KR20010030588A

KR20010030588A - 월경통 및 조산 치료용 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20010030588A
Application number: KR1020007002610A
Authority: KR
Inventors: 레빈하워드엘; 볼로그나윌리암제이; 드지글러도미니끄
Original assignee: 콜롬비아 래버러토리즈 (버뮤다) 리미티드
Priority date: 1997-09-12
Filing date: 1998-09-08
Publication date: 2001-04-16
Also published as: HUP0003784A2; EP1011632A2; BR9812134A; CN1270514A; CN1186009C; NO20001287L; WO1999013862A3; HK1025055A1; CA2303339C; IL134564A0; US6126959A; AU9131198A; NZ502926A; KR100575386B1; ES2210813T3; NO329203B1; US6699494B2; DE69819748D1; CA2303339A1; AU738460B2

Abstract

본 발명은 생체접착성 담체 중에-아드레날린성 효능제를 포함하는 조성물을 교시한다. 바람직하게는, 본 조성물은 폴리카보필 중에 테르부탈린을 포함한다. 본 발명은 또한 월경통 또는 조산을 예방 또는 치료하기 위하여

Description

월경통 및 조산 치료용 약제학적 조성물{A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor}

본원은 본 명세서에 참조로서 삽입된, 1997년 9월 12일자 출원인 미합중국 가출원 제60/058,789호의 이익을 청구한다.

월경통 및 조산은 모두 상당 수의 미국 여성들에게 악영향을 미치나, 치료법은 아직 두 상태에 대해 부족하다. 월경통은 평균 50% 이상의 여성을 괴롭히며 빈번한 결근 또는 활동성 상실을 초래한다[참조: Anderch, B., Milsom I., An Epidemiologic study of young women with dysmenorrhea, A.J.O.G., 144:655-60(1982)]. 젊은 여성은 67% 내지 72%에 달하는 것으로 추산되는, 평균보다 좀더 높은 월경통의 발생률을 보고한다[참조: Harlow, S.D., Parck M., A longitudinal study of risk factors for the occurrence, duration and severity of menstrual cramps in a cohort of college women, Br. J. Obstet. Gynaecol., 103:1134-42(1996)]. 심각한 통증이 7 내지 15%의 여성에 의해 보고되었다(상기 참조 문헌과 동일).

이런 상태로 인해 미국에서만도 일년에 약 1억 4천만 노동 시간 및 수업 시간이 손실된다[참조: Klein, J.R., Litt, I.F., Epidemiology of adolescent dysmenorrhea, Pediatrics, 68:6661-64(1981)]. 17세 내지 19세 사이의 미국 대학생 중의 약 42%가 월경통으로 인해 한번 이상 그들의 일상 활동을 할 수 없었다(상기 참조 문헌과 동일). 젊은 여성의 대략 15%가 매달 1일 내지 3일간 무능력하게되는데 월경통은 청춘기의 젊은 여성 사이에서 단기간의 학교 결석의 주요 원인이다(상기 참조 문헌과 동일). 지속적인 규칙성을 가진 상기 질병은 미국 내에서 현저한 사회적, 교육적 및 경제적 손실을 초래한다.

월경통은 통증성 자궁 경련으로 구성되고 종종 메스꺼움, 구토, 설사 및 요통을 포함하는 관련 증상을 수반한다. 현재 월경통의 치료는 비-스테로이드계 항염증제(non-steroidal antiinflammatory drugs; NSAIDs)의 사용에 집중된다. 상기 약제는, 예를들어, 나프록센, 이부프로펜, 메펜암산 및 나트륨 메클로페나메이트를 포함한다. 경구 피임약이 또한 약간의 여성에 의해 월경통의 치료에 사용된다. 상기 두가지 치료법은 함께 사용될 수 있다는 사실에도 불구하고, 월경통에 대해 되풀이하여 발생하는 문제는 많은 여성들에 대해서 제거되지 않고 있다.

특히, 월경통과 연관된 통증성 자궁 경련은 아마도 바소프레신 및 프로스타글란딘의 증가된 생성에 의해 야기될 것이다. NSAIDs를 사용하는 현재의 치료법은 프로스타글란딘 생성을 차단하고 진통제로서 작용한다. 비록 상기 치료법이 약간의 여성에 있어서 효과적이고 다른 여성들에게서는 증상을 감소시키더라도, 연구자들은 초기 단계에서 월경통 과정을 차단하는 것이 자궁 경련 예방의 좀더 효과적인 치료를 제공하는 지에 대해서 회의적이다.

비록 어떤 연관도 공식적으로 확립되지 않았지만, 몇몇 연구자들은 치료되지 않은 월경통이 자궁내막증 같은 심각한 임상 상태의 발생에서 역할을 할 수 있다고 믿는다. 최근의 연구는 자궁내막증이 월경시 자궁 수축의 불량한 운동 형태(dyskinetic pattern)와 연관이 있음을 나타냈다[참조: Salamanca, A., Beltran, E., Subendometrial Contractility in Menstrual Phase Visualized by Transvaginal Sonography in Patients with Endometriosis. Fertil. Steril., 65:193-95 (1995)]. 또한, 월경통의 증상은 종종 자궁내막증이란 좀더 심각한 질병을 감출 수도 있다. 월경통의 증상은 종종 자궁내막증의 진단(laproscopic diagnosis)에 앞서 평균적으로 거의 10년 동안 자궁내막증에 걸린 여성에게 발생한다[참조: Hadfield, R., Mardon, H., Barlow, D., Kennedy, S., Delay in the Diagnosis of Endometriosis: A Survey of Women from the U.S.A. and U.K. Human Reprod., 11:878-80(1996)].

