RO120814B1

RO120814B1 - Compoziţie farmaceutică pentru tratarea dismenoreei şi a naşterii premature şi utilizarea acesteia

Info

Publication number: RO120814B1
Application number: ROA200000269A
Authority: RO
Inventors: Howard Levine; William Bologna; Ziegler Dominique De
Original assignee: Columbia Laboratories, Inc.
Priority date: 1997-09-12
Filing date: 1998-09-08
Publication date: 2006-08-30
Also published as: BR9812134A; EP1011632B1; NO329203B1; HUP0003784A3; ES2210813T3; NO20001287L; US20020012677A1; US6126959A; US6699494B2; DK1011632T3; JP2002503637A; CA2303339C; IL134564A0; NO20001287D0; PT1011632E; CN1186009C; HK1025055A1; KR100575386B1; EP1011632A2; AU738460B2

Abstract

Invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică pentru tratarea dismenoreei şi naşterii premature, utilizată în medicină. Compoziţia farmaceutică pentru tratarea dismenoreei şi a naşterii premature, conform invenţiei, conţine o cantitate terapeutic eficientă de agonist beta-adrenergic împreună cu un purtător bioadeziv, în care purtătorul bioadeziveste un polimer încrucişat al acidului policarboxilic solubil în apă, dar gonflabil în apă, în carecel puţin 80% din monomerii polimerului conţin cel puţin o funcţionalitate carboxilică, iar agentulîncrucişat este prezent într-un procent în greutate de 0,1...0,6% din polimer. Compoziţia se utilizează pentru prepararea unui medicament pentru prevenirea şi tratarea dismenoreei şi naşterii premature.

Description

Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică pentru tratarea dismenoreei și nașterii premature, utilizată în medicină.

Atât dismenoreea, cât și nașterea prematură afectează un număr semnificativ de femei americane; totuși, modurile de tratament lipsesc încă, în ambele afecțiuni. Dismenoreea, crampele menstruale afectează în medie peste 50% dintre femei și conduc la absenteism frecvent sau pierderi de activitate: (Andersch B., Milsom I., An epidemiologie study ofyoung woman with dysmenorrhea, A. J. O. G. 144:655-60 (1982)). Tinerele femei au o incidență cu dismenoreea ceva mai mare decât media, estimări procentuale fiind cuprinse între 67 și 72% (Harlow, S. D., Parck M., A longitudinal study of risk factors forthe occurrence, duration and severity of menstrual cramps in a cohort of college woman, Br. J. Obstet. Gynaecol., 103:1134-42) (1996). Probleme severe s-au raportat la 7-15% dintre femei (idem).

Numai în SUA, ca urmare a acestor probleme, se pierd anual circa 140 milioane de ore de muncă și de școală (Klein, J. R., Litt, I. F., Epidemiology of adolescent dysmenorrhea, Pediatrics, 68:6661-64 (1981). Circa 42% dintre studentele din universitățile americane, cu vârste cuprinse între 17 și 19 ani, au trebuit să absenteze de la activitățile lor zilnice, cel puțin o dată, ca urmare a dismenoreei. Aproximativ 15% din tinerele femei au una la 3 zile de incapacitate în fiecare lună, dismenoreea fiind principala cauză a absenteismului școlar pe termen scurt printre tinerele femei adolescente. Această boală, cu regularitatea sa constantă, are ca rezultat pierderi sociale, educaționale și economice notabile în SUA.

Dismenoreea constă în crampe uterine dureroase și este adesea însoțită de simptome asociate, incluzând greața, vomismentul, diareea și durerile lombare. Tratamentele dismenoreei se concentrează în mod curent pe folosirea medicamentelor non-steroidale antiinflamatorii (NAIDs). Aceste medicamente includ, de exemplu, naproxen, ibuprofen, acid mefenamic și microfenamat de sodiu. Se mai folosesc contraceptivele orale de către unele femei în tratamentul dismenoreei. în ciuda faptului că aceste 2 regimuri de tratament pot fi folosite împreună, problemele de recurență ale dismenoreei nu au fost eliminate la multe femei.

în mod specific, crampele uterine dureroase, asociate cu dismenoreea, sunt probabil declanșate de vasopresina și producția crescută de prostaglandine. Metoda curentă de tratament cu NSAID-e blochează producția de prostaglandină și acționează ca un calmant al durerii. Deși această metodă de tratament este eficientă la anumite femei și diminuează simptomele la alte femei, cercetătorii s-au întrebat dacă blocarea procesului dismenoreei la o fază prematură ar asigura un tratament eficient în prevenirea crampelor uterine.

Deși în mod formal nu s-a stabilit o legătură, unii cercetători cred că dismenoreea netratată poate juca un rol în geneza unor condiții clinice așa de serioase precum endometrioza. Studii recente au arătat că endometrioza se asociază cu configurații dischinezice de contracții uterine în timpul menstruațiilor. (Salamanca, A. Beltran, E., Subendometrial contratility in menstrual phase visualized by transvaginal sonographyc in patients with endometriosis. Fertil. Steril., 65:193-95(1995)). în plus, simptomele de dismenoree pot adesea masca afecțiunea mai serioasă a endometriozei.

Simptomele de dismenoree se produc adesea la femeile cu endometrioze vechi în medie de 10 ani, înaintea diagnozei laproscopice a bolii ulterioare. (Hadfield R., Mardon, H., Barlow, D. Kennedy, S., Delay in the diagnosis of endometriosis: a survey of woman for the USA and UK human reprod., 11:878-80 (1996)).

Nașterea prematură afectează de asemenea un număr semnificativ de femei în SUA.

