CN101917848B - 用于治疗子宫收缩过强病症的s-烷基异硫脲衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗子宫收缩过强病症的方法。具体地，本发明涉及用于治疗异常子宫出血和痛经的方法，包括向患有此类病症的妇女施用包含S-烷基异硫脲衍生物的药物组合物。

Description

用于治疗子宫收缩过强病症的S-烷基异硫脲衍生物

发明领域

本发明涉及用于治疗子宫收缩过强病症的方法。具体地，本发明涉及用于治疗异常子宫出血和痛经的方法，包括向患有此类病症的妇女施用包含S-烷基异硫脲衍生物的药物组合物。

发明背景

异常子宫出血

病理性或异常子宫出血包括崩漏(metrorrhagia)、经量过多(menorrhagia)和月经过多(hypermenorrhea)。经持续平均5天的期间在正常月经中的平均失血量是约30ml。如果失血量超过80ml，将其划分为病理的或异常的。

崩漏被定义为可能伴随或可能不伴随疼痛且不与月经或周期相关联的出血。如果其持续超过7天，失血量通常超过80ml。

经量过多是这样的月经：可能伴随或可能不伴随疼痛，通常地每次间隔27-28天，当持续超过7天时其在多数情况下与超过80ml的增加的失血量关联。

月经过多被定义为这样的月经：可能伴随或可能不伴随疼痛，通常地每次间隔27-28天，持续4-5天，伴随超过80ml的增加的失血量。

异常子宫出血是青春期和绝经期的典型，其中集中出现促滤泡病症、不排卵和黄体和滤泡存留。异常子宫出血的发病率较高且代表了对育龄妇女的妇科会诊的最常见的原因之一。

异常子宫出血主要由子宫中的平滑肌瘤或纤维瘤的存在引起。异常子宫出血的其它原因是子宫内膜息肉、子宫腺肌症、绝经期激素过渡，以及自发性流血(即，没有明显原因的流血)。此外，异常子宫流血通常由于使用仅含黄体酮的避孕药引起。

目前对于异常子宫流血的治疗是有限的。手术治疗包括子宫切除术、子宫肌瘤切除术和子宫内膜切除术。这些治疗需要麻醉并可以产生显著的发病和很少的致死。

对于异常子宫出血的目前的非手术治疗集中在控制类固醇激素环境，包括使用口服避孕药、GnRH激动剂和拮抗剂以及黄体酮。这些治疗产生有限的效力和/或对其它类固醇激素依赖的组织，包括乳房或骨，产生严重的影响。

痛经

痛经是影响女性青少年和妇女的通常的重复性病症且与月经周期紧密关联。存在两种类型的最普遍的痛经：原发性痛经和继发性痛经。在原发性痛经中不存在潜在的或相关的子宫、输卵管或卵巢的器质性病理。在继发性痛经中，确实存在子宫、输卵管或卵巢的器质性病理。继发性痛经的一些原因是子宫内膜异位(endometriosis)、子宫肌瘤、子宫息肉、子宫腔粘连、卵巢囊肿、子宫腺肌症(adenomyosis)、盆腔炎(PID)和存在宫内避孕器。

虽然原发性和继发性痛经需要不同的处理或治疗(后一类型通常需要手术)，两种类型都牵涉前列腺素合成的增高的水平。因此，痛经的症状类似于前列腺素施用的副作用，即，恶心、呕吐、腹泻、血管收缩(即，子宫局部缺血)和严重的子宫痉挛。易怒和其它心理学障碍也是痛经的症状。

对于原发性痛经的通常疗法是施用口服避孕药(内分泌疗法)和前列腺素合成酶抑制剂，具体地非类固醇类的抗炎剂(NSAID)。然而，口服避孕药不是对于所有生育年龄的妇女的治疗首选，因为它们有很多禁忌症，且必须一个月的至少三周(有时四周)定期服用。

另一方面，通常给予前列腺素合成酶抑制剂(PSI)月经周期的2-3天用于治疗原发性痛经。因此，虽然NSAID是胜过口服避孕药的用于原发性痛经的主要治疗选择，但NSAID产生副作用，特别是各种胃肠病症(例如，胃溃疡)、肾功能不全和中枢神经系统紊乱(例如，头痛、眩晕和困倦)。

对于痛经其它药物相关的治疗包括含黄体酮的宫内避孕器和钙拮抗剂(以抑制肌收缩)。β模拟剂(mimetic agent)和抑制分娩药(即乙醇)的施用下观察到有限的效力。

继发性痛经的处理通常要求阐明潜在的器质性病理并通常用手术治疗。在阐明潜在的病理和/或患者等待合适的手术时向患有继发性痛经的妇女施用的任何药物治疗是暂时的措施以带来一些症状的减轻。然而，存在其中药物处理是合适的继发性痛经的一些实例。例如，用前列腺素合成酶抑制剂治疗由于使用IUD形成痛经的妇女。

授予Garfield等的美国专利第5,962,413号公开了调节雌性哺乳动物的一氧化氮依赖的子宫收缩的方法，包括向受痛经、功能障碍性子宫出血、未足月产或产后出血折磨的雌性哺乳动物施用仅一氧化氮合成酶底物和/或一氧化氮供体或结合前列腺素抑制剂、前列腺环素拟态、黄体酮、缩宫素拮抗剂或β-激动剂的一种或多种。

授予Nowak等的美国专利第6,440,445号公开了用于治疗异常子宫出血的方法，该方法通过应用阻断子宫基质细胞响应生成血管因子的化合物，通过阻断子宫上皮中的受体或基质细胞响应生长因子，和/或通过抑制其它受体响应这些生长因子。所述化合物包括干扰素、肝素、类肝素聚芳族阴离子化合物、基于硫酸乙酰肝素的化合物、分泌的或可溶的FGF受体，和/或RGD肽。

授予Chwalsz等的美国专利第6,451,780号公开了用于治疗功能障碍性子宫出血的方法，包括向需要所述治疗的妇女施用黄体酮拮抗剂。

授予Bockow等的美国专利第5,912,006号公开了用于减少或减轻月经、特别是月经痛疼关联的不适症状的方法。该方法包括向需要所述治疗的受治疗者局部或表面(topically)施用包含ω脂肪酸和环氧化酶抑制剂的组合物。