조산도 또한 상당 수의 미국 여성을 괴롭힌다. 조산(preterm delivery)은 임신 30주 전의 출산으로서 정의된다. 상기 현상은 미국에서 8% 내지 10%의 출산을 복잡하게 하고 신생아 질병 및 사망의 주요 원인이다[참조: Lockwood, C.J., The diagnosis of PTL and the prediction of preterm delivery, Clinical Obstetrics and Gynecology, Pitkin, R.M., Scott, J.R. (eds.), 38:675-678 (1995)]. 사실, 조산은 미국에서 분만 전후 사망의 75%의 원인이 된다[참조: McCombs, J., Update on Tocolytic Therapy, Annals of Pharmacotherapy, 29:515-522 (1995)]. 조산아는 또한 호흡장애증후군, 유리질막 질병, 두개내의 심실내 출혈, 괴사성 소장결장염, 패혈증을 포함하는 다른 심각한 질병의 위험이 증가되고, 뇌성 마비 발병률이 증가된다(상기 참조 문헌과 동일).

현재, 조산 예방은 완전한 막(membrane)을 가진 여성에 있어서 조산을 막는 초기 진단에 집중된다. 경구용 진통용해제(tocolytic agent) 즉 자궁 이완제는 선택적 치료 사항이다. 진통용해제는 황체호르몬성 화합물,-아드레날린성 효능제, NSAIDs, 칼슘 효능제, 옥시토신 또는 바소프레신 효능제, 및 칼륨 통로 개구제를 포함한다. 이들중 가장 널리 사용되는 것은 테르부탈린 및 리토드린 같은-아드레날린성 효능제이다. 그러나,-아드레날린성 효능제 중에서, 오직 리토드린만이 조산에서의 사용에 대해 F.D.A.의 승인을 받았다. 다른-아드레날린성 효능제(예: 테르부탈린)는 다른 질병(예: 천식)에 대해서 승인을 받았으나 조산의 치료에서 개업의에 의해 사용되어 왔다. 그러나, 상기 약제가 경구로 투여될 경우, 치료에는 심각한 부작용이 수반된다. 연구자들은 자궁내 수용체에 대해 선택적이고 결국 몇몇 가장 심각한 역효과가 없는-아드레날린성 효능제를 생산하는데 실패했다.

테르부탈린은-아드레날린성 효능제이다. 이의 화합물명은 5-[2-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-1-하이드록시에틸]-1,3-벤젠디올이다. 테르부탈린의 실험식은 C₁₂H₁₉NO₃이다. 이의 분자량은 225.29이다. 이의 구조식은 하기와 같다:

-아드레날린성 효능제로서의 테르부탈린은 주로 기관지 확장제로서 사용되어 왔다.

-아드레날린성 효능제는 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)로의 전환을 촉매하는 효소인 아데닐 사이클라제를 활성화시킴으로써 약리 효과를 발휘한다.-아드레날린성 효능제에 의한 아데닐 사이클라제의 활성화는 세포내의 cAMP 양을 증가시킨다. 차례로 cAMP는 미오신을 인산화함으로써 액틴과 결합하여 액토미오신을 형성할 수 있도록 하는 효소인 미오신 경쇄 키나제의 활성화에 필요한 세포내 유리 Ca²⁺의 이용성을 감소시킨다. Ca²⁺결핍은 액틴-미오신 상호작용의 붕괴를 초래하고, 결국 평활근 수축성의 방해를 초래한다. 이의 평활근 수축성에 대한 직접적인 효과로 인해, 테르부탈린 같은-아드레날린성 효능제가 월경통 및 조산 모두에 대해 효과적인 치료법임이 입증될 수 있다.

사실, 경구 및 정맥내 테르부탈린은 조산에 대해 합리적으로 효과적인 치료법으로 사용되어 왔다. 경구 또는 정맥내 치료법이 수축을 멈추거나 분만을 지연시킬 수 있다는 연구가 나타났다[참조: Lyrenas, S., Grahnen, A., Lindberg, B., et. al., Pharmacokinetics of Terbutaline During Pregnancy, Eur. J. Clin. Pharmacol., 29:619-623(1986); Berg., G., Lindberg, C., Ryden G., Terbutaline in the Treatment of Preterm Labour, Eur. J. Respir. Dis., 65:219-230 (1984)]. 역효과는 테르부탈린을 사용한 조산의 치료에서 중요한 문제를 제시할 수 있고 하기에서 또한 논의된다.

몇몇 연구는 또한 월경통 치료에서의 테르부탈린의 사용을 증명한다. 한 연구에서, 정맥내 테르부탈린 처치는 자궁근의 활성을 억제하고 자궁으로의 혈류를 증가시키고 월경통을 수반하는 자궁 수축 동안에 발생하는 통증을 경감시켰다[참조: Akerlund, M., Andersson, K.E., and lngemarsson, E., Effects of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow, and Lower Abdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhoea, Br. J. of Obstet. ＆ Gyn., 83(9):673-78(1976)]. 테르부탈린 흡입자가 월경통의 치료에 대해 평가되었다[참조: Kullander, S., Svanberg, L., Terbutaline Inhalation for Alleviation of Severe Pain in Essential Dysmenorrhea, Acta Obstet. Gynecol. Scand, 60:425-27 (1981)]. 상기 치료법은 약간의 효능을 제공하나, 치료는 대부분의 환자에게는 충분치 않아서 적당한 완화를 위해 다른 약제를 보충해야 했다. 더욱이, 각각의 분무 효과는 1시간 만큼 짧게 지속되었다(상기 참조 문헌과 동일). 하나의 다른-아드레날린성 효능제인 살람부톨은 정맥내 투여시 통증 완화를 나타냈다[참조: Lalos, O., Joelsson, I., Effect of Salbutamol on the Non-Pregnant Human Uterus In Vivo, Acta Obstet. Gynecol. Scand., 60:349-52 (1981)].

그러나, 투여로 인한 몇가지 문제 및 역효과는 월경통 및 조산으로 고통받는 여성들이 상기 치료법을 완전히 이용하는 것을 방해한다. 첫째로, 테르부탈린 같은-아드레날린성 효능제는 경구 투여 후에 낮은 생체이용성을 갖는다. 상기 약제는 잘 흡수되지만 광범위한 첫 번 통과 황산화를 겪는다. 생체이용성은 15 내지 20%로 추산되었다. 게다가 음식물 섭취와의 동시 투여는 추가의 30%까지 생체이용성을 감소시킨다[참조: Bricanyl: Scientific Brochure, Astra France laboratories (1993)].

