься регулярно по меньшей мере в течение 3 (иногда 4) недель месяца.
Ингибиторы простагландинсинтетазы (ИПС), с другой стороны, назначают типично на 2-3 сутки менструального цикла для лечения первичной дисменореи. Таким образом, хотя НСПВЛ являются преобладающей терапией первого выбора для первичной дисменореи по сравнению с пероральными контрацептивными средствами, НСПВЛ проявляют побочные эффекты, в частности различные желудочно- 1 030035
кишечные нарушения (например, язвенную болезнь желудка), дисфункцию почек и нарушения центральной нервной системы (например, головную боль, головокружение и сонливость).
Другие лекарственные терапии для дисменореи включают внутриматочные устройства, пропитанные прогестероном и антагонистами кальция (для ингибирования мышечного сокращения). Ограниченную эффективность наблюдали при введении бета-миметических агентов и токолитических агентов (то есть этанола).
Лечение вторичной дисменореи, как правило, влечет за собой выявление лежащей в основе органической патологии и ее лечение, обычно путем операции. Любая лекарственная терапия, назначаемая женщине с вторичной дисменореей, является временной мерой, чтобы вызвать некоторое облегчение симптомов, пока лежащая в основе патология не выявлена и/или пациентка ожидает соответствующей операции. Однако существуют некоторые случаи вторичной дисменореи, где пригодно лекарственное лечение. Например, женщины, у которых развилась дисменорея в результате применения ВМС, подлежат лечению ингибитором простагландинсинтетазы.
В патенте США № 5962413 авторами ОагйеМ с( а1. раскрыты способы регулирования зависимой от оксида азота сократимости матки самки млекопитающего, включающие введение самке млекопитающего, страдающей дисменореей, дисфункциональным маточным кровотечением, преждевременными родами или послеродовой геморрагией, субстрата синтазы оксида азота и/или только одного донора оксида азота, либо в комбинации с одним или более чем одним ингибитором простагландина, миметиком простациклина, прогестином, антагонистом окситоцина или β-агонистом.
В патенте США № 6440445 авторами №\\ак с( а1. раскрыты способы лечения аномального маточного кровотечения посредством применения соединений, которые блокируют ответ стромальных клеток матки на ангиогенные факторы, посредством блокирования рецепторов в эпителиальных или стромальных клетках матки к ростовым факторам и/или посредством ингибирования других рецепторов к этим ростовым факторам. Эти соединения включают интерфероны, гепарин, гепариноподобные полиароматические анионные соединения, соединения на основе сульфатированного гепарина, секретируемые или растворимые рецепторы РОР и/или пептид ΚΟΌ.
В патенте США № 6451780 авторами СШуаР/ с( а1. раскрыты способы лечения дисфункционального маточного кровотечения, включающие введение женщине, нуждающейся в указанном лечении, антагониста прогестерона.
В патенте США № 5912006 авторами Воскоу с( а1. раскрыты способы уменьшения или облегчения беспокоящих симптомов, связанных с менструацией, в частности с менструальной болью. Эти способы включают локальное или местное введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, композиции, содержащей омега-жирную кислоту и ингибитор циклооксигеназы.
В патенте США № 6207696 авторами Ре1ег8оп с( а1. раскрыты способы и композиции для предупреждения или лечения состояний или нарушений женской половой системы, включающие введение гистидина, одного или в комбинации с другими терапевтическими агентами.
В патенте США № 7148208 авторами Вагкап е( а1. раскрыты способы лечения головных болей и мигреней, а также тошноты и рвоты, включающие введение субъекту, нуждающемуся в таких терапиях, композиции, содержащей производное δ-алкилизотиоурония.
В публикации международной патентной заявки № \УО 2007/029255 некоторыми из авторов настоящего изобретения раскрыты способы предупреждения гипертензии и стабилизации кровяного давления при гемодиализе пациентов, включающие введение этим пациентам фармацевтической композиции, содержащей производное δ-алкилизотиоурония.
В публикации международной патентной заявки № \УО 2007/108004 авторами настоящего изобретения раскрыты способы лечения воспаления, включающие введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей производное δ-алкилизотиоурония.
Недавно в неопубликованных исследованиях δ-этилизотиоурония бромид применяли для лечения аномальных маточных кровотечений и болей в области таза, связанных с миомой матки у женщин. Хотя было обнаружено, что δ-этилизотиоурония бромид эффективен при уменьшении аномальных маточных кровотечений и болей в области таза, он проявлял кратковременный эффект, сопровождающийся побочными эффектами, такими как нарушения и осложнения пищеварения.
Все еще существует необходимость в усовершенствованных способах лечения аномального маточного кровотечения и дисменореи у субъектов-женщин, имеющих меньше противопоказаний по сравнению с лекарственными средствами, применяемыми в настоящее время для этих нарушений.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложены способы лечения нарушений, обусловленных гиперсократимостью матки, при которых субъекту-женщине вводят фармацевтическую композицию, содержащую производное δ-алкилизотиоурония.
В настоящее время раскрыто, что введение фармацевтической композиции, содержащей δэтилизотиоурония диэтилфосфат в качестве активного агента, женщинам, страдающим аномальным маточным кровотечением, уменьшало или даже останавливало аномальное маточное кровотечение.
Неожиданно обнаружено, что введение δ-этилизотиоурония диэтилфосфата женщинам, страдаю- 2 030035
щим аномальным маточным кровотечением, приводит в результате к длительному эффекту, который состоял в том, что в течение нескольких месяцев после прекращения лечения менструальные циклы у этих женщин показывали нормальную продолжительность и интервал.
Кроме того, раскрыто, что введение фармацевтической композиции, содержащей 8этилизотиоурония диэтилфосфат, женщинам, страдающим первичной или вторичной дисменореей, уменьшало или даже устраняло интенсивность и частоту болей в области таза у этих женщин.
Кроме того, в настоящем изобретении раскрыто, что вагинальные суппозитории, содержащие 8этилизотиоурония диэтилфосфат в качестве активного агента, являются средствами, обладающими высоким преимуществом, для лечения аномального маточного кровотечения и дисменореи за счет их высокой терапевтической эффективности, небольших или даже отсутствующих побочных эффектов, экономической эффективности и хорошей местной переносимости.
Неожиданно обнаружено, что 8-этилизотиоурония диэтилфосфат предпочтителен по сравнению с 8-этилизотиоурония бромидом, поскольку он проявляет более длительную биологическую активность, более высокую эффективность, вызывает незначительные побочные эффекты или не вызывает совсем.
В соответствии с первым аспектом в настоящем изобретении предложен способ лечения нарушения, обусловленного гиперсократимостью матки, у женщины, при котором женщине вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного агента соединение формулы (I)
Η2Ν
(I),
где К" представляет собой прямоцепочечный или разветвленный алкил, возможно замещенный галогеном; и
А'' (-) представляет собой анион, полученный из фосфорсодержащей кислоты, эфира фосфорсодержащей кислоты и амида фосфорсодержащей кислоты.
В соответствии с некоторыми воплощениями анион соединения формулы (I) получен из моно- или диалкилэфира фосфата или фосфита.
В соответствии с дополнительными воплощениями соединение выбрано из группы, состоящей из
8-метилизотиоурония метилфосфита;
8-метилизотиоурония диметилфосфата;
8-этилизотиоурония метафосфата;
8-этилизотиоурония этилфосфита;
8-этилизотиоурония диэтилфосфата;
8-пропилизотиоурония пропилфосфита;
8-изопропилизотиоурония метафосфата;
8-изопропилизотиоурония изопропилфосфита;
8-бутилизотиоурония дибутилфосфата и
8-изобутилизотиоурония изобутилфосфита.
В соответствии с определенными воплощениями соединение представляет собой 8этилизотиоурония диэтилфосфат.