授予Peterson等的美国专利第6,207,696号公开了用于预防或治疗女性生殖系统的病况或病症的方法和组合物，包括施用仅组氨酸或结合其它治疗剂。

授予Barkan等的美国专利第7,148,208号公开了用于治疗头痛和偏头痛以及恶心和呕吐的方法，包括向需要所述治疗的受治疗者施用包含S-烷基异硫脲衍生物的组合物。

本发明的某些发明人的国际申请公布第WO2007/029255号公开了用于在血液透析患者中预防低血压和稳定血压的方法，包括向这些患者施用包含S-烷基异硫脲衍生物的药物组合物。

本发明的发明人的国际申请公布第WO2007/108004号公开了用于治疗炎症的方法，包括向需要所述治疗的受治疗者施用包含S-烷基异硫脲衍生物的药物组合物。

近来在未公开的研究中S-乙基异硫脲溴化物已经被用于治疗妇女中子宫肌瘤关联的异常子宫出血和骨盆痛。虽然发现S-乙基异硫脲溴化物在减轻异常子宫出血和骨盆痛中是有效的，但是其发挥了短期的效果并伴随副作用诸如消化系统紊乱和并发症。

对用于治疗女性受治疗者中异常子宫出血和痛经、与目前用于这些病症的药物相比具有更少的禁忌症的改进的方法仍然存在需要。

发明概述

本发明提供用于治疗子宫收缩过强病症的方法，包括向女性受治疗者施用包含S-烷基异硫脲衍生物的药物组合物。

现在公开的是向遭受异常子宫出血的妇女施用包含S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐为活性剂的药物组合物减轻和甚至消除异常子宫出血。

令人惊奇地，进一步公开的是向遭受异常子宫出血的妇女施用S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐产生长期持续的效果，因为停止治疗后的数月，这些妇女的月经周期显示正常的持续期间和间隔。

进一步公开的是向遭受原发性或继发性痛经的妇女施用包含S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐的药物组合物减轻和甚至根除这些妇女中的骨盆痛的强度和频率。

本发明进一步公开：包含S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐为活性剂的阴道栓剂对于治疗异常子宫出血和痛经是非常有利的方法，原因在于它们较高的治疗效力，具有很少或无副作用，费用经济和良好的局部耐受性。

令人意想不到地，发现S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐较之S-乙基异硫脲溴化物更好，因为其发挥更长的生物活性、更高的效力和很少或无副作用。

根据第一个方面，本发明提供了用于治疗妇女中子宫收缩过强病症的方法，包括向妇女施用治疗有效量的包含式I的化合物为活性剂的药物组合物：

其中

R″是用卤素任选地取代的直链或支链的烷基；且

A”(-)是衍生自含磷的酸(phosphorous containing acid)、亚磷酸酯和亚磷酸酰胺的阴离子。

根据一些实施方式，式I的化合物的阴离子衍生自磷酸盐或亚磷酸盐的单或双烷基酯。

根据另外的实施方式，该化合物选自由以下组成的组：

S-甲基异硫脲甲基亚磷酸盐；

S-甲基异硫脲二甲基磷酸盐；

S-乙基异硫脲偏磷酸盐；

S-乙基异硫脲乙基亚磷酸盐；

S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐；

S-丙基异硫脲丙基亚磷酸盐；

S-异丙基异硫脲偏磷酸盐；

S-异丙基异硫脲异丙基亚磷酸盐；

S-丁基异硫脲二丁基磷酸盐；和

S-异丁基异硫脲异丁基亚磷酸盐。

根据一些实施方式，所述化合物是S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐。

根据一些实施方式，宫收缩过强病症选自由异常子宫出血、痛经和未足月产组成的组。根据一些实施方式，子宫收缩过强病症是异常子宫出血或痛经。根据又进一步的实施方式，异常子宫出血选自由崩漏、经量过多和月经过多组成的组。根据一些实施方式，异常子宫出血是由于子宫纤维瘤(fibrinoids)或肌瘤。根据又进一步的实施方式，痛经选自由原发性痛经和继发性痛经组成的组。根据某些实施方式，痛经是原发性痛经。

根据进一步的实施方式，药物组合物以选自由以下组成的组的形式被配制：溶液、悬浮液、乳剂、片剂、胶囊、粉末剂、阴道或直肠栓剂、阴道棉塞、阴道环、阴道托(vaginal pessary)、阴道海绵、含药宫内避孕器(IUD)、喷雾剂、乳膏、凝胶、软膏和持续释放制剂。根据示例性实施方式，药物组合物被配制为阴道栓剂。

根据又进一步的实施方式，药物组合物的施用通过口服、静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、阴道内、宫颈、子宫内、直肠、经粘膜或经皮施用途径进行。根据某些实施方式，药物组合物的施用通过口服施用途径进行。根据示例性实施方式，药物组合物的施用通过阴道施用途径进行。

根据进一步的实施方式，药物组合物在子宫收缩性病症发作之前，子宫收缩性病症过程中，或子宫收缩性病症发作之前和子宫收缩性病症过程中被施用。根据又进一步的实施方式，药物组合物在月经之前，月经过程中，或月经之前和月经过程中被施用。根据示例性实施方式，药物组合物在月经过程中一天一次被施用以减轻痛经。根据另一示例性实施方式，药物组合物在异常子宫出血过程中一天一次被施用。通常地，施用药物组合物一天一次持续1天至10天，优选地一天一次持续1天至8天，更优选地一天一次持续1天至6天，或至子宫收缩过强病症或与其相关现象特别是异常子宫出血消失。应当理解本发明包括施用药物组合物一天2、3、4或多次，只要收缩过强病症被治愈或减轻。相似地，本发明包括施用药物组合物两天一次，三天一次等等，只要收缩过强病症被治愈或减轻。

根据一些实施方式，如果药物组合物被配制成阴道栓剂，式I的化合物的治疗有效量在约1mg至约400mg的范围，可选在约50mg至约200mg的范围。根据某些实施方式，阴道栓剂中的S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐的治疗有效量是每单位剂量约100mg。