둘째로, 역효과는 조산 및 월경통의 치료에서 테르부탈린의 현재의 이용성을 현저히 제한한다. 테르부탈린 같은-아드레날린성 효능제의 태반으로의 전달은 비교적 빠르다; 따라서, 경구 투여에 의해 조산을 치료하는 동안에 역효과가 태아 및 신생아에게서 관찰된다[참조: Morgan, D.J., Clinical Pharmacokinetics of-Agonists, Clin. Pharmacokin., 18:270-294 (1990)]. 따라서, 조산을 치료하는 경우, 역효과는 여성뿐만 아니라 그녀의 아이에게도 영향을 미칠 수 있다.

가장 심각한 역효과는 사실상 심혈관성이다. 테르부탈린의 정맥내 투여는 심계항진 및 말초성 진전(peripheral tremor)과 연관된다[참조: Akerlund, M., Anderson, K.F., Ingemarsson, I., Effects of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow and Lower Abdominal Pain in Women With Primary Dysmenorrhea. Br. J. Obstet. Gyncol., 83:673-78 (1976)]. 교감신경흥분성 아민으로서의 테르부탈린은 심혈관 질환(부정맥, 관상동맥부전 및 고혈압) 환자 뿐만아니라 갑상선기능항진증, 당뇨병 또는 발작 병력의 환자에 있어서 문제를 일으킬 수 있다. 분만중의 여성에게 테르부탈린을 투여한 후에 모 및 또는 신생아에 있어서 폐수종 및 저혈당증을 포함한 심각한 역 반응이 보고되었다. 정맥내 테르부탈린은 또한 이미 존재하는 당뇨병 및 키토아시도시스를 악화시킨다는 보고가 있었다. 다른 역효과는 진전, 신경쇄약, 심박수 증가, 심계항진 및 현기증을 포함한다. 덜 빈번한 역효과는 두통, 졸음, 구토, 메스꺼움, 발한, 근육 경련 및 ECG 변화를 포함한다.

상기 역효과는 테르부탈린 같은-효능제를 양성 또는 비-위협적인 상태로 생각되는 월경통을 예방하거나 치료하는데 사용하는 것을 방해했다[참조: Akerlund, M., Anderson, K.E., and Ingemarsson, E., Effects of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow, and Lower Abdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhoea, Br. J. of Obstet. ＆ Gyn., 83(9):673-78 (1976)]. 더욱이, 이익은 관련된 역효과의 심각성에 대해 조심스럽게 균형을 이뤄야하므로 관련된 위험은 조산의 치료에서의 상기 약제의 사용을 제한했다.

관련된 역효과의 심각성을 역점을 두어 다루려는 시도에서, 연구자들은 관련된 위험을 감소시킬 약제를 투여할 또다른 효과적인 수단을 찾을려고 시도해 왔다. 테르부탈린이 자궁에 직접 투여되어 말초 순환 농도에 비하여 우선적인 국소 농도를 초래할 수 있다는 것이 공지되어 있다. 쿨란더(Kullander) 등은 테르부탈린-함유 폴리머 환[질 환(vaginal ring) 5g 중의 10% 테르부탈린 설페이트), 셀룰로스 겔 중의 테르부탈린(셀룰로스 겔 1mL 중의 0.1mg), 또는 위약 환을 자궁 절제 24시간 전에 환자에게 삽입한 후에 테르부탈린의 자궁 및 혈중 농도 사이의 상관 관계를 연구했다[참조: Kullander, S., Svanberg, L., On resorption and the effect of vaginally administered terbutaline in women with premature labor. Acta. Obstet. Gynecol. Scand., 64:613-16 (1985)]. 그러나, 상기 참조 문헌에 따른 방법은 현저한 단점을 갖는다. 사용되는 수용성 셀룰로스-겔은 씻겨 없어질 수 있고 폴리머 환의 사용은 여성이 불쾌해하고 꺼려할 수 있으며, 따라서 둘다 확실히 불이익하다.

문제있는 역효과를 갖는 다른 약제 화합물은 성공적으로 국소 투여되었다. 본 발명의 생체접착성 담체는 본 발명과는 다른 결과를 갖기는 하지만, 다른 약제 전달 시스템에서 사용되어 왔다. 예를들어, 폴리카보필은 질 습윤제인 Replens에서 주요 성분이다. 이는 또한 프로게스테론(Crinone, 참조: 미합중국 특허 제5,543,150호) 및 노녹시놀-9(Advantage-S, 참조: 미합중국 특허 제5,667,492호) 같은 다른 활성 물질과의 조성물을 위한 기재로서 사용되어 왔다.

게다가, 약제학적 조성물은 모든 수축 및 월경의 항상성을 방해하지 않는 것이 중요하다. 생리혈은 응고하지 않으므로, 정상적이고 규칙적인 수축은 출혈을 멈추는데 도움이 된다. 만약 수축이 없다면, 환자는 출혈을 멈출 수 없다. 따라서, 수축을 완전히 멈추지 않고 월경통을 일으키는 불량운동성 수축을 방해하는 것이 본 발명의 목적이다.

발명의 요약

본 발명은 약제학적으로 허용가능한 생체접착성 담체와 함께 치료학적 유효량의-아드레날린성 효능제를 포함하는 약제학적 조성물, 및 월경통 또는 조산을 치료 또는 예방하기 위한-아드레날린성 효능제의 국소 투여에 관한 것이다. 본 조성물 및 치료 방법을 사용함은 치료 효능을 제공하기에 충분한 국소 농도의 약제를 제공하지만, 많은 원치않는 역효과를 피하게한다.

본 발명은 약제학적 조성물, 및 월경통(dysmenorrhea) 또는 조산(premature labor)을 치료 또는 예방할 목적으로 이를 국소 투여하는 것에 관한 것이다.

도 1은 단일 투여량 연구에서의 혈청 테르부탈린 농도를 나타낸다. 투여량은 4mg, 2mg 및 1mg이다. 테르부탈린 겔은 경질로(transvaginally) 한번 투여되었다.

도 2는 다중 투여량 연구에서의 혈청 테르부탈린 농도를 나타낸다. 투여량은 4mg, 2mg 및 1mg이다. 테르부탈린 겔은 경질로 6일간 매일 한번씩 투여되었다.