Nașterea prematură înseamnă nașterea înainte de 30 săptămâni de gestație. Acest fenomen complică 8 - 10% din nașterile din SUA și reprezintă cauza principală a morbidității și mortalității neonatale. (Lockwood C. J., The diagnosis of PTL and the prediction of preterm

RO 120814 Β1 delivery, Clinical Obstretics and Gynecology, Pitkin R.M., Scott J. R., 38:675-678 (1995)). 1

De fapt, prematuritatea determină 75% din decesele perinatale în SUA. (McCombs, J., Update on tocolytic therapy, annals ofpharmacotherapy, 29:515-522 (1995)). Copiii născuți 3 prematur prezintă de asemenea un risc crescut pentru alte maladii serioase, incluzând sindroamele de disconfort respirator, boala membranei cristalinului, hemoragii intraventri- 5 culare, intracraniene, enterocolite necrozante, sepsis, și au o incidență sporită cu paralizia cerebrală. 7 în mod curent, prevenirea nașterii premature se concentrează asupra diagnozei precoce a durerilor iminente la femeile cu membrana intactă. Tratamentele la alegere constau 9 în agenți tocolitici orali sau relaxanți uterini. Agenții tocolitici includ compuși progestativi agoniști β-adrenergici, NSAIDe, agoniști pe bază de calciu, oxitocin sau agoniști vasopresivi 11 și deschizători de canal pe bază de potasiu. Cei mai utilizați dintre aceștia sunt agoniștii βadrenergici, cum este terbutalina și ritrodina. Trebuie notat că, totuși, dintre agoniștii β-adre- 13 nergici numai ritrodina este aprobată de F.D.A. pentru utilizare în durerile premature. Alți agoniști β-adrenergici, cum ar fi terbutalina, sunt aprobați pentru alte boli (precum astmul), 15 dar au fost utilizați de practicienii în tratarea durerilor de naștere prematură. întrucât aceste medicamente sunt administrate oral, tratamentul, totuși, este însoțit de efecte secundare 17 serioase. Cercetările au eșuat în producerea unui agonist β-adrenergic selectiv pentru receptori din uter și, în consecință, lipsit de unele din cele mai serioase efecte adverse. 19

Terbutalina este un agonist β-adrenergic. Formula sa chimică este 5-(2-((1,1-dimetiletil)amino]-1-hidroxietil}-1,3-benyendiol. Formula empirică a terbutalinei este C₁₂H₁₉NO₃. 21

Greutatea sa moleculară este 225,29. Formula sa structurală este:

Terbutalina, ca agonist β-adrenergic, a fost utilizată în primul rând ca bronhodilatator. 35 Agoniștii β-adrenergici exercită efectele lor farmacologice prin activitatea adenilciclazei, enzima ce catalizează conversia adenozin-triofosfatului (ATP) în adenozin mono- 37 fosfat ciclic (cAMP). Activarea adenilciclazei de către agoniștii β-adrenergici crește nivelurile intracelulare de cAMP. 39 cAMP la rândul sau reduce disponibilitatea Ca²’ intracelular, care este necesar pentru activarea miosinkinazei de liant ușor, enzima care fosforilează miosina și astfel îi permite 41 acesteia să se combine cu actinul, pentru a forma actomiosina.

Lipsa de Ca²⁺ are ca rezultat întreruperea interacțiunii actin-miosin, cu o inhibiție re- 43 zultantă a contractilității mușchiului neted. Datorită efectelor lor directe asupra contractilității mușchiului neted, agoniștii β-adrenergici precum terbutalina se pot dovedi a fi o terapie efi- 45 cientă atât pentru dismenoree, cât și pentru durerile de naștere premature.

RO 120814 Β1

De fapt, terbutalina administrată oral și intravenos a fost utilizată ca terapie eficace pentru nașterea prematură. Studiile au ilustrat că terapia orală sau intravenoasă poate opri contracțiile sau amână nașterea. (Lyrenas S., Grahnen A., Lindberg B. și alții, Pharmacokinetics of terbutaline during pregnancy, Eur. J. Clin. Pharmacol., 29:619-623 (1986); Berg; G., Lindberg, C., Ryden G., Terbutaline in the treatmentofpretermlabour, Eur. J. Respir. Dis., 65:219-230 (1984)). Evenimente adverse pot prezenta probleme semnificative în tratamentul nașterii premature cu terbutalina și sunt discutați în cele ce urmează.

Unele studii ilustrează de asemenea folosirea terbutalinei în tratamentul dismenoreei. în unul dintre studii, tratamentul cu terbutalină (IV) a inhibat activitatea miometrică, a crescut fluxul sanguin spre uter și a calmat durerea produsă în timpul contracțiilor uterine ce însoțesc dismenoreea. (Akerlund M., Andersonn K. E., și Ingemarsson E., Effects de Terbutaline in Myometrical Activity, Uterine Blood flow, și Lower Abdominal Pain in Woman with Primary Dysmenorrhea, Br. J. ofObstet. & Gin., 83(9):673-78 (1976)). Inhalanții cu terbutalină au fost chiar evaluați pentru tratamentul dismenoreei. (Kullander S., Svanberg L., Tebutaline Inhalation for Allediation of Severe Pain in Essential Dysmenorrhea, Acta Obstet. Gynecol. Scand., 60:425-27 (1981)). Această terapie a dovedit o oarecare eficacitate; totuși tratamentul nu a fost suficient pentru cei mai mulți pacienți, care au trebuit să suplimenteze tratamentul cu alte medicamente, pentru o eliminare adecvată a durerilor. în continuare, efectul fiecărui spray a durat nu mai mult de o oră. Salambutolul, un alt agonist β-adrenergic, a prezentat un efect de eliminare a durerilor prin administrare intravenoasă. (Lalos O., Joelsson I., Effect of Salbutamol on the non-Pregnant Human Uterus In Vivo, Acta Obstet. Gynecol. Scand., 60:349-52 (1981)).

Totuși mai multe probleme cu administrarea și efectele adverse împiedică femeile afectate de dismenoree și de durerile nașterii premature să folosească pe deplin avantajele acestei terapii. în primul rând, agoniștii β-adrenergici precum terbutalina au o biodisponibilitate scăzută după administrarea orală. Aceste produse farmaceutice sunt bine absorbite, dar au o suflare extensivă la prima trecere. Biodisponibilitatea a fost estimată între 15 și 20%. Concomitent, ingerarea de alimente mai scade biodisponibilitatea cu încă 30%. (Bricanyl: Scientific brochure, Astra France Laboratories (1993)).