В соответствии с некоторыми воплощениями нарушение, обусловленное гиперсократимостью матки, выбрано из группы, состоящей из аномального маточного кровотечения, дисменореи и преждевременных родов. В соответствии с определенными воплощениями нарушение, обусловленное гиперсократимостью матки, представляет собой аномальное маточное кровотечение или дисменорею. В соответствии с другими воплощениями аномальное маточное кровотечение выбрано из группы, состоящей из метроррагии, меноррагии и гиперменореи. В соответствии с определенным воплощением аномальное маточное кровотечение является следствием фибриноидов или миом матки. В соответствии с дополнительными воплощениями, дисменорея выбрана из группы, состоящей из первичной дисменореи и вторичной дисменореи. В соответствии с определенным воплощением, дисменорея представляет собой первичную дисменорею.
В соответствии со следующими воплощениями фармацевтическую композицию готовят в форме, выбранной из группы, состоящей из раствора, суспензии, эмульсии, таблетки, капсулы, порошка, вагинального или ректального суппозитория, интравагинального тампона, интравагинального кольца, интравагинального пессария, интравагинальной губки, внутриматочного устройства (ВМУ), содержащего лекарственные средства, спрея, крема, геля, мази и препарата пролонгированного высвобождения. В соответствии с примерным воплощением фармацевтическую композицию готовят в виде вагинального суппозитория.
В соответствии с другими следующими воплощениями введение фармацевтической композиции
- 3 030035
осуществляют посредством перорального, внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного, интраназального, интравагинального, цервикального, внутриматочного, ректального введения, введения в слизистую оболочку или чрескожного введения. В соответствии с определенным воплощением введение фармацевтической композиции осуществляют пероральным путем. В соответствии с примерным воплощением введение фармацевтической композиции осуществляют вагинальным путем.
В соответствии со следующими воплощениями фармацевтическую композицию вводят до появления симптомов нарушения, обусловленного гиперсократимостью матки, во время нарушения, обусловленного гиперсократимостью матки, или в обоих случаях. В соответствии с другими воплощениями фармацевтическую композицию вводят до начала менструации, во время менструации или в обоих случаях. В соответствии с примерным воплощением фармацевтическую композицию вводят один раз в сутки во время менструации для облегчения дисменореи. В соответствии с другим примерным воплощением фармацевтическую композицию вводят один раз в сутки во время аномального маточного кровотечения. Типично фармацевтическую композицию вводят один раз в сутки на протяжении от 1 до 10 суток, предпочтительно один раз в сутки на протяжении от одних 1 до 8 суток, более предпочтительно один раз в сутки на протяжении от 1 до 6 суток, или вплоть до исчезновения нарушения, обусловленного гиперсократимостью матки или связанных с ним проявлений, в частности аномального маточного кровотечения. Должно быть понятно, что настоящее изобретение охватывает введение фармацевтической композиции 2, 3, 4 или большее число раз в сутки, до тех пор, пока нарушение, обусловленное гиперсократимостью матки, не будет вылечено или облегчено. Подобным образом, настоящее изобретение охватывает введение фармацевтической композиции один раз за двое суток, один раз за трое суток и тому подобное, до тех пор, пока нарушение, обусловленное гиперсократимостью матки, не будет вылечено или облегчено.
В соответствии с некоторыми воплощениями, если фармацевтическую композицию готовят в виде вагинального суппозитория, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) находится в интервале от примерно 1 до примерно 400 мг, альтернативно от примерно 50 до примерно 200 мг. В соответствии с определенным воплощением терапевтически эффективное количество 8этилизотиоурония диэтилфосфата в вагинальном суппозитории составляет примерно 100 мг на стандартную дозу.
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предложено вагинальное или цервикальное устройство, содержащее терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного агента соединение формулы (I)
Θ
А
(I),
где К" представляет собой прямоцепочечный или разветвленный алкил, возможно замещенный галогеном; и
А'' (-) представляет собой анион, полученный из фосфорсодержащей кислоты, эфира фосфорсодержащей кислоты и амида фосфорсодержащей кислоты.
В соответствии с некоторыми воплощениями анион соединения формулы (I), присутствующего в фармацевтической композиции вагинального или цервикального устройства, получен из моно- или диалкилэфира фосфата или фосфита.
В соответствии с дополнительными воплощениями соединение, присутствующее в фармацевтической композиции вагинального или цервикального устройства, выбрано из группы, состоящей из
8-метилизотиоурония метилфосфита;
8-метилизотиоурония диметилфосфата;
8-этилизотиоурония метафосфата;
8-этилизотиоурония этилфосфита;
8-этилизотиоурония диэтилфосфата;
8-пропилизотиоурония пропилфосфита;
8-изопропилизотиоурония метафосфата;
8-изопропилизотиоурония изопропилфосфита;
8-бутилизотиоурония дибутилфосфата и
8-изобутилизотиоурония изобутилфосфита.
В соответствии с определенными воплощениями соединение представляет собой 8этилизотиоурония диэтилфосфат.
В соответствии с некоторыми воплощениями вагинальное или цервикальное устройство выбрано из группы, состоящей из интравагинального тампона, содержащего лекарственные средства, интравагинального кольца, интравагинального пессария, интравагинальной губки и внутриматочных устройств
- 4 030035
(ВМУ), пропитанных лекарственным средством.
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предложен вагинальный суппозиторий, содержащий терапевтически эффективное количество 8-этилизотиоурония диэтилфосфата. В соответствии с определенным воплощением терапевтически эффективное количество 8-этилизотиоурония диэтилфосфата в вагинальном суппозитории находится в интервале от примерно 1 до примерно 400 мг, альтернативно от примерно 2 до примерно 200 мг или альтернативно 100 мг.
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I)
©
Η2Ν
(О,
где К'' представляет собой прямоцепочечный или разветвленный алкил, возможно замещенный галогеном; и
А'' (-) представляет собой анион, полученный из фосфорсодержащей кислоты, эфира фосфорсодержащей кислоты и амида фосфорсодержащей кислоты, для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения, обусловленного гиперсократимостью матки.
В соответствии со следующим аспектом, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного агента соединение формулы (I)
Θ
Η2Ν
(I).
где К'' представляет собой прямоцепочечный или разветвленный алкил, возможно замещенный галогеном; и
А'' (-) представляет собой анион, полученный из фосфорсодержащей кислоты, эфира фосфорсодержащей кислоты и амида фосфорсодержащей кислоты, для лечения нарушения, обусловленного гиперсократимостью матки.
Эти и другие воплощения настоящего изобретения станут лучше понятны в связи с нижеследующим описанием, примерами и формулой изобретения.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предложены эффективные и в высокой степени безопасные способы лечения или предупреждения нарушений, обусловленных гиперсократимостью матки, у субъектовженщин. Эти способы включают введение субъекту, страдающему нарушением, обусловленным гиперсократимостью матки, фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного агента производное 8-алкилизотиоурония. Далее в настоящем изобретении предложены устройства для лечения или предупреждения нарушений, обусловленных гиперсократимостью матки, у субъектов-женщин, включающие производное 8-алкилизотиоурония в качестве терапевтически активного агента.
Нарушения, обусловленные гиперсократимостью матки, которые включают аномальное маточное кровотечение, дисменорею и преждевременные роды, являются значимыми проблемами здоровья. Аномальное маточное кровотечение является распространенной клинической проблемой в гинекологии, которая поражает женщин детородного возраста и в менопаузе. Дисменорея, болезненные сокращения матки или сильные боли, в основном, в течение менструального периода, поражает почти всех половозрелых женщин. Подобным образом, преждевременные роды встречаются у значительной доли (примерно 10%) беременных женщин и являются ведущей причиной детской заболеваемости и смертности. Именно поэтому идет активный поиск эффективных лекарственных средств для нарушений, обусловленных гиперсократимостью матки.