도 3은 단일 투여량 연구에서의 혈청 테르부탈린 농도를 나타낸다. 투여량은 8mg이다. 테르부탈린 겔은 경질로 한번 투여되었다.

도 4는 다중 투여량 연구에서의 혈청 테르부탈린 농도를 나타낸다. 투여량은 8mg이다. 테르부탈린 겔은 경질로 6일간 매일 한번씩 투여되었다.

도 5는 단일 투여량 연구에서의 평균 심박수를 나타낸다. 투여량은 8mg, 4mg, 2mg 및 1mg이다. 테르부탈린 겔은 경질로 한번 투여되었다.

도 6은 다중 투여량 연구에서의 평균 심박수를 나타낸다. 투여량은 8mg, 4mg, 2mg 및 1mg이다. 테르부탈린 겔은 경질로 6일간 매일 한번씩 투여되었다.

도 7은 생체외 자궁 관류 모델에서의 자궁근 테르부탈린 유입을 나타낸다.

본 발명은 약제학적으로 허용가능한 생체접착성 담체와 함께 치료학적 유효량의-아드레날린성 효능제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는 테르부탈린은-아드레날린성 효능제로서 사용된다. 본 발명은 바람직하게는 ₂특이적 아드레날린성 효능제를 포함한다. 다른 허용가능한-아드레날린성 효능제는 리토드린, 이속수프린, 페노테롤, 살람부톨, 헥소프레날린, 메타프로테레놀, 비톨테롤 및 피르부테롤을 포함한다. 본 발명은 임신 및 비-임신 여성 모두에 대한 자궁 평활근 이완제를 포함하며 특히 질 투여를 위해 고안되었다. 겔 제형으로 존재할 수 있는 생체접착성 담체는 질 점막을 통해서 테르부탈린 또는 또다른-아드레날린성 효능제의 조절되고 지연된 방출을 일으키도록 고안된 폴리카보필 기재를 포함한다. 상기 투여 경로는 첫번째-통과 대사(first-pass metabolism) 문제를 회피할 수 있다. 자궁으로의 직접적인 전달은 좀더 낮은 전신성 약제 농도를 허용한다. 상기 두가지 특성은 많은 중요한 역효과를 회피하도록 돕는다.

본 발명은 또한 질로 조성물을 투여함을 포함하여 월경통을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 본발명은 질로 조성물을 투여함을 포함하여 조산을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다. 투여될 조성물 중의 허용가능한 양은 0.5 내지 2.5g이나, 가장 바람직하게는, 두 상태를 예방 또는 치료하는데 있어서, 1 내지 1.5g의 조성물이 투여된다. 투여되는 조성물은 투여량당 테르부탈린 1 내지 약 8mg 미만, 바람직하게는 1 내지 4mg을 포함하고, 가장 바람직하게는 2 내지 4mg을 포함한다. 그러나, 8mg 이상의 투여량에서 약간의 사람에게서 부작용이 나타날 수 있으므로, 8mg 이상의 투여량은 권해지지 않는다. 조성물은 12 내지 48시간 마다 투여될 수 있으나, 바람직하게는 24시간 마다 투여된다. 조성물은 월경통 동안에 또는 임의로 월경통의 예견된 개시 1일 이상 전에 투여될 수 있다. 유사하게, 조성물은 조산 동안에 또는 예견된 조산 개시를 예방하도록 투여될 수 있다.

본 발명은 투여량 법(dosing regimen) 및 월경통의 치료법을 포함한다. 본 발명을 실시하는데 있어서, 환자는 월경이 시작되고 치료를 시작할 통증이 발생될 때까지 기다릴 필요가 없다. 본 발명은 환자가 월경의 시작 가까이, 예를들어 하루 또는 이틀 내에 있음을 깨닫자마자 조성물을 투여함을 포함한다. 본 투여 방법은 하기의 약물동력학 데이타에 기초하며, 일단 수축이 이미 시작된 후 이를 치료하기보다는 불량운동성(dyskinetic) 수축 과정이 일어나는 것을 막는다.

본 발명의 또다른 중요한 양태는 자궁이완제 제형이 월경 중에 정상적인 수축 및 출혈을 방해하지 않으면서 월경통 및 불량운동성 수축을 수정할 수 있다는 것이다. 월경통은 불규칙적이고 비정상적인 불량운동성 수축을 포함하는 것으로 나타난다. 이는 수축의 크기 및 빈도의 증가만을 포함하는 다른 월경통 이론과 대비된다. 본 발명자들은 월경통에서 진전 수축(기저부에서 경부로)뿐만아니라 퇴행 수축(경부에서 기저부) 및 비-기능성 섬유성연축이 있도록 수축의 성질이 변화한다고 믿는다. 본 발명의 조성물은 월경중에 필요한 정상적이고 규칙적인 수축을 방해하지 않으면서 불량운동성 수축에 대한 선택적인 작용에 의해 통증 완화를 주는 것으로 나타난다.

하기 실시예에서 선택되고 사용되는 특정 약제 전달 제형은 본원에 참조로서 인용된, 로빈슨에게 부여된 미합중국 특허 제4,615,697호(이후 제'697호 특허라함)에 일반적으로 기술된, 가교된 폴리카복실산 폴리머 제형을 포함한다. 일반적으로, 상기 제형에서 폴리머 중 약 80% 이상의 모노머는 한개 이상의 카복실 작용기를 포함해야 한다. 가교제는 시스템이 표적 상피 표면에 충분한 시간 동안 부착된 채로 남아서 목적하는 투약이 일어나는 것을 허용하기에 충분한 생체접착성을 제공하는 양으로 존재해야 한다.