în al doilea rând, efectele adverse limitează semnificativ utilitatea curentă a terbutalinei în tratamentul durerilor nașterilor premature și dismenoreei. Transferul placentar al agoniștilor β-adrenergici ca terbutalina este relativ rapid; astfel, la tratarea durerilor de naștere prematură, folosind administrarea orală, se observă efecte adverse în făt și nou născut (Morgan D. J., Clinical Pharmacokinetics of β-Agonistis, Clin. Pharmacokin. 18; 270-294 (1980)). Astfel, la tratarea durerilor nașterii premature, efectele adverse pot afecta nu numai femeia, dar și copilul ei.

Cele mai serioase evenimente adverse sunt de natură cardiovasculară. Administrarea intravenoasă a terbutalinei se asociază cu palpitații și tremurături ale organelor periferice (Akerlun M., Andersson K., Ingemarsson, I., Effects of Terbutaline on Miometrial Activity, Uterine Blood flow and Lower Abdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhea, Br. Obstet. Gynecol., 83:673-78 (1976).

Ca amină simpaticomimetică, terbutalina poate crea probleme la pacienții cu afecțiuni cardiovasculare (aritmie, insuficientă coronariană și hipertensiune) ca și la pacienții cu hipertiroidism, melitus diabetic sau cu antecendente de leziuni. S-au observat de asemenea reacții adverse semnificative ca urmare a administrării terbutalinei la femeile în durerile nașterii, incluzând edemele pulmonare și hipoglicemia atât la mamă, cât și la copilul nou născut. Administrarea intravenoasă a terbutalinei s-a dovedit a agrava un diabet preexistent și o ketoacidoză. Alte evenimente adverse includ: tremurături, nervozitate, ritm cardiac accelerat, palpitații și amețeli. Efectele adverse mai puțin frecvente includ dureri de cap, somnolența, vărsături, grețuri, transpirație, crampe musculare și modificări EKG.

RO 120814 Β1

Aceste efecte adverse au exclus folosirea β-agoniștilor, așa cum este terbutalina, în 1 prevenirea sau tratarea dismenoreei întrucât aceasta este considerată a fi un factor benign sau o situație nepericuloasă (Akerlund M., Andersson K. E., Ingemarsson E., Effects of 3 Terbutaline on Myometrical Activity, Uterine Blood Flow, and Lower Abdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhoea, Br. J. ofObstet. & Gyn. 83(9): 673-78 (1976)). în plus, 5 riscurile aferente au limitat utilizarea acestor agenți farmaceutici în tratarea nașterii premature și durerilor de naștere prematură întrucât trebuie comparate cu grijă cu gravitatea efec- 7 telor adverse implicate.

în încercările de a înlătura severitatea efectelor adverse implicate, cercetătorii au în- 9 cercat să identifice alte mijloace eficace pentru administrarea medicamentului, care ar reduce riscul implicat. Este cunoscut că terbutalina poate fi administrată direct în uter, având 11 ca rezultat concentrații preferențiale locale, în comparație cu concentrații de circulație periferică. Kullander și alții au studiat corelația între concentrații uterine și din sânge a terbuta- 13 linei după introducerea unui inel polimeric impregnat cu terbutalină (10% sulfat de terbutalină într-un inel vaginal de 5 g), a terbutalinei într-un gel celulozic (0,1 mg în 1 ml de gel de celu- 15 loză) sau a unui inel placebo într-un pacient, 24 h înainte de histerectomie (Kullander S., Svanberg L., On resorpiton and the effect ofvaginally administered terbutaline in women with 17 premature labor., Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 64; 613-16 (1985)). Metodele cuprinse în acest material au dezavantaje distincte. Gelul celulozic solubil în apă, folosit, poate fi spălat 19 și eliminat, iar folosirea unui inel din polimer poate fi necomfortabil și neagreabil pentru femeie, dezavantaje care sunt evidente. 21

Alți compuși farmaceutici cu efecte adverse problematice au fost administrați local cu mult succes. Purtătorul bioadeziv al prezentei invenții a fost utilizat în alte sisteme de 23 livrare a medicamentelor, deși cu rezultate diferite decât în prezenta invenție. De exemplu, policarbofilul este un ingredient principal în umectantul vaginal Replens^(R). El a fost de 25 asemenea folosit ca bază pentru compoziții cu alte substanțe ca progesteronul (Crinone^(R)) (US 5543150) și Nonoxynol-9 (Advantage-S) (US 5667492). 27 în plus, este important ca, compozițiile farmaceutice să nu interfereze cu toate contracțiile și homeostaza menstruației. întrucât sângele menstrual nu se încheagă, contracțiile 29 normale, regulate, sunt de ajutor în oprirea sângerării. Dacă nu există contracții, pacientul nu poate opri sângerarea și poate avea hemoragie. Ca urmare, un obiect al prezentei invenții 31 este de a se interfera ca contracțiile diskinezice cauzând dismenoreea fără stoparea totală a contracțiilor. 33

Problema pe care o rezolvă invenția este realizarea unui efect rapid și superior datorită prezenței în compoziție a bioadezivului. 35

Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutica ce cuprinde o cantitate terapeutic eficientă dintr-un agonist β-adrenergic, împreună cu un purtător bioadeziv acceptabil 37 farmaceutic și administrarea locală a unui agonist β-adrenergic, în scopul tratării și prevenirii dismenoreei și durerilor nașterii premature. Folosind compoziția și utilizarea conform invenției 39 se asigură niveluri locale suficiente ale medicamentului, pentru a avea eficiența terapeutică, cu evitarea multor efecte adverse. 41

Prezenta invenție se referă la o compoziție cuprinzând o cantitate terapeutic eficientă dintr-un agonist β-adrenergic și împreună cu un purtător bioadeziv farmaceutic acceptabil. 43 Drept agonist β-adrenergic se folosește de preferință terbutalina. Prezenta invenție cuprinde, de preferință, un agonist β₂ specific adrenergic. Alți agoniști β-adrenergici acceptabili includ 45 ritodrina, isoxsuprina, fenoterolul, salumbutolul, hexoprinalină, metaprotenerolul, bitolterolul și pirbuterolul. Invenția cuprinde un relaxant pentru mușchiul neted uterin atât pentru femeile 47 gravide sau negravide și a fost desemnat în mod specific pentru administrație vaginală.