根据另一方面，本发明提供阴道或宫颈装置，其包括治疗有效量的包含式I的化合物作为活性剂的药物组合物：

其中

R”是用卤素任选地取代的直链或支链烷基；且

A”(-)是衍生自含磷的酸、亚磷酸酯和亚磷酸酰胺的阴离子。

根据一些实施方式，阴道或宫颈装置的药物组合物中存在的式I的化合物的阴离子衍生自磷酸盐或亚磷酸盐的单或双烷基酯。

根据另外的实施方式，阴道或宫颈装置的药物组合物中存在的化合物选自由以下组成的组：

S-甲基异硫脲甲基亚磷酸盐；

S-甲基异硫脲二甲基磷酸盐；

S-乙基异硫脲偏磷酸盐；

S-乙基异硫脲乙基亚磷酸盐；

S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐；

S-丙基异硫脲丙基亚磷酸盐；

S-异丙基异硫脲偏磷酸盐；

S-异丙基异硫脲异丙基亚磷酸盐；

S-丁基异硫脲二丁基磷酸盐；和

S-异丁基异硫脲异丁基亚磷酸盐。

根据某些实施方式，该化合物是S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐。

根据一些实施方式，阴道或宫颈装置选自由以下组成的组：含药的阴道棉塞、阴道环、阴道托、阴道海绵和含药宫内避孕器(IUD)。

根据另一方面，本发明提供包含治疗有效量的S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐的阴道栓剂。根据某些实施方式，阴道栓剂中S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐的治疗有效量范围在约1mg至约400mg，任选地约2mg至约200mg或任选地100mg。

根据另一方面，本发明提供式I的化合物制备用于治疗子宫收缩过强病症的药物的用途：

其中

R”是用卤素任选地取代的直链或支链烷基；且

A”(-)是衍生自含磷的酸、亚磷酸酯和亚磷酸酰胺的阴离子。

根据进一步的方面，本发明提供用于治疗子宫收缩过强病症的、包含式I的化合物作为活性剂的药物组合物：

其中

R″是用卤素任选地取代的直链或支链的烷基；且

A”(-)是衍生自含磷的酸、亚磷酸酯和亚磷酸酰胺的阴离子。

联系说明书、实施例和后面的权利要求书，本发明的这些和其它实施方式将被更好地理解。

发明详述

本发明提供有效的和高度安全的方法用于治疗或预防女性受治疗者中子宫收缩过强病症。该方法包括向遭受子宫收缩过强病症的受治疗者施用包含S-烷基异硫脲衍生物作为活性剂的药物组合物。本发明进一步提供用于在女性受治疗者中治疗或预防子宫收缩过强病症的装置，该装置包括S-烷基异硫脲衍生物作为治疗活性剂。

包括异常子宫出血、痛经和未足月产的子宫收缩过强病症是严重的健康问题。异常子宫出血是妇科学中普遍的临床问题，其影响生育年龄和绝经期的妇女。痛经、疼痛的子宫收缩或绞痛，主要在月经期的过程中，影响几乎所有的性腺生成障碍(gonadal)的妇女。相似地，未足月产发生在显著比例的(约10％)妊娠的妇女中且是胎儿死亡和发病的主要原因。因此高度地寻找用于子宫收缩过强病症的有效药物疗法。

本发明的化合物

根据本发明，S-烷基异硫脲衍生物是式I的化合物：

其中

R”是用卤素任选地取代的直链或支链烷基；且

A”(-)是衍生自含磷的酸、亚磷酸酯和亚磷酸酰胺的阴离子。

根据一些实施方式，阴离子衍生自磷酸盐或亚磷酸盐的单或双烷基酯。

根据另外的实施方式，该化合物选自由以下组成的组：

S-甲基异硫脲甲基亚磷酸盐；

S-甲基异硫脲二甲基磷酸盐；

S-乙基异硫脲偏磷酸盐；

S-乙基异硫脲乙基亚磷酸盐；

S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐；

S-丙基异硫脲丙基亚磷酸盐；

S-异丙基异硫脲偏磷酸盐；

S-异丙基异硫脲异丙基亚磷酸盐；

S-丁基异硫脲二丁基磷酸盐；和

S-异丁基异硫脲异丁基亚磷酸盐。

根据某些实施方式，该化合物是S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐。

药物组合物

本发明的药物组合物包含S-烷基异硫脲衍生物和药学上可接受的载体。

术语“药学上可接受的”意指经联邦或州政府的管理机构批准或列在美国药典或其它公认的药典中用于动物且更具体地用于人类。术语“载体”是指与治疗性化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。这种药物载体可以是惰性液体诸如水和油，油包括石油、动物、植物或合成来源的油诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等等，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂。当药物组合物被静脉内施用时，水是优选的载体。盐水溶液和右旋糖和甘油水溶液也可以被用作液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、丙二醇、水、乙醇等等。必要时组合物也可以包含小量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂诸如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。还想到抗菌剂诸如苄基醇或尼泊金甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂诸如乙二胺四乙酸；和用于调节张力的剂诸如氯化钠或右旋糖。

根据选择的施用途径，组合物可以采取溶液、悬浮液、乳剂、片剂、胶囊、粉末剂、栓剂、植入剂、持续释放制剂等形式。

在本发明的实践中合适的施用途径包括口服、肌内、腹膜内、鼻内、静脉内、阴道内、子宫内、直肠、经粘膜和经皮。

对于口服施用，本发明的药物组合物可以被配制成片剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、膏剂、悬浮液等等。合适的赋形剂是，具体地，填充剂诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂诸如，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和/或生理学上可接受的聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。必要时，可以加入崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。合适的药物载体的实例由E.W.Martin.描述在″Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)″中。那些组合物将包含治疗有效量的S-烷基异硫脲衍生物与合适的量的载体以提供适合施用于受治疗者的形式。