- 5 030035
Соединения по изобретению
В соответствии с настоящим изобретением производное 8-алкилизотиоурония представляет собой соединение формулы (I)
Η2Ν
(I),
К" представляет собой прямоцепочечный или разветвленный алкил, возможно замещенный галогеном; и
А'' (-) представляет собой анион, полученный из фосфорсодержащей кислоты, эфира фосфорсодержащей кислоты и амида фосфорсодержащей кислоты.
В соответствии с некоторыми воплощениями анион соединения формулы (I) получен из моно- или диалкилэфира фосфата или фосфита.
В соответствии с дополнительными воплощениями соединение выбрано из группы, состоящей из
8-метилизотиоурония метилфосфита;
8-метилизотиоурония диметилфосфата;
8-этилизотиоурония метафосфата;
8-зтилизотиоурония этилфосфита;
8-этилизотиоурония диэтилфосфата;
8-пропилизотиоурония пропилфосфита;
8-изопропилизотиоурония метафосфата;
8-изопропилизотиоурония изопропилфосфита;
8-бутилизотиоурония дибутилфосфата и
8-изобутилизотиоурония изобутилфосфита.
В соответствии с определенными воплощениями соединение представляет собой 8этилизотиоурония диэтилфосфат.
Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат производное 8алкилизотиоурония в фармацевтически приемлемом носителе.
Термин "фармацевтически приемлемый" означает одобренный регуляторным органом федерального значения или правительством штата, или перечисленный в Фармакопее США или другой общепринятой фармакопее для применения у животных, и более конкретно у людей. Термин "носитель" относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или наполнителю, с которым вводят терапевтическое соединение. Такие фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, такие как вода и масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители. Вода является предпочтительным носителем, когда фармацевтическую композицию вводят внутривенно. Солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина можно также применять в качестве жидких носителей, в частности, для инъекционных растворов. Пригодные фармацевтические эксципиенты включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, высушенное обезжиренное молоко, пропиленгликоль, воду, этанол и тому подобное. Композиция при желании может также содержать минорные количества увлажняющих или эмульгирующих агентов или рН буферных агентов, таких как ацетаты, цитраты или фосфаты. Также рассмотрены антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; и агенты для регуляции тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза.
Композиции могут принимать форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, капсул, порошков, суппозиториев, имплантатов, препаратов пролонгированного высвобождения и тому подобного в зависимости от выбранного пути введения.
Пути введения, которые пригодны в практике настоящего изобретения, включают пероральный, внутримышечный, внутрибрюшинный, интраназальный, внутривенный, вагинальный, внутриматочный, ректальный пути, введение в слизистую оболочку и чрескожный путь.
Для перорального введения фармацевтическую композицию по изобретению можно готовить в виде таблеток, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и тому подобного. Подходящими эксципиентами являются, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидро- 6 030035
ксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или физиологически приемлемые полимеры, такие как поливинилпирролидон (ПВП). Если желательно, можно добавлять разрыхлители, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Примеры пригодных фармацевтических носителей описаны в "Кештдои'к РЬагтасеийса1 Зиеисек" автора Ε.Υ. Магйи. Такие композиции должны содержать терапевтически эффективное количество производного δ-алкилизотиоурония вместе с подходящим количеством носителя, чтобы обеспечить форму для правильного введения субъекту.
Для парентерального введения фармацевтическую композицию по изобретению можно готовить в водных растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнкса, раствор Рингера или физиологический буферный раствор. Кроме того, суспензии активных соединений можно готовить в виде соответствующих масляных инъекционных суспензий. Пригодные липофильные растворители или наполнители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, триглицериды или липосомы. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит или декстран. Возможно суспензия может также содержать пригодные стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость соединений, что дает возможность получения высоко концентрированных растворов. Парентеральные препараты могут возможно содержать один или более чем один дополнительный ингредиент, среди которых можно упомянуть консерванты (где препараты представлены в контейнерах многократных доз), буферы для обеспечения подходящего значения рН для препарата и хлорид натрия или глицерин для придания препарату изотоничности с кровью.
Для трансбуккального введения композиции могут принимать форму таблеток или лепешек, изготовленных общепринятым способом.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно готовить в фармацевтической лекарственной форме пролонгированного высвобождения, как известно в данной области техники (см., например, патенты США №№ 6605303; 6419958; 6245357, содержание которых включено в данную заявку посредством ссылки как полностью изложенное здесь).
Таким образом, фармацевтическая лекарственная форма производных δ-алкилизотиоурония пролонгированного высвобождения по настоящему изобретению содержит производное 8алкилизотиоурония, полимер и возможно один или более чем один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель.
Полимеры, которые можно использовать для приготовления фармацевтической лекарственной формы пролонгированного высвобождения по настоящему изобретению, включают гидрофильные полимеры, гидрофобные полимеры и их комбинацию.
Подходящими гидрофильными полимерами являются, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, полиэтиленоксиды, поливиниловые спирты, трагакант и ксантан. Эти полимеры можно использовать отдельно или в смесях друг с другом.
Примерами гидрофобных полимеров являются, например, поливинилхлорид, этил целлюлоза, поливинилацетат и сополимеры акриловой кислоты, такие как ЕибгадйЬ™. Эти полимеры можно использовать отдельно или в виде смесей. Альтернативно или дополнительно можно использовать агенты, придающие гидрофобность, для гидрофобного матрикса, такие как, например, цетанол, цетостеариловый спирт, цетилпальмитат, воски, такие как карнаубский воск, парафин, стеарат магния, стеарилфумарат натрия и средне-или длинноцепочечные эфиры глицерина, отдельно или в любых смесях.
Фармацевтические лекарственные формы пролонгированного высвобождения по изобретению могут дополнительно содержать связующие агенты, такие как, например, сахара, поливинилпирролидон, крахмалы и желатин; сурфактанты, такие как неионные сурфактанты, такие как, например, полисорбат 80, или ионные сурфактанты, такие как, например, лаурилсульфат натрия; смазывающие агенты, такие как, например, стеарат магния, стеарилфумарат натрия или цетилпальмитат; наполнители, такие как, например, алюмосиликат натрия, лактоза или фосфат кальция; глиданты, такие как, например, тальк и аэрозоль; и антиоксиданты.
Для трансбуккального введения композиции могут принимать форму таблеток или лепешек, изготовленных общепринятым способом.
Для введения путем ингаляции соединения для применения согласно настоящему изобретению удобно доставлять в форме, представленной в виде мелких капель, аэрозоля или аэрозольного распыляемого раствора в упаковке под давлением или небулайзере с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана или диоксида углерода. В случае аэрозоля под давлением стандартная доза может быть определена путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Можно готовить капсулы и картриджи, например, из желатина для использования в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошкообразную смесь соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Введение в слизистую оболочку или чрескожное введение можно осуществлять, используя препа- 7 030035
раты в форме мазей, эмульсий, гелей, лосьонов, растворов (например, орошения), кремов или пластырей (в случае чрескожной доставки). Пригодные фармацевтические носители для введения в слизистую оболочку или чрескожного введения включают, например, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, изопропанол, этанол, олеиновую кислоту, Ν-метилпирролидон, кунжутное масло, оливковое масло, мази на основе древесного спирта, вазелин и парафин или их смеси.
Для доставки в слизистую оболочку препарата геля, крема или мази в слизистую оболочку влагалища особенно полезны композиции носителя на основе биоадгезивного полимера. Пригодными биоадгезивными полимерами являются, например, полимеры, описанные в патенте США № 4615697, содержание которого включено в данную заявку посредством ссылки. Особенно полезными полимерами являются сшитые полимеры поликарбоновой кислоты, имеющие достаточно высокую степень сшивания для придания желаемого уровня биоадгезии целевой эпителиальной поверхности. Репрезентативные препараты биоадгезивных полимеров описаны, например, в патенте США № 5543150 и в патенте США № 5667492. Другие добавки, пригодные для включения в препарат биоадгезивного полимера, включают один или более чем один из консерванта, увлажнителя, смазывающего агента и/или смачивающего агента, стабилизатора, пигмента, модификатора рН (например, основания) и дистиллированной воды. В зависимости от добавок препарата и полученной в результате вязкости такие препараты можно вводить вагинально в виде орошения, с помощью поршня или в виде суппозитория.