하기 실시예에서와 같은 질 투여의 경우, 바람직하게는 제형은 약 24 내지 48 시간 이상 동안 상피 표면에 부착된 채로 남아있다. 상기 결과는 폴리머의 계속적인 존재로 인한 pH 감소에 대해 질 샘플을 시험함으로써, 다양한 시간에 걸쳐 임상적으로 측정될 수 있다. 바람직한 수준의 생체접착성은 가교제가 폴리머 중 약 0.1 내지 6.0 중량%로 존재하는 경우에 보통 도달될 수 있고, 적합한 수준의 생체접착성이 초래되는한, 약 1.0 내지 2.0 중량%가 가장 바람직하다. 생체접착성은 또한 접착제 강도를 측정하기 위해 사용되는 시판되는 표면 장력계에 의해 측정될 수 있다.

폴리머 중의 가교제의 양을 변화시킴으로써 테르부탈린 같은-아드레날린성 효능제의 방출율을 조절하도록 폴리머 제형을 조정할 수 있다. 적합한 가교제는 디비닐 글리콜, 디비닐벤젠, N,N-디알릴아크릴아미드, 3,4-디하이드록시-1,5-헥사디엔, 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔 및 유사제제를 포함한다.

상기 제형에서의 사용을 위한 바람직한 폴리머는 폴리카보필(U.S.P., NOVEON-AA1이란 상표명으로 오하이오주 클리블랜드의 B.F. Goodrich Speciality Polymers에서 구입 가능)이다. 문헌(The United States Pharmacopeia, 1995 edition, United States Pharmacopeial, Convention, Inc., Rockville, Maryland, p.1240-41)에는 폴리카보필이 디비닐 글리콜과 가교된 폴리아크릴산이라고 기술되어 있다.

상기 약제 전달 시스템 제형에서 사용될 수 있는 다른 유용한 생체접착성 폴리머는 제'697호 특허에 언급되어 있다. 예를들어, 이는, 예를들어 3,4-디하이드록시-1,5-헥사디엔과 가교된 폴리아크릴산 폴리머 및 예를들어 디비닐 벤젠과 가교된 폴리메타크릴산 폴리머를 포함한다.

전형적으로, 이런 폴리머는 이의 염 형태가 이의 생체접착능을 감소시킬 것이기 때문에 염 형태로 사용되지는 않을 것이다. 상기 생체접착성 폴리머는 벤조일 퍼옥사이드, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 개시제를 사용하는 통상의 자유 라디칼 중합체화 기술에 의해 제조될 수 있다. 유용한 생체접착제 제조의 예는 제'697호 특허에서 제공된다.

생체접착제 제형은 겔, 크림, 정제, 환제, 캡슐, 좌제, 얇은 막 또는 점막에 부착되어 쉽게 씻겨 없어지지 않는 어떤 다른 약제학적으로 허용가능한 형태일 수 있다. 상이한 제형이 또한 본 명세서에 참조로서 인용된 제'697호 특허에 기술되어 있다.

또한, 전달 시스템의 최고 또는 목적하는 효능을 위해 또는 환자의 안락을 위해 제형 내에 가교된 폴리머와 함께 제'697호 특허에 교시된 부가제를 혼합할 수 있다. 상기 부가제는, 예를들어, 윤활제, 가소제, 방부제, 겔 형성제, 정제 형성제, 환 형성제, 좌제 형성제, 얇은 막 형성제, 크림 형성제, 붕해제, 피막, 결속제, 비이클, 착색제, 맛 및/또는 냄새 조절제, 습윤제, 점도 조절제, pH-조정제 및 유사 제제를 포함한다.

실시예에서 논의된 연구에서 사용된 특정 제제(COL-2301)는 하기 성분으로 이루어진다.

바람직한 조성물

활성 성분 mg/g	1.0	2.0	4.0
테르부탈린(황산염) %(w/w)	0.1%	0.2%	0.4%
정제수	755.4	754.4	752.4
글리세린	139.0	139.0	139.0
경 액성(light liquid) 파라핀	42.0	42.0	42.0
카보머 934P	30.0	30.0	30.0
폴리카보필	20.0	20.0	20.0
메틸파라벤	1.8	1.8	1.8
소르브산	0.8	0.8	0.8
수산화 나트륨	0.0-2.0	0.0-2.0	0.0-2.0
LABRAFILM2130	10	10	10

소르브산은 방부제인데, 이는 벤조산 또는 프로피온산 같은 임의의 다른 승인된 방부제에 의해 대체될 수 있다.

카보머는 겔 형성제이고, 바람직하게는 카보필 934P이며, 비제한적으로 카보머 974P, 카보머 980, 메틸 셀룰로스 또는 프로필 셀룰로스를 포함하는 다른 겔 형성제에 의해 대체될 수 있다.

LABRAFILM2130은 겔을 미끄럽게하고 색깔을 부여하는 윤활제/표백제이며, 대체물이 사용될 수 있고, 착색은 함께 생략될 수 있다.

글리세린은 습윤제이고, 대체적인 습윤제는, 예를들어, 프로필렌 글리콜 또는 디프로필렌 글리콜을 포함한다.

본 제형의 제조는 폴리머의 수화, 수용성 성분("폴리머 상") 및 오일-가용성 성분("오일 상")의 분리 혼합, 두 상의 가열 및 혼합, 및 혼합물의 균질화를 포함한다. COL-2301 중의 모든 성분은 공지되어 있고 산업계에 공지된 공급자로 부터 쉽게 구입할 수 있다.

폴리머 상은 일반적으로 물(증발 손실을 고려하여 약 3% 초과 용적의 물), 소르브산 및 메틸파라벤을 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다. 상기 혼합물을 75℃로 가열한다. 이 용액을 일반적으로 실온으로 식히고나서, 폴리카보필 및 카보머를 가한다. 폴리머를 균일하고, 미끄럽고, 균질이고, 덩어리가 없는 겔형 폴리머 혼합물이 수득될 때까지 수 시간, 일반적으로 약 2 내지 3 시간 동안 혼합하여 수화시킨다. 폴리머가 완전히 수화되는 경우, 테르부탈린을 가하고 균질한 현탁액이 수득될 때까지 혼합한다.