对于肠胃外施用，本发明的药物组合物可以被配制成水溶液，优选于生理上相容的缓冲液诸如Hank溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。另外，活性化合物的悬浮液可以被制备为合适的含油的注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油诸如芝麻油，或合成脂肪酸酯诸如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。含水注射悬浮液可以包含增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液也可以包含合适的稳定剂或增加化合物溶解度的剂以允许制备高浓度溶液。肠胃外制剂可以任选地包含一种或多种另外的成分，所述成分可以是提到的防腐剂(当制剂存在于多剂量容器中时)，为制剂提供合适的pH值的缓冲剂和使得制剂与血液等渗的氯化钠或甘油。

对于口含施用，组合物可以采取以常规方法配制的片剂或锭剂的形式。

本发明的药物组合物可以被配制成本领域已知的延长释放药物剂型(参见，例如，美国专利第6,605,303号；第6,419,958号；第6,245,357号，其内容通过引用并入，如同完全在文中列出)。

因此，本发明的S-烷基异硫脲衍生物的延长释放的药物剂型包括S-烷基异硫脲衍生物、聚合物和任选地一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂或载体。

可以被用于制备本发明的延长释放的药物剂型的聚合物包括亲水聚合物、疏水聚合物和其组合。

合适的亲水聚合物例如是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、黄蓍胶和黄原胶。这些聚合物可以被单独使用或相互混合使用。

疏水性聚合物通过例如聚氯乙烯、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯和丙烯酸共聚物诸如Eudragith^TM举例说明。聚合物可以单独使用或作为混合物使用。可选的或另外，疏水剂可以用于疏水基质诸如例如单独地或任何混合物的十六醇、十八醇十六醇混合物、棕榈酸鲸蜡酯、棕榈蜡(waxes licecarnauba wax)、石蜡、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠，和中链或长链甘油酯。

本发明的延长释放的药物剂型可以进一步包括粘合剂诸如例如糖、聚乙烯吡咯烷、淀粉和明胶；表面活性剂诸如非离子表面活性剂诸如例如聚山梨酯80，或离子表面活性剂诸如例如月桂基硫酸钠；润滑剂诸如例如硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠，或棕榈酸鲸蜡酯；填充剂诸如例如硅酸钠铝、乳糖或磷酸钙；助流剂诸如例如滑石和气溶胶；和抗氧化剂。

对于口含施用，组合物可以采取以常规方法配制的片剂或锭剂的形式。

对于通过吸入施用，用于根据本发明的用途的化合物以从加压包或喷雾器呈递气溶胶喷雾剂的形式被方便地递送，使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量的量的阀确定。在吸入剂或吹入器中使用的例如明胶的胶囊和药筒可以被配制包含化合物和合适的粉末基底诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。

经粘膜或经皮施用可以使用软膏、乳剂、凝胶剂、洗剂、溶液(例如冲洗液(douches))、乳膏或贴片(透皮递送的情况下)的形式的制剂实现。对于经粘膜或经皮施用合适的药物载体包括，例如，聚乙二醇、丙二醇、甘油、异丙醇、乙醇、油酸、N-甲基吡咯烷酮、芝麻油、橄榄油、木醇软膏、凡士林和石蜡，或其混合物。

对于凝胶剂、乳膏或软膏制剂向阴道粘膜的经粘膜递送，基于生物粘附聚合物的载体组合物是特别有用的。合适的生物粘附聚合物是，例如，在美国专利第4,615,697号中描述的那些，其内容通过引用并入本文。特别有用的聚合物是具有足够高的交联度以赋予靶上皮表面期望水平的生物粘附的交联多聚羧酸聚合物。代表性生物粘附聚合物制剂被描述在，例如美国专利第5,543,150号和美国专利第5,667,492号中。适合合并进入生物粘附聚合物制剂的其它添加剂包括防腐剂、湿润剂、润滑剂和/或润湿剂、稳定剂、色素、pH调节剂(例如碱)和纯净水中的一种或多种。根据制剂添加剂和产生的粘度，那些制剂可以作为带有柱塞的冲洗液或作为栓剂经阴道施用。

包含S-烷基异硫脲衍生物的阴道栓剂在延长的时间期间提供恒定的释放并在治疗或预防异常子宫出血和痛经中是特别有用的。直肠栓剂也可以被用于递送S-烷基异硫脲衍生物。对于阴道或直肠栓剂常用的基本载体包括，例如，来自动物、植物或矿物来源的天然、合成或部分合成的脂、蜡和其衍生物。具体的实例包括橄榄油、玉米油、蓖麻油、氢化油、矿脂、固态石蜡、液体石蜡、棕榈蜡(carnuba wax)、蜂蜡、羊毛脂，部分或全合成的脂肪酸甘油酯，饱和或不饱和的脂肪酸的甘油单、双或三酯，和本领域熟知的载体。适合合并进入本发明的栓剂的其它添加剂包括本领域已知的防腐剂、稳定剂、表面活性剂、色素、pH调节剂和纯净水。

适合阴道或宫颈植入剂的含药装置包括棉塞、阴道环、阴道杯(vaginalcup)、宫颈杯(cervical cup)、阴道托、阴道海绵和宫内避孕器(IUD)。可以将棉塞用有效量的缓慢释放的S-烷基异硫脲衍生物浸渍和/或涂覆一时间阶段，符合安全和卫生的棉塞用法(通常每4至8小时一个棉塞)。用持续释放的治疗剂浸渍或涂覆的棉塞的实例参见，例如美国专利第3,995,636号、第4,186,742号、第4,340,055号、第4,582,717号、第5,201,326号和第5,417,224号，其内容通过引用并入本文。可以将S-烷基异硫脲衍生物合并/浸渍进入无纺材料的外包装层，外包装层可渗透体液且其在形成海绵本体的吸收性材料的第一层上是叠合的，当该层被包金箔或形成期望的海绵形状时，含S-烷基异硫脲衍生物的层保留在最外表面。可选地，在制备过程中S-烷基异硫脲衍生物可以被存放在本体吸收层和可渗透外包装层之间。可选地，S-烷基异硫脲衍生物可以被合并进入由硬化胶原或明胶泡沫制成的具有释放延迟材料诸如在体温熔化的高级脂肪酸的甘油三酯的棉塞盖，用于吸收性的天然或合成棉塞核。