RO 120814 Β1

Purtătorul bioadeziv, care poate fi rețeta de gel, conține o bază de policarbofil desemnată să producă o eliberare controlată și prelungită a terbutalinei sau alt agonist β-adrenergic prin mucoasa vaginală. Această cale de administrare evită problemele de metabolism de prima trecere. Livrarea directă spre uter permite concentrații sistemice reduse ca medicamente.

Avantajul invenției este că datorită proprietăților compoziției se evită multe efecte adverse, iar biodisponibilitatea este superioară și datorită bioadezivității crescute.

Prezenta invenție se referă la utilizarea compoziției. Cel mai preferabil, în prevenirea sau tratarea ambelor probleme medicale, se administrează 1 la 1,5 g din compoziție, deși cantitățile acceptabile de compoziție ce urmează a fi administrate includ 0,5 la 2,5 g. Compoziția administrată poate conține între 1 și mai puțin de 8 mg de terbutalină per doză, de preferință, 1 la 4 mg, și cel mai preferabil 2 la 4 mg. Doze de 8 mg sau mai mult nu sunt recomandate, deoarece la astfel de niveluri sunt de observat efecte secundare la anumiți indivizi. Compoziția poate fi administrată în timpul dismenoreei sau eventual incluzând 1 sau 2 zile înaintea declanșării anticipate a dismenoreei. în mod similar, compoziția poate fi administrată în timpul durerilor nașterii premature sau pentru a preveni declanșarea durerilor anterioare nașterii premature.

Prezenta invenție include un regim de dozare și modalitatea de tratare a dismenoreei. în practicarea invenției, un pacient nu trebuie să aștepte până la declanșarea menstruației și producerea durerii, pentru a începe tratamentul. Prezenta invenție cuprinde administrarea compoziției imediat ce pacientul își dă seama că se apropie declanșarea menstruației, de exemplu, într-o zi sau două. Această metodă de administrare se bazează pe datele farmacocinetice de mai jos și mai degrabă previne declanșarea procesului de contracții dischinezice decât să le trateze pe cele deja începute.

Un alt aspect important al invenției este acela că formularea uterorelaxantului poate corecta dismenoreea și contracțiile sale dischinezice fără a se interfera cu contracțiile normale și sângerarea din timpul menstruației. Dismenoreea pare să implice contracții dischinezice care sunt intermitente și anormale. Aceasta este în contrast cu alte teorii ale dismenoreei, din moment ce cuprinde numai o creștere a amplitudinii și frecvenței contracției. Inventatorii cred că în dismenoree natura contracțiilor se schimbă, astfel încât există nu numai contracții “antegrade” (fundus spre cervix), ci și contracții retrograde (cervix spre fundus) și fibrilații nefuncționale. Compoziția prezentei invenții pare să asigure o alinare pe calea unei acțiuni selective asupra contracțiilor dischinezice, fără a preveni contracțiile normale, regularizate, necesare pentru menstruație.

Rețeta specifică de livrare a medicamentului, aleasă și utilizată în exemplele de mai jos, cuprinde una de polimer de acid policarboxilic de încrucișare, descris, în general, în brevetul US 4615697 - acordat lui Robinson (denumit ulterior “brevetul 697), încorporat aici ca referință. în general, cel puțin 80% din monomerii polimerului într-o astfel de formulare trebuie să conțină cel puțin o funcționalitate carboxil. Agentul de încrucișare trebuie să fie prezent într-o astfel de cantitate pentru a conferi destulă bioadezivitate pentru a permite sistemului să rămână atașat suprafețelor țintă epiteliale, un timp suficient permite să aibă loc dozarea dorită.

Pentru administrarea vaginală precum cea din exemplele care urmează, formularea rămâne, de preferință, atașată suprafețelor epiteliale o perioadă de cel puțin circa 24 la 48 h. Astfel de rezultate pot fi măsurate clinic în perioade variate de timp, prin testarea de probe din vagin, pentru reducerea pH-ului, ca urmare a prezenței continue a polimerului. Acest nivel preferat de bioadezivitate se atinge de regulă atunci când agentul de încrucișare este prezent într-o proporție de 0,1 ...6% - în greutate - din polimer, cu valoarea cea mai preferată de 1...2% (în greutate) atât timp cât rezultă nivelul adecvat de bioadezivitate. Bioadezivitatea poate fi, de asemenea, măsurată cu tensiometre de suprafață disponibile comercial, utilizate la măsurarea forței adezive.

RO 120814 Β1

Formularea polimerului poate fi ajustată pentru a controla gradul de eliberare a ago-1 nistului β-adrenergic, cum arfi terbutalina, prin variația cantității agentului de încrucișare din polimer. Agenții de încrucișare adecvați includ divinilglicolul, divinilbenzenul, N,N-dialil-3 acrilamida, 3,4-dihidroxi-1,5-hexadiena, 2,5-dimetil-1,5-hexadiena și agenți similari.

Un polimer preferat pentru utilizare într-o astfel de formulare este policarbofilul,5 (disponibil comercial de la B. F. Goodrich Speciality Polymers din Cleveland, (OHIO), sub numele comercial NOVEON ® -AA1). The United States Pharmacopeial, ediția 1995, United 7 States Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, Maryland, la pag. 1240-41, indică faptul că policarbofilul este un acid poliacrilic, încrucișat cu divinilglicol. 9

Alți polimeri bioadezivi utili, care pot fi folosiți într-un astfel de sistem de rețetare a medicamentului, sunt menționați în brevetul 697. De exemplu, aceștia includ polimeri ai aci- 11 dului poliacrilic, încrucișați, de exemplu, cu divinil-benzen.