오일 상은 일반적으로 75 내지 78℃로 가열함으로써 LABRAFILM2130, 글리세린 및 경 액상 파라핀을 함께 녹임으로써 제조된다. 혼합물을 약 60℃로 식히고, 반면에 폴리머 상을 대략 동일한 온도로 가온한다. 그후 폴리머 상을 가열된 오일 상에 가한다. 두 상을 완전히 혼합하여, 균일한, 크림상 백색 생성물을 수득한다. 필요한 경우, 수사화 나트륨을 가하여 pH를 약 2.5 내지 4.5, 일반적으로 약 4가 되도록 한다. 혼합물을 식힐 때 탈기한다.

당업자에게 명백하듯이, 본 제형의 조성물은 본 제형의 특정 성질에 영향을 미치도록 변형될 수 있다. 예를들어, 생체접착성 폴리머의 농도는 더 크거나 더 작은 생체접착성을 제공하도록 조정될 수 있다. 점도는 pH를 변화시키거나 폴리머 또는 겔 형성제의 농도를 변화시킴으로써 변형될 수 있다. 물에 대비한 오일의 상대 농도는 약제 전달 시스템으로부터의 테르부탈린의 방출률을 조절하도록 변형될 수 있다. pH는 또한 적합하도록 또는 제형의 방출률이나 생체접착성에 영향을 미치도록 변형될 수 있다.

본 제형의 놀랍지만 중요한 양태중의 하나는 월경 동안 조차도 약제가 효과적으로 투여될 수 있도록 한다는 것이다. 특별한 생체접착제의 질은 다른 생체접착제의 제조에서 예측되는 바와 같은, 조성물이 희석되거나 씻겨 없어지는 것을 막는다. 상기 특징은 본 발명의 제형의 유용성을 증가시킨다.

또한, 미합중국 특허 제5,543,150호에 개시된 정보에 비추어, 이제 본 생체접착제 제형은 상이한 약제의 국소적 질 투여를 제공하여 상당한 국소적 약제 농도를 야기하는 반면에 대부분의 바람직하지 않은 부작용을 피하기에 충분히 낮은 혈청 농도를 유지함이 명백하다. 본 제형이 두가지 상이한 활성 성분--프로게스테론 및 이제 테르부탈린--에 대한 허용가능한 담체로서 작용한다는 것은 놀라운 결과이다. 이제, 이의 효능의 융통성 및 범위가 입증되었으므로, 본 생체접착제 제형이 다른 활성 성분과도 또한 함께 사용될 것을 기대하는 것은 합리적이다.

실시예 1: 테르부탈린의 약물 동력학적 매개 변수, 단일 투여량 연구

본 연구의 목적은 점차 증가하는 농도를 비교하여 단일 투여량법에 따른 테르부탈린 및 폴리카보필 조성물의 약물 동력학적 매개 변수를 평가하는 것이다. 이런 개방-라벨 연구는 평균 연령이 25±3.93년(SD; 표준 편차)인 열명의 건강한 여성 지원자로 행해졌다. 본 연구는 30일간의 스크리닝 기간 및 24 시간의 처치 기간에 이은 최종 투여량의 투여 2일 후에 행해지는 후속 평가로 구성된다. 약제는 오전 9시에 경질로 투여된다. 각각의 약제의 4번의 투여 사이에 관찰된 바와 같이 1주일 이상의 세척 기간이 존재한다. 모든 피실험자에게 에스트로-프로게스터티브 환제(estro-progestative pill)를 주어, 모든 연구 참여자가 월경 주기에 있어서, 동일점에 있도록 보장한다. 단일 투여량 연구를 위해 환제 섭취 제 7일 내지 10일에 투약을 시작한다. 혈청 테르부탈린 농도는 처치 아침에 투여전에, 투여후 초기 24시간 동안에 조밀한 간격으로(0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 24 시간), 및 투여후 48 시간에 수거한 혈액 샘플로부터 수득한다. 혈청 테르부탈린 농도는 기체 크로마토그래피-질량 분광법을 사용하여 측정한다. 약물 동력학적 매개 변수는 연구 제6일 아침에 연구용 약제의 최종 투여량을 섭취한 각각의 피실험자에 대해 농도-시간 데이타를 사용하여 평가한다. 하기의 약물 동력학적 매개 변수가 평가되었다: 0시 부터 t시 까지의 약제 농도-시간 커브 하의 면적(AUC_0-t)(여기서, t는 마지막 측정가능한 농도의 시간이다); 최고 약제 농도(C_max); 최고 약제 농도에서의 시간(t_max); 안정 상태 약제 농도(C_ss); 및 제거 반감기(t_1/2).

모든 열명의 피실험자는 0.1%, 0.2% 및 0.4%(w/w) 농도에 대해 연구를 마쳤다. 각각의 투여량에 대해서, 혈청 테르부탈린 농도의 시작은 1 내지 2 시간 내에 발생했다(각각의 시험 투여량에 대한 테르부탈린 농도를 나타내는 도 1 및 표 2 참조). 테르부탈린 농도는 서서히 증가하여 13 내지 14시간 후에 C_max에 도달하고 그후 0.4% 농도로 대략 300pg/mL의 평균 안정 상태 농도(C_ss)로 24시간 동안 일정하게 유지된다. 농도는 48시간 까지는 아직 탐지 가능하다[평균±SEM(평균의 표준오차)은 0.4% 농도의 경우 113.11±32.25pg/mL이다]. 테르부탈린 흡수는 테르부탈린 투여량증가에 대한 AUC_0-48값의 증가(참조: 표2 및 도1)에 의해 반영되듯이 투여량-의존적 약물 동력학을 나타냈다. 평균 t_1/2추정치는 투여된 투여량에 따라서 18 내지 29시간으로 달랐고 선행 기술에 나타났듯이 정맥내 또는 피하 경로에 의한 테르부탈린 투여후에 측정된 t_1/2을 훨씬 능가했다.