制备S-烷基异硫脲衍生物浸渍的棉塞的另一模式将S-烷基异硫脲衍生物合并进入栓剂基底制剂，其被熔化，注射器浸渍进入棉塞并允许冷却。任选地，预形成的棉塞可以用熔化的包含活性剂的栓剂制剂涂覆。在任一情况中，结果是随着栓剂基质在体温存在下熔化，棉塞逐渐释放S-烷基异硫脲衍生物。有用的栓剂辅剂是上文中引用的那些以及在美国专利第4,582,717中描述的那些。

在阴道和宫颈装置诸如阴道环、阴道杯、宫颈杯、阴道托、阴道海绵中，将化合物作为乳膏、洗液、泡沫、溶液、糊剂、软膏或凝胶合并进入这些装置。

含药的IUD包括不避孕的以及避孕的IUD，非生物侵蚀的、部分生物侵蚀的和完全生物侵蚀的IUD。可以在本发明的实践中使用的活性剂释放宫内避孕器的实例被描述在美国专利第3,934,580、3,993,057和4,016,270号中，通过引用并入本文。通常，IUD由柔韧的聚合的非侵蚀核组成且上面涂覆有生物可侵蚀的含有S-烷基异硫脲衍生物的涂覆材料。可选地，IUD核可以是包含用于持续释放的S-烷基异硫脲衍生物的生物可侵蚀的材料，且可以或可以不进一步包括活性剂释放外层。后者的构造使其不必在全部药物释放之后除去该装置。例如，属于本发明的实践的活性宫内避孕器可以由非生物侵蚀的高机械弹性的疏水性基底组成，其中该基底包括，在其体积之内，接枝在疏水性基底上并交联的聚合的亲水性物质的包含物，其中S-烷基异硫脲衍生物已经被贮存且将在疏水性基底置于含水介质中时贯穿疏水性基底。适合疏水性基底的材料是聚合的热塑性产品诸如，例如，乙酸乙烯酯、聚乙烯或乙酸乙烯酯和聚乙烯的共聚物，或，更普遍地，乙烯共聚物、聚醚、聚氨酯或聚丙烯腈。适合亲水性物质的材料包括乙二醇丙烯酸酯、乙二醇甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、羟甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺二丙酮或不饱和的酸式产物诸如苹果酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、富马酸、衣康酸或丙二醇丙烯酸酯或甲基丙烯酸。还可以使用聚丙烯、聚酰胺、聚酯诸如乙二醇、聚对苯二酸酯(polyterephtalate)、聚氯乙烯、聚甲醛氯化物、聚碳酸酯和聚四氟乙烯(″Teflon″)。除了贮存治疗量的S-烷基异硫脲衍生物在亲水性内含物中，也可以贮存避孕药诸如铜盐、锌盐、钴盐、铅盐和镉盐，合成的性甾体(诸如睾酮的衍生物、去甲睾酮的衍生物、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、二醋酸炔诺醇、炔诺烯酮、炔诺孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸安宫黄体酮、醋酸甲地孕酮、醋酸anagestrone和前列腺素)和排卵抑制雌激素(诸如乙炔基雌二醇和美雌醇)。

对于至少部分生物可侵蚀的宫内避孕器，材料必须是对子宫的子宫内膜无毒的且无刺激的，且其生物侵蚀末期产物也必须是无毒的且容易从身体清除的。示例性生物可侵蚀材料包括天然的和合成的材料诸如(a)动物来源的结构蛋白和水胶体；(b)植物来源的多糖和其它水胶体；和(c)合成聚合物。这些基质材料中的一些以它们的天然的形式是合适的但其它，特别是水胶体，要求通过化学修饰或物理修饰诸如定向、辐射交联等使其不溶解。第一类的示例是天然的和修饰的胶原、肌肉蛋白、弹力蛋白、角质素、弹性蛋白、纤维素等。多糖和植物水胶体的示例是：ligin(木质素酸)、果胶、角叉菜胶、甲壳质、肝素、硫酸软骨素、琼脂、瓜尔胶(Guar)、豆角胶、阿拉伯胶、梧桐胶、黄蓍胶、印度胶、淀粉、氧化淀粉、磷酸淀粉、羧甲基淀粉、磺胺乙基(sulfaethyl)淀粉、氨乙基淀粉、酰氨基乙基淀粉、淀粉酯诸如淀粉马来酸酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯和乙酸酯，和淀粉和明胶的混合物；纤维素及其衍生物诸如修饰的纤维素，诸如通过用环氧乙烷处理棉花获得的部分羟乙基化的棉花或通过用腐蚀性酸和氯乙酸处理棉花得到的部分羧甲基化棉花。合成聚合物的实例是：聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(丙烯酰胺)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙撑亚胺)、聚(乙烯咪唑)、聚(磷酸酯)、合成多肽、聚乙烯烷基醚、聚丙烯酰胺和聚甲基丙烯酰胺，和丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺的共聚物，按重量计达40％的N-亚甲基双丙烯酰胺或N，N-二羟甲基脲；聚烷基醛，未交联的羟烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸的水溶性亲水聚合物，聚亚烷基碳酸酯等等。可以使用与S-烷基异硫脲衍生物相容且无毒的并具有期望的侵蚀速率和释放速率的任何可生物侵蚀的材料。通常，分别向IUD加入交联剂(例如，醛诸如乙醛、甲醛、丙烯醛、巴豆醛、戊二醛、乙二醛、二羟甲基脲、三羟甲基三聚氰胺；四(甲氧基甲基)脲、三聚氰胺、表氯醇和六亚甲基四胺)和增塑剂(例如，乙酰基三正丁基柠檬酸酯、环氧大豆油、甘油单乙酸酯、聚乙二醇、丙二醇二月桂酸酯、癸醇、十二醇、2-乙基己醇、2，2-丁氧基乙氧基乙醇等等)以赋予期望的生物侵蚀速率和柔韧性。宫内避孕器包括，例如，栓、螺线(spirals)或线圈(coils)，诸如

线圈。

S-烷基异硫脲衍生物的用途

本发明提供有效的和高度安全的方法用于治疗女性受治疗者中子宫收缩过强病症。该方法包括向遭受子宫收缩过强病症的受治疗者施用包含S-烷基异硫脲衍生物作为活性剂的药物组合物。