în mod tipic, acești polimeri nu par a fi utilizați în forma lor de sare, întrucât aceasta 13 le-ar scădea capacitatea bioadezivă. Astfel de polimeri bioadezivi pot fi preparați prin tehnici convenționale de polimerizare cu radical liber, folosind inițiatori precum peroxid de benzoil, 15 azobisisobutyronitril și altele asemenea. Preparate exemplificative de bioadezivi utili sunt oferite de brevetul 697. 17

Rețeta bioadezivului poate fi sub formă de gel, cremă, tablete, pilule, capsule, supozitoare, filme sau altă formă acceptabilă farmaceutic, care aderă la mucoasă și nu se spală 19 ușor. Diverse rețete sunt în continuare descrise în brevetul 697, încorporat în prezenta descriere ca referință. 21 în plus, aditivii din brevetul 697 pot fi amestecați cu polimerul încrucișat din rețetă pentru eficacitatea maximă sau dorită a sistemului de livrare sau pentru confortul pacientului. 23 Astfel de aditivi includ, de exemplu, lubrifianți, agenți de plasticizare-conservanți, formatori de gel, formatori de tablete, formatori de pilule, formatori de supozitoare, formatori de filme, 25 formatori de cremă, agenți de dezintegrare, acoperiri, lianți, vehiculi, agenți de colorare, agenți de control al gustului și/sau mirosului, umectanți, agenți de control al viscozității, 27 agenți de ajustare a pH-ului și agenți similari.

Preparatul specific (COL-2301), folosit în studiile cuprinse în exemple, constă din 29 următorii ingredienți:

Tabelul 1 31

Compoziții preferate

Ingredient activ mg/g	10	2,0	4,0
Terbutalină (sulfat) % (g/g)	0,1%	0,2%	0,4%
Apă purificată	755,4	754,4	752,4
Glicerină	139,0	139,0	139,0
Parafină lichidă ușoară	42,0	42,0	42,0
Carbomer 934P	30,0	30,0	30,0
Policarbofil	20,0	20,0	20,0
Metilparaben	1,8	1,8	1,8
Acid sorbic	0,8	0,8	0,8
Hidroxid de sodiu	0,0-2,0	0,0-2,0	0,0-2,0
LABRAFIL® M2130	10	10	10

RO 120814 Β1

Acidul sorbic este un protector care poate fi substituit de orice alt protector, cum ar fi acidul benzoic sau acidul propionic.

Carbomerul este un formator de gel, de preferință, Carbopol 934P, dar poate fi substituit de alți formatori de gel, incluzând, dar nefiind limitați la Carbomer 974P, Carbomer 980, metilceluloza sau propilceluloza.

LABRAFIL® M2130 este un lubrifiant/agent de înălbire, pentru a produce lubrifiere și adaos de culoare la gel; se pot utiliza alternative cu lipsa totală a colorării.

Glicerina este un umectant; umectanții alternativi includ, spre exemplu, propilenglicolul sau dipropilenglicolul.

Unul dintre aspectele surprinzătoare, dar importante ale prezentei rețete este acela că ea permite medicamentului să fie administrat eficient chiar în timpul menstruațiilor. Calitățile bioadezive deosebite previn diluarea sau spălarea compoziției așa cum s-ar aștepta de la alte preparate bioadezive. Această caracteristică sporește utilitatea prezentei rețete.

în plus, în lumina informațiilor descrise în brevetul US 5543150, în prezent, se pare că această rețetă bioadezivă poate oferi administrarea vaginală locală a unor diferite medicamente, pentru a obține niveluri semnificative de medicamente în locul respectiv, concomitent cu menținerea nivelurilor de ser destul de scăzute, pentru evitarea celor mai multe efecte laterale nedorite. Un rezultat surprinzător este că această rețetă servește drept purtător acceptabil pentru doi ingredienți activi diferiți - progesteronul și, acum, terbutalina. Acum, dată fiind flexibilitatea demonstrată și domeniul de eficacitate, este rezonabil să se aștepte ca rețetă bioadezivă să lucreze complet, împreună cu alți ingredienți activi.

Se dă, mai jos, exemplul de realizare a invenției, în legătură și cu fig. 1...7, care reprezintă:

- fig. 1, niveluri de ser de terbutalină într-un test de o singură doză. Dozele sunt de 4,2 și 1 mg. Gelul de terbutalină se administrează o dată transvaginal;

- fig. 2, niveluri de ser de terbutalină într-un test cu doză multiplă. Dozele sunt de 4, 2 și 1 mg. Gelul de terbutalină se administrează transvaginal, o dată zilnic, timp de 6 zile;

- fig. 3, niveluri de ser de terbutalină într-un test cu doză singulară. Doza este de 8 mg. Gelul de terbutalină se administrează o dată transvaginal;

- fig. 4, niveluri de ser de terbutalină într-un test cu doză multiplă. Doza este de 8 mg. Gelul de terbutalină se administrează transvaginal o dată pe zi, timp de 6 zile;

- fig. 5, ritmuri cardiace medii într-un test cu doză singulară. Dozele sunt de 4, 2 și 1 mg. Gelul de terbutalină se administrează o dată transvaginal;

- fig. 6, ritmuri medii cardiace într-un test de doză multiplă. Dozele sunt de 8, 4, 2 și 1 mg. Gelul de terbutalină se administrează transvaginal o dată pe zi, 6 zile;

- fig. 7, influxul miometric de terbutalină într-un model de perfuzie uterină ex-VIVO. Exemplul 1. Prepararea compoziției implică hidratarea polimerilor, amestecarea separată a ingredienților solubili în apă (“faza polimer”) și ingredienții solubili în ulei (“faza ulei), încălzind și amestecând cele două faze și omogenizând amestecul. Toți ingredienții din COL-2301 sunt bine cunoscuți și ușor disponibili de la furnizori bine cunoscuți în industria de specialitate.