단일 투여량 연구, 약물 동력학적 매개 변수

단일 투여량 연구 약물 동력학적 매개 변수(평균±SEM)
테르부탈린 투여량	n	C_max(pg/mL)	T_max(h)	C_ss(pg/mL)	t_1/2(h)	AUC_0-48(pg.h/mL)
0.1%	10	117±59	13±6	56±41	18±12	2281±1836
0.2%	10	297±170	13±6	191±108	29±15	8011±4699
0.4%	10	479±149	14±7	294±115	24±16	11893±5277

실시예 2: 테르부탈린의 약물 동력학적 매개 변수, 다중 투여량 연구

다중 투여량 연구는 평균 연령±SD가 25±4.13년인 12명의 건강한 여성 지원자로 행해진 개방-라벨 연구이다. 본 연구에서 사용된 투여량은 0.4%이다. 본 연구는 30일간의 스크리닝 기간 및 6일간의 처치 기간 및 2일의 후속 평가로 구성된다. 약제는 오전 9시에 매일 한번씩 경질로 투여된다. 모든 피실험자에게 에스트로-프로게스터티브 환제를 주어, 모든 연구 참여자가 월경 주기에 있어서 동일점에 있도록 보장한다. 다중 투여량 연구를 위해 환제 섭취 제13일 내지 16일에 투여를 시작한다. 혈청 테르부탈린 농도는 처치 아침에 투여전에, 투여후 초기 24시간 동안에 조밀한 간격으로(0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 24 시간), 및 투여후 48 시간에 수거한 혈액 샘플로부터 수득한다. 샘플은 또한 각각의 투여 바로전 및 마지막 투여 후 규칙적인 간격에서(0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 24 시간) 수득된다. 혈청 테르부탈린 농도는 기체 크로마토그래피-질량 분광법을 사용하여 측정한다.

약물 동력학적 매개 변수는 연구 제6일 아침에 연구용 약제의 최종 투여량을 섭취한 각각의 피실험자에 대해 농도-시간 데이타를 사용하여 평가한다. 하기의 약물 동력학적 매개 변수가 평가되었다: 0시 부터 t시 까지의 약제 농도-시간 커브 하의 면적(AUC_0-t)(여기서, t는 마지막 측정가능한 농도의 시간이다); 최고 약제 농도(C_max); 최고 약제 농도에서의 시간(t_max); 안정 상태 약제 농도(C_ss); 및 제거 반감기(t_1/2). 첫번째 투여량 투여 바로 전에 발생하고 첫번째 투여 30분 후에 재발한 기절로 인해 한명의 피실험자를 연구에서 퇴출하여 11명의 피실험자가 연구를 마쳤다. 약물 동력학적 매개 변수는 도2 및 표3에 제시되어 있다. C_max는 제1일에 대략 9시간 후에 도달했고 (477±259pg/mL) 제6일에 대략 2배로 증가했다. 더욱이, 빈맥 및 진전 같은 전신적 역효과를 야기할 수 있는 공지된 역치 아래로 유지되었는데, 후자는 대략 3,000-3,500pg/mL임이 보고되었다. 테르부탈린 안정 상태 농도는 첫번째 투여후에 도달했다(평균±SEM: 287±96pg/mL). 평균 C_ss는 선행 기술에 기재된 정맥내 조산 치료용 테르부탈린의 치료학적 농도보다 10 내지 15배 낮았다[참조: Lyrenas, S, Grahnen A, Lindberg B. et al., Pharmacokinetics of Terbutaline During Pregnancy, Eur. J. Clin. Pharmacol., 29:619-23(1986)]. 제1일 및 제6일에 대한 AUC_0-24의 비교는 2배의 증가를 나타냈다. 평균 t_1/2추정치는 제6일에 51시간이었다.

다중 투여량 연구, 약물 동력학적 매개 변수

다중 투여량 연구 약물 동력학적 매개 변수(평균±SEM)
테르부탈린 투여량	일	n	C_max(pg/mL)	T_max(h)	C_ss(pg/mL)	t_1/2(h)	AUC_0-48(pg.h/mL)
0.4%	1	11	477±259	9±6	287±96	---	6896±2304
0.4%	6	11	769±465	9±5	563±339	51±91	13512±8135

실시예 3: 투여량 비교

상기 실시예에서 논의된 단일 및 다중 투여량 연구 모두는 또한 0.8% w/w 농도로 평가된다. 0.8 투여량에서의 다중 및 단일 투여량 연구에 대한 평균 연령±SD는 각각 26±3.42 및 26±4.12이다. 본 연구로 부터의 약물 동력학적 매개 변수는 표4 및 5에 제시된다.

단일 투여량 연구, 약물 동력학적 매개 변수

단일 투여량 연구 약물 동력학적 매개 변수(평균±SEM)
테르부탈린 투여량	n	C_max(pg/mL)	T_max(h)	C_ss(pg/mL)	t_1/2(h)	AUC_0-48(pg.h/mL)
0.8%	8	787±434	10±3	579±300	20±7	23222±13530

다중 투여량 연구, 약물 동력학적 매개 변수

다중 투여량 연구 약물 동력학적 매개 변수(평균±SEM)
테르부탈린 투여량	일	n	C_max(pg/mL)	T_max(h)	C_ss(pg/mL)	t_1/2(h)	AUC_0-48(pg.h/mL)
0.8%	1	10	794±394	11±5	567±322	---	13618±7718
0.8%	6	10	1537±906	9±2	1135±679	19±4	27246±16299

도3 및 도4에서 볼 수 있듯이, 두 경우의 혈청 테르부탈린 농도는 독성에 대해 공지된 농도(3000pg/ml)에 도달하지도 않았고 천식 같은 다른 질병에 대한 치료학적 농도(1600pg/ml)에도 도달하지 않았다. 그러나, 본 연구의 환자중의 많은 수(40%)가 상기 농도에서 빈맥 같은 부작용을 경험했다. 혈청 농도가 독성에 대한 공지된 농도에 도달하지 않았기 때문에 상기 농도에서의 부작용의 발생은 본 발명의 예기치 못한 결과였다. 상기 투여량은 본 발명을 실시하는 방법일 수 있으나, 확실히 가장 바람직한 양태는 아니다.