“治疗”意指有效减轻已经开始的子宫收缩过强病症或与其相关的现象的能力。应当理解术语治疗包括预防。“预防”意指防止子宫收缩过强病症或与其相关的现象的开始的能力。

术语“子宫收缩过强病症”指异常的或功能障碍的子宫出血、痛经和未足月产。

贯穿说明书和权利要求书互换使用的术语″异常子宫出血″或“功能障碍子宫出血”包括在频率和/或体积上过度的子宫出血，无论其在正常周期内或外，没有周期，或伴随异常周期。因此，异常子宫出血包括崩漏、经量过多和月经过多。

异常子宫出血最普遍的原因是子宫内平滑肌瘤(纤维瘤)的存在。异常子宫出血的其它原因包括子宫内膜异位、子宫内膜息肉、仅含黄体酮的避孕药、绝经前期、怀孕、产后、停止排卵和无明显原因的自发的异常子宫出血。

异常或功能障碍子宫出血的主要现象是贫血。

痛经的主要现象是恶心、呕吐、腹泻、血管收缩，即，子宫缺血，其导致严重的子宫痉挛。易怒和其它心理紊乱也是痛经的现象。与月经前和/或月经伴随的痉挛是原发性痛经的症状且可以通过如下预防或治疗：优选地在月经开始之前或可选地在月经痉挛首次出现时开始向妇女施用S-烷基异硫脲衍生物，连续施用月经痉挛持续的月经天数。

可以用S-烷基异硫脲衍生物治疗的继发性痛经具有潜在的病理起因，诸如子宫内膜异位、盆腔炎、骨盆感染、子宫腺肌症(adenomyosis)、子宫肌瘤、子宫息肉、子宫腔粘连、苗勒系统的先天畸形、宫颈狭窄、卵巢囊肿、盆腔淤血综合征、多囊卵巢综合征(PCOS)和Allen-Master综合征。

因此，根据本发明，本发明的S-烷基异硫脲衍生物可以降低异常子宫流血的严重程度和/或持续时间和/或频率。本发明的S-烷基异硫脲衍生物也可以降低伴随原发性或继发性痛经的骨盆痛的严重程度和/或持续时间和/或频率。优选地，本发明的S-烷基异硫脲衍生物可以预防异常子宫出血和/或骨盆痛的发作或出现，骨盆痛与原发性或继发性痛经相关。

在本发明的实践中合适的施用途径包括口服、静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、阴道内、子宫内、直肠、经粘膜和经皮施用途径。

本发明还包括施用治疗剂量的S-烷基异硫脲衍生物与用于治疗或减轻子宫收缩过强病症，特别是异常子宫出血和痛经的其它治疗活性剂。在共同施用S-烷基异硫脲衍生物与一种或多种另外的治疗活性剂的方法中，想到所有的活性剂可以被同时施用或连续施用。因此，有效剂量的S-烷基异硫脲可以与另外的活性剂在单个组合物中被共同配制。可选地，在连续共同施用更合适或实际时，那么对于通过相同或不同的施用途径施用使用单独的剂量形式。

适合“另一治疗活性剂”的化合物是用于减轻或治疗病症诸如痛经和未足月产的那些药剂，用于治疗子宫内膜疼痛的那些药剂，和用于治疗由于校正或减轻而引起痛经的潜在的生殖病症的药剂。用于治疗痛经的治疗剂的实例包括，但不限于，抗分娩催产素拮抗剂(例如，β₂-肾上腺素能激动剂(利托君、特步他林和沙丁胺醇)、硫酸镁、乙醇、酰胺取代的螺茚满基樟脑磺酰基(spiroindanylcamphorsulfonyl)催产素拮抗剂、肽催产素拮抗剂(例如，如在美国专利第5,026,703号中公开的)和螺环化合物诸如螺茚-哌啶，公开在例如美国专利第5,670,509号中)；非类固醇类抗炎药/前列腺素合成酶抑制剂(例如，阿司匹林、二氟尼柳、布洛芬、吲哚美辛、奇诺力、托美丁、佐美酸、萘普生、酮洛芬、舒洛芬、甲氯灭酸钠、甲氯灭酸、氟芬那酸、甲芬那酸、酮咯酸、双氯芬酸、双氯芬酸钠、保泰松、对氯汞苯甲酸、和吡罗昔康)；钙补充剂，药学上可接受的钙盐，和其它药学上公认的可施用的钙形式；杂聚环取代的杂环酰胺血栓素A2受体拮抗剂(例如，伊非曲斑或其药学上可接受的盐)；某些脒脲类(例如，公开在美国专利第4,241,087号中的那些)，抗炎芳基亚甲基和芳基甲基茚并咪唑(例如，在美国专利第4,548,943号中公开的)；和治疗性肽(例如美国专利第4,728,640号)。对于治疗子宫内膜异位代表性的治疗剂包括激素类，尤其是避孕药疗法，达那唑，和长效促性腺素释放的激素类似物；治疗性肽(例如，公开在美国专利第4,728,640号和美国专利第4,743,589号中的那些)；和非甾体抗炎药物，诸如前面引用的那些。对于治疗未足月产或早产的代表性治疗剂包括某些NSAID(例如，奇诺力(舒林酸))、激活蛋白(activin)拮抗剂(例如，人卵泡抑素、能够结合激活蛋白的多克隆或单克隆抗体或其免疫原片段，例如美国专利第5,545,616中所描述)；平滑肌弛缓剂S-亚硝基硫醇；某些芳香酶抑制剂(例如，4-羟基-4-雄烯-3，17-二酮或4-乙酰氧基-4-雄烯-3，17-二酮)；白细胞三烯生物合成抑制剂，例如，芳基、杂、多取代吲哚(例如，在美国专利第5,081,138号和美国专利第5,225,421号中公开的)；喹啉-2-基甲氧基吲哚、氟取代的喹啉吲哚、喹啉-2-基甲氧基四氢咔唑、四氢咔唑链烷酸、喹啉醚链烷酸、环烷基(例如，庚基)吲哚链烷酸、茚基氧肟酸和羟基脲。这些未足月产治疗剂(例如，抗分娩催产素受体拮抗剂、杂聚环吲哚、喹啉基吲哚、四氢咔唑链烷酸和环烷基吲哚链烷酸等等)中的许多也用于治疗痛经。用于治疗卵巢功能障碍的代表性治疗剂包括激素治疗剂和D-手性肌醇。上面的列表意欲是可以有利地与治疗量的组氨酸共同施用的另外的治疗剂的类型的代表而非限制。用于治疗女性生殖系统病况或病症的和容易被治疗医生或兽医理解的其它药剂也期望在本发明的实施方式中。