Faza polimer poate în general fi preparată prin amestecarea apei (cu circa 3% volum de apă exces, pentru a compensa pierderile prin evaporare), acidului sorbic și metilparabenului împreună. Acest amestec se încălzește la 75°C. Soluția se răcește, în general la temperatura camerei și apoi se adaugă policarbofilul și Carbomerul. Polimerii se hidratează prin amestecare timp de câteva ore, în general 2...3 h, până când se obține un amestec de polimer geliform uniform, liniștit omogen, fără particule solide. Când polimerii s-au hidratat complet, se adaugă și se amestecă terbutalina până când se obține o suspensie omogenă.

RO 120814 Β1

Faza “ulei” se prepară în general prin topirea împreună a glicerinei LABRAFIL®1

M2130 și parafinei ușoare lichide, prin încălzire la 75...78°C. Amestecul se răcește la circa 60°C, în timp ce faza polimer se încălzește până la aproximativ aceeași temperatură. Faza3 de polimer se adaugă apoi la faza ulei fierbinte. Cele două faze se amestecă intens, rezultând un produs uniform, alb, sub formă de cremă. Se adaugă hidroxidul de sodiu după5 necesități, pentru a produce un pH de circa 2,5...4,5, în general, de circa 4. Atunci când amestecul s-a răcit, este dezaerat.7

Așa cum devine aparent specialiștilor în domeniu, compoziția conform rețetei poate fi variată pentru a modifica anumite proprietăți ale acesteia. De exemplu, concentrația9 polimerului bioadeziv poate fi ajustată pentru a asigura o bioadezivitate mai mare sau mai mică. Viscozitatea poate fi modificată prin variația pH-ului sau prin schimbarea concentrației 11 polimerului sau a formatorului de gel. Concentrațiile relative ale uleiurilor comparativ cu apa pot fi modificate pentru modularea gradului de eliberare a terbutalinei din sistemul de livrare 13 a medicamentului. pH-ul poate de asemenea fi variat după necesități sau pentru a modifica gradul de eliberare sau bioadezivitatea rețetei. 15

Parametrii farmacocinetici ai compoziției cu terbutalină

- Studiu cu doză singulară - 17

Obiectivul acestui studiu este de a ilustra parametrii compoziției cu terbutalină și policarbofil, urmând un regim cu doză singulară, prin comparația unor concentrații progresiv 19 crescătoare. Studiul în circuit deschis (open-label) se realizează pe 10 femei voluntare sănătoase, cu vârsta medie ± SD (deviație standard) de 3,93 ani. Acesta constă dintr-o perioadă 21 de 30 zile de selecție și un tratament de 24 h, cu o evaluare realizată după două zile de la administrarea dozei finale. Medicamentul se administrează transvaginal, la orele 9 dimineața. 23 între fiecare dintre cele 4 doze ale medicamentului se observă o perioadă de spălare de cel puțin o săptămână. Toți subiecții au fost tratați cu o pilulă estro-progestativă pentru a se 25 asigura că toți participanții la studiu se află la același punct al ciclului menstrual. Ei au început să-și dozeze pilulele lor din ziua 7 la ziua 10 pentru studiul pe doză singulară. 27 Concentrațiile de ser de terbutalină se obțin din probele de sânge colectate înaintea dozărilor în diminețile de tratament, la intervale frecvente, în timpul de 24 h, inițial, de după doză (0,1; 29

1; 1,5; 2; 4; 6; 8; 12; 24 și la 48 h după doză). Concentrațiile de ser de terbutalină se determină folosind cromatografia cu gaz-spectrometria de masă. Parametrii farmacocinetici 31 se calculează folosind datele concentrației - timp pentru fiecare subiect, urmare preluării ultimei doze de medicament investigațional în dimineața zilei 6 de studiu. Următorii para- 33 metrii farmacocinetici se contabilizează: zona de sub curbă concentrație - timp de la 0 la t (AUC₀-_t), unde t este timpul ultimei concentrații măsurabile; vârful de concentrație a medica- 35 mentului (C_max); timpul până la concentrația maximă (t_max); valoare stabilizată de concentrație a medicamentului (C_ss); și jumătatea duratei de eliminare (t_1/2). 37

Alți 10 subiecți au completat studiul pentru concentrații de 0,1, 0,2 și 0,4% (în greutate). Pentru fiecare doză, atacul concentrațiilor de ser de terbutalină s-a produs între 39 1 la 2 h (A se vedea, fig. 1 și tabelul 2, ilustrând concentrațiile de terbutalină pentru fiecare doză testată). Concentrațiile de terbutalină au crescut ușor, atingând C_max după 13...14 h și 41 apoi au rămas constante (faza continuă) timp de 24 h, cu o concentrație minimă constantă (C_ss) de aproximativ 300 pg/ml la concentrația de 0,4%. Concentrațiile erau încă detectabile, 43 timp de până la 48 h [media ± SEM (eroarea standard a mediei) -113,11 ± 32,25 pg/ml la concentrația de 0,4%]. Absorbția terbutalinei prezintă parametrifarmacocinetici dependenți 45 de doză, reflectați de creșterea în valorile AUC₀₄₈ (a se vedea, tabelul 2 și fig. 1) în raport cu creșterea dozării terbutalinei. Estimările mediei t_1/2 variază de la 18 la 29 h, conform dozei 47 administrate, depășind sensibil valorile măsurate după administrarea terbutalinei pe căi intravenoase sau subcutanate, așa cum s-a descoperit în stadiul tehnicii. 49

RO 120814 Β1

Tabelul 2

Studiu de doză singulară. Parametrii farmacocinetici

Studiu pe doză singulară	Parametrii farmacocinetici (media ± SEM)
Doza de terbutalină	n	C_max(pg/ml)	T_max(h)	C_ss(pg/ml)		AUC_{0 la48}(pg.h/ml)
0,1%	10	117159	1316	56141	18112	228111836
0,2%	10	2971170	1316	1911108	29115	801114699
0,4%	10	4791149	1417	2941115	24116	1189315277