Вагинальные суппозитории, содержащие производное δ-алкилизотиоурония, обеспечивают постоянное высвобождение в течение пролонгированного периода времени и особенно полезны при лечении или предупреждении аномального маточного кровотечения и дисменореи. Ректальные суппозитории можно также применять для доставки производного δ-алкилизотиоурония. Типичные носители основы для вагинальных или ректальных суппозиториев включают, например, натуральные, синтетические или частично синтетические жиры, воски и их производные животного, растительного или минерального происхождения. Конкретные примеры включают оливковое масло, кукурузное масло, касторовое масло, гидрогенизированные масла, петролатум, твердый парафин, жидкий парафин, карнаубский воск, пчелиный воск, ланолин, частично или полностью синтетические эфиры глицерина и жирной кислоты, моно-, ди- или триглицериды насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, и хорошо известные носители в данной области техники. Другие добавки, пригодные для включения в суппозиторий по изобретению, включают консерванты, стабилизаторы, сурфактанты, пигменты, модификаторы рН и дистиллированную воду.
Устройства, содержащие лекарственные средства, пригодные для вагинального или цервикального имплантата, включают тампоны, вагинальные кольца, вагинальные колпачки, цервикальные колпачки, вагинальные пессарии, вагинальные салфетки и внутриматочные устройства (ВМУ). Тампон может быть пропитан и/или покрыт эффективным количеством производного δ-алкилизотиоурония медленного высвобождения за период времени, совместимый с безопасным и гигиеничным использованием тампона (типично один тампон каждые 4-8 ч). Примеры тампонов, пропитанных или покрытых терапевтическими агентами пролонгированного высвобождения, приведены, например, в патентах США №№ 3995636, 4186742, 4340055, 4582717, 5201326 и 5417224; содержание которых включено в данную заявку посредством ссылки. Производное δ-алкилтиоурония может быть включено во внешнюю обертку из нетканого материала/пропитывать ее, которая проницаема для жидкостей организма, и которая наложена на первый слой абсорбирующего материала, который образует корпус тампона, где листы закручены или формованы в желаемую форму тампона, где слой, содержащий производное δ-алкилтиоурония. остается на самой наружной поверхности. Альтернативно производное δ-алкилтиоурония в процессе изготовления может быть депонировано между абсорбирующим слоем, составляющим корпус тампона, и проницаемым слоем полиэтиленовой пленки. Альтернативно производное δ-алкилтиоурония может быть включено в покрытие тампона, изготовленное из отвержденного коллагена или желатиновой пенки с веществом, задерживающим высвобождение, таким как триглицериды жирных кислот, плавящиеся при температуре тела, для нанесения на абсорбирующую натуральную или синтетическую сердцевину тампона.
Другой способ изготовления тампона, пропитанного производным δ-алкилтиоурония, включает производное δ-алкилтиоурония в препарате основы суппозитория, которую плавят, пропитывают ею тампоны с помощью шприца и дают возможность охладиться. Альтернативно предварительно сформированные тампоны можно покрывать расплавленным препаратом суппозитория, содержащим активный агент. В любом случае, результатом является тампон, который высвобождает производное δалкилтиоурония постепенно, по мере того как основа суппозитория плавится в присутствии температуры тела. Полезными вспомогательными веществами суппозитория являются вещества, перечисленные в данной заявке, а также описанные в патенте США № 4582717.
В вагинальных и цервикальных устройствах, таких как вагинальные кольца, вагинальные колпачки, цервикальные колпачки, вагинальные пессарии, вагинальные губки, соединение включено в эти устройства в виде крема, лосьона, пенки, раствора, пасты, мази или геля.
ВМУ, содержащие лекарственные средства, включают как неконтрацептивные, так и контрацептивные ВМУ, бионеразлагаемые, частично биоразлагаемые и полностью биоразлагаемые ВМУ. Примеры внутриматочных устройств, высвобождающих активный агент, которые можно применять в практике
- 8 030035
настоящего изобретения, описаны в патентах США №№ 3934580, 3993057 и 4016270, включенных в данную заявку посредством ссылки. Типично ВМУ изготовлено из пластичной полимерной неразлагаемой сердцевины и покрыто снаружи биоразлагаемым материалом покрытия, содержащим производное δ-алкилтиоурония. Альтернативно сердцевина ВМУ может представлять собой биоразлагаемый материал, содержащий производное δ-алкилтиоурония, для пролонгированного высвобождения, и может дополнительно содержать или не содержать наружное покрытие, высвобождающее активный агент. Последняя конструкция делает невозможным удаление устройства после полного высвобождения лекарственного средства. Например, активное внутриматочное устройство в практике настоящего изобретения может состоять из бионеразлагаемого гидрофобного субстрата высокой механической ударной вязкости, где субстрат содержит в пределах его объема включения полимеризованных гидрофильных веществ, привитых на гидрофобный субстрат и сшитых, в которых содержится производное δ-алкилтиоурония, проникающее через гидрофобный субстрат при помещении последнего в водную среду. Материалами, пригодными для гидрофобного субстрата, являются полимеризованные термопластические изделия, такие как, например, винилацетат, полиэтилен или сополимер винилацетата и полиэтилена, или, чаще всего, сополимер этилена, полиэфира, полиуретана или полиакрилонитрила. Материалы, пригодные для гидрофильных веществ, включают этиленгликоля акрилат, этиленгликоля метакрилат, акриламид, метакриламид, акриламида метилол, акриламида диацетон или продукт ненасыщенной кислоты, такой как яблочная кислота, акриловая кислота, метакриловая кислота, фумаровая кислота, итаконовая кислота или акрилат или метакрилат пропиленгликоля. Можно также использовать полипропилен, полиамиды, полиэфиры, такие как этиленгликоль, политерефталат, поливинилхлорид, полиформальдегидхлорид, поликарбонаты и политетрафторэтилен ("Тефлон"). Кроме содержания терапевтических количеств производного δ-алкилтиоурония в гидрофильных включениях, в них могут также содержаться контрацептивные агенты, такие как соли меди, цинка, кобальта, свинца и кадмия, синтетические половые стероиды (такие как производные тестостерона, производные нортестостерона, норэтистерон, норэтистерона ацетат, норэтинодрел, этинодиол диацетат, норгестриенон, норгестрел, хлормадинон ацетат, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, анагестрон ацетат и простагландин) и эстрогены, ингибирующие овуляцию, такие как этинолэстрадиол и местранол.