适合在本发明的上下文中使用的药物组合物包括治疗有效量的活性剂以达到期望的目的。更具体地，“治疗有效量”指在被治疗的受治疗者中有效预防、减轻或治疗子宫病症，特别是异常子宫出血和痛经的化合物的量。

治疗有效量的确定属于本领域技术人员的能力范围，尤其是借助于本文提供的公开内容。

本发明的药物组合物的施用可以在下述情况下进行：子宫收缩过强病症或与其相关的现象开始之前，在子宫收缩过强病症或与其相关的现象开始之时，在子宫收缩过强病症或与其相关的现象的过程中，或其组合。

确切的制剂、施用途径和剂量可以由个体医生视患者状况选择(参见，例如，Fingl等，1975，″The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗剂的药理学基础)″，Ch.1p.l)。

施用的组合物的量将取决于治疗的受治疗者，例如，体重、年龄，和先前的医疗史，子宫病症的严重程度、施用途径、处方医生的评价等等。

实施例1

S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐对子宫异常出血的影响

表现异常子宫出血的三十六位妇女加入本研究。每位妇女每天接受S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐的一个栓剂(2g中的100mg S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐，栓剂基底由氢化棕榈油和氢化棕榈仁油酯化获得)，应用在阴道后穹窿。

施用六个阴道内应用的S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐栓剂(各100mg)之后，在87.8％的病例(31位患者)中获得病理性子宫出血的完全消失。

从用阴道栓剂形式的S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐治疗开始平均经过40-58小时的过程获得止血。在5位患者(12.2％)中出血的强度被适当地减小，但未达到完全的止血效果。患者中的大多数(94.4％)报道经三个连续月的过程月经周期具有正常的持续时间和间隔。

实施例2

S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐在大鼠中对疼痛的影响

研究在Wistar雄性大鼠(210g体重)中进行。在分成各10只动物的3组的30只大鼠上进行实验。使用用尾试验测定疼痛的存在。这一方法基于监测常用的由于热刺激产生的尾部撤回反射的反应时间。首先，测量大鼠尾部撤回的温度(℃)，因此鉴定引起疼痛的热水平。一小时后，向大鼠腹膜内注射0.9％NaCl中的S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐。将一组(10只大鼠)注射5mg/kg体重的S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐，同时将第二和第三组(各10只大鼠)分别注射10mg/kg和20mg/kg体重的S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐。

结果显示未处理的大鼠撤回它们的尾部的关键温度是73.15±1.09℃。

5mg/kg S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐的腹膜内注射使尾部撤回热水平从73±1.26℃提高至89.01±5.11℃，提高约21％。

向大鼠注射10mg/kg体重的S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐使热刺激下疼痛感受水平从73±3.63℃提高至96.4±3.98℃，提高约31％。

在注射20mg/kg体重的S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐的大鼠中发现热感受的显著提高。疼痛感受水平从73.5±2.07提高至116.8±9.51℃且表示59％的提高。

这些结果表明S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐是强效镇痛剂。

实施例3

S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐对原发性和继发性痛经的影响

将包含S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐(各100mg/天)的阴道栓剂应用到28位遭受原发性或激发性痛经的妇女。开始治疗之后的二十四小时，在60.7％的案例(17位患者)中观察到疼痛的强度的显著下降，而在11位患者(39.3％)中注意到疼痛的完全消失。开始治疗之后四十八小时，即，施用第二个包含S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐的栓剂之后，在所有治疗的妇女中疼痛完全消除。

实施例4

S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐对具有子宫肌瘤的妇女的异常子宫出血的影响和对具有原发性痛经的妇女的骨盆痛的影响

具有症状性子宫肌瘤或原发性痛经的六十九位妇女参与这一研究。将妇女用S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐的阴道栓剂治疗(每天2g

中100mg的S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐，应用在阴道后穹窿)。

S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐对异常子宫出血的影响在具有伴随病理性子宫出血的子宫肌瘤的31位妇女患者(组I)中被评价。患者的平均年龄是42.3+4.3岁。这些患者的AU在参与研究之前进行了3-6个月的子宫刮除术，其排除了恶性过程的存在。

此外，S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐对骨盆痛的影响在具有原发性痛经(组II)的38位妇女患者中被评价。患者的平均年龄是24.8+4.1岁。所有的38位患者在她们参与研究之前经历了至少6个疼痛月经周期。在所有病例中月经周期的持续时间是正常的，即在21-35天中，月经持续3-7天。此外，没有患者在参与之前用口服避孕药治疗持续至少6个月。在确认正常血液和生化指数和排除先前妇科外科手术之后，患者对于研究是合格的。

研究的所有患者进行小骨盆的器官的超声(ecographic)检查。

在组I的患者中，超声检查能够测定小肌瘤(myomatou snodule)的量、尺寸和位置。因此，超声妇科(USG)检查记录17位患者(54.8％)中的小肌瘤，11位患者(35.5％)中存在一个单个肿瘤和在3个病例(9.7％)中扩散的子宫肌瘤。在25个病例(80.6％)中确定了间隙肌瘤，且在6个病例(19.4％)中确定了浆膜下肌瘤。小瘤的直径从14mm至58mm不同，测量平均28.9mm。子宫体积从8s.a至12s.a不同。子宫出血持续时间从2至14天不同，平均持续6.3天。患者每天使用的卫生包的数目从2至8不同，平均数量约5.6包。

在组II的患者中，超声检查排除小骨盆器官中病理性过程的存在并确定原发性痛经的诊断。

S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐阴道栓剂，下文称作Raviset，对子宫出血的影响基于患者状况(每24小时)、从患者报告获得的主观指数和基于临床和实验数据被确定。