Parametrii farmacocinetici ai compoziției cu terbutalină

- Studiul cu doză multiplă Studiul cu doză multiplă este un studiu public realizat pe 12 femei voluntare sănătoase cu o vârstă medie de 25 ± 4,13 ani. Doza folosită în acest studiu este 0,4%. Studiul a constat într-o perioadă de investigații de 30 de zile, o perioadă de tratament de 6 zile și o urmare de 2 zile. Medicamentul se administrează transvaginal, o dată pe zi, la ora 9 dimineața. Toți subiecții au luat o pilulă estro-progestativă pentru a se asigura că toți participanții se află în același loc al ciclului menstrual. Ei au început dozarea în zilele 13 la 16 ale luării pilulei pentru studiul cu doză multiplă. Concentrațiile de ser de terbutalină s-au obținut de la probele de sânge colectate înaintea dozării din diminețile tratamentului, la intervale frecvente, în timpul celor 24 h inițiale după doză (0,5; 1; 1,5; 2; 4; 6; 8; 12 și 24 h) și la 48 h după doză. Probele s-au obținut totodată chiar înaintea fiecărei administrări și la intervale regulate după ultima doză (0,5; 1; 1,5; 2; 4; 6; 8; 12 și 24 h). Concentrațiile de ser de terbutalină se determină folosind cromatografia cu gaz - spectrometria de masă.

Parametrii farmacocinetici se calculează folosind datele concentrație - timp pentru fiecare subiect după luarea ultimei doze de medicament în dimineața zilei 6 de studiu. Acești parametrii sunt: zona de sub curbă concentrație medicament - timp, de la timpul 0 la timpul t (AUC₀__t), în care t este timpul ultimei concentrații măsurabile, concentrația maximă de medicament (C_max); timpul până la concentrația maximă de medicament (t_max); concentrația de nivel constant (C_ss) și jumătatea duratei de eliminare (t_1/2). Studiul se completează pe 11 subiecți, în care un subiect s-a retras din studiu ca urmare a lipotimiei produse chiar înaintea primei administrări de doză și revenite la 30 min după prima doză. Parametrii farmacocinetici sunt prezentați în fig. 2 și tabelul 3. C_max se atinge după aproximativ 9 h (477 ± 259 pg/ml) în ziua 1 și se multiplică de aproximativ 2 ori în ziua 6. în plus, C_max rămâne cu mult sub pragul cunoscut, susceptibil să declanșeze evenimente sistemice adverse precum tahicardia și tremorul, acest prag fiind de aproximativ 3000-3500 pg/ml. Concentrația de nivel constant a terbutalinei se atinge după prima doză (medie ± SEM:287 ± 96 pg/ml). Media C_sseste de 10 la 15 ori mai mică decât concentrațiile terapeutice de terbutalină pentru terapia intravenoasă a durerilor nașterii premature descrise în stadiul tehnicii. (Lyrenas S., Grahnen A, Lindberg B. și alții, Pharmacokinetics of Terbutaline During Pregnancy, Eur. J. Clin. Pharmacol., 29:619-23 (1986)). Comparația AUC₀.₂₄ pentru zilele 1 și 6 a ilustrat o creștere de două ori. Estimările de medie t_1/2 sunt 51 h în ziua 6.

RO 120814 Β1

Tabelul 3 1

Studiu de doză multiplă. Parametrii farmacocinetici

Studiu de doză multiplă	Parametrii farmacocinetici (medie ± SEM)
Doza de terbutalină	Ziua	n	C_max(pg/ml)	Tmax(h)	c_ss(pg/mi)	^1/2(^)	AUC₀ \|_a48(pg.h/ml)
0,4%	1	11	4771259	916	287196	-	689612304
0,4%	6	11	769+465	915	5631339	51191	1351+8135

Comparație de doză 9

Atât studiul cu doză singulară, cât și cel cu doză multiplă, discutate în exemplele precedente, evaluează și concentrația de 0,8% (în greutate). Vârsta medie ± SD pentru 11 studiile cu doză singulară și multiplă, la doza de 0,8, este 26 1 3,42 și, respectiv 26 ± 4,12. Parametrii farmacocinetici din studii sunt expuși în tabelele 4 și 5. 13

Tabelul 4

Studiu pe doză singulară. Parametrii farmacocinetici

Studiu pe doză singulară	Parametrii farmacocinetici (media ± SEM)
Doza de terbutalină	n	C_max(pg/ml)	T~max(h)	C_ss(pg/ml)		AUC₀ ,_{a 48}(pg.h/ml)
0,81%	10	787+434	1013	5791300	2017	23222+13530

Tabelul 5

Studiu de doză multiplă. Parametrii farmacocinetici

Studiu de doză multiplă	Parametrii farmacocinetici (medie + SEM)
Doza de terbutalină	Ziua	n	C_max(pg/ml)	T_max(h)	C_ss(pg/ml)	^1/2(^¹)	AUC_{0 la 48}(pg.h/ml)
0,8%	1	10	7941394	11+5	567+322	-	1361817718
0,8%	6	10	15371906	912	1135+679	1914	27246116299

Așa după cum se poate vedea în fig. 3 și 4, nivelurile de ser de terbutalină în ambele cazuri nu au atins nivelurile cunoscute de toxicitate (3000 pg/ml), chiar și în concentrațiile 31 terapeutice pentru alte boli precum astma (1600 pg/ml). Totuși, un număr de pacienți din cadrul studiului (40%) au suferit efecte secundare, cum arfi tahicardia, la această doză. Pro- 33 ducerea efectelor adverse la această doză este un rezultat neașteptat al invenției, întrucât nivelurile de ser nu au atins nivelurile cunoscute de toxicitate. Această doză poate fi o me- 35 todă de practicare a invenției, dar nu este desigur cea mai preferată variantă.

Modelul de perfuzie uterină umană Ex Vivo 37

Acest model verifică livrarea directă preferențială a terbutalinei din vagin spre uter.