Для внутриматочного устройства, которое является, по меньшей мере, частично биоразлагаемым, материалы должны быть нетоксичными и не раздражающими для эндометрия матки, и конечные продукты биологического разложения которых также должны быть нетоксичными и легко удаляемыми из организма. Примерные биоразлагаемые материалы включают как натуральные, так и синтетические материалы, такие как (а) структурные белки и гидроколлоиды животного происхождения; (б) полисахариды и другие гидроколлоиды растительного происхождения; и (в) синтетические полимеры. Некоторые из этих материалов матрикса пригодны в их нативной форме, но другие, в частности гидроколлоиды, требуют переведения в нерастворимую форму, путем либо химической модификации, либо физической модификации, такой как ориентация, радиационное сшивание и т.д. Примерами первой категории являются: нативные и модифицированные коллагены, мышечные белки, эластин, кератин, резилин, фибрин и т.д. Примерами полисахаридов и растительных гидроколлоидов являются: лигин, пектин, каррагенан, хитин, гепарин, хондроитина сульфат, агар-агар, гуар, камедь рожкового дерева, аравийская камедь, камедь карайи, трагакант, камедь Гхатти, крахмал, оксикрахмал, крахмала фосфат, карбоксиметилкрахмал, сульфаэтилкрахмал, аминоэтилкрахмал, амидоэтилкрахмал, эфиры крахмала, такие как малеат, сукцинат, бензоат и ацетат крахмала, а также смеси крахмала и желатина; целлюлоза и ее производные, такие как модифицированная целлюлоза, такая как частично гидроксиэтилированный хлопок, полученный путем обработки хлопка этиленоксидом, или частично карбоксиметилированный хлопок, полученный путем обработки хлопка каустиком или хлоруксусной кислотой. Примерами синтетических полимеров являются: поли(виниловый спирт), поли(этиленоксид), поли(акриламид), поли(винилпирролидон), поли(этиленимин), поли(винилимидазол), поли(фосфат), синтетические полипептиды, поливинилалкиловый эфир, полиакрил- и полиметакриламиды, а также сополимеры акриламида и метакриламида с содержанием вплоть до 40% мас./мас. Ν-метиленбисакриламида или Ν,Ν-диметилолмочевины; полиалкилальдегиды, водорастворимые гидрофильные полимеры несшитых гидроксиалкилакрилатов и метакрилатов, полиалкиленкарбонаты и тому подобное. Можно использовать любой биоразлагаемый материал, который совместим с производным δ-алкилтиоурония и нетоксичен, и который обладает желаемым скоростями разложения и высвобождения. Типично добавляют агенты сшивания (например, альдегиды, такие как ацетальдегид, формальдегид, акролеин, кротоновый альдегид, глутаральдегид, глиоксаль, диметилолмочевину, триметилолмеламин; тетра(метоксиметил)мочевину, меламин, эпихлоргидрин и гексаметилентетрамин) и пластификаторы (например, ацетил-три-н-бутилцитрат, эпоксидированное соевое масло, глицерина моноацетат, полиэтиленгликоль, пропиленгликоля дилаурат, деканол, додеканол, 2этилгексанол, 2,2-бутоксиэтоксиэтанол и тому подобное) для придания ВМУ желаемой скорости биологического разложения и пластичности соответственно. Внутриматочные устройства включают, например, пессарии, спирали или катушки, такие как катушка Мйеиа®.
- 9 030035
Применения производных δ-алкилтиоурония.
В настоящем изобретении предложены эффективные и в высокой степени безопасные способы лечения нарушений, обусловленных гиперсократимостью матки, у субъектов-женщин. Эти способы включают введение субъекту, страдающему нарушением, обусловленным гиперсократимостью матки, фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного агента производного δ-алкилтиоурония.
Под "лечением" подразумевают способность к эффективному смягчению нарушения, обусловленного гиперсократимостью матки, или связанных с ним проявлений, как только они начались. Должно быть понятно, что термин "лечение" включает профилактику. Под "профилактикой" подразумевают способность к предупреждению возникновения нарушения, обусловленного гиперсократимостью матки, или связанных с ним проявлений.
Термин "нарушение, обусловленное гиперсократимостью матки", относится к аномальному или дисфункциональному маточному кровотечению, дисменорее и преждевременным родам.
Термины "аномальное маточное кровотечение" или "дисфункциональное маточное кровотечение", которые используют взаимозаменяемо на протяжении всего описания и формулы изобретения, включают избыточное маточное кровотечение по частоте и/или объему, либо в пределах нормального цикла, либо в отсутствие цикличности, либо в сочетании с аномальной цикличностью. Таким образом, аномальное маточное кровотечение включает метроррагию, меноррагию и гиперменорею.
Наиболее распространенной причиной аномального маточного кровотечения является присутствие лейомиом (фиброидов) в матке. Другие причины аномального маточного кровотечения включают аденомиоз, полипы эндометрия, контрацептивные средства на основе только прогестина, пременопаузу, беременность, послеродовое состояние, ановуляцию и идиопатическое аномальное маточное кровотечение без видимой причины.
Основным проявлением аномального или дисфункционального маточного кровотечения является анемия.
Основными проявлениями дисменореи являются тошнота, рвота, диарея, вазоконстрикция, то есть ишемия матки, которая приводит к тяжелым маточным болям. Раздражительность и другие психологические нарушения также являются проявлением дисменореи. Боли, сопутствующие периоду перед менструацией и/или месячным, являются симптомом первичной дисменореи, и их можно предупреждать или лечить путем предварительного введения женщине производного δ-алкилизотиомочевины либо до начала менструации, либо альтернативно при первом появлении менструальных болей, при продолжительном введении в течение стольких суток, сколько длятся менструальные боли.
Вторичные дисменореи, которые можно лечить производным δ-алкилтиоурония, имеют лежащий в основе патогенез, такой как эндометриоз, воспаление тазовых органов, инфекция тазовых органов, аденомиоз, миома матки, полипы матки, маточные спайки, врожденные пороки мюллеровой системы, стеноз шейки матки, кисты яичника, застойный синдром тазовых органов, синдром поликистоза яичников (СПКЯ) и синдром Алена-Мастерса.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением производное δ-алкилтиоурония по настоящему изобретению может уменьшить тяжесть и/или продолжительность, и/или частоту аномального маточного кровотечения. Производное δ-алкилтиоурония по настоящему изобретению может также уменьшить тяжесть и/или продолжительность, и/или частоту болей в области таза, связанных с первичными или вторичными дисменореями. Предпочтительно производное δ-алкилтиоурония по изобретению может предупредить возникновение или проявление аномального маточного кровотечения и/или болей в области таза, где последние связаны с первичными или вторичными дисменореями.
Пути введения, которые пригодны в практике настоящего изобретения, включают пероральный, внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, интраназальный, интравагинальный, внутриматочный, ректальный путь, введение в слизистую оболочку и чрескожный путь.
В настоящее изобретение также включено введение терапевтических доз производного δалкилтиоурония с другими терапевтически активными агентами, полезными при лечении или облегчении нарушений, обусловленных гиперсократимостью матки, в частности аномального маточного кровотечения и дисменореи. При способах совместного введения производного δ-алкилтиоурония с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным агентом рассмотрено, что все из этих активных агентов можно вводить либо одновременно, либо последовательно. Соответственно эффективную дозу производного δ-алкилтиоурония можно совместно включать в препарат с дополнительным активным агентом(ами) в одной композиции. Альтернативно, когда последовательное введение более пригодно или практично, следует применять отдельные лекарственные формы для введения одинаковым или разным путем введения.