因此，外周血液中的血液动力学指数(脉冲，TA)、Hb浓度和Er数目被监测。具有子宫肌瘤的患者中子宫出血的主观参数包括子宫出血的强度和失血体积。使用以下术语中的一个记录答案：出血完全消失、出血稍微减少、出血显著减少和无任何治疗影响。

为了评估疼痛的强度，患者在研究开始时、药物治疗的过程中和结束时使用以下术语之一报告疼痛强度：不存在疼痛；很大程度地减小的疼痛；稍微减小的疼痛；与先前治疗相似的疼痛；和疼痛加强。要求患者在治疗时间中以24小时间隔提供这种评估，并且与先前治疗的疼痛的严重程度相比较。

向患者说明可能的不良作用，并从所有女性患者中获得知情同意。

每24小时，持续4-5天将Raviset插入阴道后穹窿。

结果

在第一组患者中，脉搏是每分81.3+3.9次，而平均血压值是收缩压108.9+8.3mmHg和舒张压69.3+7.2mmHg。在11位患者(35.5％)中，监测血压变化(TAs98.0+5.9mmHg和TAd62.8+3.4mmHg)，伴随相关的心动过速(84.6+3.47b/min)。在所有其它患者中，血液动力学指数的值在正常范围内。在22位患者(70，96％)中，确定存在贫血，血红蛋白浓度的平均值在103.1+8.4g/l且红细胞的数目在3.4+0，18mln/mm³。

在第二组患者中，脉搏是每分78.8+4.2次，而平均血压值是收缩压123.4+6.3mmHg和舒张压70.5+8.2mmHg。因此，在所有包括在研究中的患者中血液动力学指数的值在正常范围内。心电图没有记录心脏输导系统中显著的变化。

在组I中，应用第一Raviset栓剂之后的24小时，6位患者(19.3％)证明子宫出血的显著减少，而17位患者(54.8％)报告子宫出血的稍微减少。在8个病例(25.8％)中，与开始治疗之前主要的子宫出血强度相比，子宫出血的强度被维持在相同的水平。没有患者抱怨出血增加。在大多数患者中，血压值增加约10-15mmHg且脉搏频率降低每分5-10次。

因此，第一次施用栓剂之后，在患者的大多数中观察到提高的血液动力学指数。

开始治疗之后的四十八小时，在4位(12.9％)患者中子宫出血停止。六位(19.4％)妇女报告子宫出血强度的显著下降，且另外16位妇女(51.6％)报道出血的中度下降。在5个病例(16.1％)中，子宫出血被维持在最初水平。血液动力学指数的平均值不明显不同于前一天的值。

开始治疗之后的七十二小时，病理性子宫出血在7位患者(22.5％)中不存在，15位患者(48.4％)报告子宫出血强度的显著减少，且仅5位(16.1％)妇女观察到出血的稍微减少。在4个病例(12.9％)中，发现治疗是无效的。

应用第4次栓剂之后，病理性子宫出血在21位患者(67.7％)中不存在，且在应用第五次栓剂之后，子宫出血在27位患者(87.1％)中不存在。四位患者(12.9％)报告持续的子宫出血，其中2位患者报告阳性动力学，而对于2位患者(6.5％)治疗结果是无效的。

研究确定：施用5个Raviset栓剂之后，子宫出血在31位患者中的27位中停止。治疗停止之后24小时临床指数和临床奇异指数的分析与患者状况和血液动力学参数的改善一起记录(Ps下降5.78b/min；收缩期TA平均增加8.76mmHg，舒张压增加6.5mmHg)，显示外周血液中血红蛋白浓度增加至平均10.7g/l，以及红细胞数目增加0.2mil/mm³。

在组II中，用Raviset治疗显著降低痛经发生率和强度。施用4个Raviset栓剂在36位患者(94.7％)中消除痛经。

施用Raviset时的并发症或严重不良作用尚未确定。在所有病例中治疗的局部耐受性和可接受性是良好的。

因此，这一研究显示，用阴道Raviset栓剂治疗对于预防和减少月经疼痛是有效的药物选择。研究的结果进一步显示，施用Raviset在遭受子宫肌瘤的患者中治疗病理性子宫出血中是有效的方法。

因此，Raviset栓剂的高治疗效力、其成本效益以及良好的局部耐受性使得Raviset制剂在妇科实践中是有用的工具。

本领域技术人员应当理解，本发明不受上文已经具体显示和描述的那些所限制。反而本发明的范围由随后的权利要求所限定。

Claims (14)

1.化合物S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐用于制备治疗异常子宫出血和痛经的药物的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物以选自由以下组成的组的形式被配制：溶液、悬浮液、乳剂、片剂、胶囊、粉末剂、喷雾剂、凝胶、软膏和持续释放制剂。

3.根据权利要求2所述的用途，其中所述软膏是乳膏。

4.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物通过阴道栓剂、阴道环、阴道托、阴道棉塞或通过植入剂来施用。

5.根据权利要求4所述的用途，其中所述药物通过阴道栓剂来施用。

6.根据权利要求1所述的用途，其中所述异常子宫出血选自由崩漏、经量过多和月经过多组成的组。

7.根据权利要求1所述的用途，其中痛经选自由原发性痛经和继发性痛经组成的组。

8.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物配制为口服、静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、阴道内、宫颈、子宫内、直肠、经粘膜或经皮施用。

9.根据权利要求8所述的用途，其中所述药物配制为口服施用。

10.根据权利要求8所述的用途，其中所述药物配制为阴道施用。

11.根据权利要求5所述的用途，其中所述药物中的所述化合物的量的范围是每天1mg至400mg。

12.根据权利要求11所述的用途，其中所述药物中的所述化合物的量是每天100mg。

13.一种阴道或宫颈装置，其包括治疗有效量的包含化合物S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐作为活性剂的药物组合物。

14.根据权利要求13所述的阴道或宫颈装置，选自由以下组成的组：含药棉塞、含药阴道环、含药阴道托和含药宫内避孕器(IUD)。