în studiu, uterele obținute de la femei care suferă histerectomii pentru boli benigne au fost 39 imediat conectate într-un sistem de perfuzie organică, în care temperatura, concentrația de CO₂, presiunea arterei uterine și fluxul se mențin constante. Se deschide un model de per- 41 fuzie fără recirculație. Se analizează transferul direct al terbutalinei din vagin spre uter prin

RO 120814 Β1 aplicarea unui amestec de terbutalină tritiată (³H) și terbutalină fără marcă pe manșeta țesutului vaginal, rămânând atașat la cervix după histerectomie. Terbutalină tritiată se folosește numai pentru analiza de autoradiografie a secțiunilor de țesut uterin. Experimentele se întrerup la intervale prestabilite de timp, după aplicațiile vaginale (3 la 12 h). La sfârșitul perioadei de perfuzie se măsoară radioactivitatea ³H și ¹⁴C din probele endometrice și miometrice. Apa tritiată și dextranul ¹⁴C ajută să se determine dacă extinderea transportului nespecific vagin-uter (ca urmare a pierderilor sistemului) este mai mică de 10%. Extracția miometrică a terbutalinei și scurgerea venoasă corespondentă, în timpul perfuziilor uterine de 12 h, sunt ilustrate în fig. 3. Terbutalină tritiată (³H) începe să fie recuperată din efluentul uterin venos în primele 3 h.

Fluxul de terbutalină este maxim în ora a 6 ^a-9^a și apoi descrește o perioadă de până la 48 h de perfuzie. Fluxul de terbutalină în efluentul uterin venos este reflexia terbutalinei care iese din organul respectiv. Acumularea de terbutalină tritiată este maximă în miometriu, la 12 h de perfuzie (Media +SD de 18,40 ± 3,40 mg/100 mg de țesut) și descrește ușor. O acumulare semnificativă de terbutalină ³H rămâne încă la 48 h de perfuzie, cu prezența a circa 20% din concentrația originală.

Aceste date demonstrează că UN PRIM EFECT DE TRECERE UTERINĂ® se produce și atunci când terbutalină este livrată vaginal. Natura ingredientului activ și a sistemului de livrare bioadeziv, utilizat conform prezentei invenții, par a fi cauza unei livrări amânate și prelungite a gelului de terbutalină vaginală, comparativ cu cea descrisă pentru progesteronul vaginal. Este într-adevăr surprinzător că o contracție maximă miometrică de terbutalină se produce mai târziu decât pentru progesteron. în continuare, este demn de subliniat ca terbutalină în miometriu s-a dovedit a dura peste 48 h, după o singură aplicare vaginală. Gelul de terbutalină vaginală atinge concentrații miometrice înalte de terbutalină în comparație cu concentrația sa sistemică scăzută și în consecință maximizează efectele relaxante uterine și reduce efectele sistemice adverse.

Claims

Revendicări

1. Compoziție farmaceutică pentru tratarea dismenoreei și nașterii premature, caracterizată prin aceea că aceasta conține o cantitate terapeutic eficientă de agonist β-adrenergic, împreună cu un purtător bioadeziv, în care purtătorul bioadeziv este un polimer încrucișat al acidului policarboxilic solubil în apă, dar gonflabil în apă, în care cel puțin 80% din monomerii polimerului conțin cel puțin o funcționalitate carboxilică, iar agentul încrucișat este prezent într-un procent în greutate de 0,1...0,6% din polimer.
2. Compoziție conform revendicării 1, în care agonistul β adrenergic este terbutalină.
3. Compoziție conform revendicării 2, în care concentrația terbutalinei este de la 0,1 la 0,4%, în greutate.
4. Compoziție conform revendicării 1, în care polimerul este policarbofil.
5. Compoziție conform revendicării 4, în care agonistul β-adrenergic este terbutalină, iar compoziția se prepară astfel încât o dozare de 1...1,5 g din compoziție eliberează 1...4 mg de terbutalină.
6. Compoziție farmaceutică pentru tratarea dismenoreei și nașterii premature, pentru administrare vaginală a unui agent de tratare, pentru realizarea eficacității locale fără niveluri periculoase în sânge ale agentului de tratare, cuprinzând o cantitate eficientă terapeutic dintr-un agent de tratare, împreună cu un policarbofil.
7. Compoziție farmaceutică, potrivit revendicării 6, caracterizată prin aceea că agentul de tratare nu este progesteronul sau un alt agent împotriva bolilor transmisibile sexual.

RO 120814 Β1
8. Compoziție farmaceutică pentru tratarea dismenoreei și nașterii premature, pentru1 administrare vaginală a unui agent de tratare în timpul menstruațiilor, cuprinzând policarbofil și o cantitate eficientă terapeutic dintr-un agent de tratare, care nu este progesteronul sau3 un agent împotriva bolilor transmisibile sexual.
9. Utilizare a compoziției pentru tratarea dismenoreei și nașterii premature, pentru5 prepararea unui medicament pentru prevenirea și tratarea dismenoreei și nașterii premature.
10. Utilizare conform revendicării 7, în care agonistul β-adrenergic este terbutalina.7
11. Utilizare conform revendicării 10, în care polimerul încrucișat al acidului carboxilic este policarbofil.9
12. Utilizare conform revendicării 10, în care o doză a compoziției conține 1 la 4 mg de terbutalină.11
13. Utilizare a unei compoziții definite ca în revendicarea 9, caracterizată prin aceea că, în cazul tratamentului dismenoreei, intervalul de administrare este de 12...48 h.13
14. Utilizare a compoziției conform revendicării 13, caracterizată prin aceea că, în cazul tratamentului dismenoreei, intervalul de administrare este de 24...48 h.15
15. Utilizare a compoziției conform revendicării 13, caracterizată prin aceea că, în cazul tratamentului dismenoreei, administrarea se face la fiecare 12 h.17
16. Utilizare a compoziției conform revendicării 9, caracterizată prin aceea că, în cazul prevenirii și tratamentului nașterii premature, intervalul de administrare pe cale 19 intravaginală este de 24...48 h.
17. Utilizare a compoziției conform revendicării 16, caracterizată prin aceea că, în 21 cazul prevenirii și tratării nașterii premature, intervalul de administrare este de 24 h.