Соединениями, пригодными для "другого терапевтически активного агента", являются соединения, которые полезны для смягчения или лечения нарушений, таких как дисменорея и преждевременные роды, агенты для лечения боли эндометрия и агенты для лечения лежащих в основе половых нарушений, которые приводят в результате к коррекции или ослаблению причины дисменореи. Примеры терапевтических агентов для лечения дисменореи включают, но не ограничены ими, токолитические антагонисты окситоцина (например, (А-адренергические агонисты (ритодрин, тербуталин и албутерол), сульфат маг- 10 030035
ния, этанол, замещенные амидом спироинданилкамфорсульфаниловые антагонисты окситоцина, пептидные антагонисты окситоцина (например, как раскрыто в патенте США № 5026703) и спироциклические соединения, такие как спироинденпиперидин, раскрытый, например, в патенте США № 5670509); нестероидные противовоспалительные лекарственные средства/ингибиторы простагландинсинтетазы (например, аспирин, дифлунизал, ибупрофен, индометацин, клинорил, толектин, зомепирак, напроксен, кетопрофен, супрофен, меклофенамат, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, кеторолак, катафлам, диклофенак натрий, фенилбутазон, пара-хлормеркурибензоат и пироксикам); кальциевые добавки, фармацевтически приемлемые соли кальция и другие, принятые в фармацевтике, вводимые соли кальция; гетерополицикло-замещенный гетероциклический амидный антагонист рецептора тромбоксана А2 (например, ифетробан или его фармацевтически приемлемая соль); некоторые амидиномочевины (например, раскрытые в патенте США № 4241087), противовоспалительные арилметилен- и арилметилиденоимидазолы (например, раскрытые в патенте США № 4548943); и терапевтические пептиды (например, патент США № 4728640). Репрезентативные терапевтические агенты для лечения эндометриоза включают гормоны, в частности контрацептивные схемы, даназол и аналоги рилизингфактора гонадотропина длительного действия; терапевтические пептиды (например, раскрытые в патенте США № 4728640 и в патенте США № 4743589); и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как перечислено выше. Репрезентативные терапевтические агенты для лечения досрочных или преждевременных родов включают некоторые НСПВЛ (например, клинорил (Сулиндак)), антагонист активина (например, человеческий фоллистатин, поликлональное или моноклональное антитело или его иммуногенный фрагмент, способный к связыванию с активином, например, как раскрыто в патенте США № 5545616); релаксанты гладких мышц δ-нитрозотиолы; некоторые ингибиторы ароматазы (например, 4-гидрокси-4-андростен-3,17-дион или 4-ацетокси-4-андростен-3,17-дион); ингибиторы биосинтеза лейкотриена, например, арил-, гетеро-, полизамещенные индолы (например, как раскрыто в патенте США № 5081138 и в патенте США № 5225421); хинолин-2-илметоксииндолы, фторзамещенные хинолининдолы, хинолин-2-илметокситетрагидрокарбазолы, тетрагидрокарбазолалкановые кислоты, алкановые кислоты хинолинового эфира, циклоалкил- (например, гептил-) индолалкановые кислоты, инденилгидроксамовые кислоты и гидроксимочевины. Многие из этих терапевтических агентов досрочных родов (например, токолитические антагонисты рецептора окситоцина, гетерополициклоиндолы, хинолининдолы, тетрагидрокарбазолалкановые кислоты и циклоалкилиндолалкановые кислоты, называя несколько) также полезны для лечения дисменореи. Репрезентативные терапевтические агенты для лечения дисфункции яичников включают гормональные терапевтические агенты и Ό-хироинозит. Приведенные выше перечни подразумевают репрезентативные и неограничивающие перечни типов дополнительные терапевтических агентов, которые можно предпочтительно вводить совместно с терапевтическим количеством гистидина. Другие агенты для лечения состояний или нарушений женской половой системы, и которые хорошо известны лечащему врачу или ветеринару, также подразумевают в настоящем воплощении.
Фармацевтические композиции, пригодные для применения в контексте настоящего изобретения, включают терапевтически эффективное количество активных агентов для достижения предназначенной цели. Более конкретно "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, эффективное для предупреждения, облегчения или лечения маточного нарушения, в частности аномального маточного кровотечения и дисменореи, у субъекта, подлежащего лечению.
Определение терапевтически эффективного количества находится в пределах компетенции специалистов в данной области техники, в частности в свете приведенного здесь описания.
Введение фармацевтической композиции по изобретению можно осуществлять до возникновения нарушения, обусловленного гиперсократимостью матки, или связанных с ним проявлений, в начале нарушения, обусловленного гиперсократимостью матки, или связанных с ним проявлений, в течение нарушения, обусловленного гиперсократимостью матки, или связанных с ним проявлений, либо в их комбинации.
Конкретный препарат, путь введения и дозировку может выбрать индивидуальный врач в свете состояния пациента (см., например, Ρίη§1, е! а1., 1975, в "ТЬе РЬагтасо1ощса1 Ва818 о£ ТЬегареийск", СЬ. 1 р. 1).
Количество композиции, которое нужно вводить, будет зависеть от субъекта, подлежащего лечению, например, от массы, возраста и предшествующей истории болезни, от тяжести маточного нарушения, от пути введения, от мнения лечащего врача и т.д.
Пример 1. Эффект δ-этилизотиоурония диэтилфосфата на аномальное маточное кровотечение.
В данном исследовании было зарегистрировано 36 женщин, у которых проявлялось аномальное маточное кровотечение. Каждая женщина получала один суппозиторий δ-этилизотиоурония диэтилфосфата (100 мг δ-этилизотиоурония диэтилфосфата в 2 г 8ирросие®, основы суппозитория, полученной путем этерификации гидрогенизированного пальмового масла и гидрогенизированного масла пальмового ореха) в сутки, вводимый в задний свод влагалища.
После введения шести суппозиториев δ-этилизотиоурония диэтилфосфата (100 мг каждый), примененных интравагинально, полное исчезновение патологического маточного кровотечения было получено
- 11 030035
в 87,8% случаев (31 пациентка).
Гемостаз был получен в среднем в течение 40-58 ч от начала лечения δ-этилизотиоурония диэтилфосфатом в форме вагинальных суппозиториев. У 5 пациенток (12,2%) интенсивность кровотечения была умеренно снижена, но полный гемостатический эффект не был достигнут. Большинство (94,4%) пациенток сообщали о менструальных циклах с нормальной продолжительностью и интервалом в течение курса трех последовательных месяцев.
Пример 2. Эффект δ-этилизотиоурония диэтилфосфата на боль у крыс.
Исследование проводили на самцах крыс линии Вистар (масса тела 210 г). Эксперимент проводили на 30 крысах, разделенных на 3 группы по 10 животных в каждой. Наличие боли определяли, используя тест на подергивание хвостом. Этот метод основан на мониторинге времени реакции для типичного хвостового сгибательного рефлекса в результате термической стимуляции. Сначала определяли температуру (°С), при которой крысы отдергивали хвосты, идентифицируя, таким образом, уровень температуры, который вызывает боль. 1 час спустя крысам инъецировали внутрибрюшинно δ-этилизотиоурония диэтилфосфат в 0,9% ИаС1. Одной группе (10 крыс) инъецировали 5 мг/кг массы тела δ-этилизотиоурония диэтилфосфата, тогда как второй и третьей группе (10 крыс каждая) инъецировали 10 и 20 мг/кг массы тела соответственно.
Результаты показали, что критическая температура, при которой необработанные крысы отдергивают хвосты, составляет 73,15±1,09°С.
Внутрибрюшинная инъекция 5 мг/кг δ-этилизотиоурония диэтилфосфата повышала температурный уровень для отдергивания хвоста с 73±1,26°С до 89,01±5,11°С, повышение примерно на 21%.
Инъекция 10 мг/кг массы тела δ-этилизотиоурония диэтилфосфата крысам повышала уровень болевой чувствительности при термической стимуляции от 73±3,63°С до 96,4±3,98°С, повышение примерно на 31%.
Значительное повышение уровня температурной чувствительности было обнаружено у крыс, инъецированных 20 мг/кг массы тела δ-этилизотиоурония диэтилфосфата. Уровень болевой чувствительности повышался от 73,5±2,07 до 116,8±9,51°С, и повышение составляло 59%.
Эти результаты показывают, что δ-этилизотиоурония диэтилфосфат является эффективным анальгезирующим агентом.
Пример 3. Эффект δ-этилизотиоурония диэтилфосфата на первичную и вторичную дисменорею.
Вагинальные суппозитории, содержащие δ-этилизотиоурония диэтилфосфат (100 мг каждый/сутки) применяли для 28 женщин, страдающих первичной или вторичной дисменореей. Через 24 ч после начала лечения наблюдали значительное снижение интенсивности боли в 60,7% случаев (17 пациенток), тогда как полное исчезновение боли было отмечено у 11 пациенток (39,3%). Через 48 ч после начала лечения, то есть после введения второго суппозитория, содержащего δ- этилизотиоурония диэтилфосфат, боль была полностью устранена у всех пролеченных женщин.
Пример 4. Эффект δ-этилизотиоурония диэтилфосфата на аномальное маточное кровотечение у женщин, имеющих миомы матки, и на боли в области таза у женщин, имеющих первичную дисменорею.