실시예 4: 인간 생체외 자궁 관류 모델

본 모델은 질로부터 자궁까지의 테르부탈린의 우선적인 직접 전달을 입증한다. 본 연구에서, 양성 질병으로 인해 자궁적출을 한 여성으로부터 수득된 자궁을 온도, CO₂농도, 자궁 동맥압 및 흐름이 일정하게 유지되는 기관 관류 시스템에 즉시 연결했다. 관류 모델은 재순환 없이 개방되었다. 질로부터 자궁까지의 테르부탈린의 직접적인 전달은 삼중수소화된 [³H] 테르부탈린 및 표지되지 않은 테르부탈린의 혼합물을 자궁적출 후에 경부에 부착되어 남아있는 질 조직의 커프에 적용함으로써 분석되었다. 삼중수소화된 테르부탈린은 오직 자궁 조직의 단면의 자가방사기록법 분석을 위해서만 사용되었다. 질 적용후 미리 결정된 시간 간격(3 내지 12 시간)에 실험을 중단했다. 관류 기간 종료시에,³H 및¹⁴C 방사 활성이 자궁내막 및 자궁근 샘플에서 측정되었다. 삼중수소화된 물 및¹⁴C 덱스트란은 비-특이적 질로부터 자궁으로의 전달(시스템의 누출로 인함)이 10% 이하임을 측정함을 도왔다. 12시간의 자궁 관류 동안의 테르부탈린의 자궁근 추출 및 이에 상응하는 정맥성 유출이 하기 도3에 나타나있다. 처음 3시간 동안에³H 테르부탈린이 정맥성 자궁 유출물에서 회수되기 시작했다.

테르부탈린 흐름은 6시간 내지 9시간에서 최고인 후 48시간의 관류까지 동안에 감소했다. 정맥성 자궁 유출물내의 테르부탈린 흐름은 기관으로부터 나오는 테르부탈린의 반영이다. 삼중수소화된 테르부탈린의 축적은 관류 12시간에 자궁근에서 최고였고(평균±SD는 조직 100mg당 18.40±3.40ng임) 서서히 감소했다.³H 테르부탈린의 상당한 축적은 아직 관류 48시간에 원래 농도의 20%로 유지됐다.

상기 데이타는 테르부탈린이 질로 전달되는 경우 첫번째 자궁 통과 효과(FIRST UTERINE PASS EFFECT)가 또한 발생함을 입증한다. 본 발명의 활성 성분 및 사용된 생체접착제 전달 시스템의 특성은 질 프로게스테론에 대해 기술된 것 보다 좀더 지연되고 연장된 질 테르부탈린 겔의 전달의 원인이 되기까지 하는 것 같다. 사실, 테르부탈린의 최고 자궁근 농도가 프로게스테론의 경우 보다 더 늦게 발생함은 예기치 못했다. 게다가, 자궁근 중의 테르부탈린이 단일 질 투여후 48 시간에 걸쳐 지속됨을 보이는 것은 주목할 만하다. 질 테르부탈린 겔은 테르부탈린의 낮은 전신 농도에 비하여 높은 자궁근 농도에 도달하고, 결국 자궁 이완 효과를 최대화하고 전신적 부작용을 최소화한다.

본 명세서에서 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 본 발명이 속하는 기술의 숙련가의 기술 수준의 지표이다. 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 간행물 또는 특허 출원이 특별하고 개별적으로 참조로서 삽입됨을 나타내는 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참조로서 삽입된다.

숙련가에게 생각되어지는 합리적인 변형은 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않은 채로 본 명세서에서 생성될 수 있다.

Claims

약제학적으로 허용가능한 생체접착성 담체와 함께 치료학적 유효량의-아드레날린성 효능제를 포함하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,-아드레날린성 효능제가 테르부탈린인 조성물.
제2항에 있어서, 생체접착성 담체가 가교된 카복실 폴리머를 포함하는 조성물.
제3항에 있어서, 테르부탈린의 농도가 0.1 내지 0.4% 중량/중량인 조성물.
제4항에 있어서, 폴리머가 폴리카보필인 조성물.
제5항에 있어서,-아드레날린성 효능제가 테르부탈린이고 약 1 내지 1.5g 투여량의 조성물이 약 1 내지 4mg의 테르부탈린을 전달하도록 조성물이 제조되는 조성물.
제1항의 약제학적 조성물을 필요로 하는 수용자에게 이를 질로 투여함을 특징으로 하는, 월경통을 예방 또는 치료하기 위한 방법.
제7항에 있어서,-아드레날린성 효능제가 테르부탈린이고 투여되는 조성물의 투여량이 1 내지 4mg의 테르부탈린을 포함하는 방법.
제7항에 있어서, 조성물이 월경통 동안에 12시간 내지 48시간 마다 투여되는 방법.
제7항에 있어서, 조성물이 월경통 동안에 24시간 마다 투여되는 방법.
치료학적 유효량의 제1항의 조성물을 질로 투여함을 특징으로 하는, 조산을 예방 또는 치료하기 위한 방법.
제11항에 있어서,-아드레날린성 효능제가 테르부탈린이고 투여되는 조성물의 투여량이 1 내지 4mg의 테르부탈린을 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 조성물이 조산을 예방 또는 치료하기 위하여 12시간 내지 48시간 마다 투여되는 방법.
제11항에 있어서, 조성물이 조산을 예방 또는 치료하기 위하여 24시간 마다 투여되는 방법.
폴리카보필과 함께 치료학적 유효량의 치료제를 포함하는, 유해한 혈중 농도의 치료제 없이 국소적 효능을 성취하도록 치료제를 질 투여하기 위한 약제학적 조성물.
치료학적 유효량의 제15항의 조성물을 질로 투여하는 방법.
폴리카보필 및 치료학적 유효량의 치료제를 포함하는, 월경 기간 동안에 치료제를 질 투여하기 위한 약제학적 조성물.
월경통 또는 조산을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 생체접착성 가교된 카복실 폴리머 담체와 배합된-아드레날린성 효능제의 용도.
제18항에 있어서,-아드레날린성 효능제가 테르부탈린인 용도.
제19항에 있어서, 가교된 카복실 폴리머가 폴리카보필인 용도.
제19항에 있어서, 조성물의 투여량이 1 내지 4mg인 테르부탈린을 포함하는 용도.
유해한 혈중 농도의 치료제 없이 유효한 국소 치료를 하기 위한 약제학적 질 조성물의 제조를 위한, 생체접착성 가교된 카복실 폴리머 담체와 배합한 치료제의 용도.