В данном исследовании было зарегистрировано шестьдесят девять женщин, имеющих симптоматическую миому матки или первичную дисменорею. Женщин лечили вагинальными суппозиториями δэтилизотиоурония диэтилфосфата (100 мг δ-этилизотиоурония диэтилфосфата в 2 г δτιρροαίΓΟ® в сутки, вводимого в задний свод влагалища).
Эффект δ-этилизотиоурония диэтилфосфата на аномальное маточное кровотечение оценивали у 31 пациентки (группа I), которые имели миому матки, сопровождающуюся патологическими маточными кровотечениями. Средний возраст пациенток составлял 42,3±4,3 года. Все эти пациентки проходили за 36 до регистрации в исследовании выскабливание стенок полости матки, которое исключило присутствие злокачественного процесса.
Кроме того, эффект δ-этилизотиоурония диэтилфосфата на боли в области таза оценивали у 38 пациенток, страдающих первичной дисменореей (группа II). Средний возраст пациенток составлял 24,8±4,1 года. Все 38 пациенток перенесли по меньшей мере 6 болезненных менструальных циклов до включения их в исследование. Продолжительность менструального цикла во всех случаях была нормальной, то есть 21-35 суток, при менструации, длящейся в течение 3-7 суток. Кроме того, ни одну из пациенток не лечили гормональными контрацептивными средствами в течение по меньшей мере 6 месяцев до регистрации. Пациентки были годны для исследования после подтверждения нормальных гематологических и биохимических показателей и исключения предшествующих гинекологических операций.
Все пациентки исследования проходили ультразвуковое обследование органов малого таза.
У пациенток группы I ультразвуковое обследование дало возможность определить количество, размеры и локализацию миоматозных узлов. Таким образом, ультразвуковое гинекологическое обследование (УЗИ) зарегистрировало множественные миоматозные узлы у 17 пациенток (54,8%), присутствие одной отдельной опухоли у 11 пациенток (35,5%) и диффузную миому матки в 3 случаях (9,7%). Интерстициальная миома была установлена в 25 случаях (80,6%) и субсерозная миома в 6 случаях (19,4%). Диаметр узлов варьировал от 14 до 58 мм, где среднее измерение составляло 28,9 мм. Объем матки варь- 12 030035
ировал от 8 до 12 з.а. Длительность маточных кровотечений варьировала от 2 до 14 суток, длящихся в среднем 6,3 суток. Число гигиенических пакетов, использованных пациентками ежесуточно, варьировал от 2 до 8, где среднее количество составляло 5,6 пакетов.
У пациенток группы II ультразвуковое обследование исключало присутствие патологического процесса в органах малого таза и подтверждало диагноз первичной дисменореи.
Эффект вагинального суппозитория δ-этилизотиоурония диэтилфосфата, обозначенного здесь ниже как Кау18е1, на маточное кровотечение устанавливали на основании состояния пациенток (каждые 24 ч), субъективные показатели, полученные из сообщений пациенток, и на основании клинических и лабораторных данных.
Так, проводили мониторинг гемодинамических показателей (пульс, ТА), концентрация НЬ и число Ег в периферической крови. Субъективные показатели маточного кровотечения у пациенток, имеющих миому матки, включали интенсивность маточного кровотечения и объем теряемой крови. Ответы отмечали, используя один из нижеследующих терминов: полное исчезновение кровотечения, небольшое уменьшение кровотечения, значительное уменьшение кровотечения и отсутствие какого-либо эффекта лечения.
Для оценки интенсивности боли пациентки сообщали об интенсивности боли в начале исследования, в течение исследования и по окончании медикаментозного лечения, используя один из нижеследующих терминов: отсутствие боли; значительно уменьшенная боль; немного уменьшенная боль; такая же боль, как при предшествующем лечении; и интенсификация боли. Пациенток просили дать эту оценку в период лечения через 24-часовые интервалы, а также сравнить тяжесть боли с таковой при предшествующем лечении.
Пациенткам объясняли возможные побочные эффекты, и от всех пациенток было получено информированное согласие.
Кау18е1 вводили в задний свод влагалища каждые 24 ч в течение 4-5 суток.
Результаты.
В первой группе пациенток пульс составлял 81,3 ±3,9 ударов в 1 мин, тогда как средние значения давления составляли 108,9±8,3 мм рт. ст. для систолического кровяного давления и 69,3±7,2 мм рт. ст. для диастолического давления. У 11 пациенток (35,5%) проследили изменение кровяного давления (ΤΑδ 98,0±5,9 мм рт. ст. и ΤΆά 62,8±3,4 мм рт. ст.), сопровождающееся относительной тахикардией (84,6±3,47 ударов/мин). У всех остальных пациенток гемодинамические показатели находились в пределах нормального интервала. У 22 пациенток (70,96%) было установлено присутствие анемии при средних значениях концентрации гемоглобина, находящихся при 103,1±8,4 г/л и числе эритроцитов, находящемся при 3,4+0,18 млн/мм3.
Во второй группе пациенток пульс составлял 78,8±4,2 ударов в 1 мин, тогда как средние значения давления составляли 123,4±6,3 мм рт. ст. для систолического кровяного давления и 70,5±8,2 мм рт. ст. для диастолического давления. Значения гемодинамических показателей находились, таким образом, в пределах нормального интервала у всех пациенток, включенных в исследование. На электрокардиограмме не было отмечено значимых изменений в проводящей системе сердца.
В группе I через 24 ч после введения первого суппозитория Ра\'15е1 6 пациенток (19,3%) оценили значительное уменьшение маточных кровотечений, тогда как 17 пациенток (54,8%) сообщили о небольшом уменьшении маточных кровотечений. В 8 случаях (25,8%) интенсивность маточного кровотечения сохранилась на том же уровне, который был сравним с преобладающим до начала лечения. Ни одна из пациенток не жаловалась на интенсификацию кровотечения. У большинства пациенток значения кровяного давления повысились примерно на 10-15 мм рт. ст., а частота пульса снизилась на 5-10 ударов в 1 мин.
Таким образом, после первого введения суппозитория улучшенные гемодинамические показатели наблюдали у большинства пациенток.
Через 48 ч после начала лечения маточное кровотечение прекратилось у 4 (12,9%) пациенток. Шесть (19,4%) сообщили о значительном уменьшении интенсивности маточных кровотечений, а другие 16 женщин (51,6%) - об умеренном уменьшении кровотечений. В 5 случаях (16,1%) маточные кровотечения сохранились на первоначальном уровне. Средние значения гемодинамических показателей значительно не отличались от таковых на предшествующие сутки.
Через 72 ч после начала лечения патологические маточные кровотечения отсутствовали у 7 пациенток (22,5%), 15 пациенток (48,4%) сообщили о значительном уменьшении интенсивности маточного кровотечения, и только у 5 (16,1%) женщин наблюдали небольшое уменьшение кровотечений. В 4 случаях (12,9%) лечение оказалось неэффективным.
После применения 4-го суппозитория патологические маточные кровотечения отсутствовали у 21 пациентки (67,7%), а после введения пятого суппозитория маточные кровотечения отсутствовали у 27 пациенток (87,1%). Четыре пациентки (12,9%) сообщили о персистентном маточном кровотечении, из которых 2 пациентки сообщили о положительной динамике, тогда как для 2 пациенток (6,5%) лечение оказалось неэффективным.
- 13 030035
В исследовании было установлено, что после введения 5 суппозиториев КагЕс! маточные кровотечения прекратились у 27 из 31 пациентки. Анализ клинических и параклинических показателей через 24 ч после прекращения лечения зарегистрировал параллельное улучшение состояния пациенток и гемодинамических параметров (Рк снизился на 5,78 ударов/мин; систолическое ТА повысилось в среднем на 8,76 мм рт. ст., а диастолическое давление - на 6,5 мм рт. ст.), показал повышение концентрации гемоглобина в периферической крови в среднем на 10,7 г/л, а также повышение числа эритроцитов на 0,2 млн/мм3.
В группе II лечение КагЕс! значительно уменьшило встречаемость и интенсивность дисменореи. Введение 4 суппозиториев КагЕс! прекратило дисменорею у 36 пациенток (94,7%).
Осложнения или тяжелые побочные эффекты во время введения Ка\лкс! не установлены. Местная переносимость и приемлемость лечения была хорошей во всех случаях.
Таким образом, данное исследование показало, что лечение вагинальными суппозиториями Ка\лкс! составляет эффективную медицинскую альтернативу для предупреждения и уменьшения менструальной боли. Результаты исследования, кроме того, показали, что введение КагЕс! является эффективным способом при лечении патологических маточных кровотечений у пациенток, страдающих миомой матки.
Поэтому именно высокая терапевтическая эффективность суппозитория Кауйс!. его экономическая эффективность параллельно с хорошей местной переносимостью делает препарат Ка\лкс! в высокой степени полезным средством в гинекологической практике.
Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что настоящее изобретение не ограничено тем, что конкретно показано и описано здесь выше. Вероятнее, объем изобретения определен нижеследующей формулой изобретения.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение 8-этилизотиоурония диэтилфосфата для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения матки, выбранного из группы, состоящей из аномального маточного кровотечения и дисменореи.
  2. 2. Применение по п.1, где лекарственное средство готовят в форме, выбранной из группы, состоящей из раствора, суспензии, эмульсии, таблетки, капсулы, порошка, вагинального суппозитория, вагинального кольца, вагинального пессария, вагинального тампона, имплантата, спрея, крема, геля, мази и препарата пролонгированного высвобождения, предпочтительно где лекарственное средство готовят в виде вагинального суппозитория.
  3. 3. Применение по п.1, где аномальное маточное кровотечение выбрано из группы, состоящей из метроррагии, меноррагии и гиперменореи, или где дисменорея выбрана из группы, состоящей из первичной дисменореи и вторичной дисменореи.
  4. 4. Применение по п.2, где δ-этилизотиоурония диэтилфосфат присутствует в лекарственном средстве в терапевтически эффективном количестве, находящемся в интервале от примерно 1 до примерно 400 мг, или где 8-этилизотиоурония диэтилфосфат присутствует в лекарственном средстве в терапевтически эффективном количестве, составляющем примерно 100 мг.
EA201000732A 2007-11-06 2008-11-06 Применение s-этилизотиоурония диэтилфосфата для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения матки EA030035B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MDA20070302A MD3592G2 (ru) 2007-11-06 2007-11-06 Препарат, действующий на сократительную функцию матки для лечения кровотечений при миоме матки
MDA20080075A MD3644G2 (ru) 2008-03-17 2008-03-17 Препарат для лечения альгодисменореи
PCT/IL2008/001466 WO2009060451A2 (en) 2007-11-06 2008-11-06 S-alkylisothiouronium derivatives for treating uterine hypercontractility disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000732A1 EA201000732A1 (ru) 2011-02-28
EA030035B1 true EA030035B1 (ru) 2018-06-29

Family

ID=40626295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000732A EA030035B1 (ru) 2007-11-06 2008-11-06 Применение s-этилизотиоурония диэтилфосфата для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения матки

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20100305210A1 (ru)
EP (1) EP2219447B1 (ru)
CN (1) CN101917848B (ru)
EA (1) EA030035B1 (ru)
IL (1) IL205535A (ru)
WO (1) WO2009060451A2 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2545780T3 (es) 2007-11-06 2015-09-15 Kaiima Bio Agritech Ltd. Plantas de ricino poliploides, composiciones derivadas de las mismas y usos de las mismas
WO2016154335A1 (en) * 2015-03-23 2016-09-29 University Of South Florida Use of ccl2 to inhibit abnormal uterine bleeding
US20240189265A1 (en) * 2021-07-26 2024-06-13 Daré Bioscience, Inc. Compositions and techniques for vaginal insertion

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6160008A (en) * 1996-09-26 2000-12-12 Meditor Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical compositions comprising S-alkylisothiouronium derivatives
US20050026836A1 (en) * 1999-12-29 2005-02-03 Dack Kevin Neil Composition for the treatment of damaged tissue
US20070088005A1 (en) * 2000-09-05 2007-04-19 Meditor Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical compositions for headache, migraine, nausea and emesis

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0404434D0 (en) * 2004-02-27 2004-03-31 Novartis Ag Organic compounds
US20090186854A1 (en) * 2006-03-23 2009-07-23 Meditor Pharmaceuticals Ltd. S-alkylisothiouronium derivatives for the treatment of inflammatory diseases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6160008A (en) * 1996-09-26 2000-12-12 Meditor Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical compositions comprising S-alkylisothiouronium derivatives
US20050026836A1 (en) * 1999-12-29 2005-02-03 Dack Kevin Neil Composition for the treatment of damaged tissue
US20070088005A1 (en) * 2000-09-05 2007-04-19 Meditor Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical compositions for headache, migraine, nausea and emesis

Also Published As

Publication number Publication date
IL205535A (en) 2017-11-30
CN101917848A (zh) 2010-12-15
US20100305210A1 (en) 2010-12-02
WO2009060451A2 (en) 2009-05-14
EP2219447B1 (en) 2013-07-03
WO2009060451A3 (en) 2010-03-11
EP2219447A2 (en) 2010-08-25
EP2219447A4 (en) 2010-10-27
IL205535A0 (en) 2010-12-30
EA201000732A1 (ru) 2011-02-28
CN101917848B (zh) 2014-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5409596B2 (ja) 婦人科の障害の治療における乳酸オリゴマーの使用
RO120814B1 (ro) Compoziţie farmaceutică pentru tratarea dismenoreei şi a naşterii premature şi utilizarea acesteia
KR20100133969A (ko) 프로게스테론 함유 단일형 질내 링 및 그의 제조방법과 용도
CA2789238A1 (en) Methods for inhibiting preterm labor and uterine contractility disorders and preventing cervical ripening
US6207696B1 (en) Compositions and methods for the prophylaxis and treatment of dysmenorrhea, endometriosis, and pre-term labor, using histidine
JP2010018639A (ja) 子宮内膜炎または不妊症の処置および妊孕性の改善
RU2274450C2 (ru) Применение гормональной композиции, содержащей сочетание эстрогена и прогестагена
TW200303194A (en) Method of treating menorrhagia and/or dysmenorrhoea
EA030035B1 (ru) Применение s-этилизотиоурония диэтилфосфата для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения матки
WO2002089818A1 (en) Use of sucralfate for the treatment of cervical erosion
AU2013292179A1 (en) Pharmaceutical compositions containing oligomeric lactic acid
Krishna et al. A review on vaginal drug delivery systems
US12011423B2 (en) S-alkylisothiouronium derivatives for treating uterine hypercontractility disorders
RU2408375C1 (ru) Способ подготовки к родам беременных с преждевременным излитием околоплодных вод при доношенном сроке
US20200360313A1 (en) S-alkylisothiouronium derivatives for treating uterine hypercontractility disorders
US20110195987A1 (en) Treatment with cholinergic agonists
US20050203032A1 (en) Compositions for vaginal treatment
Chen et al. Isosorbide mononitrate vaginal gel versus misoprostol vaginal gel versus Dilapan-S® for cervical ripening before first trimester curettage
US6818672B1 (en) Treating endometriosis or infertility, or improving fertility
Hayashi Pharmacological application of prostaglandins, their analogues, and their inhibitors in obstetrics
Taylor Prostaglandin Delivery Systems for Cervical Ripening and Labour Induction
MXPA06010529A (en) Compositions comprising mannose phosphate for vaginal treatment
EP1197217A1 (en) Use of sodium nitroprussiate in obstetrics and gynaecology

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment